PL190121B1 - Sposób wytwarzania tetraazamakrocykli oraz ich sole: nadchloran i chlorek - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania tetraazamakrocykli o ogólnym wzorze 1 w którym n, p i q niezaleznie oznaczaja 0 lub 1, znam ienny tym, ze przebiega zgodnie ze schematem: obejmujacym etapy: etap a): kondensacja poliamin o wzorze (III) z glioksalowa pochodna o wzorze (IV), w którym Y oznacza -OH (wodzian glioksalu) lub [-SO3- Na+ ] (sól Bertagnini'ego), w wodzie lub rozpuszczalnych w wodzie rozpuszczalnikach lub w ich mieszaninach, w temperaturze od 0°C do 50°C, wobec stechiometrycznych ilosci (2 mole) lub 10-15% nadmiaru wodorotlenku wapniowego, w wyniku której otrzymuje sie zwiazek o wzorze (V ),. . . PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania tetraazamakrocykli o ogólnym wzorze (I) (CH,)(I) w którym n, p i q niezależnie oznaczają 0 lub 1, znamienny tym, że przebiega zgodnie ze schematem:

σπ, (iv) co (CHJ^ (CHJ^v x ,^x (^CHJ,

-^ΝΛ (CH,)_p

c) utlenianie (CH,), (CH,)b)

-N N<0 hydroliza H^{Z X}H (CH,)₀ (10 (CH,) (I) obejmującym etapy etap a): kondensacja poliamin o wzorze (III) z glioksalową pochodną o wzorze (IV), w którym Y oznacza -OH (wodzian glioksalu) lub [-SO3· Na+] (sól Bertagnini'ego), w wodzie lub rozpuszczalnych w wodzie rozpuszczalnikach lub w ich mieszaninach, w temperaturze od 0°C do 50°C, wobec stechiometrycznych ilości (2 mole) lub 10-15% nadmiaru wodorotlenku wapniowego, w wyniku której otrzymuje się związek o wzorze (V), etap b): kondensacja związku o wzorze (V) ze środkiem alkilującym X-CH2-(CH2)q-CH2-X, w którym q ma wyżej podane znaczenie a X oznacza halogen lub grupę tosylanową, mesylanową lub nosylanową w stechiometrycznych ilościach, w obecności 2 moli zasady wybranej spośród węglanów metali alkalicznych lub węglanów metali ziem alkalicznych na mol związku (V), w temperaturze od 25°C do 150°C, w wyniku której otrzymuje się związek o wzorze (II), etap c): utlenianie związku o wzorze (II) środkiem utleniającym, w wodzie lub układzie dwufazowym utworzonym z wody i organicznego rozpuszczalnika, odpornym na utlenianie, takim jak pochodne metali przejściowych o wysokim stopniu utlenienia, pochodne chlorow8

190 121 cowe z dodatnim stopniem utlenienia, chlorowce, nadtlenki, sole nadkwasów, tlen w kwaśnym roztworze, korzystnie wybranym z grupy obejmującej nadmanganian potasowy, podchloryn sodowy, brom i chlor, nadtlenek wodoru, nadsiarczan sodowy, tlen w roztworze stężonego kwasu siarkowego, wodorosiarczyn sodowy, w temperaturze od 0°C do 100°C, otrzymując mieszaniny utlenionych produktów, które poddaje się kolejnemu etapowi, etap d): hydroliza w kwaśnym wodnym roztworze o pH niższym niż 2 lub w wodnym zasadowym roztworze o pH wyższym niż 12, w temperaturze od 110°C do 200°C, otrzymując związek o wzorze (I), przy czym we wzorach wszystkich reagentów n, p i q mają wyżej podane znaczenia.

W szczególności, przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu (znanego jako Cyclen) o wzorze (VIII), gdzie w związku o wzorze (I) n, p i q oznaczają 0, według etapów jak na schemacie 2.

Schemat 2

(TETA) (ΓΥ) (VI)

b) r~\

V_J

c) utlenianie

d) hydroliza (VII) (Vin)

1,4,7,10-tetraazacyklododekan jest prekursorem w syntezie makrocyklicznych środków chelatujących dla jonów metali, ponieważ te środki chelatujące tworzą trwałe kompleksy z takimi jonami.

W szczególności kompleksy z paramagnetycznymi jonami metali, zwłaszcza jonem gadoliniowym, takich chelatów są użyteczne w dziedzinie diagnostyki medycznej z wykorzystaniem Magnetic Resonance Imaging (MRI), co w innych przypadkach jest kłopotliwe z powodu wysokiej toksyczności wolnego jonu. Obecnie na rynku dostępne są tylko dwa media kontrastowe, Dotarem^(R) i Prohance dwa gadoliniowe kompleksy, których struktura chemiczna jest oparta na Cyclen'ie, podczas gdy inne są jeszcze w trakcie badań.

Stąd ważną sprawą jest opracowanie syntetycznej metody opartej na tym „budującym bloku”, który jest efektywny jeśli chodzi o koszty nawet w warunkach przemysłowych.

W sposobie według wynalazku stosuje się jako surowce liniowe poliaminy, glioksal, dihalogenki alkilowe, które są na ogół ekonomicznie korzystne, oraz odpowiedni środek utleniający.

Dlatego też, proces syntetyczny jest korzystny zarówno pod względem ekonomicznym jak i ekologicznym ponieważ nie wymaga wytwarzania tosylowych pochodnych amin, powszechnie stosowanych w tradycyjnej syntezie Richman-Atkins'a (patrz J. Am. Chem. Soc., 96, 2268, 1974).

Kluczowym półproduktem w nowym sposobie jest tetracykliczna pochodna o ogólnym wzorze (II):

190 121 (CH.).

f »} /—\ (CH,), (CH,), \--N<-^N(CHJ, (II) w którym n, p i q mają wyżej podane znaczenia, a dwa atomy wodoru związane z atomami węgla mostkowego mogą generować konfiguracje cis i trans, zależnie od wielkości tetracyklicznej pochodnej.

Dla wytworzenia 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu szczególnie użyteczny jest związek pośredni o wzorze (VII).

Tego typu produkty były już opisywane w literaturze. Na przykład, w pracy G. R. Weisman, S. C. H. Ho, V. Jonhson, w Tetrahedron Lett., 1980, 21, 335, opisano syntezę następujących tetracykli (patrz tabela 1), nie wspominając jednak o ich zastosowaniu, ponieważ celem pracy były badania stereochemii wiązania centralnego.

Tabela 1 ct:

N t-J

A c“x:

N v__/

C“XA

N —

A

A

C“X>

N

U

Co się tyczy dodatkowych odnośników bibliograficznych w których opisano syntezy wychodząc z poliazamakrocykli i glioksalu, prowadzone w wodnym roztworze lub dipolarnych rozpuszczalnikach aprotonowych takich jak acetonitryl, to można przytoczyć następujące publikacje:

- W. Choiński, R A. Kolinski, Pat. polski nr 101 075, Chemical Abstracts, 1980, 92, 94444x,

- R. A. Koliński, F. G. Riddel, Tetrahedron Lett. 1981, 22, 2217.

