JPS63277678A

JPS63277678A - 放射性２−ブロモブチロフェノン誘導体およびその製造法

Info

Publication number: JPS63277678A
Application number: JP62306635A
Authority: JP
Inventors: Iwao Nakatsuka; 中塚　巌; Masami Okuno; 奥野　正美
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1986-12-03
Filing date: 1987-12-02
Publication date: 1988-11-15

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〈産業上の利用分野〉本発明は、一般式（１）〔式中、Ｂｒ“は放射性臭素原子を表わし、で示される
置換基を表わす、ここで、Ｒ１は水素原子または低級ア
ルキル基を表わし、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、低
級アルキル基、低級ハロアルキル基または低級アルコキ
シ基を表わし、Ｒ１は水素原子または低級アルキル基を
表わし、点線部分は単結合または二重結合を表わす、〕で示される新規な放射性２−ブロモブチロフェノン誘導
体およびその製造方法に関する。

一般式（１）で示される本発明化合物は文・献未載の新
規化合物であり、ドーパミン受容体に対して高い親和性
を有しており、ドーパミン受容体の核医学診断薬として
、また放射性医薬品として極めて有用なものである。

〈従来の技術〉近年、脳の病的状態（たとえばパーキンソン病や精神分
裂病等）においてドーパミン受容体の量が正常人に比べ
て変化することが見出され、ドーパミン受容体と諸種の
悩の疾患との関係が医学、薬学の分野において注目され
てきている。このような状況を背景としてドーパミン受
容体を標的とする核医学診断薬、放射性医薬品の出現が
強く望まれている。

このような診断薬あるいは医薬品として、特開昭５９−
９５２８８号公報に記載されている２−ヨードブチロフ
ェノン誘導体が知られている。

〈発明が解決しようとする問題点〉しかしながら、上記２−ヨードブチロフェノン誘導体は
、例えば悩への移行性の点において必ずしも充分とは言
い難い。

〈問題を解決するための手段〉本発明者らは、放射性臭素原子を分子内に持つドーパミ
ン受容体指向性診断薬、放射性医薬品を目標に研究を行
い、前記一般式（１）で示される放射性２−ブロモブチ
ロフェノン誘導体がドーパミン受容体に対して高い親和
性を存し、特異的にそれと結合することを見出した。ま
た、本発明化合物は、前述の２＝ヨ一ドブチロフエノン
誘導体に比べて比較的高い悩への移行性を示し、生体内
での安定性も高いことから、ドーパミン受寥体Ｉ旨向性
の放射性診断薬、放射性医薬品として大変価れた性質を
有することを見出し、本発明に至った。

以下に本発明化合物の製造法について説明する。

前記一般式（１）で示される本発明化合物は、放射性臭
素化合物の一般的合成方法により製造できるが、たとえ
ば以下に示す方法Ａあるいは方法Ｂにしたがって製造す
ることができる。

〔方法Ａ〕

一般式（ＩＩ）〔式中、Ｒは前記と同一の意味を表わす、〕で示される
２−アミノブチロフェノン誘導体を、例えばテトラヒド
ロフラン、ジオキサンまたはアセトニトリル等の溶媒中
で、希硫酸または有機酸等の酸の存在下、亜硝酸アルカ
リ金属塩と反応させ、−ａ式（Ｉ［Ｉ）＋〔式中、Ｒは前記と同一の意味を表わし、Ｙ−はハロゲ
ンイオン、式Ｈ３Ｏ５−、式イオンを表わす、ここで、
Ａは式ｓｏ、または式ＣＯ，を表わす、〕で示されるジアゾニウム塩を形成させる。

次いで一般式（Ｉ［［）で示されるジアゾニウム塩に放
射性の臭化水素水または金属臭化物を、必要に応じ銅粉
または銅塩の存在下で、通常−５〜３０゛Ｃの温度範囲
で反応させた後、溶媒抽出等の通常の方法により前記一
般式（■）で示される本発明化合物が得られる。

得られた本発明化合物は、必要に応じ、薄層クロマトグ
ラフィー（ＴＬＣ）または高速液体クロマトグラフィー
（ＨＰＬＣ）等の一般的方法により精製することもでき
る。

〔方法Ｂ〕

一般式（ＩＶ）入〔式中、Ｘはハロゲン原子を表わし、Ｒは前記と同一の
意味を表わす、〕で示される２−ハロゲノブチロフェノン誘導体を例えば
アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、エチレングリ
コール、エチレングリコールのエーテル誘導体、ジエチ
レングリコールのエーテル誘導体、ジエチレングリコー
ルのエーテル誘導体または水等の溶媒中で、通常５０〜
１８０℃の反応温度で放射性金属臭化物と交換反応させ
る。得られた本発明化合物は、必要に応じＴＬＣまたは
ＨＰＬＣ等の一般的方法により精製することもできる。

