JPH07238061A - 芳香族メトキシカルボン酸メチルエステルの製造方法 - Google Patents

芳香族メトキシカルボン酸メチルエステルの製造方法

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JPH07238061A
JPH07238061A JP6205299A JP20529994A JPH07238061A JP H07238061 A JPH07238061 A JP H07238061A JP 6205299 A JP6205299 A JP 6205299A JP 20529994 A JP20529994 A JP 20529994A JP H07238061 A JPH07238061 A JP H07238061A
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Rolf Prof Dr Mueller
ロルフ・ミユーラー
Thomas Wessel
トマース・ウエッセル
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 芳香族メトキシカルボン酸メチルエステルの
製造 【構成】 芳香族ヒドロキシカルボン酸を対応するメト
キシカルボン酸との混合物の形で硫酸ジメチルと水中で
反応させることによって、芳香族メトキシカルボン酸メ
チルエステルを製造する方法である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、水性溶液の形で硫酸ジ
メチルによるメチル化反応によって、芳香族メトキシカ
ルボン酸メチルエステルを製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】芳香族メトキシカルボン酸エステルは価
値ある合成構成成分として、たとえば医薬品の中間体と
して又はポリエステルの成分とてし広く使用されてい
る。たとえば６- メトキシ -１- ナフトエ酸メチルエス
テルは、薬学的有効物質トルレスタート(Tolrestat) の
合成、糖尿病の後遺症の予防及び処置のための薬剤の合
成に於ける重要な中間体である（たとえばヨーロッパ特
許第５９５９６号及び第２００８４０号明細書、ヨーロ
ッパ特許公開第３０７５１９号公報、米国特許第４８０
８７４８号明細書参照）。同様にたとえば３- メトキシ
-４- メチル安息香酸メチルエステルは、薬学的調製物
に対する価値ある中間体である（たとえばヨーロッパ特
許第８３２２８号明細書参照）。
【０００３】カルボン酸エステルの、一般に適用できる
製造方法は、硫酸ジアルキルを用いて、すなわちメチル
エステルの製造のための硫酸ジメチルを用いてカルボン
酸の塩をアルキル化する（たとえばホウベンヴエイル-
ミューラー(Houben-Weyl-Mueller) 、" メト−デン デ
ル オルガニッシェン（Methoden der OrganischenChem
ie) 第４版、第８巻、第５４１頁−第５４３頁参照）。
同様にフエノールの硫酸ジアルキルによるエーテル化
は、アルコキシ芳香族化合物の認められた製造方法であ
り、特に硫酸ジメチルを用いるエーテル化は、メトキシ
芳香族化合物の製造方法である（たとえば Houben-Wegl
-Mueller, Methoden der Organischen CChemie, 第４
版、第６／３巻、第６２頁−第６６頁参照。）フエノー
ルカルボン酸中のヒドロキシ基及びカルボキシ基の同時
に又は多段階で実施されるアルキル化は、芳香族ヒドロ
キシカルボン酸が容易に入手できる場合、芳香族アルコ
キシカルボン酸アルキルエステル、特にメトキシカルボ
ン酸メチルエステルの有用な製造方法である。この際メ
チル化剤として硫酸ジメチルが挙げられる。フエノール
カルボン酸と硫酸ジアルキル及び特にジメチルスルフア
ートとの反応は、たとえばオルガニクム(Organikum) 、
第15版、VEB DeutscherVexlag der Wissenschaften 、
又は Houben-Weyl-Mueller、上記参照、第６／３巻、第
６２頁−第６６頁中に記載されている。フエノールカル
ボン酸と硫酸ジメチルとのこの様な反応の場合、より一
層反応性のフエノール性ヒドロキシ基は一般にカルボキ
シ基よりも速く反応する。ヒドロキシ基のみがメチル化
されねばならない場合、この方法は生成物の混合物が常
に生じるとはいえしばしば満足できるものである。
【０００４】ヒドロキシ基及びカルボキシ基の完全なメ
チル化を生じなければならない場合、フエノールカルボ
ン酸のメトキシカルボン酸メチルエステルへの転化に関
する公知方法は、工業的規模での実施に一般に不適当で
ある。特に一般に大過剰の硫酸ジメチルの使用が欠点で
ある。というのは実質上完全なメチル化を行うためには
大過剰量が使用されねばならず、これを反応の終了後経
費のかかる廃棄は分離処理に付さなければならないから
である。この際大過剰の使用ために存在する副生成物に
