CZ295406B6

CZ295406B6 - Způsob výroby tetraazamakrocyklických sloučenin

Info

Publication number: CZ295406B6
Application number: CZ19984210A
Authority: CZ
Inventors: Maria Argese; Giorgio Ripa; Alessandro Scala; Vittorio Valle
Original assignee: Bracco International B.V.
Priority date: 1996-06-21
Filing date: 1997-06-09
Publication date: 2005-08-17
Also published as: IN183348B; ATE223389T1; US5880281A; CZ421098A3; US6013793A; ITMI961257A0; IT1284046B1; DE69715211D1; WO1997049691A1; AU3256497A; NO985992D0; NO310621B1; CA2258768A1; CN1083442C; CN1222147A; EP0914320A1; DE69715211T2; EP0914320B1; HU223439B1; JP4308323B2

Abstract

Způsob výroby tetraazamakrocyklických sloučenin obecného vzorce I, při kterém se a) kondenzují polyaminy s glyoxalovým derivátem, b) výsledné látky se kondenzují s alkylačním činidlem, c) výsledné látky se oxidují oxidačním činidlem za vzniku oxidačních produktů, které se d) hydrolyzují v kyselém vodném roztoku za vzniku sloučenin obecného vzorce I. Výsledné látky lze použít k přípravě kontrastních prostředků pro lékařskou diagnostiku při zobrazování pomocí magnetické rezonance.ŕ

Description

(57) Anotace:

Způsob výroby tetraazamakrocyklických sloučenin obecného vzorce I, při kterém se a) kondenzují polyaminy s glyoxalovým derivátem, b) výsledné látky se kondenzují s alkylačním činidlem, c) výsledné látky se oxidují oxidačním činidlem za vzniku oxidačních produktů, které se d) hydrolyzují v kysdém vodném roztoku za vzniku sloučenin obecného vzorce I. Výsledné látky lze použít k přípravě kontrastních prostředků pro lékařskou diagnostiku při zobrazování pomocí magnetické rezonance.

(I).

Způsob výroby tetraazamakrocyklických sloučenin

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu výroby tetraazamakrocyklických sloučenin.

Dosavadní stav techniky

V dokumentu US 3 485 818 se popisuje způsob výroby nenasyceného 1,4,7,10-tetraazacyklododecenu a 1,4,7,10,13-pentaazacyklododecenu reakcí triethylentetraminu nebo tetraethylenpentaminu s ekvimolámím množstvím glyoxalhydrogensiřičitanu sodného, s výhodou ve vodném roztoku s obsahem hydroxidu vápenatého. Produkty je možno využít například pro výrobu barviv, hodných jako indikátory při stanovení pH.

US patentový spis 3 932 451 se týká postupné adice 2 mol kyseliny na 1,4,7,10-tetraazatetracyklo[5.5.1.04,13.010,13]tridekantridekanu, získaného například kondenzací 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu s ethylorthouhličitanem za vzniku konjugátů, jejichž soli je možno použít jako vývojky pro emulze s obsahem halogenidů stříbra ve fotografickém průmyslu.

Konečně podle EP 427 595 je možno připravit cyklické polyaminy reakcí diaminu s akrylonitrilem, přičemž redukční stupně této reakce se uskuteční při použití Raneyovy slitiny místo běžného použití vodíku pod tlakem v přítomnosti Raneyova niklu.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří způsob výroby tetraazamakrocyklických sloučenin obecného vzorce I

kde n, p a q nezávisle znamenají 0 nebo 1, postup spočívá v tom, že se

a) kondenzují polyaminy obecného vzorce III

(III),

-1 CZ 295406 B6 kde n, p a q mají svrchu uvedený význam, s glyoxalovým derivátem obecného vzorce IV

(IV)_; kde Y znamená -OH (glyoxalhydrát) nebo skupinu -SO₃T^Ja⁺ (Bertagniniho sůl) ve vodě nebo v rozpouštědle, rozpustném ve vodě nebo ve směsi těchto látek při teplotě 0 až 50 °C v přítomnosti stechiometrického množství nebo malého přebytku hydroxidu vápenatého za vzniku sloučeniny obecného vzorce V

(V), kde n, p a q mají svrchu uvedený význam,

b) sloučenina obecného vzorce V se kondenzuje s alkylačním činidlem obecného vzorce XCH₂-(CH2)q-CH₂-X, kde q má svrchu uvedený význam a X znamená atom halogenu nebo reaktivní deriváty kyseliny sulfonové, v alespoň stechiometrickém množství v přítomnosti nejméně 2 mol báze ze skupiny uhličitanů alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin na 1 mol sloučeniny obecného vzorce V při teplotě 25 až 150 °C za vzniku sloučeniny obecného vzorce II

(II) _t kde n, p a q mají svrchu uvedený význam,

c) sloučenina obecného vzorce II se oxiduje působením oxidačního činidla ve vodě nebo ve dvoufázovém systému, tvořeném vodou a organickým rozpouštědlem, odolným proti oxidaci při teplotě 0 až 100 °C za vzniku oxidačních produktů, načež se

d) oxidační produkty hydrolyzují v kyselém vodném roztoku při pH nižším než 2 nebo v alkalickém vodném roztoku při pH vyšším než 12 při teplotě 110 až 200 °C za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.

V jednom z výhodných provedení se způsob podle vynálezu provádí tak, že se oxidační činidlo ve stupni c) volí ze skupiny derivátů přechodných kovů s vysokým stupněm oxidace, derivátů halogenů s pozitivním oxidačním stupněm, halogenů, peroxidů, solí peroxykyselin nebo kyslíku v roztoku kyseliny.

-2CZ 295406 B6

S výhodou se jako oxidační činidlo ve stupni c) způsobu podle vynálezu použije manganistan draselný, chlornan sodný, brom, chlor, peroxid vodíku, peroxysíran sodný, kyslík v roztoku koncentrované kyseliny sírové nebo hydrogensiřičitan sodný.