190 121

Podstawową cechą charakterystyczną związków o wzorze (II), także cytowanych w powyższych pracach, jest niezwykła trwałość w warunkach hydrolizy zasadowej lub kwaśnej oraz odporność na środki redukujące, różniąca się od tej dla niecyklicznych amin. Trwałość tych związków wykluczała, aż do obecnego wynalazku, możliwość stosowania powyższych tetracykli jako bezpośrednich prekursorów poliazamakrocykli, zaś w pewnych odnośnikach wymagane jest stosowanie takich samych tetraazamakrocykli o wzorze (I) jako materiałów wyjściowych (G. R. Weisman, S. C. H. Ho, V. Johnson, Tetrahedron Lett., 1980, 21, 335).

Ostatnio, w publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 96/28432 opisano proces syntezy związku (VII), zgodnie z następującym schematem reakcji:

r~\

HN NH, HN_NH, glioksal etanol

Struktura pośredniego produktu o wzorze (IX) różni się od struktury pośredniego produktu o wzorze (VI), którego syntezę opisano wyżej i jest częścią tego wynalazku (patrz przykład IB w części doświadczalnej). W rzeczywistości ma on strukturę utworzoną przez trzy cykle 5,6,5 (cyfry oznaczają liczbę atomów tworzących pierścień trój cyklicznego układu).

Jest oczywiste, że warunki syntezy związku o wzorze (IX) opisane w międzynarodowym opisie patentowym nr WO 96/28432 nie odpowiadają tym dla produktu pośredniego (VI) według tego wynalazku, w którym wymagane jest użycie wodorotlenku wapniowego.

W publikacji międzynarodowego opisu patentowego nr WO 96/28432 także stwierdzono, że pośredni produkt (VII) można przekształcić w 1,4,7,10-tetraazacyklododekan (VIII) w wyniku hydrolizy kwaśnej, na przykład kwasem bromowodorowym, lub stosując ogrzewanie z hydroksyloaminą w etanolu.

Hydrolityczna obróbka kwasem bromowodorowym ujawniona w części doświadczalnej międzynarodowego opisu patentowego nr WO 96/28432 jest w sprzeczności z tym co podaje literatura, która wskazuje na nieoczekiwaną trwałość związku (II) w kwaśnych roztworach wodnych (patrz Weisman, Tetr. Lett., 1980, 21, 335).

Reakcja z hydroksyloaminą w etanolu, według międzynarodowego opisu patentowego nr WO 96/28432, wymaga stosowania dużego nadmiaru hydroksyloaminy jako wolnej zasady. Te warunki, wykonalne na skalę laboratoryjną, są nie do przyjęcia w produkcji na skalę przemysłową z powodu niebezpieczeństwa związanego z hydroksyloaminą, która wymaga zachowania ekstremalnych warunków w czasie manipulowania, stosowania i wydzielania.

Obecnie stwierdzono ze zdziwieniem, że związki o wzorze (II) utleniane odpowiednim środkiem utleniającym dają mieszaninę produktów, które bez względu na związek wyjściowy, ulegają konwersji w tetraazamakrocykl o wzorze (I) w wyniku prostej hydrolizy.

Te warunki są niezwykle korzystne nawet w skali przemysłowej, ponieważ można je stosować w procesach o niskim ryzyku oraz w procesach uzasadnionych pod względem ekonomicznym i ekologicznym.

Dlatego też wynalazek dotyczy nowego sposobu wytwarzania tetraazamakrocykli o ogólnym wzorze (I) (CH,).

\f V

N K(I) (CK,), _-N N —

Z (CH,), (CK,),

190 121 w którym n, p i q niezależnie oznaczają 0 lub 1, znamienny tym, że przebiega zgodnie ze schematem:

(CHA w,

NH, Η,Η <ΠΖ)

OH ·) ou ęrvj (c«A fc»,),

-hh^nh(V) (cha

b) (C«A „ / ^H A Η Λ A H

J— ŃJ/N—y cjutleoianie *- (CHA (S^HA -► ^(CHA ($^HA \ —J \ N Ης—<

|^h d)hydroliza vX J ^xh (cha (ch,).

Π0

0) obejmującym etapy:

etap a): kondensacja poliamin o wzorze (III) z glioksalową pochodną o wzorze (IV), w którym Y oznacza -OH (wodzian glioksalu) lub [-SO3' Na+] (sól Bertagnini'ego), w wodzie lub rozpuszczalnych w wodzie rozpuszczalnikach lub w ich mieszaninach, w temperaturze od 0°C do 50°C, wobec stechiometrycznych ilości (2 mole) lub 10-15% nadmiaru wodorotlenku wapniowego, w wyniku której otrzymuje się związek o wzorze (V), etap b): kondensacja związku o wzorze (V) ze środkiem alkilującym X-CH2-(CH2)q-CH2-X, w którym q ma wyżej podane znaczenie a X oznacza halogen lub grupę tosylanową, mesylanową lub nosylanową w stechiometrycznych ilościach, w obecności 2 moli zasady wybranej spośród węglanów metali alkalicznych lub węglanów metali ziem alkalicznych na mol związku (V), w temperaturze od 25°C do 150°C, w wyniku której otrzymuje się związek o wzorze (II), etap c): utlenianie związku o wzorze (II) środkiem utleniającym, w wodzie lub układzie dwufazowym utworzonym z wody i organicznego rozpuszczalnika, odpornym na utlenianie, takim jak pochodne metali przejściowych o wysokim stopniu utlenienia, pochodne chlorowcowe z dodatnim stopniem utlenienia, chlorowce, nadtlenki, sole nadkwasów, tlen w kwaśnym roztworze, korzystnie wybranym z grupy obejmującej nadmanganian potasowy, podchloryn sodowy, brom i chlor, nadtlenek wodoru, nadsiarczan sodowy, tlen w roztworze stężonego kwasu siarkowego, wodorosiarczyn sodowy, w temperaturze od 0°C do 100°C, otrzymując mieszaniny utlenionych produktów, które poddaje się kolejnemu etapowi, etap d): hydroliza w kwaśnym wodnym roztworze o pH niższym niż 2 lub w wodnym zasadowym roztworze o pH wyższym niż 12, w temperaturze od 110°C do 200°C, otrzymując związek o wzorze (I), przy czym we wzorach wszystkich reagentów n, p i q mają wyżej podane znaczenia.

Sposób według wynalazku jest korzystny do wytwarzania:

1.4.7.10- tetraazacyklotridekanu, gdzie w związku o wzorze (I), w którym n oznacza 1 a p i q oba oznaczają 0,

1.4.8.11- tetraazacyklotetradekanu, gdzie w związku o wzorze (I), w którym n oznacza 0, p oznacza 1 a q oznacza 0,

1.4.8.12- tetraazacyklopentadekanu, gdzie w związku o wzorze (I), w którym n oznacza 1, p oznacza 1 a q oznacza 0.

