CZ421098A3 - Způsob výroby tetrazamakrocyklických sloučenin - Google Patents
Způsob výroby tetrazamakrocyklických sloučenin Download PDFInfo
- Publication number
- CZ421098A3 CZ421098A3 CZ984210A CZ421098A CZ421098A3 CZ 421098 A3 CZ421098 A3 CZ 421098A3 CZ 984210 A CZ984210 A CZ 984210A CZ 421098 A CZ421098 A CZ 421098A CZ 421098 A3 CZ421098 A3 CZ 421098A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- oxidation
- solution
- mol
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 76
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 53
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims abstract description 49
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 49
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 24
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 23
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 19
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 15
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 14
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical class O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims abstract 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims abstract 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 50
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10-tetraazacyclododecane Chemical compound C1CNCCNCCNCCN1 QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- HXGDTGSAIMULJN-UHFFFAOYSA-N acetnaphthylene Natural products C1=CC(C=C2)=C3C2=CC=CC3=C1 HXGDTGSAIMULJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000004054 acenaphthylenyl group Chemical group C1(=CC2=CC=CC3=CC=CC1=C23)* 0.000 claims description 21
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 16
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 10
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N phenanthrene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- -1 alkaline earth metal carbonate Chemical class 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 claims description 5
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LCPVQAHEFVXVKT-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenoxy)pyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1OC1=CC=C(F)C=C1F LCPVQAHEFVXVKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- YSPZOYMEWUTYDA-UHFFFAOYSA-N cis-glyoxal-cyclen Chemical group C1CN2CCN(CC3)C2C2N3CCN21 YSPZOYMEWUTYDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- NYYDZOSYLUOKEM-UHFFFAOYSA-N oxaldehyde;hydrate Chemical compound O.O=CC=O NYYDZOSYLUOKEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 claims description 3
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L sodium persulfate Substances [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 150000003458 sulfonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- KUFDRRWNPNXBRF-UHFFFAOYSA-N 1,4,8,12-tetrazacyclopentadecane Chemical compound C1CNCCCNCCNCCCNC1 KUFDRRWNPNXBRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 claims 1
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- 239000000047 product Substances 0.000 description 31
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical compound Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-tetramine Chemical compound NCCNCCNCCN VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N O-demethyl-aloesaponarin I Natural products O=C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=C(O)C(C(O)=O)=C2C MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 229940015043 glyoxal Drugs 0.000 description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- ZAXCZCOUDLENMH-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-tetramine Chemical compound NCCCNCCCNCCCN ZAXCZCOUDLENMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 3
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- XJFQPBHOGJVOHU-UHFFFAOYSA-N n'-[2-(2-aminoethylamino)ethyl]ethane-1,2-diamine;hydrate Chemical compound O.NCCNCCNCCN XJFQPBHOGJVOHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- LADZJJOUGVGJHM-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10-tetrazacyclotridecane Chemical compound C1CNCCNCCNCCNC1 LADZJJOUGVGJHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDAXKAUIABOHTD-UHFFFAOYSA-N 1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane Chemical compound C1CNCCNCCCNCCNC1 MDAXKAUIABOHTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWSJZGAPAVMETJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-ethoxypyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)OCC WWSJZGAPAVMETJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOLACKDSSUBCNN-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethylcyclohexa-2,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound CC1C(C(O)=O)C=CC=C1C ZOLACKDSSUBCNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 150000000921 Gadolinium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000005350 fused silica glass Substances 0.000 description 1
- RYHQMKVRYNEBNJ-BMWGJIJESA-K gadoterate meglumine Chemical compound [Gd+3].CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC(=O)CN1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 RYHQMKVRYNEBNJ-BMWGJIJESA-K 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002706 hydrostatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000005492 nosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 1
- SCHTXWZFMCQMBH-UHFFFAOYSA-N pentane-1,3,5-triamine Chemical compound NCCC(N)CCN SCHTXWZFMCQMBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- IXGNPUSUVRTQGW-UHFFFAOYSA-M sodium;perchlorate;hydrate Chemical compound O.[Na+].[O-]Cl(=O)(=O)=O IXGNPUSUVRTQGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- RRBYUSWBLVXTQN-UHFFFAOYSA-N tricyclene Chemical compound C12CC3CC2C1(C)C3(C)C RRBYUSWBLVXTQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRBYUSWBLVXTQN-VZCHMASFSA-N tricyclene Natural products C([C@@H]12)C3C[C@H]1C2(C)C3(C)C RRBYUSWBLVXTQN-VZCHMASFSA-N 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
tetraazamakrocyklických sloučenin
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby tetraazamakrocyklických sloučenin.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří způsob' výroby tetraazamakrocyklických sloučenin obecného vzorce I \( v y—-Ν N—\
W, (I).
\—Ν N--/ ηΊ Γη (CH,), kde n, p a q mohou nezávisle znamenat O nebo 1, probíhající po jednotlivých stupních schématu 1:
Schéma 1
P:)« \í v y Ν Ν—ý (CH:L
NH,
HjNY
OH
(III) (IV) φφ φφφφ • · φφ • · φ φ φ φ • φφφφ * » · • φ φ φ φ φ φ • · «ΦΦΦ φφφφφ φφ Φ· φφ φφ
ΦΦΦ ··!
Φ I
ΦΦ «Φ «Φ ΦΦ··
ΦΦ ΦΦ • · · « 4 • · · ί *Φ ΦΦΦ Φ Φ 4
X ζΧ
TO, / Η •Ν^Ι —ξ (CHJ (CH,) (CH,
b) νΡν <ch3\ c) oxidace /-► (CH2)p
Γ\ (CK)
2'p λ Ν Ν-—
d)hydrolýza ί-ί'' \\ Η (0 postup probíhá tak, že
a) kondenzují se polyaminy vzorce III s glyoxalovým derivátem vzorce IV, v němž Y znamená -OH (glyoxalhydrát) nebo skupinu -SO^ Na+ (Bertagniniho sůl) ve vodě nebo v rozpouštědle, rozpustném ve vodě nebo ve směsi těchto látek při teplotě O až 50 °C v přítomnosti stechiometrického množství nebo malého přebytku hydroxidu vápenatého za vzniku sloučeniny vzorce V,
b) sloučenina vzorce V se kondenzuje s alkylačním činidlem vzorce X-C^-ÍCI^) -CHg-X, kde q má svrchu uvedený význam a X znamená atom halogenu nebo reaktivní derivát kyseliny sulfonové, v alespoň stechiometrickém množství v přítomnosti nejméně 2 mol baze ze skupiny uhličitanů alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin na 1 mol sloučeniny vzorce V při teplotě 25 až 150 °C za vzniku sloučeniny vzorce II,
c) sloučenina vzorce II se oxiduje působením oxidačního činidla ve vodě nebo ve dvoufázovém systému, tvořeném vodou a organickým rozpouštědlem, odolným proti oxidaci při teplotě 0 až 100 °C za vzniku směsi oxidačních produktů, načež se *· ··· « · • ««* « « * · ♦ · · · ♦ * » •· ··»· « 4« • · · · • · · · • ·» · «« ft • · ·«
9t 9 ♦ 9 9
9 · 9
9 9999 t 9 9 ·· i
99
9 9 • 9 9 9
999 999
9
99
d) oxidační produkty hydrolyzují v kyselém vodném roztoku při pH nižším než 2 nebo v alkalickém vodném roztoku při pH vyšším než 12 při teplotě 110 až 200 °C za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.
Zvláště výhodný je způsob výroby 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu, Cyclenu vzorce VIII, který je sloučeninou obecného vzorce I, v němž n, p a q znamenají 0, postup probíhá podle následujícího schématu 2
Schéma 2 ....... —
b) r\
HN NH 'NH2h,N (TETA)
O
N-r-N•N^N
VJ }—OH t /
OH (IV)
a) c) oxidace
-».
d) hydrolýza r~\
ΙνΊ hn^nh (VI)
Hs Γ~\ H
-N NN N~ H l_J Ή (VII) (VIII)
1,4,7,10-tetraazacyklododekan je prekursor pro syntézu makrocyklických cheiatačnich činidel pro kovové ionty vzhledem k tomu, že uvedená chelatační činidla tvoří s kovovými ionty stálé komplexy.
Zvláště vhodné jsou komplexy s paramagnetickými kovovými ionty, zvláště ionty gadolinia v těchto chelátech pro použití *· BBBB *· ΒΒΒ* ΒΒ ·* • Β 1 · · « · · · Β • · * Β* Β · Β Β » * * · » * · · · · · * > * Β Β Β · • · Β Β Β Β Β « * ·· ♦ ·· ΒΒ ·· ΒΒ ΒΒ ·· · ····»· Β# «« • ♦ · · · Β · · · a
ΒΒΒ» Β · * ΒΒΒ» • Β ΒΒ·β ΒΒΒ Β « ΒΒ* «ΒΒ • Β Β ΒΒΒ* Β β « · · Β » ·* Β « · · k lékařské diagnostice při zobrazování pomocí magnetické resonance MRI, jinak spojené s obtížemi vzhledem k vysoké toxicitě, volného iontu. V současné době se dodávají dva kontrast
R R ní prostředky, Dotarem a Prohance , jde o dva komplexy gadolinia se strukturou na bázi Cyclenu, další prostředky jsou stále ještě ve stadiu zkoušek.
uvedeného důvodu je velmi důležité vypracovat vhodný syntetický postup pro tento stavební blok, tak, aby byl hospodární, i.při,průmyslové výrobě.
Při provádění způsobu podle vynálezu se jako výchozí látky užívají lineární polyaminy, glyoxal, alkyldehalogenidy, všechny tyto látky jsou levné, dále se užívají vhodná oxidační činidla.
Z toho vyplývá, že způsob podle vynálezu je hospodárný a přitom vhodný z hlediska ochrany životního prostředí vzhledem k tomu, že nevyžaduje přípravu tosylderivátů aminů, které se jinak běžně užívají při známé syntéze podle publikace Richman-Atkins, J. Am. Chem.· Soc., 96, 2268, 1974.
