JPS6141917B2 - - Google Patents
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- JPS6141917B2 JPS6141917B2 JP59153892A JP15389284A JPS6141917B2 JP S6141917 B2 JPS6141917 B2 JP S6141917B2 JP 59153892 A JP59153892 A JP 59153892A JP 15389284 A JP15389284 A JP 15389284A JP S6141917 B2 JPS6141917 B2 JP S6141917B2
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-
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Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は９―ヒドロキシエリプチシンの合成に
関するものである。特に本発明は有機化学分野、
医薬分野に応用できる。式： で表わされる化合物を合成することを目的とす
る。
関するものである。特に本発明は有機化学分野、
医薬分野に応用できる。式： で表わされる化合物を合成することを目的とす
る。
（従来の技術）
９―ヒドロキシエリプチシンおよびその誘導
体、特にその塩は、英国特許第1436080号および
1508388号明細書にすでに記載されている。
体、特にその塩は、英国特許第1436080号および
1508388号明細書にすでに記載されている。
（発明が解決しようとする問題点）
しかし、上述の明細書に公表された化合物の合
成方法は、天然物から抽出または合成して得られ
た９―メトキシエリプチシンの脱メチル化によつ
て行われる（J.W.Loder，Aust.J.Chem.1967，
20 2715〜2727ページ、およびJ.PoissonとC.
Miet，Ann.Pharm.Franc.1967，25 523ページ
を特に参照）。
成方法は、天然物から抽出または合成して得られ
た９―メトキシエリプチシンの脱メチル化によつ
て行われる（J.W.Loder，Aust.J.Chem.1967，
20 2715〜2727ページ、およびJ.PoissonとC.
Miet，Ann.Pharm.Franc.1967，25 523ページ
を特に参照）。
この脱メチル化は本来ピリジンの塩酸塩の存在
下で高温にて行われる。従つてこの方法を採用す
ると比較的費用がかかるのに加えて生成物の約10
〜30％が二量体を構成するため、この精製は困難
であり副次的な精製工程を必要とした。
下で高温にて行われる。従つてこの方法を採用す
ると比較的費用がかかるのに加えて生成物の約10
〜30％が二量体を構成するため、この精製は困難
であり副次的な精製工程を必要とした。
発明者らは、明らかに改善された経済的条件下
でさらに著しく精製度を上げて、９―ヒドロキシ
エリプチシンを、格別の効果を得る新規の方法の
構成に関連する数工程の合成方法によつて、合成
できる予想外の方法を見出した。
でさらに著しく精製度を上げて、９―ヒドロキシ
エリプチシンを、格別の効果を得る新規の方法の
構成に関連する数工程の合成方法によつて、合成
できる予想外の方法を見出した。
（問題点を解決するための手段）
従つて本発明は９―ヒドロキシエリプチシンを
合成するに当り、次の工程： １ ６―メトキシ―１，４―ジメチルカルバゾー
ルのメトキシル基を脱メチル化剤で処理して６
―ヒドロキシ―１，４―ジメチルカルバゾール
を生成し ２ この６―ヒドロキシ―１，４―ジメチルカル
バゾールのフエノール基をベンゾイル化剤また
はベンジル化剤によつて処理して保護し、 ３ 工程２の生成物を芳香族環にCHO基を導入
するホルミル化剤と反応させて３―ホルミル―
６―ベンゾイル（またはベンジル）オキシ―
１，４―ジメチルカルバゾールを生成し、 ４ 得られた生成物にアミノアセトアルデヒドの
アセタールを反応させ、 ５ このようにして得られたアセタール化合物に
無水燐酸および燐酸の脱水剤混合物を反応させ
環化して９―ベンゾイル（またはベンジル）オ
キシエリプチシンを生成し、 ６ 得られた生成物を酸またはアルカリで処理し
て（または水素を用いて）フエノール基の保護
を解除し、 ９―ヒドロキシエリプチシンを合成することを
目的とする。
合成するに当り、次の工程： １ ６―メトキシ―１，４―ジメチルカルバゾー
ルのメトキシル基を脱メチル化剤で処理して６
―ヒドロキシ―１，４―ジメチルカルバゾール
を生成し ２ この６―ヒドロキシ―１，４―ジメチルカル
バゾールのフエノール基をベンゾイル化剤また
はベンジル化剤によつて処理して保護し、 ３ 工程２の生成物を芳香族環にCHO基を導入
するホルミル化剤と反応させて３―ホルミル―
６―ベンゾイル（またはベンジル）オキシ―
１，４―ジメチルカルバゾールを生成し、 ４ 得られた生成物にアミノアセトアルデヒドの
アセタールを反応させ、 ５ このようにして得られたアセタール化合物に
無水燐酸および燐酸の脱水剤混合物を反応させ
環化して９―ベンゾイル（またはベンジル）オ
キシエリプチシンを生成し、 ６ 得られた生成物を酸またはアルカリで処理し
て（または水素を用いて）フエノール基の保護
を解除し、 ９―ヒドロキシエリプチシンを合成することを
目的とする。
このように明確にされた各合成工程に対して、
簡単な慣例試験後に、必要に応じて、さらに適合
した合成条件を、当業者が決定および選択できる
ように、特に、エリプチシニウム構造の２の位置
