JP2880203B2 - フラノン誘導体の製法 - Google Patents
フラノン誘導体の製法Info
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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- Catalysts (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、緑内障治療薬として利用されている塩酸ピ
ロカルピン及びその類縁化合物を合成するための中間体
として有用な一般式［IV］ （式中、R1は水素原子又は低級アルキル基、R5は低級ア
ルキル基を示す）で表されるフラノン誘導体の製法に関
するものである。
ロカルピン及びその類縁化合物を合成するための中間体
として有用な一般式［IV］ （式中、R1は水素原子又は低級アルキル基、R5は低級ア
ルキル基を示す）で表されるフラノン誘導体の製法に関
するものである。
本発明によれば、目的とするフラノン誘導体［IV］は
一般式［Ｉ］ （式中、R1，R2及びR3は水素原子又は低級アルキル基を
示す）で表されるジヒドロフラノン誘導体を一般式［I
I］ R4SO3H …［II］ （式中、R4は水素、低級アルキル基、ハロ置換低級アル
キル基、フェニル基、および置換フェニル基を示す）で
表されるスルホン酸誘導体、あるいはスルホン酸基を有
する樹脂のいずれかから選ばれる酸触媒で処理した後、
一般式［III］ R5OH …［III］ （式中、R5は低級アルキル基を示す）で表されるアルコ
ール類と反応させることにより製造される。
一般式［Ｉ］ （式中、R1，R2及びR3は水素原子又は低級アルキル基を
示す）で表されるジヒドロフラノン誘導体を一般式［I
I］ R4SO3H …［II］ （式中、R4は水素、低級アルキル基、ハロ置換低級アル
キル基、フェニル基、および置換フェニル基を示す）で
表されるスルホン酸誘導体、あるいはスルホン酸基を有
する樹脂のいずれかから選ばれる酸触媒で処理した後、
一般式［III］ R5OH …［III］ （式中、R5は低級アルキル基を示す）で表されるアルコ
ール類と反応させることにより製造される。
一般式［IV］で表されるフラノン誘導体は、医薬とし
て用いられている塩酸ピロカルピン及びその誘導体の合
成に有用な化合物であり、その製法も古くから知られて
いる。例えば一般式［Ｉ］で表されるジヒドロフラノン
誘導体を臭化水素の酢酸溶液で処理する方法が、Tetrah
edron,28,967（1972）及びソビエト特許USSR.589,243号
明細書に記載されている。
て用いられている塩酸ピロカルピン及びその誘導体の合
成に有用な化合物であり、その製法も古くから知られて
いる。例えば一般式［Ｉ］で表されるジヒドロフラノン
誘導体を臭化水素の酢酸溶液で処理する方法が、Tetrah
edron,28,967（1972）及びソビエト特許USSR.589,243号
明細書に記載されている。
しかしながら、本発明者が検討を行ったところ記載さ
れた条件では収率が悪く実用的でないことが判明した。
しかも臭化水素の酢酸溶液は高価である上、加熱によっ
て臭化水素が系外に失われる等の問題点があった。
れた条件では収率が悪く実用的でないことが判明した。
しかも臭化水素の酢酸溶液は高価である上、加熱によっ
て臭化水素が系外に失われる等の問題点があった。
本発明者等は、ジヒドロフラノン誘導体［Ｉ］を出発
原料として使用し、これを臭化水素の酢酸溶液で処理し
た後、低級アルコール［III］とエステル化反応させて
フラノン誘導体［IV］を製造する従来法が実験室的には
非常に簡便な方法であるが、収率が低くしかも臭化水素
が反応系外に漏れて機械器具類を腐食する危険性がある
等のため、工業製法としては問題があることに着目し、
臭化水素以外の処理剤について種々検討した。
原料として使用し、これを臭化水素の酢酸溶液で処理し
た後、低級アルコール［III］とエステル化反応させて
フラノン誘導体［IV］を製造する従来法が実験室的には
非常に簡便な方法であるが、収率が低くしかも臭化水素
が反応系外に漏れて機械器具類を腐食する危険性がある
等のため、工業製法としては問題があることに着目し、
臭化水素以外の処理剤について種々検討した。
その結果、工業的に非常に安価な特定の酸触媒がこの
反応の処理剤として最も敵していることを見出し、本発
明を完成するに到った。
反応の処理剤として最も敵していることを見出し、本発
明を完成するに到った。
本発明は、 『一般式［Ｉ］ （式中、R1，R2及びR3は水素原子又は低級アルキル基を
