HU183081B

HU183081B - Process for preparing 9-hydroxy-5,11-dimethyl-/6h/-pyrido/4,3-b/carbazole and derivatives thereof

Info

Publication number: HU183081B
Application number: HU79AA936A
Authority: HU
Inventors: Pecq Jean Bernard Le; Claude Paoletti; Nguyen Dat-Xuong
Original assignee: Anvar; Sanofi Sa
Priority date: 1978-09-15
Filing date: 1979-09-14
Publication date: 1984-04-28
Also published as: ATE3427T1; JPS6045579A; EP0009445B1; DE2965444D1; JPS55500630A; JPS6141917B2; JPS5951956B2; US4310667A; SU1053753A3; WO1980000564A1; ES484181A1; EP0009445A1

Description

A találmány tárgya új eljárás 9-hídroxi-5,ll-dimetil6H-pirido[4,3-b]karbazol valamint e vegyület 6- és/vagy

9-helyzetében szubsztituált, és/vagy a 2-helyzetű nitrogénatomon kvatemerezett származékainak előállítására.

Közelebbről a találmány tárgya eljárás I általános képletű vegyületek, továbbá a 2-helyzetű nitrogénatomon kvartemerezéséből származó, Γ általános képletű sók előállítására.

A fenti általános képletekben

R, jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,

R₂ jelentése hidrogénatom vagy 'benzil- vagy benzoilcsoport,

R jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó szubsztituálatlan vagy egy vagy két hidroxilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport,

X jelentése halogénatom vagy 1-5 szénatomot tartalmazó aciícsoport.

A 9-hidroxi-5,ll-dinietil-6H-pirido[4,3-b]karbazolt és származékait, nevezetesen a sóit már ismertetik az 1436 080 és 1 508 388 számú Nagy-Britannia-i szabadalmi leírásban.

A 9-hidroxi-5,l l-dimetil-6H-pirido[4,3-b jkarbazol olyan I általános képletű vegyület, amelyben Rj = R₂ = hidrogénatom (a továbbiakban 9-hidroxi-ellipticin).

A fenti szabadalmi leírásokban a fenti vegyületek előállítására javasolt eljárás alapján a 9-metoxi-5,lldimetil-6H-pirido[4,3-b]karbazol demetilezése képezi; a

9-metoxi-ellipticint természetes forrásokból extraháíással, vagy szintetikus úton állítják elő (lásd különösen J. W. Loder, Aust, J. Chem. 20, 2715-2727 [1967] és J. Poisson és C. Miét, Ann. Pharm. Franc. 25, 523 [1967]). A demetilezést főként piridin-hidroklorid jelenlétében, magasabb hőmérsékleten hajtják végre. így ez az eljárás viszonylag költséges és emellett kiderült, hogy a kapott terméknek körülbelül 10—30 %-át dimer alkotja; ami kényelmetlenséget jelent és további tisztítási műveletet tehet szükségessé.

Azt találtuk, hogy szintetikus úton sokkal gazdaságosabb körülmények között és lényegesen nagyobb tisztasággal állítható elő 9-hidroxi-eílipticín és e vegyület 6és/vagy 9-helyzetében szubsztituált, és/vagy a 2-helyzetű nitrogénatom kvatemerezett származékai. E szintézis műveleteinek láncolata kiváló eredményeket adó, eredeti eljárást képez.

így a találmány tárgya eljárás 9-hidroxi-ellipticin és e vegyület 6- és/vagy 9-helyzetében szubsztituált és/vagy a 2-helyzetű nitrogénatomon kvatemerezett származékai előállítására, mely szerint:

1. 5-metoxi-indolt 2,5-hexándionnal kondenzálva 6metoxi-l,4-dimetü-karbazolt állítunk elő,

2. 6-metoxi-l,4-dimetil-karbazolt demetilezve 6hidroxi-1,4-dimetil-karbazolt kapunk,

3. ez utóbbi vegyület hidroxilcsoportját a 6-hidroxi1,4-dimetil-karbazol benzilezésével vagy benzoilezésével megvédjük,

4. kívánt esetben a 6-benzil- (vagy benzoii)-oxi-l,4dimetil-karbazolt alkálífém-hidriddel, majd a kapott vegyületet alkil-jodiddal kezelve 9-alldl-6-benzil- (vagy benzoil)-oxi-l,4-dimetil-karbazolt állítunk elő, __

5. a 3. vagy 4. művelet termékét formilezve 6-benzil(vagy benzoil)-oxi-3 -formil-1,4-dimetil-karbazolt vagy 9alkil-6-benzil- (vagy benzoü)-oxi-3 -formil-1,4-dimetil-karbazolt állítunk elő,

6. az utóbbit 2-amino-acetaldehid-dimetil-acetállal kondenzálva 6-benzil- (vagy benzoiÍ}=OÍi-3-(beta,beta-dimetoxi-etil-imino-metil)-l,4-dimetil-karbazolt vagy a 9helyzetben alkilezett homológját állítjuk elő,

7. a 6. művelet termékét ciklizáljuk, és

8. kívánt esetben a kapott 9-benzoil-oxi-eUipticinből, illetve a 9-benzoil-oxi-6-alkil,ellipticinből elszappanosítással vagy 9-benzil-oxi-ellipticinből illetve a 9-benziloxi-6-alkil-ellipticinből hidrogéngázzal történő redukcióval 9-hidroxi-ellipticint vagy 9-hidroxi-6-alkil-ellipticint állítunk elő, és

9. kívánt esetben a 7. vagy a 8. művelet után kapott terméket alkil-halogeniddel kezelve a 9-hidroxi-2-alkilellipticin-halogenidet vagy megfelelő 9-hidroxi-2,6-di_:alkil-ellipticin-halogenidet, vagy az ezeknek megfelelő

9-benzil-oxi- vagy 9-benzoil-oxi-származékot kapunk, és adott esetben ·

10. a 9. műveletben kapott szubsztituált ellipticinhalogenidet szabad alakban elkülönítjük vagy a 2-helyzetű nitrogénatomon kvatemerezett, megfelelő vízoldékony sóvá alakítjuk át.

