HU223439B1 - Eljárás tetra-aza-makrociklusos vegyületek előállítására - Google Patents

Eljárás tetra-aza-makrociklusos vegyületek előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU223439B1
HU223439B1 HU9903380A HUP9903380A HU223439B1 HU 223439 B1 HU223439 B1 HU 223439B1 HU 9903380 A HU9903380 A HU 9903380A HU P9903380 A HUP9903380 A HU P9903380A HU 223439 B1 HU223439 B1 HU 223439B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
tetraaza
preparation
water
Prior art date
Application number
HU9903380A
Other languages
English (en)
Inventor
Maria Argese
Giorgio Ripa
Alessandro Scala
Vittorio Valle
Original Assignee
Bracco International B.V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bracco International B.V. filed Critical Bracco International B.V.
Publication of HUP9903380A3 publication Critical patent/HUP9903380A3/hu
Publication of HU223439B1 publication Critical patent/HU223439B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

A találmány tárgya javított eljárás az (I) általános képletű tetraaza-makrociklusos származékok – a képletben n, p és q értéke 0 vagy 1 –előállítására. A találmány értelmében úgy járnak el, hogy valamely(III) általános képletű poliamin- származékot – a képletben n és pjelentése a korábban megadott – valamely (IV) általános képletűglioxánszárma- zékkal – a képletben Y jelentése hidroxilcsoport(glioxál-hidrát) vagy –SO3–Na+ képletű csoport (Bertagnini-féle só) –reagáltatnak vízben vagy vízoldható oldószerben, vagy ezek elegyében 0°C és 50 °C közötti hőmérsékleten sztö- chiometrikus mennyiségű vagycsekély fölöslegben vett kalcium-hidroxid jelenlétében, majd egy ígykapott (V) álta- lános képletű vegyületet – a képletben p és n értékea korábban megadott – valamely X–CH2–(CH2)q–CH2–X általá- nos képletűalkilezőszerrel – a képletben q értéke a korábban megadott, míg Xjelentése halogénatom vagy egy szul- fonsavból levezethetőreakcióképes csoport – kondenzálnak a reagenseket legalábbsztöchiometrikus mennyiségben véve, illetve a reagáltatást 1 mol (V)általános képletű vegyületre vonatkoztatva legalább 2 mol bázis,éspedig egy al- kálifém- vagy földalkálifém-karbonát jelenlétében 25°C és 150 °C közötti hőmérsékleten végrehajtva, majd egy így kapott(II) általános képletű vegyületet – a képletben n, p és q értéke akorábban megadott – egy oxidálószerrel oxidálnak vízben, vagyoxidálással szemben rezisztens szerves oldószerből és vízből állókétfázisú rendszerben 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, majd azoxidált termékek így kapott keverékét 2-nél kisebb pH-értéken savasvizes oldatban vagy 12-nél nagyobb pH-értéken bázikus vizes oldatbanhidrolizálják 110 °C és 200 °C közötti hőmérsékleten. ŕ

Description

A találmány tetraaza-makrociklusos származékok előállítására vonatkozik. Közelebbről a találmány az (I) általános képletű tetraaza-makrociklusos származékok - a képletben n, p és q értéke 0 vagy 1 - előállítására vonatkozik.
A találmány értelmében ezek a vegyületek az 1. reakcióvázlatban bemutatott módon, illetve úgy állíthatók elő, hogy
a) valamely (III) általános képletű poliaminszármazékot - a képletben n és p jelentése a korábban megadott - valamely (IV) általános képletű glioxánszármazékkal - a képletben Y jelentése hidroxilcsoport (glioxál-hidrát) vagy -SO3-Na+ képletű csoport (Bertagnini-féle só) - reagáltatunk vízben vagy vízoldható oldószerben, vagy ezek elegyében 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten sztöchiometrikus mennyiségű vagy csekély fölöslegben vett kalcium-hidroxid jelenlétében, majd
b) egy így kapott (V) általános képletű vegyületet
- a képletben p és n értéke a korábban megadott - valamely X-CH2-(CH2)q-CH2-X általános képletű alkilezőszerrel - a képletben q értéke a korábban megadott, míg X jelentése halogénatom vagy egy szulfonsavból levezethető reakcióképes csoport - kondenzálunk a reagenseket legalább sztöchiometrikus mennyiségben véve, illetve a reagáltatást 1 mól (V) általános képletű vegyületre vonatkoztatva legalább 2 mól bázis, éspedig egy alkálifém- vagy földalkálifém-karbonát jelenlétében 25 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten végrehajtva, majd
c) egy így kapott (II) általános képletű vegyületet
- a képletben n, p és q értéke a korábban megadott egy oxidálószerrel oxidálunk vízben, vagy oxidálással szemben rezisztens szerves oldószerből és vízből álló kétfázisú rendszerben 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, majd
d) az oxidált termékek így kapott keverékét 2-nél kisebb pH-értéken savas vizes oldatban vagy 12-nél nagyobb pH-értéken bázikus vizes oldatban hidrolizáljuk 110 °C és 200 °C közötti hőmérsékleten.
Közelebbről az (I) általános képletű vegyületek közé tartozó (VIII) képletű 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán („Cyclen” néven is ismert) - ebben az esetben az (I) általános képletben n, p és q értéke 0 - előállítása céljából a 2. reakcióvázlatban bemutatott módon járunk el. Az 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán fémionok esetében hasznosítható makrociklusos kelátképző ágensek előállításának kiindulási vegyülete. Az ilyen módon előállítható kelátképző ágensek fémionokkal stabil komplexeket képeznek.
Közelebbről, az ilyen kelátoknak paramagnetikus fémionokkal, különösen gadoliniumionnal képzett komplexei felhasználhatók gyógyászati diagnosztikus célokra mágnesesrezonancia-leképzéssel [angolszász nevén: Magnetic Resonance Imaging (MRI)], mely ionok alkalmazása egyébként problematikus lenne a szabad ionok nagy toxicitására tekintettel. Jelenleg kétféle kontrasztközeg kapható kereskedelmi forgalomban, éspedig a Dotamem és Prohance márkanevűek, mindkettő gadoliniumkomplex, amely kémiailag a Cyclenre épül, más ilyen komplexek még kísérleti stádiumban vannak.
Fennáll tehát az igény olyan szintetikus előállítási módszer kidolgozására, amely ezt az említett „építőelem”-et hasznosítja, ugyanakkor ipari szempontból is gazdaságosan megvalósítható.
A találmány szerinti eljárás során kiindulási anyagként általában gazdaságosan beszerezhető lineáris poliaminokat, glioxált és alkil-dihalogenideket hasznosítunk, illetve megfelelő oxidálószereket. így a találmány szerinti eljárás egyidejűleg előnyös mind a gazdaságosság, mind a környezetvédelem szempontjából, tekintettel arra, hogy nincs szükség tozilezett aminszármazékok előállítására, amelyek szokásos módon hasznosításra kerülnek abban az esetben, ha az úgynevezett Richman-Atkins-féle hagyományos szintézist [lásd: J. Am. Chem. Soc., 96, 2268 (1974)] alkalmazzuk.
A találmány szerinti új eljárásban a kulcsköztitermékek a (II) általános képletű tetraciklusos származékok - ebben a képletben n, p és q jelentése a korábban megadott -, mely vegyületek esetében a hídcsoportban lévő szénatomokhoz kapcsolódó két hidrogénatom cisz- vagy transz-konfigurációjú lehet a tetraciklusos származék méretétől függően.
Különösen hasznos köztitermék a (VII) képletű vegyület 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán előállításához.
Ilyen vegyületek már ismertetésre kerültek a szakirodalomban. így például Weisman, G. R., Ho, S. C. H. és Johnson, V. a Tetrahedron Lett., 27, 335 (1980) szakirodalmi helyen ismertetik az 1. táblázatban felsorolt tetraciklusos vegyületek szintézisét, anélkül azonban, hogy bármiféle gyakorlati alkalmazást említenének, sokkal inkább céljuk a központi kötés sztereokémiájának tanulmányozása volt.
7. táblázat
A képlet száma
n P q (II)
0 0 0 (VII)
1 0 0 (XVI)
1 0 1 (XVII)
1 1 1 (ΧΥΠΙ)
Ismeretesek továbbá olyan szintézisek, amelyek során poliaza-makrociklusos származékokból és glioxánból indulnak ki, a reagáltatást pedig vizes oldatban dipoláris aprotikus oldószerekben, például acetonitrilben végzik. Ilyen publikációként a következő két publikációra utalunk:
- Choinski, W. és Kolinski, R. A.: 101075 számú lengyel szabadalmi leírás [Chemical Abstracts, 92, 94444x (1980)];
- Kolinski, R. A. és Riddel, F. G.: Tetrahedron Lett, 22, 2217(1981)].
