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vertanren zur lierstellung von neuen inazaspiro- (4, ä)-tteeanen und ihren aäureadditions- salzen
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Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Reihe von l-Rl-2-R2- 3-R3-4-oxo-8-R4-1, 3, 8-Triazaspiro- (4, 5) -decanen mit der allgemeinen Formel
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und deren therapeutisch aktiven, nicht-toxischen Säureadditionssalzen.
In der oben genannten Formel bedeutet Ri den Phenylrest, ferner eine niedere Alkarylgruppe, z. B. die Methylphenyl-, Äthylphenyl- und Propylphenylgruppe, einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkoxyarylrest, z. B. den Methoxyphenyl- oder den Äthoxyphenylrest, weiters eine Cycloalkylgruppe, z. B. die Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexylgruppe, einen Halogenphenylrest, z. B. den Fluorophenyl-, Bromophenyl-, Chlorophenylrest ; R2 stellt ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe dar ; Rs bedeutet ein Wasserstoffatom, den Hydroxymethylrest, eine niedere Alkyl- oder niedere Acylgruppe, z. B. die Acetyl-, Propionyl- und Butyrylgruppe, einen niederen Cyanoalkylrest, einen niederen Alkoxymethylrest, eine niedere Carbalkoxyalkylgruppe, z.
B. die 2- (Carbalkoxy)-äthylgruppe, einen niederen Carboxamidoalkylrest, z. B. den 2-Carbamoyläthylrest, die Cyclopropylcarbonyl-, die Benzyl- oder die Benzoyigruppe ; R ist Z- (CH2) n-' wobei n die Zahlen 1-5 bedeutet und Z für ein Wasserstoffatom steht, weiters für die Reste niederes Alkyl, Hydroxy, Hydroxy-niederes Alkoxy, Phenyl, Diaryl-cyanomethyl, Diarylhydroxymethyl, Diaryl-propionylmethyl, Fluorophenyl-hydroxymethyl, Phenyl-fluorophenyl-hydroxymethyl ;
Aryloxy wie Phenoxy, Halogen-phenoxy, einschliesslich Fluorophenoxy und Chlorophenoxy, Alkylphenoxy und Alkoxyphenoxy ; 1, 4-Benzodioxanyl, Halogen-substituiertes 1, 4Benzodioxanyl, einschliesslich 7-Bromo-l, 4-benzodioxanyl, Thienyl, Halogenphenyl, einschliesslich Fluorophenyl und Chlorophenyl ; niederes Alkylphenyl, Pyridyl, di-niederes Alkylphenyl, Phenyl-niederes Alkyl, einschliesslich Phenyl-äthyl, niederes Alkoxyphenyl, Cyclopropyläthenyl, Benzoyl, Halogenbenzoyl, einschliesslich Fluorobenzoyl und Chlorbenzoyl ; Thienoyl, niederes Alkylbenzoyl, niederes Alkoxybenzoyl, Benzoyloxy, Benzyloxy, Phenylmethoxymethyl, Phenylhydroxymethyl, Fluorophenyl-niederes Alkyl-carbonyl-oxy-methyl, einschliesslich Fluorophenylacetoxymethyl und Fluorophenylpropionoxymethyl ;
Fluorophenyl-niederes Alkyl, Aralkyl, einschliesslich Aryl-verzweigtes niederes Alkyl, Arylcyclopropyl, Arylthio, (Aryl) (R') CH-, worin R'ein Vertreter der Gruppe bestehend aus niederen-Alkyl-, Aryl- und Aralkylresten, (Aryl) 2CH-O-, (niederem Alkyl) C=CH-und (Aryl) (R") C=CH-, darstellt, worin R" ein Vertreter der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, niederen Alkyl-, Aryl- und Aralkylresten ist. Weiter bedeutet R4, (R'") (R'"') CH-, worin R'"Methyl oder Äthyl bedeutet und R"" ein Aryl-, Arylmethyl- und Aryläthylradikal ist.
Niedere Alkyl- und niedere Alkoxygruppen umfassen diejenigen, die von 1 bis 6 C-Atome aufweisen.
Die verzweigt-wie auch die geradkettige Alkylgruppe sind darin eingeschlossen. Unter den verwendbaren Arylgruppen finden sich Phenyl ; Halophenyl, wie Fluorophenyl und Chlorophenyl ; niederes Alkylphenyl, wie Methylphenyl ; niederes Alkoxyphenyl, wie Methoxyphenyl ; Trifluoromethylphenyl und 2-Thienyl. Eine Aralkylgruppe bedeutet eine Gruppe, in welcher der Arylteil wie eben beschrieben ist und in welcher die Anzahl C-Atome im Alkylteil in Verbindung mit denjenigen in der KohlenwasserstoffFraktion, die mit dem Stickstoffatom in 8-Stellung verbunden sind, zusammen bis zu 6 C-Atome ausmachen.
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Je nach den während der Reaktion angewendeten Bedingungen, werden die neuen Verbindungen entweder in Form von freien Basen oder in Form ihrer Salze erhalten. Die Salze werden in üblicher Weise in die freien Basen umgewandelt, z. B. durch Reaktion mit Alkali, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd. Die Basen können durch Reaktion mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure in ihre therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze umgewandelt werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind das zentrale Nervensystem beruhigende Mittel.
Die Verbindungen besitzen eine oder mehrere der folgenden pharmakologischen Eigenschaften : Neuroleptische Aktivität, coronar-vasodilator Aktivität, analgetische Aktivität, mydriatische Aktivität und anti-
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in der oben genannten Formel R4 gleich Z- (CH2) n- ist, speziell aber vom Typ Aryl-X- (CH n-) worin X =-CO-,-CH (OH)-,-CH (OCO-niederes Alkyl)-,-CH2-,-0-und-S-, und worin n die Zahlen 1-5 bedeutet, jedoch vorzugsweise wenn n = 3. Neuroleptische Aktivität wird auch beobachtet, wenn in der vorstehenden Formel X-CH=CH-bedeutet und n die vorgängig beschriebene Bedeutung zukommt, vorzugsweise wenn n die Zahlen 1 oder 2 bedeutet.
Diese neuroleptische Aktivität wird illustriert durch die Hemmung des erfahrungsgemässen Vermeidung/Flucht-Betragens bei Ratten und Hunden
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erhielten, im Heissplatten-Test nach Eddy et al. [J. Pharmacol., 107,385 (1953) und 110, 135 (1954)], wobei bei gleichen Dosierungen keine mydriatische Aktivität und auch keine Anzeichen des Straub-
Phänomens auftraten.
Verbindungen, in welchen Z Di- (Halogenphenyl)-methyl oder Phenylhalogenphenyl-methyl, vorzugs- weise Di- (Fluorophenyl)-methyl ist und n 3, vorzugsweise jedoch n = 3, sind ebenfalls wirksame durch langandauernde Wirksamkeit charakterisierte Neuroleptica.
Verbindungen, worin Z Diphenylmethyl, Phenyl-niederes Alkylphenylmethyl oder Di- (niederes
Alkylphenyl)-methyl bedeutet und n gleich 3 ist, sind wirksame coronar-vasodilator Mittel.