Velmi výhodným oxidačním činidlem je při provádění způsobu podle vynálezu brom ve slabě kyselém vodném roztoku.

Alkylační činidlo ve stupni b) se s výhodou volí ze skupiny 1,2-dibromethan a 1,2-dichlorethan.

Uvedeným způsobem se s výhodou připravuje

- 1,4,7,10-tetraazacyklotridekan, v němž ve vzorci I n=l, p=0 a q=0,

- 1,4,8,11-tetraazacyklotetradekan, v němž ve vzorci I n=0, p=l a q=0,

- 1,4,8,12-tetraazacyklopentadekan, v němž ve vzorci I n=l, p=l a q=0.

Podle jednoho z dalších výhodných provedení je způsobem podle vynálezu možno připravit 1,4,7,10-tetraazacyklododekan vzorce VID,

(VIII), postupuje se tak, že se

a) kondenzuje triethylentetramin vzorce

HN NH s glyoxalovým derivátem obecného vzorce IV

Y

(IV)_/ kde Y znamená -OH (glyoxalhydrát) nebo skupinu -SO₃“Na⁺ (Bertagniniho sůl) ve vodě nebo v rozpouštědle, rozpustném ve vodě nebo ve směsi těchto látek při teplotě 0 až 50 °C v přítomnosti stechiometrického množství nebo malého přebytku hydroxidu vápenatého za vzniku sloučeniny vzorce VI

(ví) _z

-3CZ 295406 B6

b) sloučenina vzorce VI se kondenzuje s alky lačním činidlem obecného vzorce X-CH₂-CH₂X, kde X znamená atom halogenu nebo reaktivní deriváty kyseliny sulfonové, v alespoň stechiometrickém množství v přítomnosti nejméně 2 mol báze ze skupiny uhličitanů alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin na 1 mol sloučeniny obecného vzorce VI při teplotě 25 až 150 °C za vzniku sloučeniny vzorce VII

(VII) /

c) sloučenina vzorce VII se oxiduje působením oxidačního činidla ve vodě nebo ve dvoufázovém systému, tvořeném vodou a organickým rozpouštědlem, odolným proti oxidaci při teplotě 0 až 100 °C za vzniku oxidačních produktů, načež se

d) oxidační produkty hydrolyzují v kyselém vodném roztoku při pH nižším než 2 nebo v alkalickém vodném roztoku při pH vyšším než 12 při teplotě 110 až 200 °C za vzniku sloučeniny vzorce VIII.

Jako oxidační činidlo se ve stupni c) s výhodou užije brom ve vodném roztoku s hodnotou pH 4 až 5 při poměru 2 až 3 mol bromu na 1 mol sloučeniny vzorce VIII při teplotě 17 až 30 °C.

Ve zvláště výhodném provedení se užije roztok bromu o pH 4,5 a brom se přidá v množství 2,5 mol na 1 mol sloučeniny vzorce VII.

Podle dalšího možného provedení se postupuje tak, že se v oxidačním stupni na sloučeninu vzorce VII působí molekulárním bromem za vzniku meziproduktu vzorce XIII

(XIII) y který se pak hydrolyzuje na produkt vzorce Vin.

Klíčovým meziproduktem při provádění nového postupu je tetracyklický derivát obecného vzorce II fy (¾ I W

kde n, p a q mají svrchu uvedený význam,

-4CZ 295406 B6 přičemž 2 atomy vodíku, vázané na uhlíkové atomy můstku mohou mít konfiguraci cis nebo trans v závislosti na velikosti tetracyklického derivátu.

Pro výrobu 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu je zvláště vhodný meziprodukt obecného vzorce VII.

Produkty tohoto typu již byly v literatuře popsány. Například v publikaci G. R. Weismna, S.C.H.Ho, V. Johnson, Tetrahedron Lett., 1980, 21, 335 je popsána syntéza tetracyklických látek, uvedených v následující tabulce 1 bez uvedení jejich použití s cílem studia stereochemie centrální ío vazby těchto látek.

Tabulka 1 π p

-5CZ 295406 B6

0 1

1 1

Mimoto je v literatuře možno najít další způsoby syntézy, vycházející z polyazamakrocyklických látek a lyoxalu a prováděné ve vodných roztocích nebo v dipolámích aprotických rozpouštědlech, například acetonitrilu, jde například v následující publikaci: W. Choinski, R. A. Kolinski, Polský pat. spis č. 101 075 a Chemical Abstracts, 1980, 92, 94444x, a R.A. Kolinski, F.G. Riddel, TetrahedronLett. 1981,22. 2217.

Hlavní vlastností sloučenin vzorce II, která je ve svrchu zmíněných publikacích rovněž uváděna, je výjimečná stálost za bazických nebo kyselých hydrolytických podmínek a také stálost proti redukčním činidlům, která tyto látky odlišuje od necyklických aminosloučenin. Tato stálost však až dosud vylučovala použití těchto tetracyklických látek jako přímých prekurzorů polyazamakrocyklických sloučenin, přičemž v některých publikacích se vyžaduje použití tetraazamakrocyklických sloučenin jako výchozích látek, například v G.R. Weisman, S.C.H. Ho. V. Johnson, Tetrahedron Lett., 1980, 21, 335.

V poslední době byl v mezinárodní patentové přihlášce WO 96/28432 popsán syntetický postup pro výrobu sloučeniny vzorce VII podle následujícího reakčního schématu.

HN NH₂	glyoxal ^Ν-γ-ΝΗ
HN NH,	* í \| ethanol —N^NH	L 1
VJ		\_J
	(IX)	(VII)

Struktura meziproduktu vzorce IX je odlišná od struktury meziproduktu VI, jehož syntéza je součástí způsobu podle vynálezu, jak bude popsáno dále v příkladu IB. Jde o strukturu tvořenou třemi kruhy 5,6,5 (čísla znamenající počet atomů, tvořících kruh tricyklického systému).