示す）で表されるジヒドロフラノン誘導体を一般式［I
I］ R4SO3H …［II］ （式中、R4は水素、低級アルキル基、ハロ置換低級アル
キル基、フェニル基、および置換フェニル基を示す）で
表されるスルホン酸誘導体、あるいはスルホン酸基を有
する樹脂のいずれかから選ばれる酸触媒で処理した後、
一般式［III］ R5OH …［III］ （式中、R5は低級アルキル基を示す）で表されるアルコ
ール類と反応させることを特徴とする一般式［IV］ （式中、R1は水素又は低級アルキル基、R5は低級アルキ
ル基を示す）で表されるフラノン誘導体の製法。』 に関するものである。
示す）で表されるジヒドロフラノン誘導体を一般式［I
I］ R4SO3H …［II］ （式中、R4は水素、低級アルキル基、ハロ置換低級アル
キル基、フェニル基、および置換フェニル基を示す）で
表されるスルホン酸誘導体、あるいはスルホン酸基を有
する樹脂のいずれかから選ばれる酸触媒で処理した後、
一般式［III］ R5OH …［III］ （式中、R5は低級アルキル基を示す）で表されるアルコ
ール類と反応させることを特徴とする一般式［IV］ （式中、R1は水素又は低級アルキル基、R5は低級アルキ
ル基を示す）で表されるフラノン誘導体の製法。』 に関するものである。
本発明を実施するに当たり、出発原料として利用する
ジヒドロフラノン誘導体［Ｉ］は公知の物質であり、例
えばTetrahedronp28,967（1972）の文献に記載の方法に
より製造することができる。
ジヒドロフラノン誘導体［Ｉ］は公知の物質であり、例
えばTetrahedronp28,967（1972）の文献に記載の方法に
より製造することができる。
本発明に於けるスルホン酸誘導体あるいはスルホン酸
基を有する樹脂による処理は、無溶媒又は水、エチレン
グリコール、メチルセロソルブ、ジオキサン、酢酸、キ
シレン等の比較的高沸点の溶媒中で行うことができる。
基を有する樹脂による処理は、無溶媒又は水、エチレン
グリコール、メチルセロソルブ、ジオキサン、酢酸、キ
シレン等の比較的高沸点の溶媒中で行うことができる。
ジヒドロフラノン誘導体［Ｉ］はスルホン酸誘導体あ
るいはスルホン酸基を有する樹脂による処理のみの一工
程で加水分解、脱炭酸、異性化等一連の反応を起こし、
一般式［Ａ］ （式中、R1は前記と同じ）で表される中間体に変換され
る。
るいはスルホン酸基を有する樹脂による処理のみの一工
程で加水分解、脱炭酸、異性化等一連の反応を起こし、
一般式［Ａ］ （式中、R1は前記と同じ）で表される中間体に変換され
る。
この酸処理に於ける反応は、反応中に生成するアルコ
ール類を系外に留去しながら行うことにより高収率で進
行させることができる。
ール類を系外に留去しながら行うことにより高収率で進
行させることができる。
通常、アルコール類は酢酸エステルに誘導した方が留
去し易いため、反応系に酢酸を共存させるのが好まし
い。
去し易いため、反応系に酢酸を共存させるのが好まし
い。
本発明の硫酸処理を行うに当たり、出発原料のジヒド
ロフラノン誘導体に対し、スルホン酸誘導体あるいはス
ルホン酸基を有する樹脂の量は0.05〜10重量倍、好まし
くは0.1〜２重量倍、溶媒は0.2〜20重量倍、好ましくは
0.5〜５重量倍使用する。溶媒として含水酢酸を用いる
場合、含水量は１〜90wt％、好ましくは５〜30wt％であ
る。
ロフラノン誘導体に対し、スルホン酸誘導体あるいはス
ルホン酸基を有する樹脂の量は0.05〜10重量倍、好まし
くは0.1〜２重量倍、溶媒は0.2〜20重量倍、好ましくは
0.5〜５重量倍使用する。溶媒として含水酢酸を用いる
場合、含水量は１〜90wt％、好ましくは５〜30wt％であ
る。
酸処理は通常60〜130℃、好ましくは反応により生成
するエタノール、酢酸エチル等を留去しながら100〜120
℃で、１〜100時間は、好ましくは10〜50時間を行う。
するエタノール、酢酸エチル等を留去しながら100〜120
℃で、１〜100時間は、好ましくは10〜50時間を行う。
酸処理によって生成した中間体［Ａ］は常法に従って
分離し、粗製品のままで又は精製して次のエステル化反
応に利用される。
分離し、粗製品のままで又は精製して次のエステル化反
応に利用される。
中間体［Ａ］とアルコール類［III］とのエステル化
反応は、原料のアルコール類［III］自体を溶媒と兼用
して行うか、又はベンゼン、トルエン、キシレン等の溶
媒中で行うことができる。
反応は、原料のアルコール類［III］自体を溶媒と兼用
して行うか、又はベンゼン、トルエン、キシレン等の溶
媒中で行うことができる。