Sposób według wynalazku jest szczególnie korzystny dla wytwarzania 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu (znanego pod nazwą Cyclen) o wzorze (VIII), to jest związku o wzorze (I), w którym n, p i q oznaczają 0, zgodny z dalej podanym schematem w którym otrzymuje się

190 121 jako produkt pośredni 3H,6H-2a,5,6,8a-oktahydrotetraazacenaftylen o wzorze (VI) wychodząc z trietylenotetraminy (TETA, odpowiada związkowi o wzorze (III) gdy n=p=0), a następnie otrzymuje jako produkt pośredni 2a,4a,6a,-8a-dekahydrotetraazacyklopent[fg]acenaftylen o wzorze (VII).

Schemat 2

(TETA) (IV) (VI)

b)

(VII)

c) utlenianie

-►

d) hydroliza (VIII)

Wynalazek dotyczy także sposobu syntezy użytecznego w wytwarzaniu związków tetracyklicznych o wzorze (II), obejmującego jedynie etapy a) i b) ze schematu 1, według następującego schematu 3:

Schemat 3

Sposób jest korzystny do wytwarzania związków wybranych z grupy do której należą: 2a,4a,6a,8a,-dekahydrotetraazacyklopent[fg]acenaftylen, o wzorze (II), w którym n, p i q oznaczają 0,

7H-2a,4a,6a,9a-dekahydrotetraazacyklohept[jkl]-as-indacen o wzorze (II), w którym n oznacza 1, p i q oba oznaczają 0,

1H,6H-3a,5a,8a,10a-dekahydrotetraazapiren o wzorze (II), w którym n oznacza 0, p oznacza 1 i q oznacza 0,

190 121 lH^H^HGa^a^aU ła-dekahydrotetraazacyklohepta[def]fenantren o wzorze (II), w którym n oznacza 1, p oznacza 1 i q oznacza 0.

Szczególnie korzystna jest synteza 2a,4a,6a,8a-dekahydrotetraazacyklopent[f,g]acenaftylenu stosowanego w syntezie 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu.

Innym aspektem wynalazku jest alternatywna synteza związków o wzorze (I), w którym n jest równe q, z których otrzymuje się związki o wzorze (X) wychodząc z liniowych diamin o wzorze (XI), w którym n nie występuje, jak na schemacie 4:

NH,

NH, (CH,), _{+ γ}

OH

NH ' HN(XI)

OH (IV) <ch, (XII) (CH,),

b)

N^l^N(CH,)_p (CH,), (X) \-Ν'Τ'Ν(0 (CH,), który obejmuje etapy a) i b) według schematu 1, różniące się ilością dodanych reagentów jak pokazano na schemacie 4 lub dodanych w niewielkim nadmiarze.

Co się tyczy etapu b) według sposobu przedstawionego na schemacie 1 i 4, oraz w przypadku gdy q oznacza 0, to rozpuszczalnikiem może być nawet 1,2-dichloroetan (także działający jako reagent).

Środek alkilujący w etapie b), jak wyżej stwierdzono, jest dihalogenkiem lub diolem, w którym grupy hydroksy są pochodnymi reaktywnych estrów kwasu sulfonowego (na przykład tosylanów, mesylanów, nosylanów).

Środek alkilujący dodaje się w ilościach co najmniej 1 mola na mol produktu pośredniego o wzorze (V), lub co najmniej 2 mole na mol produktu pośredniego o wzorze (XII).

Reakcję prowadzi się w obecności nieorganicznej zasady, korzystnie węglanu metalu alkalicznego, dodanej w ilości co najmniej 2 mole na mol środka alkilującego.

Temperatura, w zależności od rozpuszczalnika i środka alkilującego, może wahać się między 25 a 150°C, korzystnie między 50 a 80°C. Czas reakcji wynosi od 1 do 48 godzin.

Po zakończeniu cyklizacji, zawiesinę ochładza się i odsącza nierozpuszczalne sole.

Po zatężeniu przesączu otrzymuje się pozostałość i związek o wzorze (II) lub analogiczny związek do związku o wzorze (X), ekstrahuje się apolamym rozpuszczalnikiem (jak heksan lub toluen). Produkt zatęża się do stałej pozostałości i otrzymuje związki o wzorze (II) dla reakcji według schematu 1 lub o wzorze (X) dla reakcji według schematu 4.

Do utleniania związków o wzorze (II) i (X) według etapu c) ze schematu 1, można stosować zwykły środek utleniający podawany w literaturze do utleniania alifatycznych amin (J. March, Advanced Organie Chemistry, Wiley-Interscience), taki jak:

- pochodne metali przejściowych na wysokim stopniu utlenienia, takie jak nadmanganian potasowy,

- pochodne chlorowców na dodatnim stopniu utlenienia, takie jak podchloryn sodowy,

- chlorowce, takie jak brom lub chlor,

- nadtlenki, takie jak nadtlenek wodoru,

- sole nadkwasów, takie jak nadsiarczan sodowy,

- tlen: w roztworze kwasu a zwłaszcza w roztworze stężonego kwasu siarkowego.

190 121

Możliwe jest także stosowanie soli metali takich jak trichlorek żelaza, w kombinacji z tlenem.

Oprócz zwykłych środków utleniających można stosować substancje znane jako środki redukujące. Nieoczekiwanie stwierdzono, że te substancje działają na związki (II) i (X), jako środki utleniające. Typowym przykładem jest wodorosiarczyn sodowy stosowany w lekko kwaśnym lub obojętnym roztworze.

Utlenianie prowadzi się zwykle w wodzie w warunkach opisanych w literaturze, (na przykład, opisanych przez Deno i innych, w J. Am. Chem. Soc., 1968, 3502). W przypadku stosowania niektórych środków utleniających można dodać rozpuszczalnik organiczny (na przykład kwas octowy z bromem). pH zależy od środka utleniającego: na przykład, nadmanganian reaguje generalnie w roztworach obojętnych lub lekko zasadowych, podczas gdy trichlorek żelaza i tlen reagują w roztworach kwaśnych lub bardzo kwaśnych.

Nawet temperatura i czas reakcji zależą od środka utleniającego. Najłagodniejsze stosowane warunki to nadmanganian w wodzie (1-2 godziny w temperaturze od 0 do 10°C), podczas gdy stosowanie nadtlenku wodoru lub podchlorynu (około 48 godzin w 100°C) wymaga drastycznych warunków.

Utlenianie związków (II) i (X) zwykle generuje bardzo nietrwałą pochodną dihydroksylową i prowadzi do innych produktów powstających w wyniku reakcji przegrupowania oraz innych możliwych reakcji utleniania, jak przedstawiono na schemacie 5 w przypadku 2a,4a,6a, 8a-dekahydrotetraazacyklopent [f,g] acenaftylenu (VII):

Schemat 5

(VII) r^Ntj produkty przegrupowania i/lub dalszego utlenienia

W szczególności, podczas utleniania produktu (VII) bromem w lekko kwaśnym roztworze, dihydroksylowa pochodna ulega przemianie w produkt o dikationowej strukturze o wzorze (XIII), który wyodrębnia się w postaci nadchloranu o wzorze (XIV), prawie nierozpuszczalnego w wodzie, przez dodanie jonów nadchloranowych do roztworu utlenianego (patrz część doświadczalna):

ΓΛ

CO

LJ (VII)

Ox.

