KR950008315B1 - 방사성 프로필2-요오도스피로페리돌 및 그의 제조방법 - Google Patents

방사성 프로필2-요오도스피로페리돌 및 그의 제조방법 Download PDF

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KR950008315B1
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모리 히데오
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Abstract

내용 없음.

Description

방사성 프로필2-요오도스피로페리돌 및 그의 제조방법
본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 신규 방사성 프로필2-요오도스피로페리돌(이후 PISP로 약칭한다.) 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure kpo00001
(상기 식중, Ⅰ*는 방사성 요오드 원자이다.)
본 발명의 화합물은 어떤 문헌에도 기재되어 있지 않는 신규 화합물이다.
본 발명의 화합물은 미합중국 특허 제4,687,852호 및 일본국 특허공개 제62-48684호에 기재되어 있는 2-요오도스피로페리돌(이후 2-ISP로 약칭한다)과 같은 기타 공지의 요오드화 유사체보다 도파민 수용체에 더 높은 친화성을 갖는다(실시예 4참고).
본 발명의 화합물의 또다른 특징은 생쥐의 선조체에서 상당히 높은 유지력을 갖는다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 방사성진단체 및 방사성 의약품으로 매우 유용하다.
본 발명에 의해 제조된 방사성 프로필2-요오도스피로페리돌(Ⅰ)은 탐침 방법, SPECT(single photon emission computed tomography) 방법 등과 같은 적당한 방법을 적용함으로써 살아있는 사람의 뇌의 도파민 수용체를 정량측정할 수 있게 한다. 그러므로, 도파민 수용체 농도의 비정상에 의해 야기된 신경정신과학적 장애는 상기의 계를 사용함으로써 진달될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 도파민 수용체 특이성 약제의 생체내 평가를 위한 표준물질로 사용될 수 있다. 도파민 수용체의 변화에 의한 폐암과 같은 기타 질병의 진단 및 치료에 유용하다. 더우기, 본 발명의 화합물은 RIA, RRA 등과 같은 각종 시험관 내 방사성 분석에서 방사성 리간드로 사용될 수 있다.
본 발명은 화합물의 제조방법을 하기에 설명한다.
상술한 일반식(Ⅰ)의 본 발명의 화합물은 공지의 방사성 요오드화합물의 합정방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 하기에 나타내는 방법 A 또는 방법 B에 따라 제조될 수 있다.
[방법 A]
미합중국 특허 제4,687,852호에 기재된 하기 일반식(Ⅱ)의 방사성2-ISP를 용매중에 염기 존재하에, 필요하다면 크라운-에테르 또는 상전이 촉매 존재하에 30~100℃에서 1-요오도프로판과 반응시킨다.
[화학식 2]
Figure kpo00002
(식중, Ⅰ*는 상기에 정의한 바와 같다.)
상기에 설명된 용매로는 예를 들면 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸렌클로라이드, 디클로라이드, 에테르, 이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 벤젠, 아세토니트릴, 물 및 이들 용매의 혼합물이 예시된다. 염기로는 예를 들면 가성알칼리, 알칼리금속, 알칼리금속수소화물, 4차 아민 화합물이 예시된다.
[방법 B]
하기 일반식(Ⅲ)의 할로겐화 화합물을 용매중 50~180℃에서 방사성 요오드화 금속과 교환 반응시킨다.
[화학식 3]
Figure kpo00003
(식중, X는 할로겐 원자이다)
용매로는 예를 들면 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 에틸렌글리콜, 에틸렌글리콜의 에테르 유도체, 디에틸렌글리콜리에테르 유도체, 물 등이 예시된다.
수득된 화합물(Ⅰ)은 박막 크로마토그래피(TLC) 또는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)와 같은 통상적인 방법에 의해 정제될 수 있다.
본 발명의 방법에서, 방사성 요오드 원자로 예를 들면, Ⅰ-123, Ⅰ-125, Ⅰ-131, Ⅰ-132 등이 예시되며, Ⅰ-123이 바람직하다. 방사성 요오드화 금속은 상기 방사성 요오드의 금속염을 의미하며, 방사성 Ⅰ-이온을 제공할 수 있는 것이며 어떤 것도 가능하며, 요오드화나트륨, 요오드화칼륨 및 요오드화리튬과 같은 알칼리금속염이 바람직하다. 일반식(Ⅲ)에서 할로겐 이온으로는 염소, 브롬, 요오드 등의 음이온이 예시된다.