Verbindungen, in denen Rl für eine Aryl-verzweigte Alkylgruppe steht, vorzugsweise mit nur einem
C-Atom zwischen der Arylgruppe und dem Piperidinteil, sind wirksame morphin-ähnliche Analgetica mit kurzer Wirkungsdauer. Mäuse, die subcutan mit Dosen von 0, 1 mgjkg aufwärts injiziert wurden, reagieren im Heissplattentest. Mydriasis ist erwiesen bei variierenden Dosen von 0, 2 mg/kg aufwärts, wobei auch ein positives Straub-Phänomen beobachtet wird.
Verbindungen, worin Z für Diphenylmethyl, Diphenylcyanomethyl, Diarylhydroxymethyl oder
Diphenyl-propionylmethyl steht und worin n gleich 2 ist, sind wirksame morphinähnliche Analgetica von langer Wirkungsdauer.
Verbindungen, worin R. 1, 4-Benzodioxanyl-methyl, Halogen-substituiertes 1, 4-Benzodioxanylmethyl darstellt und Verbindungen, worin Z für Aryl-C (CH3) =CH- steht und n gleich 2 ist, haben neuroleptische
Eigenschaften bei niederen Dosierungen, wie sie durch die Hemmung des Erbrechens bei apomorphin- induzierten Hunden bei Dosierungen von 0, 008 mg/kg gekennzeichnet sind ; diese Verbindungen haben bei höheren Dosierungen morphin-ähnliche analgetische Eigenschaften von langandauernder Wirksam- keit, wie durch ihre Aktivität im Heissplattentest an Mäusen veranschaulicht wird, kombiniert mit einer mydriatischen Aktivität im positiven Straub-Phänomen bei 5 mg/kg aufwärts.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Triazaspirodecane können auf folgendem Wege erhalten werden : ein 4-Piperidon-alkalimetallsulfit-adduct, das gegebenenfalls am Ringstickstoff eine Schutzgruppe enthält, wie beispielsweise eine Benzylgruppe, wird mit einem primären Amin der allgemeinen Formel R1NH2, worin Ri obgenannte Bedeutung hat, und einem Alkalimetallcyanid umgesetzt, wodurch man ein 4-Cyano-
4-aminopiperidin erhält. Der Umsatz wird in an sich bekannter Weise vorgenommen. Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart einer anorganischen Säure oder einer organischen Säure und in einem niederen
Alkohol als Lösungsmittel. Das so erhaltene 4-Cyano-4-aminopiperidin wird nun durch Hydrolyse, vorzugsweise saure Hydrolyse, in ein 4-Carboxamido-4-aminopiperidin übergeführt.
Zur Hydrolyse verwendet man starke, wässerige anorganische Säuren, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder vorzugsweise Schwefelsäure. Man kann selbstverständlich auch von einem Piperidon ausgehen.
Das erhaltene 4-Carboxamido-4-aminopiperidin wird nun mit einem Acylierungsmittel, das einen an den funktionellen Teil des Moleküls gebundenen Rest R2 aufweist, in das entsprechende 1, 3, 8- Tri- ; azaspiro- (4, 5) -decan oder ein entsprechendes-dec-2-en übergeführt. Schliesst man beispielsweise mit
Formamid den Ring, z. B. in Abwesenheit oder in Gegenwart einer anorganischen Säure, wie beispiels-
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die 4-Aminogruppe aliphatisch substituiert ist. In Fällen, wo die 4-Aminogruppe aromatisch substituiert ist, erhält man die gesättigte Verbindung. Ist die 4-Aminogruppe Äthyl-substituiert, so erhält man über- raschenderweise die gesättigte Spiroverbindung. An Stelle von Formamid kann man auch andere Cycli- sierungs-bzw. Acylierungsmittel verwenden.
Man kann beispielsweise das 4-Amino-4-carboxamido- piperidin mit einem Trialkoxymethan, also mit einem Ameisensäure-o-tria1kylester umsetzen, wobei man dann ein 1, 3, 8- Triazaspiro- (4, 5) -dec-2-en erhält. Der Ringschluss mit einem andern Acylierungs- mittel, beispielsweise einem Anhydrid einer aliphatischen Carbonsäure, ergibt ein ungesättigtes 1, 3, 8-
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Vorzugsweise werden Verbindungen hergestellt, worin die 1-Stellung durch den Phenylrest oder einen Alkylphenylrest substituiert ist, die 2-Stellung unsubstituiert oder durch einen Methylrest, sowie die 3-Stellung unsubstituiert oder einen niederen Alkyl- oder Acylrest.
Die 8-Stellung ist besetzt durch den 3, 3-Diphenyl-3-cyanopropylrest, den 2- (I, 4-Benzodioxanyl) -methylrest, durch einen substituierten oder unsubstituierten Benzoylpropylrest, insbesondere der Fluorobenzoyl-propylrest, ferner durch einen substituierten oder unsubstituierten Phenoxypropyl-, insbesondere den Fluorophenoxypropylrest, durch
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einen substituierten oder unsubstituierten Phenylthiopropyl-, speziell den Fluorophenylthiopropylrest, einen Aralkyl-, speziell einen Arylmethyl- und Diarylbutyl-, speziell den Di- (fluorophenyl)-butyl-, Fluorophenyl-phenylbutyl- und Diphenylbutylrest.
Nachstehend wird unter A, B und C die Herstellung von Anfangsstufen des erfindungsgemässen Verfahrens veranschaulicht.
A) Eine Mischung von 190 Gew.-Teilen l-Benzyl-4-oxopiperidin, 93 Gew.-Teilen Anilin und 700 Gew.-Teilen Eisessig wird auf 30 C gekühlt. Dann wird tropfenweise eine Lösung von 71, 6 Gew.- Teilen Natriumcyanid in 200 Gew.-Teilen Wasser zugefügt. Die Reaktion ist exotherm, und die Temperatur steigt auf 450 C. Nachdem alles hinzugefügt ist, wird während 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird dann auf 1300 Gew.-Teile Ammoniumhydroxyd und 1000 Gew.-Teile gestossenes Eis gegeben. Das Ganze wird mit Chloroform extrahiert und die organische Schicht getrocknet, filtriert und verdampft.
Der feste Rückstand wird mit Diisopropyläther gewaschen und getrocknet, wobei man das 1-Benzyl-4-cyano-4-anilinopiperidin vom Schmelzpunkt 143, 5-1470 C erhält.
In prinzipiell gleicher Weise erhält man die folgenden Verbindungen :
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B) Eine Mischung von 95 Gew.-Teilen 1-Benzyl-4-oxopiperidin, 33,1 Gew.-Teilen Kaliumcyanid, 50 Gew.-Teilen Methylamin-hydrochlorid, 120 Gew.-Teilen Wasser und 48 Gew.-Teilen Äthanol wird während 66 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird dann mit Chloroform extrahiert, die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand wird in einer Mischung von 80 Gew.-Teilen Petroläther und 80 Gew.-Teilen Isopropyläther gelöst. Nach dem Kühlen auf-20 C erhält man zwei Fraktionen von l-Benzyl-4-cyano-4-N-methyl-aminopiperidin vom Schmelzpunkt 63-64 C.