この反応は、通常、酸触媒又は縮合剤の存在下に行う
ことにより収率が向上する。
ことにより収率が向上する。
この反応に利用する酸触媒としては、例えば硫酸、塩
酸、硝酸、リン酸等の無機酸、メタンスルホン酸,p−ト
ルエンスルホン酸等の有機スルホン酸等が例示される。
酸、硝酸、リン酸等の無機酸、メタンスルホン酸,p−ト
ルエンスルホン酸等の有機スルホン酸等が例示される。
このエステル化反応を行うに当たり、通常、中間体
［Ａ］に対し、アルコール類［III］は溶媒と兼用する
場合0.5〜50重量倍、好ましいは２〜10重量倍、トルエ
ン等の溶媒を利用する場合１〜10倍モル、好ましくは１
〜２倍モル；溶媒は0.5〜50重量倍、好ましくは２〜20
重量倍；酸触媒は０〜0.2重量倍、好ましくは0.001〜0.
05重量倍それぞれ使用するのが好ましい。
［Ａ］に対し、アルコール類［III］は溶媒と兼用する
場合0.5〜50重量倍、好ましいは２〜10重量倍、トルエ
ン等の溶媒を利用する場合１〜10倍モル、好ましくは１
〜２倍モル；溶媒は0.5〜50重量倍、好ましくは２〜20
重量倍；酸触媒は０〜0.2重量倍、好ましくは0.001〜0.
05重量倍それぞれ使用するのが好ましい。
この反応は、50〜150℃、好ましくは溶媒の還流温度
で0.1〜50時間、好ましくは0.5〜10時間行う。反応終了
後は常法に従って分離精製し目的とするフラノン誘導体
［IV］を取得する。
で0.1〜50時間、好ましくは0.5〜10時間行う。反応終了
後は常法に従って分離精製し目的とするフラノン誘導体
［IV］を取得する。
以下、本発明の実施態様を詳細に説明するために実施
例を示す。
例を示す。
なお、以下の実施例は一般式［Ｉ］のR1，R2及びR3が
いずれもエチル基の化合物を出発原料として利用する例
について示すが、本発明はR1，R2及びR3が同一又は相異
なって水素原子又は任意の低級アルキル基の化合物を利
用する場合も当然包含するものである。
いずれもエチル基の化合物を出発原料として利用する例
について示すが、本発明はR1，R2及びR3が同一又は相異
なって水素原子又は任意の低級アルキル基の化合物を利
用する場合も当然包含するものである。
実施例１ ジヒドロフラノン誘導体［Ｉ］〔R1、R2及びR3はいず
れもエチル基〕536g（1.69mol）、濃硫酸180g、水100
g、酢酸900gを混合し、温度を80℃から115℃まで35時間
かけて昇温した。この間、生成した低沸成分を留去し
た。反応終了後、溶媒を減圧下留去し、食塩水500mlを
加え、塩化メチレンで抽出した。（１×１回、0.25l
×２回）。有機層を減圧濃縮し、残渣にエタノール／ト
ルエン＝1/1（v/v）混合物200mlを加え、減圧濃縮し、
中間体［Ａ］の粗生成物312gを得た。
れもエチル基〕536g（1.69mol）、濃硫酸180g、水100
g、酢酸900gを混合し、温度を80℃から115℃まで35時間
かけて昇温した。この間、生成した低沸成分を留去し
た。反応終了後、溶媒を減圧下留去し、食塩水500mlを
加え、塩化メチレンで抽出した。（１×１回、0.25l
×２回）。有機層を減圧濃縮し、残渣にエタノール／ト
ルエン＝1/1（v/v）混合物200mlを加え、減圧濃縮し、
中間体［Ａ］の粗生成物312gを得た。
粗生成物をエタノール1.5lに溶解し、5.5時間還流し
た。冷却後濃縮し、残渣285gを得た。これを塩化メチレ
ン300mlに溶解後シリカゲル75gを充填したカラムを通
し、塩化メチレン1000mlで溶出した。溶出物を濃縮、次
いで減圧下蒸留し、フラノン誘導体［IV］〔R1およびR4
はエチレン基〕249g（収率74％）を105〜124℃/0.9mmHg
の留分として得た。
た。冷却後濃縮し、残渣285gを得た。これを塩化メチレ
ン300mlに溶解後シリカゲル75gを充填したカラムを通
し、塩化メチレン1000mlで溶出した。溶出物を濃縮、次
いで減圧下蒸留し、フラノン誘導体［IV］〔R1およびR4
はエチレン基〕249g（収率74％）を105〜124℃/0.9mmHg
の留分として得た。
実施例２ ジヒドロフラノン誘導体［Ｉ］〔R1、R2およびR3はい
ずれもエチル基〕30.0gから実施例１と同様の方法で調
製した粗生成物15.5gをｐ−トルエンスルホン酸0.5gと
ともにメタノール120mlに溶解し、４時間加熱還流し
た。冷却後、濃縮し飽和重ソウ水50mlを加え酢酸エステ
ル50mlで３回抽出した。有機層を15％の食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウム、無水硫酸マグネシウムを順次
