SE429862B - Forfarande for framstellning av hexahydro-5-hydroxi-4-hydroximetyl-2h-cyklopenta (b)-furan-2-onderivat - Google Patents

Description

15 20 &297Û 84-8 2 formeln I.

Schema I Ro R° -> Al -> 4 ' __¿> Ole C lb/ /°/ 'Û 9 Förening med den allmänna ___, /w+° ---> ///«\\\ \ formeln I ñš'"<:/OR S \/ÛR Ü OZ ' H/rl/ /e/ Binackdellws ovan angivna förfarande utgör det faktum, att mellanprodukterna i flertalet fall har en oljig eller honungs- liknande konsistens och att det för rening av desamma är nödvän- digt att använda kromatografiska metoder. Några reaktionssteg, speciellt Baeyer-Villiger-oxidation och omvandling av 8-lakto- ner till Xïlaktoner, förlöper inte ensidigt, vilket förorsakar lägre utbyten. Det är nödvändigt att genomföra dessa reaktioner i utspädda lösningar, varmed en betydande förbrukning av ofta lätt brännbara lösningsmedel är förbunden, vilket ställer ansen- liga krav på teknologiska anordningar, hygien och arbetsskydd.

Vidare låter sig i några fall skyddsgruppen R endast svårligen avlägsnas, exempelvis bensylgruppen genom katalytisk hydrering.

Dessa fakta minskar alltså den ekonomiska fördelaktigheten hos framställningen av föreningen med den allmänna formeln I med ovan anförda kända förfaranden.

Till dessa kända förfaranden anknyter i positiv betydelse föreliggande förfarande, som undanröjer nackdelarna hos de hit- tills kända förfarandena. V 7 Principen hos föreliggande framställningsförfaranden lig- ger däri, att man acylerar en halogenhydroxiketon med den all- männa formeln II .,._ -»._ 10 20 8207084-8 HC' /II/. \ 0 vari X betecknar en klor-, brom- eller jodatom, i ett inert lösningsmedel eller utan lösningsmedel, med ett acyleringsmedel med den allmänna formeln RZCOY, vari RZ betecknar en alkylgrupp med 1-3 kolatomer och Y beteck- nar en klor- eller bromatom eller R2-COO-gruppen, i närvaro av tertiära aminer, t.ex. pyrídin eller trietylamin, under bildning av ett acylderivat med den allmänna formeln III Rztcvo Ä *r /III/, vari R2 och X har ovan angiven betydelse.

Efter tvättning av reaktionsblandningen med en natrium- vätekarbonatlösning och avdunstning av lösningsmedlet erhåller man i regel en kristallin produkt, som man utan vidare rening kan oxidera i form av en lösning i ättiksyra eller klorerade kolväten, närmare bestämt genom inverkan av organiska peroxi- syror i ett 3- till S-faldigt molärt överskott av oxidations- medlet, vid en temperatur från 0 till 100°C. Överskottet av oxi- datíonsmedlet sönderdelar man efter avslutande av reaktionen med vatten och natríumsulfit eller genom flera timmars kokande av reaktíonsblandningen. Reaktionsprodukten extraherar man med ett organiskt lösningsmedel och efter avdunstning av detsamma er- håller man rå, kristallin 6-lakton med den allmänna formeln IV å 112 coo ' x' /IV/| _ ____,-.._.._..____...__._..____.___.__.__,....._- _ ___.-.,.._fi..._ ._ 10 15 20 25 30 a2o7os4-s vari R2 och X har ovan angiven betydelse.

