SU962281A1 - Эфиры 5-хлор-2-кетобицикло/2,2,1/-гептан-7-карбоновой кислоты и способ их получени - Google Patents

Description

Изобретение относится к новым хи' мическим соединениям - эфирам 5-хлор-2-кёто-бицикло(2,2,1)-гептан-7-карбоновой кислоты, которые являются важными промежуточными продуктами, особенно в синтезе производных простадиеновой кислоты. Высокая биологическая активность этой кислоты и ее производных, называемых простагландинами, находится в центре интересов ве- * теринарии.

Известен метиловый эфир 5-бро-2-кето-бицикло(2,2,1)-гептан-7-карбоновой кислоты, который получают при следующей очередности реакций: из норборнадиена (соединение И ) действием муравьиной кислоты и параформальдегида, полученной 2-формилокри-

|)НВг_э г)С?Н_г1^

7-формилоксиметилтрицикло (2,2,1,оА³) -гептан(соединение III) окислением трехокисью хрома в среде серной кис,лоты (реагент Джонеса) переводят в 2-кето-трицикло (2,2,1,0 ’’³) -гептан-7-карбоновую кислоту (соединёние IV), которая под действием концентрированной бромистоводородной кислоты расщепляется на 5-бром-2-кето-бицикло(2,2,1)-гептан-7-карбоновую кислоту (соединение V_Q). При этерификации этой кислоты диазометаном получают соответствующий метиловый эфир (соединение V ). Полученный таким образом конечный сложный эфир (соединен ние обладает необходимой конфигурацией для синтеза простагландинов и его производных. *

БООС*

Однако в первой стадии синтеза (перевод соединения I I в срединение r=ch₃

III) , когда работают со значительным Избытком муравьиной кислоты, необхо3 димо после окончания реакции разбавлять реакционную смесь большим количеством воды. Тем самым повышается расход эфира для экстракции и снижается выход реакции. Кроме того, необходимо применять диазоме — тан при этерификации кислоты .(соединение V^) , который взрывоопавен и обладает карционогенным действием, . что практически препятствует промышленному внедрению данного метода.

Известна также модификация норборнадиенового синтеза, заключающаяся в том, что промежуточным продуктом является не метиловый эфир 5-бро2-кето-бицикло(2,2,1)-гептан-7-карбоновой кислоты, а 5-хлор-2-кето-бицикло(2,2,1)-гептан-7-карбоновая кислота, синтез простагландинов из которой не проводится через ее сложные эфиры.

Цель изобретения - выявление соединений, которые обеспечивают получение п^остаглиндинов с высокой«биологической активностью..

Поставленная цель достигается с помощью эфиров 5-хлор-2-кето-бицикло 2,2,1 -гептан-7-карбоновой кислотыобщей формулы

(1) где R*- С^-С₆ =алкил, и способом их получения, сущность которого заключается в том, что на норборнадиен действуют муравьиной кислотой и параформальдегидом в молярном соотношении 1:10-18:1-2 в присутствии минеральной кислоты, затем после окончания реакции из реакционной смеси отгоняют 40-80% муравьиной кислоты, выделенный продукт растворяют в ацетоне или метилэтилкетоне, окисляют трехокисью хрома, растворенной в серной кислоте, потом на полученный твердый продукт окисления действуют спиртом с одним - шестью атомами углерода, предпочтительно метиловым спиртом, и безводным хлористым водородом при 50-12СГ С, потом избыток спирта отгоняют и продукт (соединение |) перекристаллизовывают из воды или смеси воды и спирта.

В качестве сильной минеральной кислоты предпочтительно применяют серную кислотв.

.30

Предлагаемым способом получают очень чистый эфир 5-хлор-2-кето-бицикло (2,1,1)-гептан-7-карбоновой кислоты с почти количественным выходом .