のアルキル化に有用なハロゲン化アルキルは非置
換ハロゲン化アルキル、特に非置換低級ハロゲン
化アルキルでも良く、ハロゲン化アルキルの中で
アルキル基は、特に、しかし制限的ではないが、
アルキル基、特に低級アルキル基で置換された少
なくとも１個の水酸基によつて、または複素環の
窒素原子を構成する窒素原子によつて、置換され
ることに注目する必要がある。
簡単な慣例試験後に、必要に応じて、さらに適合
した合成条件を、当業者が決定および選択できる
ように、特に、エリプチシニウム構造の２の位置
のアルキル化に有用なハロゲン化アルキルは非置
換ハロゲン化アルキル、特に非置換低級ハロゲン
化アルキルでも良く、ハロゲン化アルキルの中で
アルキル基は、特に、しかし制限的ではないが、
アルキル基、特に低級アルキル基で置換された少
なくとも１個の水酸基によつて、または複素環の
窒素原子を構成する窒素原子によつて、置換され
ることに注目する必要がある。
さらに上に述べた各工程に相応する反応式を次
に詳細に示すが、特別な場合の参考に工程２はベ
ンゾイル化を示す。しかし、所望により、以下に
詳述するものに代えて他の変更を行うことがで
き、これらの変更が新しくなる度に詳述する必要
がないことは明らかである。簡単な実施例として
与えられるこれらの反応式を次に示す。
に詳細に示すが、特別な場合の参考に工程２はベ
ンゾイル化を示す。しかし、所望により、以下に
詳述するものに代えて他の変更を行うことがで
き、これらの変更が新しくなる度に詳述する必要
がないことは明らかである。簡単な実施例として
与えられるこれらの反応式を次に示す。
まず、５―メトキシインドールとトルエン中の
２，５―ヘキサンジオンを、触媒のｐ―トルエン
スルホン酸（PTSA）で縮合し、６―メトキシ―
１，４―ジメチルカルバゾールを合成。
２，５―ヘキサンジオンを、触媒のｐ―トルエン
スルホン酸（PTSA）で縮合し、６―メトキシ―
１，４―ジメチルカルバゾールを合成。
１ 次に第１工程として前もつて特別に調製し脱
メチル化剤としてまた溶媒として使用されるピ
リジンの塩酸塩で脱メチル化して、６―ヒドロ
キシ―１，４―ジメチルカルバゾールを合成。
メチル化剤としてまた溶媒として使用されるピ
リジンの塩酸塩で脱メチル化して、６―ヒドロ
キシ―１，４―ジメチルカルバゾールを合成。
２ この６―ヒドロキシ―１，４―ジメチルカル
バゾールを、ピリジンまたはアセトン中に溶解
し、塩化ベンゾイル（新たに精留した）を用い
て、トリエチルアミンの存在下で反応させ、６
―ベンゾイルオキシ―１，４―ジメチルカルバ
ゾールを合成して水酸基を保護。
バゾールを、ピリジンまたはアセトン中に溶解
し、塩化ベンゾイル（新たに精留した）を用い
て、トリエチルアミンの存在下で反応させ、６
―ベンゾイルオキシ―１，４―ジメチルカルバ
ゾールを合成して水酸基を保護。
３ 次に、オルトジクロルベンゼン中、オキシ塩
化燐の存在下でＮ―メチルホルムアニリドによ
つて、３―ホルミル―６―ベンゾイル―１，４
―ジメチルカルバゾールを合成。
化燐の存在下でＮ―メチルホルムアニリドによ
つて、３―ホルミル―６―ベンゾイル―１，４
―ジメチルカルバゾールを合成。
４ この生成物をアミノアセトアルデヒドのジメ
チルアセタールで縮合して、３―（β，β―ジ
メトキシエチルイミノメチル）―６―ベンゾイ
ルオキシ―１，４―ジメチルカルバゾールを合
成。
チルアセタールで縮合して、３―（β，β―ジ
メトキシエチルイミノメチル）―６―ベンゾイ
ルオキシ―１，４―ジメチルカルバゾールを合
成。
５ 91％の燐酸と五酸化燐の混合液の存在下で、
このようにして得られたアゾメチンを環化して
９―ベンゾイルオキシエリプチシン（塩基）を
合成。
このようにして得られたアゾメチンを環化して
９―ベンゾイルオキシエリプチシン（塩基）を
合成。
６ アルカリまたは酸で、前述のエステルをけん
化して目的の９―ヒドロキシエリプチシン（塩
基）を合成。
化して目的の９―ヒドロキシエリプチシン（塩
基）を合成。
（発明の効果）
本発明の方法は非常に好収量で純度の高い化合
物を得ることができる。この最後の因子は特に重
要であり、９―ヒドロキシエリプチシンおよび６
および／または９の位置が置換したその誘導体は
水溶性塩の合成のための中間体であり、特に癌の
治療に有用であり応用の際非常に毒性が低く、こ
のことは英国特許第1508388号明細書に記載され
てあり、この件を引用するのに適当である。
物を得ることができる。この最後の因子は特に重
要であり、９―ヒドロキシエリプチシンおよび６
および／または９の位置が置換したその誘導体は
水溶性塩の合成のための中間体であり、特に癌の
治療に有用であり応用の際非常に毒性が低く、こ
のことは英国特許第1508388号明細書に記載され
てあり、この件を引用するのに適当である。
従つて本発明によつて得られた化合物は本来抗
癌活性剤としての製薬組成物を実現するために
（生存者の白血病および充実性腫瘍の治療におい
て有効性が明らかになつた）、またはこの主の化
合物の合成中間体として有用である。
癌活性剤としての製薬組成物を実現するために
（生存者の白血病および充実性腫瘍の治療におい
て有効性が明らかになつた）、またはこの主の化
合物の合成中間体として有用である。
（実施例）
次に本発明を実験例によりさらに詳細に説明す
るが、これに限られるものではない。
るが、これに限られるものではない。
実験例 １
９―ヒドロキシエリプチシンの入手
６―メトキシ―１，４―ジメチルカルバゾール
（Aust.J.Chem.1967，28，2722ページに記載され
た著名な生成物）。
（Aust.J.Chem.1967，28，2722ページに記載され
た著名な生成物）。