Föreningen med den allmänna formeln IV kan man innan ytter- ligare reaktionssteg omkristallisera ur en cyklohexan-dikloretan- blandning eller direkt använda i rått tillstånd. Omvandlingen av 6-laktonen med den allmänna formelnIV till fïlaktonen med den allmänna formeln V /V/. vari R2 har ovan angiven betydelse, genomför man genom inverkan av en ekvhmflär mängd av en vattenhaltig lösning av en alkalime- tallhydroxid, som man sätter till lösningen av S-laktonen med den allmänna formeln IV i en blandning av ett med vatten bland- bart organiskt lösningsmedel och väteperoxid i ett volymförhål- lande av 0:0,5 till 2, exempelvis tetrahydrofuran-väteperoxid, vid en temperatur av 30 É 30°C. Efter avslutande av reaktionen späder man blandningen med vatten, surgör den med ättiksyra till pH S-6 och avlägsnar närvarande peroxider genom reduktion med fast natriumsulfit. Reaktionsprodukten isolerar man genom upp- repad extraktion med ett organiskt lösningsmedel, torkning av extraktet med magnesiumsulfat och avdunstning av lösningsmedlet i vakuum. Det är möjligt att bearbeta råprodukten med den all- männa formeln V utan vidare rening ixüüvaro aveventuellt med ett inert lösningsmedel utspädd tríetylamin eller pyridin, med ett 1,1- till 1,5-faldigt molärt överskott av en acylklorid med den allmänna formeln IU-cóflll-coci, vari R] har ovan angiven betydelse; man låter reaktionsbland- ningen stå vid en temperatur av 40 É 20°C ända till avslutande av reaktionen, överskottet av acyleríngsmedlet sönderdelar man genom tillsats av ringa vatten, överskottet bas avlägsnar man antingen genom indunstning i vakuum eller genom tvättning av reaktionsblandningen med utspädd saltsyra. Återstoden löser man i metylenklorid eller dikloretan, tvättar den upprepade gånger med natriumvätekarbonatlösning och efter torkning med magnesium- sulfat undanröjer man resterna av de aromatiska syrorna genom filtrering över en aluminiumoxidkolonn. Efter indunstning av 8207084-8 lösningsmedlet i vakuum omkristalliserar man råprodukten ur vat- tenhaltig etanol och använder den direkt för vidare bearbetning.

Pâ detta sätt framställs föreningen med den allmänna formeln VI o 9“' < ,oocæ2 / /VI/, oi vari R2 och Z har ovan angiven betydelse, erhåller man genom 5 selektiv omförestring av den alifatiska esterfunktionen, genom- förd vid en temperatur från 50 i SOOC genom inverkan av alkoholer med 1-3 kolatomer, exempelvis metanol eller etanol, i närvaro av sura katalysatorer, exempelvis mineralsyror, sulfonsyror eller starkt sura jonbytare i H+-cykel, den önskade produkten med den 10 allmänna formeln I, som man renar genom omkristallisation.

En speciell fördel hos framställningsförfarandet enligt föreliggande uppfinning utgör, att mellanprodukterna övervägande föreligger som fasta substanser, vilka lätt låter sig renas genom kristallisation, reaktionerna genomföres i lätt tillgängliga, 15 i flertalet av fallen, klorerade, icke brännbara lösningsmedel med förhållandemässigt koncentrerade lösningar av sådana medel, vilka garanterar en hög selektivitet och utmärkta utbyten i alla reaktionssteg hos syntesen.

Föreliggande uppfinning och verkningar därav belyses närma- 20 re i de efterföljande exemplen, som blott tjänar för belysande ändamål och på intet sätt begränsar föremålet och omfånget av föreliggande uppfinning.

Exempel l. Till 2,62 g hydroxiketon med den allmänna formeln II (X = klor) sattes 1,84 g nydestillerad acetanhydrid och 1,43 g 25 vattenfri pyridin. Blandningen värmdes spontant under samtidig upplösning av utgångsämnet till en homogen lösning, som fick stå över natten vid rumstemperatur. Reaktionsblandningen späd- des med 20 ml dikloretan, tvättades med 10 ml utspädd saltsyra (1:5) och 10 ml av en mättad, vattenhaltíg natríumvätekarbonat- 30 lösning och torkades med magnesiumsulfat. Efter avdunstning av lösningsmedlet i vakuum erhölls 3,23 g (99 % av det teoretiska) av en färglös olja, som raskt kristalliserade. Genom omkristal- lisatíon ur cyklohexan-dikloretan-blandning erhölls rent acetyl- derivat med den allmänna formeln III (X = klor, R2 = CH3-) 10 15 8297084-s med smältpunkten 70-7Z°C.

Exempel 2. Analogt med exempel 1 framställdes ur hydroxiketonen med den allmänna formeln II (X = brom) genom inverkan av propio- nylklorid och pyridin propionylderivatet med den allmänna for- meln 111 (x = brom, 112 = cascazfl i ett utbyte av 92 <1, av det re- oretíska utbytet.

Exempel 3. Till en lösning av 3,04 g acetylderívat med den all- männa formeln III (X = klor, R2 = CH3-) i 30 ml ättiksyra sattes 15 ml 40-procentig perättiksyra under 10 minuter. Blandningen omrördes vid rumstemperatur i 8 timmar och fick därefter stå över natten. Efter spädning med 100 ml isvatten sönderdelades peroxiderna genom tillsats av fast natriumsulfít, de organiska andclarna extraherades med dikloretan (8x vardera 25 ml), extrak- tet tvättades med mättad vattenhaltig natriumvätekarbonatlösning och torkades med magnesiumsulfat. Efter avdunstning av lösningen ï i vakuum erhölls 2,41 g (75 % av det teoretiska) kristallin 20 25 30 35 40 6-lakton med den allmänna formeln IV (X = klor, R2 = CH3~) med smaltpunkten 102-104°C.