In prinzipiell gleicher Weise kann man weiter herstellen :
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C,C) Eine Mischung von 5 Gew.-Teilen l-Benzyl-4-cyano-4-anilino-piperidin und 60 Gew.-Teilen Schwefelsäure (90%ig) wird während 10 min auf 70% im Wasserbad erwärmt. Anschliessend wird das Wasserbad entfernt und das Ganze während einer weiteren Stunde gerührt. Die Reaktionsmasse wird dann auf Eiswasser gegeben. Die wässerige Lösung wird alkalisch gemacht mit NHOH und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und verdampft. Der feste Rückstand wird mit 56 Gew.-Teilen Benzol verrührt, abfiltriert und getrocknet, wobei man l-Benzyl-4-carboxamido-4-anilinopiperidin vom Schmelzpunkt 186, 8-188, 20 Cerhält.
In gleicher Weise wie beschrieben, erhält man die folgenden 1-Benzyl-4-carboxamido-4-R-aminopiperidine :
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<tb>
<tb> R <SEP> Schmelzpunkt
<tb> 3-CH3-C,H4- <SEP> 115, <SEP> 4-122 <SEP> <SEP> C <SEP>
<tb> 4-CH3-C6H4- <SEP> 166-167,5 C
<tb> 4-CI-C6H4- <SEP> 172-173 C <SEP>
<tb> 3-CH3O-C6H4 <SEP> 130-131 <SEP> 0 <SEP> C <SEP>
<tb> 2-CH3-C6H4- <SEP> 126-128 C <SEP>
<tb> 4-CH3O-C6H4- <SEP> 131-134 C <SEP>
<tb>
sowie die folgenden in Stellung aliphatisch substituierten Verbindungen :
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<tb>
<tb> K <SEP> Schmelzpunkt
<tb> CHg-156-157 C
<tb> C6Hll- <SEP> 138, <SEP> 8-139, <SEP> 60 <SEP> C <SEP>
<tb> C4H9- <SEP> 114 <SEP> -1180 <SEP> C <SEP>
<tb> C2Hs- <SEP> 113, <SEP> 6-115, <SEP> 4 <SEP> C
<tb> (CH3)2-CH- <SEP> 117,8-120,4 <SEP> C
<tb> C, <SEP> H" <SEP> 128-131"C <SEP>
<tb>
In den nachfolgenden Ausführungsbeispielen weiterer Teilschritte des Verfahrens bedeuten Teile, wenn nichts anderes vermerkt wird, Gew.-Teile.
Beispiel l : Eine Mischung von 6, 12 Teilen 1-Benzyl-4-carboxamido-4N-anilinopiperidin und 20 Teilen Fomamid wird während 12 h auf 170 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung zwischen 100 Teilen Wasser und 90 Teilen Chloroform verteilt. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat verdampft. Der halbfeste Rückstand wird in 16 Teilen Äthylacetat verrührt. Der ungelöste Teil wird abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und
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wiederholt. Man erhält so 1-Methyl-4-oxo-1, 3, 8-triaza-spiro- (4, 5)-decan-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 200-203 C.
In analoger Weise lassen sich die weiteren Verbindungen herstellen :
1-Cyclohexyl-4-oxo-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan-hydrochlorid, Schmelzpunkt 205-220 C, Zersetzung ;
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3, 8-triaza-spiro- (4, 5)-decan,setzung ;
1-(n-Butyl)-4-oxo-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)dec-2-en-dihydrochlorid, Schmelzpunkt 110-227 C, Zersetzung.
Beispiel 8 : Eine Mischung von 14, 9 Teilen 1-Phenyl-2-methyl-4-oxo-8-benzyl-1,3,8-triaza-spiro- (4, 5-) dec-2-en und 160 Teilen Äthanol (95%ig) wird bei Normaldruck und bei einer Temperatur von 37 bis 39 C in Gegenwart von 5 Teilen Pd-Kohle-Katalysator (10%ig) debenzyliert. Nachdem der berechnete Anteil Wasserstoff aufgenommen ist, wird der Katalysator abfiltriert, mit zweimal 50 Teilen Äthanol gewaschen und die vereinigten Äthanollösungen verdampft. Der feste Rückstand mit 150 Teilen Äther gewaschen, getrocknet und ergibt 1-Phenyl-2-methyl-4-oxo-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-dec-2-en vom Schmelzpunkt 197, 4-205 C.
Werden 9 Teile des so gewonnenen Decens bei Normaldruck und einer Temperatur von ungefähr 370 C in Gegenwart von 0, 2 Teilen Platinoxyd hydriert, so erhält man nach Aufarbeitung wie üblich 1-Phenyl-2-methyl-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan vom Schmelzpunkt 196, 2-199, 2' C.
Beispiel 8 a : Zu einer Mischung von 0, 6 Teilen LiAIH4, 48 Teilen Benzol und 24 Teilen Tetrahydrofuran gibt man unter Rühren in kleinen Portionen 5, 4 Teile 1-Phenyl-2-methyl-4-oxo-8-benzyl- 1, 3, 8-triaza-spiro- ( 4, 5) -dec-2-en. Anschliessend rührt man unter Rückfluss 20 h. Nach dem Kühlen wird die Reaktionsmischung durch allmähliche Zugabe von 50 Teilen Wasser und 100 Teilen Salzsäure (In) zersetzt. Anschliessend gibt man 6 Teile Weinsäure zu. Man macht nun mit Ammoniumhydroxyd alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und verdampft. Der ölige Rückstand wird in einer siedenden Mischung von 20 Teilen Äthylacetat und 160 Teilen Diäthyläther aufgelöst und in diese Lösung gasförmiger Chlorwasserstoff eingeleitet.
Das gefällte Hydrochlorid wird abfiltriert und aus 68 Teilen siedendem Isopropanol umkristallisiert, wobei man das rohe Hydrochlorid erhält. Dieses wird in Wasser gelöst, die wässerige Lösung mit Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht und die abgetrennte freie Base abfiltriert und aus 24 Teilen siedendem 4-Methyl-2-pentanon umkristallisiert. Nach dem Kühlen erhält man 1-Phenyl-2-methyl-oxo-8-benzyl-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan vom Schmelzpunkt 150-151, 8 C (Racemat).
Beispiel 9 : Eine Mischung von 5 Teilen 1-Phenyl-4-oxo-8-benzyl-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan, 10 Teilen Essigsäureanhydrid und 40 Teilen Toluol wird unter Rühren für 15 h unter Rückfluss erhitzt.
Nach dem Kühlen wird die Reaktionsmischung alkalisch gemacht, die organische Schicht abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat auf ein Volumen von 30 Teilen eingeengt.
Dazu gibt man 56 Teile Diäthyläther. Man hält einige Zeit bei Raumtemperatur und filtriert dann das Auskristallisierte ab. So erhält man 3, 2 Teile 1-Phenyl-3-acetyl-4-oxo-8-benzyl-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)decan, das bei 128-130 C schmilzt.
In analoger Weise kann man weiter die folgenden Verbindungen herstellen :
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Schmelzpunkt 102, 5-103 C ; 8-[ 4, 4-di- ( 4-Fluoro-phenyl) -butyl]-4-oxo-1-phenyl-3-propionyl-1, 3, 8-triaza-spiro- ( 4, 5) -decan, Schmelz- punkt 113-114 C ;
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3-Acetyl-8- (3-cyano-3, 3-diphenyl-propyl) -4-oxo-1-phenyl-1, 3, 8- triaza - spiro- (4, 5) - decan, Schmelzpunkt 219-220, 5 C.