Br ćd

LJ

CIO,

Br (XIII)

LXJ

CIO/ (XIV) r\

C J

HN NH

LJ (VIII)

Inne sole można otrzymać ze związku o wzorze (XIV) w procesach wymiany jonowej: na przykład, przez eluowanie wodnego roztworu związku (XIV) na kolumnie z żywicą anio190 121 no-wymienną (forma Cl'), na przykład Amberlitem 4200, otrzymuje się roztwór zawierający związek (XV), który można wyodrębnić z izopropanolu.

ci (XV)

CI'

W pierwszym etapie utleniania, ostateczną rolę odgrywają 4 elektrony, podczas gdy liczba elektronów które biorą udział w innym procesie utleniania jest nieznana.

Dla całkowitego utlenienia pośredniego produktu tetracyklicznego, ilość stosowanego środka utleniającego powinna umożliwić wyrwanie przynajmniej 4 elektronów, plus możliwy nadmiar, który można określić doświadczalnie. Ponieważ celem reakcji nie jest zakończenie utleniania tetracyklu, lecz jak największa produkcja skutecznych prekursorów tetraazomakrocyklicznych, dlatego konieczne jest, w pewnych przypadkach, zatrzymanie utlenienia przed całkowitym zniknięciem tetracyklu.

W tabeli 2 przedstawiono przykłady utleniania 2a,4a,6a,8a-dekahydrotetraazacyklopent[fg]acenaftylenu do 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu.

Tabela 2

Otrzymywanie 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu przez utlenienie 2a,4a,6a,8a-dekahydrotetraazacyklopent[fg]acenaftylenu w wodnym roztworze

Środek utleniający	mole	czas [godz]	temp. [°C]	utlenianie [%]	Wydajność [%]
nadmanganian	1,33	2	0	70	43
nadmanganian	2	1	10	100	52
podchloryn	6	24	80	63	38
podchloryn	12	48	80	100	27
nadsiarczan	2	1	0	58	33
nadsiarczan	2,5	2	0	85	38
brom	2,5	18	20	99	62*

* po rekrystalizacji z toluenu (pierwszy rzut)

Ostatnie dwie kolumny od prawej strony wskazują procentowy stopień utlenienia tetracyklu oraz końcową wydajność 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu, wyodrębnionego po hydrolizie mieszaniny otrzymanej z ostatniego utleniania (nierozpuszczalne związki nieorganiczne, takie jak dwutlenek manganu, usuwa się przez odsączenie).

W przypadku gdy utlenianie prowadzi się w warunkach obojętnych lub lekko zasadowych, hydrolizę prowadzi się w silnie zasadowym roztworze wodnym (pH>12), w temperaturze między 110 a 200°C, w czasie 3 i 24 godzin.

Wyodrębnianie 1,2,7,10-tetraazacyklododekanu prowadzi się przez jego krystalizację z odpowiednio stężonego roztworu po hydrolizie.

W przypadku utleniania prowadzonego w roztworze kwaśnym, alternatywnie do warunków hydrolizy zasadowej, hydrolizę kwaśną można prowadzić, na przykład, przez 5 do 48 godzin w wodnym roztworze kwasu siarkowego, w temperaturze 100 do 150°C.

Po zakończeniu hydrolizy, roztwór alkalizuje się i po zatężeniu wyodrębnia się 1,4,7,10-tetraazacyklododekan przez krystalizację. Produkt można poddać rekrystalizacji z wody, toluenu lub octanu etylu.

Szczególnie korzystny jest sposób otrzymywania 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu, według poprzednio podanego schematu 2, stosując brom jako środek utleniający w etapie c),

190 121 w wodnym roztworze przy pH 4-6, korzystnie 4,5, w stosunku 2,0 do 3,0 moli na mol związku (VII), korzystnie 2,5 i w temperaturze 17 do 30°C.

Ponieważ możliwe są różne zmiany w powyższych kompozycjach i sposobach bez odchodzenia od zakresu wynalazku, dlatego też wszystkie wielkości zawarte w powyższych przykładach powinny być traktowane jedynie jako objaśniające wynalazek.

Dla monitorowania reakcji stosowano następującą metodę chromatografii gazowej (z wyjątkiem związku o wzorze (XIII)).

Aparatura: Chromatograf gazowy firmy Hewlett-Packard seria 5890 II Plus wyposażony w urządzenie do automatycznego pobierania próbek serie 7673 i urządzenie HP-3365

Kolumna: kapilarna kolumna kwarcowa dhigości 25 m, o średnicy wewnętrznej 0,32 mm, faza stacjonarna CP Sil 19CB, grubość filmu 0,2 mm (Chrompack art. 7742)

Temperatura pieca: najpieiw izotema w 120°C przez 5 mmut, potem grzanie z szybkością 15°/min, końcowa izoterma w 260° przez 2 minuty.

Objętość wstrzykiwanej próbki: 1 ml Detektor: FΠti,lemperalura775^oC.

Przykład 1

Otrzymywanie 2a,4a,6a,8a-dekahydrotetraazacyklopent[f,g]acenaftylenu (CAS RN 74199-09-0) zgodnie ze schematem 1.

ΓΛ

CO

A) Wodzian lπetyleIrolelraminy

520 g trietylenotetraminy (GC 62% powierzchni) rozpuszczono w 800 ml toluenu i mieszając dodano 80 ml wody. Następnie roztwór oziębiono do temperatury 25°C i zaszczepiono kryształami oczyszczonej trietylenotetraminy. Zawiesinę mieszano przez 45 minut w temperaturze 20°C, następnie ochłodzono do 5-10°C przez 1 godzinę. Stały krystaliczny produkt odsączono, przemyto niewielką ilością toluenu i suszono w temperaturze 30°C pod zmniejszonym ciśnieniem przez 8 godzin i otrzymano 365 g pożądanego produktu.

Wydajność: 91%

Analiza GC: 97% (% powierzchni)

B) 3H,6H-2a,5,6,8t-Oklahydrolelraazacenftΐtylen (CAS IN778695-52-0)

O ro

HN nh

Do roztworu wodzianu trietylenotetraminy (100 g, 0,54 mola) w wodzie (1 1) dodano 80 g (1,08 mola) wodorotlenku wapniowego. Zawiesinę oziębiono do 5°C i dodano, stosując mieszanie, 5% wodny roztwór glioksalu (624 g, 0,54 mola). Po 2 godzinach reakcja jest zakończona (nie stwierdzono trietylenotetraminy metodą chromatografii gazowej). Roztwór ogrzano do 20°C, nierozpuszczalny produkt nieorganiczny odsączono i przemyto wodą. Przesącz zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem w wyparce obrotowej i otrzymano 100 g pożądanego, pośredniego produktu w postaci bezbarwnej, oleistej cieczy (czystość oznaczona metodą chromatografii gazowej była >75%).

Uwaga: pośredni produkt o wzorze (VI) można oczyścić przez wytworzenie soli. Na przykład, 15 g (0,09 mola) związku (VI) rozpuszcza się w 100 g toluenu i dodaje 5,5 g 96%

190 121 kwasu octowego. Po 10 minutach mieszania wytrącony produkt odsącza się i po przemyciu niewielką ilością toluenu suszy w temperaturze do 30°C pod zmniejszonym ciśnieniem i otirzymuje 14,1 g monooctanu (V). Wydajność: 70*%. Czystość metodą chromatografii gazowej: >98%.