Кроме того, предлагаемый способ не требует дорогого промышленного оборудования, работает с дешевыми доступными реагентами и без затруднений может проводиться с большими загрузками, а применение воды в качестве растворителя значительно повышает безопасность труда и улучшает условия работы

В предлагаемом способе при приготовлении бисформиата (соединение III) используется меньшее количество муравьиной кислоты, которая после окончания реакции отгоняется и после подготовки снова используется для проведения реакции. Этим снижается расход муравьиной кислоты, экстракционных реагентов, повышается степень чистоты и выход требуемого продукта (III) и значительно снижаются требования к очистке сточных вод.

Трицикленовая кислота (соединение IV) переводится в требуемый хлоркетоэфир (соединение I) под действием метанольного раствора хлористого водорода с высоким выходом, причем продукт очищается перекристаллизацией из воды или водных растворов .

Известным же способом получают только метилэфир бромкетокислоты (соединение V^) способ является двустадийным и при этерификации использует взрывоопасный диазометан.

Пример 1. 2-формилокси-7-формилоксиметилтрицикло (2,2,1,0³'^{4 5} ) гептан (соёдинение III).

К раствору 2400 мл концентрирован= ной муравьиной кислоты, 120 г параформальдегида и 45 мл серной кислоты при температуре реакционной смеси 20°С, интенсивном перемешивании и небольшом охлаждении в атмосфере азота Добавляют в течение 1 ч 396 г норорнадиена. Затем реакционную смесь перемешивают еще 3 ч. После окончания ед реакции из реакционной смеси отгоняют 1560 (65%) муравьиной кислоты в вакууме, отстаток дистилляции разбавляют одинаковым' объемом ледяной воды, органический слой отделяют и водную фазу экстрагируют 3 · 300 мл эфира, объединенные органические части промывают насыщенным раствором поваренной соли, сушат сульфатом магния и при дистилляции получают 771,5 г (91,5%) продукта с температурой кипения 124-126°С при 133 Па.

Пример 2. Метиловый эфир 5-хлор-2-кето-бецикло(2,2,1)-гептан-7-карбоновой кислоты (соединение 1).

В раствор 220 г 2-кето-трицикло(2,1,1,0’г)-гептан-7-карбоновой кис65 лоты в 5000 мл абсолютированного метанола вводят при кипении реакционной смеси сухой хлористый водород в течение 6 ч. После испарения смеси хлористого водорода и метанола в вакууме остаток дистилляции закристаллизовался. После перекристаллизации из воды получают 250 г (84%) аналитически чистого продукта с температурой плавления 75-75,5°С.

Исходную кислоту 2-кето-трицикло '(2,2,1,О*⁶)-гептан-7-карбоновую (соединение IV) получают по известному методу окислением ацетонового раствора 2-формилокси-7-формилокси(Метил-трицикло (2,2,1,0³'⁵ ) -гептана (соединение III) трехокисью хрома в .серной кислоте (реагент Джонеса).

Пример 3. Этиловый эфир 5-хлор-2-кето-бицикло(2,2,1)-гептан-7-карбоновой кислоты.

К раствору 55 г 2-кето-трицикло ^ζ(2,2,1,0⁵'^ζ )-гептан-7-карбоновой кислоты, растворенной в 1000 мл абсолютированного этанола, вводят при кипении реакционной смеси, в течение 7 ч газообразный хлористый водород, Аналогично примеру 1 получают 69,6 г .(89,1%) продукта с температурой плавкления 61-63°С (вода - этанол).

Пример 4. Пропиловый эфир 5-хлор-2-кето-бицикло(2,2,1)-гептан-7-карбоновой кислоты.

К раствору 110 г 2-кето-трицикло /(2,2,1,0^⁵)-гептан-7-карбоновой кислоты, растворенной в 2350 мл абсолютированного, пропилового спирта, вводят газообразный хлористый водород при небольшом кипении реакционной смеси. После 4 ч избыточный пропиловый спирт отгоняют в вакууме, а остаток перекристаллизовывают из смеси вода пропиловый спирт. Получают 121,5 г £73%) продукта с температурой плавления 74-75^рС.