본 발명의 하기 실시예를 참고로 더욱 상세히 설명한다.
[실시예 1]
8-[4-(4-플루오로-2-요오드페닐)-4-옥소부틸]-3-프로필-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4,5]데칸-4-온(프로필2-요오도스피로페리돌)의 제법
1-요오도프로판(20㎎) 및 테트라-n-부틸암모늄 히드록시드(8㎖)를 2-요오도스피로페리돌(521㎎)에 가하고, 혼합물을 40~50℃에서 1시간 동안 교반한다. 냉각시킨 후, 물을 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 용매를 증류 제거하여 조 생성물을 수득한다. 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 프로필2-요오도스피로페리돌(420㎎)을 수득한다.
IR(CHCl3)㎝-1: 1705(C=0)
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 0.95(3H,r,J=7㎐,CH3), 1.40~3.00(16H,m-CH2-), 3.30(2H,t,J=7㎐,N-CH2-), 4.60(2H,s,-N-CH2-N-), 6.80~7.70(8H,m,벤젠고리H).
질량 스펙트럼(70eV)m/e : 563[M+], 286(베이스 피크)
[실시예 2]
[125Ⅰ]-8-[4-(4-플루오로-2-요오드페닐)-4-옥소부틸]-3-프로필-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4,5]데칸-4-온([125Ⅰ]-PISP)의 제법
1-요오도프로판(100㎕) 및 테트라-n-부틸암모늄 히드록시드(30㎕)를 [125Ⅰ]-2-ISP(500μCi)의 수용액에 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 생성된 조생성물을 HPLC(컬럼 : Licrosorb
Figure kpo00004
RP-18, 용매 : 물/메탄올/아세토니트릴/트리에틸아민=164/336/68/0.2)로 정제하여 [125Ⅰ]-PISP(400μCi)를 수득한다. 이 생성물의 TLC의 Rf갑 및 HPLC는 실시예 1에서 수득된 것과 동일하다.
[실시예 3]
[123Ⅰ]-PISP의 제법
실시예 2와 같은 방법으로 [123Ⅰ]-PISP(200μCi)로부터 [123Ⅰ]-PISP(156μCi)를 수득한다.
[실시예 4]
PISP, 2-ISP 및 MISP를 함블린의 방법[Biochem, Pharmacol. 33, 877~887(1984)]에 따라 도파민수용체 결합 친화성으로 스크린한다. 종선 막 제제의 분획을 각각 농도가 다른 비-표지 적합 약제(PISP, 2-ISP 및 MISP), 케탄세린 및3H-스피로페리돌(이후3-SP로 약칭한다)과 함께 23℃에서 30분간 보온 방치한다. 빙냉 TEAN 완충액을 가함으로써 보온을 종결하고, 와트만 GF/B 필터를 통해 급속 여과한다. 필터에 유지된 바운드3H-SP를 ASCⅡ(Amersham)으로 추출하고, 계수한다. 보온 공정을 3번 수행한다. (+)부타클로몰을 함유한 튜브에서 비특이성 결합을 결정한다. 특이성 결합은 총 결합수에서 비특이성 결합수를 감함으로써 계산한다. 특이성
*3H-SP 결합을 50% 억제하는 시험 화합물의 농도 IC50값은 상이한 농도의 6~8 시료를 사용하여 3번의 실험에서 얻는다.
결과는 표 1에 요약된다.
[표 1]
Figure kpo00005

Claims (4)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)의 방사성 프로필2-요오도스피로페리돌.
    Figure kpo00006
    (상기 식중, Ⅰ*는 방사성 요오드 원자이다.)
  2. 제1항에 있어서, Ⅰ*가 Ⅰ-123, Ⅰ-125, Ⅰ-131 및 Ⅰ-132로 구성된 요오드 이성질체의 군에서 선택된 원자인 화합물.
  3. 하기 일반식(Ⅱ)의 2-요오도스피로페리돌을 염기 존재하에 1-요오도프로판과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)의 방사성 프로필2-요오도스피로페리돌의 제조방법.
    Figure kpo00007
    .
    Figure kpo00008
    (상기 식중, Ⅰ*는 방사성 요오드 원자이다.)
  4. 하기 일반식(Ⅲ)의 프로필2-요오도스피로페리돌을 방사성 요오드화 금속과 교환 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)의 방사성 프로필2-요오도스피로페리돌의 제조방법.
    Figure kpo00009
    (상기 식중, Ⅰ*는 방사성 요오드 원자이고, X는 할로겐 원자이다.)
KR1019870014963A 1986-12-26 1987-12-26 방사성 프로필2-요오도스피로페리돌 및 그의 제조방법 KR950008315B1 (ko)

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