加えて乾燥した。乾燥剤を濾過後、濃縮して減圧蒸留す
ることにより、フラノン誘導体［IV］〔R1はエチル基，
R4はメチル基〕10.6g（収率61％）を118〜121℃/0.87mm
Hgの留分として得た。
ずれもエチル基〕30.0gから実施例１と同様の方法で調
製した粗生成物15.5gをｐ−トルエンスルホン酸0.5gと
ともにメタノール120mlに溶解し、４時間加熱還流し
た。冷却後、濃縮し飽和重ソウ水50mlを加え酢酸エステ
ル50mlで３回抽出した。有機層を15％の食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウム、無水硫酸マグネシウムを順次
加えて乾燥した。乾燥剤を濾過後、濃縮して減圧蒸留す
ることにより、フラノン誘導体［IV］〔R1はエチル基，
R4はメチル基〕10.6g（収率61％）を118〜121℃/0.87mm
Hgの留分として得た。
実施例３ ジヒドロフラノン誘導体［Ｉ］〔R1、R2およびR3はい
ずれもエチル基〕9.50g（30mmol）から実施例１と同様
の方法で合成した粗生成物5.0g、ｎ−オクタール5.0g
（36mmol）、ｐ−トルエンスルホン酸0.2gをトルエン50
mlに溶解し、2.25時間還流した。冷却後、飽和重ソウ水
20mlを加え分液し、さらに水層を酢酸エチル20mlで抽出
した。有機層を合わせ飽和食塩水30mlで洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過後、濃縮してシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エ
チル＝3/1）で精製し、フラノン誘導体［IV］〔R1はエ
チル基，R5はｎ−C8H19〕5.62g（66％）を得た。
ずれもエチル基〕9.50g（30mmol）から実施例１と同様
の方法で合成した粗生成物5.0g、ｎ−オクタール5.0g
（36mmol）、ｐ−トルエンスルホン酸0.2gをトルエン50
mlに溶解し、2.25時間還流した。冷却後、飽和重ソウ水
20mlを加え分液し、さらに水層を酢酸エチル20mlで抽出
した。有機層を合わせ飽和食塩水30mlで洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過後、濃縮してシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エ
チル＝3/1）で精製し、フラノン誘導体［IV］〔R1はエ
チル基，R5はｎ−C8H19〕5.62g（66％）を得た。
実施例４ オクタノールのかわりにベンジルアルコール3.82gを
用いた以外は実施例３と同様に反応を行い、フラノン誘
導体3.69g（47％）を得た。
用いた以外は実施例３と同様に反応を行い、フラノン誘
導体3.69g（47％）を得た。
実施例５ 濃硫酸のかわりにトリフルオロメタンスルホン酸200g
を用いた以外は実施例１と同様に反応を行い、フラノン
誘導体230g（収率71％）を得た。
を用いた以外は実施例１と同様に反応を行い、フラノン
誘導体230g（収率71％）を得た。
実施例６ 濃硫酸のかわりにｐ−トルエンスルホン酸240gを用い
た以外は実施例１と同様に反応を行い、フラノン誘導体
245g（収率74％）を得た。
た以外は実施例１と同様に反応を行い、フラノン誘導体
245g（収率74％）を得た。
実施例７ 濃硫酸のかわりにイオン交換樹脂（アンバーリスト1
5）160gを用いた以外は実施例１と同様に反応を行い、
フラノン誘導体125g（収率36％）を得た。
5）160gを用いた以外は実施例１と同様に反応を行い、
フラノン誘導体125g（収率36％）を得た。
比較例 Tetrahedron,28,967（1972）を参考に以下の操作を行
った。ジヒドロフラノン誘導体［Ｉ］〔R1、R2およびR3
はエチル基〕2.0gを25％臭化水素酢酸溶液10mlに溶解
し、50時間加熱還流した。冷却、減圧濃縮後、水を加
え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナ
トリウム、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、
粗中間体1.27gを得た。
った。ジヒドロフラノン誘導体［Ｉ］〔R1、R2およびR3
はエチル基〕2.0gを25％臭化水素酢酸溶液10mlに溶解
し、50時間加熱還流した。冷却、減圧濃縮後、水を加
え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナ
トリウム、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、
粗中間体1.27gを得た。
次に、この中間体を無水メタノール13mlに溶解し、ｐ
−トルエンスルホン酸無水和物を0.65gを加え、３時間
加熱還流した。冷却、濃縮後、水を加え酢酸エチルで抽
出した。有機層を飽和重ソウ水で洗浄後、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、乾燥剤を濾別後濃縮して、粗生成物1.0gを
得た。
−トルエンスルホン酸無水和物を0.65gを加え、３時間
加熱還流した。冷却、濃縮後、水を加え酢酸エチルで抽
出した。有機層を飽和重ソウ水で洗浄後、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、乾燥剤を濾別後濃縮して、粗生成物1.0gを
得た。
得られが粗生成物を1HNMRを用いて分析したところ、
目的物［IV］〔R1はエチル基，R5はメチル基〕の収率は
30％であった。
目的物［IV］〔R1はエチル基，R5はメチル基〕の収率は
30％であった。
実施例及び比較例から明らかなように、ビヒドロフラ
ノン誘導体［Ｉ］を出発原料としてフラノン誘導体［I
V］を製造する方法に於いて、従来、収率が低く、且つ
工業用原料として高価で危険性の高い臭化水素を利用す
る方法しか知られていなかったところ、本発明により非
常に安価な硫酸を用い、高収率且つ安全にフラノン誘導
体［IV］を製造し得る新規な方法が提供された。
ノン誘導体［Ｉ］を出発原料としてフラノン誘導体［I
V］を製造する方法に於いて、従来、収率が低く、且つ
工業用原料として高価で危険性の高い臭化水素を利用す
る方法しか知られていなかったところ、本発明により非
常に安価な硫酸を用い、高収率且つ安全にフラノン誘導
体［IV］を製造し得る新規な方法が提供された。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 307/58 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】一般式［Ｉ］ （式中、R1，R2及びR3は水素原子又は低級アルキル基を
示す）で表されるジヒドロフラノン誘導体を一般式［I
I］ R4SO3H …［II］ （式中、R4は水素原子、低級アルキル基、ハロ置換低級
アルキル基、フェニル基又は置換フェニル基を示す）で
表されるスルホン酸誘導体、あるいはスルホン酸基を有
する樹脂のいずれかから選ばれる酸触媒で処理した後、
一般式［III］ R5OH …［III］ （式中、R5は低級アルキル基を示す）で表されるアルコ
ール類と反応させることを特徴とする一般式［IV］ （式中、R1は水素原子又は低級アルキル基、R5は低級ア
ルキル基を示す）で表されるフラノン誘導体の製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1300748A JP2880203B2 (ja) | 1989-11-21 | 1989-11-21 | フラノン誘導体の製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1300748A JP2880203B2 (ja) | 1989-11-21 | 1989-11-21 | フラノン誘導体の製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03161483A JPH03161483A (ja) | 1991-07-11 |
| JP2880203B2 true JP2880203B2 (ja) | 1999-04-05 |
Family
ID=17888626
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1300748A Expired - Lifetime JP2880203B2 (ja) | 1989-11-21 | 1989-11-21 | フラノン誘導体の製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2880203B2 (ja) |
-
1989
- 1989-11-21 JP JP1300748A patent/JP2880203B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH03161483A (ja) | 1991-07-11 |
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