Podmínky pro syntézu sloučeniny vzorce IX, popsané ve WO 96/28432 neodpovídají podmínkám pro výrobu meziproduktu vzorce VI podle vynálezu, které vyžadují použití hydroxidu vápenatého.

V přihlášce WO 96/28432 se rovněž uvádí, že meziprodukt vzorce VII je možno převést na 1,4,7,10-tetraazacyklododekan vzorce Vin hydrolýzou v kyselém prostředí, například působením kyseliny bromovodíkové nebo zahříváním s hydroxylaminem v ethanolu.

-6CZ 295406 B6

Hydrolýza působením kyseliny bromovodíkové, popisovaná v příkladové části přihlášky WO 96/28432 je v rozporu s literárními údaji, popisujícími neočekávanou stálost sloučeniny vzorce II ve vodných roztocích kyselin (Weisman, Tetr. Lett., 1980, 21, 335).

Reakce s hydroxylaminem v ethanolu podle WO 96/28432 vyžaduje použití velkého přebytku hydroxylaminu ve volné formě. Tyto podmínky, které lze použít v laboratorním měřítku, nejsou vhodné pro průmyslový postup vzhledem k nebezpečnosti hydroxylaminu, takže při těchto postupech je nutno dbát přísných bezpečnostních opatření včetně odstranění zbytků této látky.

Způsob podle vynálezu lze vyjádřit schématem 1:

(W

F

Výhodné provedení pro přípravu sloučeniny vzorce VIII je možno vyjádřit schématem 2.

(III)

Schéma 2

n HN NH.
L J nh₂h₂n (TETA)	1 ⁺ Y
X 7^X - c	r~] • N—-N-
b)

(IV)	(VI)
^c) oxidace	h\ CÁ H r^{N N}~i
d) hydrolýza	'-N H \__1 H

(VII) (VIII)

Součást podstaty vynálezu tvoří také syntetický postup pro výrobu tetracyklických sloučenin vzorce II, který zahrnuje pouze stupně a) a b) schématu 1, postup je znázorněn v následujícím schématu 3.

Schéma 3

Toto schéma je tvořeno stupni a) a b) stejně jako schéma 1, rozdíl je v množství reakčních složek, které se přidávají tak, jak je uvedeno ve schématu 4 nebo v malém přebytku.

Pokud jde o stupeň b), je možno v případě schématu 1 a 4 v případě, že q = 0 užít jako rozpouštědlo i 1,2-dichlorethan, který může být rovněž reakční složkou.

-8CZ 295406 B6

Alkylačním činidlem ve stupni b) je, jak již bylo svrchu uvedeno, dihalogenid nebo diol, v němž byly hydroxyskupiny substituovány ve formě reaktivních ester s kyselinou sulfonovou, může jít například o tosyláty, mesyláty nebo nosyláty.

Alkylační činidlo se přidává v množství nejméně 1 mol na 1 mol meziproduktu vzorce V nebo nejméně 2 mol na 1 mol meziproduktu vzorce ΧΠ.

Reakce se provádí v přítomnosti anorganické báze, s výhodou uhličitanu alkalického kovu a tato báze se přidává v množství nejméně 2 mol na 1 mol alkylačního činidla.

Teplota se v závislosti na použitém rozpouštědle a alkylačním činidle může pohybovat v rozmezí 25 až 150, s výhodou 50 až 80 °C. Doba reakce je 1 až 48 hodin.

Po ukončení cyklizace se suspenze zchladí a nerozpustné soli se odfiltrují.

Filtrát se odpaří na odparek a sloučenina obecného vzorce II nebo analogická sloučenina vzorce X se z odparku extrahuje za použití apolámího rozpouštědla, například hexanu nebo toluenu. Produkt se odpaří na pevný odparek, čímž se podle schématu 1 získají sloučeniny vzorce II nebo se podle schématu 4 získají sloučeniny vzorce X.

Při oxidaci sloučenin obecného vzorce II a X podle stupně c) ze schématu 1 je možno užít oxidační činidla, uváděná v literatuře pro oxidaci alifatických aminů, například v publikaci J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-Intercience, použitelné jako například tyto látky:

- deriváty přechodných kovů s vysokou úrovní oxidace, jak manganistan draselný,

- deriváty halogenů s pozitivním oxidačním stavem, například chlornan sodný,

- halogeny, jako brom a chlor,

- peroxidy, j ako peroxid vodíku,

- soli perkyselin, jako persíran sodný,

- kyslík: v kyselém roztoku zvláště v koncentrovaném roztoku kyseliny sírové.

Další možností je použití kovových solí, například chloridu železitého ve směsi skyslíkem.

Kromě obvyklých oxidačních činidel je možno použít také látky, známé jako redukční činidla. Tyto látky neočekávaně působí vzhledem ke sloučeninám vzorce II a X jako oxidační činidla. Typickým příkladem může být použití hydrogensiřičitanu sodného smírně kyselým nebo neutrálním roztoku.

Oxidace se obvykle provádí ve vodě, avšak při použití některých oxidačních činidel je možno přidat organické rozpouštědlo, například kyselinu octovou v případě použití bromu, za podmínek, popsaných v literatuře, například v publikaci Děno a další, J. Am. Chem. Soc., 1968, 3502. Hodnota pH závisí na použitém oxidačním činidle. Například manganistan obvykle reaguje v neutrálním nebo mírně alkalickém roztoku, kdežto chlorid železitý a kyslík reaguje vkyselém nebo silně kyselém roztoku.

Teplota a doba reakce rovněž závisí na oxidačním činidle. Při nejmímějších podmínkách se užívá manganistan ve vodě a reakce trvá 1 až 2 hodiny při teplotě 0 až 10 °C, při použití peroxidu vodíku nebo chlornanu probíhá reakce přibližně 48 hodin a je nutno použít vyšší teploty až 100 °C.

