JPS63165384A - 新規なヨ−ドスピロペリド−ル誘導体およびその製造法 - Google Patents
新規なヨ−ドスピロペリド−ル誘導体およびその製造法Info
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- JPS63165384A JPS63165384A JP61314256A JP31425686A JPS63165384A JP S63165384 A JPS63165384 A JP S63165384A JP 61314256 A JP61314256 A JP 61314256A JP 31425686 A JP31425686 A JP 31425686A JP S63165384 A JPS63165384 A JP S63165384A
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〈産業上のｆｌｌ用分野〉
本発明は、一般式（１）
〔式中、ビは放射性ヨウ素原子を表わす。〕で示される
ヨードスピロベリドール誘導体およびその製造方法に関
する。
ヨードスピロベリドール誘導体およびその製造方法に関
する。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は文献未載の新規
化合物であり、ドーパミン受容体に対して高い親和性を
有しており、ドーパミン受容体の（亥医学診断薬として
、また゛放射性医薬品として罹めて有用なものである。
化合物であり、ドーパミン受容体に対して高い親和性を
有しており、ドーパミン受容体の（亥医学診断薬として
、また゛放射性医薬品として罹めて有用なものである。
く従来の技術〉
近年、脳の病的状態（たとえばパーキンソン病や精、神
分裂病等）においてドーパミン受容体の量が正常人に比
べて変化することが見出され、ドーパミン受容体と諸種
の脳の疾患との関係が医学、薬学の分野において注目さ
れてきている。このような状況を背景としてドーパミン
受容体を標的とする核医学診断薬、放射性医薬品の出現
が強く望まれている。
分裂病等）においてドーパミン受容体の量が正常人に比
べて変化することが見出され、ドーパミン受容体と諸種
の脳の疾患との関係が医学、薬学の分野において注目さ
れてきている。このような状況を背景としてドーパミン
受容体を標的とする核医学診断薬、放射性医薬品の出現
が強く望まれている。
このような診断薬あるいは医薬品として、例えば特開昭
５９−９５２８８号公報に記載されている２−ヨードブ
チロフェノン誘導体が知られている。
５９−９５２８８号公報に記載されている２−ヨードブ
チロフェノン誘導体が知られている。
〈発明が解決しようとする問題点〉
しかしながら、上記２−ヨードブチロフェノン誘導体は
、例えば脳への移行性の点において必ずしも充分とは言
い難い。
、例えば脳への移行性の点において必ずしも充分とは言
い難い。
〈問題を解決するための手段〉
本発明者らは、放射性ヨウ素原子を分子内に持つドーパ
ミン受容体指向性診断薬、放射性医薬品を目標に研究を
行い、前記一般式（１）で示される放射性ヨードスピロ
ベリドール誘導体がドーパミン受容体に対して高い親和
性を有し、特異的にそれと結合することを見出した。ま
た、本発明化合物は、前述の２−ヨードブチロフェノン
誘導体に比べて比較的高い悩への移行性を示し、生体内
での安定性も高いことから、ドーパミン受容体指向性の
放射性診断薬、放射性医薬品として大変価れた性質を有
することを見出し、本発明に至った・ 以下に本発明化合物の製造法について説明する。
ミン受容体指向性診断薬、放射性医薬品を目標に研究を
行い、前記一般式（１）で示される放射性ヨードスピロ
ベリドール誘導体がドーパミン受容体に対して高い親和
性を有し、特異的にそれと結合することを見出した。ま
た、本発明化合物は、前述の２−ヨードブチロフェノン
誘導体に比べて比較的高い悩への移行性を示し、生体内
での安定性も高いことから、ドーパミン受容体指向性の
放射性診断薬、放射性医薬品として大変価れた性質を有
することを見出し、本発明に至った・ 以下に本発明化合物の製造法について説明する。
前記一般式（１）で示される本発明化合物は、放射性ヨ
ウ素化合物の一般的合成方法により製造できるが、例え
ば以下に示す方法Ａあるいは方法Ｂにしたがって製造す
ることができる。
ウ素化合物の一般的合成方法により製造できるが、例え
ば以下に示す方法Ａあるいは方法Ｂにしたがって製造す
ることができる。
一般式（１１＞
〔式中、Ｉｏは前記と同一の意味を表わす。〕
で示される放射性ヨードスピロペリドールとハロゲン化
プロピルとを溶媒中またはｍ？ｆＪ媒で、塩基の存在下