Exempel 4. Till en lösning av 4,6 g S-lakton med den allmänna formeln IV (X = klor, R2 = CH3-) i en blandning av 100 ml tetra- hydrofuran och 50 ml 30-procentig väteperoxid tillsattes snabbt under omröríng vid rumstemperatur 10 ml av en 2 N litiumhydroxid- lösning, efter 2 timmar surgjordes reaktionsblandningen med 10 ml ättiksyra och fick stå över natten. Efter spädning av blandningen med 100 ml vatten sönderdelades väteperoxidöverskot- tet genom tillsats av fast natriumsulfit under omröring och yttre kylning på så sätt, att temperaturen inte översteg 30°C. Efter indunstníng av tetrahydrofuran i vakuum extraherades den vatten- haltiga lösningen med etylacetat (SX vardera 50 ml), extraktet tvättades med en mättad, vattenhaltig natriumvätekarbonatlösning och torkades med magnesiumsulfat. Efter avdunstning av lösnings- medlet erhölls 3,85 g honungsliknande f-lakton med den allmänna formeln V (Rz = CH3-), som utan rening användes för ytterligare bearbetning. ' Exempel 5. Till en lösning av 3,80 g f-lakton med den allmänna formeln V (R2 = CH3-) i S0 ml dikloretan sattes 5,50 g p-fenyl- bensoylklorid och 4 ml vattenfri trietylamin. Reaktionsblandning- en, som värmdes spontant, fick stå över natten vid rumstempera- tur och överskottet av acyleringsmedel sönderdelades genom till- sats av 1 ml vatten. Efter 1 timme tvättades blandningen med 10 20 30 8207084-9 en mättad, vattenhaltig natriumvätekarbonatlösning (ZX vardera 50 ml), torkades med magnesíumsulfat och filtrerades över en ko- lonn av 100 g alumíniumoxid, som eftertvättades med 250 ml di- kloretan. Efter avdunstning av lösníngsmedlet i vakuum erhölls 6,90 g råester med den allmänna formeln VI (RZ = CH3-, Z = p-C605-C H -CO-) som efter omkrístallisation ur vattenhaltig 6 4 etanol gav en produkt med smältpunkten 90-920C.

Exemgel 6. Till en lösning av 3,94 g ester med den allmänna for- meln vi (R2 = cn -, z = p-cóns-CÜH4-co-) i 100 m1 metanol sattes 4,0 g av en jonbytare (Amberlite IR-120) i H+-cykel och bland- ningen värmdes under omröring i 10 timmar till kokning. Sedan avdestillerades metanol, återstoden omrördes med 50 ml díklor- etan, jonbytaren avfiltrerades, tvättades med Z0 ml dikloretan och de förenade filtraten indunstades i vakuum. Ur 3,7 g rålakton med den allmänna formeln I (Z = p-C6H5-C6H4-CO-) erhölls genom omkristallísation ur en diklormetan-cyklohexan-blandning en produkt med smältpunkten 150-1s1°c.

Exemgel 7. Till en lösning av 1,72 g ester med den allmänna formeln VI (RZ = CH3CHZ-, Z = CÖHS-CO-) i 50 ml etanol sattes 0,1 g p-toluensulfonsyra och lösningen upphettades i 4 timmar till kokning. Sedan indunstades etanol i vakuum, återstoden lös- tes i Z0 ml dikloretan, lösningen tvättades med 10 ml av en mät- tad natriumvätekarbonatlösning och torkades med magnesiumsulfat.

Efter indunstning av lösningsmedlet erhölls 1,34 g av den prak- tiskt taget kromatografisktenhetliga produkten med den allmänna formeln I (Z = C6H5C0-).

Exempel S. Till en lösning av 3,80 g jllakton med den allmänna formeln V (R2 = CH3-) i 50 ml diklormetan sattes 4,9 g p-toluy]- klorid och 4 ml vattenfri trietylamin. Efter upparbetning av reaktíonsblandningen analogt med exempel S erhölls 5,2 g råester med den allmänna formeln VI (R2 = CH3-, Z = p-CH3-CÖH4-CO-).