-9CZ 295406 B6

Při oxidaci sloučenin vzorce II a X vznikají obvykle velmi nestálé dihydroxylové deriváty, což vede k přeměně přeskupením na jiné produkty, může také dojít k oxidaci, jak je znázorněna v následujícím schématu 5 v případě, 2a,4a,6a,8a-dekahydrotetraazacyklopent/fg/acenaftylenu vzorce VII.

Schéma 5

/oh\ produkty * přeskupena a/nebo další oxidace (VII)

V průběhu oxidace sloučeniny vzorce VII působením bromu v mírně kyselém roztoku se vzniklý ío dihydroxylát převede na produkt vzorce XIII s dikationtovou strukturou, který se izoluje jako chloristan vzorce XIV, téměř nerozpustný ve vodě, přidáním chloristanového iontu k oxidačnímu roztoku, jak bude dále popsáno v příkladové části:

(VII!)

Další soli je možno připravit ze sloučenin vzorce XIV pomocí postupů, při nichž dochází k vý15 měně iontů. Například eluci vodného roztoku sloučeniny vzorce XIV ze sloupce aniontoměničové pryskyřice v CT-formě, například Amberlitu 4200 se získá roztok, obsahující sloučeninu vzorce XV, kterou je možno izolovat z izopropanolu.

-10CZ 295406 B6 (XV)

V prvním oxidačním stupni hrají určující úlohu čtyři elektrony, kdežto počet elektronů, které se účastní jiných oxidačních postupů není znám.

Pro úplnou oxidaci tetracyklického meziproduktu by mělo být použito oxidačního činidla, poskytujícího nejméně čtyři elektrony a navíc mají přebytek, toto množství je možno stanovit experimentálně. Cílem reakce není dovršení oxidace tetracyklické látky, nýbrž získání co nejvyššího množství účinných tetraazamakrocyklických prekurzorů. Je proto v některých případech zapotřebí zastavit oxidaci před úplným spotřebováním tetracyklické sloučeniny.

V následující tabulce 2 jsou uvedeny některé případy oxidace 2a,4a,6a,8a-dekahydrotetraazacyklopent/fg/acenaftylenu za vzniku 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu.

Tabulka 2

Příprava 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu oxidací 2a,4a,6a,8a-dekahydrotetraazacyklopent/fg/acenaftylenu ve vodném roztoku

Oxidační činidlo	mol	čas(h)	teplota °C	oxidace %	výtěžek %
manganistan	1,33	2	0	70	43
manganistan	2	1	10	100	52
chlornan	6	24	80	63	38
chlornan	12	48	80	100	27
persíran	2	1	0	58	33
persíran	2,5	2	0	85	38
brom	2,5	18	20	99	62*

* Po překrystalování z toluenu (první podíl).

Poslední dva sloupce zprava uvádějí oxidaci tetracyklické látky v % a konečný výtěžek 1,4,7,10tetraazacyklododekanu, izolovaného po hydrolýze směsi, která vznikla konečnou oxidací (nerozpustné anorganické látky, jako oxid manganičitý, byly odstraněny filtrací).

V případě oxidace, prováděné za neutrálních nebo mírně alkalických podmínek se hydrolýza provádí ve vysoce alkalickém vodném roztoku s hodnotou pH vyšší než 12 při teplotě 110 až 200 °C a trvá 3 až 24 hodin.

Výsledný 1,4,7,10-tetraazacyklododekan se izoluje krystalizací z vhodně zahuštěného roztoku po hydrolýze.

V případě, že se oxidace provádí v kyselém roztoku, je možno hydrolýzu uskutečnit v kyselém prostředí, například v roztoku kyseliny sírové ve vodě po dobu 5 až 48 hodin při teplotě 100 až 150 °C.

-11 CZ 295406 B6

Jakmile je hydrolýza v kyselém prostředí ukončena, roztok se alkalizuje a po zahuštění se 1,4,7,10-tetraazacyklododekan izoluje krystalizací. Produkt je pak možno nechat překrystalovat z vody, toluenu nebo ethylacetátu.

Zvláště výhodná je příprava 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu podle svrchu uvedeného schématu 2 při použití bromu jako oxidačního činidla ve stupni c) ve vodném roztoku při pH 4 až 6, s výhodou 4,5, užije se 2,0 až 3,0 mol, s výhodou 2,5 mol bromu na 1 mol sloučeniny vzorce VII a postup se provádí při teplotě 17 a 30 °C.

Vynález bude osvětlen následujícími příklady, které nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu vzhledem k tomu, že by bylo možno uskutečnit ještě řadu modifikací, rovněž spadajících do rozsahu vynálezu.

Ke sledování jednotlivých reakcí s výjimkou sloučeniny vzorce XIII byl použit následující postup:

zařízení: jednotka pro plynovou chromatografíí Hewlett-Packard série 5890II Plus, opatřená automatickou jednotkou pro odběr frakcí série 7673 a jednotkou HP-3365, sloupec: kapilární sloupec s oxidací křemičitým 25 m, vnitřní průměr 0,32 mm, stacionární fáze CP Sil 19CB, tloušťka filmu 0,2 mm (Chrompack č. 7742), teplota pece: nejprve izoterma 5 minut při 120 °C, pak vzestup 15 °C/min, konečná izoterma 2 minuty při 260 °C.

Vstřikovaný objem: 1 m detektor: FID, teplota 275 °C.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava 2a,4a,6a,8a-dekahydrotetraazacyklopent/fg/acenaftylenu (CAD RN 74199-09-0) podle schématu 1

V_J

A) Triethylentetraaminhydrát

520 g triethylentetraaminu (62 % plochy pod křivkou při plynové chromatografíi GC) se rozpustí v 800 ml toluenu, za míchání se přidá 80 ml vody a pak se roztok zchladí na 25 °C a naočkuje čistým triethylentetraaminem. Suspenze se udržuje za míchání 45 minut na teplotě 20 °C a pak se na 1 hodinu zchladí na 5 až 10 °C. Krystalická pevná látka se odfiltruje, promyje se malým množstvím toluenu a suší při teplotě 30 °C 8 hodin ve vakuu, čímž se získá 365 g výsledného produktu.