もかかわらず又はこの副生成物のために、しばしばまだ
時間のかかるかつ高価な生成物の精製が必要となり、し
たがって得られる収量は低く経済的でない。
【０００５】たとえば モナート シエフテ フュア
ヘミー（Mont Sheften fue Chemie)、第９１巻、第１０
７７頁以下参照（１９６０）に記載された没食子酸のメ
チル化は、反応するヒドロキシ- 及びカルボキシ基のモ
ル数に対して６．４倍モル数の硫酸ジメチルを使用する
にもかかわらず、ほんの７５％の完全なメチル化生成物
の収率を生じるにすぎない。ヨーロッパ特許第２００８
４０号明細書中に記載された６- メトキシ -１- ナフト
エ酸メチルエステルの製造に於いては、使用される６-
ヒドロキシ -１- ナフトエ酸及び６- メトキシ -１- ナ
フトエ酸から成る混合物──これはこの方法で前反応段
階からこの形で得られる──中にメチル化すべきヒドロ
キシ- 及びカルボキシ基の全モル数に対して３，４- 倍
モル量の硫酸ジメチルを使用する。しかし更にこの方法
は低い純度の生成物しか生じない（８７％、比較例１参
照）。ドイツ化学協会誌（Berichten der DeutschenChe
mischen Gesellschft) 第３７巻、第３６５８頁以下
（１９０４）に挙げられたヒドロキシナフトエ酸のメチ
ル化は、メチル化すべき基のモル数に対して２倍のモル
量のジメチルスルフアートを使用して、所望の生成物を
７０％の収率でしか得られない。
【０００６】小過剰で使用される公知方法は他の欠点が
認められる。この欠点は工業的規模でのその使用を妨害
するか又は生態学的理由もしくは安全性の理由から費用
のかかる複雑な装置を要求する。したがってドイツ化学
協会誌、第４０巻、第７１４頁以下（１９０７）中に記
載された２- メトキシ安息香酸メチルエステルの製造─
─この場合すべての出発化合物を一緒に加え、加熱する
──は、高温度で開始する、制御されない反応操作のゆ
えに再現性がなく、工業的規模にまで広げることができ
ない。米国特許第４５９０２９０号明細書中に記載され
たメチル -６-メトキシ -１- ナフトエ酸メチルエステ
ルの製造に於て、使用される６- ヒドロキシ -１- ナフ
トエ酸中でメチル化されるヒドロキシ及びカルボキシ基
１モルにつき硫酸ジメチル１．２モルしか使用されな
い。しかしこの方法では費用のかかる精製工程にもかか
わらずほんの７８％の収率で９３％純度しか有さない精
製物が得られるにすぎない。そして特に反応を溶剤とし
て酢酸ブチル中で実施する。工業的規模での溶剤の使用
は、火災及び爆発から装置を守るために及び排ガス精製
のために広範な手段が必要である。このことは、メチル
化工程で使用される溶剤がたとえばジオキサン、アセト
ン又はメタノールである場合にも適用される。更にヨー
ロッパ特許第２００８４０号明細書中に記載された方法
──ここでは溶剤として水しか挙げられていないが、例
中では使用されていない──で溶剤として使用される
１，２- ジクロルエタンは、その毒物学的性質のゆえに
特に労働衛生上の理由から避けられねばならない。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】したがって、簡単に工
業的規模でかつ有機溶剤を使用せずに実施することがで
きる芳香族メトキシカルボン酸メチルエステルの製造方
法が要求される。この方法では、芳香族ヒドロキシカル
ボン酸の公知のメチル化工程で使用される不経済な、大
過剰のメチル化剤が避けられる。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者は、驚くべきこ
とにこの課題が芳香族ヒドロキシルカルボン酸を対応す
るメトキシカルボン酸との混合物の形で、出発化合物中
のメチル化すべきヒドロキシ及びカルボキシ基の全モル
数に対してほんの０．８〜１．７倍モル量の硫酸ジメチ
ルと水中で反応させることによって達成されることを見
い出した。特に多量の硫酸ジメチルを使用し、費用のか
かる後処理工程及び精製工程を必要とすることなく極め
て純粋な生成物が高収率で得られる。したがって本発明
は、一般式ＩＩ ＨＯ−Ａｒ−ＣＯＯＨ （ＩＩ） （式中Ａｒはフエニレン残基又はナフチレン残基を示
し、この際フエニレン残基はハロゲン原子、（Ｃ1-Ｃ4)
- アルキル基、（Ｃ2-Ｃ5)- アルケニル基、（Ｃ1-Ｃ4)
- アルコキシ基、ベンジルオキシ基、トリフルオルメチ
ル基、ニトロ基、ヒドロキシメチル基、ホルミル基、シ
アン基及び((Ｃ1-Ｃ4)- アルコキシ)カルボニル基によ
ってモノ- 又はジ- 置換されていてもよく、そしてナフ
チレン残基は上記置換基によってモノ- 、ジ- 又はトリ
- 置換されていてもよい。
【０００９】）なる芳香族ヒドロキシカルボン酸を一般
式ＩＩＩ ＣＨ3 Ｏ−Ａｒ−ＣＯＯＨ （ＩＩＩ） （式中Ａｒは上述の意味を有する。）なる芳香族メトキ
シカルボン酸との混合物の形で硫酸ジメチルと塩基の存