本発明において放射性臭素原子としては、例えばＢｒ−
７５、Ｂｒ−７６、Ｂｒ−７７、Ｂｒ−８０、Ｂｒ−８
２などが挙げられる。また、放射性金属臭化物とは上記
放射性臭素原子の金属塩を意味し、放射性Ｂｒ−イオン
を与えるものであればよい。

一般式（ＩＶ）におけるハロゲン原子としては、例えば
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等の原子が挙げられる。

本発明により得られる放射性２−ブロモブチロフェノン
誘導体を患者に静脈注射した後、経時的にシンチグラム
をとるか、もしくはプローブ法で放射能を測定するか、
もしくはＰＥＴまたは５ＥＣＴカメラを用いて断層像を
得て該化合物の特定器官への取り込みを測定することに
より、病巣の部位範囲および疾也の程度を簡便かつ的確
に診断することが可能である。

〈実施例〉以下に実施例および参考例を挙げて本発明をさらに具体
的に説明する。

参考例１８−　（４−（４−フルオロ−２−ブロモフェニル）−
４−オキソブチル）−１−フェニル−１，３，８−トリ
アザスピロ［４，５］デカン−４−オン（２−プロモス
ピロペリドール）の製造２−アミノスピロペリドール（４１０■）をアセトニト
リル−水混合液に＠濁し、１−ナフタレンスルホン酸（
１１３０■）を加え、水冷下、亜硝酸ナトリウム（９５
１の水溶液を滴下した。反応液を５°Ｃ以下で１時間撹
拌し、生じたジアゾニウム塩の結晶を濾集した。

融点二冒４〜冒７°Ｃ ’！（−ＮＭＲ（ＤＭＳ〇−ｄｉ）δ（ｐｐｍ）：１．
６４〜３．２６　（１４Ｈ，ｍ、　　ＣＨｚ　　）　。

４．６３　（２Ｈ，ｓ、　ＮＣＨｆＮ　　）　。

６．６２〜９．４０　（１５Ｈ，ｍ、ベンゼン環Ｈおよ
びナフタレン環Ｈ）得ら、れた結晶をアセトニトリル−臭化水素水混合液に
溶解後、ｔｉ４＃９Ｊ（５■）を加えて３時間撹拌した
０反応後クロロホルムで抽出して、酸およびアルカリ洗
い後、溶媒を留去して粗生成物を得た。このものをシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−プ
ロモスピロペリドール（１９０■）を得た。

融点＝１７２〜１７６℃ Ｉ　Ｒ（ＣＨＣｊ！ｓ）　ａｍ−’：　１７１０　（Ｃ
＝Ｏ）’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ／、）δ（ｐｐｍ）：１．
４０〜３．００　（１４Ｈ，ｍ、　−ＣＨ，−）　。

４．６８　（２Ｈ’、　　ｓ、　ＮＣＨｔＮ　　）、　
６．０３（Ｌ　Ｈ，ｓ、　ＮＨ）　、　６．８０〜７．
６０（８Ｈ，ｍ、ベンゼン環Ｈ）マススペクトル（７０ｅＶ）ｍ／ｅ：４７３．４７５　（Ｍ”）、２４４　（ベースピーク）参考例２８−　（４−（４−フルオロ−２−ブロモフェニル）−
４−オキソブチル〕−３−メチルー１−フェニル−１，
３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン（
２−ブロモメチルスピロペリドール）の製造２−プロモスピロペリドール（３１■）に塩化メチレン
（１ｍ）、水酸化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０
，６ｍ　）およびヨウ化メチル（１０μＮ）を加え、室
温で３０分間撹拌した。反応終了後、クロロホルムにて
、抽出し、溶媒を留去して粗生成物を得た。このものを
ＨＰＬＣ（カラム：　Ｄｅｖｅｒｏｓｉｌ　＠　０ＤＳ
−１０，１０ａφＸ２５Ｃ１１、展開溶媒：水／メタノ
ール／アセトニトリル／トリエチルアミン−１６４／３
３６／６　Ｂ１０．２）より精製し、２−ブロモメチル
スピロペリドール（２２■）を得た。

Ｉ　Ｒ（ＣＨＣＬ）　ｃ＋＊−’：　１７０５　（Ｃ＝
Ｏ）ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ（ｐｐｍ）：１．５
０〜３．１０　（１４Ｈ，ｍ、　　ＣＨｚ　　）　。