Beispiel 10 : Eine Mischung von 6, 4 Teilen l-Phenyl-4-oxo-8-benzyl-1, 3, 8-triaza-spiro- (4, 5)-decan, 0, 98 Teilen Natriumamid und 40 Teilen wasserfreiem Toluol wird so lange unter Rühren unter Rückfluss erhitzt, bis kein Ammoniak mehr abgeht (im Verlaufe von ungefähr 30 min). Nach dem Kühlen gibt man 5, 4 Teile N, N, N-Trimethyl-aniliniumbromid zu. Das Ganze wird dann unter Rühren für 16 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen gibt man 50 Teile Wasser zu. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und verdampft. Zu dem öligen Rückstand gibt man 50 Teile Wasser und das Ganze wird nochmals verdampft. Diese Behandlung wird dreimal wiederholt, um das gebildete Dimethylanilin zu entfernen.
Das restliche Wasser wird dann durch wiederholte azeotrope Destillation mit 40 Teilen 4-Methyl-2-pentanon entfernt. Der ölige Rückstand wird in einer Mischung von 16 Teilen Äthylacetat und 40 Teilen Diäthyläther gelöst. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur
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In gleicher Weise wie beschrieben, kann hergestellt werden : dl-8- [2- (1, 4-Benzodioxanyl)-methyl]-3-methyl-4-oxo-l-phenyl-l, 3, 8-triaza-spiro- (4, 5)-decan-oxalat, Schmelzpunkt 227-228 C.
Beispiel 11 : Eine Mischung von 6, 4 Teilen 1-Phenyl-4-oxo-8-benzyl-1, 3, 8-triaza-spiro- (4, 5)-decan, einem Teil Natriumamid und 40 Teilen wasserfreiem Toluol wird während einer h unter Rühren und unter Rückfluss erhitzt. Dazu gibt man anschliessend tropfenweise eine Lösung von 2, 2 Teilen Äthylbromid in 40 Teilen wasserfreiem Toluol. Man rührt weiter unter Rückfluss für 3 h. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit Wasser zersetzt. Die wässerige Schicht wird abgetrennt und mit Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und verdampft. Der halbfeste Rückstand wird in 160 Teilen Äther gelöst. Die Lösung wird filtriert und HCl-Gas eingeleitet. Das ausgefällte Hydrochlorid wird abfiltriert und aus 24 Teilen Isopropanol umkristallisiert.
So erhält man das I-Phenyl-3-äthyl-4-oxo-8-benzyl-l, 3, 8-triaza-spiro- (4, 5) - decan-hydrochlorid, das bei 234-2380 C schmilzt.
In gleicher Weise stellt man die folgenden Verbindungen her :
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[2- (1, 4-Benzodioxanyl)-methyl]-3-benzyl-4-oxo-l-phenyl-l, 3, 8-triaza-spiro- (4, 5)-decan-hydro-(4, 5)-decan-hydrochlorid, Schmelzpunkt 93-114'C im Vakuum.
Beispiel 12 : Eine Mischung von 6 Teilen I-Phenyl-4-oxo-8-benzyl-1, 3, 8-triaza-spiro- (4, 5) -decan, 10 Teilen Formalin (37%ig) und 48 Teilen Isopropanol wird während 16 h unter Rühren unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend kühlt man auf Raumtemperatur ab, wobei man das l-Phenyl-3-hydroxymethyl-4- oxo-8-benzyl-l, 3, 8-triaza-spiro- (4, 5)-decan erhält, das bei 171, 4-173 C schmilzt.
In gleicher Weise erhält man die folgende Verbindung : dl-8-[2- (1, 4- Benzodioxanyl) -methyl]-3- (hydroxy-methyl) -4-oxo-l-phenyl-1, 3, 8-triaza-spiro - (4, 5) - de- can, Schmelzpunkt 169-175 C im Vakuum.
Beispiel 13 : 30 Teile l-Phenyl-4-oxo-8-benzyl-l, 3, 8-triaza-spiro- (4, 5)-decan werden in 480 Teilen wasserfreiem Toluol unter Rühren und Erhitzen gelöst. Nun gibt man 7, 5 Teile Natriumamid zu und erhitzt so lange, bis die Ammoniakgas-Entwicklung beendet ist (zirka 7 h). Anschliessend kühlt man auf Raumtemperatur und gibt dann unter Rühren 15, 5 Teile Chlormethyläther in 48 Teilen wasserfreiem Toluol zu. Die Reaktion ist schwach exotherm und die Temperatur steigt auf ungefähr 35 C.
Nach Beendigung der Zugabe des Chlormethyläthers wird während 18 h bei einer Temperatur von 40 bis 45 C gerührt. Anschliessend kühlt man auf Raumtemperatur und schüttelt mit 150 Teilen Wasser.
Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft. Der ölige Rückstand verfestigt sich beim Verdampfen in Aceton und ergibt 17, 9 Teile l-Phenyl-3- (methoxymethyl) -4-oxo- 8-benzyl-l, 3, 8-triaza-spiro- (4, 5)-decan vom Schmelzpunkt 105, 5-110 C.
In gleicher Weise kann man herstellen :
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can-oxalat, Schmelzpunkt 194-196 C.
Beispiel 14 : Zu einer Mischung von 6, 4 Teilen l-Phenyl-4-oxo-8-benzyl-l, 3, 8-triaza-spiro- (4, 5)- decan, 1, 3 Teilen Acrylonitril und 40 Teilen Dioxan gibt man tropfenweise eine Lösung von 0, 35 Teilen Natrium in 8 Teilen Äthanol. Anschliessend erhitzt man auf 50 C und hält unter Rühren während 3 h bei dieser Temperatur. Nach dem Abkühlen gibt man 50 Teile Wasser zu. Das Ganze wird zweimal mit 240 Teilen Äther extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Kaliumcarbonat getrocknet und dann HCl-Gas eingeleitet. Das Hydrochlorid fällt ölig aus. Das Lösungsmittel wird abdekantiert und der ölige Rückstand in Wasser gelöst. Die wässerige Lösung wird mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und dann mit Äther und Chloroform extrahiert.
Die vereinigten organischen Lösungen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und dann wieder HCl-Gas eingeleitet. Das erhaltene Hydrochlorid wird in 80 Teilen siedendem Isopropanol gelöst. Nach einer neuerlichen Umkristallisation aus 48 Teilen
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Beispiel 15 : Zu einer Mischung von 5, 1 Teilen l-Phenyl-4-oxo-l, 3, 8-triaza-spiro- (4, 5)-decan, 7 Teilen Natriumcarbonat, einigen Kristallen Kaliumjodid in 136 Teilen Methylisobutylketon gibt man unter Rühren und Rückflusskochen eine Lösung von 3, 25 Teilen n-Propylbromid in 24 Teilen Methylisobutylketon. Anschliessend wird das Ganze unter Rühren während 48 h unter Rückfluss gekocht.
Nach dem Kühlen der Reaktionsmischung wird mit 150 Teilen Wasser zersetzt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und ergibt 3 Teile l-Phenyl-4-oxo-8-propyl-l, 3, 8-triaza-spiro- (4, 5)-decan vom Schmelzpunkt 201, 5-203 C.