Klíčovým meziproduktem při provádění nového postupu je tetracyklický derivát obecného vzorce II pu / ?
/—n^L-n—\ (cHl)p I (CH:)p /
l H I (Π) kde n, p a q mají svrchu uvedený význam,
.......* ··· «· ai ’ · · ·· 000 • · 0 00 00 .
0 0 0 • 0 0
0« 000
0 0 00 000 ·1 » 00 »0 00 .·· ί ·· *·00 00 WW
J * * „ * · · 000,
J · · · * · 0 000, ’ ί**** # * · ·· 00· 001 » · · 0 0 0 » « , · 0 00 00 0» »» přičemž 2 atomy vodíku, vázané na uhlíkové atomy můstku mohou mít konfiguraci cis nebo trans v závislosti na velikosti tetracyklického derivátu.
Pro výrobu 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu je zvláště vhodný meziprodukt obecného vzorce VII.
Produkty tohoto typu jíž byly v literatuře popsány. Například v publikaci G. R. Weismna, S.C.H. Ho, V. Johnson, .Tetrahedron Lett,, 1980, 21, 335 je popsána syntéza tetracyklických látek, uvedených v následující' tabulce 1 bez--uve-,. dění jejich použití s cílem studia stereaochemie centrální vazby těchto látek.
Tabulka 1 f»j •Λ Γ «ΜΛ
O
ΧΥΧ v_y
“Λ (CK:), *· a • · * « · · »·«·
9 * * * · * »·«· « 9 4444 994 94 944 909
4 4 4 9 4 4 9 9
9 44 49 94 99 * ·««· • * ·» ··♦· ·· ·* • « · Β · · · β · ··· · * · « · · · • · Β · * * · ·«« ·♦·
4 9 9 9 9 9 9 4
499 ·· ·* ·· ·· «« ·♦·« η
Q j υ η
Ο>
Ν υ
Mimoto je v literatuře možno najít další způsoby syntézy, vycházející z polyazamakrocyklických látek a lyoxalu a prováděné ve vodných roztocích nebo v dipolárních aprotických rozpouštědlech, například acetonitrilu, jde například o následující publikace: W. Choinskí, R.· A. Kolinski, Polský pat. spis Č. 101 075 a Chemical Abstracts, 1980, 92, 94444x, a R. A. Kolinski, F. G. Riddel, Tetrahedron Lett., 1981, 22. 2217.
Hlavní vlastností sloučenin vzorce II, která je ve svrchu zmíněných publikacích rovněž uváděna, je výjimečná stálost za basických nebo kyselých hydrolytických podmínek a také stálost proti redukčním činidlům, která tyto látky odlišuje od necyklických aminoslouČenin. Tato stálost však až dosud vylučovala použití těchto’ tetracyklických látek jako přímých prekursorů polyazamakrocyklických sloučenin, přičemž v některých publikacích se vyžaduje použití tetraazamakrocyklických sloučenin jako výchozích .látek, například v G. R. Veisman, S.C.H. Ho, V. Johnson, Tetrahedron Lett., 1980, 21, 335.
V poslední době byl v mezinárodní patentové přihlášce WO 96/28432 popsán syntetický postup pro výrobu sloučeniny vzorce VII podle následujícího reakčního schématu.
»
·* ·**· » · · • ··« ···» ·* ·· « * · · • · « · ··· ··· * · *· ·» *· «*·« ** tf • · • · « » « ·«··«« * * · ·» ·
r~\ | r~\ | ||
HN NH2 | glyoxal | ^N^NH i r | |
HN NH, | -—► ethanol | _ 1 NH | ^N^N |
VJ | V_J | Í_J |
(IX) (VII)
Struktura meziproduktu vzorce IX je odlišná od struktury 'meziproduktu VI, jehož syntéza· je- součástí způsobu podle vynálezu, jak bude popsáno dále v příkladu IB. Jde o strukturu tvořenou třemi kruhy 5,6, 5 (čísla znamenají počet atomů, tvořících kruh tricyklického systému).
Podmínky pro syntézu sloučeniny vzorce IX, popsané ve WO 96/28432 neodpovídají podmínkám pro výrobu meziproduktu vzorce VI podle vynálezu, které vyžadují použití hydroxidu vápenatého.
V přihlášce WO 96/28432 se rovněž uvádí, že meziprodukt vzorce VII je možno převést na 1,4,7,10-tetraazacyklododekan vzorce VIII hydrolýzou v kyselém prostředí, například působením kyseliny bromovodíkové nebo zahříváním s hydroxylaminem v ethanolu.
Hydrolýza působením kyseliny bromovodíkové, popisovaná v příkladové části přihlášky WO 96/28432 je v rozporu s literárními údaji, popisujícími neočekávanou stálost sloučeniny vzorce II ve vodných roztocích kyselin (Weisman, Tetr. Lett., 1980, 21, 335).
Reakce s hydroxylaminem v ethanolu podle WO 96/28432 vyžaduje použití velkého přebytku hydroxylamínu ve volné •0 · 0« »w.•0* 00 0 000· · · 0 0« · 0000 • 0 0000 «00 0 0 000 000 • . · 000· 0 « ·· * 0· 00 00 ·«
0 0 00 0 0 0 • 0 · 0 0 • * 0 «0 · 0 • · 0 0 0 0
0 «00 ·· 000 0« •000 00 00 • 0 0 0 0
0 0 0 0
0 000 000 • 0 0
0000 formě. Tyto podmínky, které lze použít v laboratorním měřítku, nejsou vhodné pro průmyslový postup vzhledem k nebezpečnosti hydroxylaminu, takže při těchto postupech je nutno dbát přísných bezpečnostních opatření včetně odstranění zbyt ků této látky.
Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že sloučeniny vzorce II dávají po oxidaci vhodným oxidačním Činidlem vznik směsi produktů, které je možno převést na tetraazamakrocyklické sloučeniny obecného vzorce I jednoduchou hydrolýzou.
Tyto podmínky jsou velmi výhodné i v prlmyslovém měřítku z ekonomického i ekologického hlediska.
Podstatu vynálezu tedy tvoří nový způsob výroby tetraazamakrocyklických sloučenin obencého vzorce I
(I), kde n, p a q nezávisle znamenají 0 nebo 1, postup probíhá podle následujícího schématu 1:
·· ··«· • · • ♦ ·* • φ *·φ» φ· ·* • ♦ · « « ♦ » • · · » » ♦ · • · · · · * ·« ·····» ♦ * «·«· * « ·* ·«· *· ·· «« «« ·· * • » · * · » · * « «··· • 99 *
• · Φ · · · « • 0 · ί · « Φ • · · · ·<· ·««
0 0 0 9 « ·* ·· ·· ·· \ ί V /--Ν Ν-\
ÍCHÁ (CHpp + ^ΝΗ, Η,Ν--'
OH a) £Η,)„ / Η ) ’Ν^ Ln* (¾ V,
T' (ΓΙΟ
X X
b)
NH * NH rf (V)
ÁCH:\ z-J í ' . H f H c) oxidace }/ —- ichj '
I H.
ΟΗ (IV) (CH.
:¼
OO ,,., _ , - ·Ν Ν—,
d) hydrolyza h' J 'h <CHÁ (I) (¾ postup probíhá tak, že se
a) polyaminy obecného vzorce III kondenzují s glyoxylovým derivátem obecného vzorce iV, v němž Y znamená -OH (glyoxalhydrát) nebo -SO3~Na+ (Bertagniniho sůl) ve vodě nebo v rozpouštědle, rozpustném ve vodě nebo ve směsi těchto látek při teplotě 0 až 50 °C v přítomnosti stechiometrického množství nebo malého přebytku hydroxidu vápenatého za vzniku sloučeniny obecného vzorce V,
b) sloučenina vzorce V se kondenzuje s alkylacním činidlem vzorce X-CH2-(CH2)q-CH2-X, kde q má svrchu uvedený význam a X znamená atom halogenů nebo reaktivní derivát kyseliny sulfonové, v alespoň stechiometrickém množství v přítomnosti nejméně 2 mol baze ze skupiny uhličitanů alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin na 1 mol sloučeniny vzorce V při teplotě 25 až 150 °C za vzniku sloučeniny vzorce II,
ΦΦ *· »·** • · • ··· ·· ·♦·· ·· ·· • · 4 4 • · · ♦ ·· ··«
Φ· • » ·
4 4 9 • · ·«·· • 9 9 ·
• Φ * 4 9 4 4 • 4 4 4 4
444 444 • 4 4 • 49 44
-ίσο) sloučenina vzorce II se oxiduje působením oxidačního činidla ve vodě nebo ve dvoufázovém systému, tvořeném vodou a organickým rozpouštědlem, odolným proti oxidaci při teplotě 0 až 100 °C za vzniku směsi oxidačních produktů, načež se
d) oxidační produkty hydrolyzují v kyselém vodném roztoku při pH nižším než 2 nebo v alkalickém vodném roztoku při pH vyšším než 12 při teplotě 110 až 200 C za vzniku sloučeniny obecného vzorce I. . _
Výhodné je použití způsobu podle vynálezu pro výrobu následujících látek:
1.4.7.10- tetraazacyklotridekan, jde o sloučeninu vzorce I, v němž η = 1 a p a q znamenají 0,
1.4.8.11- tetraazacyklotetradekan, jde o sloučeninu vzorce I, v němž n = 0, p = 1 aq=0,
1.4.8.12- tetraazacyklopentadekan, jde o sloučeninu vzorce I, v němž n=l, p=laq=0.