-12CZ 295406 B6

Výtěžek: 91 %.

Obsah vody: 17 %.

GC: 97 % (plocha pod křivkou).

B) 3H,6H-2a,5,6,8a-oktahydrotetraazacenaftylen (CAS RN 78695-52-0)

K roztoku 100 g, 0,54 mol triethylentetraaminhydrátu v 1 litru vody se přidá 80 g, 1,08 mol hydroxidu vápenatého. Suspenze se zchladí na 5 °C a pak se za míchání přidá 626 g, 0,54 mol 5% vodného roztoku glyoxalu. Po 2 hodinách je reakce ukončena a při GC není možno prokázat žádný triethylentetraamin. Roztok se nechá zteplat na 20 °C, nerozpustný anorganický podíl se odfiltruje a promyje se vodou. Filtrát se odpaří na rotačním odpařovači ve vakuu, čímž se získá 100 g požadovaného meziproduktu ve formě bezbarvé olejovité kapaliny s čistotou vyšší než 75 % při GC.

Meziprodukt vzorce VI je možno čistit přípravou solí. Postupuje se například tak, že se 15 g, 0,09 mol sloučeniny vzorce VI rozpustí ve 100 g toluenu a přidá se 5,5 g 96% kyseliny octové. Směs se míchá 10 minut a pak se sraženina odfiltruje, promyje se malým množstvím toluenu a suší při teplotě 30 °C ve vakuu, čímž se získá 14,1 g monoacetátu sloučeniny vzorce VI.

Výtěžek: 70 %

GC: čistota vyšší než 98 %.

'H-NMR, ¹³CNMR, IR a MS-spektra jsou v souladu se strukturou produktu.

C) 2a,4a,6a,8a-dekahydrotetraazacyklopent/fg/acenaftylen (CAS RN 79236-92-3)

Surový meziprodukt vzorce VI se znovu rozpustí v 1 litru DMAC. Přidá se 101,4 g, 0,54 mol 1,2-dibromethanu. Výsledný roztok se po kapkách přidá k suspenzi 600 g bezvodého uhličitanu sodného v 1 litru DMAC, směs se zahřeje na 100 °C. Po ukončení přidávání v průběhu 20 minut se suspenze nechá reagovat dalších 30 minut. Anorganické soli se odfiltrují a filtrát se odpaří na rotačním odpařovači ve vakuu na odparek, který se rozpustí v 0,5 litru hexanu. Nerozpustné vedlejší produkty se odfiltrují a filtrát se odpaří do sucha, čímž se získá 48 g, 0,24 mol výsledného produktu.

Výtěžek: 45 %

GC: 98,5 % (plocha pod křivkou) ’Η-NMR, ¹³C-NMR, IR a MS-spektra jsou v souladu se strukturou produktu.

-13CZ 295406 B6

Příklad 2

Příprava 2a,4a,6a,8a-dekahydrotetraazacyklopent/fg/acenafiylenu podle schématu 1 při použití

1,2-dichlorethanu

l_/ g, 0,48 mol surového 3H,6H-2a,5,6,8a-tetraazanaftylenoktahydrátu, připraveného podle příkladu 1 se rozpustí v 0,4 litrech 1,2-dichlorethanu. Přidá se 100 g bezvodého uhličitanu sodného a suspenze se zahřeje na 48 hodin na teplotu 50 C a pak se zchladí. Nerozpustný produkt se odfiltruje a filtrát se odpaří do sucha. Sloučenina vzorce VII se extrahuje 0,4 litry hexanu. Nerozpustný produkt se odfiltruje a filtrát se odpaří, čímž se získá 32,2 g, 0,16 mol požadovaného produktu.

Výtěžek: 33 %

GC: 97,5 % (plocha pod křivkou) 'H-NMR, ¹³C-NMR, IR a MS-spektrum jsou v souladu se strukturou produktu.

Analogickým způsobem jako ve svrchu uvedených příkladech je možno připravit také následující tetraazacyklické sloučeniny:

Λ

\_j

7H-2a,4a,6a,9a-dekahydrotetraazacyklohept/jkl/-as-indacen (CAS RN 74199—11—4), vychází se z N,N'-bis(2-aminoethyl)-l,3-propandiaminu (komerční produkt CAS RN 4605-14-5),

CJ

-14CZ 295406 B6

1H,6H—43a,5a,8a,10a-dekahydrotetraazapyren (CAS RN 72738—47-7), vychází se z N,N -bis(3aminopropyl)ethylendiaminu (komerční produkt, CAS RM 10563-26-5),

lH,6H,9H-3a,5a,8a,lla-dekahydrotetraazacykloheptan/def/fenanthren, vychází se zN,N'-bis(3-aminopropyl)-l,3-propandiaminu (komerční produkt CAS RN 4741-99-5).

Příklad 3

Příprava 2a,4a,6a,8a-dekahydrotetraazacyklopent/fg/acenaftylenu podle schématu 4

V_/

K vodnému roztoku 60,1 g, 1 mol ethylendiaminu ve 300 ml vody se přidá 72,6 g, 0,5 mol 40% vodného roztoku glyoxalu a roztok se nechá stát přes noc při teplotě místnosti 25 °C. Pak se roztok odpaří na rotačním odpařovači ve vakuu na pevný odparek, který se uvede do suspenze v 900 ml DMAC, přidá se 500 g bezvodého uhličitanu sodného a pak po kapkách roztok 187,87 g, 1 mol 1,2-dibromethanu v 500 ml DMAC. Suspenze se zahřeje na 40 °C a nechá reagovat 48 hodin. Nerozpustné soli se odfiltrují a filtrát se odpaří ve vakuu na rotačním odpařovači na odparek, který se smísí s 0,5 litry hexanu. Nerozpustný produkt se odfiltruje a filtrát se odpaří do sucha, čímž se získá 38 g, 0,19 mol výsledného produktu.