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Beispiel 16 : Zu einer Mischung von 5, 1 Teilen 1-Phenyl-4-oxo-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan, 7 Teilen Natriumcarbonat, einigen Jodkristallen in 136 Teilen Methylisobutylketon gibt man unter Rühren tropfenweise eine Lösung von 3, 7 Teilen 2-Methylbenzylchlorid in 24 Teilen Methylisobutylketon. Anschliessend kocht man unter Rühren während 24 h. Nach dem Versetzen der Reaktionsmischung mit 150 Teilen Wasser wird der Niederschlag abfiltriert, wobei man 2, 9 Teile rohes 1-Phenyl-4-oxo- 8-(2-methylbenzyl)-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan erhält. Aus dem Filtrat wird die wässerige Schicht abgetrennt und nochmals mit 40 Teilen 4-Methyl-2-pentanon extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden über Kaliumcarbonat getrocknet und verdampft. Der feste Rückstand wird mit 80 Teilen Diisopropyläther verrührt, neuerdings abfiltriert und getrocknet.
Nach dem Umkristallisieren aus 4-Methyl-2-pentanon erhält man das reine Produkt, das bei 217-219 C schmilzt.
In analoger Weise, wie oben beschrieben, erhält man :
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Beispiel 17 : Zu einer gerührten und unter Sieden gehaltenen Lösung von 6, 1 Teilen l-Propyl-4- oxo-l, 3, 8-triaza-spiro- (4, 5)-decan-dihydrochlorid, 10, 1 Teilen Natriumcarbonat, einigen Teilen Kaliumjodid in 100 Teilen Methylisobutylketon gibt man tropfenweise eine Lösung von 4, 6 Teilen 2- (Bromo- methyl) -1, 4-benzdioxan. Nachdem die Zugabe beendet ist, wird das Ganze unter Rückfluss während 70 h zum Sieden erhitzt. Nach dem Kühlen wird mit 70 Teilen Wasser zersetzt, die organische Schicht abgetrennt, über Kaliumcarbonat getrocknet, über Aktiv-Kohle filtriert und verdampft.
Der ölige Rück-
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Schmelzpunkt 247, 5-249 C ; d1-8-[2-(7-Bromo-1,4-benzodioxanyl)-methyl]-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan, Schmelzpunkt 202-214 C,
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EMI9.1
bis 2380 c ; d1-8-[1-(4-Chloro-phenyl)-propyl]-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan, Schmelzpunkt 198 bis 202 C.
Beispiel 19 : Zu einer Mischung- von 3, 9 Teilen 1-Phenyl-4-oxo-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan, 3, 2 Teilen Na2COs, einigen Kristallen Kaliumjodid in 160 Teilen Isopropylaceton gibt man unter Rühren eine Lösung von 2, 8 Teilen ss-Phenäthylchlorid in 40 Teilen Hexon. Das Ganze wird unter Rühren 48 h unter Rückfluss gekocht. Nach dem Kühlen gibt man 100 cm3 Wasser zu. Der Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält so 2 Teile 1-Phenyl-4-oxo-8-(2-phenyläthyl)-1,3,8-triaza-spiro- (4, 5)-decan vom Schmelzpunkt 198, 6-2010 C. Durch Verdampfen der organischen Schicht erhält man weiter 1, 8 Teile der Verbindung.
In gleicher Weise erhält man : 8- [2- (4-Methyl-phenyl)-äthyl]-4-oxo-l-phenyl-l, 3, 8-triaza-spiro- (4, 5)-decan, Schmelzpunkt 233, 5 bis 236 C ;
8-[2-(4-Methoxy-phenyl)-äthyl]-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan, Schmelzpunkt 204 bis 2050 C ;
8-[2-(4-Fluoro-phenyl)-äthyl]-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan, Schmelzpunkt 201, 5 bis 203, 5 C ;
EMI9.2
(3-phenyl-propyl)-1, 3, 8-triaza-spiro- (4, 5)-decan,181 C ;
4-Oxo-1-phenyl-8-(5-phenyl-pentyl)-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan, Schmelzpunkt 143-144, 5 C.
Beispiel 20 : Durch Umsetzen von 10, 2 Teilen 1-Phenyl-4-oxo-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan mit 4, 4 Teilen l-BlOm-2-phenylpropan in 80 Teilen Methylisobutylketon in Gegenwart von wenig Kaliumjodid im geschlossenen Rohr bei 150 C während 65 h erhält man das dl-l-Phenyl-4-oxo-8- (2-phenyl-
EMI9.3
EMI9.4
EMI9.5
Der feste Rückstand wird mit 16 Teilen Aceton gewaschen, abfiltriert und getrocknet, wobei man 1 Teil der rohen Base erhält. Das Filtrat wird mit 400 Teilen Diisopropyläther verdünnt und HCl-Gas eingeleitet. Das ausgefallene Hydrochlorid wird abfiltriert und getrocknet.
Man erhält 3 Teile 1-Phenyl- 4-oxo-8-(2-benzoyläthyl)-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan, das bei 159,4-163,2 C schmilzt.
<Desc/Clms Page number 10>
EMI10.1
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In gleicher Weise, wie beschrieben, gewinnt man die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI11.1
EMI11.2
<tb>
<tb> Ar <SEP> Alkyl <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> Base <SEP> oder <SEP> Salz <SEP> Schmp.
<SEP> C
<tb> C6H6- <SEP> -(CH2)3- <SEP> C6H5- <SEP> H <SEP> H <SEP> Base <SEP> 173, <SEP> 8-177, <SEP> 6 <SEP>
<tb> C6H5- <SEP> -(CH2)4- <SEP> C6H5- <SEP> H <SEP> H <SEP> Base <SEP> 169, <SEP> 5-184 <SEP>
<tb> 4 <SEP> CH3-C6H4- <SEP> -(CH2)3- <SEP> C6H5- <SEP> H <SEP> H <SEP> Base <SEP> 190, <SEP> 6-193, <SEP> 8 <SEP>
<tb> 4 <SEP> CH3O-C6H4-- <SEP> (CH <SEP> a- <SEP> C6H5-H <SEP> H <SEP> Base <SEP> 178, <SEP> 4-180 <SEP>
<tb> 4 <SEP> F-C <SEP> -- <SEP> (CH2) <SEP> g- <SEP> C6H5- <SEP> H <SEP> H <SEP> Base <SEP> 190-193, <SEP> 6 <SEP>
<tb> 4 <SEP> F-C <SEP> -- <SEP> (CH2) <SEP> 3- <SEP> C6H5-H <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 242-243
<tb> 4 <SEP> F-C6H4- <SEP> -(CH2)3- <SEP> 3 <SEP> CH3-C6H4- <SEP> H <SEP> H <SEP> Base <SEP> 180, <SEP> 8-182, <SEP> 6 <SEP>
<tb> 4 <SEP> F-C6H4- <SEP> -(CH2)3- <SEP> 4 <SEP> CH3-C6H4- <SEP> H <SEP> H <SEP> Base <SEP> 178-180,
<SEP> 8 <SEP>
<tb> 4 <SEP> F-C <SEP> -- <SEP> (CH2) <SEP> - <SEP> 4CH3O-C6H4- <SEP> H <SEP> H <SEP> Base <SEP> 163-165
<tb> 4 <SEP> F-C6H4-- <SEP> (CH <SEP> a- <SEP> C6H5-CH3-H <SEP> Base <SEP> 148-149, <SEP> 6 <SEP>
<tb> 4 <SEP> F-C6H4- <SEP> - <SEP> (CH2)3- <SEP> C6H5- <SEP> H <SEP> CH3- <SEP> HCl <SEP> 252-254
<tb> 4 <SEP> Cl-C6H4-- <SEP> (CH2)a- <SEP> C6H5- <SEP> H <SEP> H <SEP> Base <SEP> 202-203, <SEP> 8 <SEP>
<tb> 2-Thienyl-- <SEP> (CH2) <SEP> a- <SEP> COH.,-H <SEP> H <SEP> Base <SEP> 172, <SEP> 5-177 <SEP>
<tb> 4 <SEP> F-C6H4- <SEP> - <SEP> (CH2)3- <SEP> CH3- <SEP> H <SEP> H <SEP> 2 <SEP> HCl <SEP> 203,6-212
<tb> schäumend.