Az előzőekben említett publikációkban is hivatkozott (II) általános képletű vegyületek alapvető jellemzője bázikus és savas hidrolitikus körülmények között
HU 223 439 Β1 megmutatkozó rendkívüli stabilitásuk, illetve redukálószerekkel szembeni rendkívüli stabilitásuk, ebben különböznek a nem ciklusos amináloktól. Napjainkig ez a stabilitás kizárta az említett tetraciklusus vegyületek felhasználásának lehetőségét poliaza-makrociklusos származékok közvetlen prekurzoraként, illetve egyes esetekben az (I) általános képletű tetraaza-makrociklusos származékok alkalmazását mint kiindulási vegyületek alkalmazását ismertetik [Weisman, G. R., Ho, S. C. H. és Johnson, W.: Tetrahedron Lett., 21, 335 (1980)].
A legutóbbi időkben a WO 96/28432 számú nemzetközi közrebocsátási iratban a 3. reakció vázlatban bemutatott eljárást ismertetik a (VII) képletű vegyület előállítására.
Az ennek során hasznosított (IX) képletű köztitermék szerkezete különbözik a (VI) képletű köztitermékétől, amelynek előállítását a korábbiakban bemutattuk, mint a találmányunk egyik lépését, illetve a későbbiekben a kísérleti részben az lb. példában ismertetni fogjuk. Ténylegesen a (IX) képletű vegyület három gyűrűből, éspedig az 5,6,5-jelölésű gyűrűkből áll, ezek a számok a triciklusos rendszer egyik gyűrűjét alkotó atomok számát jelölik.
Ténylegesen a WO 96/28432 számú nemzetközi közrebocsátási iratban a (IX) képletű vegyület előállítására ismertetett szintéziskörülmények nem felelnek meg a találmány szerinti (VI) képletű köztitermék előállításánál alkalmazott szintéziskörülményeknek, hiszen az utóbbi esetben kalcium-hidroxid alkalmazására van szükség.
A WO 96/28432 számú nemzetközi közrebocsátási iratból az is ismeretes, hogy a (VII) képletű köztitermék átalakítható (VIII) képletű 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekánná savas hidrolízis útján, például e célra hidrogén-bromidot alkalmazva, vagy pedig hidroxil-aminnal etanolban végzett melegítés útján.
A WO 96/28432 számú nemzetközi közrebocsátási irat kísérleti részében ismertetett, hidrogén-bromidot alkalmazó hidrolitikus kezelés ellentmondásban lévőnek látszik a szakirodalomból ismert kitanítással, amely jelzi a (II) általános képletű vegyületek váratlan stabilitását savas vizes oldatokban [Weisman: Tetr. Lett., 21, 335 (1980)].
A WO 96/28432 számú nemzetközi közrebocsátási iratban ismertetett módon etanolban hidroxil-aminnal végrehajtott reagáltatás esetében a hidroxil-amint mint szabad bázist nagy fölöslegben kell alkalmazni. Ezek a laboratóriumi körülmények között alkalmazható reakciókörülmények azonban ipari méretekben alkalmatlanok, tekintettel arra, hogy a hidroxil-amin igen veszélyes reagens, alkalmazásához, kezeléséhez és utólagos megsemmisítéséhez igen nagy gondosságra van szükség.
Meglepő módon tehát felismertük, hogy a (II) általános képletű vegyületek egy alkalmas oxidálószerrel végzett oxidálás során olyan termékkeveréket adnak, amely - a kiindulási vegyület jellege ellenére - átalakítható (I) általános képletű tetraaza-makrociklusos származékokká egyszerű hidrolízis útján.
Ezek a reakciókörülmények rendkívül előnyösek ipari méretekben, minthogy a reagáltatás végrehajtható ökologikusán, azaz a környezetet kímélve, gazdaságosan, és igen csekély veszélyesség mellett.
így a találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű tetraaza-makrociklusos származékok - a képletben n, p és q értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1 előállítására. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy
a) valamely (III) általános képletű poliaminszármazékok - a képletben n és p jelentése a korábban megadott - valamely (IV) általános képletű glioxánszármazékkal - a képletben Y jelentése hidroxilcsoport (glioxál-hidrát) vagy -SO3~Na+ képletű csoport (Bertagnini-féle só) - reagáltatunk vízben vagy vízoldható oldószerben, vagy ezek elegyében 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten sztöchiometrikus mennyiségű vagy csekély fölöslegben vett kalcium-hidroxid jelenlétében, majd
b) egy így kapott (V) általános képletű vegyületet
- a képletben p és n értéke a korábban megadott - valamely X-CH2-(CH2)q-CH2-X általános képletű alkilezőszerrel - a képletben q értéke a korábban megadott, míg X jelentése halogénatom vagy egy szulfonsavból levezethető reakcióképes csoport - kondenzálunk a reagenseket legalább sztöchiometrikus mennyiségben véve, illetve a reagáltatást 1 mól (V) általános képletű vegyületre vonatkoztatva legalább 2 mól bázis, éspedig egy alkálifém- vagy földalkálifém-karbonát jelenlétében 25 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten végrehajtva, majd
c) egy így kapott (II) általános képletű vegyületet
- a képletben n, p és q értéke a korábban megadott egy oxidálószerrel oxidálunk vízben, vagy oxidálással szemben rezisztens szerves oldószerből és vízből álló kétfázisú rendszerben 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, majd
d) az oxidált termékek így kapott keverékét 2-nél kisebb pH-értéken savas vizes oldatban vagy 12-nél nagyobb pH-értéken bázikus vizes oldatban hidrolizáljuk 110 °C és 200 °C közötti hőmérsékleten.
A találmány szerinti eljárással előnyösen állíthatók elő a következő vegyületek:
1.4.7.10- tetraaza-ciklotridekán, azaz olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben n értéke 1, míg p és q értéke egyaránt 0;
1.4.8.11- tetraaza-ciklotetradekán, azaz olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben n értéke 0, p értéke 1 és q értéke 0;
1.4.8.12- tetraaza-ciklopentadekán, azaz olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben n értéke 1, p értéke 1 és q értéke 0.
Különösen előnyös a találmány szerinti eljárás alkalmazása a (VIII) képletű 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán (Cyclen néven is ismert), azaz olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében n, p és q egyaránt 0. Ez a vegyület a 2. reakcióvázlatban bemutatott módon állítható elő úgy, hogy trietilén-tetramint [rövidítve: TÉT A; olyan (III) általános képletű vegyületnek felel meg, amelyben n és p értéke 0] átalakítunk először a (VI) képletű 3H,6H-2a,5,6,8a-oktahidro-tetraaza-naftilénné, az utóbbit ezután a (VII) képletű
HU 223 439 Β1
2a,4a,6a,8a-dekahidro-tetraaza-ciklopent[fg]acenaftilénné alakítjuk, végül pedig oxidálás, majd az ezt követő hidrolízis útján kapjuk a (VIII) képletű vegyületet.
A találmány tovább a (II) általános képletű tetraciklusus vegyűletek szintetikus előállítására is vonatkozik, mely előállítási eljárás során a 4. reakcióvázlatban bemutatott módon végrehajtjuk az 1. reakcióvázlat szerinti a) és b) lépéseket.
A 4. reakcióvázlat szerinti eljárással előnyösen a következő vegyűletek állíthatók elő: 2a,4a,6a,8a-dekahidro-tetraaza-ciklopent[fg]acenaftilén, azaz olyan (II) általános képletű vegyület, amelynél n, p és q értéke 0;
7H-2a,4a,6a,9a-dekahidro-tetraaza-ciklohept[jkl]-asindacén, azaz olyan (II) általános képletű vegyület, amelynél n értéke 1, míg p és q értéke egyaránt 0;
H,6H-3a,5a,8a, 1 Oa-dekahidro-tetraaza-pirén, azaz olyan (II) általános képletű vegyület, amelynél n értéke 0, p értéke 1 és q értéke 0; és
H,6H,9H-3a,8a,8a, 11 a-dekahidro-tetraaza-ciklohepta[def]fenantrén, azaz olyan (II) általános képletű vegyület, amelynél n értéke 1, p értéke 1 és q értéke 0.
Különösen előnyös az 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán előállításánál hasznosítható 2a,4a,6a,8a-dekahidrotetraaza-ciklopent[fg]acenaftilén előállítási eljárása.