フラスコ（電磁撹拌器、冷却器および水の除去
系を取付けた）の中に、５―メトキシインドール
117ｇ（0.80モル）、無水アルコール300ml、２，
５―ヘキサンジオン（新たに精留した）920ｇ
（0.80モル）およびｐ―トルエンスルホン酸90ｇ
（共沸蒸留で脱水）の混合液を注ぎ、１時間加熱
還流し；次に冷却して無水ナルエン250mlを加え
た。混合液を新たに加熱して、水を除去するよう
に静かに共沸蒸留を行い、約２時間で、約30mlの
水を除去した。
系を取付けた）の中に、５―メトキシインドール
117ｇ（0.80モル）、無水アルコール300ml、２，
５―ヘキサンジオン（新たに精留した）920ｇ
（0.80モル）およびｐ―トルエンスルホン酸90ｇ
（共沸蒸留で脱水）の混合液を注ぎ、１時間加熱
還流し；次に冷却して無水ナルエン250mlを加え
た。混合液を新たに加熱して、水を除去するよう
に静かに共沸蒸留を行い、約２時間で、約30mlの
水を除去した。
冷却後、水200mlを加え、傾瀉によつてトルエ
ン層を分離し、トルエン100mlで水層を抽出し
た。
ン層を分離し、トルエン100mlで水層を抽出し
た。
トルエン溶液を集め、２回水で洗浄し、無水
CaCl2で乾燥し、濾過して、減圧下、過剰のトル
エンを湯浴で除去した。残渣をシクロヘキサンで
再結晶した。
CaCl2で乾燥し、濾過して、減圧下、過剰のトル
エンを湯浴で除去した。残渣をシクロヘキサンで
再結晶した。
収量：約78ｇ
無色純結晶。m.p.＝137℃
１ ６―ヒドロキシ―１，４―ジメチルカルバゾ
ール ６―メトキシ―１，４―ジメチルカルバゾール
30ｇを無水ピリジンの塩酸塩300ｇに溶かした溶
液を５時間180〜190℃にて、加熱し、静かに還流
した。
ール ６―メトキシ―１，４―ジメチルカルバゾール
30ｇを無水ピリジンの塩酸塩300ｇに溶かした溶
液を５時間180〜190℃にて、加熱し、静かに還流
した。
冷却後、混合液を氷上に注ぎ、PH６〜6.5に濃
縮したアンモニアでアルカリ性にした後、乾燥
し、数回水で洗浄しエタノールと水の混合液で新
しく結晶化させた。
縮したアンモニアでアルカリ性にした後、乾燥
し、数回水で洗浄しエタノールと水の混合液で新
しく結晶化させた。
収量：22ｇ無色純結晶。
m.p.＝171℃
C14H13NO
分子量：211.26
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｏ％
計算値 77.84 5.60 4.32 12.35
実測値 77.41 5.64 3.97 13
〜3.92
２ ６―ベンゾイルオキシ―１，４―ジメチルカ
ルバゾール ６―ヒドキシ―１，４―ジメチルカルバゾール
21ｇ（0.10モル）を無水アセトン200mlとトリエ
チルアミン50ml（カリウム錠剤で乾燥）の混合液
に溶解した。
ルバゾール ６―ヒドキシ―１，４―ジメチルカルバゾール
21ｇ（0.10モル）を無水アセトン200mlとトリエ
チルアミン50ml（カリウム錠剤で乾燥）の混合液
に溶解した。
混合液を電磁撹拌しながら完全精留した塩化ベ
ンゾイル17ｇ（0.12モル）を一滴ずつ加えた。反
応時間は２時間である。
ンゾイル17ｇ（0.12モル）を一滴ずつ加えた。反
応時間は２時間である。
トリエチルアミンの塩酸塩が沈澱した。湯浴で
加熱して過剰のアセトンと残りのトリエチルアミ
ンを除去た。新たに生成物を水に溶解して数回
CHCl3で抽出した。クロロホルム溶液を水で洗浄
した後、重炭酸ナトリウム５％溶液で洗浄し再び
水で洗浄後、CaCl2で乾燥し、濾過後過剰のクロ
ロホルムを除去した。
加熱して過剰のアセトンと残りのトリエチルアミ
ンを除去た。新たに生成物を水に溶解して数回
CHCl3で抽出した。クロロホルム溶液を水で洗浄
した後、重炭酸ナトリウム５％溶液で洗浄し再び
水で洗浄後、CaCl2で乾燥し、濾過後過剰のクロ
ロホルムを除去した。
生成物を最少量のCHCl3で新たに再結晶した。
C21H17NO2＋１／2H2O
分子量＝315＋９
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｏ％
計算値 77.84 5.60 4.32 12.35
実測値 77.41 5.64 3.97 13
〜3.92
生成物：m.p.（融点）：200℃
薄層クロマトグラフイー（CCM）により塩化
メチレン―エタノール30：１の混合液で溶離し、
１スポツトの純粋な生成物を得た。
メチレン―エタノール30：１の混合液で溶離し、
１スポツトの純粋な生成物を得た。
３ ３―ホルミル―６―ベンゾイルオキシ―１，
４―ジメチルカルバゾール。
４―ジメチルカルバゾール。
乾燥したオルトジクロルベンゼン200ml中に前
記工程２の生成物41ｇ（0.14モル）を溶解し、次
いで新たに精留したＮ―メチルホルムアニリド22
ｇ（0.7モル）を加えオキシ塩化燐22ｇ（0.14モ
ル）を分けて加えた。
記工程２の生成物41ｇ（0.14モル）を溶解し、次
いで新たに精留したＮ―メチルホルムアニリド22
ｇ（0.7モル）を加えオキシ塩化燐22ｇ（0.14モ
ル）を分けて加えた。
混合液を３時間沸とうした湯浴で加熱した。冷
却後、反応生成物を水300mlに酢酸ナトリウム５
ｇを溶かした冷却液中に静かに注ぎ入れた。
却後、反応生成物を水300mlに酢酸ナトリウム５
ｇを溶かした冷却液中に静かに注ぎ入れた。
ベンゼン層を傾瀉させて分離し上記抽出を用い
て過剰のオルトジクロルベンゼンとＮ―メチルホ
ルムアニリドを除去した。加熱ながら、トルエン
中に残渣を溶解し、炭素で精製した。
て過剰のオルトジクロルベンゼンとＮ―メチルホ
ルムアニリドを除去した。加熱ながら、トルエン