<tb>
4 <SEP> F-C6H4- <SEP> -(CH2)3- <SEP> -CH-(CH3)2 <SEP> H <SEP> H <SEP> 2 <SEP> HCl.#H2O <SEP> 212,6-214
<tb> 4 <SEP> F-C6H4-- <SEP> (CH2)g- <SEP> n <SEP> C4Hj,-H <SEP> H <SEP> 2 <SEP> HCl.H2O <SEP> 209-213,5
<tb> 4 <SEP> F-C6H4- <SEP> - <SEP> (CH2)3- <SEP> Cyclohexyl- <SEP> H <SEP> H <SEP> 2 <SEP> HCl <SEP> 206-215
<tb> schäumend
<tb>
Beispiel 22 : Eine Mischung von 3, 8 Teilen Cinnamylchlorid, 5 Teilen 1-Phenyl-4-oxo-1,3,8-trizaz- spiro- (4, 5)-decan, 4 Teilen Natriumcarbonat, einigen Kaliumjodid-Kristallen in 200 Teilen Methylisobutylketon wird unter Rühren während 48 h zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen gibt man 100 Teile Wasser zu. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet, filtriert und verdampft. Der Rückstand wird in Diisopropyläther aufgenommen und filtriert.
Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wird der Niederschlag abfiltriert und aus 160 Teilen Äther umkristallisiert. Dabei erhält man 1, 8 Teile
EMI11.3
bis 172 C;
8-[4-(4-Chloro-phenyl)-3-pentenyl]-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)decan, Schmelzpunkt 181 bis 183 C.
<Desc/Clms Page number 12>
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verdampft. Der ölige Rückstand wird in 40 Teilen Aceton gelöst und dann mit 400 Teilen Diisopropyl- äther verdünnt. Nach dem Filtrieren wird HCl-Gas eingeleitet.
Das ausgefallene rohe Hydrochlorid
EMI12.2
EMI12.3
EMI12.4
<tb>
<tb> (3, <SEP> 3Ar2 <SEP> Ar <SEP> n <SEP> R3 <SEP> Base <SEP> oder <SEP> Schmp. <SEP> C
<tb> Salz
<tb> C6H5- <SEP> C6H5- <SEP> 3 <SEP> H <SEP> Base <SEP> 204-206
<tb> C6H5 <SEP> C6H5 <SEP> 4 <SEP> H <SEP> Base <SEP> 195, <SEP> 5-196 <SEP>
<tb> 4 <SEP> CHa-C6H4- <SEP> C6Hs- <SEP> 3 <SEP> H <SEP> Base <SEP> 166-186
<tb> 4 <SEP> CHgO-C6H4- <SEP> C6Hs-3 <SEP> H <SEP> Base <SEP> 176-178
<tb> schäumend
<tb> 4 <SEP> F-C6H4- <SEP> C6H5- <SEP> 3 <SEP> H <SEP> Base <SEP> 190-192
<tb> 4 <SEP> F-C- <SEP> C6Hs-3 <SEP> CHg <SEP> Base <SEP> 149-151
<tb> 4 <SEP> F-C6H4- <SEP> C6Hs-4 <SEP> H <SEP> Base <SEP> 182, <SEP> 5-183, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 4 <SEP> F=C6H4- <SEP> 4 <SEP> CH3-C6H4- <SEP> 3 <SEP> H <SEP> Base <SEP> 161-163,
<SEP> 5 <SEP>
<tb> 4 <SEP> F-C6H4- <SEP> 4 <SEP> F-C6H4- <SEP> 3 <SEP> H <SEP> Base <SEP> 187, <SEP> 5-190 <SEP>
<tb> 4 <SEP> F-C6H4-4 <SEP> F-C6H4- <SEP> 3 <SEP> -CH2-CH2-CN <SEP> HCl <SEP> 125-137
<tb> schäumend
<tb> 4 <SEP> F-C6H4- <SEP> 4 <SEP> F-C6H4- <SEP> 4 <SEP> H <SEP> HC1 <SEP> 265-266
<tb> 4 <SEP> F-C6H4- <SEP> 4 <SEP> F-C6H4- <SEP> 3 <SEP> CHg- <SEP> HC1 <SEP> 232, <SEP> 5-243 <SEP>
<tb> 4 <SEP> F-C6H4-3 <SEP> CF3-C6H4-3 <SEP> H <SEP> HC1 <SEP> 247-248
<tb> 3 <SEP> CF3-C6H4- <SEP> 3 <SEP> CF3-C6H4- <SEP> 3 <SEP> H <SEP> HCI <SEP> 243, <SEP> 5-248, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 2- <SEP> Thienyl- <SEP> 4 <SEP> F-C6H4- <SEP> 3 <SEP> H <SEP> Base <SEP> 202-203
<tb> 4 <SEP> F-C6H4-CH2-C6Hs- <SEP> 3 <SEP> H <SEP> Base <SEP> 191-193, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 4 <SEP> F-C6H4-CH2- <SEP> 4 <SEP> F-C6H4-3 <SEP> H <SEP> Base <SEP> 141-143
<tb>
1-Cyclohexyl-8-(4,4-diphenyl-butyl)-4-oxo-1,3,
8-triaza-spiro-(4,5)-decan, Schmelzpunkt 207-210 C.
Beispiel 24 : Eine Mischung von 6, 3 Teilen 4-Chlor-l. l-diphenyl-l-buten, 5, 1 Teilen 1-Phenyl- 4-oxo-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan und einigen Kristallen Kaliumjodid in 200 Teilen Methylisobutylketon wird unter Rühren 40 h unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser zersetzt. Das Unlösliche wird abfiltriert und zur Seite gestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, über K2CO3 getrocknet und verdampft. Der Rückstand wird aus 80 Teilen 4-Methyl-2-pentanon umkristallisiert, ebenso das zur Seite gestellte Unlösliche aus 400 Teilen des gleichen Lösungsmittels.
So erhält man total 5 Teile 1-Phenyl-4-oxo-8-(4,4-diphenyl-3-butyl)-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan, das bei 210, 5 bis 212 C schmilzt.