A fent meghatározott minden műveleti fázishoz egyszerű rutinpróbák után a szakember állapítja meg és választja ki a legalkalmasabb műveleti körülményeket; megjegyzendő, hogy az ellipticinium-struktúra 2-helyzetű alkilezéséhez rövidszénlácú alkil-haiogenidet, vagy az alkilcsoportban egy vagy két hidroxilcsoporttal szubsztituált alkil-haiogenidet használunk.

A fent vázolt eljárásnak megfelelő reakcióvázlatokat az alábbiakban részletesebben bemutatjuk, arra a speciális esetre vonatkoztatva, ahol a 3. művelet benzoilezést jelént és a 4. műveletet ténylegesen végrehajtjuk. Ugyanakkor világos, hogy - kívánt esetben - a többi eljárásváltozat helyettesíthető az alább részletezett eljárásváltozattal, és, hogy ezeket az eljárásváltozatokat nem szükséges még egyszer részletezni. E reakcióvázlatokat példaképpen a következőkben ismertetjük:

1. reakcióvázlat: 6-metoxi-l,4-dimetil-karbazol előállítása 5-metoxi-indolt 2,5-hexándionnal kondenzálva toluolos közegben, p-toluolszulfonsav-katalizátor jelenlétében.

2. reakcióvázlat: 6-hidroxi-l,4-dimetil-karbazol előállítása piridínium-kloriddal való demetilezéssel, A piridinium-kloridot - amely oldószerként és demetilézőszerként szolgál - a használat előtt állítjuk elő.

3. reakcióvázlat: a hidroxilcsoport megvédése céljából 6-benzoil-oxi-l,4-dimetil-karbazolt állítunk elő piridinben vagy acetonban oldott 6-hidroxi-l,4-dimetilkarbazolt (frissen desztillálva) benzoil-kloriddal reagáltatva trietil-amin jelenlétében.

4. reakcióvázlat: 9-alkil-6-benzoil-oxi-l,4-dimetilkarbazolt állítunk elő oly módon, hogy a dimetil-formamidban oldott 6-benzoil-oxi-l,4-dimetil-karbazolt nátrium-hidriddel, és nátriumot tartalmazó származékot J-J általános képletű alkil-jodiddal (például metil- vagy etü-jodiddal) kezeljük. R jelentése CH₃, C₂H_S-csoport vagy más, 14 szénatomszámú alkilcsoport.

5. reakeióvázlat: 3-formil-9-alkil-6-benzoil-oxi-l,4dimetil-karbazol előállítása a 4. reakcióvázlat szerint nyert vegyületből o-diklór-benzolt tartalmazó közegben N-metil-fqrmaniliddel, foszforil-(tri)klorid jelenlétében.

ι 6. reakcióvázlat: 3(beta,beta-dimetoxietil-imino-metil)9-alkil-6-benzoil-oxi-l,4-dimetil-karbazolt állítunk elő, az

5. művelet termékét 2-amino-acetaldehid-dimetil-acetállal kondenzálva.

7. reakcióvázlat: 9-benzoil-oxi-6-alkil-ellipticin (bázis)

-2183 081 előállítása a kapott azo-metin ciklizálása útját}, 91 % foszforsav és foszfor-pentoxid jelenlétében.

8. reakcióvázlat: 9-hidroxi-6-alkil-ellipticin (bázis) előállítása a fenti észter elszappanosításival lúgos vagy savas közegben. 5

9. reakcióvázlat: 9-hidroxi-2,6-dialkil-ellipticin-halogenid (vagy 9-hidroxi-6-alkil-ellipticin-halogenid-alkilát) előállítása a 8. művelet termékét alkil-halogeniddel, például metil-jodiddal vagy etil-jodiddal reagáltatva dimetil-formamidban. A kapott termék gyakorlatilag 10. oldhatatlan vízben, de dimetil-formamidban oldódik-.

10. reakcióvázlat: a 9. művelet 2-helyzetében kvaternerezett nitrogénatomot tartalmazó termékéből vízoldhátó sót állítunk elő, a fenti halogenidet vízoldható _ sóvá — előnyösen, de nem kizárólagosan — megfelelő 15 acetáttá alakítva, valamely ismert módszer, mint megfelelő ioncserélő gyanta segítségével (X jelentése például CH₃C00).

A fenti célra használható ioncserélő gyanták kereskedelmi forgalomban levő, különböző márkanevű gyan- 20 ták, mint Amberlite és Bio-Rád(AnalyticalGrade Anion Exchange Resin Bio-Rad, AG^R 1—X8, acetát-formában; Bio—Rád Laboratories, Richmond, Califomia).

Megjegyzendő, hogy a 9. illetve a 10. műveletben kapott halogenidek és acetátok megolvadás előtt bomla- 25 nak, úgyhogy pontos olvadáspontjuk nem határozható meg. Ezzel szemben elemei analízissel, dimetil-formamidban vagy vízben való különböző oldhatóságukkal a halogén hiányának (az acetát-formánál) analitikai ellenőrzésével és folyadékfázisban nagy felbontóképességű 30 kromatográfiával azonosíthatók és különböztethetők meg egymástól. Mindezen eljárások jól ismertek a szakember előtt.

Mint a fenti leírásból következik, a találmány szerinti eljárás különösen alkalmas olyan vegyületek előállítására, 35 melyekben - függően a használt vegyüle tekt'ől és/vagy a végsőnek tekintett eljárási szakasztól —

R, jelentése hidrogénatom 14 szénatomos alkilcsoport,

R₂ jelentése halogénatom, benzil- vagy benzoil- 40 csoport,

R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy egy vagy két hidroxilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport,

X jelentése halogénatom vagy 1-5 szénatomszámú 45 acil- többek között CH₃COO-csoportot jelent.