Claims (2)

1. димо после окончани  реакции разбавл ть реакционную смесь большим количеств.ом воды. Тем самым повышаетс  расход эфира дл  экстракции и снижаетс  выход реакции. Кроме того, необходимо примен ть диазоме тан при этерификациикислоты Xсоеди нение V ) , -который взрывоопавен и обладает карционогенным действием что практически преп тствует промыш ленному внедрению данного метода, Известна также модификаци  норбо надиеново.го синтеза, заключающа с  в том, что промежуточным продуктом  вл етс  не метиловый эфир 5-бро2-кето-бицикло (2,2,1)-гептан-7-кар боновой кислоты, а 5-хлор-2-кето-бицикло (2,2,1)-гептан-7-карбонова кислота, синтез простагландинов из которой не проводитс  через ее сло ные эфиры. , , Цель изобретени  - вы вление со динений, которые обеспечивают полу чение простаглиндинов с высокой,-би логической активностью.. Поставленна  цель достигаетс  с помощью эфиров 5-хлор-2-кето-бицикло 2,2,1 -гептан-7-карбоновой кислоты Общей формулы Kood где R - алкил, и способом их получени , сущность которого заключаетс  в том, что на норборнадиен действуют муравьиной кислотой и параформальдегидом в мол рном соотношении 1:10-18:1-2 в присутствии минеральной кислоты, затем после окончани  реакции из реакционной смеси отгон ют 40-80% муравьиной кислоты, выделенный продукт раствор ют в ацетоне или метилэтилкетоне , окисл ют трехокисью хром, растворенной в серной кисло потом на полученный твердый продук окислени  действуют спиртом с одним - шестью атомами углерода, пре почтительно метиловым спиртом, и безводным хлористым водородом при 50-12СРс, потом избыток спирта отгон ют и продукт (соединение |) пе рекристаллизовывают из воды-или см си воды и спирта. В качестве сильной минеральной кислоты предпочтительно примен ют серную кислота. Предлагаемым способом получают очень чистый эфир 5-хлор-2-кето-бицикло (2,1,1)-гептан-7-карбоновой кислоты с почти количественным выходом . Кроме того, предлагаемый способ не требует дорогого промьтшленного Оборудовани , работает с дешевыми доступными реагентами и без затруднений может проводитьс  с большими загрузками, а применение воды в качестве растворител  значительно повышает безопасность труда и улучшает услови  работы В предлагаемом способе при приготовлении бисформиата (соединение III) используетс  меньшее количество муравьиной кислоты, котора  после окончани  реакции отгон етс  и после подготовки снова используетс  дл  проведени  реакции. Этим снижаетс  расход муравьиной кислоты, экстракционных реагентов, повышаетс  степень чистоты и выход требуемого продукта (III) и значительно снижаютс  требовани  к очистке сточных вод. Трицикленова  кислота (соединение IV) переводитс  в требуемый хлоркетоэфир (соединение I) под действием метанольного раствора хлористого водорода с высоким выходом, причем продукт очищаетс  перекристаллизацией из воды или водных растворов . Известным же способом получают только метилэфир бромкетокислоты (соединение V.,) способ  вл етс  двустадийным и при этерификации использует взрывоопасный диазометан. Пример 1. 2-ФОРМИЛОКСИ-7 формилоксиметилтрицикло (2,2,1, ) гептан (соединение III). К раствору 2400 мл концентрирован ной муравьиной кислоты, 120 г параформальдегида и 45 мл серной кислоты при температуре реакционной смеси , интенсивном перемешивании и небольшом охлаждении в атмосфере азота щобавл ют в течение 1ч 396 г нор (борнадиена. Затем реакционную .