Widma oznaczone metodami *H-NMR, ¹³C-NMR, IR i MS potwierdziły strukturę.

C) 2a,4a,6a,8a-Dekahydrotetraazacyklopent[fg]acenaftylen (CAS RN 79236-92-3)

Surowy pośredni produkt (VI) rozpuszczono w 1 litrze dimetyloacetamidu i dodano

101,4 g (0,54 mola) 1,2-dibromoetanu. Otrzymany roztwór wkroplono do zawiesiny utworzonej przez bezwodny węglan potasowy (600 g) i dimetyloacetamid (1 litr) i następnie całość ogrzano do 100°C. Po 20 minutowym wkraplaniu zawiesinę pozostawiono do przereagowania na dodatkowe 30 minut. Nieorganiczne sole odsączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem stosując wyparkę obrotową. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 0,5 l heksanu. Nierozpuszczalne produkty uboczne odsączono i przesącz zatężono do sucha, otrzymując 48 g (0,24 mola) pożądanego produktu. Wydajność: 45%. Analiza GC: 98,5% (% powierzchni).

Widma oznaczone metodami 'H-NMR, ^bC-NMR, IR i MS potwierdziły strukturę. Przykład 2

Otrzymywanie 2a,4a,6a,8a-dekahydrotetraazacyklopent[fg]acenaftylenu zgodnie ze schematem 1 stosując 1,2-dichloroetan

ÓQ

V_7 g (0,48 mola) surowego ośmiowodzianu 3H,6H-2a,5,6,8a-tetraazacenaftylenu (otrzymanego jak w przykładzie 1) rozpuszczono w 0,4 l 1,2-dichloroetanu. Po dodaniu 100 g bezwodnego węglanu sodowego otrzymaną zawiesinę ogrzewano do 50°C przez 48 godzin i ochłodzono. Nierozpuszczalny produkt odsączono i przesącz zatężono do sucha. Związek o wzorze (VII) ekstrahowano 0,4 l heksanu. Nierozpuszczalny produkt odsączono i przesącz zatężono otrzymując 31,2 g (0,16 mola) pożądanego produktu. Wydajność: 33%. Analiza GC: 97,5% (% powierzchni).

Widma oznaczone metodą *H-NMR, ¹³C-NMR, IR i MS potwierdziły strukturę.

Postępując według sposobu z przykładu otrzymano następujące tetraazacykle:

7H-2a,4a,6a,9a-dekahydrotetraazacyklohept[jkl]-as-indacen (CAS RN 74199-11-4) wychodząc z N,N'-bis(2-aminoetylo)-1,3-propanodiaminy (produkt handlowy, CAS RN 4605-14-5),

ΓΆ

-N M___ \_J

1H,6H-3a,5a,8a,10a-dekahydrotetraazapiren (CAS RN 72738-47-7) wychodząc z N,N'-bis(3-aminopropylo)etylenodiaminy (produkt handlowy, CAS RN 10563-26-5), \_J

190 121 lH,6H,9H-3a,5a,8a,l la-dekahydrotetraazacyklcliepta[dcf]fenantrcn wychodząc z N,N'bis-(3-aminopropylo)-l,3-propanodiaminy (produkt handlowy, CAS RN 4741-99-5)

Przykład 3

Otrzymywanie 2a,4a,6a,8a-dekahydroteeraazachklopent[fg]acenafthlenu zgodnie ze schematem 4

Do wodnego roztworu etylenodiaminy (60,1 g, odpowiada 1 molowi) w wodzie (300 ml) dodano 72,6 g (0,5 mola) 40% wodnego roztworu glioksalu i utrzymywano temperaturę pokojową (25°C) przez całą noc. Roztwór zatężano pod próżnią w wyparce obrotowej i otrzymano pozostałość, którą zawieszono w 900 ml dimetyloacetamidu i dodano 500 g bezwodnego węglanu sodowego a następnie wkroplono roztwór zawierający 187,87 g (1 mol) 1,2-dibromoetanu w dimetyloacetamidzie (500 ml). Zawiesinę ogrzano do temperatury 40°C i utrzymywano w tej temperaturze przez 48 godzin. Nierozpuszczalne sole odsączono i przesącz zatężono pod próżnią w wyparce obrotowej otrzymując w wyniku pozostałość, do której dodano 0,5 litra heksanu. Nierozpuszczalny produkt odsączono i zatężono do sucha otrzymując 38 g (0,19 mola) pożądanego produktu. Wydajność: 38%. Analiza GC: 98,0% (% powierzchni). Widma oznaczone metodą Ή-NMR, ¹³C-NMR, IR i MS potwierdziły strukturę.

Przykład 4

Otrzymywanie 1,4,7,10-eeerrazacyklododeeanu przez utlenianie nadmanganianem

ΓΑ

^.HN NH

HN NH^ v_y g (0,15 mola) 2a,4a,6a,8r-dekahhdroteeraazrchklopent[fg]acenaftylenu (otrzymanego sposobem jak w przykładzie 1, 2 i 3), rozpuszczono w 200 ml wody. Roztwór oziębiono do 0°C i wkroplono do niego 5% wodny roztwór nadmanganianu (750 g roztworu, 0,30 mola). Dwutlenek manganu odsączono na warstwie Celitu stosując próżnię. Przesącz przeniesiono do autoklawu i po dodaniu 48 g wodorotlenku sodowego roztwór ogrzewano do 180°C przez 24 godziny a następnie ochłodzono. Zawartość z autoklawu przeniesiono do zwykłego reaktora. Zawiesinę zagrzano do wrzenia i po dodaniu aktywnego węgla sączono gorący roztwór przez warstwę Celitu pod próżnią. Przesącz zatężano w 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano mętny roztwór, który ochłodzono do 25°C, stosując mieszanie. Produkt wykrystalizowany przez noc odsączono i suszono w suszarce próżniowej aż do uzyskania stałej wagi, otrzymując 10,9 g bardzo czystego 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu (pierwszy rzut) (99,6%, GC) w postaci białego krystalicznego produktu w formie igieł.

Roztwory macierzyste zatężono w temperaturze do 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem ' i otrzymano mętny roztwór, który krystalizował w takich samych warunkach jak pierwszy rzut i otrzymano w ten sposób dodatkowo 2,8 g 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu (drugi rzut) (98,5%, GC).

Całkowita wydajność: 52%

Widma oznaczone metodą 'H-NMR, ^C-NMR, IR i MS potwierdziły strukturę.