Zvláště výhodné je využití způsobu podle vynálezu pro výrobu 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu, známého jako Cyclen, vzorce VIII, jde o sloučeninu vzorce I, v němž n, p i q znamenají 0. Postup probíhá podle následujícího reakčního schématu přes přípravu meziproduktů, 3H,6H-2a,5,6,8a-oktahydrotetraazacenaftylenu vzorce VI, vychází se z triethylentetraaminu TETA, odpovídajícího sloučenině vzorce III, v němž n i p = 0 a s následnou přípravou dalšího meziproduktu,
2a, 4a, 6a, 8a-dekahydrotetraazacyklopent/fg/acenaftylenu vzorce VII ?·.ϊ°· ·* ·♦·* • φ · ·. · · φ φ ΦΦ· φφφ • · φφφφ 9 • · · φφφφ ·· φφφ φφ «· φφ φφ • φ φ φ φ φ φ φ φφφ φφφ φ φ φφ φφ • · · · « φ
ΦΦΦ· φ « β φ φ φφφφ · φ · · * * · Φφφφ φφ • φ φ φ ♦ φ φ ♦ φφφ φφφ φ φ • Φ φφ
- 11 Schéma 2
b)
Γ\
HN ΝΗ ‘ΝΗ2η,Ν (TETA)
Ο ν-^-ν· 'Ν Ν'
Ο
ΓΊ
Ν —Ν· /-OH , Ν Ν
ΟΗ (IV) c) oxidace
-> ·
d) hydrolýza
ΚΝ ΝΗ (VI)
Ηχ f“T,H -Ν ΝΝ Ν'
Η LJ Ή (VII) (VIII)
Součást podstaty vynálezu tvoří také syntetický postup pro výrobu tetracyklických sloučenin vzorce II, který zahrnuje pouze stupně a) a b) schématu 1, postup je znázorněn v následujícím schématu 3
Schéma 3
(ΠΙ) (IV) (V) • * 4 *444 • 4 • 494 • · 4444 • 4 • 4 4 «9 4 • 9
9 4 9 · 4 ·
444 444
(?h3),
-f-N-y
W,
Výhodné je využití tohoto postupu pro výrobu sloučenin z.následující skupiny:
2a,4a,6a,8a-dekahydrotetraazacyklopent/fg/acenaftylen, v němž n, p a q ve sloučenině vzorce II znamenají O,
7H-2a,4a,6a,9a-dekahydrotetraazacyklohept/jkl/-as-indacen, jde o sloučeninu vzorce II, v němž n = 1, p a q = O, lH,6H-3a,5a,8a,10a-dekahydrotetraazapyren, jde o sloučeninu vzorce II, v němě n = O, p = 1 a q = O,
1H,6H,9H-3a,5a,8a,Ila-dekahydrotetraazacyklohepta/def/fenanthren, jde o sloučeninu vzorce II, kde n=l, p=laq=0.
Zvláště výhodné je syntéza 2a,4a,6a,8a-dekahydrotetraazacyklopent/fg/acenaftylenu, který je meziproduktem pro syn tézu 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu.
Součást podstaty vynálezu tvoří rovněž alternativní způsob výroby sloučenin obecného vzorce II, v němž n = q, při němž vznikají sloučeniny vzorce X, vychází se z lineárních diaminů vzorce XI, v nichž symbol n nebí přítomen, postup probíhá podle následujícího schématu 4
- 13 •4 **·· • · 4 • 9 999
9 fl t 4 · • 4 444 •4 ···* ·· »» •ji ♦ 4 · · · * • * 4 9 9 9 9 * · ©4 44444·
4«· · 4 ·· 4« • 4 44
4 «· 44*4 »w
44« 4 · 4 4 4 *4
44*4 44 » 4444
4 4444 «4 4 . · 4 444 44« »44 44>4 4 · * ««44 «4 44
Schéma 4 (XI) /—NH, 2 (CH,)p
NH,
a) /-™Φνηλ *<CH:)p Ť
Π (XII) \— rru \ -/ 3'q 2 (CH,),
b)
TO, TOP (X) n^ ~n—y
toto schéma je tvořeno stupni a) a b) stejně jako schéma 1, rozdíl je v množství reakčních složek, které se přidávají tak, jak je uvedeno ve schématu 4 nebo v malém přebytku.
Pokud jde o stupeň b), je možno v případě schématu 1 i 4 v případe, že q = 0 užít jako rozpouštědlo i 1,2-dichlor ethan, který může být rovněž reakční složkou.
. Alkylačním činidlem ve stupni b) je, jak již bylo svrchu uvedeno, dihalogenid nebo diol, v němž byly hydroxyskupiny substituovány ve formě reaktivních esterů s kyselinou sulfonovou, může jít například o tosyláty, mesyláty nebo nosyláty.
Alkylační činidlo se přidává v množství nejméně 1 mol na 1 mol meziproduktu vzorce V nebo nejméně 2 mol na 1 mol meziproduktu vzorce XII.
»1
• * 4
444
4 4
4
4 4 ♦ 4 4·<4 • · • ♦·· ·· «·· • *4 4 ·· 44 · · • · · 4
4 ·4 44 » 4
4 4 *
4« 4 4
Reakce se provádí v přítomnosti anorganické baze, s výhodou uhličitanu alkalického kovu a tato baze se přidává v množství nejméně 2 mol na 1 mol alkylacního činidla.
Teplota se v závislosti na použitém rozpouštědle a alkylačním činidle může pohybovat v rozmezí 25 až 150, s. výhodou 50 až 80 °C. Doba reakce je 1 až 48 hodin.
Po ukončení cyklizace se suspenze zchladí a nerozpustné soli se odfiltrují.
Filtrát se odpaří na odparek a sloučenina obecného vzorce II nebo analogická sloučenina vzorce X se z odparku extrahuje za použití apolárního rozpouštědla, například hexanu nebo toluenu. Produkt se pak odpaří na pevný odparek, čímž se podle schématu 1 získají sloučeniny vzorce II nebo se podle schématu 4 získají sloučeniny vzorce X.
Při oxidaci sloučenin obecného vzorce II a X podle stupně c) ze schématu 1 je možno užít oxidační činidlo, uváděná v literatuře pro oxidaci alifatických aminů, například v publikaci J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-Intercience, použitelné jsou například tyto látky:
deriváty přechodných kovů s vysokou úrovní oxidace, jako manganistan draselný, deriváty halogenů s pozitivním oxidačním stavem, například chlornan sodný, halogeny, jako brom a chlor, peroxidy, jako peroxid vodíku, soli perkyselin, jako persíran sodný, kyslík: v kyselém roztoku zvláště v koncentrovaném roztoku kyseliny sírové.
- 9
- 15 * 4 9 * · ♦ ·· • 4 * • · · • 9 944 ·* 4444 • · 4 « 9 • · · 9 4 • · · 4 ·· ··
44 · · • 4 » · ·
4 4 4 • «4444
4 · • 4*44
4 4 4 · 444 9 9* • 4 «
9 4 9«
Další možností je použití kovových chloridu železitého ve směsi s kyslíkem.
solí, například
Kromě obvyklých oxidačních činidel je možno použít také látky, známé jako redukční činidla. Tyto látky neočekávaně působí vzhledem ke sloučeninám vzorce II a X jako oxidační činidla. Typickým příkladem může být použití hydrogensiříčitanu sodného v mísrně kyselém nebo neutrálním roztoku.
Oxidace se obvykle provádí ve vodě, avšak př.i použití některých oxidačních činidel je možno přidat organické rozpouštědlo, například kyselinu octovou v, případě použití bromu, za podmínek, popsaných v literatuře, například v publikaci Děno a další, J. Am. Chem. Soc., 1968, 3502. Hodnota pH závisí na použitém oxidačním činidle. Například manganistan obvykle reaguje v neutrálním nebo mírně alkalickém roztoku, kdežto chlorid železitý a kyslík reagují v kyselém nebo silně kyselém roztoku.
Teplota a doba reakce rovněž závisejí na oxidačním činidle. Pří nejmírnějších podmínkách se užívá manganistan ve vodě a reakce trvá 1 až 2 hodiny při teplotě 0 až 10 °C, při použití peroxidu vodíku nebo chlornanu probíhá reakce přibližně 48 hodin a je nutno použít vyšší teploty aŽ 100 °C.
Při oxidaci sloučenin vzorce II a X vznikají obvykle velmi nestálé dihydroxylové deriváty, což vede k přeměně přeskupením na jiné produkty, může také dojít k oxidaci, jak je znázorněna v následujícím schématu 5 v případě,
2a, 4a, 6a,8a-dekahydrotetraazacyklopent/fg/acenaftylenu vzorce VII.
• fe » • · « fefe • « · fe' • fe ♦ • fe fefefe
fefe fefefe· •
fe fe • fe *· fefefefe fe « • · • fe • « • fe • fe «· • · fe fe « fe » fe • ··· fefefe • fe • fe fefe
- 16 Schéma 5 >
• fefe • fefefe « ·♦«·· fefefe «« · fefe fe • fe fe fe fe . · • · « · • fe fefe «· fefe • · · fe • · · « «·» fefefe • · «· fefe produkty +· přeskupení.
a/nebo dal^£ oxidace (VII)
V průběhu oxidace sloučeniny vzorce VII působením bi\ilnu v mírně kyselém roztoku se vzniklý dihydroxylát převede na produkt vzorce XIJI s dikationtovou strukturou, který se luje jako chloristan vzorce XIV, téměř nerozpustný ve vodě, přidáním chloristanového iontu k oxidačnímu roztoku, jak bi|_ de dále popsáno v příkladové Části;
čo
OJ (VII) h X
LJ (XIII)
CIO
On
8r
LJ (XIV)
(Viti) cio;
v • 9
- 17 *· *·* • · · • · ·· • « 9 9 • 9 · ·· «·· ·· *··· • » * • ♦ fl » · 9 • · « · ·· · «· ·· • · » · * 9 Λ 9 ··· ··· • * ·* *· · « ____ • · · · · β ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
99999 999 99 999 999
9 9 9 9 9 9 9 9 ,9 9 9 9 9 9 9 9 9
Další soli je možno připravit ze sloučenin vzorce XIV pomocí postupů, při nichž dochází k výměně iontů. Například elucí vodného roztoku sloučeniny vzorce XIV ze sloupce anion toměničové pryskyřice v Cl -formě, například Amberlitu 4200 se získá roztok, obsahující sloučeninu vzorce XV,1 kterou je možno izolovat z isopropanolu.
V prvním oxidačním stupni hrají určující úlohu čtyři elektrony, kdežto počet elektronů, které se účastní jiných oxidačních postupů není znám.