在下に反応させることによって、一般式Ｉ ＣＨ3 Ｏ−Ａｒ−ＣＯＯＣＨ3 （Ｉ） （式中Ａｒは上述の意味を有する。）なる芳香族メトキ
シカルボン酸メチルエステルを製造するにあたり、上記
反応を水中で実施し、出発化合物中のメチル化すべきヒ
ドロキシ- 及びカルボキシ基の全モル数に対して０．８
〜１．７倍モル量の硫酸ジメチルを使用することを特徴
とする、上記一般式（Ｉ）なる化合物の製造方法に関す
る。
【００１０】ヒドロキシカルボン酸──これから対応す
るメトキシカルボン酸との混合物の形で本発明による方
法に従ってメトキシカルボン酸メチルエステルを製造す
る─の例として２- ヒドロキシ- 、３- ヒドロキシ- 及
び４- ヒドロキシ安息香酸及び１- ヒドロキシ- 、２-
ヒドロキシ- 、３- ヒドロキシ- 、４- ヒドロキシ-、
５- ヒドロキシ- 、６- ヒドロキシ- 、７- ヒドロキシ
- 及び８- ヒドロキシ-１- ナフトエ酸及び -２- ナフ
トエ酸が挙げられる。ヒドロキシ- 又はメトキシ基及び
カルボキシ- 又はメトキシカルボニル基と共に、芳香物
の安息香酸誘導体の場合、更に付加的に１又は２個の他
の置換基及びナフトエ酸誘導体の場合、更に付加的に
１，２又は３個の他の置換基を有することができる。こ
の際置換基は任意の位置に存在することができ、ナフト
エ酸誘導体の場合２つの環に分布することができる。ま
たこの場合置換基は相互に同一、一部が同一又はすべて
異なっていてよい。 置換基としてベンゼン- 又はナフ
タリン核に存在することができるハロゲン原子の例とし
て、フッ素、塩素及び臭素が挙げられる。（Ｃ1-Ｃ4)ア
ルキル基の例として、メチル- 、エチル- 、ｎ- プロピ
ル- 、ｉ- プロピル-、ｎ- ブチル- 、ｉ- ブチル- 、
ｓ- ブチル- 及びｔ- ブチル- 基が挙げられ、（Ｃ2-Ｃ
5)アルケニル基の例として、ビニル、アリル- 、２- メ
チルアリル- 、２- ブテニル- 、１，１- ジメチルアリ
ル- 及び４- メチル -２- ブテルル- 基が挙げられる。
置換基として有することができる（Ｃ1-Ｃ4)アルコキシ
基の例として、メトキシ- 、エトキシ- 、ｎ- プロポキ
シ- 、ｉ- プロポキシ- 、ｎ- ブトキシ- 、ｉ- ブトキ
シ- 及びｔ- ブトキシ- 残基が挙げられる。((Ｃ1-Ｃ4)
アルコキシ）カルボニル基の例としては、メトキシカル
ボニル- 、エトキシカルボニル- 、ｉ- プロポキシカル
ボニル- 、ｎ- ブトキシカルボニル- 、ｉ- ブトキシカ
ルボニル- 及びｔ- ブトキシカルボニル- 基が挙げられ
る。
【００１１】本発明による方法は、メトキシ酸との混合
物の形で対応する３- ヒドロキシ-及び４- ヒドロキシ
安息香酸から一般式Ｉａ ＣＨ3 Ｏ−Ａｒ1 −ＣＯＯＣＨ3 （Ｉａ） （式中Ａｒ1 は３- フエニレン残基又は４- フエニレン
残基であり、これは他の置換基を有しないか又は他の置
換基として更に１又は２個の付加的な（Ｃ1-Ｃ4)アルキ
ル基を有する。）なる芳香族メトキシカルボン酸メチル
エステルの製造を包含するのが好ましい。メトキシ酸と
の混合物の形で対応する３- ヒドロキシ- 及び４- ヒド
ロキシ安息香酸から一般式Ｉｂ ＣＨ3 Ｏ−Ａｒ2 −ＣＯＯＣＨ3 （Ｉｂ） （式中Ａｒ2 は３- フエニレン残基又は４- フエニレン
残基であり、他の置換基として２個又は好ましくは１個
のメチル基を有する。）なる化合物を製造するのが好ま
しい。更に、３- メトキシ -４- メチル安息香酸との混
合物の形で３- メトキシ -４- メチル安息香酸メチルエ
ステルを製造するのが好ましい。
【００１２】本発明による方法の他の好ましい実施形態
は、メトキシナフトエ酸との混合物の形で対応するヒド
ロキシナフトエ酸から、一般式Ｉｃ ＣＨ3 Ｏ−Ａｒ3 −ＣＯＯＣＨ3 （Ｉｃ） （式中Ａｒ3 はナフチレン残基であり、これは他の置換
基を有しないか又は更に１又は２個の付加的な（Ｃ1-Ｃ
4)アルキル基、好ましくはメチル基を有する。
【００１３】）なる芳香族メトキシカルボン酸メチルエ
ステルの製造を包含する。メトキシナフトエ酸との混合
物の形で対応するヒドロキシ -１- ナフトエ酸又はヒド
ロキシ -２- ナフトエ酸から、一般式Ｉｄ ＣＨ3 Ｏ−Ａｒ4 −ＣＯＯＣＨ3 （Ｉｄ） （式中Ａｒ4 は他の置換基を有さない１，４- 、１，５
- 、１，６- 、１，７-、１，８- 、２，４- 、２，５-
、２，６- 、２，７- 又は２，８- ナフチレン残基で
ある。）なる化合物を製造するのが特に好ましい。更
に、６- メトキシ -１- ナフトエ酸との混合物の形で６
- ヒドロキシ -１- ナフトエ酸から６- メトキシ -１-
ナフトエ酸メチルエステルを製造するのが好ましい。
【００１４】出発化合物として使用される芳香族ヒドロ
キシカルボン酸及びメトキシカルボン酸は、公知である
か又は公知の製造方法に従って入手することができる。
たとえば６- メトキシ -１- ナフトエ酸は、リービック
ス アナレン デア ヘミー(Liebig's Annalen der Ch
emie) 、第１８８巻、第８頁（１８７７）、ジャーナル