A találmány egy további aspektusát jelenti az olyan (II) általános képletű vegyűletek előállítására szolgáló alternatív szintézismódszer, amelynél n értéke azonos q értékével, azaz az (X) általános képletű vegyűletek előállítása. Ezek az 5. reakcióvázlatban bemutatott módon (XI) általános képletű lineáris diaminszármazékokból - ebben a képletben n nincs jelen - állíthatók elő az 1. reakcióvázlat szerinti a) és b) lépésekben, azzal a különbséggel, hogy az 5. reakcióvázlat szerinti reagáltatásoknál felhasznált reagenseket csekély fölöslegben hasznosítjuk.
Ami a b) lépést illeti, az 1. és 5. reakcióvázlatok szerinti eljárás értelmében, illetve q=0 esetén oldószerként 1,2-diklór-etánt hasznosíthatunk, amely mint reaktáns is fonkcionál.
A b) lépés esetében alkilezőszerként egy dihalogenidet vagy egy dióit használunk, mely esetben a hidroxilcsoportok derivatizálva vannak mint szulfonsav reakcióképes észterei, például tozilátok, mezilátok vagy nozilátok.
Az alkilezőszer mennyiségét 1 mól (V) általános képletű köztitermékre vonatkoztatva legalább 1 mólnyira, illetve 1 mól (XII) általános képletű köztitermékre vonatkoztatva legalább 2 mólnyi mennyiségre állítjuk be.
A reagáltatást egy szervetlen bázis, előnyösen egy alkálifém-karbonát jelenlétében hajtjuk végre, 1 molalkilezőszerre vonatkoztatva legalább 2 mól ilyen szervetlen bázist hasznosítva.
Az alkalmazott oldószertől és alkilezőszertől függően a reakcióhőmérséklet 25 °C és 150 °C, előnyösen 50 °C és 80 °C közötti lehet. A reakcióidő 1 -48 óra.
Ha a gyűrűzárás befejeződik, akkor a szuszpenziót lehűtjük és az oldhatatlan sókat kiszűrjük. A szűrletet bepároljuk, majd a (II) általános képletű vegyületet vagy egy megfelelő (X) általános képletű vegyületet extrahálással különítjük el, e célra egy apoláris oldószert, például hexánt vagy toluolt használva. Az így kapott extraktumot végül szárazra pároljuk, amikor az 1. reakcióvázlat esetében (II) általános képletű vegyületeket, illetve az 5. reakcióvázlat esetében (X) általános képletű vegyületeket kapunk.
A (II) és (X) általános képletű vegyűletek oxidálására az 1. reakcióvázlat c) lépése értelmében a szakirodalomból alifás aminok oxidálására jól ismert oxidálószereket, így például March, J. által az .Advanced Organic Chemistry” című könyvben (megjelent a Wiley-Interscience Kiadó gondozásában) ismertetetteket, például a következőket használhatjuk:
- magas oxidációs számú átmenetifémek származékai, például kálium-permanganát;
- pozitív oxidációs állapotú halogénszármazékok, például nátrium-hipoklorid;
- elemi halogének, például elemi bróm vagy klór;
- peroxidok, például hidrogén-peroxid;
- persavak sói, például nátrium-perszulfát;
- oxigén savas oldatban, különösen tömény kénsavoldatban.
További lehetőségnek bizonyul fémsók, például vas-triklorid és oxigén kombinációjának alkalmazása.
A szokásos oxidálószereken túlmenően használhatunk olyan anyagokat, amelyek redukálószerként ismeretesek. Ezek az anyagok ugyanis meglepő módon a (II) és (X) általános képletű vegyűletek vonatkozásában oxidálószerként hatnak. Tipikus példaképpen említhetjük a nátrium-biszulfit alkalmazását enyhén savas vagy semleges oldatban.
Általában az oxidálást vízben hajtjuk végre, de bizonyos oxidálószerek esetén használhatunk egy szerves oldószert, például ecetsav és bróm kombinációját, a szakirodalomból jól ismert körülmények között. Ilyen vonatkozásban utalunk Deno és munkatársai által a J. Am. Chem. Soc. 3502 (1968) szakirodalmi helyen ismertetettekre. A pH az oxidálószertől függ, így például a permanganát általában semleges vagy enyhén bázikus oldatban reagál, míg a vas-triklorid és oxigén savas vagy erősen savas oldatokban reagálnak.
Még a hőmérsékletek és a reakcióidők is az oxidálószertől függnek. Legenyhébb körülmények között permanganát hasznosítható vízben (1 - 2 óra reakcióidő 0 °C és 10 °C közötti hőmérsékleten), míg hidrogénperoxid vagy hipoklorit alkalmazása drasztikusabb reakciókörülményeket igényel, például 48 órán át 100 °C hőmérsékleten dolgozunk.
A (II) és (X) általános képletű vegyűletek oxidálása során rendszerint rendkívül instabil dihidroxiszármazék képződik, aminek következtében átrendeződési reakciók és más lehetséges oxidatív reakciók eredményeképpen más termékekké alakulnak át az említett vegyül etek, miként ezt bemutatjuk a 6. reakcióvázlatban a (VII) képletű 2a,4a,6a,8a-dekahidro-tetraaza-ciklopent[fg]acenaftilén esetében.
Közelebbről, a (VII) képletű vegyület elemi brómmal enyhén savas oldatban való oxidálása során a dihidroxilátszármazék (XIII) képletű dikationos szerkezetté
HU 223 439 Β1 alakul át, amely azután elkülöníthető a (XIV) képletű perklorátsó formájában, amely lényegében vízoldhatatlan, és úgy állítható elő, hogy az oxidálási reakcióelegyhez perklorátionokat adunk (lásd a kísérleti részt, illetve a 7. reakcióvázlatot).
Más sók állíthatók elő a (XIV) képletű vegyületből ioncserélési eljárásokkal; így például a (XIV) képletű vegyület vizes oldatát CU formájú anioncserélőgyantából álló oszlopon, például Amberlite 4200 márkanevű gyantából álló oszlopon a (XIV) képletű vegyület vizes oldatával eluálva a (XV) képletű vegyület oldatát kapjuk, amelyből izopropanollal a (XV) képletű vegyület izolálható.
Az első oxidatív lépésben négy elektron játszik egyértelműen szerepet, míg a további oxidációs reakciókban részt vevő elektronok száma nem ismeretes.
A tetraciklusos köztitennék komplett oxidálódásához az oxidálószer mennyiségének olyannak kell lennie, hogy legalább négy elektron reakcióba lépjen, pluszban lehetőség szerint az oxidálószer fölöslege legyen, mely fölösleg meghatározható kísérletileg. Tekintettel arra, hogy a reakció célja nem a tetraciklus oxidációjának teljessé tétele, hanem hatékony tetraazamakrociklusos prekurzorok minél nagyobb hozamú előállítása, egyes esetekben szükség lehet az oxidáció megállítására, azt megelőzően, hogy a tetraciklus teljesen eltűnjön.
A 2. táblázatban a 2a,4a,6a,8a-dekahidro-tetraazaciklopent[fg]acenaftilén 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekánná való oxidálására adunk meg példaszerűen reakciókörülményeket, illetve hozamokat.
2. táblázat
1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán előállítása 2a,4a,6a,8a-dekahidro-tetraaza-ciklopent[fg]acenaftilén oxidálása útján
I Oxidálószer Mól- szám Idő (óra) Hő- mér- séklet (°C) Oxi- dálás (%) Ho- zam (%)
Permanganát 1,33 2 0 70 43
Permanganát 2 1 10 100 52
Hipoklorit 6 24 80 63 38
Hipoklorit 12 48 80 100 27
Perszulfát 2 1 0 58 33
Perszulfát 2,5 2 0 85 38
Elemi bróm 2,5 18 20 99 62*
* toluolból végzett átkristályosítás után (1. termékmennyiség)
A táblázat utolsó két oszlopában tehát a tetraciklus oxidálódásának %-át, illetve az 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán végső hozamát adjuk meg, az utóbbit a végső oxidálásból eredő reakcióelegy hidrolizálását követően izolálva (az oldhatatlan szervetlen anyagokat, például a mangán-dioxidot szűréssel eltávolítjuk).
Semleges vagy enyhén bázikus körülmények között végrehajtott oxidálás esetén a hidrolízist erősen bázikus vizes oldatban (pH >12) 110 °C és 200 °C közötti hőmérsékleten 3 óra és 24 óra közötti reakcióidővel hajtjuk végre.
Az 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán elkülönítését kristályosítása útján hajtjuk végre, megfelelően koncentrált hidrolizált oldatából.