A találmány szerinti eljárással a kívánt vegyületek nagyon jó kitermeléssel és tisztasági fokkal állíthatók elő. Az utóbbi tényező különösen fontos, mivel a 9hidroxi-ellipticin és a 6-helyzetben és/vagy a 9-helyzet- 50 ben szubsztituált származékai vízoldható sók szintézisére szolgáló közbenső termékek (és a 2-helyzetű nitrogénatomon kvatemerezett származékok maguk vízoldható sók), melyek különösen hasznosak rosszindulatú daganatok kezelésénél és ilyen alkalmazás esetében kivételesen 55 kisfokú mérgezőképességet mutatnak, amint ezt az 1 508 388 számú Nagy-Britannia-i szabadalmi leírás közli, amire itt hivatkozunk.

A találmány szerinti vegyületek tehát daganatgátló gyógyszerkészítmények előállítására használhatók (hatá- 60 sósságukat leukémia és tömött tumorok kezelésénél megállapították) vagy ilyen vegyületek előállításához közbenső termékekként alkalmazhatók.

A találmányt részletesebben ismertetik az alábbi példák, anélkül, hogy a találmány e példákra korlátozódnék.

1. példa

9-Hidroxi-2,6-dietil-ellipticinium-acetát előállítása

1. 6-Metoxi-l,4-dimetil-karbazol (ismert és az Aust. J. Chem. 28, 2122 [L967] közleményben leírt termék).

Mágneses keverővei, hűtőeszközzel és vízleválasztó rendszerrel ellátott lombikba 1Γ7 g (0,80 mól) 5-metoxiindol, 300 ml abszolút etanol, 92 g (0,80 mól) 2,5hexándion (frissen desztillált) és 90 g p-toluolszulfonsav (azeotroposan víztelenített) keverékét töltjük és visszafolyatás közben 1 óráig forraljuk; utána lehűtjük és hozzáadunk 250 ml vízmentes toluolt. A keveréket enyhe azeotrop désztillálás céljából — a víz eltávolítása érdekében - (körülbelül 30 ml víz) ismét mintegy 2 óráig melegítjük.

Lehűlés után hozzáadunk 200 ml vizet, a toluolos réteget dekantálással elválasztjuk és a vizes fázist 100 ml toluollal extraháljuk.

összegyűjtjük a toluolos oldatokat, kétszer vízzel mossuk, vízmetes kalcium-klorid felett szárítjuk, szűrjük és vízfürdőn, vákuumban a toluol-felesleget eltávolítjuk.

A maradékot ciklohexánból átkristályosítjuk.

Kitermelés: körülbelül 78 g, (ismert termék). A színtelen finom kristályok olvadáspontja 137 °C.

2. 6-Hidroxi-l ,4-dimetil-karbazol g 6-metoxi-l,4-dimetil-karbazolt 30 g vízmentes piridin-hidrokloridban enyhe visszafolyatás közben, 180-190 °C-on, 5 óráig forralunk.

Lehűlés után a keveréket jégre öntjük és tömény ammóniaoldattal pH 6-6,5-ig meglúgosítjuk, a csapadékot leszívatjuk, vízzel többször mossuk és etanol-víz elegyből kristályosítjuk.

Kitermelés: 22 g színtelen finom kristály. Olvadáspont: 171 °C.

Rf érték: 0,50 (toluol/etil-acetát 80:20 arányú elegyével)

Infravörös abszorpciós spektrum: 3400 cm’¹ γ OH 3400 cm^-1

Molekulasúly: 211,26 összegképlet: C₁₄Hi₃NO. Elemi analízis:

C Η Ν O számított: 79,69, 6,69, 6,64, 7,58;

talált: 79,89, 6,27, 6,39, 7,59.

3. 6-Benzoil-oxi-l,4-dimetil-karbazol g (0,10 mól) 6-hidroxi-l,4-dimetil-karbazolt

200 ml vízmentes aceton és (KOH-pasztillák felett szárított) 50 ml trietil-amin keverékében oldunk.

Cseppenként, mágneses keverővei keverve 17 g (0,12 mól) desztillált benzoil-kloridot adunk hozzá. A reakció időtartama 2 óra.

Trietil-amin-HCl kiválást észlelünk. Az aceton feleslegét és a maradék trietil-amint vízfürdőn melegítve távolítjuk el. A terméket vízben oldjuk és néhányszor kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot vízzel, majd 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, kalcium-klorid felett szárítjuk, szűrjük és a kloroform-felesleget eltávolítjuk.

A terméket minimális mennyiségű kloroformból átkristályosítjuk. A kitermelés 80 %-os.

-3183 081

Infravörös abszorpciós spektrum: γ CO 1720 cm ¹R_f érték: 0,55 (diklór-metán/etanol 30:1 arányú elegyével)

Molekulasúly :315 + 9

összegképlet: C₂₁H	17NO₂ +	1/2 H₂O
Elemi analízis:
C	H	N	O
számított: 77,84,	5,60,	4,32,	12,35
talált: 77,41,	5,64,	- 3,92,	13

4. 9-Etil-t-benzoil-oxi-l,4-dimétil-karbazol

CaCl₂-os csapdával ellátott készülékben 16 g (0,05 mól) 6-benzoil-oxi-l,4-dimetil-karbazolt 120 ml úimetilformamidban oldunk. Mágneses keverővei keverve hozzáadunk 1,35 g 100 %-os NaH-et. Körülbelül 1 óra múlva mononátrium-származék képződik.

Külső jeges vizes hűtés közben cseppenként, 30 perc alatt 9 g etil-jodidot adunk a keverékhez és keverés nélkül éjszakán át állni hagyjuk, majd 1 óráig vízfürdőn melegítjük.

Nagyvákuumban a dimetil-formamid nagyrészét eltávolítjuk. Lehűlés után a terméket jeges vízben oldjuk és többször kloroformmal extraháljuk.