、必要に応じてクラウンエーテルまたは相間移動触媒の
存在下に、通常３０〜１００℃の温度で反応させる。上
記の溶媒としては、例えばアセトン、メチルエチルケト
ン、塩化メチレン、ジクロルエタン、エーテル、イソプ
ロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベ
ンゼン、アセトニトリルあるいは水またはこれらの混合
物が挙げられる。また塩基としては、例えば苛性アルカ
リ、アルカリ金属、アルカリ金属水素化物または４級ア
ミン類が挙げられる。
プロピルとを溶媒中またはｍ？ｆＪ媒で、塩基の存在下
、必要に応じてクラウンエーテルまたは相間移動触媒の
存在下に、通常３０〜１００℃の温度で反応させる。上
記の溶媒としては、例えばアセトン、メチルエチルケト
ン、塩化メチレン、ジクロルエタン、エーテル、イソプ
ロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベ
ンゼン、アセトニトリルあるいは水またはこれらの混合
物が挙げられる。また塩基としては、例えば苛性アルカ
リ、アルカリ金属、アルカリ金属水素化物または４級ア
ミン類が挙げられる。
一般式（ＩＩＩ）
〔式中、Ｘはハロゲン原子を表わす、〕で示される２−
ハロゲノスピロペリドール誘導体と放射性金属ヨウ化物
とを、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、
エチレングリコール、エチレングリコールのエーテル誘
導体、ジエチレングリコールのエーテル誘導体、ジエチ
レングリコールのエーテル誘導体または水等の溶媒中で
、通常、５０〜１８０℃の反応温度で反応させる。
ハロゲノスピロペリドール誘導体と放射性金属ヨウ化物
とを、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、
エチレングリコール、エチレングリコールのエーテル誘
導体、ジエチレングリコールのエーテル誘導体、ジエチ
レングリコールのエーテル誘導体または水等の溶媒中で
、通常、５０〜１８０℃の反応温度で反応させる。
これらの方法により得られた本発明化合物は通常の方法
により単離でき、さらに必要に応じＴＬＣまたはＨＰＬ
Ｃ等の一般的方法により精製することもできる。
により単離でき、さらに必要に応じＴＬＣまたはＨＰＬ
Ｃ等の一般的方法により精製することもできる。
本発明において放射性ヨウ素原子としては、例えばｌ−
１２３，ｌ−１２５，ｌ−１３１，１−１３２などが挙
げられ、好ましくはｌ−１２３である。また、放射性金
属ヨウ化物とは上記放射性ヨウ素原子の金属塩を意味し
、放射性！−イオンを与えるものであればよいが、例え
ばヨウ化ナトリウム、ヨウ化力°Ｊウム、ヨウ化リチウ
ムのようなアルカリ金属塩が挙げられる。一般式（Ｉｌ
ｌ）におけるハロゲン原子としては、例えばフッ素、塩
素、臭素、ヨウ素等の原子が挙げられる。
１２３，ｌ−１２５，ｌ−１３１，１−１３２などが挙
げられ、好ましくはｌ−１２３である。また、放射性金
属ヨウ化物とは上記放射性ヨウ素原子の金属塩を意味し
、放射性！−イオンを与えるものであればよいが、例え
ばヨウ化ナトリウム、ヨウ化力°Ｊウム、ヨウ化リチウ
ムのようなアルカリ金属塩が挙げられる。一般式（Ｉｌ
ｌ）におけるハロゲン原子としては、例えばフッ素、塩
素、臭素、ヨウ素等の原子が挙げられる。
本発明により得られる放射性ヨードスピロペリドール誘
導体を患者に静脈注射した後、経時的にシンチグラムを
とるか、もしくはプローブ法で放射能を測定するか、も
しくはＰＥＴまたは５ＥＣＴカメラを用いて断層像を得
て該化合物の特定器官への取り込みを測定することによ
り、病巣の部位範囲および＠也の程度を簡便かつ的確に
診断することが可能である。
導体を患者に静脈注射した後、経時的にシンチグラムを
とるか、もしくはプローブ法で放射能を測定するか、も
しくはＰＥＴまたは５ＥＣＴカメラを用いて断層像を得
て該化合物の特定器官への取り込みを測定することによ
り、病巣の部位範囲および＠也の程度を簡便かつ的確に
診断することが可能である。
〈実施例〉
以下に実施例および参考例を挙げて本発明をさらに具体
的に説明する。
的に説明する。
参考例１
２−ヨードプロピルスピロペリドールの製造
２−ヨードスピロペリドール（５２１■）に１−ヨード
プロパン（２０■）および水酸化テトラ−ｎ−ブチルア
ンモニウム（８−）を加え、４０〜５０℃で１時間撹拌
した。冷却後、水を加えクロロホルムにて抽出し、溶媒
を留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカ
ゲルクロマトグラフィーにより精製し、２−ヨードプロ
ピルスピロペリドール（４２０■）を得た。
プロパン（２０■）および水酸化テトラ−ｎ−ブチルア
ンモニウム（８−）を加え、４０〜５０℃で１時間撹拌
した。冷却後、水を加えクロロホルムにて抽出し、溶媒
を留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカ
ゲルクロマトグラフィーにより精製し、２−ヨードプロ
ピルスピロペリドール（４２０■）を得た。
Ｉ Ｒ（ＣＨＣ１！ｓ ） ｃｓ−’： １７０５ （
Ｃ＝Ｏ）’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１２） δ（ｐｐｍ）
：０．９５ （３Ｈ，ｔ、 Ｊ ＝ ７ Ｈｚ、
ＣＨｉ） 。
Ｃ＝Ｏ）’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１２） δ（ｐｐｍ）
：０．９５ （３Ｈ，ｔ、 Ｊ ＝ ７ Ｈｚ、
ＣＨｉ） 。
１、４０〜３． ＯＯ（１６Ｈ、ｍ 、 ＣＨｚ ）
。
。
３．３０ （２Ｈ，ｔ、Ｊ ＝ ７ Ｈｚ、 ＮＣ１ｈ
） 。
） 。
４．６０ （２Ｈ，ｓ、 ＮＣＨｔ Ｎ） 。
６．８０〜７．７０ （８Ｈ，ｍ、ベンゼン環Ｈ）
マススペクトル（７０ｅＶ）ｍ／ｅ：
５６３（Ｍ勺、２８６ （ベースピーク）実施ＩＭＩ
（”’Ｉ）−２−ヨードプロピルスピロペリドールの製
造 特開昭５９−９５２８８号公報に記載されているＣＩＺ
ＳＩ）−２−ヨードスピロペリドール（５００μＣｉ）
に１−ヨードプロパン（１００μりおよび水酸化テトラ
−ｎ−ブチルアンモニウム（３０ＩＩｆ） を加ｔ、４
０〜５０℃で１時間撹拌した。反応終了後、粗生成物を
ＨＰＬＣにて梼製し、（”’Ｉ）−２−ヨードブロビル
スピロペ！Ｊｌ’−ル（４００μＣｉ）を得た０本品は
ＴＬＣのＲｆ値およびＨＰＬＣのＲｔ値が参考例１で得
られた標品と一敗した。
造 特開昭５９−９５２８８号公報に記載されているＣＩＺ
ＳＩ）−２−ヨードスピロペリドール（５００μＣｉ）
に１−ヨードプロパン（１００μりおよび水酸化テトラ
−ｎ−ブチルアンモニウム（３０ＩＩｆ） を加ｔ、４
０〜５０℃で１時間撹拌した。反応終了後、粗生成物を
ＨＰＬＣにて梼製し、（”’Ｉ）−２−ヨードブロビル
スピロペ！Ｊｌ’−ル（４００μＣｉ）を得た０本品は
ＴＬＣのＲｆ値およびＨＰＬＣのＲｔ値が参考例１で得
られた標品と一敗した。
実施例２
（”’Ｉ）−２−ヨードプロピルスピロベリドールの製
造 実施例１と同様にして、（”Ｉ）−２−ヨードスピロペ
リドール（２００μＣｉ）から（”’Ｉ）−２−ヨード
プロピルスピロベリドール（１５６μＣｉ）を得た。
造 実施例１と同様にして、（”Ｉ）−２−ヨードスピロペ
リドール（２００μＣｉ）から（”’Ｉ）−２−ヨード
プロピルスピロベリドール（１５６μＣｉ）を得た。
〈発明の効果〉
本発明化合物を用いることにより、ヒトまたは動物の脳
およびその他の臓器、組織のドーパミン受容体の存在を
非侵襲的に噴出できるばかりか、受容体の量の変化を動
的に測定することも可能となり、悩め疾患等の核医学診
断および治療に大変有用である。また乳癌等の癌とドー
パミン受容体との関連性からこの方面への応用において
も有用性が見込まれる。
およびその他の臓器、組織のドーパミン受容体の存在を
非侵襲的に噴出できるばかりか、受容体の量の変化を動
的に測定することも可能となり、悩め疾患等の核医学診
断および治療に大変有用である。また乳癌等の癌とドー
パミン受容体との関連性からこの方面への応用において
も有用性が見込まれる。
Claims (4)
- （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、 I ＾＊は放射性ヨウ素原子を表わ す。〕 で示される放射性ヨードスピロペリドー ル誘導体。
- （２）上記一般式（ I ）において、置換基 I ＾＊が
I −１２３、 I −１２５、 I −１３１、 および I −１３２から成る放射性ヨウ素 原子の同位体の群から選ばれた原子であ る特許請求の範囲第１項に記載の放射性 ヨードスピロペリドール誘導体。 - （３）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、 I ＾＊は放射性ヨウ素原子を表わ す。〕 で示される放射性ヨードスピロペリドー ルとハロゲン化ｎ−プロピルを塩基の存 在下に縮合させることを特徴とする一般 式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、 I ＾＊は前記と同一の意味を表わ す。〕 で示される放射性ヨードスピロペリドー ル誘導体の製造方法。