Ha az oxidálást savas oldatban hajtjuk végre, a bázikus hidrolízis esetében alkalmazott reakciókörülmények alternatívájaként savas hidrolízist hajtunk végre, például 5 óra és 48 óra közötti reakcióidővel 100 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten kénsav és víz elegyében dolgozva.
Ha a savas hidrolízis teljes, akkor az oldatot meglúgosítjuk, majd koncentrálás után az 1,4,7,10-tetraazaciklododekánt izoláljuk kristályosítással. A terméket vízből, toluolból vagy etil-acetátból kristályosíthatjuk át.
Különösen előnyösen az 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán előállítása során a korábbiakban ismertetett 2. reakcióvázlat értelmében járunk el, a c) lépésben oxidálószerként elemi brómot használva vizes oldatban 4 és 6 közötti, előnyösen 4,5 pH-értéken, 1 mól (VII) képletű vegyületre vonatkoztatva 2,0 és 3,0 mól közötti mennyiségű, előnyösen 2,5 mól elemi brómot használva 17 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten.
A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani. Minthogy különböző változtatások hajthatók végre a fentiekben ismertetett összetételek és módszerek esetében anélkül, hogy a találmány lényegén változtatnánk, a példákban ismertetett megoldásokat csupán illusztratív, de semmiképpen sem korlátozó jelleggel ismertetjük.
A következőkben ismertetett gázkromatográfiás módszereket alkalmaztuk a reakciók követésére, kivéve a (XIII) képletű vegyület előállítása esetén, berendezés: Hewlett-Packard 5890II Plusz megnevezésű gázkromatográfiás egység, amely fel van szerelve 7673 sorozatú önmintázóegységgel, illetve HP-3365 egységgel oszlop: 25 m hosszú szilícium-dioxid-kapilláris, belső átmérője 0,32 mm, stacioner fázis:
CP Sil 19CB, filmvastagság 0,2 mm (Chrompack 7742 márkájú) kemence-hőmérséklet: első izoterm 120 °C hőmérsékletnél 5 percen át; felfutés 15 °C/perc; végső izoterm 260 °C hőmérsékletnél 2 percen át beinjektált térfogat: Imi detektor: FID; hőmérséklet 275 °C.
1. példa (VII) képletű 2a,4a,6a,8a-dekahidro-tetraazaciklopent[fg]acenaftilén (CAS RN 74199-09-0) előállítása az 1. reakcióvázlat szerint
A) Trietilén-tetramin-hidrát
520 g trietilén-tetramin (gázkromatográfiásán meghatározott terület%-a 62) 800 ml toluollal készült oldatához keverés közben 80 ml vizet adunk, majd az így kapott elegyet 25 °C hőmérsékletre lehűtjük és tisztított trietilén-tetraminnal beojtjuk. A kapott szuszpenziót 20 °C hőmérsékleten 45 percen át keverjük, majd 5 °C és 10 °C közötti hőmérsékleten egy órán át hűtjük.
HU 223 439 Β1
A kristályosodott szilárd anyagot kiszűrjük, csekély mennyiségű toluollal mossuk és 30 °C hőmérsékleten vákuumban 8 órán át szárítjuk. így 365 g (91%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek víztartalma 17%, illetve gázkromatográfiás tisztasági értéke terület%-ban kifejezve 97%.
Β) (VI) képletű 3H,6H-2a,5,6,8a-oktahidro-tetraazaacenaftilén (CAS RN 78695-52-0)
100 g (0,54 mól) trietilén-tetramin-hidrát 1 1 vízzel készült oldatához hozzáadunk 80 g (1,08 mól) kalcium-hidroxidot, majd az így kapott szuszpenziót 5 °C hőmérsékletre lehűtjük és ezután keverés közben hozzáadunk 626 g (0,54 mól) 5%-os vizes glioxáloldatot. Két óra elteltével a reakció teljes (gázkromatográfiás elemzéssel trietilén-tetramin nem mutatható ki). A reakcióelegyet 20 °C-ra fölmelegítjük, majd az oldhatatlan szervetlen szilárd részt kiszűrjük és vízzel mossuk. A szűrletet vákuumban forgóbepárló segítségével betöményítjük, 100 g mennyiségben az előállítani kívánt intermediert kapva színtelen olajos folyadékként (gázkromatográfiás tisztaság több, mint 75%).
A (VI) képletű köztitermék tisztítható sók előállítása útján. így például 15 g (0,09 mól) (VI) képletű vegyületet feloldunk 100 g toluolban, majd a kapott oldathoz 5,5 g 96%-os ecetsavat adunk. 10 percen át tartó keverést követően a kivált csapadékot kiszűijük, csekély mennyiségű toluollal mossuk és 35 °C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk. így 14,1 g (70%) mennyiségben a megfelelő monoacetátot kapjuk, amelynek gázkromatográfiás tisztasága több, mint 98%.
A termék Ή-NMR-spektruma, 13C-NMR-spektruma,
IR-spektruma és tömegspektruma a szerkezetnek megfelelő.
C) 2a,4a,6a,8a-dekahidro-tetraaza-ciklopent[fg]acenaftilén (CAS RN 792369-92-3)
A (VI) képletű nyers köztiterméket újraoldjuk 1 1 dimetil-acetamidban, majd a kapott oldathoz 101,4 g (0,54 mól) 1,2-dibróm-etánt adunk. Az ekkor kapott elegyet cseppenként hozzáadjuk 600 g vízmentes nátriumkarbonát 1 1 dimetil-acetamiddal készült szuszpenziójához, majd a reakcióelegyet 100 °C hőmérsékletre melegítjük. Amikor a 20 percen át tartó adagolás befejeződik, a szuszpenziót további 30 percen át reagálni hagyjuk. Ezt követően a szervetlen sókat kiszűijük, majd a szűrletet vákuum alatt forgóbepárlóban bepároljuk, A maradékot feloldjuk 0,5 1 hexánban, majd az oldhatatlan melléktermékeket kiszűijük és a szűrletet szárazra pároljuk. így 48 g (0,24 mól; 45%) mennyiségben az előállítani kívánt terméket kapjuk, amelynek gázkromatográfiás tisztasága terület%-ban kifejezve 98,5%. Az Ή-NMR-spektrum, 13C-NMR-spektrum, IRspektrum és a tömegspektrum a várt szerkezettel összhangban van.
2. példa (VII) képletű 2a,4a,6a,8a-dekahidro-tetraazaciklopent[fg]acenaftilén előállítása az 1. reakcióvázlat szerint 1,2-diklór-etánt használva g (0,48 mól), az 1. példában ismertetett módon előállított nyers 3H,6H-2a,5,6,8a-tetraaza-naftilénoktahidrát 0,4 1 1,2-diklór-etánnal készült oldatához hozzáadunk 100 g vízmentes nátrium-karbonátot, majd az így kapott szuszpenziót 50 °C hőmérsékleten 48 órán át melegítjük, és ezután lehűtjük. Az oldhatatlan terméket kiszűijük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A (VII) képletű vegyületet 0,4 1 hexánnal extraháljuk. Az oldhatatlan terméket kiszűijük, majd a szűrletet bepároljuk. így 31,2 g (0,16 mól; 33%) mennyiségben az előállítani kívánt terméket kapjuk, amelynek gázkromatográfiás tisztasága terület%-ban kifejezve 97,5%.
Az Ή-NMR-spektrum, 13C-NMR-spektrum, IRspektrum és tömegspektrum a várt szerkezetnek megfelel.
Az 1. és 2. példában ismertetett módon állíthatók elő a következő tetraaza-ciklusos vegyületek:
(XVI) képletű 7H-2a,4a,6a,9a-dekahidro-tetraazaciklohept[jkl]as-indacén (CAS RN 74199-11-4) N,Nbisz(2-amino-etil)-1,3-propán-diaminból (kereskedelmi tennék, CAS RN 4605-14-5) kiindulva.
(XVII) képletű lH,6H-3a,5a,8a,10a-dekahidro-tetraaza-pirén (CAS RN 72738-47-7) N,N’-bisz(3-aminopropil)-etilén-diaminból (kereskedelmi termék, CAS RN 10563-26-5) kiindulva.
(XIX) képletű lH,6H,9H-3a,8a,8a,l la-dekahidrotetraaza-ciklohepta[def]fenantrén N,N’-bisz(3-aminopropil)-l,3-propán-diaminból (kereskedelmi termék, CAS RN 4741-99-5) kiindulva.