Pro úplnou oxidaci tetracyklického meziproduktu by mělo být použito oxidačního činidla, poskytujícího nejméně čtyři elektrony a navíc malý přebytek, toto množství je možno stanovit experimentálně. Cílem reakce není dovršení oxidace tetracyklické látky, nýbrž získání co nejvyššího množství účinných tetraazamakrocyklických prekursorů. Je proto v některých případech zapotřebí zastavit oxidaci před úplným spotřebováním tetracyklické sloučeniny.
V následující tabulce 2 jsou uvedeny některé případy oxidace 2a,4a,6a,8a-dekahydrotetraazacyklopent/fg/acenaftylenu za vzniku 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu.
•fc ·· «« fcfc· fcfcfc fcfcfc fcfcfcfc fcfcfcfc fcfc fcfcfc* fcfc fcfcfc fcfcfc · fcfcfcfc* fcfcfc fcfc «**··*· fcfc fcfcfc fcfcfcfc fc fcfc «·· ·· fcfc fcfc fcfc fcfc « fcfc fcfc ♦· fcfc
- 18 * · fcfcfcfc • · * • · fcfcfc fcfc fcfcfcfc fcfc fc • · fc • fcfc fcfcfc
Tabulka 2
Příprava 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu oxidací 2a,4a,6a,8a-dekahydrotetraazacyklopent/fg/acenaftylenu ve vodném roztoku
Oxidační činidlo | mol | čas(h) | teplota °C | oxidace % | výtěžek % |
manganistan | 1,33 | 2 | 0 | 70 | 43 |
manganistan | 2 | 1 | 10 | 100 | 52 |
chlornan | 6 | 24 | 80 | 63 | 38 |
chlornan | 12 | 48 | 80, | 100 | 27 |
persíran | 2 | 1 | 0 | 58 | 33 |
persíran | 2,5 | 2 | 0 | 85 | 38 |
brom | 2,5 | 18 | 20 | 99 | 62* |
Po překrystalování z toluenu (první podíl).
Poslední dva sloupce zprava uvádějí oxidaci tetracyklické látky v % a konečný výtěžek 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu, izolovaného po hydrolýze směsi, která vznikla konečnou oxidací (nerozpustné anorganické látky, jako oxid manganičitý, byly odstraněny filtrací).
V případě oxidace, prováděné za neutrálních nebo mírně alkalických podmínek se hydrolýza provádí ve vysoce alkalickém vodném roztoku s hodnotou pH vyšší nez 12 při teplotě 110 až 200 °C a trvá 3 až 24 hodiny.
Výsledný 1,4,7,10-tetraazacyklododekan se izoluje krystalizací z vhodně zahuštěného roztoku po hydrolýze.
• 0 · · · «00 • 0 0000
0»
0« 0 ·
0 • 0 0
- 19 «· 0000 » · 0 » · 0 00 » ···· í .·
0 0 0 0 I
0 0 I • 0 ·0
I 0 0·0
V případě, že se oxidace provádí v kyselém roztoku, je možno hydrolýzu uskutečnit v kyselém prostředí, například v roztoku kyseliny sírové ve vodě po dobu 5 až 48 hodin při teplotě 100 až 150 °C.
Jakmile je hydrolýza v kyselém prostředí ukončena, roztok se alkalizuje a po zahuštění se 1,4,7,10-tetraazacyklododekan izoluje krystalizaci. Produkt je pak možno nechat překrystalovat z vody, toluenu nebo ethylacetátu.
Zvláště výhodná je příprava 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu podle svrchu uvedeného schématu 2 při použití bromu jako oxidačního činidla ve stupni c), ve vodném roztoku při pH 4 až 6, s výhodou 4,5, užije se 2,0 až 3,0 mol, s výhodou 2,5 mol bromu na 1 mol sloučeniny vzorce VII a postup se provádí při teplotě 17 až 30 °C.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady, které nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu vzhledem k tomu, že by bylo možno uskutečnit ještě řadu modifikací, rovněž spadajících do rozsahu vynálezu.
Ke sledování jednotlivých reakcí s výjimkou sloučeniny vzorce XIII byl použit následující postup:
zařízení: jednotka pro plynovou chromatografií Hewlett-Packard serie 5890 II Plus, opatřená automatickou jednotkou pro odběr frakcí serie 7673 a jednotkou HP-3365, sloupec: kapilární sloupec s oxidem křemičitým 25 m, vnitřní průměr 0^32 mm, stacionární fáze CP Sil 19CB, tlouštka filmu 0,2 mm (Chrompack Č. 7742), teplota pece: nejprve isotherma 5 minut při 120 °C, pak vzestup 15 °C/min, konečná isotherma 2 minuty při 260 °C.
• 4 4 4 · 4 4 *44 4«4
4
44
- 20 ·· 4*44 * · * «4 ♦ * ··· · 4 « 4 4 4 4 4 • 4 4 4 « • ♦ 444 44 • 4 44
4 4 4 4
4 · 4 4 «4 *4 · ··» • * 4 4 «4 44 44 • · ····
Vstřikovaný objem: 1 ml detektor: FID, teplota 275 °C.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava 2a,4a,6a,8a-dekahydrotetraazacyklopent/fg/acenaftylenu (CAS RN 74199-09-0) podle schématu 1
O
A) Triethylentetraaminhydrát
520 g triethylentetraaminu (62 % plochy pod křivkou při plynové chromatografii GC) se rozpustí v 800 ml toluenu, za míchání se přidá 80 ml vody a pak se roztok zchladí na 25 °C a naočkuje čistým triethylentetraaminem. Suspenze se udržuje za míchání 45 minut na teplotě 20 °C a pak se na 1 hodinu zchladí na 5 až 10 °C. Krystalická pevná látka se odfiltruje, promyje se malým množstvím toluenu a suší při teplotě 30 °C 8 hodin ve vakuu, čímž se získá 365 g výsledného produktu. Výtěžek: 91 %.
Obsah vody: 17 %.
GC: 97 % (plocha pod křivkou).
•0 ···♦ ··· 00 ·
0, · 0 0 0 · ·
000000· 0 · ♦ 0 0 0 0 0 ·
0 0 0 0 0 0 • 0 0 0 0 0
- 21 0 00 • · 0 0 0 • · *00 0 0 0 » · 0 · · 0 * · 0 *00 0« 0*0 0· 00
00 * * * ϊ 0 0 0 A
000 0·0 • 0
0 «0
Β) 3Η,6H-2a,5,6,8a-oktahydrotetraazacenaftylen (CAS RN 78695-52-0)
HN NH
K roztoku 100 g, 0,54 mol triethyleňtetraaminhydrátu v 1 litru vody se přidá 80 g, 1,08 mol hydroxidu vápenatého. Suspenze se zchladí na 5 °C a pak se za míchání přidá 626 g,. 0,54 mol 5% vodného roztoku glyoxalu. Po 2 hodinách je reakce ukončena a při GC není možno prokázat žádný triethylentetraamin. Roztok se nechá zteplat na 20 °C, nerozpustný anorganický podíl se odfiltruje a promyje se vodou. Filtrát se odpaří na rotačním odpařovači ve vakuu, čímž se získá 100 g požadovaného meziproduktu ve formě bezbarvé olejovité kapaliny s čistotou vyšší než 75 % při GC.
Meziprodukt vzorce VI je možno čistit přípravou solí. Postupuje se například tak, že se 15 g, 0,09 mol sloučeniny vzorce VI rozpustí ve 100 g toluenu a přidá se 5,5 g 96% kyseliny octové. Směs se míchá 10 minut a pak se sraženina odfiltruje, promyje se malým množstvím toluenu a suší při teplotě 30 °C ve vakuu, Čímž se získá 14,1 g monoacetátu sloučeniny vzorce VI.
Výtěžek: 70 %
GC: Čistota vyšší než 98 %.
13
H-NMR, CNMR, IR a MS-spektra jsou v souladu se strukturou produktu.
- 22 4« 4«*· ► *4 » 9 444
4« 44«
449« 4« 4*
4 4 9 4 9 * • 9 9 >999
9 94 999 ·«·
4 « 9 4 9
94 <4 ·*
494 9« » - _
494* 94 9 9449 • 4 9999 994 44 «44 444
49* · · * 9 9 * 49 49 44 99
C) 2a,4a,6a,8a-dekahydrotetraazacyklopent/fg/acenaftylen (CAS RN 79236-92-3)
Surový meziprodukt vzorce VI se znovu rozpustí v 1 litru DMAC. Přidá se 101,4 g, 0,54 mol 1,2-dibromethanu. Výsledný roztok se po kapkách přidá k suspenzi 600 g bezvodého uhličitanu sodného v 1 litru DMAC, směs se zahřeje na 100 °C. Po ukončení přidávání v průběhu 20 minut se suspenze nechá reagovat dalších 30 minut. Anorganické soli se odfiltrují a filtrát se odpaří na rotačním odpařovači ve vakuu na odparek, který se rozpustí v 0,5 litru Hexanu. Nerozpustné vedlejší produkty se odfiltrují a filtrát se odpaří do sucha, čímž se získá 48 g, 0,24 mol výsledného produktu.
výtěžek: 45 °/o
GC: 98,5 % (plocha pod křivkou)
13
H-NMR, C-NMR, IR a MS-spektra jsou v souladu se strukturou produktu.
Příklad 2
Příprava 2a,4a,6a,8a-dekahydrotetraazacyklopent/fg/acenaftylenu podle schématu 1 při použití 1,2-dichlorethanu
g, 0,48 mol surového 3H,6H-2a,5,6,8a-tetraazanaftylenokrahydrátu, připraveného podle příkladu 1 se rozpustí v • Φ »
Φ 9
- 23 • · φ ·»φ • * • ·φφ ·· *· · · • Φ ·· * · Φ Φ * · · ·
Φ · · Φ · V • » • « · φ • · · Φ • Φ « « · • · Φ ·· Φ
0,4 litrech 1,2-dichlorethanu. Přidá se 100 g bezvodého uhličitanu sodného a suspenze se zahřeje na 48 hodin na teplotu 50 °C a pak se zchladí. Nerozpustný produkt se odfiltruje a filtrát se odpaří do sucha. Sloučenina vzorce VII se extrahuje 0,4 litry hexanu. Nerozpustný produkt se odfiltruje a filtrát se odpaří, čímž se získá 31,2g, 0,16 mol požadovaného produktu.
výtěžek: 33 %
GC: 97,5 % (plocha pod křivkou)
13 ' '
H-NMR, C-NMR, IR a MS-spektrum jsou v souladu se' strukturou produktu.