２．９８　（３Ｈ，ｓ、　ＮＣＨｘ　）　、　４．６３
　（２Ｈ，ｓ、　ＮＣＨｘＮ）　、　６．８０〜７．６
０（８Ｈ，ｍ、ベンゼン環Ｈ）マススペクトル（７０ｅＶ）ｍ／ｅ：４Ｂ９．４８７　（Ｍ”）、２５Ｂ　（ベースピーク）参考例３８−（４−（４−フルオロ−２−ブロモフェニル）−４
−オキソブチルツー３−プロピル−１−フェニル−１，
３，８−）リアザスピロ［４，５］デカン−４−オン（
２−ブロモプロピルスピロペリドール）の製造２−プロモスピロペリドール（４７４ｍｇ）に１−ヨー
ドプロパン（２０ｄ）および水酸化テトラ−ｎ−ブチル
アンモニウム（８ｄ）を加え、４０〜４５°Ｃで１時間
撹拌した０反応終了後、参考例２と間挿に処理して２−
ブロモプロピルスピロペリドール（３８０＠）を得た。

Ｉ　ＲＣＣＨＣｌｘ＞　ａｍ−’：　１７０５　（Ｃ＝
Ｏ）’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆｉ３）δ（ｐｐｍ）：０
．９５　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝ＩＨｚ、ＣＨｓ　）。

１．５０〜３．１０　（１６Ｈ，ｍ、　　ＣＨｘ　　）
　。

２．９８　　（３Ｈ，ｓ、　　ＮＣＨｘ　　）、　　３
．３９　　（２Ｈ、ｔ　　、　　Ｊ　　＝　　７　　Ｈ
ｚ　　、　　Ｎ　　ＣＨｔ　　Ｎ　　）　　。

６．８０〜７．６０　　（８Ｈ，ｍ、　　ベンゼン環Ｈ
）マススペクトル（７０ｅＶ）ｍ／ｅ：５１５．５１７　（Ｍ”）、２８６　（ベースピーク）参考例４４′−フルオロ−２′−ブロモ−４−（４−ハイドロキ
シ−４−Ｐ−クロロフェニルピペリジノ）ブチロフェノ
ン（２−ブロモハロペリドール）の製造２−アミノハロペリドール（３９０■）を用い、参考例
１と間挿な方法により２−ブロモハロペリドール（２０
５■）ｔ−得’、：。

融点：　９３．５〜９５．５°ＣＩ　Ｒ（ＣＨＣｊ！ｓ）　ａｍ−’：　１６９０　（Ｃ
＝Ｏ）’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ（ｐｐｍ）：１．
６０〜３．１０　（１５Ｈ，ｍ、　　ＣＨｚ−とＯＨ）
　、　６．９０〜７．６０　（７Ｈ，ｍ、　ベンゼン環
Ｈ）マススペクトル（７０ｅ　Ｖ）　ｍ／ｅ　：４５３．４
５５，４５７　（Ｍ”）。

２２４．２２６　（ベースピーク）参考例５４′−フルオロ−２１−ブロモ−４−（４−ハイドロキ
シ−４−ｍ−トリフルオロメチルフェニルピペリジノ）
ブチロフェノン（２−ブロモトリフルペリドール）の製
造２−アミノトリフルペリドール（４２４ｍｇ）を用い、
参考例１と間挿な方法により２−プロモトリフルオロペ
リドール（２５０＠　）を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｆｆｉｓ）δ（ｐｐｍ）：１、６０
〜３．１０　（１５Ｈ、ｍ　、　　ＣＨｚ−とＯＨ）、
　６．９０〜７．８０　（７Ｈ，ｍ、ベンゼン環Ｈ）マススペクトル（７０ｅＶ）ｍ／ｅ：４Ｂ７．４８９　（Ｍ”）、２５Ｂ　（ベースピーク）実施例１（”Ｂｒ）−２−プロモスピロペリドールの製造２−アミノスビロペＩＪ）’−ルｃ４０μｇ）を用い、
参考例１と同様な方法によりジアゾニウム塩を単離した
。このものを２Ｎ−ｆａｌｌ−アセトニトリル混合液に
溶解し、Ｎａ　”　Ｂｒ（２ｍＣｉ）および微量のｗ４
粉を加えて反応させ、得られた相生物をＨＰＬＣ（カラ
ム：Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂ＠　ＲＰ　−１８）により精
製し、〔ｓ＊Ｂｒ）−プロモスピロペリドール（０，５
ｍＣ１）を得た１本品は、ＴＬＣでＲｆ値が、またＨＰ
ＬＣでＲｔ値が参考例１で得られた漂゛品と一敗した。