中に残渣を溶解し、炭素で精製した。
C22H17NO3
分子量≒343
m.p.：264℃
CCM（ベンゼン：酢酸エチル15：１）：１
スポツト ４ ３―（β，β―ジメトキシエチルイミノメチ
ル）―６―ベンゾイルオキシ―１，４―ジメチ
ルカルバゾール。
スポツト ４ ３―（β，β―ジメトキシエチルイミノメチ
ル）―６―ベンゾイルオキシ―１，４―ジメチ
ルカルバゾール。
工程３の生成物18.60ｇ（0.05モル）とアミノ
アセトアルデヒドのジメチルアセタール50mlの混
合液を沸とうさせながら湯浴上で２時間加熱し
た。次いで無水ベンゼン100mlを加え、混合液の
共沸蒸留により、反応の間に生成した水を除去し
た。ベンゼン（またはトルエン）中で残渣を再結
晶した。
アセトアルデヒドのジメチルアセタール50mlの混
合液を沸とうさせながら湯浴上で２時間加熱し
た。次いで無水ベンゼン100mlを加え、混合液の
共沸蒸留により、反応の間に生成した水を除去し
た。ベンゼン（またはトルエン）中で残渣を再結
晶した。
C26H26N2O4
分子量≒430
m.p.：238℃
CCM（塩化メチレン：エタノール20：
１）：１スポツト。
１）：１スポツト。
５ ９―ベンゾイルオキシエリプチシン（塩基）
オルト燐酸600ｇと五酸化燐20ｇの溶液に工程
４の生成物（アゾメチン）22ｇ（0.05モル）を加
える。
４の生成物（アゾメチン）22ｇ（0.05モル）を加
える。
混合液を125〜130℃まで静かに加熱し20分間こ
の温度に保つた。続いて冷却後、反応混合液を氷
水３リツトル中に注ぎ、アンモニアを使つてPH約
７まで、注意しながら中和した。
の温度に保つた。続いて冷却後、反応混合液を氷
水３リツトル中に注ぎ、アンモニアを使つてPH約
７まで、注意しながら中和した。
９―ベンゾイルオキシエリプチシンと９―ヒド
ロキシエリプチシンの混合物を得た後クロマトグ
ラフイのカラムで分離することができた。
ロキシエリプチシンの混合物を得た後クロマトグ
ラフイのカラムで分離することができた。
C24H19N2O2
（表題の化合物）
分子量≒367
m.p.：245℃
CCM（塩化メチレン：エタノール25：
５）：１スポツト。
５）：１スポツト。
６ ９―ヒドロキシエリプチシン（塩基）。
95％エタノール100mlと濃HCl10ml中で、エリ
プチシンの前記混合物10ｇを30分間湯浴で静かに
加熱還流した。
プチシンの前記混合物10ｇを30分間湯浴で静かに
加熱還流した。
冷却し乾燥した後、表題の化合物を得た。エタ
ノールで再結晶した。
ノールで再結晶した。
m.p.：360℃
CCM（塩化メチレン：エタノール20：
10）：１スポツト。
10）：１スポツト。
得られた９―ヒドロキシエリプチシンの分子量
は262（C17H14N2O）であつた。H2Oを1/2分子含
んで、分析値は理論値に一致した。他方、純度は
97〜98％であつた。
は262（C17H14N2O）であつた。H2Oを1/2分子含
んで、分析値は理論値に一致した。他方、純度は
97〜98％であつた。
実験例 ２
６―ベンジルオキシ―１，４―ジメチルカルバ
ゾールから９―ヒドロキシ―エリプチシンの合
成。
ゾールから９―ヒドロキシ―エリプチシンの合
成。
まず初めに実験例１の工程１の操作法に従つて
６―ヒドロキシ―１，４―ジメチルカルバゾール
を合成した。
６―ヒドロキシ―１，４―ジメチルカルバゾール
を合成した。
次に前記一連の反応に従つて、以下に示す詳細
な操作法を行いながら９―ヒドロキシエリプチシ
ンを合成した。次に示す反応式において各化合物
の下に分子量を示した。
な操作法を行いながら９―ヒドロキシエリプチシ
ンを合成した。次に示す反応式において各化合物
の下に分子量を示した。
６―ベンジルオキシ―１，４―ジメチルカルバ
ゾール ６―ヒドロキシ―１，４―ジメチルカルバゾー
ルを塩化ベンジルと反応させて得た。
ゾール ６―ヒドロキシ―１，４―ジメチルカルバゾー
ルを塩化ベンジルと反応させて得た。
３―ホルミル―６―ベンジルオキシ―１，４―
ジメチルカルバゾール。
ジメチルカルバゾール。
６―ベンジルオキシ―１，４―ジメチルカルバ
ゾールのホルミル化によつて得た。
ゾールのホルミル化によつて得た。
３―（β，β―ジメトキシエチルイミノメチ
ル）―６―ベンジルオキシ―１，４―ジメチル
カルバゾール アミノアセトアルデヒドのジメチルアセタール
を３―ホルミル―６―ベンジルオキシ―１，４―
ジメチルカルバゾールと反応させて得た。
ル）―６―ベンジルオキシ―１，４―ジメチル
カルバゾール アミノアセトアルデヒドのジメチルアセタール
を３―ホルミル―６―ベンジルオキシ―１，４―
ジメチルカルバゾールと反応させて得た。
９―ベンジルオキシエリプチシン
３―（β，β―ジメトキシ―２―エチルイミノ
メチル）―６―ベンジルオキシ―１，４―ジメチ
ルカルバゾールを酸で環化して得た。
メチル）―６―ベンジルオキシ―１，４―ジメチ
ルカルバゾールを酸で環化して得た。
９―ヒドロキシエリプチシン
９―ベンジルオキシエリプチシンに水素化分解
して得た。
して得た。
操作方法
６―ヒドロキシ―１，４―ジメチルカルバゾー
ル 三つ口フラスコに、ピリジン790ｇ（10モル）
を入れた後下降管により塩化水素ガス112.5ｇ
（５モル）をぶくぶくと通した。192〜195℃の温
度で蒸留した。130℃まで冷却し６―メトキシ―
１，４―ジメチルカルバゾール 112.5ｇ（0.5モ
ル）を得た。192〜195℃の温度に上げ0.50時間こ
の温度に保つた。氷水1000ｇで加水分解した。３
回エチルエーテル300cm3で抽出した。合わせたエ