Analogickým způsobem jako ve svrchu uvedených příkladech je možno připravit také následující tetraazacyklické sloučeniny:
7H-2a,4a,6a,9a-dekahydrotetraazacyklohept/jkl/-as-indacen (CAS RN 74199-11-4), vychází se z N,N*-bis(2-aminoethyl)-1,3-propandiaminu (komerční produkt CAS RN 4605-14-5),
lH,6H-43a,5a,8a,lOa-dekahydrotetraazapyren (CAS RN 72738-47-7) vychází se z N,N,-bis(3-aminopropyl)ethylendiaminu (komerční produkt, CAS RM 10563-26-5),
- 24 *· ««· v * * · t · · * <· «··« ·· • * « · » - T • · · · · · · · · · * • *«··· · ί fc * · ··· ·*· « · · · « · · * «· > <» ·· · · * ·
1H,6H,9H-3a,5a,8a,lla-dekahydrotetraazacyklohepta/def/fenanthren, vychází se z N,N'-bis-(3-aminopropyl)-l,3-propandiaminu (komerční produkt CAS RN 4741-99-5).
Příklad 3
Příprava 2a,4a,6a,8a-dekahydrotetraazacyklopent/fg/acenaftylenu podle schématu 4
K vodnému roztoku 60,1 g, 1 mol ethylendiaminu ve 300 ml vody se přidá 72,6 g, 0,5 mol 40% vodného roztoku glyoxalu a roztok se nechá stát přes noc při teplotě místnosti 25 °C. Pak se roztok odpaří na rotačním odpařovači ve vakuu na pevný odparek, který se uvede do suspenze v 900 ml DMAC, přidá se 500 g bezvodého uhličitanu sodného a pak po kapkách roztok 187,87 g, 1 mol 1,2-dibromethanu v 500 ml DMAC. Suspenze se zahřeje na 40 °C a nechá reagovat 48 hodin. Nerozpustné soli se odfiltrují a filtrát se odpaří ve vakuu na rotačním odpařovači na odparek, který se smísí s 0,5 litry hexanu. Nerozpustný produkt se odfil-
- 25 ** »·*· • · · » · ·· * i · * • · Β ·· »» ·· ·· « Β · · » · · · « ·· · Β«·
Β' Β ·« Β· • · · · » V • · Β Β ν · · β · · * «ΒΒΒΒ Β Β · · · ··· ··· • Β ί « · Β · Β ·· · «· Β· ΒΒΒΒ truje a filtrát se odpaří do sucha, čímž se získá 33 g,
0,19 mol výsledného produktu.
Výtěžek: 33 %
GC: 98,0 % (plocha pod křivkou)
13
H-NMR, C-NMR, IR a MS-spektra jsou v souladu se strukturou produktu.
Příklad 4
Příprava 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu oxidací manganistanem r\
HN NH
HN NH
V_/ g, 0,15 mol 2a,4a,6a,8a-dekahydrotetraazacyklopent/fg/acenaftylenu, připraveného podle příkladů 1, 2 nebo 3 se rozpustí ve 200 ml vody. Roztok se zchladí na 0 °C a po kapkách se přidá 750 g, 0,30 mol 5% vodného roztoku manganistanu draselného. Pak se oxid manganičitý zfiltruje přes vrstvu celitu ve vakuu. Filtrát se přenese do autoklávu, přidá se 48 g hydroxidu sodného a roztok se zahřeje na 24 hodin na 180 °C a pak se zchladí. Obsah autoklávu se přenese do běžného reaktoru, suspenze se zahřeje k varu a horký roztok se pak zfiltruje ve vakuu přes vrstvu celitu. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku pří teplotě 50 °C na zakalený roztok, který se za míchání zchladí na 25 °C. Po stání přes noc se krystalický pevný podíl odfiltruje a usuší v peci ve vakuu do konstantní hmotnosti, čímž se získá 10,9 g vysoce čistého
1,4,7,10-tetraazacyklododekanu (první podíl) s čistotou
99,6 % při GC, jde o bílé jehličkovité krystalky.
• * a φ
»· ··*» *« φφ»· • · φ · · ϊ» * ··· φ · · • φ φ · φ · • · » · » · φφ φφ« ·· ·Φ φφ φφ φ * φ · • · φ φ φ φ φφ · φ
- 26 Matečný louh se zahustí při 50 °C za sníženého tlaku na zakalený roztok, který krystalizuje za týchž podmínek jako první podíl, čímž se získá ještě 2,8 g 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu (druhý podíl) s čistotou 98,5 % při GC. Celkový výtěžek: 52 % ^H-NMR, 13C-NMR, IR a MS-spektra jsou v souladu se strukturou produktu.
Uvedeným způsobem je možno při použití tetracyklických sloučenin, připravených podle'příkladu 1, 2 nebo 3, připravit také následující tetraazamakrocyklické sloučeniny:
1,4,7,10-tetraazacyklotridekan
HN NH o
1,4,8,11-tetraazacyklotetradekan r\
1,4,8,12-tetraazacyklopentadekan
<
- 27 44
4
4
4
4 «4
4444 • 44
4
444 »· 4444 * * 4
4*4 * * 4 * · 4 4 ·· 44
99
4 4 4
4 4 4
444 444 ·' 4
44
44« 4 · * ,-4444 4* · «444
4 4444 4 * · 4 4 ·»· 44· «Uf « 9 9 4 ·
4· 4 44 44 44 44
Příklad 5
Příprava 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu oxidací 2a,4a,6a,8a-dekahydrotetraazacyklopent/fg/acenaftylenu chlornanem r\
-HN NH hn Νκ^
V-J g, 0,15 mol 2a,4a,6a,8a-dekahydrotetraazacyklopent/fg/acenaftylenu se rozpustí ve 300 g vody, přidá se 550 g, 0,89 mol chlornanu sodného ve formě přibližně 12% vodného roztoku a směs se 24 hodin zahřívá na 80 °C. Pak se roztok zchladí a hydrolyzuje obdobným způsobem jako v příkladu 4. Spojením prvního a druhého podílu se ve výtěžku 38% získá 9,8 g
1,4,7,10-tetraazacyklododekanu.
Příklad 6
Příprava 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu oxidací 2a,4a,6a,8a-dekahydrotetraazacyklopent/fg/acenaftylenu persíranem
-HN NH
g, 0,15 mol 2a,4a,6a,8a-dekahydrotetraazacyklopent/fg/-acenaftylenu se rozpustí v 700 g vody a přidá se 620 ml 2N roztoku NaOH. K výslednému roztoku, zchlazenému na 0 °C se přidá 71,4 g, 0,3 mol persíranu sodného, rozpuštěného
9 9
9 99
9 · ··
9999 * * *
v 700 ml vody. Po 1 hodině se roztok hydrolyzuje způsobem podle příkladu 4, čímž se ve výtěžku 33 % získá 8,7 g, 0,5 mol 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu.
Příklad 7
Příprava 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu oxidací 2a,4a,6a,8a-dekahydrotetraazacyklopent/fg/acenaftylenu působením bromu v pufru s kyselinou octovou g, 0,13 mol 2a,4a,6a,8a-dekahydrotetraazacykl'opent/fg/-acenaftylenu se rozpustí v 1,3 litrech 2N roztoku hydroxidu sodného. Roztok se upraví na pH 5 přidáním 300 g kyseliny octové a pak se po kapkách přidá 43,8 g, 0,27 mol bromu a směs se udržuje 2 hodiny na teplotě 25 °C. Pak se přidá ještě 200 g hydroxidu sodného a roztok se zahřívá 24 hodin v autoklávu na teplotě 150 °C, pak se roztok zchladí a odpaří na objem 400 ml. Produkt se nechá krystalizovat při teplotě místnosti 25 °C přes noc, čímž se ve výtěžku 38 % získá
8,7 g 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu.
Příklad 8
Příprava 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu oxidací 2a,4a,6a,8a-dekahydrotetraazacyklopent/fg/acenaftylenu vzduchem g, 0,10 mol 2a,4a,6a,8a-dekahydrotetraazacyklopent/fg/acenaftylenu se rozpustí ve 100 g kyseliny sírové s obsahem vody 50 %. Roztokem, který se zahřívá na teplotu varu 112 °C se 24 hodin nechá probublávat vzduch a pak se roztok zchladí. Pomalu se přidá 170 g 30% vodného roztoku hydroxidu sodného a suspenze se udržuje přes noc na teplotě 17 °C.
Surový 1,4,7,10-tetraazacyklododekan se zfiltruje a suší při vyšší teplotě ve vakuu. Získá se 5,6 g surového fefefe· fefe · fe fefe fefe fefefe fe fe fefe · fe · · fe • fe ft fefe fefe
- 29 *· ♦ ··· fefe fefefe· fefe fefe • · · · · « · * · fe • fe fefefe fefe fe fefefe· fefe fefefe* fefe fefefe fefefe fefe ·« .*·· fe fe fefe fefefe fefe fefe fefe fefe • fe fe «·· fefe* fe · fefe fefe produktu, který se znovu rozpustí v 50 ml teplého toluenu. Nerozpustné soli se odfiltrují, filtrát se odpaří na objem 10 ml a 2 hodiny se udržuje na teplotě 17 °C, Čímž se ve výtěžku 22 % získá 3,8 g čištěného 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu.