A kloroformos oldatot vízzel mossuk, kalciumklorid felett szárítjuk, szűrjük és a kloroform-felesleget eltávolítjuk.

Kitermelés 60 %. _ '

Infravörös abszorpciós spektrum γ C=O 1720 cm'¹. Molekulasúly: 343,42 összegképlet: C₂₃H₂iNO₂

Elemi analízis:

	C	H	N	O
számított:	80,44	' 6,16,	4,08	9,32;
talált:	80,25,	6,25,	3,95,	9,60.
	80,35,		3,90

5. 9-Etil-6-benzoil-oxi-3-formil-l,4-dimetil-karbazol

200 ml vízmentes o-diklór-benzolban 41 g (0,12 mól)

4. műveletben kapott terméket oldunk, hozzáadunk 22 g (0,7 mól) frissen desztillált N-metil-formanilidet és részletekben 22 g (0,14 mól) foszforil-(tri)klondot.

A keveréket forrásban levő vízfürdőn 3 óráig melegítjük. Lehűlés után a reakcióterméket óvatosan 50 g nátrium-acetát 300 ml vízzel készült hideg oldatához öntjük.

A benzolos réteget dekantálással elválasztjuk és az o-diklór-benzol és az N-metil-formanilid feleslegét gőzextrakcióval távolítjuk el. Melegítés közben a maradékot toluolban oldjuk és szénen tisztítjuk.

Kitermelés 68 %.

Infravörös abszorpciós spektrum γ C=O 1720 cm ¹összegképlet: C₂₄H_2INO₃Molekulasúly: 371,436 Elemi analízis:

számított: 77,68, 5,70, talált: 77,60, 5,65,

77,85, 5,75,

3,77, 12,86;

3,70, 12,90.

6. 9 - Etil - 6 - benzoil - oxi - 3 - (béta,béta - dimetoxietil-imino-metil)-l,4-dimetil-karbazol

Forrásban levő vízfürdőn az 5. műveletben kapott, 18,6 g (0,05 mól) termék (aldehid) és 50 ml aminoacetaldehid-dimetil-acetál keverékét 2 óráig melegítjük, Utána hozzáadunk 100 ml vízmetes benzolt és azeotrop desztillációval eltávolítjuk a reakcióban képződött vizet. A maradékot benzolból vagy toluolból átkristályosítjuk.

A kitermelés 85 %. összegképlet: C^N^NjOa Molekulasúly: 458,56 Elemi analízis:

	C	. H	N	O
számított:	73,35,	6,59,	6,11,	13,95;
talált:	73,36,-	6,70,
	73,40,	6,74,	6,05,	13,85.

j₅ 7. 9-Benzoil-oxi-6-etil-ellipticin (bázis)

600 g ortofoszforsav és 20 g foszfor-pentaoxid oldatához 22 g (0,05 mól) 6. műveletben kapott terméket (azo-metin) adunk.

A keveréket óvatosan 125-130 °C-ig melegítjük és ₂q 20 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk. Külső hűtés közben a reakciókeveréket 3 liter jeges vízbe öntjük és ammóniaoldattal körülbelül pH 7-ig óvatosan semlegesítjük.

9-Hidroxj-6-etil-ellipticin és 9-benzoil-oxi-6-etiI-ellipti2i- cin keverékét kapjuk, ez utóbbi átlagosan 80 és 90 % közötti mennyiségben van jelen a keverékben, melyet oszlopkromatográfiával lehet szétválasztani.

A kitermelés 80 %.

összegképlet. C_2i,H₂₂N₂O₂ (címben megnevezett vegyület)

Molekulasúly: 394,48

8. 9-Hidroxi-6-etil-ellipticin (bázis)

A fenti két ellipticin keverékét 100 ml 95 %-os etanolban és 10 ml tömény sósavoldatban vízfürdőn, gyenge visszafolyatás közben 30 percig forraljuk.

Lehűtés és szárítás után a címben megnevezett vegyületet kapjuk, melyet etanolból átkristályosítunk.

Kitermelés: 95 %.

•Infravörös abszorpciós spektrum: γ OH 3420 cm’¹. Molekulasúly: 290,37 Elemi analízis:

46 számított: talált:	C 78,61, 78,60, 78,70,	H 6,25, 6,16, 6,20,	N 9,65, 9,60,	O 5,50; 5,60.
50 9. 9-Hidroxi-2,6-dietil-ellipticinium-jodid	(vagy 9-

hidroxi-ó-etil-ellipticinium-jodo-etilát)

Molekulaszitával előzetesen megszárított, 100 ml dimetil-formamidban 10 g 9-hidroxi-6-etil-elIipticint oldunk és lehűlés után hozzáadunk 5 ml etil-jodidot.

Az elegyet mágneses keverővei néhány óráig, a maximális mennyiségű halogenid kiválásáig keverjük.

A terméket szárítjuk, vízmentes éterrel mossuk és abszolút etanolból átkristályosítjuk.

összegképlet: C₂₁H₂₃N₂ OJ Molekulasúly: 446 Elemi analízis:

C Η N O J számí65 tott: 56,55, 5,20, 6,28, 3,59, 28,45;

183 081 talált; 55,77- 5,22- 6,11- 3,85- 28,9655,75, 5,18, 6,25, 4,10, 28,89.

Vékony rétegkromatográfiával (Silica Gél Merck F—254; oldószer: butanol-ecetsav-víz 4:1:5; Rf-érték 5 0,33.

10. 9-Hidroxi-2,6-dietil-ellipticinium-acetát

A 9. művelet termékét dimetil formamidban oldjuk, majd részletekben vizet adunk hozzá olyan módon, hogy azonos mennyiségű dimetil-formamidot és vizet tártál-10 mazó oldószert kapjunk, és végkoncentrációja körülbelül 2-10 mg/ml legyen. Ezután az oldatot gondosan gáztalanítjuk.

Alkalmas anioncserélő oszlopot készítünk az alábbiak szerint: 15

Analitikai minőségű anioncserélő gyanta:

Bio-RadR AG I-X8, acetát-forma.