オブ ケミカル ソサエティ（Journal of the Chemi
cal Society)、第１２３巻、第１６４１頁（１９２３）
又はヨーロッパ特許第２６８０８８号明細書中に記載さ
れ、６- メトキシ -１- ナフトエ酸はアメリカ化学協会
誌（Journal ofthe American Chemical Society) 、第
６９巻、第２２６１頁（１９４７）中に記載されてい
る。３- ヒドロキシ -４- メチル安息香酸は、たとえば
ドイツ化学協会誌、第６巻、第４８１頁（１８７３）中
に記載され、３- メトキシ -４- メチル安息香酸はヘル
ベチカ キミカ アクタ（Helvetica Chimica Acta) 、
第１９巻、第３７０頁（１９３６）中に又はジャーナル
オブ ケミカル ソサエティ、第１１９巻、第１３４
２頁（１９２１）中に記載されている。本発明による反
応でメチル化された酸混合物がヒドロキシカルボン酸と
メトキシカルボン酸から得られ、それらの各々は前もっ
て単離されているが、前合成段階で、たとえば上記のヨ
ーロッパ特許第２００８４０号明細書の場合、混合物と
してすでに生じている。
【００１５】本発明による方法を実施するにあたり、一
般式ＩＩのヒドロキシカルボン酸との混合物の形で硫酸
ジメチルと反応する一般式ＩＩＩのメトキシカルボン酸
の量は、それ自体任意である。一般式ＩＩのヒドロキシ
カルボン酸１モルにつき一般式ＩＩＩの対応するメトキ
シカルボン酸２モルまで、すなわちたとえばヒドロキシ
カルボン酸１モルにつき０．０１〜２モル又は０．０５
〜２モル、ヒドロキシカルボン酸１モルにつき０．０１
〜１モル又は０．０５〜１モルを含有する混合物を反応
させるのが好ましい。特に好ましい割合は夫々個々の場
合に依存する。６- メトキシ -１- ナフトエ酸メチルエ
ステルの特に好ましい製造の場合、６-ヒドロキシ -１-
ナフトエ酸１モルにつき６- メトキシ -１- ナフトエ
酸０．１〜１モル、更に好ましくは０．３〜０．８モル
を含有する混合物を反応させるのが特に好ましい。３-
メトキシ -４- メチル安息香酸メチルエステルの同様に
特に好ましい製造に於ては、３- ヒドロキシ -４- メチ
ル安息香酸１モルにつき３- メトキシ -４- メチル安息
香酸０．０５〜１モル、更に好ましくは０．１〜０．４
モルを含有する混合物を反応させるのが特に好ましい。
【００１６】好ましい実施形態で、反応すべきカルボン
酸混合物中に含有される一般式ＩＩＩのメトキシカルボ
ン酸の全部又は一部、特に好ましくは全部は、本発明に
よる方法に従って行われた前の１個ないし数個の反応か
ら導かれる。夫々個々の場合による反応条件に応じて、
使用される酸中のカルボキシ基の一部は、完全なメチル
化生成物、すなわち一般式Ｉの化合物は別としてメチル
化されない。すなわち一般式ＩＩのメトキシカルボン酸
の種々の量を再び反応の副生成物として得ることができ
る。この一般式ＩＩＩのメトキシカルボン酸をｐＨ分離
の法則に従って、一般式Ｉのメチルエステルから容易に
分離することができる。
【００１７】たとえば反応混合物の後処理のために、一
般にアルカリ性範囲内の適するｐＨ- 値──このｐＨ-
値で一般式ＩＩＩの化合物は塩として存在する──で完
全にメチル化された、塩を形成しない一般式Ｉの化合物
を、濾過、遠心分離、液相の分離、抽出又は個々の場合
に適する、他の慣用方法によって先ず分離し、次いでた
とえば一般式ＩＩＩの化合物が遊離酸として存在する適
するｐＨ- 値に酸性化して、完全にメチル化されていな
い一般式ＩＩＩの化合物を、遊離酸の容易に単離される
形に転化し、次いでこれを適当な慣用方法によって水性
溶液から分離することができる。再び単離された一般式
ＩＩＩのメトキシカルボン酸は一般に極めて純粋なの
で、これを次のバッチで更に精製処理することなく、メ
チル化すべき一般式ＩＩの芳香族ヒドロキシカルボン酸
に加えることができる。
【００１８】一連の後続バッチに於いて好ましい実施形
態に従って夫々のバッチ中で完全にメチル化された生成
物と共に単離されかつ再び次のバッチに添加される一般
式ＩＩＩのメトキシカルボン酸の量は、化合物の構造及
び反応条件に依存し、当然のことながらある一定の量で
バッチからバッチへ変化するが、硫酸ジメチルの適する
量及び適する反応条件が選択される場合は著しく一定で
ある。上述の様に、一般式ＩＩのヒドロキシカルボン酸
単独で、一般式ＩＩＩのメトキシカルボン酸を添加せず
に反応させることもできるか又は一般式ＩＩＩのメトキ
シカルボン酸単独で、一般式ＩＩのヒドロキシカルボン
酸を添加せずに反応させることができる。一般式ＩＩＩ
の酸を前の反応から導く好ましい実施形態に従って一連
のバッチを、一般式ＩＩのヒドロキシ酸のみから出発し
て開始しなければならない場合、水中で塩基の存在下に
メチル化すべきヒドロキシ- 及びカルボキシ基の全モル
数に対して０．８〜１．７倍モル量の硫酸ジメチルと反
応させる。更にヒドロキシ酸を再び添加することなく好
ましい実施態様によれば、一連のバッチから単離された