ーテル層を水100cm3で２回洗浄後無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。常圧下で濃縮しエーテルを除去
した。生成物を集めた。
ル 三つ口フラスコに、ピリジン790ｇ（10モル）
を入れた後下降管により塩化水素ガス112.5ｇ
（５モル）をぶくぶくと通した。192〜195℃の温
度で蒸留した。130℃まで冷却し６―メトキシ―
１，４―ジメチルカルバゾール 112.5ｇ（0.5モ
ル）を得た。192〜195℃の温度に上げ0.50時間こ
の温度に保つた。氷水1000ｇで加水分解した。３
回エチルエーテル300cm3で抽出した。合わせたエ
ーテル層を水100cm3で２回洗浄後無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。常圧下で濃縮しエーテルを除去
した。生成物を集めた。
粗収量：99ｇ
収率：94％
粗生成物をジクロルエタン―ｎ―ヘプタン50/5
０（容量／容量）の混合液10容量中で再結晶し
た。
０（容量／容量）の混合液10容量中で再結晶し
た。
―精製収率：65％
―精製した生成物のm.p.：167℃
―薄層クロマトグラフイー：
Merck Ｆ 254板
溶出液：ベンゼン
顕 色：U.V.不十分
Ｒf＝0.10〜0.12
６―メトキシ―１，４―ジメチルカルバゾール
の脱メチル化は、９―メトキシエリプチシンの脱
メチル化に比べて得られた６―ヒドロキシ―１，
４―ジメチルカルバゾールを製精する問題がな
く、これはこの反応を保持する反応条件の間安定
なためである。
の脱メチル化は、９―メトキシエリプチシンの脱
メチル化に比べて得られた６―ヒドロキシ―１，
４―ジメチルカルバゾールを製精する問題がな
く、これはこの反応を保持する反応条件の間安定
なためである。
６―ベンジルオキシ―１，４―ジメチルカルバ
ゾール。
ゾール。
三つ口フラスコに、６―ヒドロキシ―１，４―
ジメチルカルバゾール12.6ｇ、Ｎ，Ｎ―ジメチル
ホルムアミド100ｇ、塩化ベンジル16.0ｇおよび
無水炭酸カリウム16.8ｇを入れた。20時間室温で
かきまぜた。水500ｇで反応液を加水分解した。
２回エチルエーテル100cm3で抽出し合わせたエー
テル層を２回水50cm3で洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。常圧下で濃縮しエーテルを除去し
た。残渣にペンタン50cm3を加えた。沈澱を乾燥し
た。ヘプタンとジクロルエタンの、60/40（容
量／容量）の混合液40cm3で再結晶した。
ジメチルカルバゾール12.6ｇ、Ｎ，Ｎ―ジメチル
ホルムアミド100ｇ、塩化ベンジル16.0ｇおよび
無水炭酸カリウム16.8ｇを入れた。20時間室温で
かきまぜた。水500ｇで反応液を加水分解した。
２回エチルエーテル100cm3で抽出し合わせたエー
テル層を２回水50cm3で洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。常圧下で濃縮しエーテルを除去し
た。残渣にペンタン50cm3を加えた。沈澱を乾燥し
た。ヘプタンとジクロルエタンの、60/40（容
量／容量）の混合液40cm3で再結晶した。
収量：12.4ｇ 収率：69％
m.p.＝128℃
薄層クロマトグラフイー：
Merck Ｆ 254板
溶出液： ベンゼン
顕 色：U.V.不十分
Ｒf：0.60
３―ホルミル―６―ベンジルオキシ―１，４―
ジメチルカルバゾール 三つ口フラスコに、６―ベンジルオキシ―１，
４―ジメチルカルバゾール6.02ｇ、ジクロルエタ
ン20cm3およびＮ―メチルホルムアニリド3.7ｇを
加えた。この溶液にオキシ塩化燐3.7ｇを0.50時
間20℃で加えた。５時間50℃の温度に湯浴を保持
した。反応液を水350ｇに溶かした三水化ナトリ
ウムのアセテート12.3ｇの溶液で加水分解した。
沈澱を濾過し、豊富な水で洗浄後、エチルエーテ
ル50cm3にかきまぜながら加えた。再び脱水し乾燥
した。
ジメチルカルバゾール 三つ口フラスコに、６―ベンジルオキシ―１，
４―ジメチルカルバゾール6.02ｇ、ジクロルエタ
ン20cm3およびＮ―メチルホルムアニリド3.7ｇを
加えた。この溶液にオキシ塩化燐3.7ｇを0.50時
間20℃で加えた。５時間50℃の温度に湯浴を保持
した。反応液を水350ｇに溶かした三水化ナトリ
ウムのアセテート12.3ｇの溶液で加水分解した。
沈澱を濾過し、豊富な水で洗浄後、エチルエーテ
ル50cm3にかきまぜながら加えた。再び脱水し乾燥
した。
収量：5.25ｇ 収率：80％
m.p.＝193℃
薄層クロマトグラフイー：
Merck Ｆ 254板
溶出液：ベンゼン60cm3
アセトン20cm3
顕 色：U.V.不十分
Ｒf：0.80
３―（β，β―ジメトキシ―エチルイミノメチ
ル）―６―ベンジルオキシ―１，４―ジメチル
カルバゾール。
ル）―６―ベンジルオキシ―１，４―ジメチル
カルバゾール。
三つ口フラスコに、３―ホルミル―６―ベンジ
ルオキシ―１，４―ジメチルカルバゾール6.6
ｇ、ベンゼン50ｇおよびアミノアセトアルデヒド
のジメチルアセタール2.4ｇを加えた。還流し反
応生成した水を共沸により、２時間で除去した。
溶液を＋10℃に冷却し沈澱を脱水した。得られた
結晶をｎ―ヘプタン50cm3で洗浄し乾燥した。
ルオキシ―１，４―ジメチルカルバゾール6.6
ｇ、ベンゼン50ｇおよびアミノアセトアルデヒド
のジメチルアセタール2.4ｇを加えた。還流し反
応生成した水を共沸により、２時間で除去した。
溶液を＋10℃に冷却し沈澱を脱水した。得られた
結晶をｎ―ヘプタン50cm3で洗浄し乾燥した。
収量：6.6ｇ 収率：79％
m.p.＝130℃
９―ベンジルオキシエリプチシン