Výtěžek: 38 %

GC: 98,0 % (plocha pod křivkou) ’Η-NMR, ¹³C-NMR, IR a MS-spektra jsou v souladu se strukturou produktu.

-15CZ 295406 B6

Příklad 4

Příprava 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu oxidací manganistanem

HN NH g, 0,15 mol 2a,4a,6a,8a-dekahydrotetraazacyklopent/fg/acenaflylenu, připraveného podle příkladů 1, 2 nebo 3 se rozpustí ve 200 ml vody. Roztok se zchladí na 0 °C a po kapkách se přidá

750 g, 0,30 mol 5% vodného roztoku manganistanu draselného. Pak se oxid manganičitý zfíltruje přes vrstvu celitu ve vakuu. Filtrát se přenese do autoklávu, přidá se 48 g hydroxidu sodného a roztok se zahřeje na 24 hodin na 180 °C a pak se zchladí. Obsah autoklávu se přenese do běžného reaktoru, suspenze se zahřeje k varu a horký roztok se pak zfíltruje ve vakuu přes vrstvu celitu. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku při teplotě 50 °C na zakalený roztok, který se za míchání zchladí na 25 °C. Po stání přes noc se krystalický pevný podíl odfiltruje a usuší v peci ve vakuu do konstantní hmotnosti, čímž se získá 10,9 g vysoce čistého 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu (první podíl) s čistotou 99,6 % při GC, jde o bílé jehličkovité krystalky.

Matečný louh se zahustí při 50 °C za sníženého tlaku na zakalený roztok, který krystalizuje za týchž podmínek jako první podíl, čímž se získá ještě 2,8 g 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu (druhý podíl) s čistotou 98,5 % při GC.

Celkový výtěžek: 52 % ’Η-NMR, ¹³C-NMR, IR a MS-spektra jsou v souladu se strukturou produktu.

Uvedeným způsobem je možno při použití tetracyklických sloučenin, připravených podle příkladu 1, 2 nebo 3, připravit také následující tetraazamakrocyklické sloučeniny:

- 1,4,7,10-tetraazacyklotridekan

HN NH

1,4,8,11-tetraazacyklotetradekan

^.HN NH

NH

-16CZ 295406 B6

- 1,4,8,12-tetraazacyklopentadekan

HN NH

Příklad 5

Příprava 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu oxidací 2a,4a,6a,8a-dekahydrotetraazacyklopent/fg/acenaftylenu chlornanem

ΓΑ _HN NH

HN__nh g, 0,15 mol 2a,4a,6a,8a-dekahydrotetraazacyklopent/fg/acenaftylenu se rozpustí ve 300 g vody, přidá se 550 g, 0,89 mol chlornanu sodného ve formě přibližně 12% vodného roztoku a směs se 24 hodin zahřívá na 80 °C. Pak se roztok zchladí a hydrolyzuje obdobným způsobem jako v příkladu 4. Spojením prvního a druhého podílu se ve výtěžku 38 % získá 9,8 g 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu.

Příklad 6

Příprava 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu oxidací 2a,4a,6a,8a-dekahydrotetraazacyklopent/fg/acenaftylenu persíranem

O

HN NH

HN__NH g, 0,15 mol 2a,4a,6a,8a-dekahydrotetraazacyklopent/fg/-acenaftylenu se rozpustí v 700 g vody a přidá se 620 ml 2N roztoku NaOH. K výslednému roztoku, zchlazenému na 0 °C se přidá 71,4 g, 0,3 mol persíranu sodného, rozpuštěného v 700 ml vody. Po 1 hodině se roztok hydrolyzuje způsobem podle příkladu 4, čímž se ve výtěžku 33 % získá 8,7 g, 0,5 mol 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu.

-17CZ 295406 B6

Příklad 7

Příprava 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu oxidací 2a,4a,6a,8a-dekahydrotetraazacyklopent/fg/acenaftylenu působením bromu v pufru s kyselinou octovou g, 0,13 mol 2a,4a,6a,8a-dekahydrotetraazacyklopent/fg/-acenaftylenu se rozpustí v 1,3 litru 2N roztoku hydroxidu sodného. Roztok se upraví na pH 5 přidáním 300 g kyseliny octové a pak se po kapkách přidá 43,8 g 0,27 mol bromu a směs se udržuje 2 hodiny na teplotě 25 °C. Pak se přidá ještě 200 g hydroxidu sodného a roztok se zahřívá 24 hodin v autoklávu na teplotě 150 °C, pak se roztok zchladí a odpaří na objem 400 ml. Produkt se nechá krystalizovat při teplotě místnosti 25 °C přes noc, čímž se ve výtěžku 38 % získá 8,7 g 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu.

Příklad 8

Příprava 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu oxidací 2a,4a,6a,8a-dekahydrotetraazacyklopent/fg/acenaftylenu vzduchem g, 0,10 mol 2a,4a,6a,8a-dekahydrotetraazacyklopent/fg/acenaftylenu se rozpustí ve 100 g kyseliny sírové s obsahem vody 50 %. Roztokem, kteiý se zahřívá na teplotu varu 112 °C se 24 hodin nechá probublávat vzduch a pak se roztok zchladí. Pomalu se přidá 170 g 30% vodného roztoku hydroxidu sodného a suspenze se udržuje přes noc na teplotě 17 °C.

Surový 1,4,7,10-tetraazacyklododekan se zfíltruje a suší při vyšší teplotě ve vakuu. Získá se 5,6 g surového produktu, který se znovu rozpustí v 50 ml teplého toluenu. Nerozpustné soli se odfiltrují, filtrát se odpaří na objem 10 ml a 2 hodiny se udržuje na teplotě 17 °C, čímž se ve výtěžku 22 % získá 3,8 g čištěného 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu.