一般式ＩＩＩのメトキシ酸からより多くの一般式Ｉのメ
チルエステルを製造しなければならない場合にも同様に
同じことが適用される。
【００１９】本発明による方法の実施法及び反応条件
は、個々の場合に依存する。常法で水、塩基又は塩基の
一部及びメチル化すべき物質、すなわち一般式ＩＩＩの
メトキシカルボン酸との混合物の形で一般式ＩＩのヒド
ロキシカルボン酸を反応容器中に加え、反応混合物を場
合により所望の温度となし、次いでジメチルスルフアー
トを分けて又は連続的に個々の場合に依存する特定の期
間の間配量添加する。この際特に塩基の配量添加によっ
て夫々個々の場合に有益なｐＨ- 域を持続することがで
きる。このこの処理法で硫酸ジメチルのわずかな加水分
解しか生じない。しかし反応を次の様に行うこともでき
る。すなわち硫酸ジメチルの全量又は一部を水との混合
物の形で加え、所望の温度で一定の期間メチル化すべき
化合物と塩基をたとえば塩基を用いて製造された、使用
すべきカルボン酸塩の水性溶液の形で配量添加する。こ
の際特に有利なｐＨ- 域を保つ様に塩基を再び配量添加
することもできる。反応はこの場合開始から２- 相系で
進行する。場合によりカルボン酸の配量添加後更に硫酸
ジメチル及び塩基を配量添加する。更に反応をたとえば
流通反応装置中で実施することもできる。この反応室中
で所望の温度で硫酸ジメチル及びメチル化すべき物質及
び塩基を配量添加する。この際場合により更に硫酸ジメ
チル及び塩基を反応混合物に再び後から添加することも
できる。これらすべての場合、制御された反応処理によ
って限定された、個々の場合に特に有利な反応条件を保
つことができる。それによって硫酸ジメチルの再現性の
ある高い使用度合いが得られる。個々の場合に応じて、
出発化合物中のメチル化すべきヒドロキシ- 及びカルボ
キシ基の全モル数に対して１．０〜１．７モル、１．０
〜１．６モル又は１．０〜１．５モルの硫酸ジメチルの
量が好ましい。６- メトキシ -１- ナフトエ酸メチルエ
ステルの製造の場合、６- ヒドロキシ- 及び６- メトキ
シ -１- ナフトエ酸中のメチル化すべきヒドロキシ- 及
びカルボキシ基の全モル数に対して１．０〜１．１倍モ
ル量のジメチルスルフアートを使用するのが好ましい。
【００２０】本発明によるメチル化が実施される反応温
度及びｐＨ- 値は、ヒドロキシ- 及びカルボキシ基の反
応性──これは基体の構造によって決定される──並び
に生じるメトキシカルボニル基の及び硫酸ジメチルの加
水分解傾向に従い、それと同時に個々の場合に左右され
る。添加される塩基の性質も影響する。常圧で処理を実
施する場合、反応混合物の沸点までの反応温度が適して
いる。反応を１０〜９０℃、好ましくは室温〜７０℃、
特に好ましくは３０〜６０℃で実施するのが好ましい。
温度を反応の間変化することもできる。たとえば反応が
終了する頃に高めることもできる。反応を、常圧ばかり
でなく加圧下に、たとえば密閉系で生じる自生圧力下に
実施することができる。
【００２１】個々の場合に応じて、塩基の全量を反応の
開始時に加え、続いてｐＨ- 値は影響されずに保たれる
か、又は開始時に塩基の一部を加え、次いで後から残り
の塩基添加によって一定のｐＨ- 域を保つことができる
か、又は反応全体が進行する間ｐＨ- 調節下に処理する
こともできる。その際硫酸ジメチルの最適の反応度及び
利用度を得るために、反応の経過中ｐＨ- 域を変化させ
るのが適当である。たとえば先ず硫酸ジメチルの一部を
高められたｐＨ- 域内で、次いで残りの部分を減少され
たｐＨ- 域内で配量添加する。しかし同様にこの逆も適
している。一般に反応をアルカリ性域で実施するが、基
体の構造に応じてある場合には弱い酸性ｐＨ- 値も適し
ている。本発明による実施法に於て、６- メトキシ -１
- ナフトエン酸メチルエステルの製造に際してｐＨ- 制
御段階の間たとえば８〜１２のｐＨ- 値が適切である。
【００２２】本発明による方法での使用に適する塩基と
して反応条件下にやっかいな副反応を生じないすべての
もの、特に硫酸ジメチルによってメチル化されないもの
が挙げられる。無機塩基を使用するのが好ましいが、た
とえばテトラ置換された水酸化アンモニウム、立体的に
束縛されたアミン、アルコール、たとえばナトリウム-
又はカリウム- メチラート、 -エチラート又は -ｔ- ブ
チラート、あるいは適当なイオン交換体を使用すること
もできる。特に好ましくはアルカリ金属及びアルカリ土
類金属の水酸化物及び炭酸塩が好ましい。この際アルカ
リ土類金属及びアルカリ金属として、特にカルシウム、
バリウム、リチウム、ナトリウム、カリウム及びセシウ
ムが挙げられる。更に、アルカリ金属の水酸化物、たと
えば水酸化リチウム、 -ナトリウム、 -カリウム又は -
セシウムが好ましく、このうち特に水酸化- ナトリウム
及び -カリウム、更に特にまた水酸化カリウムが好まし
い。また数種の塩基の混合物、たとえば水酸化ナトリウ
ムと水酸化カリウムとを一緒に又は炭酸カリウムと水酸
