AT216512B

AT216512B - Verfahren zur Herstellung der neuen 2-araliphatischen 3,4-Dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyde

Info

Publication number: AT216512B
Application number: AT862859A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1959-11-27
Filing date: 1959-11-27
Publication date: 1961-08-10

Description

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Es ist bekannt, dass 3, 4-Dihydro-l, 2, 4-benzothiadiazin-l, 1-dioxyde, welche in 2-Stellung unsubstituiert oder durch einen Alkylrest substituiert sind, und deren Salze eine diuretische und natriuretische Wirksamkeit aufweisen. Es wurde nun gefunden, dass 3, 4-Dihydro-l, 2, 4-benzothiadiazin-l, 1-dioxyde, welche in 2-Stellung einen araliphatischen Rest tragen, der Formel :
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worin R. für unsubstituierte oder substituierte, araliphatische Kohlenwasserstoffreste, R2 für Wasserstoff,
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starke Wirksamkeit aufweisen. Die Erfindung betrifft nun die Herstellung dieser Verbindungen.

Der Rest Ri steht besonders für einen monocyclischen Aralkylrest, worin der Alkylrest vorzugsweise 1-3 Kohlenstoffatome enthält, wie der Benzyl-, 1-Phenyläthyl-, 2-Phenylpropyl-, 3-Phenylpropyl-, Cl, Cl-Dimethylbenzyl- oder der 2-Phenylisopropylrest. Diese Reste können im aromatischen Teil auch substituiert sein, z. B. durch Alkylgruppen, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropyl-, oder Halogenalkyl-, z. B. Trifluormethyl-, Alkoxygruppen, z. B. Methoxy- oder Äthoxygruppen, Alkylendioxy-, z. B.

Methylendioxy-, Alkyl-mercapto-, z. B. Methylmercapto- oder Äthylmercapto-, Nitro- oder Aminogruppen, besonders die N. N-Dialkyl-aminogruppen, z. B. N, N-Dimethylaminogruppe, oder Halogenatome, wie Fluor-, Chlor- oder Bromatome. Solche substituierte monocyclische Aralkylreste sind z. B. substituierte Benzylreste, wie alkyl-substituierte Benzyl-, z. B. 3-Methylbenzyl-, 4-Methylbenzyl-, alkoxysubstituierte Benzyl-, z. B. 2-Methoxybenzyl-, 4-Methoxybenzyl-, 3, 4-Dimethoxybenzyl- oder 3, 4, 5-Trimethoxybenzyl-, alkylen-dioxy-substituierte Benzyl-, z. B. 3, 4-Methylendioxy-benzyl-, alkyl-mercaptosubstituierte Benzyl-, z. B. 4-Methylmercapto-benzyl-, nitro-substituierte Benzyl-, z.

B. 3-Nitrobenzyl-
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Der Rest R kann auch für bicyclische Aralkylreste stehen, wie 1-Naphthylmethyl-, 2-Naphthylmethyl-, 2- (I-Naphthyl) -äthyl- oder 2- (2-Naphthyl)-äthyIreste, welche ebenfalls die oben genannten weiteren Substituenten aufweisen können.

R. kann auch einen mono- oder bicyclischen Aralkenylrest, z. B. den 3-Phenylprop-2-enyl-, 4-Phenyl- but-2-enyl-oder 3- (2-Naphthyl)-prop-2-enylrest, darstellen, die in den Arylresten mit den bereits oben genannten Substituenten substituiert sein können.

Ausser für Wasserstoff kann R2 auch für einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, z. B. einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1-9 Kohlenstoffatomen, stehen, wie einen Alkylrest, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, einen Alkenylrest, z. B. Vinyl oder 1-Propenyl, einen Alkinylrest, z. B. Äthinyl, einen cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, im besonderen einen monocyclischen, gesättigten oder 1-2-Doppelbindungen enthaltenden cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, welcher 3-7 Kohlenstoffatome als Ringglieder enthält, besonders einen Cycloalkylrest mit 5-6 Ringkohlenstoffatomen, z. B. Cyclopentyl, Cyclohexyl, oder einen Cycloalkenylrest mit 5-6 Ringkohlenstoffatomen, z.

B. 2-Cyclopentenyl, 3-Cyclopentenyl, 2-Cyclohexenyl, 3-Cyclohexenyl, oder einen durch einen cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, in erster Linie durch einen monocyclischen, gesättigten oder 1-2 Doppelbindungen aufweisendencycloaliphatischenKohlenwasserstoffrest mit
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einen Cycloalkenyl-alkylrest mit 5-6 Ringkohlenstoffatomen, wie 2-Cyclopentenyl-methyl, 3-Cyclopentenyl-methyl, 2- (2-Cyclopentenyl) -äthyl, 2-Cyclohexenyl-methyl, 3-Cyclohexenyl-methyl, 1- (3-Cyclo- hexenyl)-äthyl, 2- (2-Cyclohexenyl)-äthyl oder 3- (2-Cyclohexenyl)-propyl.