3. példa (VII) képletű 2a,4a,6a,8a-dekahidro-tetraazaciklopent[fg]acenaftilén előállítása az 5. reakcióvázlat szerint
60,1 g (1 mól) etilén-diamin 300 ml vízzel készült oldatához hozzáadunk 72,6 g (0,5 mól) 40%-os vizes glioxáloldatot, majd az így kapott reakcióelegyet egy egész éjszakán át 25 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakcióelegyet vákuum alatt forgóbepárlóban bepároljuk, majd a kapott szilárd maradékot 900 ml dimetilacetamidban szuszpendáljuk. Az így kapott szuszpenzióhoz 500 g vízmentes nátrium-karbonátot adunk, majd ezt követően beadagoljuk cseppenként 187,87 g (1 mól) 1,2-dibróm-etán 500 ml dimetil-acetamiddal készült oldatát. A szuszpenziót 40 °C hőmérsékletre felmelegítjük, majd 48 órán át ezen a hőmérsékleten tartva reagálni hagyjuk. Az oldhatatlan sókat ezután kiszűrjük, majd a szűrletet vákuum alatt forgóbepárlóban betöményítjük. A kapott maradékhoz 0,5 1 hexánt adunk, majd az oldhatatlan terméket kiszűrjük és szárazra pároljuk. így 38 g (0,19 mól; 38%) mennyiségben az előállítani kívánt terméket kapjuk amelynek gázkromatográfiás tisztasága terület%-ban kifejezve 98,0%.
Az Ή-NMR-spektrum, 13C-NMR-spektrum, IRspektrum és tömegspektrum a várt szerkezetnek megfelel.
4. példa (VIII) képletű 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán előállítása permanganátos oxidálás útján g (0,15 mól), az 1., 2. vagy 3. példában ismertetett módon előállított 2a,4a,6a,8a-dekahidro-tetraaza6
HU 223 439 Β1 ciklopent[fg]acenaftilén 200 ml vízzel készült oldatát 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd cseppenként hozzáadunk 750 g (0,30 mól) 5%-os vizes káliumpermanganát-oldatot. Ezután a mangán-dioxidot vákuum alatt Celite márkanevű szűrési segédanyagból készült szűrőrétegen kiszűrjük. A szűrletet autoklávba töltjük, majd 48 g nátrium-hidroxidot adunk hozzá, ezt követően pedig 180 °C hőmérsékleten 24 órán át hevítést és ezután lehűtést végzünk. Az autokláv tartalmát egy közönséges reaktorba áttöltjük, majd a szuszpenziót forrásig melegítjük, ezután pedig aktív szénnel kezeljük, a még forró oldatot vákuum alatt Celite márkanevű szűrési segédanyagból készült szűrőrétegen szűrve. A szűrletet csökkentett nyomáson 50 °C hőmérsékleten betöményítjük, amikor zavaros oldatot kapunk, amelyet keverés közben 25 °C hőmérsékletre lehűtünk. Egy éjszakán át való állás után a kristályosodott szilárd anyagot kiszűrjük, majd vákuum alatt kemencében tömegállandóságig szárítjuk. így 10,9 g mennyiségben első termékként nagy tisztaságú 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekánt (gázkromatográfiás elemzés szerinti tisztasága 99,6%) kapunk fehér színű, tű alakú kristályok formájában.
Az anyalúgokat csökkentett nyomáson 50 °C hőmérsékleten betöményítjük, majd a kapott zavaros oldatot az első termékmennyiség elkülönítéséhez használt körülmények között kristályosítjuk. így további 2,8 g második termékmennyiségként 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekánt kapunk, amelynek gázkromatográfiás tisztasága 98,5%.
Összhozam: 52%.
Az Ή-NMR-spektrum, 13C-NMR-spektrum, IRspektrum és tömegspektrum a várt szerkezetnek megfelel.
Az előző példában ismertetett módon a következő tetraaza-makrociklusos vegyületek állíthatók elő az 1., 2. vagy 3. példában ismertetett módon előállított tetraciklusos vegyületből:
- (XX) képletű 1,4,7,10-tetraaza-ciklotridekán
- (XXI) képletű 1,4,8,11-tetraaza-ciklotetradekán
-(XXII) képletű 1,4,8,12-tetraaza-ciklopentadekán.
5. példa (Vili) képletű 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán előállítása 2a, 4a, 6a, 8a-dekahidro-tetraaza-ciklopent[fg]acenaftilén hipoklorittal végzett oxidálása útján g (0,15 mól) 2a,4a,6a,8a-dekahidro-tetraazaciklopent[fg]acenaftilén 300 g vízzel készült oldatát 24 órán át 80 °C hőmérsékleten közel 12%-os vizes oldat formájában 550 g (0,89 mól) nátrium-hipoklorittal kezeljük, majd a reakcióelegyet lehűtjük és a 4. példában ismertetett módszer körülményeivel analóg körülmények között hidrolizáljuk. így első és második termékmennyiségként összesen 9,8 g (38%) mennyiségben 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekánt kapunk.
6. példa (VIII) képletű 1,4,7,10-tetraaza-Ciklododekán előállítása 2 a, 4a, 6a, 8a-dekahidro-tetraazaciklopentjfgjacenaftilén perszulfáttal végzett oxidálása útján g (0,15 mól) 2a,4a,6a,8a-dekahidro-tetraazaciklopent[fg]acenaftilén 700 g vízzel készült oldatához hozzáadunk 620 ml 2N vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd az így kapott elegyet 0 °C hőmérsékletre lehűtjük és ezután hozzáadjuk 71,4 g (0,3 mól) nátrium-perszulfát 700 ml vízzel készült oldatát. Egy óra elteltével a reakcióelegyet a 4. példában ismertetett módon hidrolizáljuk, 8,7 g (0,5 mól; 33%) mennyiségben 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekánt kapva.
7. példa
1,4,7,10-tetraaza-Ciklododekán előállítása
2a,4a,6a,8a-dekahidro-tetraaza-ciklopent[fg]acenaftilén elemi brómmal ecetsavas pufferben való oxidálása útján g (0,13 mól) 2a,4a,6a,8a-dekahidro-tetraazaciklopent[fg]acenaftilén 1,3 1 2 N vizes nátrium-hidroxid-oldattal készült oldatát 5 pH-értékre pufferoljuk 300 g ecetsav adagolása útján, majd ezután cseppenként beadagolunk 43,8 g (0,27 mól) elemi brómot, ezt követően pedig az így kapott reakcióelegyet 25 °C hőmérsékleten tartjuk két órán át. Ezután 200 g nátrium-hidroxidot adagolunk, majd a reakcióelegyet autoklávban 150 °C hőmérsékleten 24 órán át hevítjük. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, majd 400 ml térfogatra betöményítjük. A termék 25 °C hőmérsékleten egy éjszakán át való állás után kristályosodik, 8,7 g (38%) mennyiségben 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekánt kapva.
8. példa
1,4,7,10-tetraaza-Ciklododekán előállítása
2a,4a,6a,8a-dekahidro-tetraaza-ciklopent[fg]acenaftilén levegővel való oxidálása útján g (0,10 mól) 2a,4a,6a,8a-dekahidro-tetraazaciklopent[fg]acenaftilén 100 g kénsavval (víztartalom: 50%) készült oldatán levegőt buborékoltatunk át, majd 24 órán át 112 °C hőmérsékleten hevítést és ezután hűtést végzünk. Ezt követően lassan beadagolunk 170 g 30%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd az így kapott szuszpenziót 17 °C hőmérsékleten tartjuk egy egész éjszakán át.
A nyers 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekánt kiszűrjük, majd vákuum alatt kemencében szárítjuk. Az így kapott 5,6 g nyersterméket újraoldjuk 50 ml meleg tokióiban, majd az oldhatatlan sókat kiszűrjük és a szűrletet 10 ml térfogatra betöményítjük. A koncentrátumot 17 °C hőmérsékleten tartjuk két órán át, amikor 3,8 g (22%) mennyiségben tisztított 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekánt kapunk.
9. példa
1,4,7,10-tetraaza-Ciklododekán előállítása
2a,4a,6a,8a-dekahidro-tetraaza-ciklopent[fg]acenaftilén elemi brómmal végzett oxidálása útján
1,66 kg (8,55 mól), az 1. és 2. példában ismertetett módon előállított 2a,4a,6a,8a-dekahidro-tetraazaciklopent[fg]acenaftilén 15 kg ionmentesített vízzel készült oldatához hozzáadunk 18,5 kg 1 N vizes sósavol7
HU 223 439 Β1 datot, 4,5 pH-értéket kapva, majd az így kapott elegyet 20 °C hőmérsékletre lehűtjük, ezután pedig hozzáadunk 3,42 kg (21 ,48 mól) elemi brómot, ezt követően pedig cseppenként 46,7 kg 1 N vizes nátrium-hidroxidoldatot, a pH-értéket 4,5-en tartva.