Használt gyantamennyiség: a gyanta ioncserélő kapacitása 1,4 meq/ml gyanta, vagy 3,2 meq/g száraz gyanta, azaz ebben az esetben a használt mennyiség 0,78 g gyanta per g termék. A gyakorlatban a fenti, feltétlenül szükséges mennyiség háromszorosát alkalmazzuk. 25

Elúciós közeg: dirrfbtil-formamid-víz 50:50 elegy.

A gyantát az elúciós elegyben szuszpendáljuk. Elkészítjük az oszlopot, egyensúlyba hozzuk, felvisszük rá a fent leírtak szerint előállított jódozott származékot és eluálás után 9-hidroxi-2,6-dietil-ellipticinium-acetát-olda- 30 tót kapunk. Teljesen eltávolítjuk a vizet és részlegesen a dimetil-formamidot. Éteres kicsapást végzünk, szűrés után a kicsapott terméket éterrel, majd vákuumexszikkátorban szárítjuk. Vízben tökéletesen oldódó narancsszínű port kapunk (kitermelés: 95 súly%), melyből 35 könnyűszerrel állítunk elő milliliterenként 4 mg acetátot tartalmazó vizes oldatot.

összegképlet: C₂3H₂₆N₂ O₃

Molekulasúly: 378,45

Elemi analízis: 40

számított: talált:	C 72,98, 72,90, 73,05	H 6,92, 6,90, 6,98,	N 7,42, 7,40,	O 12,68 12,70
		2. példa

Megismételjük az 1. példa eljárását, de elhagyjuk a vagylagosan alkalmazható fém-hidrides kezelést (azaz a 50 4. műveletet). Ilyen körülmények között egymás után előállítjuk az 1. példa 1-3. és 5—10. műveletében kapott mindegyik terméket, eltekintve attól a különbségtől, hogy a 5-10. műveletben előállított egyik termék sem tartalmaz alkilcsoportot a karbazolgyűrű 9-helyzetű 55 (vagy az ellipticingyűrű 6-helyzetű) nitrogénatomján.

A 3. illetve az 5-8. műveletekben kapott termékek jellemzőit az alábbiakban adjuk meg. Az elemi analízis alapján minden esetben pontos egyezés állapítható meg a feltételezett összegképlettel. 60

3. művelet terméke: olvadáspont 200 °C. Vékonyrétegkromatográfiával metilén klorid-etanol 30:1 eluenst használva egyetlen folt mutatható ki, ami a termék tisztaságát bizonyítja. A kitermelés 80 %.

5. művelet terméke: 6-benzoil-oxi-3-formil-l,4-dime-65 til-karbazol, olvadáspont 264 °C. Vékonyrétegkromatográfia (benzol-etil-acetát 15:1): egyetlen folt. A kitermelés 68%.

6. művelet terméke: 6-benzoil-3-(|3)3-dimetoxi-etilimino-metil)-l,4-dimetil-karbazol, olvadáspont 238 °C. Vékonyrétegkromatográfia (metilén-klorid-etanol 20:1): egyetlen folt. A kitermelés 85 %.

7. művelet terméke: 9-benzoil-oxi-ellipticin, olvadáspont 245 °C. Vékonyrétegkromatográfia (metilén-kloridetanol 25:5): egyetlen folt.

8. művelet terméke: 9-hidroxi-ellipticin, olvadáspont 360 °C. Vékonyrétegkromatográfia (metilén-klorid metanol 20:10): egyetlen folt. A kitermelés 95 %.

A kapott 9-hidroxi-ellipticin molekulatömege 262. Elemzése megegyezik az elméletivel, 1/2 molekula megkötött víz jelenlétével számolva. Másrészről megállapítható volt, hogy a termék 97-98 % tisztaságú.

3. példa

9-Hidroxi-elliptícin előállítása 6-benzil-oxi-l,4-dimetilkarbazolból kiindulva

Először 6-hidroxi-l ,4-dimetil-karbazolt állítunk elő az

1. példa 1. és 2. műveletének eljárását követve.

Utána végrehajtjuk a 9-hidroxi-ellipticin szintézisét az alábbi reakciósorozatot követve, a későbbiekben részletesen megadott munkamódszerek szerint eljárva.

A reakció vázlatokban feltüntetett vegyületek képlete alatt a vegyületek molekulasúlya szerepel.

6-Benzil-oxi-l,4-diinetil-karbazol

A 11. reakcióvázlat szerint 6-hidroxi-l,4-dimetilkarbazol és benzil-klorid reagáltatása útján állítjuk elő.

6-Benzil-oxi-3-formil-l,4-dimetil-karbazol

A 12. reakcióvázlat szerint 6-benzil-oxi-l,4-dimetilkarbazol formilezésével állítjuk elő.

- Benzil - oxi - 3 - (béta,béta - dimetoxi - etil - iminometil)-l,4-dimetil-karbazol

A 13. reakcióvázlat szerint 6-benzil-oxi-3-formil-l,4dimetil-karbazol és 2-amino-acetaldehid-dimetil-acetál reagáltatása útján állítjuk elő.

9-Benzil-oxi-ellipticin

A 14. reakcióvázlat szerint 6-benzil-oxi-3-(beta,betadimetoxi-etil-imino-metil)-l ,4-dimetil-karbazol savas közegben végzett ciklizálásával állítjuk elő.

9-Hidroxi-ellipticin

A 15. reakcióvázlat szerint 9-benzil-oxi-ellipticin hidrogenolízisével állítjuk elő.

Munkamódszerek

6-Hidroxi-l,4-dimetil-karbazol

Háromnyakú lombikba bemérünk 790 g (10 mól) piridint, majd belemerülő csövön keresztül 112,5 g (5 mól) hidrogén-klorid-gázt vezetünk be. A keveréket 192—195 °C belső hőmérséklet eléréséig desztilláljuk. Lehűtjük körülbelül 130°C-ra és hozzáadunk 112,5 g (0,5 mól) 6-metoxi-l ,4-dimetil-karbazolt. A hőmérsékletet 192-195 °C-ig emeljük és ezt a hőmérsékletet 1/2 óráig fenntartjük. 1000 g jeges vízzel hidrolízist végzünk és a keveréket 3X300 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat 2X100 ml vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az étert légköri nyomáson lepároljuk.