- （４）一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｘはハロゲン原子を表わす。〕 で示される２−ハロゲノスピロペリドー ル誘導体に放射性金属ヨウ化物を反応さ せることを特徴とする一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、 I ＾＊は放射性ヨウ素原子を表わ す。〕 で示されるヨードスピロペリドール誘導 体の製造方法。
Priority Applications (7)
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|---|---|---|---|
| JP61314256A JPH085882B2 (ja) | 1986-12-26 | 1986-12-26 | 新規なヨ−ドスピロペリド−ル誘導体およびその製造法 |
| AU81979/87A AU597447B2 (en) | 1986-12-26 | 1987-12-01 | Novel radioactive propyl 2-iodospiroperidol and processes for the preparation thereof |
| US07/128,821 US4945162A (en) | 1986-12-26 | 1987-12-04 | Novel radioactive propyl 2-iodospiroperidol and processes for the preparation thereof |
| CA000553781A CA1287357C (en) | 1986-12-26 | 1987-12-08 | Radioactive propyl 2-iodospiroperidol and processes for the preparationthereof |
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| DE8787311018T DE3764356D1 (de) | 1986-12-26 | 1987-12-15 | Radioaktives propyl-2-jodspiroperidol und verfahren zu seiner herstellung. |
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|---|---|---|---|
| JP61314256A JPH085882B2 (ja) | 1986-12-26 | 1986-12-26 | 新規なヨ−ドスピロペリド−ル誘導体およびその製造法 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63165384A true JPS63165384A (ja) | 1988-07-08 |
| JPH085882B2 JPH085882B2 (ja) | 1996-01-24 |
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ID=18051160
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| JP (1) | JPH085882B2 (ja) |
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| JPS5053845A (ja) * | 1973-09-12 | 1975-05-13 | ||
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1986
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- 1987-12-15 EP EP87311018A patent/EP0275666B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-15 DE DE8787311018T patent/DE3764356D1/de not_active Expired - Fee Related
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| KR880007530A (ko) | 1988-08-27 |
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