Szobahőmérsékleten egy éjszakán át való állás után a reakcióelegyhez 8,4 kg nátrium-hidroxidot adunk, amikor a pH-érték 14-re áll be. A reakcióelegyet ezután autoklávba bemérjük, majd 180-185 °C hőmérsékleten 5,5 órán át hidrolizálást, ezt követően pedig szobahőmérsékletre való hűtést végzünk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, ezután a kivált csapadékot kiszűrjük. A nedves szilárd anyagot kemencében vákuum alatt szárítjuk, amikor szervetlen sókkal szennyezett 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekánt kapunk. A szilárd anyagot 16 kg toluolban szuszpendáljuk, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával forralást végzünk, a vizet azeotróp desztilláció útján eltávolítva, illetve a szuszpenziós térfogatot friss toluollal folyamatosan fenntartva. A szervetlen sókat végül kiszűrjük a forró oldatból, majd előzetesen 60 °C hőmérsékletre felmelegített toluollal mosást végzünk. A szűrletet végül 3 kg maradéktömegre betöményítjük, majd 17 °C hőmérsékleten két órán át és ezután 0 °C hőmérsékleten egy órán át hűtjük. A kristályos terméket kiszűrjük, csekély mennyiségű hideg toluollal mossuk és vákuum alatt 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. így 0,9 kg (5,22 mól) mennyiségben 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekánt kapunk, amelynek gázkromatográfiás tisztasága 99,23%. A toluolos anyalúgokból 250 ml-re való bepárlás után második termékmennyiségként 108 g (0,63 mól) 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán különíthető el. Összhozam 68%.
10. példa (XIV) képletű vegyület előállítása és elkülönítése
50,4 g (0,259 mól) 2a,4a,6a,8a-dekahidro-tetraazaciklopent[fg]acenaftilén 955 g ionmentesített vízzel készült oldatához hozzáadunk 311 g 1 N vizes sósavoldatot, amikor a pH-érték 4,5-re áll be. A kapott elegyet ezután 20 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd hozzáadunk 91 ,44 g (0,66 mól) elemi brómot és 1,026 kg 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot egyidejű csepegtetés útján, amikor a pH-érték 4,5 értéken marad szobahőmérsékleten egy éjszakán át való állás után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson és 50 °C hőmérsékleten betöményítjük 1,38 kg mennyiségre. Ezután ezt a csökkentett termékmennyiséget 25 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd keverés közben hozzáadunk 144 g 50 tömeg%-os vizes nátrium-perklorátmonohidrát-oldatot. 15 óra elteltével a csapadékot kiszűrjük, majd vízzel mossuk és végül vákuum alatt 50 °C hőmérsékleten kemencében szárítjuk. így 50,5 g (50%) mennyiségben a kívánt terméket kapjuk.
Elektroforetikus módszer kapilláris: 0,56 m 75 mm méretű öntött szilícium-dioxid feszültség: 12 következő puffer: 0,05 M foszfát-puffer (pHérték: 4,5) hőmérséklet: 40 °C reakcióidő: 20 perc detektálás (UV): 200-220 nm injektálás: 50 mbar nyomáson 3 másodpercen át hidrosztatikusán minta koncentrációja: 1 mg/ml berendezés: Hewlett-Packard 3D HPCE előkondicionálási időbeosztás: idő (perc) cselekmény öblítés vízzel öblítés 0,1 M vizes nátrium-hidroxidoldattal öblítés vízzel öblítés pufferrel analízis kezdete
Elemzési eredmények:
számított: C%=30,70, H%=4,12, Cl%= 18,13,
N%= 14,32, O%=32,72;
talált: C%=30,74, H%=4,14, Cl%=18,03,
N%=14,20, O%=32,66.
11. példa
1,4,7,10-tetraaza-Ciklododekán előállítása a 10. példa szerinti termék hidrolízise útján g (0,115 mól), a 10. példában ismertetett módon előállított (XIV) képletű vegyület 1,1 1 vízzel készült szuszpenziójához a pH-érték 14-re való beállításához szükséges mennyiségű nátrium-hidroxidot adunk, majd a szuszpenziót autoklávba bemérjük és 185 °C hőmérsékletig elszappanosítjuk 5,5 órán át. A reakcióelegyet ezután 50 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd csökkentett nyomáson 0,75 1 térfogatra betöményítjük és szobahőmérsékleten 24 órán át állni hagyjuk, majd szűrjük. A kicsapódott szilárd anyagot kiszűrjük, majd szárítjuk, így szervetlen sókkal szennyezett 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekánt kapunk, amelyet a 9. példában ismertetett módon toluolból végzett átkristályosítással tisztítunk, így 16,8 g (0,098 mól) mennyiségben első termékmennyiségként 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekánt kapunk, amelynek gázkromatográfiás tisztasága 99,5%.
12. példa
2a, 4a, 6a, 8a-Dekahidro-tetraaza-ciklopent[fg]acenaftilén oxidálása nátrium-biszulfittal g (0,206 mól) 2a,4a,6a,8a-dekahidro-tetraazaciklopent[fg]acenaftilén 500 g vízzel készült oldatához hozzáadunk 86 g (0,824 mól) nátrium-biszulfitot, majd az így kapott elegyet 95 °C hőmérsékleten 17 órán át melegítjük és ezt követően szobahőmérsékletre lehűtjük. Ezután a pH-értéket nátrium-hidroxid adagolása útján 14-re beállítjuk, majd a 9. példában ismertetett módon járunk el. így 15,9 g (0,093 mól; 45%) mennyiségben 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekánt kapunk, amelynek gázkromatográfiás tisztasága 98,5%.
13. példa (XV) képletű vegyület előállítása
4,12 g, a 10. példában ismertetett módon előállított (XIV) képletű vegyület 410 ml ionmentesített vízzel ké8
HU 223 439 Β1 szült oldatával olyan oszlopot perklorálunk, amely 136 ml mennyiségben CL formájú Amberlite 4200 gyantával van töltve. Ezután vízzel mosást végzünk, majd elkülönítjük a terméket tartalmazó, hasznosítható frakciókat (ezt szilikagélen végzett vékonykromatográfiás elemzéssel állapítjuk meg, futtatószerként kloroform, ecetsav és víz 4:5:1 térfogatarányú elegyét használva), ezt követően pedig 50 °C hőmérsékleten vákuum alatt koncentrálást végzünk. A kapott kis térfogatú maradékhoz izopropanolt adunk, majd négy óra elteltével a kivált csapadékot kiszűrjük és egy szűrőn csekély mennyiségű izopropanollal mossuk. 50 °C hőmérsékleten vákuum alatt kemencében végzett szárítás után 2,14 g mennyiségben az előállítani kívánt terméket kapjuk.
Analitikai jellemzők:
Karl-Fischer-módszerrel meghatározott víztartalom: 11,8% ezüstnitráttal meghatározott kloridtartalom: 99% a vízmentes termékre számítva.