смесь перемешивают еще 3 ч. После окончани  реакции из реакционной смеси отгон ют 1560 лл (ЬэЪ) муравьиной кислоты в вакууме, отртаток дистилл ции разбавл ют одинаковым объемом лед ной воды, органический слой отдел ют и водную фазу экстрагируют 3 300 мл эфира, объединенные органические части промывают насыщенным раствором поваренной соли, сушат сульфатом магни  и при дистилл ции получают 771,5 г (91,5%) продукта с температурой кипени  124-126°С при 133 Па. Пример 2. Метиловый эфир 5-хлор-2-кето-бецикло(2,2,1)-гептан-7-карбоновой кислоты (соединение 1). В раствор 220 г 2-кето-трицикло (2,1,1, О )-гептан-7-карбоновой кислоты в 5000 мл абсолютированного метанола ввод т при кипении реакцио ной смеси сухой хлористый водород в течение 6 ч. После испарени  смеси хлористого водорода и метанола в ва кууме остаток дистилл ции закристал лизовалс . После перекристаллизации из воды получают 250 г (84%) аналитически чистого продукта с температурой плавлени  75-75, . Исходную кислоту 2-кето-трицикло (2,2,1, )-гептан-7-карбоновую (соединение IV) получают по известному методу окислением ацетонового раствора 2-формилокси-7-формилокси 1етил-трицикло (2,2,1,0 )-гептана (соединение III) трехокисью хрома в . серной кислоте (реагент Джонеса). Пример 3. Этиловый эфир 5-хлор-2-кето-бицикло(2,2,1)-гептан -7-карбоновой кислоты, К раствору 55 г 2-кето-трицикло (2,2,1,о )-гептан-7-карбоновой кис лоты, растворенной в 1000 мл абсолютированного этанола, ввод т при кипении реакционной смеси, в течени 7 ч газообразный хлористый водород. Аналогично примеру 1 получают 69,6 ,(89,1%) продукта с температурой пла лени  61-63С (вода - этанол). Пример 4, Пропиловый эфир 5-хлор-2-кето-бицикло(2,2,1)-гептан -7-карбоновой кислоты, К раствору 110 г 2-кето-трицикло /(2,2,1,0 )-гептан-7-карбоновой кислоты , растворенной в 2350 мл абсолют рованно го. пропилового спирта, ввод т газообразный хлористый водород при небольшом кипении реакционной смеси После 4 ч избыточный пропиловый спир отгон ют в вакууме, а остаток перекристаллизовынают из смеси вода пропиловый спирт. Получают 121,5 г С73%) продукта с температурой плавле ни  74-75с, Формула изобретени  1. Эфиры 5-хлор-2-кето-бицикло (2,2,1)-гептан-7-карбоновой .кислоты общей формулы I где R- алкил, О в качестве промежуточных продуктов дл  получени  простадиеновой кислоты ,
2. 2. Способ получени  э.фиров 5-хлор-2-кето-бицикло ,1 -гептан-7-карбоновой кислоты, о тли чающи йс   тем, что, на норбонаДиен дбйствуют муравьиной кислотой и парафор- , мальдегидом в мол рном соотношении 1:10-18:1-2 в присутствии минеральной кислоты, отгон ют из реакционной смеси 40-80% муравьиной кислоты, вьщеленный продукт раствор ют в ацетоне или метилэтилкетоне, окисл ют трехокисью хрома, растворенной в .серной кислоте, далее на твердый продукт окислени  действуют спиртом с одним шестью атомами углерода и безводным хлористым водородом при 50-120 С, потом избыток спирта отгон ют и продукт приведенной формулы пёрекристаллизовывают из воды или смеси воды и спирта, 3, Способ по п12, отличающийс  тем, что в качестве минеральной кислоты примен ют серную кислоту. Признано изобретением по результатам экспертизы, осуществленной ведомством по делам изобретений и открытий Чехословацкой Социалистической Республики.