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In ähnlicher Weise, wie beschrieben, gewinnt man die Stoffe der allgemeinen Formel
EMI13.1
EMI13.2
<tb>
<tb> Ar <SEP> : <SEP> ;
<SEP> Ar <SEP> n <SEP> Base <SEP> oder <SEP> Salz <SEP> Schmp. <SEP> C <SEP>
<tb> C6H5- <SEP> C6H5- <SEP> 3 <SEP> Base <SEP> 195, <SEP> 5-197 <SEP>
<tb> 4 <SEP> CH3-C6H4- <SEP> C6H5- <SEP> 2 <SEP> Base <SEP> 174, <SEP> 5-188 <SEP>
<tb> 4 <SEP> CH3O-C6H4 <SEP> C6H5- <SEP> 2 <SEP> Base <SEP> 169-173
<tb> 4 <SEP> F-C-C6H5-2 <SEP> Base <SEP> 180-184
<tb> 4 <SEP> F-C6H4- <SEP> C6H5-3 <SEP> Base <SEP> 197-198,5
<tb> 3 <SEP> CF3-C6H4- <SEP> C6H5- <SEP> 2 <SEP> Base <SEP> 179, <SEP> 5-185, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 4 <SEP> CH3-C6H4- <SEP> 4 <SEP> CH3-C6H4 <SEP> 2 <SEP> Base <SEP> 183-184
<tb> 4 <SEP> CH3O-C6H4- <SEP> 4 <SEP> CH3O-C6H4- <SEP> 2 <SEP> HCl <SEP> 221-228
<tb> 4 <SEP> F-C6H4-4 <SEP> CH3O-C6H4- <SEP> 2 <SEP> HC1 <SEP> 242-244 <SEP>
<tb> 4 <SEP> F-C6H4- <SEP> 4 <SEP> F-C6H4- <SEP> 2 <SEP> Base <SEP> 189,
<SEP> 5-193 <SEP>
<tb> 4 <SEP> F-C6-4 <SEP> C1-C6H4- <SEP> 2 <SEP> HC1 <SEP> 252-253 <SEP>
<tb> 3 <SEP> CF3-C6H4- <SEP> 3 <SEP> CF3-C6H4- <SEP> 2 <SEP> HCl <SEP> 233-237,5
<tb> 4 <SEP> F-C6H4- <SEP> 4 <SEP> F-C6H4- <SEP> 3 <SEP> Base <SEP> 154-158
<tb> 4 <SEP> F-C6H4- <SEP> 3 <SEP> CF3-C6H4- <SEP> 2 <SEP> HCl <SEP> 226-229
<tb> 4 <SEP> F-C6H4- <SEP> 4 <SEP> CH3-C6H4- <SEP> 2 <SEP> Base <SEP> 163-166
<tb> 2-Thienyl- <SEP> 4 <SEP> F-C6H4- <SEP> 2 <SEP> HCl <SEP> 236-244
<tb> 4 <SEP> F-C6H4-CH2- <SEP> C6H5- <SEP> 2 <SEP> Base <SEP> 147-157
<tb> 4 <SEP> F-C6H4-CH2 <SEP> 4 <SEP> F-C6H4- <SEP> 2 <SEP> Base <SEP> 162-164
<tb>
Beispiel 25 :
Eine Mischung von 6 Teilen l-Brom-2-phenoxyäthan, 6 Teilen l-Methyl-4-oxo-l, 3, 8- triaza-spiro-(4,5)-decan-hydrochlorid, 9,5 Teilen Natriumcarbonat, einigen Kristallen Kaliumjodid in 240 Teilen Methylisobutylketon wird unter Rühren während 48 h unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird filtriert und verdampft. Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert, wobei man 3 Teile 1-Methyl-4-oxo-8-(2-phenoxyäthyl)-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan, das bei 109, 2-113, 2 C schmilzt, erhält.
<Desc/Clms Page number 14>
In ähnlicher Weise, wie beschrieben, gewinnt man die Stoffe der allgemeinen Formel
EMI14.1
EMI14.2
<tb>
<tb> Ar <SEP> X <SEP> n <SEP> R1 <SEP> Base <SEP> oder <SEP> Salz <SEP> Schmp. <SEP> C
<tb> C6H5- <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> Cyclohexyl-Base <SEP> 161-162, <SEP> 5 <SEP>
<tb> C6H5- <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> C6H5- <SEP> Base <SEP> 214-217,5
<tb> C6H5- <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> CH3-C6H4- <SEP> Base <SEP> 177-177,5
<tb> C6H5- <SEP> 0 <SEP> 3 <SEP> C6H5- <SEP> Base <SEP> 154,2-156
<tb> C6Hg- <SEP> 0 <SEP> 4 <SEP> C6H5-Base <SEP> 85-112 <SEP>
<tb> CHg-0 <SEP> 0 <SEP> C6H5- <SEP> Base <SEP> 1 <SEP> 170-171,5
<tb> 2 <SEP> CH3-C6H4- <SEP> 0 <SEP> 3 <SEP> C6H5- <SEP> Base <SEP> 188-189
<tb> 3 <SEP> CH3-C6H4-0 <SEP> 0 <SEP> C6H5- <SEP> Base <SEP> 159-159,
5
<tb> 4 <SEP> CH3-C6H4- <SEP> 0 <SEP> 3 <SEP> C6H5- <SEP> Base <SEP> 165-166
<tb> 4 <SEP> CH3O-C6H4- <SEP> 0 <SEP> 3 <SEP> C6H5- <SEP> BasE <SEP> 164-165,5
<tb> 3 <SEP> CH3O-C6H4- <SEP> 0 <SEP> 3 <SEP> C6H5-Base <SEP> 166-167 <SEP>
<tb> 2 <SEP> F-C6H4- <SEP> 0 <SEP> 3 <SEP> C6H5- <SEP> Base <SEP> 173,5-175
<tb> 3 <SEP> F-C6H4- <SEP> 0 <SEP> 3 <SEP> C6H5- <SEP> BasE <SEP> 152-154
<tb> 4 <SEP> F-C6H-0 <SEP> 0 <SEP> C <SEP> C6Hg- <SEP> Base <SEP> 173-174, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 4 <SEP> F-C6H4-0 <SEP> 3 <SEP> C6H5-Picrat <SEP> 205-206, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 4 <SEP> F-C6H4- <SEP> 0 <SEP> 3 <SEP> C6H5-HC1 <SEP> 207-212 <SEP>
<tb> C6H5- <SEP> S <SEP> 2 <SEP> C6H5- <SEP> Base <SEP> 178-180
<tb> C6H5- <SEP> S <SEP> 3 <SEP> C6H5- <SEP> Base <SEP> 185,5-186,5
<tb> 4 <SEP> CH3-C6H4- <SEP> S <SEP> S <SEP> C <SEP> C6Hg-Base <SEP> 163, <SEP> 5-164,
<SEP> 5 <SEP>
<tb> 4 <SEP> F-C6H4-S <SEP> 2 <SEP> C6H5- <SEP> Base <SEP> 147-150 <SEP>
<tb> 4 <SEP> F-C6H4 <SEP> S <SEP> S <SEP> CC6Hg- <SEP> Base <SEP> 168, <SEP> 5-169 <SEP>
<tb>
8-(2-Benzyloxy-äthyl)-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan, Schmelzpunkt 147-150 C.
<Desc/Clms Page number 15>
Beispiel 26 : Eine Mischung von 6, 4 Teilen 1-Chlor-2-(diphenylmethoxy)-äthan, 5,1 Teilen 1-Phenyl- 4-oxo-1, 3, 8-triaza-spiro- (4, 5) -decan, 4 Teilen Natriumcarbonat, einigen Jodkristallen in 200 Teilen Methylisobutylketon wird unter Rühren während 60 h zum Sieden erhitzt. Nach dem Kühlen wird die Reaktionsmischung mit Wasser zersetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und verdampft. Der feste Rückstand wird in Diisopropyläther eingerührt, abfiltriert und aus 80 Teilen Diisobutylketon umkristallisiert. Man erhält so 5 Teile 1-Phenyl-4-oxo-8-[2- (diphenyl- methoxy)-äthyl]-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan, das bei 176-180 C schmilzt.