化カリウムとを一緒に使用するのが有利である。１又は
数種の塩基を純粋な形で又は市販されている形で、固体
として、あるいは水性溶液の形で使用することができ
る。塩基を選ぶ場合、反応混合物中の塩の溶解性質も考
慮に入れねばならない。使用されるべき塩基の量は、夫
々個々の場合に基づき、たとえばｐＨ- 値の選択又は反
応を実施する際のｐＨ- 値によって左右される。塩基均
等物のモル量は、反応すべきヒドロキシ- 及びメトキシ
カルボン酸中のヒドロキシ- 及びカルボキシ基の全モル
数を脱プロトン化することができる量を少なくとも必要
とするが、一般に過剰量の塩基を加える。
【００２３】本発明による方法の実施にあたり生じる反
応混合物の可能な後処理法を、すでに述べた。後処理を
それ自体公知の単離- 又は分離法に従って、たとえば濾
過、遠心分離、相分離、抽出、（減圧）蒸留又は水蒸気
蒸留によって又はクロマトグラフィー法によって、特に
ｐＨ- 分離の法則を利用して行うことができる。反応の
終了後、塩基を添加して、一般式ＩＩＩのメトキシカル
ボン酸が塩として存在する適するｐＨ- 値を使用するこ
とができる。種々の物理的性質、特に溶解度に基づき、
完全にメチル化された、塩を形成することができない、
一般式Ｉのメトキシカルボン酸メチルエステルを一般式
ＩＩＩのメトキシカルボン酸から容易に分離することが
できる。次いでメトキシカルボン酸を、上述の様に適す
るｐＨ-値に達するまで酸、たとえば塩酸又は硫酸の添
加によって塩の形から遊離酸の形に変えることができ
る。その際同様にそれ自体公知方法、たとえば濾過、遠
心分離、抽出、相分離に従って、場合により水相の蒸発
又は部分的蒸発後に単離することもできる。しかし一般
式ＩＩのメトキシカルボン酸を、たとえば塩析によって
又はその塩の抽出によって得ることもできる。一般にそ
のまま乾燥することなく後続のバッチ中で使用すること
もできる。
【００２４】所望された一般式Ｉのメトキシカルボン酸
メチルエステルを、本発明による方法によれば極めて高
純度で得ることができるので、費用のかかる精製工程は
一般に不必要である。一般式Ｉの化合物が固体である場
合、これは単離された生成物を水洗し、乾燥するのに一
般に十分である。一般式Ｉの液状化合物の場合、生成物
相の分離後、水- 及び塩の残りを除去するために、簡単
な（減圧）蒸留を実施することができる。特定の使用に
対して更なる精製が必要である場合、これを公知方法に
従って、たとえば再結晶、蒸留、昇華によって又はクロ
マトグラフィーによって行うことができる。
【００２５】
【実施例】以下に、本発明を例に従って説明する。 〔例１〕６- ヒドロキシ -１- ナフトエ酸１８８ｇ
（１．００モル）及び６- メトキシ-１- ナフトエ酸１
１５ｇ（０．５７モル）を水酸化カリウム１５４ｇ
（２．７５モル）を用いて水７００ｍｌ中に溶解する。
次いで４０℃で硫酸ジメチル１３０ｇ（１．０３モル）
を滴下し、その際ｐＨ- 値をＫＯＨの添加によって１
０．６−１１．０の間に保つ。ｐＨ- 値が減少すると同
時に硫酸ジメチル２１０ｇ（１．６７モル）を滴下し、
その際ｐＨ- 値をＫＯＨの添加によって８．８−９で保
つ。撹拌し、次いでＫＯＨを用いてｐＨ＝１２に調整し
て、６- メトキシ -１- ナフトエ酸を完全に溶解する。
粗エステルを分離し、洗滌し減圧蒸留する。水性相を酸
性に調整して、６- メトキシ -１- ナフトエ酸を濾過に
よって単離し、次のバッチに再び添加する（最終重量：
１１５ｇ乾燥）。 収量：２０８ｇ（使用された６- ヒドロキシ -１- ナフ
トエ酸に対して９６％）（６- ヒドロキシ- 及び６- メ
トキシ -１- ナフトエ酸から成る使用された混合物に対
して、６- メトキシ -１- ナフトエ酸メチルエステル及
び６- メトキシ -１- ナフトエ酸の全収率は９８％であ
る。） 純度：９９％（ＧＣ） 融点：４４℃
【００２６】
【比較例１】（ヨーロッパ特許第２００８４０号明細書
の例１に従う。）フラン -２- カルボン酸５６ｇ（０．
５モル）及びアニソール２７０ｇ（２．５モル）を、ｏ
- ジクロルベンゾール１９０ｍｌ中で溶解する。次いで
４０℃で５時間かけて無水塩化アルミニウム２７０ｇ
（２．０モル）（夫々９ｇを３０に分けて）を加える。
添加の終了後、混合物をｏ- ジクロルベンゾール７０ｍ
ｌ及びアニソール１００ｇ（０．９３モル）で希釈し、
３．５時間撹拌し、反応混合物を１時間撹拌して６Ｎ塩
酸１５００ｍｌで加水分解する。相分離後、水性相を酢
酸イソプロピルエステル２５０ｍｌで抽出し、全体で約
９５０ｇの有機相が得られる。これは６- メトキシナフ
トエ酸約０．１２モル及び６- ヒドロキシナフトエ酸
０．０６モルを含有する。有機相を６０℃で飽和炭酸水
素カリウム- 溶液４０ｍｌで抽出し、水性相を塩酸でｐ
Ｈ＝１に調整し、得られた６- ヒドロキシ／メトキシ -
１- ナフトエ酸を１，２- ジクロルエタン３００ｍｌ中
に溶解する。次いで硫酸ジメチル７８ｍｌ（０．８２モ
ル）、炭酸カリウム１０８ｇ（０．７８モル）及びアセ