Příklad 9
Příprava 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu oxidací 2a,4a,6a,8a'-dekahydrotetraazcyklopent/fg/acenaf..t.ylenu, bromem
1,66 kg, 8,55 mol 2a,4a,6a,8a-dekahydrotetraazacyklopent/fg/acenaftylenu, připraveného podle příkladů 1 a 2 se rozpustí v 15 kg deionisované vody. Pak se přidá 1.8,5 kg IN roztoku HClk úpravě pH na hodnotu 4,5, vzniklý roztok se zchladí na 20 °C a přidá se 3,42 kg, 21,48 mol bromu a 46,7 kg IN NaOH po kapkách tak, aby pH bylo udržováno na 4,5.
Směs se nechá stát přes noc při teplotě místnosti, pak se přidá 8,4 kg NaOH, čímž se pH upraví na 14. Roztok se přenese do autoklávu a hydrolyzuje 5,5 hodin při teplotě 180 až 185 °C, pak se zchladí na teplotu místnosti a zahustí za sníženého tlaku. Výsledná suspenze se míchá 24 hodin při teplotě místnosti a pak se sraženina odfiltruje. Vlhký pevný podíl se suší V peci ve vakuu, čímž se získá 1,4,7,10-. -tetraazacyklododekan, znečištěný anorganickými solemi. Pevný podíl se uvede do suspenze v 16 kg toluenu a zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem, voda se odstraní azeotropní destilací a pak se suspenze doplní na původní objem čerstvým toluenem. Anorganické soli se odstraní filtrací horkého roztoku a promyjí se toluenem, předehřátým na 60 °C. Filtrát se odpaří až na hmotnost 3 kg, pak se zchladí na 2 hodiny na 17 °C a pak na 1 hodinu na 0 °C. Krystalický pevný podíl se odfiltruje, promyje se malým množstvím chladného
- 30 *· ·»·· ·· a··· *· a* • · a ti i a « a a • · lu a a a a * a a • · a a a a a a aaa *a« *· a · a a a a1 · ·· fcfcfc fc* fcfc fcfc o fcfcfc fc v fc · » * fcfcfcfc fcfc · fcfcfcfc fc fc fcfc·· * fc fc · » fcfcfc fcfcfc fcfcfc fcfcfcfc · · fcfc · fcfc ·· fcfc fcfc toluenu a produkt se suší ve vakuu při teplotě 50 °C, čímž se získá 0,9 kg, 5,22 mol 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu s čistotou GC: 99,23 %. Z toluenového matečného louhu, zahuštěného na 250 ml se jako druhý podíl získá ještě 108 g,
0,63 mol výsledného produktu. Celkový výtěžek je 68 %.
Příklad 10
Příprava a izolace sloučeniny vzorce XIV
CIO/ / \
\_/ CIO/ (XIV)
50,4 g, 0,259 mol 2a,4a,6a,8a-dekahydrotetraazacyklopent/fg/acenaftylenu se rozpustí v 955 g deionizované vody. Přidá se 311 g IN roztoku HC1 k úpravě pH na 4,5, pak se roztok zchladí na 20 °C a přidá se 91,44 g, 0,66 mol bromu a 1,026 kg IN roztoku NaOH současně po kapkách takovým způsobem, aby pH bylo udržováno na hodnotě 4,5. Roztok se nechá stát pres noc při teplotě místnosti a pak se zahustí za sníženého tlaku při teplotě 50 °C na 1,38 kg. Pak se roztok zchladí na 25 °C a za míchání se přidá 144 g 50% (% hmotnostní) roztoku monohydrátu chloristanu sodného ve vodě. Po 15 hodinách se sraženina odfiltruje a promyje se vodou, po usušení v pecí ve vakuu při 50 °C se ve výtěžku 50 % získá 50,5g výsledného produktu.
- 31 ‘ 0 0'«« * » · • · ·0« •4 » « > 0
0* 0000 * ♦ · ♦ · 0 0 0 *00 ·
0 0 0
0« 00 • · 0 »
0« 0
000 000 ·- 0 • 0 0 0
0· 0 «£'·«·« 00 ·* *00 00 · 0000 0 00..0 0 0 · 0 00 0 » 0 000000 0 0* 000 000 00» 000» 0 0
0 00 00 ·'· 00
Elektroforetická analýza
Kapilára napětí pufr teplota čas čo ukončení detekce UV vstřikováno ''”' koncentrace vzorku zařízení předběžné zpracování:
roztavený oxid křemičitý 0,56 m x 75mm kV
0,05 M fosfátový pufr, pH 4,5 °C minut
200 až 220 nm hydrostatické 5 kPa, -3s- .. .....
mg/ml
Hewlwtt Packard 3D HPCE
t (min) | postup |
0 | promytí vodou |
2 | promytí 0,1 M NaOH |
4 | promytí vodou |
5 | promytí pufrem |
? | počátek analýzy |
Analýza vypočteno nalezeno
C 30,70, H 4,12, Cl 18,13, N 14,32,
C 30,74, H 4,14, Cl 18,03, N 14,20,
32,72 % 0 32,66 %.
Příklad 11
Příprava 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu hydrolýzou produktu z příkladu 10 g, 0,115 mol sloučeniny vzorce XIV, připravené podle příkladu 10 se uvede do suspenze v 1,1 litru vody.
0
0 0
0000
0 0 0
00« 000 •0
0 ** **** ·· ···· * * · · · » * * ·»· · · » * » · . » » · • * · · · . * ·· ··> ·· »*
- 32 Přidá se NaOH do pH 14, suspenze se přenese do autoklávu a zahřívá na 185 °C celkem 5,5 hodin k saponifikací. Pak se roztok zchladí na 50 °C a odpaří za sníženého tlaku na objem 0,75 litru, zahuštěný roztok se nechá stát 24 hodin při teplotě místnosti a pak se zfiltruje. Vysrážený pevný podíl se odfiltruje a usuší, čímž se získá 1,4,7,10-tetraazacyklododekan, znečištěný anorganickými solemi, který se čistí překrystalováním z toluenu způsobem podle příkladu 9, čímž se získá jako první podíl 16,8 g, 0,098 mol 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu s čistotou při GC 99,5 %,
Příklad 12
Oxidace 2a,4a,6a,8a-dekahydrotetraazacyklopent/fg/acenaftylenu hydrogensiřičitanem sodným g, 0,206 mol 2a,4a,6a,8a-dekahydrotetraazacyklopent/fg/acenaftylenu se rozpustí v 500 g vody. Přidá se 86 g, 0,824 mol hydrogensiřičitanu sodného, roztok se zahřívá 17 hodin na 95 °C a pak se zchladí na teplotu místnosti. Přidá se NaOH do hodnoty 14 a postup se pak provádí stejně jako v příkladu 9, čímž se ve výtěžku 45 % získá 15,9 g,
0,093 mol 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu s čistotou při GC
98,5 %.
Příklad 13
Příprava sloučeniny vzorce XV
(XV)
4 4 ·>4 «·· • «' * 9
- 33 *'· · · 4 4 4 · »···« 4» » 4!- 4 4 4
4 · 4 4 9 9 999 999
4 · 41 « « · 4' · ♦ » ♦<· ·· w + «· »· · 4 4 9
4 4 · 4 4 4
4·»·« 9 4 ·
4 ί » · * ·· 4 4· ··
4,12 g sloučeniny vzorce XIV z příkladu 10 se rozpustí ve 410 ml deionizované vody. Roztok se podrobí perkolaci na sloupci s obsahem 136 ml pryskyřice Amberlit 4200 v Cl -formě a pak se promyje vodou. Frakce s obsahem produktu (průkaz pomocí TLC na silikagelu při použití směsi chloroformu, kyseliny octové a vody v objemovém poměru 4:5:1 jako elučního činidla) se spojí a odpaří ve vakuu při teplotě 50 °C na malý objem a přidá se isopropanol. Po 4 hodinách se sraženina odfiltruje a promyje na filtru malým množstvím isopropanolu. Po usušení produktu ve vakuu v peci při 50 °C se získá 2,14 g požadovanéhoproduktu. ...
Výsledky analýzy:
obsah vody (Karl Fisher): 11,8 %
AgNOg (Cl-): 99 % (přepočteno na bezvodou látku).
Claims (18)
1. Způsob obecného vzorce výroby tetraazamakrocyklických sloučenin I (CH,), /—-N N—\ (CH:)? (CH.)p (I), \>—N . N—/
HŮ ......
(«,), kde n, p a q mohou nezávisle znamenat 0 nebo 1, vyznačující se tím, že probíhá podle schématu (IV) (V) « 4
H • « • ··· * · • » ·*» fc· « * • «
4' ·' * « ·.·
I
Φ • · ·· ♦ 4 « · »1 ·'» « ·· ·«· • · ·· ·· ► 4 « · • · ·
4 ««»· Φ · * · * · · · · » ♦ 4 4 4 4 4 * · 4 9 ««· φφ« • · * 4 4 · *4 44 «· «« (CH,) _7
b) c)oxidace
OD * (CH,), (CH,) (CH:)P
N Nd)hydrolýza Η \ l H (CH,)q (D postup probíhá'tak, že 1 .....
a) kondenzují se polyaminy vzorce III s glyoxalovým derivátem vzorce IV, v němž Y znamená·-OH (glyoxalhydrát) nebo skupinu -S03 Na+ (Bertagniniho sůl) ve vodě nebo v rozpouštědle, rozpustném ve vodě nebo ve směsi těchto látek při teplotě 0 až 50 °C v přítomnosti stechiometrického množství nebo malého přebytku hydroxidu vápenatého za vzniku sloučeniny vzorce V,
b) sloučenina vzorce V se kondenzuje s alkylačním činidlem vzorce X-C^-ÍCt^) -CHj-X, kde q má svrchu uvedený význam a X znamená atom halogenu nebo reaktivní derivát kyseliny sulfonové, v alespoň stechiometrickém množství v přítomnosti nejméně 2 mol baze ze skupiny uhličitanů alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin na 1 mol sloučeniny vzorce V při teplotě 25 až
150 °C za vzniku sloučeniny vzorce II,
c) sloučenina vzorce II se oxiduje působením oxidačního činidla ve vodě nebo ve dvoufázovém systému, tvořeném vodou a organickým rozpouštědlem, odolným proti oxidaci při teplotě 0 až 100 °C za vzniku směsi oxidačních produktů, načež se • φ φ φ « · φ φ • Φ φ φ φ φ φ φ
- 36 ·. ·· *·«· * · · * · Φφφ * · · •II «·
ΦΦΦΦ • *
Φΐ φ • · · φ φ φ φφ φφ Φφ * * φ * • φ · φ •ΦΦ φφφ ♦ * ·· φφ φ* φ • φ φ φ · φ φ φφφ φ φ φφ φ « ·, φ • . φ φ φ φ φ φφ φ· ·♦ ι Φ Φ ·
Φ Φ Φ ΦΦ Φ ΦΦ Φ
Φ Φ
ΦΦ ΦΦ
d) oxidační produkty hydrolyzují v kyselém vodném roztoku při pH nižším než 2 nebo v alkalickém vodném roztoku při pH vyšším než 12 při teplotě 110 až 200 °C za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.