In analoger Weise kann man weiter herstellen :
EMI15.1
Beispiel 27 : Eine Mischung von 4, 3 Teilen 3-Chlor-1, 1-diphenylpropanol, 4, 6 Teilen 1-Phenyl- 4-oxo-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan, 3,2 Teilen Natriumcarbonat, einigen Kristallen Kaliumjodid in 120 Teilen Methylisobutylketon wird unter Rühren während 60 h zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen gibt man 50 Teile Wasser zu und trennt die organische Schicht ab. Nach dem Trocknen über Kaliumcarbonat wird verdampft und der feste Rückstand mit 24 Teilen Aceton verrieben. Man erhält so 3, 8 g des gewünschten Endproduktes.
Nach der Umkristallisation aus einer siedenden Mischung von 80 Teilen Aceton und 8 Teilen Isopropanol erhält man das 1-Phenyl-4-oxo-8- (3, 3-diphenyl-3-hydroxy- propyl)-1,3,8-triaza-spiro-(4,5)-decan, das bei 226-231, 5 C schmilzt.
In ungefähr gleicher Weise kann man weiter herstellen : dl-8- [5- (4-Fluoro-phenyl)-5-hydroxy-5-phenyl-pentyl]-4-oxo-l-phenyl-], 3, 8-triaza-spiro- (4, 5)-decan, Schmelzpunkt 151-155 C ; 8- [5, 5- Di- (4- fluoro-phenyl) -5-hydroxy-pentyl]-oxo-1-phenyl-1, 3, 8-triaza-spiro- ( 4, 5) -decan-oxalat, Schmelzpunkt 126-183 C.
Beispiel 28 : Eine Mischung von 7, 5 Teilen 2, 2-Diphenyl-4-brombutyronitril, 5 Teilen 1-Methyl- 4-oxo-l, 3, 8-triaza-spiro- (4, 5)-decan-hydrochlorid, 8 Teilen Natriumcarbonat und einigen KaliumjodidKristallen in 320 Teilen Methylisobutylketon wird unter Rühren während 76 h zum Sieden erhitzt. Die Reaktionsmischung wird filtriert und das Filtrat verdampft.
Der feste Rückstand wird aus 80 Teilen
EMI15.2
EMI15.3
EMI15.4
<tb>
<tb> (3-cyn <SEP> R1 <SEP> Base <SEP> oder <SEP> Salz <SEP> Schmp. <SEP> C
<tb> 2 <SEP> n <SEP> C4H9- <SEP> 2 <SEP> HCl <SEP> 246-253
<tb> 2 <SEP> Cyclohexyl-Base <SEP> 172, <SEP> 5-175 <SEP>
<tb> 2 <SEP> CH5-Base <SEP> 178-184 <SEP>
<tb> 2 <SEP> 3 <SEP> CHg-C6H4-Base <SEP> 206-212 <SEP>
<tb> 2 <SEP> 4 <SEP> CHS-C6H4- <SEP> Base <SEP> 205-211 <SEP>
<tb> 3 <SEP> C6H5- <SEP> Base <SEP> 212-213, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 4 <SEP> C6H5- <SEP> Base <SEP> 188-189 <SEP>
<tb>
EMI15.5
<Desc/Clms Page number 16>
Beispiel 30 : Aus 0, 6 Teilen Magnesium und 2, 7 Teilen Äthylbromid in 120 Teilen wasserfreiem Äther stellt man in üblicher Weise eine Lösung von Äthylmagnesiumbromid her. Zu dieser Lösung gibt man langsam eine Lösung von 5 Teilen I-Phenyl-4-oxo-8- (3-cyano-3, 3-diphenylpropyl) -1, 3, 8-triaza- spiro- (4, 5)-decan in 200 Teilen Toluol. Anschliessend wird der Hauptteil des Äthers abdestilliert. Der Rückstand wird unter Rühren 20 h zum Sieden erhitzt. Anschliessend zersetzt man mit 100 Teilen 2n Salzsäure und rührt unter Rückflusskochen für weitere 6 h. Man erhält drei Schichten. Nach Entfernung der oben stehenden Toluolschicht wird die hinterbleibende wässerige Schicht zusammen mit Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht und das Ganze mit Chloroform extrahiert. Der ChloroformExtrakt wird getrocknet, filtriert und verdampft.
Der Rückstand wird in Äther eingeführt, abfiltriert und getrocknet, wobei man rohes I-Phenyl-4-oxo-8- (3, 3-diphenyl-4-oxo-hexyl) -1, 3, 8-triaza-spiro- (4, 5) - decan erhält. Nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Chloroform und Methanol erhält man das reine Produkt, das bei 226-228 C schmilzt.
Beispiel 31 : Eine Mischung von 4, 5 Teilen I-Phenyl-4-oxo-8-[3- (4-Fluor-benzoyl) -propyl]-1, 3, 8- triaza-spiro- (4, 5)-decan, 0, 5 Teilen Natriumborhydrid, 48 Teilen Tetrahydrofuran und 1 Teil destilliertem Wasser wird unter Rühren während 4 h zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Kühlen wird die Reaktionslösung mit verdünnter Salzsäure zersetzt, mit Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht und die wässerige Schicht abgetrennt und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft. Der feste Rückstand wird in 80 Teilen Methanol zum Sieden erhitzt. Das Unlösliche besteht zum grossen Teil aus nicht-reduziertem Ausgangsprodukt. Beim Abkühlen des Filtrats auf Raumtemperatur erhält man eine zweite Fraktion von 2 Teilen.
Das Filtrat wird verdampft und der Rückstand (0, 5 Teile) zusammen mit der zweiten Fraktion aus 16 Teilen Isopropanol umkristallisiert und filtriert. Beim Abkühlen erhält man das dl-l-Phenyl-4-oxo-8- [4- (4-Fluorophenyl)- 4-hydroxybutyl]-1, 3, 8-triaza-spiro- (4, 5) -decan, das bei 175, 5-177 C schmilzt, als weisses microkristallines Pulver.
In analoger Weise kann man weiter herstellen : dl-8- (4-Hydroxy-4-phenyl-butyl)-4-oxo-l-phenyl-l, 3, 8-triaza-spiro- (4, 5-)-decan, Schmelzpunkt 153, 5 bis 161 C, im Vakuum ; dl-8- (5-Hydroxy-5-phenyl-pentyl)-4-oxo-l-phenyl-l, 3, 8-triaza-spiro- (4, 5)-decan, Schmelzpunkt 174 bis 174, 50 C.
EMI16.1
Mengen von Sulfosalicylsäure wird unter Rühren während 5 h zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Kühlen wird die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat verdampft. Der Rückstand wird mit verdünntem Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht und dann mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wird getrocknet, filtriert und verdampft.
Der feste Rückstand wird zweimal aus 20 Teilen bzw. aus 16 Teilen 4-Methyl-2-pentanon umkristallisiert, wobei man 3, 5 Teile l-Phenyl-4-oxo-8- [4-acetoxy-4- (fluorophenyl)- butyl]-I, 3, 8-triaza-spiro- (4, 5) -decan vom Schmelzpunkt 158, 5-1600 Cerhält.
In analoger Weise kann man weiter herstellen :
EMI16.2
chlorid, Schmelzpunkt 219-222 C.
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