Příklad 9

Příprava 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu oxidací 2a,4a,6a,8a-dekahydrotetraazacyklopent/fg/acenaftylenu bromem

1,66 kg, 8,5 mol 2a,4a,6a,8a-dekahydrotetraazacyklopent/fg/acenaftylenu, připraveného podle příkladů 1 a 2 se rozpustí v 15 kg deionizované vody. Pak se přidá 18,5 kg IN roztoku HC1 úpravě pH na hodnotu 4,5, vzniklý roztok se zchladí na 20 °C a přidá se 3,42 kg, 21,48 mol bromu a 46,7 kg IN NaOH po kapkách tak, aby pH bylo udržováno na 4,5.

Směs se nechá stát přes noc při teplotě místnosti, pak se přidá 8,4 kg NaOH, čímž se pH upraví na 14. Roztok se přenese do autoklávu a hydrolyzuje 5,5 hodin při teplotě 180 až 185 °C, pak se zchladí na teplotu místnosti a zahustí za sníženého tlaku. Výsledná suspenze se míchá 24 hodin při teplotě místnosti a pak se sraženina odfiltruje. Vlhký pevný podíl se suší v peci ve vakuu, čímž se získá 1,4,7,10-tetraazacyklododekan, znečištěný anorganickými solemi. Pevný podíl se uvede do suspenze v 16 kg toluenu a zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem, voda se odstraní azeotropní destilací a pak se suspenze doplní na původní objem čerstvým toluenem. Anorganické soli se odstraní filtrací horkého roztoku a promyjí se toluenem, předehřátým na 60 °C. Filtrát se odpaří až na hmotnost 3 kg, pak se zchladí na 2 hodiny na 17 °C a pak na 1 hodinu na 0 °C. Krystalický pevný podíl se odfiltruje, promyje se malým množstvím chladného toluenu a produkt se suší ve vakuu při teplotě 50 °C, čímž se získá 0,9 kg, 5,22 mol 1,4,7,10tetraazacyklododekanu s čistotou GC: 99,23 %. Z toluenového matečného louhu, zahuštěného na 250 ml se jako druhý podíl získá ještě 108 g, 0,63 mol výsledného produktu. Celkový výtěžek je 68 %.

-18CZ 295406 B6

Příklad 10

Příprava a izolace sloučeniny vzorce XIV

(XIV)

50,4 g, 0,259 mol 2a,4a,6a,8a-dekahydrotetraazacyklopent/fg/acenaftylenu se rozpustí v 955 g deionizované vody. Přidá se 311 g IN roztoku HC1 k úpravě pH na 4,5, pak se roztok zchladí na 20 °C a přidá se 91,44 g, a 0,66 mol bromu a 1,026 kg IN roztoku NaOH současně po kapkách takovým způsobem, aby pH bylo udržováno na hodnotě 4,5. Roztok se nechá stát přes noc při teplotě místnosti a pak se zahustí za sníženého tlaku při teplotě 50 °C na 1,38 g. Pak se roztok zchladí na 25 °C a za míchání se přidá 144 g 50% (% hmotnostní) roztok monohydrátu chloristanu sodného ve vodě. Po 15 hodinách se sraženina odfiltruje a promyje se vodou, po usušení v peci ve vakuu při 50 °C se ve výtěžku 50 % získá 50,5 g výsledného produktu.

Elektroforetická analýza

Kapilára napětí pufr teplota čas do ukončení	roztavený oxid křemičitý 0,56 x 75 mm 12 kV 0,05 M fosfátový pufr, pH 4,5 40 °C 20 minut
detekce UV	200 až 220 nm
vstřikování	hydrostatické 5 kPa, 3s
koncentrace vzorku	1 mg/ml
zařízení	Hewlett Packard 3D HPCE
předběžné zpracování:	t (min) postup 0 promytí vodou 2 promytí 0,1 M NaOH 4 promytí vodou 5 promytí pufrem 9 počátek analýzy

Analýza vypočteno C 30,70, H 4,12, Cl 18,13, N 14,32, O 32,72%, nalezeno C 30,74, H 4,14, Cl 18,03, N 14,20, O 32,66 %.

-19CZ 295406 B6

Příklad 11

Příprava 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu hydrolýzou produktu z příkladu 10 g, 0,115 mol sloučeniny vzorce XIV, připravené podle příkladu 10 se uvede do suspenze v 1,1 litru vody. Přidá se NaOH do pH 14, suspenze se přenese do autoklávu a zahřívá na 185 °C celkem 5,5 hodin k saponifíkaci. Pak se roztok zchladí na 50 °C a odpaří za sníženého tlaku a objem 0,75 litru, zahuštěný roztok se nechá stát 24 hodin při teplotě místnosti a pak se zfíltruje. Vysrážený pevný podíl se odfiltruje a usuší, čímž se získá 1,4,7,10-tetraazacyklododekan, znečištěný anorganickými solemi, který se čistí překrystalováním ztoluenu způsobem podle příkladu 9, čímž se získá jako první podíl 16,8 g, 0,098 mol 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu s čistotou při GC 99,5 %.

Příklad 12

Oxidace 2a,4a,6a,8a-dekahydrotetraazacyklopent/fg/acenaftylenu hydrogensiřičitanem sodným g, 0,206 mol 2a,4a,6a,8a-dekahydrotetraazacyklopent/fg/acenaftylenu se rozpustí v 500 g vody. Přidá se 86 g, 0,824 mol hydrogensiřičitanu sodného, roztok se zahřívá 17 hodin na 95 °C a pak se zchladí na teplotu místnosti. Přidá se NaOH do hodnoty 14 a postup se pak provádí stejně jak v příkladu 9, čímž se ve výtěžku 45 % získá 15,9 g, 0,093 mol 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu s čistotou při GC 98,5 %.

Příklad 13

Příprava sloučeniny vzorce XV

Cl- /—γ (XV)

4,12 g sloučeniny vzorce XIV z příkladu 10 se rozpustí ve 410 ml deionizované vody. Roztok se podrobí perkolaci na sloupci s obsahem 136 ml pryskyřice Amberlit 4200 CF-formě a pak se promyje vodou. Frakce s obsahem produktu (průkaz pomocí TLC na silikagelu při použití směsi chloroformu, kyseliny octové a vody v objemovém poměru 4:5:1 jako elučního činidla) se spojí a odpaří ve vakuu při teplotě 50 °C na malý objem se přidá se izopropanol. Po 4 hodinách se sraženina odfiltruje a promyje na filtru malým množstvím izopropanolu. Po usušení produktu ve vakuu v peci při 50 °C se získá 2,14 g požadovaného produktu.