Stosując sposób opisany w przykładzie otrzymano następujące tetraazamakrochkle, wychodząc z tetracykli otrzymanych w przykładzie 1, 2 lub 3:

190 121

-1,4,7,10-tetraazacyklotridekan

HN NH \_/

-1,4,8,11 -tetraazacyklotetradekaui

NH^ ^HN NH

E-l

-1,4,8,12-tetraazacyklopentadekan

Λ

HN NH_^ HN NH

Przykład 5

Otrzymywanie 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu stosując utlenianie podchlorynem 2a,4a,6a,8a-dekahydrotetraazacyklopent[fg]acenaftylenu

ΓΛ

HN NH

HN NH \—l g (0,15 mola) 2a,4a,6a,8a-dekahydrotetraazacyklopent[fg]acenaftylenu rozpuszczonego w 300 g wody traktowano 550 g (0,89 mola) podchlorynu sodowego (w przybliżeniu 12% roztwór wodny) przez 24 godziny w 80°C. Otrzymany finalny roztwór ochłodzono i hydrolizowano w analogicznych warunkach jak opisano w przykładzie 4. Otrzymano 9,8 g (pierwszy i drugi rzut) 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu. Wydajność: 38%.

Przykład 6

Otrzymywanie 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu przez utlenianie 2a,4a,6a,8a-dekahydrotetraazacklopent[fg] acenaftylenu nadsiarczanem

ΓΛ

HN NH

HN NH

V_J

30g (0,15 mola) 2a,4a,6a,8a-dekahydrotetraazacykłopent[fg]acenaftylenu rozpuszczono w 700 g wody i traktowano 620 ml 2N NaOH. Do otrzymanego roztworu, ochłodzonego do temperatury 0°C, dodano 71,4 g (0,3 mola) nadsiarczanu sodowego rozpuszczonego w 700 ml wody. Po 1 godzinie roztwór zhydrolizowano postępując w taki sam sposób jak opisano w przykładzie 4 i otrzymano 8,7 g (0,5 mola) 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu. Wydajność: 33%.

190 121

Przykład 7

Otrzymywanie 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu przez utlenianie 2a,4a,6a,8a-dekahydrotetraazacyklopent[fg]acenafylenu bromem w buforze octanowym g (0,13 mola) 2a,4a,6a,8a-dekabydrotetraazacyklopent[fg]acenafylenu rozpuszczono w 1,3 1 2N wodorotlenku sodowego. Roztwór buforowano do pH 5 dodając 300 g kwasu octowego a następnie wkroplono 43,8 g (0,27 mola) bromu i utrzymywano temperaturę 25°C przez 2 godziny. Po dodaniu 200 g wodorotlenku sodowego roztwór ogrzewano w autoklawie w temperaturze 150°C przez 24 godziny, a następnie roztwór ochłodzono i zatężono do objętości 400 ml. Po krystalizacji przez noc w temperaturze pokojowej (25°C) otrzymano 8,7 g

1,4,7,10-tetraazacyklododekanu. Wydajność: 38%.

Przykład 8

Otrzymywanie 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu przez utlenianie powietrzem 2a,4a,6a,8a-dekahydrotetraazacyklopent[fg]acenaftylenu g (0,10 mola) 2a,4a,6a,8a-dekahydrotetraazacyklopent[fg]acenaftylenu rozpuszczono w 100 g kwasu siarkowego (zawartość wody = 50%). Przez roztwór, ogrzewany do wrzenia (temp.=112°C) przez 24 godziny, przepuszczano powietrze a następnie roztwór ochłodzono. Po dodaniu (powoli) 170 g 30% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego otrzymaną zawiesinę pozostawiono w temperaturze 17°C na noc.

Surowy 1,4,7,10-tetraazacyklododekan odsączono i suszono w suszarce pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany 5,6 g surowego produktu powtórnie rozpuszczono w 50 ml ciepłego toluenu. Nierozpuszczalne sole odsączono i przesącz zatężono do objętości 10 ml i utrzymywano w temperaturze 17°C przez 2 godziny. Otrzymano 3,8 g oczyszczonego

1,4,7,10-tetraazacyklododekanu.

Wydajność: 22%.

Przykład 9

Otrzymywanie 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu przez utlenianie bromem 2a,4a,6a,8adekahyd^(^^^^:^iaa:zacyklopent[fg]acenaftylenu

1,66 kg (8,55 mola) 2a,4a,6a,8a'dekahydrotetraazacyklopent[fg]acenafylenu (otrzymany według sposobem opisanym w przykładzie 1 i 2) rozpuszczono w 15 kg dejonizowanej wody i dodano 18,5 kg IN HC1, aż do pH 4,5. Następnie roztwór ochłodzono do 20°C i wkroplono 3,42 kg bromu (21,48 mola) oraz 46,7 kg IN NaOH, aż do pH 4,5.

Roztwór pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej i dodano 8,4 kg NaOH, aż do pH 14. Następnie roztwór przeniesiono do autoklawu i hydrolizowano w temperaturze 180185°C przez 5,5 godziny, po czym ochłodzono do temperatury pokojowej. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną zawiesinę utrzymywano, mieszając, w temperaturze pokojowej przez 24 godziny i następnie wytrącony produkt odsączono. Wilgotny stały produkt wysuszono w suszarce próżniowej i otrzymano 1,4,7,10-tetraazacyklododekan zanieczyszczony nieorganicznymi solami. Stały produkt zawieszono w 16 kg toluenu i ogrzewano do wrzenia usuwając azeotropowo wodę a następnie ciecz zawiesinową powtórnie scalono dodając toluenu. Nieorganiczne sole usunięto przez sączenie gorącego roztworu i przemyto toluenem ogrzanym do 60°C. Przesącz zatężano aż otrzymania pozostałości o wadze 3 kg, następnie chłodzono do 17°C przez 2 godziny i potem do 0°C przez 1 godzinę. Wykrystalizowany stały produkt odsączono i przemyto małą ilością toluenu a następnie produkt suszono w temperaturze 50°C po próżnią i otrzymano 0,9 kg (5,22 mola) 1,4,7,10'tetraazacyklododekanu (GC: 99,23%). Toluenową ciecz macierzystą zatężono do 250 ml i otrzymano 108 g (0,63 mole) produktu drugiego rzutu.

Całkowita wydajność: 68%.

Przykład 10

Otrzymywanie i wyodrębnianie związku o wzorze (XTV) cio; I \

CO \_/ CIO₄ (XIV)

190 121

504 g (0,259 mola) 2a,4a,6a,8a-rekahydrotetraazacykiopent[fg]acenaf:yienu rozpuszczono w 955 g ^jonizowanej wody. Dodano 311 g 1N HCl aż do pH 4,5, następnie roztwór ochłodzono do 20°C i wkraplano jednocześnie 91,44 g (0,66 mola) bromu i 1,026 kg 1N NaOH tak, aby utrzymać pH 4,5. Roztwór pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej a następnie zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C aż otrzymano 1,38 kg roztworu. Roztwór ten ochłodzono do 25°C i dodano do mego, mieszając, 144 g wddnego roztworu zawierającego 50% wag/wag monowodzianu nadchlorku sodowego. Po 15 godzinach wytrącony produkt odsączono i przemyto wodą. Po wysuszeniu w suszarce próżniowej w 50°C otrzymano 5,0,5 g produktu.