Exempel 9. En lösning av 2,10 g ester med den allmänna formeln VI (R2 = CH3-, Z = o-N02-CÖH4-CO-J och 0,1 g p-toluensulfonsyra i 50 ml metanol upphettades i 8 timmar till kokning. Lösningen neutraliserades i värme genom tillsats av trietylamin och efter indunstning av metanol till en total av volym av lösningen av 10 ml erhölls efter avkylning 1,26 g kristallín,kromatografisk, praktiskt taget ren produkt med den allmänna formeln I (2 = 0-N03-CÖH4-co-).

Claims (4)

1. &âß7084~8 Patentkrav ll Pörfarande för framställning av hexahydro-5-hydroxí-4- hydroximetyl-2H-cyklopenta/b/furan-2-on-derivat med den all- o 9 < _ s CHZOH männa formeln I /1/, oå vari Z betecknar R1-CÖH4-CO-gruppen och R] betecknar en väte- atom, en metylgrupp, fenylgrupp, eventuellt en nitrogrupp, k ä n n e t e c k n a t därav, att man på en halogenhydroxi- keton med den allmänna formeln II H0 X /11/, O vari X betecknar en klor-, brom- eller jodatom, inverkar med ett acyleríngsmedel med den allmänna formeln I Rzcor vari R2 betecknar en alkylgrupp med 1-3 kolatomer och Y beteck- nar en klor- eller bromatom eller R2-C00-gruppen, i närvaro av tertiära aminer, t.ex. pyridín eller trietylamin, varvid man' »genomför acyleríngen eventuellt i närvaro av ett inert lösnings- 'medel, såsom díklormetan eller díkloretan, under bildning av ett acylderívat med den allmänna formeln III Écoo X. /III/, x 3297084-8 vari R2 och X har ovan angiven betydelse, att man i ättiksyra, diklormetan eller díkloretan, vid en temperatur från 0 till 100°C oxiderar med organiska peroxisyror, t.ex. med 40-procentíg perättiksyra, till motsvarande 6-lakton med den allmänna formeln IV Rzcoo X /Iv/, 0 U vari R2 och X har ovan angiven betydelse, varvid man sönderdelar överskottet av oxidationsmedlet med natriumsulfit eller genom kokning, och överför föreningen med den allmänna formeln IV ge- nom inverkan av alkalimetallhydroxider i ett system av ett med vatten blandbart organiskt lösningsmedel-väteperoxid i ett volym- förhållande l:0,5 till 2,0, vid en temperatur av 30 l BOOC till motsvarande I-lakton med den allmänna formeln V o 9' < _ ae /oocfzz m ' OH vari R2 har ovanstående betydelse, i vilken lakton men skyddar hydroxylgruppen i S-ställning med gruppen Z, som har ovan angi- ven betydelse, under bildning av en diester med den allmänna formeln VI o 9 \\ \\ /VI/ , /oockz NÜ, 0 vari R2 och Z har ovan angiven betyde1se,ur vilken man genom selektiv omförestring med en alifatisk alkohol med 1-3 kolatomer, i närvaro av sura katalysatorer, avlägsnar den alifatiska ester- funktionen, varvid man frigör laktonen med den ovan anförda all- männa formeln I. 6207084-8 IG

2. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att man omvandlar 6~laktonen till motsvarande {¥lakton genom inverkan av en 0,5 till 2 M lítium- eller natriumhydroxidlösning i närvaro av 30-40-procentig väteperoxid, som man efter avslu- tande av reaktionen undanröjer genom reåflwion med natriumsulfit och isolerar reaktionsprodukten genom upprepad extraktion med ett organiskt lösningsmedel, exempelvis etylacetat.

03. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att man skyddar hydroxylgruppen i S-ställning hos föreningen med den allmänna formeln V genom inverkan av ett 1,1- till 1,5-fal- digt molärt överskott av en acylklorid med den allmänna formeln 1 R -c6H4-coc1, vari R1 har ovan angiven betydelse, i en pyridinlösning eller i närvaro av ett 1,5- till 1,8-faldígt molärt överskott av trietyl- amin i ett inert lösningsmedel, såsom diklormetan eller diklor- etan, vid en temperatur av 40 i 20°C.

4. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att man genomför omförestringen vid temperaturer från 20 till 8006 med metanol eller etanol i närvaro av mineralsyror, såsom 0 svavelsyra, aromatiska sulfonsyror, såsom p-toluensulfonsyra, eller starka sura jonbytare i H+-cykel.