2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se oxidační činidlo ve stupni c) volí ze skupiny derivátů přechodných kovů s vysokým stupněm oxidace, derivátů halogenů s positivním oxidačním stupněm, halogenů, peroxidů, solí perkyselin nebo kyslíku v roztoku kyseliny.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se oxidační činidlo ve stupni'c) volí ze skupiny manganistan draselný, chlornan sodný, brom, chlor, peroxid vodíku, persíran sodný, kyslík v roztoku koncentrované kyseliny sírové nebo hyčrogensiřiČitan sodný.
4. Způsob podle nároku 1,vyznačující se t í m , že se jako oxidační činidlo užije brom ve slabě kyselém vodném roztoku.
5. Způsob podle nároku 1, vyznačuj í.cí se tím, že se alkylační’ činidlo ve stupni b) volí ze skupiny 1,2-dibromethan a 1,2-čichlorethan.
6. Způsob podle nároku 1, tvořený stupni a) a b) podle nároku 1, pro výrobu tetracyklických sloučenin vzorce II podle následujícího schématu φ
• φ φ φφ φ ·· φφφφ φφ φφφφ φφ ·· φ φ φφφ » ί ») φ φϊ · φ « * φ · ♦♦· Φ · ΦΦΦ φφφ • · φ »1 ΦΦΦ φ · ·· φφφ φφ φφ φφ φφ φ φ φφφφ φ φ · φ · · · » φ φ φ φφφφ φ φ φ · φφφ φφφ φφφφ φ φ φφ φφ φφ φφ
b) αυ
7. Způsob podle nároku 6, pro výrobu
2a,4a,6a,8a-dekahydrotetraazacyklopent/fg/acenaftylenu, v němž ve vzorci II znamenají n, p i q nulu,
7H-2a,4a,6a,9a-dekahydrotetraazacyklohept/jkl/-as-indacenu, v němž ve vzorci II znamená n = 1, p = 0 a q = 0,
1H, 6H-3a,5a,8a,lOa-dekahydrotetraazapyrenu, v němž ve vzorci II n = 0, p = 1 a q = 0, tetraazacyklohepta/def/fenanthrenu, v němž ve vzorci II η = 1, p = 1 a q = 0.
8. Způsob podle nároků 1 až 7 pro výrobu
1.4.7.10- tetraazacyklotridekanu, v němž ve vzorci I n=l, p = 0 a q = 0,
1.4.8.11- tetraazacyklotetradekanu, v němž ve vzorci I n = 0, p=laq=0,
- 38 .·· 4444 • · · * · 49« • · · □ 41
4 4 4*
44 4 44
44 9444 • 9 4 ί Λ *1 . · •>|f 4 9 •J 4 · 9 »« 44
4· 44 ♦ ι 4 4 4 •T 4 » 9
444 444 • 9
44 «·
4 4 4
9 4 9 · « 44494
4 4 4 • 4 9
4.9 9 »
9 4 4 4
9»4 «94
9 4
94 4«
1,4,8,12-tetraazacyklopentadekanu, v němž ve vzorci I n=l, p=laq=O.
9. Způsob podle některého z nároků 1 až 7, pro výrobu 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu vzorce VIII, vyznačující se tím, že probíhá podle schématu n
HN NH
NH2h,N
KN^NH - ΓΊ (VI) (TETA) (IV)
X
kde stupně a), b), c) ad) jsou definovány v nárocích 1 až 5.
10. Způsob podle nároku 9,vyznačující se t í m , že se jako oxidační činidlo ve stupni c) užije brom ve vodném roztoku o pH 4 až 5 při poměru 2 až 3 moly bromu na 1 mol sloučeniny vzorce VII při teplotě v rozmezí 17 až 30 °C.
11. Způsob podle nároku 10,vyznačující se t í m , že se užije roztok bromu o pH 4,5 a brom se přidává v množství 2,5 mol na 1 mol sloučeniny vzorce VII.
0 « « • · 0 0 • 000 0 0 0
0 » 0
000 • 0
- 39 .»· 0000 • 0 0 * · 0*0 • · 0 0 0 0
0 0 0 •0 000 ·· 0·«» 00 99 • J * 0,1, ·0 0 • · 0 0-’! > φ t
0·· 000 • 0 0« 0« • ♦ 0 · »· 00 ř 0 0 » 0 0
00 0
0 4
00 00
12. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce X, odpovídající meziproduktu vzorce II z nároku 1, v němž n = q, vyznačující se tím, že probíhá podle následujícího schématu
2 (CK,)„
V (XI)
NH,
NH,
a)
-> (CH,) I (CH:)P ri (ch.;
' H (XII)
2 (CH,).
b) (=«:), I (X)
X.—- N '’ί ‘ N -—/
Φ (CH.) postup probíhá v následujících stupních:
stupeň a: kondenzace polyaminů vzorce VI s glyoxalovým derivátem vzorce IV, v němž Y znamená -OH, glyoxalhydrátem nebo -SO^- Na+, Bertagniniho solí v molárním poměru 2 : 1 za reakčních podmínek z nároku i za vzniku sloučeniny vzorce XII, stupeň b: kondenzace sloučeniny vzorce XII při použití nejméně 2 mol alkylačního činidla vzorce Χ-0Η2-(0Η2)^-0Η2-Χ za reakčních podmínek z nároku 1 za vzniku sloučeniny vzorce X.
13. Způsob podle nároku 11, vyznačuj íc í se t í m , že se připravuje 2a,4a,6a,8a-dekahydrotetra- 40 .·* φφφφ » · φ • · ·φ· • · · φ • * φ < · φφφ φ» «··* • » φ ΦΙ φ • · φ • φ ♦ β φφ φφ φφ φ* φ. φ · φ
ΦΓ φ φ · φφφ φφφ φ · «φ ·· «« · • φ φ
Φ Φ · φ • φ φφφ φ φ φ φ φφ φ φ
φ φ
• azacyklopent/fg/acenaftylen, v němž η, ρ a q ve vzorci X znamenají nulu.'
14, Způsob podle nároku 10, vyznačuj ící se t í m , že se v oxidačním stupni tvoří meziprodukt vzorce XIII podle následujícího schématu
15. Meziprodukt obecného vzorce XIII pro použití při provádění způsobu podle nároku 14.
15. Způsob výroby sloučeniny vzorce XV podle nároku 14,vyznačující se tím, že se po ukončení oxidace přidá k roztoku chloristan za získání sloučeniny vzorce XIV c!o; l~j
CXD
LJ c!o;
17. Sloučenina vzorce XIV, získatelná způsobem podle nároku 14.
- 41 0 » · 0* * » · · · 0, · 00« 4 0. 0 0 0 0 0 • 4« 000 0 0* 000 000
00 00000 0 0 4 fl»· 00 00 00 00
0 0 0 ·» ”
0 0 0 0 0 0 0 0-00 0 0 0 0000 0 0 0 0 · »00 00* «00 000« · ·
00 0 00 40 *· ··
18. Způsob výroby sloučeniny vzorce XV cr r-\ vyznačující se tím, že se vodný roztok sloučeniny vzorce XIV, připravený podle nároku 15 vymývá ze sloupce aniontoměničové pryskyřice v Cl”-formě za získání roztoku s obsahem sloučeniny vzorce XV, 'kterou je pak možno izolovat z isopropanolu.