Wydajność: 50%

Elektroforeza Kapilara:

Napięcie:

Bufor:

Temperatura:

Czas zakończenia: Detekcja: (UV) Wstrzyk:

Stężenie próbki: Instrument:

ze stopionej krzemionki 0,56 m x 75 mm 12kV

0,05 M pH ^,5

40°C min

2^(^0-2^^0 im hydrostatyczny 550 mban 3s) mg/ml ^<^whtti Packadd 3D HPCE

Warunki wstępnego koddycjodowadia:

t (min) 0 2

9 działanie jrr^^jłbalt^n^ wodą ρΓζερ^Ηηίε 0,1 M NaOH przephikanie wodą przep^anie buforem start anaiizy

Analiza

elementarna	C%	H%	Cl%	N%	0%
Obliczono	30077	4,12	18,13	14,32	33077
Znaleziono	300,4	4,14	18,03	14,20	33,66

Przykład 11

Otrzymywanie 1,4,7,10-tntraazacyklgrodekanu przez hydrolizę produktu z przykładu 10 g (0,115 mola) związku (XIV) (otrzymanego sposobem jak w przykładzie 10) zawieszono w 1,1 l wody. Dodano NaOH aż do pH 14 i zawiesinę przeniesiono do autoklawu i poddano zmydlaniu w temperaturze do 185°C, przez 5,5 godziny. Roztwór ochłodzono do 50°C i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości 0,75 l i pozostawiono na 24 godziny w temperaturze pokojowej a następnie przesączono. Wytrącony stały produkt odsączono i wysuszono otrzymując 1,4,7,10-tntraazacyklodorekadu zanieczyszczonego nieorganicznymi solami. Po oczyszczeniu produktu na drodze rekrystalizacji z toluenu, jak opisano w przykładzie 9, otrzymano 16,8 g (0,098 mola, pierwszy rzut) 1,4,7,10-tetraazacyklgdorekanu (GC: 99,5%).

Przykład 12

Utlenianie 2a,4a,6a,8a-dekahydrotetraazacyklopent[fg]acedafyledu wodorosiarczanem sodowym

40g (0,206 mola) 2a,4a,6a,8a-dekahyrrotetraazacyklgpedt[fg]acnnaftylnnu rozpuszczono w 500 g wody i dodano 86 g wgrorosiarczydu sodowego (0,824 mola). Roztwór ogrzewano do 95°C przez 17 godzin a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Po dodaniu NaOH do pH 14 powtórzono procedurę jak w przykładzie 9 i otrzymano 15,9 g (0,093 mola)

1,4,7,10-tetraazacyklododekanu (GC: 98,5%). Wydajność:45%.

190 121

Przykład 13 Otrzymywanie związku (XV) ci cfb \_I cr (XV)

4,12 g związku (XIV) (patrz przykład 10) rozpuszczono w 410 ml dejonizowanej wody. Roztwór przefiltrowano bezpośrednio na kolumnę zawierającą 136 ml żywicy Amberlite 4200 (forma Cl), a następnie myto wodą. Użyteczne frakcje zawierające produkt (analiza TLC (silikażel): eluent: chloroform : kwas octowy : woda = 4:5:1 (v/v/v) zebrano i zatężono w 50°C pod próżnią aż do niewielkiej objętości a następnie dodano izopropanolu. Po 4 godzinach wytrącony produkt przesączono i przemyto na sączku niewielką ilością izopropanolu. Po wysuszeniu produktu w suszarce próżniowej w 50°C otrzymano 2,14 g pożądanego produktu.

Własności: Zawartość wody (Karl Fischer): 11,8%

AgNO3 (Cl'): 99% (obliczono dla produktu bezwodnego)

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (13)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania tetraazamakrocykli o ogólnym wzorze I

   H (CKJn.

   ( u»

   X

   H

   H (I) w którym n, p i q niezależnie oznaczają 0 lub 1, znamienny tym, że przebiega zgodnie ze schematem:

   (CH,), (CH,),

   b)

   NH, H,N

   ΟΠ) * (CH,)

   P ⁺ γ

   OH *)

   OH (IV) / A

   -n^J^-N—y (CH,)_f

   c) utlenianie (CH,) (CH^

   -N^>NOp <CH,k ^-NHj NHH (V) (CH^ \i V

   N N (CH,).

   __ν<γ~~ν—Σ/’^ \7ⁿ p \^h d)hydroliza h^z (CH,).

   (CH,) (H) (I) obejmującym etapy:

   etap a): kondensacja poliamin o wzorze (III) z glioksalową pochodną o wzorze (IV), w którym Y oznacza -OH (wodzian glioksalu) lub [-SO3· Na+] (sól Bertagnini'ego), w wodzie lub rozpuszczalnych w wodzie rozpuszczalnikach lub w ich mieszaninach, w temperaturze od 0°C do 50°C, wobec stechiometrycznych ilości (2 mole) lub 10-15% nadmiaru wodorotlenku wapniowego, w wyniku której otrzymuje się związek o wzorze (V), etap b): kondensacja związku o wzorze (V) ze środkiem alkilującym X-CH₂-(CH₂)q-CH₂-X, w którym q ma wyżej podane znaczenie a X oznacza halogen lub grupę tosylanową, mesylanową lub nosylanową w stechiometrycznych ilościach, w obecności 2 moli zasady wybranej spośród węglanów metali alkalicznych lub węglanów metali ziem alkalicznych na mol związku (V), w temperaturze od 25°C do 150°C, w wyniku której otrzymuje się związek o wzorze (II), etap c): utlenianie związku o wzorze (II) środkiem utleniającym, w wodzie lub układzie dwufazowym utworzonym z wody i organicznego rozpuszczalnika, odpornym na utlenianie, takim jak pochodne metali przejściowych o wysokim stopniu utlenienia, pochodne chlorowcowe z dodatnim stopniem utlenienia, chlorowce, nadtlenki, sole nadkwasów, tlen w kwaśnym roztworze, korzystnie wybranym z grupy obejmującej nadmanganian potasowy, pod190 121 chloryn sodowy, brom i chlor, nadtlenek wodoru, nadsiarczan sodowy, tlen w roztworze stężonego kwasu siarkowego, wodorosiarczyn sodowy, w temperaturze od 0°C do 100°C, otrzymując mieszaniny utlenionych produktów, które poddaje się kolejnemu etapowi, etap d): hydroliza w kwaśnym wodnym roztworze o pH niższym niż 2 lub w wodnym zasadowym roztworze o pH wyższym niż 12, w temperaturze od 110°C do 200°C, otrzymując związek o wzorze (I), przy czym we wzorach wszystkich reagentów n, p i q mają wyżej podane znaczenia.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako środek utleniający stosuje się brom w lekko kwaśnym wodnym roztworze.
3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że środek alkilujący który stosuje się w etapie b) wybiera się spośród 1,2-dibromoetanu i 1,2-dichłoroetanu.
4. 4. Sposób wytwarzania tetraazamakrocykli o ogólnym wzorze (II) (CHJ.

   Λ? Ί (CHJ, __ (CHJ, (CHJ, (II) w którym n, p i q niezależnie oznaczają 0 lub 1, znamienny tym, że przebiega zgodnie ze schematem £5 ^HP.