183 081

Az összegyűjtött nyerstermék súlya: 99 g.

Kitermelés: 94 %.

A nyersterméket 10 térfogat díklór-etán-n-heptán 50:50 elegyéből átkristályosítjuk.

Tisztítás utáni kitermelés: 65 %.

Tisztított termék olvadáspontja: 167 °C.

Vékonyrétegkromatográfia:

Merck F—254 lemez Eluens: benzol Kimutatás: UV-fényben R_f: 0,10-0,12

A 6-metoxi-l,4-dimetil-karbazol demetilezése — ellentétben a 9-metoxi-ellipticinével — nem vet fel tisztasági problémát a kapott 6-hidroxi-l,4-dimetil-karbazollal kapcsolatban, mivel az utóbbi stabil termék az alkalmazott műveleti körülmények között.

6-Benzil-oxi-l,4-dimetil-karbazol

Háromnyakú lombikba bemérünk 12,6 g 6-hidroxi1,4-dimetil-karbazolt, 100 g N,N-dimetil-formamidot, 16,0 g benzil-kloridot és 16,8 g vízmentes kálium-karbonátot. 20 óráig környezeti hőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket 500 g vízzel hidrolizáljuk. 2X100 ml dietil-éterrel extraháljuk és az egyesített éteres réteget 2X50 ml vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az étert légköri nyomáson lepároljuk. A maradékot felvesszük 50 ml pentánban. A csapadékot megszárítjuk és 40 ml heptándiklór-etán 60:40 elegyből átkristályosítjuk.

Termék súlya: 12,4 g

Kitermelés: 69 %

Olvadáspont: 128 °C

Vékonyrétegkromatográfia:

Merck F-254 lemez Eluens: benzol Kimutatás: UV-fényben R_f: 0,60

6-Benzil-oxi-3-fonml-l,4-dimetil-karbazol

Háromnyakú lombikba bemérünk 6,02 g 6-benziloxi-l,4-dimetil-karbazolt, 20 ml díklór-etánt és 3,7 g N-metil-formariilidet. A keverékhez 20 °C-on, 1/2 óra alatt 3,7 g foszforil-(tri)kloridot adunk. Vízfürdő segítségével a keverés hőmérsékletét 5 óráig 50 °C-on tartjuk. A reakciókeveréket 12,3 g nátrium-acetát. 3H₂O350 ml vízzel készült oldatával hidrolizáljuk. A csapadékot leszűrjük, bőséges vízzel kimossuk, majd keverés közben felvesszük 50 cm³ etil-éterben, leszívatjuk és szárítjuk.

Termék súlya: 25 g Kitermelés: 80 %

Olvadáspont: 193 °C Vékonyrétegkromatográfia:

Merck F—254 lemez

Eluens: 60 ml benzol, 20 ml aceton

Kimutatás: UV-fényben

R_f: 0,80

- Benzil - oxi - 3 - (béta,béta - dimetoxi - etil- iminometil)-l ,4-dimetil-karbazol

Háromnyakú lombikba bemérünk 6,6 g 6-benzil-oxi3-formil-l,4-dimetil-karbazolt, 50 g benzolt és 2,4 g amino-acetaldehid-dimetil-acetált. Visszafolyásig forraljuk és a reakcióban képződött vizet 2 óra alatt azeotroposan lepároljuk. A keveréket lehűtjük 10°C-ra és a csapadékot leszívatjuk. A kapott kristályokat 50 ml nheptánnal leöblítjük és szárítjuk.

Termék súlya: 6,6 g

Kitermelés: 79 %

Olvadáspont: 130 °C.

9-Benzil-oxi-ellipticin

Háromnyakú lombikba bemérünk 43 g 85 %-os foszforsavat és 5,7 g foszfor-pentaoxidot. 80-90 °C-on keverjük, majd 23 ml benzolban oldott 3,7 g 6-benziloxi - 3 - (beta,beta - dimetoxi - etil - imino - metil) - 1,4dimetil-karbazolt adunk hozzá. Visszafolyatás közben 10 percig forraljuk, majd 100 g vízzel hidrolizáljuk, és 50 %-os nátronlúgoldat lassú hozzáadásával pH 9-re állítjuk be. A csapadékot leszívatjuk, bőséges vízzel mossuk és szárítjuk.

Termék súlya: 3,0 g

Kitermelés: 95 %

Vékonyrétegkromatográfia:

Merck F—254 lemez

Eluens: 72 ml benzol, 18 ml etanol

Kimutatás: UV-fényben

Rf s 0,50 (C₆H_sCH₂OH) s 0,35 (R—OH)

A nyerstermék 70 % benzilezett és 30 % hidroxilezett származékból áll (a savas közegben bekövetkezett hasadás miatt). 200 térfogat acetonból átkristályosítva olyan terméket kaphatunk, amely 5 %-nál kevesebb hidroxilezett származékot tartalmaz. Ez nem jelent szennyeződést, mivel a következő műveletben előállított terméknek felel meg.

9-Hidroxi-ellipticin

Erlenmeyer-lombikba bemérünk 500 ml etanolt, 0,5 g 10 %-os Pd/C katalizátort és 5 g 9-benzil-oxi-ellipticint. Nitrogéngázzal való átöblítés után a hidrogenolizist 150 g nyomás alatt, környezeti hőmérsékleten hajtjuk végre. Az elméleti mennyiségű hidrogéngáz abszorpciója után a Pd/C katlizátort leszűrjük és a maradékot Rotavapor készülékben vákuum alatt bepároljuk.