三つ口フラスコに、85％燐酸43ｇおよび無水燐
5.7ｇを加えた。かきまぜながら80〜90℃に保ち
次いでベンゼン25cm3に溶かした。３―（β，β―
ジメトキシエチルイミノメチル）―６―ベンジル
オキシ―１，４―ジメチルカルバゾール3.7ｇの
溶液を注いだ。10分間還流した。反応液を水100
ｇで加水分解した後、50％のソーダ溶液をゆつく
りと加えながらPH９に中和した。沈澱を脱水し、
豊富な水で洗浄し乾燥した。
5.7ｇを加えた。かきまぜながら80〜90℃に保ち
次いでベンゼン25cm3に溶かした。３―（β，β―
ジメトキシエチルイミノメチル）―６―ベンジル
オキシ―１，４―ジメチルカルバゾール3.7ｇの
溶液を注いだ。10分間還流した。反応液を水100
ｇで加水分解した後、50％のソーダ溶液をゆつく
りと加えながらPH９に中和した。沈澱を脱水し、
豊富な水で洗浄し乾燥した。
収量：3.0ｇ 収率：95％
薄層クロマトグラフイー；
Merck Ｆ 254板
溶出液：ベンゼン 72cm3
エタノール：18cm3
顕 色：U.V.不十分
Ｒf0.50（C6H5CH2OH）
0.35（HO―Ｒ）
粗生成物はベンジン化した誘導体70％および酸
で分解した水酸化物30％から成る。アセトン200
容量で再結晶することができ、水酸化物を５％以
下含有する不純物を含まない生成物が得られ、こ
れは次の段階で調製する生成物に関係する。
で分解した水酸化物30％から成る。アセトン200
容量で再結晶することができ、水酸化物を５％以
下含有する不純物を含まない生成物が得られ、こ
れは次の段階で調製する生成物に関係する。
９―ヒドロキシエリプチシン
三角フラスコにエタノール500cm3、パラジウム
10％のパラジウム炭素0.5ｇ、次いで９―ベンジ
ルオキシエリプチシン５ｇを加えた；窒素で追出
した後、圧150ｇおよび室温で水素化分解を行つ
た。理論量の水素を吸収後パラジウム・炭素を除
去した。水流ポンプの残圧下で回転蒸発させる古
典的方法で行つた。
10％のパラジウム炭素0.5ｇ、次いで９―ベンジ
ルオキシエリプチシン５ｇを加えた；窒素で追出
した後、圧150ｇおよび室温で水素化分解を行つ
た。理論量の水素を吸収後パラジウム・炭素を除
去した。水流ポンプの残圧下で回転蒸発させる古
典的方法で行つた。
収量：3.7ｇ 収率：100％
100容量のエタノール中で生成物を精製し不溶
物を加熱して除去した。
物を加熱して除去した。
精製物の収率：85％
m.p.＋255℃
表題の無水容量分析：〓98％
二量体の割合 〓２％
（液体クロマトグラフイー）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次式 で表される９―ヒドロキシエリプチシンを合成す
るに当り、 １ ６―メトキシ―１，４―ジメチルカルバゾー
ルのメトキシル基を脱メチル化剤で処理して６
―ヒドロキシ―１，４―ジメチルカルバゾール
を生成し、 ２ 得られた化合物のフエノール基をベンゾイル
化剤によつて処理してフエノール基を保護し、
６―ベンゾイルオキシ―１，４―ジメチルカル
バゾールを生成し、 ３ 得られた化合物を、芳香族環にCHO基を導
入するホルミル化剤と反応させて３―ホルミル
―６―ベンゾイルオキシ―１，４―ジメチルカ
ルバゾールを生成し、 ４ 得られた生成物にアミノアセトアルデヒドの
アセタールを反応させ、 ５ このようにした得られたアセタール化合物に
無水燐酸および燐酸の脱水剤混合物を反応させ
せ環化して９―ベンゾイルオキシエリプチシン
を生成し、 ６ 得られた９―ベンゾイルオキシエリプチシン
を酸またはアルカリで加水分解してフエノール
基の保護を解除し９―ヒドロキシエリプチシン
を得る。 ことを特徴とする９―ヒドロキシエリプチシンの
合成方法。 ２ 工程１の脱メチル化剤がピリジンの塩酸塩で
ある特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３ 工程３のホルミル化剤がオキシ塩化燐と共に
Ｎ―メチルホルムアニリドである特許請求の範囲
第１項記載の方法。 ４ 次式 で表される９―ヒドロキシエリプチシンを合成す
るに当り、 １ ６―メトキシ―１，４―ジメチルカルバゾー
ルのメトキシル基を脱メチル化剤で処理して６
―ヒドロキシ―１，４―ジメチルカルバゾール
を生成し、 ２ 得られた化合物のフエノール基をベンジル化
剤によつて処理してフエノール基を保護し、６
―ベンジルオキシ―１，４―ジメチルカルバゾ
ールを生成し、 ３ 得られた化合物を、芳香族環にCHO基を導
入するホルミル化剤と反応させて３―ホルミル
―６―ベンジルオキシ―１，４―ジメチルカル
バゾールを生成し、 ４ 得られた生成物にアミノアセトアルデヒドの
アセタールを反応させ、 ５ このようにした得られたアセタール化合物に
無水燐酸および燐酸の脱水剤混合物を反応させ
環化して９―ベンジルオキシエリプチシンを生
成し、 ６ 得られた９―ベンジルオキシエリプチシンに
水素を用いて水素化分解してフエノール基の保
護を解除し９―ヒドロキシエリプチシンを得る ことを特徴とする９―ヒドロキシエリプチシンの
合成方法。 ５ 工程１の脱メチル化剤がピリジンの塩酸塩で
ある特許請求の範囲第４項記載の方法。 ６ 工程３のホルミル化剤がオキシ塩化燐と共に
Ｎ―メチルホルムアニリドである特許請求の範囲
第４項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/942,793 US4310667A (en) | 1976-04-22 | 1978-09-15 | 2-N Quaternary ammonium salt derivatives of 9-hydroxy ellipticine |