トン５００ｍｌを加え、３時間、約６０℃で撹拌する。
次いで溶剤のアセトン及びジクロルエタンを蒸留し、残
存する６- メトキシ -１- ナフトエ酸メチルエステルを
減圧蒸留する。 収量：３４．５ｇ（７７％） 純度：８７％（ＧＣ） 融点：粘性液体、しばしば固化する（３４−４０℃）。
【００２７】下記表中で、６- メトキシ -１- ナフトエ
酸メチルエステルの製造に関して再び本発明による方法
と従来技術の方法とを比較する。 従来の技術 本発明による ヨーロッパ特許 米国特許 第200840号明細書 第45902900号明細書 例１ Ｉ1) ＩＩ1) 溶剤 水 アセトン ジクロロエタン 酢酸ブチル ／水 ／アセトン ＤＭＳ- 量2) 1.05 3.4 3.4 1.2 ジメチルスルフアート の利用度 74％ 20 ％ 23％ 66 ％ 純粋物質の収量 96％3) 69 ％4) 77％ 78 ％ 純度 >99％ 87 ％ 93 ％ 注１）Ｉ：ヨーロッパ特許第２００８４０号明細書から
の例４。
【００２８】ＩＩ：前記比較例１、ここでヨーロッパ特
許第２００８４０号明細書の例１を再現した。 ２）出発化合物中のメチル化すべきヒドロキシ- 及びカ
ルボキシ基の全モル数に対するジメチルスルフアートの
モル量。 ３）使用される６- ヒドロキシ -１- ナフトエ酸に対し
て：６- ヒドロキシ- 及び６- メトキシ -１- ナフトエ
酸から成る使用された混合物に対して６- メトキシ -１
- ナフトエ酸メチルエステル及び６- メトキシ -１- ナ
フトエ酸の全収率は９８％である。 ４）粗収量、というのは純度が開示されていないからで
ある。 〔例２〕３- ヒドロキシ -４- メチルナフトエ酸５５．
８ｇ（０．３７モル）及び３-メトキシ -４- メチルナ
フトエ酸１３．５ｇ（０．０８モル）を水酸化カリウム
５５．８ｇ（１．０モル）を用いて水３００ｍｌ中に溶
解する。次いで４０℃で硫酸ジメチル１４７ｇ（１．１
６モル）を３時間かけて滴下し、その際ｐＨ- 値をＫＯ
Ｈの添加によって１０．８−１１に保つ。次いで更に３
０分間撹拌し、エステルを分離し、水洗し、減圧で乾燥
する。水性相を酸性に調整し、３- メトキシ -４- メチ
ル安息香酸を濾過によって単離し、次のバッチに再び加
える（最終重量：１３．５ｇ乾燥）。 収量：６４．３ｇ（使用された３- ヒドロキシ -４- メ
チルナフトエ酸に対して９７％）。（３- ヒドロキシ-
及び３- メトキシ -４- メチルナフトエ酸から成る使用
された混合物に対して３- メトキシ -４- メチルナフト
エ酸メチルエステル及び３−メトキシ−４−メチルナフ
トエ酸の全収率は９８％である。） 純度：９９．５％（ＧＣ） 融点：５１℃ 〔例３〕３，５- ジクロル -４- ヒドロキシ安息香酸と
３，５- ジクロル -４- メトキシ安息香酸の混合物をメ
チル化して３，５- ジクロル -４- メトキシ安息香酸メ
チルエステルを製造する。３，５- ジクロル -４- ヒド
ロキシ安息香酸７６．６ｇ（０．３７モル）及び３，５
- ジクロル -４- メトキシ安息香酸２８．７ｇ（０．１
３モル）（前のバッチからのもの）を８５％水酸化カリ
ウム６７ｇを用いて水３５０ｍｌ中に溶解する。次いで
４０℃で３時間以内で硫酸ジメチル１５５ｇ（１．２２
モル）を滴下し、その際ｐＨ- 値をＫＯＨの添加によっ
て１１．５に保つ。添加の終了後３０分撹拌し、沈殿し
た３，５- ジクロル -４- メトキシ安息香酸メチルエス
テルを吸引濾取し、水洗し、減圧乾燥する。水性濾液を
酸性に調整して、沈殿した３，５- ジクロル -４- メト
キシ安息香酸を濾過によって単離し、乾燥する。乾燥
３，５- ジクロル -４- メトキシ安息香酸２３．９ｇが
得られ、これは次のバッチに再び添加される。
【００２９】３，５- ジクロル -４- メトキシ安息香酸
メチルエステルノ収量：９１．３ｇ（使用された３，５
- ジクロル -４- ヒドロキシ安息香酸に対して、１０５
％）。
【００３０】３，５- ジクロル -４- ヒドロキシ- 及び
-４- メトキシ安息香酸から成る使用された混合物に対
する３，５- ジクロル -４- メトキシ安息香酸メチルエ
ステル及び３，５- ジクロル -４- メトキシ安息香酸の
全収率は９９％である。） 純度：９７．２％（ＧＣ） 融点：７３−７６℃ 〔例４〕４- ヒドロキシ -３- ニトロ安息香酸及び４-
メトキシ -３- ニトロ安息香酸の混合物をメチル化して
４- メトキシ -３- ニトロ安息香酸メチルエステルを製
造する。
【００３１】４- ヒドロキシ -３- ニトロ安息香酸４
２．１ｇ（０．２３モル）及び４- メトキシ -３- ニト
ロ安息香酸５３．２ｇ（０．２７モル）（前のバッチか
らのもの）を８５％水酸化カリウム６０ｇを用いて水５
５０ｍｌ中に溶解する。次いで４０℃で３時間以内で硫
酸ジメチル１５５ｇ（１．２２モル）を滴下し、その際
ｐＨ- 値を１０Ｎ- ＫＯＨの溶液の添加によって１１で
又は１１以上に保つ。添加の終了後３０分撹拌し、ｐＨ
- 値を１３．５に調整し沈殿した４- メトキシ -３- ニ