   “sf U- (III) t>)

   X X obejmującym etapy:

   etap a): kondensacja poliamin o wzorze (III), z glioksalową pochodną o wzorze (IV), w którym Y oznacza -OH (wodzian glioksalu) lub [-SO3 Na+] (sól Bertagnini'ego), w wodzie lub rozpuszczalnych w wodzie rozpuszczalnikach lub w ich mieszaninach, w temperaturze od 0°C do 50°C, wobec stechiometrycznych ilości (2 mole) lub 10-15% nadmiaru wodorotlenku wapniowego, w wyniku której otrzymuje się związek o wzorze (V), etap b): kondensacja związku o wzorze (V) ze środkiem alkilującym X-CH2-(CH2)q-CH2-X, w którym q ma wyżej podane znaczenie a X oznacza halogen lub grupę tosylanową, mesylanową lub nosylanową, w co najmniej stechiometrycznych ilościach, w obecności 2 moli zasady wybranej spośród węglanów metali alkalicznych lub węglanów metali ziem alkalicznych na mol związku (V), w temperaturze 25°C do 150°C, w wyniku której otrzymuje się związek o wzorze (II), przy czym we wzorach wszystkich reagentów n, p i q mają wyżej podane znaczenia.

   190 121
5. 5. Sposób wytwarzania 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu o wzorze (VIII), % N?

   H'VJ ^H (VIII) znamienny tym, że przebiega zgodnie ze schematem

   b) (TETA) (IV) (VI) n

   c^Ni^Nzi

   VJ

   c) utlenianie

   H_v f—\ H _N K (VII)

   4) hydroliza

   H' \_/ H (VIII) obejmującym etapy:

   etap a) : kondensacja poliamin (TETA) z glioksalową pochodną o wzorze (TV), w którym Y oznacza -OH (wodzian glioksalu) lub [-SO3· Na+] (sól Bertagnini'ego), w wodzie lub rozpuszczalnych w wodzie rozpuszczalnikach lub w ich mieszaninach, w temperaturze od 0°C do 50°C, wobec stechiometrycznych ilości (2 mole) lub 10-15% nadmiaru wodorotlenku wapniowego, w wyniku której otrzymuje się związek o wzorze (VI), etap b): kondensacja związku o wzorze (V) ze środkiem alkilującym X-CH2-CH2-X, w którym X oznacza halogen lub grupę tosylanową, mesylanową lub nosylanową w stechiometrycznych ilościach, w obecności 2 moli zasady wybranej spośród węglanów metali alkalicznych lub węglanów metali ziem alkalicznych na mol związku (VI), w temperaturze od 25°C do 150°C, w wyniku której otrzymuje się związek o wzorze (VII), etap c): utlenianie związku o wzorze (VII) środkiem utleniającym, w wodzie lub układzie dwufazowym utworzonym z wody i organicznego rozpuszczalnika, odpornym na utlenianie, takim jak pochodne metali przejściowych o wysokim stopniu utlenienia, pochodne chlorowcowe z dodatnim stopniem utlenienia, chlorowce, nadtlenki, sole nadkwasów, tlen w kwaśnym roztworze, korzystnie wybranym z grupy obejmującej nadmanganian potasowy, podchloryn sodowy, brom i chlor, nadtlenek wodoru, nadsiarczan sodowy, tlen w roztworze stężonego kwasu siarkowego, wodorosiarczyn sodowy, w temperaturze 0 do 100°C, otrzymując mieszaniny utlenionych produktów, które poddaje się kolejnemu etapowi, etap d): hydroliza w kwaśnym wodnym roztworze o pH niższym niż 2 lub w wodnym zasadowym roztworze o pH wyższym niż 12, w temperaturze 110 do 200°C, otrzymując związek o wzorze (VIII).

   190 121
6. 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że jako środek utleniający w etapie c) stosuje się brom w wodnym roztworze o pH 4-5, w stosunku 2-3 moli bromu na mol związku (VII), w temperaturze w zakresie od 17°C do 30°C.
7. 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że pH wodnego roztworu bromu wynosi 4,5 a brom dodaje się w stosunku 2,5 mola na mol związku (VII).
8. 8. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że związek o wzorze (VII) utlenia się bromem otrzymując związek pośredni o wzorze (XIII), który hydrolizuje się do związku o wzorze (VIII) zgodnie ze schematem

   Br oo

   OJ

   Br,

   CA

   ΟΧΟ

   LJ

   CC

   ΉΝ

   NH

   Br (VII) (ΧΠΙ) (vm)
9. 9. Sposób wytwarzania związków o wzorze (X), w którym p i q oznaczają niezależnie 0 lub 1, znamienny tym, że przebiega zgodnie ze schematem (CH^ obejmującym etapy:

   etap a): kondensacja poliamin o wzorze (VI) z pochodną glioksalu o wzorze (IV), w którym Y oznacza -OH (wodzian glioksalu) lub [-SO3' Na+] (sól Bertagnini'ego), w stosunku molowym 2:1, w wodzie lub rozpuszczalnych w wodzie rozpuszczalnikach lub w ich mieszaninach, w temperaturze 0 do 50°C, wobec stechiometrycznych ilości (2 mole) lub 10-15% nadmiaru wodorotlenku wapniowego, w wyniku której otrzymuje się związek o wzorze (XII), etap b): kondensacja związku o wzorze (XII) z co najmniej 2 molami środka alkilującego X-CH2-(CH2)_q-CH2-X, w którym q ma wyżej podane znaczenie a X oznacza halogen lub grupę tosylanową, mesylanową lub nosylanową w stechiometrycznych ilościach, w obecności 2 moli zasady wybranej spośród węglanów metali alkalicznych lub węglanów metali ziem alkalicznych na mol związku (XII), w temperaturze od 25°C do 150°C, w wyniku której otrzymuje się związek o wzorze (X), przy czym we wzorach wszystkich reagentów p i q mają wyżej podane znaczenia.

   190 121
10. 10. Sposób wytwarzania związku o wzorze (XIV), ci°; / \

    -V_J cio;

    pay>

    znamienny tym, że związek o wzorze (VII) utlenia się bromem otrzymując związek pośredni o wzorze (XIII), który hydrolizuje się do związku o wzorze (VIII) zgodnie ze schematem,

    Br

    o.

    L_J (VII) co \_I Br (ΧΠΙ) / \

    - r-^{HN ΝΗ}η ^lhn nO \_/ (VIII) a po zakończeniu utleniania do roztworu dodaje się sól nadchloranową otrzymując związek o wzorze (XIV) a°/ / \

    OO

    V_J

    CIO/ (30V)
11. 11. Związek o wzorze (XIV), cio; / \

    CO l_7

    CIO, (XIV)
12. 12. Sposób wytwarzania związku o wzorze (XV) ci

    C.XX (xv) cr znamienny tym, że przeprowadza się elucję wodnego roztworu związku o wzorze (XIV) na kolumnie z żywicą anionowymienną (forma Cl) i otrzymuje się roztwór zawierający związek o wzorze (XV), który można wyodrębnić z izopropanolu.

    190 121
13. 13. Związek o wzorze (XV) ci • c~\ \_I cr fxv)