Claims (19)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű tetraazamakrociklusos származékok - a képletben n, p és q értéke 0 vagy 1 - előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (III) általános képletű poliaminszármazékot - a képletben n és p jelentése a korábban megadott - valamely (IV) általános képletű glioxálszármazékkal - a képletben Y jelentése hidroxilcsoport (glioxál-hidrát) vagy -SO3Na+ képletű csoport (Bertagnini-féle só) - reagáltatunk vízben vagy vízoldható oldószerben, vagy ezek elegyében 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten sztöchiometrikus mennyiségű (2 mól) vagy csekély fölöslegben vett kalcium-hidroxid jelenlétében, majd
    b) egy így kapott (V) általános képletű vegyületet
    - a képletben p és n értéke a korábban megadott - valamely X-CH2-(CH2)q-CH2-X általános képletű alkilezőszerrel - a képletben q értéke a korábban megadott, míg X jelentése halogénatom vagy egy szulfonsavból leszármaztatható reakcióképes csoport - kondenzálunk a reagenseket legalább sztöchiometrikus mennyiségben véve, illetve a reagáltatást 1 mól (V) általános képletű vegyületre vonatkoztatva legalább 2 mól bázis, éspedig egy alkálifém- vagy foldalkálifém-karbonát jelenlétében 25 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten végrehajtva, majd
    c) egy így kapott (II) általános képletű vegyületet
    - a képletben n, p és q értéke a korábban megadott egy oxidálószerrel oxidálunk vízben, vagy oxidálással szemben rezisztens szerves oldószerből és vízből álló kétfázisú rendszerben 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, majd
    d) az oxidált termékek így kapott keverékét 2-nél kisebb pH-értéken savas vizes oldatban vagy 12-nél nagyobb pH-értéken bázikus vizes oldatban hidrolizáljuk 110 °C és 200 °C közötti hőmérsékleten.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a c) lépésben oxidálószerként magas oxidációs számú átmenetifémek származékait, pozitív oxidációs állapotú halogénszármazékokat, elemi halogéneket, peroxidokat, persavak sóit vagy savas oldatban oxigént használunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a c) lépésben oxidálószerként kálium-permanganátot, nátrium-hipokloritot, elemi brómot és klórt, hidrogén-peroxidot, nátrium-perszulfátot, nátriumbiszulfitot vagy tömény kénsavoldatban oxigént használunk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a c) lépésben oxidálószerként elemi brómot használunk enyhén savas vizes oldatban.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a b) lépésben alkilezőszerként 1,2-dibróm-etánt vagy 1,2-diklór-etánt használunk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti a) és b) eljárás a (II) általános képletű tetraciklusos vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet valamely (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, majd egy így kapott (V) általános képletű vegyületet valamely X-CH2-(CH2)q-CH2-X általános képletű alkilezőszerrel reagáltatjuk.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás 2a,4a,6a,8a-dekahidro-tetraaza-ciklopent[fg]acenaftilén, azaz olyan (II) általános képletű vegyület, amelynél n, p és q értéke 0;
    7H-2a,4a,6a,9a-dekahidro-tetraaza-ciklohept[jkl]asindacén, azaz olyan (II) általános képletű vegyület, amelynél n értéke 1, míg p és q értéke egyaránt 0;
    lH,6H-3a,5a,8a,10a-dekahidro-tetraaza-pirén, azaz olyan (II) általános képletű vegyület, amelynél n értéke 0, p értéke 1 és q értéke 0; és lH,6H,9H-3a,5a,8a,l la-dekahidro-tetraaza-ciklohepta[def]fenantrén, azaz olyan (II) általános képletű vegyület, amelynél n értéke 1, p értéke 1 és q értéke 0, előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
  8. 8. Az 1 -7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás
    1.4.7.10- tetraaza-ciklotridekán, azaz olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben n értéke 1, míg p és q értéke egyaránt 0;
    1.4.8.11- tetraaza-ciklotetradekán, azaz olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben n értéke 0, p értéke 1 és q értéke 0;
    1.4.8.12- tetraaza-ciklopentadekán, azaz olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben n értéke 1, p értéke 1 és q értéke 0 előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
  9. 9. Az 1 -7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás a (VIII) képletű 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán előállítására, azzal jellemezve, hogy trietilén-tetramint Y helyén hidroxilcsoportot hordozó (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatva (VI) képletű 3H,6H-2a,4a,6a,8aoktahidro-tetraaza-naftilénné, az utóbbit XCH2CH2X általános képletű vegyülettel - a képletben X jelentése az 1. igénypontban megadott - reagáltatva (VII) képletű 2a,4a,6a,8a-dekahidro-tetraaza-ciklopent[fg]acenaf9
    HU 223 439 Bl tilénné alakítunk, végül ezt a vegyületet oxidáljuk, majd hidrolizáljuk, a reagáltatásokat az 1 - 5. igénypontok szerinti a), b), c) és d) lépésekben végrehajtva.
  10. 10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a c) lépésben oxidálószerként elemi brómot használunk 4 és 5 közötti pH-értékű vizes oldatban 17 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten, és egy mól (VII) képletű vegyületre vonatkoztatva 2-3 mól elemi brómot használunk.
  11. 11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 4,5 pH-értékű brómtartalmú vizes oldatot használunk, egy mól (VII) képletű vegyületre vonatkoztatva 2,5 mól elemi brómot hasznosítva.
  12. 12. Eljárás a (X) általános képletű vegyületek, azaz olyan 1. igénypont szerinti (II) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknél n értéke azonos q értékével, illetve n, p és q értéke 0 vagy 1, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (VI) általános képletű poliamint - a képletben p jelentése az 1. igénypontban megadott - valamely (IV) általános képletű glioxálszármazékkal - a képletben Y jelentése hidroxilcsoport (glioxál-hidrát) vagy -SO3~Na+ képletű csoport (Bertagnini-féle só) reagáltatunk 2:1 mólarányban az 1. igénypont a) lépésében megadott reakciókörülmények között, majd
    b) egy így kapott (XII) általános képletű vegyületet - a képletben p értéke az 1. igénypontban megadott legalább 2 mól X-CH2-(CH2)q-CH2-X általános képletű alkilezőszerrel - a képletben q értéke és X jelentése az 1. igénypontban megadott - reagáltatunk.
  13. 13. A 11. igénypont szerinti eljárás n, p és q=0 értékű (X) általános képletű vegyület, azaz 2a,4a,6a,8adekahidro-tetraaza-ciklopent[fg]acenaftilén előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
  14. 14. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oxidálás során a (VII) képletű vegyületből elemi brómmal (XIII) képletű köztiterméket állítunk elő és ezt hidrolízissel (VIII) képletű célvegyületté alakítjuk.
  15. 15. (XIII) képletű köztitermék a 14. igénypont szerinti eljárásban való felhasználásra.
  16. 16. Eljárás a (XIV) képletű vegyület előállítására a
    14. igénypont szerinti eljárásban, azzal jellemezve, hogy az oxidálás befejezése után a reakcióelegyhez egy perklorátsót adunk.
  17. 17. (XIV) képletű vegyület, amely a 14. igénypont szerinti eljárással állítható elő.
  18. 18. Eljárás a (XV) képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a 16. igénypont szerinti eljárással előállítható (XIV) képletű vegyület vizes oldatával Cl formájú anioncserélő gyanta oszlopát eluáljuk, majd a (XV) képletű vegyület oldatából a vegyületet izopropanollal izoláljuk.
  19. 19. (XV) képletű vegyület, amely a 18. igénypont szerinti eljárással állítható elő.
HU9903380A 1996-06-21 1997-06-09 Eljárás tetra-aza-makrociklusos vegyületek előállítására HU223439B1 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT96MI001257A IT1284046B1 (it) 1996-06-21 1996-06-21 Processo per la preparazione di tetraazamacrocicli
PCT/EP1997/002987 WO1997049691A1 (en) 1996-06-21 1997-06-09 A process for the preparation of tetraazamacrocycles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUP9903380A3 HUP9903380A3 (en) 2001-07-30
HU223439B1 true HU223439B1 (hu) 2004-07-28

Family

ID=11374458

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9903380A HU223439B1 (hu) 1996-06-21 1997-06-09 Eljárás tetra-aza-makrociklusos vegyületek előállítására

Country Status (16)

Country Link
US (3) US5880281A (hu)
EP (1) EP0914320B1 (hu)
JP (1) JP4308323B2 (hu)
CN (1) CN1083442C (hu)
AT (1) ATE223389T1 (hu)
AU (1) AU3256497A (hu)
CA (1) CA2258768C (hu)
CZ (1) CZ295406B6 (hu)
DE (1) DE69715211T2 (hu)
ES (1) ES2183185T3 (hu)
HU (1) HU223439B1 (hu)
IN (1) IN183348B (hu)
IT (1) IT1284046B1 (hu)
NO (1) NO310621B1 (hu)
WO (1) WO1997049691A1 (hu)
ZA (1) ZA975425B (hu)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1284046B1 (it) * 1996-06-21 1998-05-08 Bracco Spa Processo per la preparazione di tetraazamacrocicli
IT1290457B1 (it) * 1997-04-04 1998-12-03 Bracco Spa Processo per la preparazione di tetraazamacrocicli
IT1291673B1 (it) * 1997-04-28 1999-01-19 Bracco Spa Processo per la preparazione di 1,4,7,10 - tetraazaciclododecano
IT1293777B1 (it) * 1997-07-25 1999-03-10 Bracco Spa Processo per la preparazione di tetraazamacrocicli
DE19809543A1 (de) * 1998-03-05 1999-09-09 Clariant Gmbh Verfahren zur Herstellung von makropolycyclischen Polymaninen
DE19809542A1 (de) * 1998-03-05 1999-09-09 Clariant Gmbh Quaternäre polycyclische Polyammoniumsalze und Verfahren zu deren Herstellung
DE19856481C1 (de) * 1998-12-02 2000-07-06 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von Cyclen
US6156890A (en) * 1999-01-15 2000-12-05 Schering Aktiengesellschaft Process for the production of cyclene
IT1309601B1 (it) * 1999-03-09 2002-01-24 Bracco Spa Processo per la preparazione di 1,4,7,10 tetraazaciclododecano.