Termék súlya: 3,7 g

Kitermelés: 100 %

A terméket 100 térfogat etanolban tisztítjuk, az oldhatatlan anyagot meleg állapotban eltávolítva.

Tisztítás utáni kitermelés: 85 %

Olvadáspont: 255 °C

Vízmentesség foka: >98 %

Dimer%-a:<2% (folyadékkromatográfia).

4. példa

Az 1. példa 9. eljárása szerint a megfelelő reagenseket alkalmazva a következő vegyületet állíthatjuk elő: 9hidroxi-6-metil-2-(fi-hidroxi-etil) - ellipticinium-bromid összegképlet: C₂₀H₂₁N₂ O₂ Br

Mólsúlya: 401

Elem analízis:

183 081

C Η N O Br számított (%): 59,91, 5,28, 6,99 7,98, 19,93 talált (%): 59,94- 5,40- 7,61- 7,97- 18,9459,73, 5,41, 7,55, 7,82, 18,99

R_f értéke: 0,37 (Végkonyrétegkromatográfia, Merck F—254 kovasavgél oldószer: butanol/ecetsav/víz 4:1:5 arányú elegye).

Claims

Szabadalmi igénypontok

1 — 5-metoxi-indolt 2,5-hexándionnal kondenzálunk,

1 - 5-metoxi-indolt 2,5-hexándionnal kondenzálunk,

1 — 5-metoxi-indolt 2,5-hexándionnal kondenzálunk,

1. Eljárás az I általános képletű vegyületek és F általános képletű származékai - amely képletekben Rj jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,

R₂ jelentése hidrogénatom vagy benzil- vagy benzoilcsoport,

R jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy egy vagy két hidroxilcsoporttal · szubsztituált 1 -4 szénatomszámú alkilcsoport és

X jelentése halogénatom vagy 1-5 szénatomszámú acilcsoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy

2- a kapott 6-metoxi-l ,4-dimetil-karbazolt önmagában ismert reagenssel, célszerűen piridinium-kloriddal demetilezzük,

2 - a kapott 6-metoxi.-l,4-dimetil-karbazolt célszerűen piridinium-kloriddal demetilezzük,

2 — a kapott 6-metoxi-l,4-dimetil-karbazolt célszerűen piridinium-kloriddal demetilezzük,

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, az I általános képletű vegyületek - amely képletben Rj és R₂ jelentése hidrogénatom — előállítására, azzal jellemezve, hogy

2 — a kapott 6-metoxi-l,4-dimetil-karbazolt célszerűen plridinium-kloriddal demetilezzük,

3- a kapott 6-hidroxi-l ,4-dimetil-karbazol hidroxilcsoportját benzilezéssel vagy benzoilezéssel védjük,

3— a kapott 6-hidroxi-l,4-dimetil-karbazol hidroxilcsoportját benzilezéssel vagy benzoilezéssel védjük,

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan I általános képletű vegyületek előállítására — amelyek képletében

Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport és

R₂ jelentése hidrogénatom, benzil- vagy benzoil csoport — azzal jellemezve, hogy

3- a kapott 6-hidroxi-l,4-dimetil-karbazol hidroxilcsoportját benzilezéssel vagy benzoilezéssel védjük,

4 — kívánt esetben az előállított 6-benzil-(vagy benzoil-)-oxi-l,4-dimetil-karbazolt alkálifém-hidriddel, majd alkil-jodiddal kezeljük,

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja az Γ általános képletű vegyületek — amelyek képletében Rj, R₂, R és X jelentése az 1. igénypontban

-7183 081 megadottakkkal egyezik - előállítására, azzal jellemezve, hogy

4 — kívánt esetben az előállított 6-benzil- (vagy ben zoil-) - oxi - 1,4 - dimetil - karbazolt alkálifém-hidriddel, majd alkil-jodiddal kezeljük,

4— a kapott 6-benzil-(vagy benzoil)-oxi-l,4-dimetilkarbazolt formilezzük, előnyösen N-metil-formaniliddel foszforil-(tri)klorid jelenlétében,

4 - kívánt esetben az előállított 6-benzil-(vagy benzoil)oxi-l,4-dimetil-karbazolt alkálifém-hidriddel, majd alkil-jodiddal kezeljük,

5 — a kapott 9-alkil-6-benzil-(vagy benzoil-)-oxi-l,4-dimetil-karbazolt formilezzük, előnyösen N-metilformaniliddel foszforil-(tri)klorid jelenlétében.

5 - a kapott 9-alkil-6-benzil-(vagy benzoil-)-oxi-l,4-dimetil-karbazolt formilezzük, előnyösen N-metilformaniliddel foszforil-(tri)klorid jelenlétében,

5— a kapott 6-benzil-(vagy benzoil-)-oxi-3-formil-l,4dimetil-karbazolt 2-amino-acetaldehid-dimetil-acetállal kondenzáljuk,

5— a kapott 9-alkil-6-benzil-(vagy benzoil)-oxi-l,4dimetil-karbazolt formilezzük, előnyösen N-metilformaniliddel foszforil-(tri)-klorid jelenlétében,

6— a kapott 6-benzil-(vagy benzoil-)-oxi-3-foimil-1,4- 15 dimetil-karbazolt vagy a 9-alkil-6-benzil-(vagybenzoil)-oxi-3-formil-l ,4-dimetil-karbazolt 2-aminoacetaldehid-dimetil-acetállal kondenzáljuk,

6- a kapott 6-benzil-(vagy benzoil-)-oxi-3-formil-l,4dimetil-karbazolt vagy a 9-alkil-6-benzil-(vagy benzoil-)-oxi-3-formil-l ,4-dimetil-karbazolt 2-aminoacetaldehid-dimetil-acetállal kondenzáljuk,

6 — a kapott 6-benzil-(vagy benzoil-)-oxi-3-(0^-dimetoxi-etil-imino-metil)-l ,4-dimetil-karbazolt előnyösen foszforsavval és foszfor-pentoxid elegyével ciklizáljuk és