| US942793 | 1978-09-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6045579A JPS6045579A (ja) | 1985-03-12 |
| JPS6141917B2 true JPS6141917B2 (ja) | 1986-09-18 |
Family
ID=25478610
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP54501503A Expired JPS5951956B2 (ja) | 1978-09-15 | 1979-09-14 | ９−ヒドロキシエリプチシン誘導体の合成方法 |
| JP59153892A Granted JPS6045579A (ja) | 1978-09-15 | 1984-07-24 | ９−ヒドロキシエリプチシンの合成方法 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP54501503A Expired JPS5951956B2 (ja) | 1978-09-15 | 1979-09-14 | ９−ヒドロキシエリプチシン誘導体の合成方法 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4310667A (ja) |
| EP (1) | EP0009445B1 (ja) |
| JP (2) | JPS5951956B2 (ja) |
| AT (1) | ATE3427T1 (ja) |
| DE (1) | DE2965444D1 (ja) |
| ES (1) | ES484181A1 (ja) |
| HU (1) | HU183081B (ja) |
| SU (1) | SU1053753A3 (ja) |
| WO (1) | WO1980000564A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0861498A (ja) * | 1995-08-29 | 1996-03-08 | S T K Shokai:Kk | 油圧シリンダ |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6137799A (ja) * | 1984-07-31 | 1986-02-22 | Suntory Ltd | エリプチシン誘導体およびその製造法 |
| FR2584409B1 (fr) * | 1985-07-04 | 1987-11-20 | Sanofi Sa | Chlorhydrates de chlorures de derives d'aminoalkyl-2 hydroxy-9 ellipticinium et compositions pharmaceutiques en contenant |
| US4851417A (en) * | 1988-05-26 | 1989-07-25 | Rensselaer Polytechnic Institute | 9-substituted 6H-pyrido[4,3-b]carbazoles |
| JPH02121545U (ja) * | 1989-03-17 | 1990-10-03 | ||
| EP0735026A1 (en) * | 1990-06-05 | 1996-10-02 | Toray Industries, Inc. | Method for the production of isoquinoline derivatives and their use as intermediates in the preparation of indole derivatives |
| US5272146A (en) * | 1992-10-02 | 1993-12-21 | The United States Of America As Represented By The United States Department Of Health And Human Services | 1,2-dihydroellipticines with activity against CNS specific cancer cell lines |
| AU666416B2 (en) * | 1993-01-29 | 1996-02-08 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Ellipticine derivative and process for preparing the same |
| US5424315A (en) * | 1993-08-02 | 1995-06-13 | Sri International | Benzothiophen analogs as antiviral agents |
| JP4299375B2 (ja) | 1996-05-31 | 2009-07-22 | 積水化学工業株式会社 | 発泡性熱可塑性樹脂シート状体、熱可塑性樹脂発泡体、及びそれらの製造方法 |
| WO1997046559A1 (en) * | 1996-06-04 | 1997-12-11 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Process for preparing 9-hydroxyellipticine |