US6685914B1 (en) * 1999-09-13 2004-02-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Macrocyclic chelants for metallopharmaceuticals
US7067111B1 (en) 1999-10-25 2006-06-27 Board Of Regents, University Of Texas System Ethylenedicysteine (EC)-drug conjugates, compositions and methods for tissue specific disease imaging
DK1286704T3 (da) 2000-06-02 2014-09-22 Univ Texas Ethylendicystein (EC)-glucose analoge konjugater
FR2810035B1 (fr) * 2000-06-13 2004-04-16 Air Liquide Procede de preparation de tetraaza macrocycles et nouveaux composes
FR2856063B1 (fr) * 2003-06-13 2005-10-07 Air Liquide Procede de preparation du cis-8b-methyldecahydro-2a,4a,6a, 8a-tetraazacyclopenta[fg]acenaphthylene,ou du cis-decahydro-2a,4a,6a,8a-tetraazacyclopenta[fg] acenaphthylene, du cyclene, et de cyclenes fonctionnalises
US7498432B2 (en) 2003-06-25 2009-03-03 Board Of Trustees Of Michigan State University Method of synthesis of 1, 4, 7, 10, 13, 16, 21, 24-octaazabicyclo [8.8.8] hexacosane (1) and 1, 4, 7, 10, 13, 16, 21, 24-octaazabicyclo [8.8.8] hexacosa, 4, 6, 13, 15, 21, 23-hexaene (2)
US9050378B2 (en) * 2003-12-10 2015-06-09 Board Of Regents, The University Of Texas System N2S2 chelate-targeting ligand conjugates
DE102004003710A1 (de) * 2004-01-24 2005-08-11 Clariant Gmbh Verwendung von Übergangsmetallkomplexen als Bleichkatalysatoren in Wasch- und Reinigungsmitteln
US8758723B2 (en) * 2006-04-19 2014-06-24 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions and methods for cellular imaging and therapy
US10925977B2 (en) * 2006-10-05 2021-02-23 Ceil>Point, LLC Efficient synthesis of chelators for nuclear imaging and radiotherapy: compositions and applications
US20100104511A1 (en) * 2006-11-22 2010-04-29 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods and compositions using chelator-antibody conjugates
BRPI0809442A2 (pt) 2007-03-27 2014-09-09 Radiomedix Inc Composições para terapia e formação de imagens direcionada
US11473032B2 (en) 2010-02-02 2022-10-18 Fuchs Petrolub Se Constant velocity joint having a boot
DK2721045T3 (en) 2011-06-20 2017-07-24 Radiomedix Inc COMPOSITIONS, METHODS OF SYNTHESIS AND USE OF CARBOHYDRATE TARGETED AGENTS
CN103360333B (zh) * 2013-07-22 2016-03-30 厦门市华兴化工有限公司 一种高纯度轮环藤宁的制备方法
CN104387336B (zh) * 2014-10-24 2016-04-27 上海应用技术学院 1,4,7,10-四氮杂环十二烷及其纳滤膜的制备方法
IL271681A (en) 2018-07-18 2020-01-30 Vyripharm Entpr Llc Systems and methods for integrated and comprehensive management of cannabis products
CN113801123B (zh) * 2021-10-18 2022-12-09 苏州百灵威超精细材料有限公司 一种1,4,8,11-四氮杂环十四烷类化合物及其中间体的制备方法
CN113956262B (zh) * 2021-10-18 2023-03-07 苏州百灵威超精细材料有限公司 一种四氮杂环烷类化合物及其中间体的合成方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3485818A (en) * 1968-04-05 1969-12-23 Jerome B Thompson 1,4,7,10-tetraazacyclododecene and 1,4,7,10,13 - pentaazacyclopentadecene and process for their manufacture
US3932451A (en) * 1973-11-27 1976-01-13 E. I. Du Pont De Nemours & Company 1,4,7,10-Tetraazatetracyclo[5.5.1.04,13.010,13 ]tridecane and its conjugate acids
FR2654102B1 (fr) * 1989-11-09 1992-01-10 Air Liquide Procede de synthese de derives polyazotes cycliques.
US5587451A (en) * 1993-11-26 1996-12-24 The Dow Chemical Company Process for preparing polyazamacrocycles
GB9504922D0 (en) * 1995-03-10 1995-04-26 Nycomed As Process
IT1284046B1 (it) * 1996-06-21 1998-05-08 Bracco Spa Processo per la preparazione di tetraazamacrocicli

Also Published As

Publication number Publication date
NO985992L (no) 1999-02-22
EP0914320B1 (en) 2002-09-04
EP0914320A1 (en) 1999-05-12
ATE223389T1 (de) 2002-09-15
JP4308323B2 (ja) 2009-08-05
CN1083442C (zh) 2002-04-24
HUP9903380A3 (en) 2001-07-30
CN1222147A (zh) 1999-07-07
ITMI961257A1 (it) 1997-12-21
NO985992D0 (no) 1998-12-18
US6013793A (en) 2000-01-11
CA2258768A1 (en) 1997-12-31
WO1997049691A1 (en) 1997-12-31
CZ421098A3 (cs) 1999-06-16
ES2183185T3 (es) 2003-03-16
DE69715211T2 (de) 2003-08-07
ITMI961257A0 (hu) 1996-06-21
CZ295406B6 (cs) 2005-08-17
IT1284046B1 (it) 1998-05-08
ZA975425B (en) 1998-01-26
JP2000512642A (ja) 2000-09-26
IN183348B (hu) 1999-11-27
US6114521A (en) 2000-09-05
US5880281A (en) 1999-03-09
DE69715211D1 (de) 2002-10-10
AU3256497A (en) 1998-01-14
NO310621B1 (no) 2001-07-30
CA2258768C (en) 2009-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU223439B1 (hu) Eljárás tetra-aza-makrociklusos vegyületek előállítására
JP4386471B2 (ja) １，４，７，１０−テトラアザビシクロ［８．２．２］テトラデカン−２−オン、その製造方法及びテトラアザ大員環の製造のためのその使用
HU229657B1 (en) Lithium complexes of n-(1-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane, production and use thereof
HU183081B (en) Process for preparing 9-hydroxy-5,11-dimethyl-/6h/-pyrido/4,3-b/carbazole and derivatives thereof
US5922862A (en) Process for the preparation of tetraazamacrocycles
SU818484A3 (ru) Способ получени 4а, 9 -транс-гЕКСАгидРО - -КАРбОлиНА
US3689498A (en) Halide and sulfate salts of 5-amino-isoxazolylmethylene dialkylamine
JP4564667B2 (ja) １，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンの製造方法
EP0973776B1 (en) A process for the preparation of tetraazamacrocycles
US3792076A (en) Process for the preparation of 4-amino-2-methylpyridine 5-carboxamide
US5310957A (en) Tetracyano-1,4-hydroquinone and tetracyano-1,4-benzoquinone
PL190121B1 (pl) Sposób wytwarzania tetraazamakrocykli oraz ich sole: nadchloran i chlorek
US5952494A (en) Method for the preparation of pyrido benzoxazine derivatives
RU2135502C1 (ru) Диаминовые соли клавулановой кислоты, способ их получения (варианты), способ получения клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, способ очистки клавулановой кислоты или ее соли
Oremus et al. Preparation and photochemistry of 3-cyanosubstituted condensed isoxazolines containing an oxygen atom
Morozova et al. Linear polynuclear tetrazole-containing compounds
JPH10287657A (ja) 放射線増感剤の製造方法
EP1272493B1 (en) A process for the preparation of decahydro-2a,4a,6a,8a-tetraazacyclopent[fg]acenaphthylene and functionalized derivatives
JP3097273B2 (ja) ホスト機能材料
HU180930B (en) Process for producing ester-derivatives of halogenovincaminic acid
KR900001079B1 (ko) 퀴놀론 유도체의 제조방법
JPH0495039A (ja) アセタール誘導体の製造法
JP2002322183A (ja) メソ−置換ポルフイリン誘導体化合物の製造方法
IE80411B1 (en) Process for synthesizing 4-halo-5(hydroxymethyl)-imidazole compounds and certain novel 4-halo-5(hydroxymethyl) imidazole compounds
JPS58213787A (ja) セファロスポリン化合物の新規な誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20040510