6- a kapott 6-benzil-(vagy benzoil-)-oxi-3dbrmil-l,4dimetil-karbazolt vagy a 9-alkil-6-benzil- (vagy benzoil-)-oxi-3-formil-l ,4-dimetil-karbazolt 2-aminoacetaldehid-dimetil-acetállal kondenzáljuk,

7 - a kapott 6-benzil-(vagy benzoil-)-oxi-3-(0,0-dimetoxi-etil-imino-metil)-l ,4-dimetil-karbazolt vagy 20 ennek 9-helyzetben alkilezett homológját előnyösen foszforsav és foszfor-pentoxid elegyével ciklizáljuk és kívánt esetben

7 — a kapott 6-benzil-(vagy benzoil-)-oxi-3-(/3j3-dimetoxi-etil-imino-metil)-l ,4-dimetil-karbazolt vagy ennek 9-helyzetben alkilezett homológját előnyösen foszforsav és foszfor-pentoxid elegyével ciklizáljuk és kívánt esetben

7 — a kapott 9-benzoil-oxi-5,ll-dimetil-6H-pirido [4,3b] karbazolt elszappanosítjuk vagy a 9-benzil-oxi5,ll-dimetil-6H-pirido [4,3-b]karbazolt hidrogenolízisnek vetjük alá.

7 - a kapott 6-benzil- (vagy benzoil-)-oxi-3-(0j3-dimetoxi-etil-imino-metil)-l ,4-dimetil-karbazolt vagy ennek 9-helyzetben alkilezett homológját előnyösen foszforsav és foszfor-pentoxid elegyével ciklizáljuk és kívánt esetben

8 — a kapott 9-benzoil-oxi-5,l l-dimetil-6H-pirido [4,3b]karbazolt vagy a 9-benzoil-oxi-6-alkil-5,l 1-dimetil-pirido-[4,3-b]karbazolt elszappanosítjuk vagy a 9-benzil-oxi-5,l I-dimetil-6H-pirido [4,3-bjkarbazolt vagy a 9-benzil-oxi-6-alkil-5,l 1-dimetil-pirido[4,3-bjkarbazolt hidrogenolízisnek vetjük alá,

8 - a kapott 9-benzoil-oxi-5,l l-dimetil-6H-pirido [4,3bjkarbazolt vagy a 9-benzoil-oxi-6-alkil-5,l 1-dimetil-pirido [4,3-b]karbazolt elszappanosítjuk vagy 9-benzil-oxi-5,ll-dimetil-6H-pirido [4,3-b]karbazolt vagy a 9-benzil-oxi-6-alkil-5,l 1-dimetil-pirido[4,3-b] karbazolt hidrogenolízisnek vetjük alá.

8— a kapott 9-benzoil-oxi-5,ll-dimetil-6H-pirido[4,3bjkarbazolt vagy a 9-benzoil-oxi-6-alkil-5,l 1-dimetil-pirido-[4,3-b]karbazolt elszappanosítjuk vagy a 9-b'enzil-oxi-5,ll-dimetil-6H-pirido[4,3-bjkarbazolt vagy a 9-benzil-oxi-6-alkil-5,ll-dimetilpirido[4,3-b]karbazolt hidrogenolízisnek vetjük alá, és Γ általános képletű vegyületek előállítása esetén

9 - a 7 lépés után kapott 9-benzoil-(vagy benzil-)oxi-5,1 l-dimetil-6H-pirido[4,3-b]karbazolt illetve 9-benzoil-(vagy benzil-)-oxi-6-alkil-5,l 1-dimetilpirido [4,3-bjkarbazolt, vagy a 8. lépés után kapott 9-hidroxi-5,l l-dimetil-óH-pirido [4,3-bjkarbazolt vagy a 9-hidroxi-5,l l-dimetil-6-alkilpirido [4,3-bjkarbazolt alkil-halogeniddel kezeljük,

9 — a 7. lépés után kapott 9-benzil- (vagy benzoil)-oxi6-alkil-5,1 l-dimetil-pirido[4,3-b]karbazolt illetve 9-benzil- (vagy benzoil-)-oxi-6H-5,11 -dimetil-pirido[4,3-bjkarbazolt, vagy a 8. lépés után kapott 9hidroxi-5,11 -dímetíl-6H-pirido [4,3-b j karbazolt illetve a 9-hidroxi-5,ll-dimetil-6-alkil-pirÍdo[4,3-b]karbazolt alkil-halogeniddel kezeljük,

10 — a kapott 9-hidroxi-5,ll-dimetil-6H-2-alkil-pirido[4,3-b]-karbazol-halogenidet illetve a 9-hidroxi5,11 -dinaetil-2,6-dialkil-pirido [4,3-b]karbazol-halogenidet, vagy 9-benzil- (vagy benzoil-)-oxi-5,11dimetil-6H-2-alkil-pirido[4,3-b]karbazol-halogenidet illetve 9-benzil- (vagy benzoil-)oxi-5,l 1-dimetil2,6 - dimetil - 2,6 - diaiki] - pirido - [4,3-bjkarbazol-halogenidet, adott esetben a 2-helyzetű nitrogénatomon kvaternerezett vízóldékony sójává alakítjuk át.

10 — a kapott 9-hidroxi-5,ll-dimetil-6H-2-alkil-pirido[4,3-bjkarbazol-halogenid illetve a 9-ΗάΓθχί-·5,11dimetil -2,6-dialkil-pirido [4,3-b] karbazol-halogenid, vagy 9-benzil- (vagy benzoil-)oxí-5,ll-dimetil6H-2-alkil-pírido [4,3-bjkarbazol-halogenid illetve 9-benzil- (vagy benzoil-)oxi-5,6-dimetil-2,6-dialkilpirido [4,3-bjkarbazol-halogenid 2-helyzetű nitrogénatomján kvaternerezést végzünk, előnyösen ioncserélő gyantával és vízoldékony sójává alakítjuk át. .