トロ安息香酸メチルエステルを吸引濾取する。これを水
洗し、減圧乾燥する。水性濾液を酸性に調整して、沈殿
した４- メトキシ -３- ニトロ安息香酸を濾過によって
単離し乾燥する。乾燥４- メトキシ -３- ニトロ安息香
酸５３ｇが得られ、これは次のバッチに再び添加され
る。
【００３２】４- ヒドロキシ -３- ニトロ安息香酸メチ
ルエステルの収量：４４．３ｇ（使用された４- ヒドロ
キシ -３- ニトロ安息香酸に対して、９１．３％）。４
- ヒドロキシ- 及び -４- メトキシ -３- ニトロ安息香
酸から成る使用された混合物に対する４- メトキシ -３
- ニトロ安息香酸メチルエステル及び４- メトキシ -３
- ニトロ安息香酸の全収率は９５．８％である。） 純度：１００％（ＧＣ） 融点：１０７℃
【００３３】
【発明の効果】本発明による方法によれば、多量の硫酸
ジメチルを使用することなく、極めて高純度の芳香族メ
トキシカルボン酸メチルエステルを高収率で製造するこ
とができる。

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式ＩＩ ＨＯ−Ａｒ−ＣＯＯＨ （ＩＩ） （式中Ａｒはフエニレン残基又はナフチレン残基を示
    し、この際フエニレン残基はハロゲン原子、（Ｃ1-Ｃ4)
    - アルキル基、（Ｃ2-Ｃ5)- アルケニル基、 （Ｃ1-Ｃ4)- アルコキシ基、ベンジルオキシ基、トリフ
    ルオルメチル基、ニトロ基ヒドロキシメチル基、ホルミ
    ル基、シアン基及び（（Ｃ1-Ｃ4)- アルコキシ）カルボ
    ニル基によってモノ- 又はジ- 置換されていてもよく、
    そしてナフチレン残基は上記置換基によってモノ- 、ジ
    - 又はトリ- 置換されていてもよい。）なる芳香族ヒド
    ロキシカルボン酸を一般式ＩＩＩ ＣＨ3 Ｏ−Ａｒ−ＣＯＯＨ （ＩＩＩ） （式中Ａｒは上述の意味を有する。）なる芳香族メトキ
    シカルボン酸との混合物の形で硫酸ジメチルと塩基の存
    在下に反応させることによって、一般式Ｉ ＣＨ3 Ｏ−Ａｒ−ＣＯＯＣＨ3 （Ｉ） （式中Ａｒは上述の意味を有する。）なる芳香族メトキ
    シカルボン酸メチルエステルを製造するにあたり、上記
    反応を水中で実施し、出発化合物中のメチル化すべきヒ
    ドロキシ- 及びカルボキシ基の全モル数に対して０．８
    〜１．７倍モル量の硫酸ジメチルを使用することを特徴
    とする、上記一般式（Ｉ）なる化合物の製造方法。
  2. 【請求項２】 一般式ＩＩのヒドロキシカルボン酸１モ
    ルにつき一般式ＩＩＩの対応するメトキシカルボン酸２
    モルまでを含有する混合物を反応させる、請求項１記載
    の方法。
  3. 【請求項３】 反応するカルボン酸混合物中に含有され
    る一般式ＩＩＩのメトキシカルボン酸は全部又は一部が
    請求項１又は２記載の前の１ないし数回の反応から導か
    れる、請求項１又は２記載の方法。
  4. 【請求項４】 反応を１０〜９０℃、好ましくは室温〜
    ７０℃、特に好ましくは３０〜６０℃で実施する、請求
    項１ないし３のいずれかに記載の方法。
  5. 【請求項５】 反応をアルカリ金属の水酸化物の存在下
    に、好ましくは水酸化 -ナトリウム又は -カリウムの存
    在下に実施する、請求項１ないし４のいずれかに記載の
    方法。
  6. 【請求項６】 ６- ヒドロキシ -１- ナフトエ酸を６-
    メトキシ -１- ナフトエ酸との混合物の形で反応させ、
    ６- メトキシ -１- ナフトエ酸メチルエステルとする、
    請求項１ないし５のいずれかに記載の方法。
  7. 【請求項７】 ６- ヒドロキシ -１- ナフトエ酸１モル
    につき、６- メトキシ -１- ナフトエ酸０．１〜１モ
    ル、好ましくは０．３〜０．８モルを含有する混合物を
    反応させる、請求項６記載の方法。
  8. 【請求項８】 ６- ヒドロキシ- 及び６- メトキシ -１
    - ナフトエ酸中のメチル化すべきヒドロキシ- 及びカル
    ボキシ基の全モル数に対して１．０〜１．３倍、好まし
    くは１．０〜１．１倍モル量の硫酸ジメチルを使用す
    る、請求項６又は７記載の方法。
  9. 【請求項９】 ３- ヒドロキシ -４- メチル安息香酸を
    ３- メトキシ -４-メチル安息香酸との混合物の形で反
    応させ、３- メトキシ -４- メチル安息香酸メチルエス
    テルとする、請求項１ないし５のいずれかに記載の方
    法。
  10. 【請求項１０】 ３- ヒドロキシ -４- メチル安息香酸
    １モルにつき３- メトキシ -４- メチル安息香酸０．０
    ５〜１モル、好ましくは０．１〜０．４モルを含有する
    混合物を反応させる、請求項９記載の方法。
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