Výsledky analýzy:

obsah vody (Karl Fisher): 11,8 %

AgNO₃ (CF): 99 % (přepočteno ne bezvodou látku).

-20CZ 295406 B6

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby tetraazamakrocyklických sloučenin obecného vzorce I kde n, p a q nezávisle znamenají 0 nebo 1,

a) kondenzují polyaminy obecného vzorce ΙΠ kde n, p a q mají svrchu uvedený význam, s glyoxalovým derivátem obecného vzorce IV

ÓH (IV)_; kde Y znamená -OH (glyoxalhydrát) nebo skupinu -SO₃~Na⁺ (Bertagniniho sůl) ve vodě nebo v rozpouštědle, rozpustném ve vodě nebo ve směsi těchto látek při teplotě 0 až 50 °C v přítomnosti stechiometrického množství nebo malého přebytku hydroxidu vápenatého za vzniku sloučeniny obecného vzorce V (CH (V)/ kde n, p a q mají svrchu uvedený význam,

-21 CZ 295406 B6

b) sloučenina obecného vzorce V se kondenzuje s alkylačním činidlem obecného vzorce XCH₂-(CH₂)q-CH₂-X, kde q má svrchu uvedený význam a X znamená atom halogenu nebo reaktivní derivát kyseliny sulfonové, v alespoň stechiometrickém množství v přítomnosti nejméně 2 mol báze ze skupiny uhličitanů alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin na 1 mol sloučeniny obecného vzorce V při teplotě 25 až 150 °C za vzniku sloučeniny obecného vzorce II (II) _f kde n, p a q mají svrchu uvedený význam,

c) sloučenina obecného vzorce II se oxiduje působením oxidačního činidla ve vodě nebo ve dvoufázovém systému, tvořeném vodou a organickým rozpouštědlem, odolným proti oxidaci při teplotě 0 až 100 °C za vzniku oxidačních produktů, načež se

d) oxidační produkty hydrolyzují v kyselém vodném roztoku při pH nižším než 2 nebo v alkalickém vodném roztoku při pH vyšším než 12 při teplotě 110 až 200 °C za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se oxidační činidlo ve stupni c) volí ze skupiny derivátů přechodných kovů s vysokým stupněm oxidace, derivátů halogenů s pozitivním oxidačním stupněm, halogenů, peroxidů, solí perkyselin nebo kyslíku v roztoku kyseliny.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se oxidační činidlo ve stupni c) volí ze skupiny manganistan draselný, chlornan sodný, brom, chlor, peroxid vodíku, persíran sodný, kyslík v roztoku koncentrované kyseliny sírové nebo hydrogensiřičitan sodný.
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako oxidační činidlo užije brom ve slabě kyselém vodném roztoku.
5. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se alky lační činidlo ve stupni b) volí ze skupiny 1,2-dibromethan a 1,2-dichlorethan.
6. Způsob podle nároků 1 až 5, v y z n a č u j í c í se t í m , že se připravuje

1.4.7.10- tetraazacyklotridekan, v němž ve vzorci I n=l, p=0 a q=0;

1.4.8.11- tetraazacyklotetradekan, v němž ve vzorci I n=0, p=l a q=0;

1.4.8.12- tetraazacyklopentadekan, v němž ve vzorci I n=l, p=l a q=0.

-22CZ 295406 B6
7. Způsob podle některého z nároků 1 až 5 pro výrobu 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu vzorce VIII (VIII) vyznačující se tím, že se

a) kondenzuje triethylentetramin vzorce r\

HN NH

ΝΗ,η,Ν , s glyoxalovým derivátem obecného vzorce IV

Y \

ý—OH

\.

OH (IV)_/ kde Y znamená -OH (glyoxalhydrát) nebo skupinu -SO₃TSfa⁺ (Betagniniho sůl) ve vodě nebo v rozpouštědle, rozpustném ve vodě nebo ve směsi těchto látek při teplotě 0 až 50 °C v přítomnosti stechiometrického množství nebo malého přebytku hydroxidu vápenatého za vzniku sloučeniny vzorce VI (VI)

b) sloučenina vzorce VI se kondenzuje s alkylačním činidlem obecného vzorce X-CH₂-CH₂C, kde X znamená atom halogenu nebo reaktivní derivát kyseliny sulfonové, v alespoň stechiometrickém množství v přítomnosti nejméně 2 mol báze ze skupiny uhličitanů alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin na 1 mol sloučeniny obecného VI při teplotě 25 až 150 °C za vzniku sloučeniny vzorce VII

c) sloučenina vzorce VII se oxiduje působením oxidačního činidla ve vodě nebo ve dvoufázovém systému, tvořeném vodou a organickým rozpouštědlem, odolným proti oxidaci při teplotě 0 až 100 °C za vzniku oxidačních produktů, načež se

-23 CZ 295406 B6

d) oxidační produkty hydrolyzují v kyselém vodném roztoku při pH nižší než 2 nebo v alkalickém vodném roztoku při pH vyšším než 12 při teplotě 110 až 200 °C za vzniku sloučeniny vzorce VIII.
8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se jako oxidační činidlo ve stupni c) užije brom ve vodném roztoku o pH 4 až 5 při poměru 2 až 3 mol bromu na 1 mol sloučeniny vzorce VIII při teplotě 17 až 30 °C.
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se užije roztok bromu o pH 4,5 a brom se přidává v množství 2,5 mol na 1 mol sloučeniny vzorce VII.
10. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se v oxidačním stupni na sloučeninu vzorce VII působí molekulárním bromem za vzniku meziproduktu vzorce