19. Sloučenina vzorce XV, získatelná způsobem podle nároku 18.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT96MI001257A IT1284046B1 (it) | 1996-06-21 | 1996-06-21 | Processo per la preparazione di tetraazamacrocicli |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ421098A3 true CZ421098A3 (cs) | 1999-06-16 |
CZ295406B6 CZ295406B6 (cs) | 2005-08-17 |
Family
ID=11374458
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19984210A CZ295406B6 (cs) | 1996-06-21 | 1997-06-09 | Způsob výroby tetraazamakrocyklických sloučenin |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US5880281A (cs) |
EP (1) | EP0914320B1 (cs) |
JP (1) | JP4308323B2 (cs) |
CN (1) | CN1083442C (cs) |
AT (1) | ATE223389T1 (cs) |
AU (1) | AU3256497A (cs) |
CA (1) | CA2258768C (cs) |
CZ (1) | CZ295406B6 (cs) |
DE (1) | DE69715211T2 (cs) |
ES (1) | ES2183185T3 (cs) |
HU (1) | HU223439B1 (cs) |
IN (1) | IN183348B (cs) |
IT (1) | IT1284046B1 (cs) |
NO (1) | NO310621B1 (cs) |
WO (1) | WO1997049691A1 (cs) |
ZA (1) | ZA975425B (cs) |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1284046B1 (it) * | 1996-06-21 | 1998-05-08 | Bracco Spa | Processo per la preparazione di tetraazamacrocicli |
IT1290457B1 (it) * | 1997-04-04 | 1998-12-03 | Bracco Spa | Processo per la preparazione di tetraazamacrocicli |
IT1291673B1 (it) * | 1997-04-28 | 1999-01-19 | Bracco Spa | Processo per la preparazione di 1,4,7,10 - tetraazaciclododecano |
IT1293777B1 (it) * | 1997-07-25 | 1999-03-10 | Bracco Spa | Processo per la preparazione di tetraazamacrocicli |
DE19809543A1 (de) * | 1998-03-05 | 1999-09-09 | Clariant Gmbh | Verfahren zur Herstellung von makropolycyclischen Polymaninen |
DE19809542A1 (de) * | 1998-03-05 | 1999-09-09 | Clariant Gmbh | Quaternäre polycyclische Polyammoniumsalze und Verfahren zu deren Herstellung |
DE19856481C1 (de) * | 1998-12-02 | 2000-07-06 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von Cyclen |
US6156890A (en) * | 1999-01-15 | 2000-12-05 | Schering Aktiengesellschaft | Process for the production of cyclene |
IT1309601B1 (it) * | 1999-03-09 | 2002-01-24 | Bracco Spa | Processo per la preparazione di 1,4,7,10 tetraazaciclododecano. |
US6685914B1 (en) * | 1999-09-13 | 2004-02-03 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Macrocyclic chelants for metallopharmaceuticals |
US7067111B1 (en) | 1999-10-25 | 2006-06-27 | Board Of Regents, University Of Texas System | Ethylenedicysteine (EC)-drug conjugates, compositions and methods for tissue specific disease imaging |
DK1286704T3 (da) | 2000-06-02 | 2014-09-22 | Univ Texas | Ethylendicystein (EC)-glucose analoge konjugater |
FR2810035B1 (fr) * | 2000-06-13 | 2004-04-16 | Air Liquide | Procede de preparation de tetraaza macrocycles et nouveaux composes |
FR2856063B1 (fr) * | 2003-06-13 | 2005-10-07 | Air Liquide | Procede de preparation du cis-8b-methyldecahydro-2a,4a,6a, 8a-tetraazacyclopenta[fg]acenaphthylene,ou du cis-decahydro-2a,4a,6a,8a-tetraazacyclopenta[fg] acenaphthylene, du cyclene, et de cyclenes fonctionnalises |
US7498432B2 (en) | 2003-06-25 | 2009-03-03 | Board Of Trustees Of Michigan State University | Method of synthesis of 1, 4, 7, 10, 13, 16, 21, 24-octaazabicyclo [8.8.8] hexacosane (1) and 1, 4, 7, 10, 13, 16, 21, 24-octaazabicyclo [8.8.8] hexacosa, 4, 6, 13, 15, 21, 23-hexaene (2) |
US9050378B2 (en) * | 2003-12-10 | 2015-06-09 | Board Of Regents, The University Of Texas System | N2S2 chelate-targeting ligand conjugates |
DE102004003710A1 (de) * | 2004-01-24 | 2005-08-11 | Clariant Gmbh | Verwendung von Übergangsmetallkomplexen als Bleichkatalysatoren in Wasch- und Reinigungsmitteln |
US8758723B2 (en) * | 2006-04-19 | 2014-06-24 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Compositions and methods for cellular imaging and therapy |
US10925977B2 (en) * | 2006-10-05 | 2021-02-23 | Ceil>Point, LLC | Efficient synthesis of chelators for nuclear imaging and radiotherapy: compositions and applications |
US20100104511A1 (en) * | 2006-11-22 | 2010-04-29 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Methods and compositions using chelator-antibody conjugates |
BRPI0809442A2 (pt) | 2007-03-27 | 2014-09-09 | Radiomedix Inc | Composições para terapia e formação de imagens direcionada |
US11473032B2 (en) | 2010-02-02 | 2022-10-18 | Fuchs Petrolub Se | Constant velocity joint having a boot |
DK2721045T3 (en) | 2011-06-20 | 2017-07-24 | Radiomedix Inc | COMPOSITIONS, METHODS OF SYNTHESIS AND USE OF CARBOHYDRATE TARGETED AGENTS |
CN103360333B (zh) * | 2013-07-22 | 2016-03-30 | 厦门市华兴化工有限公司 | 一种高纯度轮环藤宁的制备方法 |
CN104387336B (zh) * | 2014-10-24 | 2016-04-27 | 上海应用技术学院 | 1,4,7,10-四氮杂环十二烷及其纳滤膜的制备方法 |
IL271681A (en) | 2018-07-18 | 2020-01-30 | Vyripharm Entpr Llc | Systems and methods for integrated and comprehensive management of cannabis products |
CN113801123B (zh) * | 2021-10-18 | 2022-12-09 | 苏州百灵威超精细材料有限公司 | 一种1,4,8,11-四氮杂环十四烷类化合物及其中间体的制备方法 |
CN113956262B (zh) * | 2021-10-18 | 2023-03-07 | 苏州百灵威超精细材料有限公司 | 一种四氮杂环烷类化合物及其中间体的合成方法 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3485818A (en) * | 1968-04-05 | 1969-12-23 | Jerome B Thompson | 1,4,7,10-tetraazacyclododecene and 1,4,7,10,13 - pentaazacyclopentadecene and process for their manufacture |
US3932451A (en) * | 1973-11-27 | 1976-01-13 | E. I. Du Pont De Nemours & Company | 1,4,7,10-Tetraazatetracyclo[5.5.1.04,13.010,13 ]tridecane and its conjugate acids |
FR2654102B1 (fr) * | 1989-11-09 | 1992-01-10 | Air Liquide | Procede de synthese de derives polyazotes cycliques. |
US5587451A (en) * | 1993-11-26 | 1996-12-24 | The Dow Chemical Company | Process for preparing polyazamacrocycles |
GB9504922D0 (en) * | 1995-03-10 | 1995-04-26 | Nycomed As | Process |
IT1284046B1 (it) * | 1996-06-21 | 1998-05-08 | Bracco Spa | Processo per la preparazione di tetraazamacrocicli |
-
1996
- 1996-06-21 IT IT96MI001257A patent/IT1284046B1/it active IP Right Grant
-
1997
- 1997-06-09 HU HU9903380A patent/HU223439B1/hu active IP Right Grant
- 1997-06-09 DE DE69715211T patent/DE69715211T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-09 EP EP97928162A patent/EP0914320B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-09 ES ES97928162T patent/ES2183185T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-09 WO PCT/EP1997/002987 patent/WO1997049691A1/en active IP Right Grant
- 1997-06-09 CA CA002258768A patent/CA2258768C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-09 CZ CZ19984210A patent/CZ295406B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-06-09 JP JP50219498A patent/JP4308323B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-09 AT AT97928162T patent/ATE223389T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-06-09 AU AU32564/97A patent/AU3256497A/en not_active Abandoned
- 1997-06-09 CN CN97195647A patent/CN1083442C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-19 ZA ZA9705425A patent/ZA975425B/xx unknown
- 1997-06-19 US US08/878,508 patent/US5880281A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-19 IN IN1333MA1997 patent/IN183348B/en unknown
-
1998
- 1998-12-02 US US09/203,595 patent/US6114521A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-02 US US09/203,604 patent/US6013793A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-18 NO NO19985992A patent/NO310621B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO985992L (no) | 1999-02-22 |
EP0914320B1 (en) | 2002-09-04 |
EP0914320A1 (en) | 1999-05-12 |
ATE223389T1 (de) | 2002-09-15 |
JP4308323B2 (ja) | 2009-08-05 |
CN1083442C (zh) | 2002-04-24 |
HUP9903380A3 (en) | 2001-07-30 |
CN1222147A (zh) | 1999-07-07 |
ITMI961257A1 (it) | 1997-12-21 |
NO985992D0 (no) | 1998-12-18 |
US6013793A (en) | 2000-01-11 |
CA2258768A1 (en) | 1997-12-31 |
WO1997049691A1 (en) | 1997-12-31 |
ES2183185T3 (es) | 2003-03-16 |
DE69715211T2 (de) | 2003-08-07 |
ITMI961257A0 (cs) | 1996-06-21 |
CZ295406B6 (cs) | 2005-08-17 |
IT1284046B1 (it) | 1998-05-08 |
ZA975425B (en) | 1998-01-26 |
JP2000512642A (ja) | 2000-09-26 |
IN183348B (cs) | 1999-11-27 |
HU223439B1 (hu) | 2004-07-28 |
US6114521A (en) | 2000-09-05 |
US5880281A (en) | 1999-03-09 |
DE69715211D1 (de) | 2002-10-10 |
AU3256497A (en) | 1998-01-14 |
NO310621B1 (no) | 2001-07-30 |
CA2258768C (en) | 2009-03-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ421098A3 (cs) | Způsob výroby tetrazamakrocyklických sloučenin | |
US5428155A (en) | Synthesis of polyazamacrocycles with more than one type of side-chain chelating groups | |
JP4386471B2 (ja) | 1,4,7,10−テトラアザビシクロ[8.2.2]テトラデカン−2−オン、その製造方法及びテトラアザ大員環の製造のためのその使用 | |
DK2396325T3 (en) | Derivatives of azaindoles as inhibitors of protein kinases ABL and SRC | |
ZA200305421B (en) | Lithium complexes of N-(1-hydroxymethyl-2, 3-dihydroxypropyl)-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacy-clododecane, production and use thereof. | |
CS36292A3 (en) | Pyridine compounds | |
JP4563517B2 (ja) | テトラアザ大員環の製造方法 | |
JP2002503644A (ja) | キレート化剤としての1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4−二酢酸誘導体 | |
US20190100527A1 (en) | Process For Preparing AD-35 | |
KR100614535B1 (ko) | 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 제조 방법 | |
EP0973776B1 (en) | A process for the preparation of tetraazamacrocycles | |
PL190121B1 (pl) | Sposób wytwarzania tetraazamakrocykli oraz ich sole: nadchloran i chlorek | |
EP4081298A1 (en) | Tetrahydrobenzo-quinoline sulfonamides derivative compounds | |
KR100230132B1 (ko) | 광학활성인 피리도벤조옥사진 카르복실산 유도체 및그 중간체의 제조방법 | |
US20230050670A1 (en) | Tetrahydrobenzo-quinoline sulfonamide derivatives useful as ige modulators | |
CN115515958A (zh) | 一种新型磺酰胺类menin-MLL相互作用抑制剂、其制备方法及医药用途 | |
KR19990030612A (ko) | 광학활성인 피리도 벤조옥사진 유도체와 그 중간체의 제조방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20170609 |