実施例２交換法による（”Ｂｒ）−２−プロモスピロペリドール
の製造参考例１で得られた２−プロモスピロペリドール（３Ｎ
ｇ）にジメチルホルムアミド（１０ｔｔ　ｌ　）　、Ｎ
ａ　”　Ｂｒ　（２，２ｍ　Ｃｉ　）および微量の０．
　Ｉ　Ｎ　！ｉｊｉ！酸を加え、加熱した０反応後、粗
生成物をＨＰＬＣにて精製し、（ＩＩｚＢｒ〕−２−プ
ロモスピロペリドール（０，８ｍＣ１）を得た０本品は
、ＴＬＣでＲｆ値が、またＨＰＬＣでＲｔ値が参考例１
で得られた標品と一致した。

実施例３交換法による（”Ｂｒ）−２−プロモスピロペリドール
の製造２−ヨードスピロペリドール（４Ｎｇ）に５０％ジメチ
ルホルムアミド水溶液、１−ナフタレンスルホン酸、硫
酸銅およびＮａ　”　Ｂｒ（２，２ｍｃｉ）を加え、加
熱した０反応後、粗生成物をＨＰＬＣにて精製し、（＠
ｔ　３ｒ）−２−プロモスピロペリドール（０，５ｍ　
Ｃ＋　）を得た０本品は、ＴＬＣでＲｆ値が、またＨＰ
ＬＣでＲｔ値が実施例２で得られた標品と一致した。

〈発明の効果〉本発明化合物を用いることにより、ヒトまたは動物の悩
およびその他の臓器、組織のドーパミン受容体の存在を
非侵襲的に検出できるばかりか、受容体の量の変化を動
的に測定することも可能となり、脳の疾患等の咳医学診
断および治療に大変有用である。また乳癌等の癌とドー
パミン受容体との関連性からこの方面への応用において
も有用性が見込まれる。

一２１完−

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｂｒ＾＊は放射性臭素原子を表わし、Ｒは一般式▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼ で示される置換基を表わす。ここで、Ｒ＿１は水素原子または低級アルキル基を表わし、Ｒ＿２は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
ル基、低級ハロアルキル基または低級アルコキシ基を表わし、Ｒ＿３は水素原子または低級アルキル基を表わし、点線部分は単結合または二重結合を表わす。〕で示される放射性２−ブロモブチロフェノン誘導体。
（２）上記一般式（ I ）において、置換基Ｂｒ＾＊が
Ｂｒ−７５、Ｂｒ−７６、Ｂｒ−７７、Ｂｒ−８０およ
びＢｒ−８２から成る放射性臭素原子の同位体の群から選ばれた原子である特許請求の範囲第１項に記載の２−ブロモブチロフェノン誘導体。
（３）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）〔式中、Ｒは一般式▲数式、化学式、表等があります▼
、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼ で示される置換基を表わす。ここで、Ｒ＿１は水素原子または低級アルキル基を表わし、Ｒ＿２は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
ル基、低級ハロアルキル基または低級アルコキシ基を表わし、Ｒ＿３は水素原子または低級アルキル基を表わし、点線部分は単結合または二重結合を表わす。〕で示される２−アミノブチロフェノン誘導体をジアゾ化して得られる一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III）〔式中、Ｒは前記と同一の意味を表わし、Ｙ＾−はハロゲンイオン、式ＨＳＯ＿４＾−、式▲
数式、化学式、表等があります▼または一般式▲数式、
化学式、表等があります▼で示される陰イオンを表わす。ここで、Ａは式ＳＯ＿３または式ＣＯ＿２を表わす。〕で示されるジアゾニウム塩に放射性の臭化水素水または金属臭化物を反応させることを特徴とする一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｂｒ＾＊は放射性臭素原子を表わし、Ｒは前記と同一の意味を表わす。〕で示される２−ブロモブチロフェノン誘導体の製造方法。
（４）一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）〔式中、Ｘはハロゲン原子を表わし、Ｒは一般式▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼ で示される置換基を表わす。ここで、Ｒ＿１は水素原子または低級アルキル基を表わし、Ｒ＿２は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
ル基、低級ハロアルキル基または低級アルコキシ基を表わし、Ｒ＿３は水素原子または低級アルキル基を表わし、点線部分は単結合または二重結合を表わす。〕で示される２−ハロゲノブチロフェノン誘導体に放射性金属臭化物を反応させることを特徴とする一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｂｒ＾＊は放射性臭素原子を表わし、Ｒは前記と同一の意味を表わす。〕で示される２−ブロモブチロフェノン誘導体の製造方法。