| AU5339898A (en) | 1996-12-26 | 1998-07-31 | Sekisui Chemical Co., Ltd. | Foamable thermoplastic sheet-like synthetic resin, thermoplastic foame d resin and their production method |
| WO2007016254A2 (en) * | 2005-07-27 | 2007-02-08 | The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas | Antineoplastic activities of ellipticine and its derivatives |
| EP2026809A2 (en) * | 2006-05-22 | 2009-02-25 | BioAlliance Pharma | Reversion of malignant phenotype with 9-hydroxy ellipticine derivatives |
| PT2508207E (pt) | 2011-03-31 | 2013-07-22 | Bioalliance Pharma | Nanopartículas carregadas com um medicamento antitumoral quimioterapêutico |
| CA2883320A1 (en) * | 2012-08-30 | 2014-03-06 | The Scripps Research Institute | Small molecules targeting repeat r(cgg) sequences |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2248828B1 (ja) * | 1973-10-29 | 1977-04-15 | Anvar | |
| US3933827A (en) * | 1974-10-29 | 1976-01-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | 9-Acyloxy-5,11-dimethyl-6H-pyrido[4,3-B]carbazoles |
| FR2308365A2 (fr) * | 1975-04-25 | 1976-11-19 | Anvar | Derives de l'hydroxy-9 ellipticine et leur application therapeutique |
-
1978
- 1978-09-15 US US05/942,793 patent/US4310667A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-09-14 HU HU79AA936A patent/HU183081B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-09-14 DE DE7979400646T patent/DE2965444D1/de not_active Expired
- 1979-09-14 ES ES484181A patent/ES484181A1/es not_active Expired
- 1979-09-14 AT AT79400646T patent/ATE3427T1/de not_active IP Right Cessation
- 1979-09-14 EP EP79400646A patent/EP0009445B1/fr not_active Expired
- 1979-09-14 JP JP54501503A patent/JPS5951956B2/ja not_active Expired
- 1979-09-14 WO PCT/FR1979/000080 patent/WO1980000564A1/fr unknown
-
1980
- 1980-05-14 SU SU802924050A patent/SU1053753A3/ru active
-
1984
- 1984-07-24 JP JP59153892A patent/JPS6045579A/ja active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0861498A (ja) * | 1995-08-29 | 1996-03-08 | S T K Shokai:Kk | 油圧シリンダ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE3427T1 (de) | 1983-06-15 |
| HU183081B (en) | 1984-04-28 |
| JPS6045579A (ja) | 1985-03-12 |
| EP0009445B1 (fr) | 1983-05-18 |
| DE2965444D1 (en) | 1983-07-07 |
| JPS55500630A (ja) | 1980-09-11 |
| JPS5951956B2 (ja) | 1984-12-17 |
| US4310667A (en) | 1982-01-12 |
| SU1053753A3 (ru) | 1983-11-07 |
| WO1980000564A1 (fr) | 1980-04-03 |
| ES484181A1 (es) | 1980-05-16 |
| EP0009445A1 (fr) | 1980-04-02 |
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