Diese Kohlenwasserstoffreste, insbesondere die Alkylreste mit 1-5 Kohlenstoffatomen, können an beliebiger Stelle substituiert sein. Sie können als Substituenten besonders ein oder mehrere Halogenatome, z. B. Fluor, Brom und in erster Linie Chlor, aufweisen. Als halogen-substituierte Alkylreste sollen z. B. genannt werden der TrifluormethyI-, Chlormethyl-, 2-Chloräthyl-, Dichlormethyl-, Trichlormethyl-
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oder(2-phenyläthyl)-amino-oder eine N. N-Alkylen-iminogruppe, in denen der niedere Alkylenrest 4-6 Kohlenstoffatome aufweist wie ein Pyrrolidinorest, z. B. der Pyrrolidino- oder 2-Methyl-pyrrolidinorest, ein Piperi-
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in der der Azaalkylenrest vorzugsweise 4 Kohlenstoffatome enthält, z.

B. der 1-Piperazino-, 4-Methyl-l- piperazino-, 4-Hydroxyäthyl-l-piperazino-oder 4-Acetoxyäthyl-l-piperazinorest.

Weitere Substituenten, die an den aliphatischen Kohlenwasserstoffresten, vorzugsweise an Alkyl- resten, sitzen können, sind z. B. Hydroxylgruppen, Acyl-, N-Acylamino- oder Acyloxygruppen, worin der Acylrest den Rest einer organischen Carbonsäure, z. B. einer substituierten Kohlensäure, wie Methoxykohlensäure, Äthoxy-kohlensäure oder Benzyloxy-kohlensäure, einer aliphatischen Carbonsäure, wie einer Alkancarbonsäure, z. B. Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure oder Pivalinsäure, einer Alkencarbonsäure, z. B. Acrylsäure oder Methylacrylsäure, einer aliphatischen Dicarbonsäure, z. B. Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure, oder Halbester dieser Säuren mit Alkanolen, z. B. mit Methanol oder Äthanol, einer Arylcarbonsäure, besonders einer monocyclischen Arylcarbonsäure, z. B.

Benzoe- oder substituierte Benzoesäuren, einer araliphatischen Carbonsäure, besonders einer monocyclischen Aralkancarbonsäure, z. B. Phenylessigsäure, Diphenylessigsäure oder Dihydrozimtsäure, welche im aromatischen Teil auch weitere Substituenten enthalten können, oder monocyclische Aralkencarbonsäuren, wie Zimtsäure oder substituierte Zimtsäuren. Als Substituenten, die an diesen Carbonsäuren sitzen können, sollen z. B. genannt werden Alkylreste, wie Methyl- oder Äthylreste, Alkoxyreste, z. B. Methoxy- oder Äthoxy, Alkylendioxyreste, z. B. Methylendioxy-, Alkylmercapto-, z. B. Methylmercapto-, Nitro- oder Aminogruppen, in erster Linie tertiäre Aminogruppen, wie N, N- Dialkylamino-, z. B. N, N-Dimethylamino- oder N, N-Diäthylaminogruppen, Halogenatome, z. B.

Fluor, Chlor oder Brom, oder Halogenalkyl, wie Trifluormethyl.

Ferner können diese Kohlenwasserstoffe, besonders die Alkylreste, auch durch verätherte Hydroxyoder Mercaptogruppen substituiert sein, wobei die Hydroxy-bzw. Mercaptogruppe aliphatische Kohlenwasserstoffreste tragen, wie Alkyl-, z. B. Methyl-, Äthyl, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyloder Alkenyl-, z. B. Vinyl-, Allyl-, oder Aryl-, oder besonders monocyclische Aryl-, z. B. Phenyl- oder sub-

stituierte Phenyl-, oder bicyclische Aryl-, wie 1-Naphtyl-oder 2-Naphthyl-oder substituierte Naphthyl- gruppen oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie monocyclische Aralkyl-, z. B. Benzyl-, 1-Phenyl- äthyl- oder 2-Phenyläthyl- oder substituierte Aralkylgruppen. Die aliphatischen Kohlenwasserstoffreste und ganz besonders die Arylreste der verätherten Hydroxyl- bzw.

Mercaptogruppen können noch weitere Substituenten tragen, wie Alkylreste, z. B. Methyl- oder Äthyl, Alkoxygruppen, z. B. Methoxy- oder Äthoxygruppen, Alkylendioxy-, z. B. Dimethylen-dioxygruppen, Nitro- oder Amino-, besonders tertiäre Aminogruppen, wie N. N-Dialkyl-amino-, z. B. N, N-Dimethylamino- oder N, N-Diäthylaminogruppen, Halogenatome, z. B. Fluor, Chlor oder Brom, oder Halogenalkyl-, wie Trifluormethylreste.

Der Rest R kann aber auch Arylgruppen, wie monocyclische Aryl-, z. B. Phenyl- oder substituierte
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captogruppen genannt wurden. Die am Arylrest sitzenden Substituenten, besonders im monocyclischen Arylrest, können an irgendeiner der verfügbaren Stellungen sitzen, wobei ein oder mehrere von den genannten, gleichen oder verschiedenen Substituenten vorhanden sein können.

Weiterhin kann der Rest R2 auch für einen heterocyclischen Rest stehen, besonders einen monocyclischen oder bicyclischen, heterocyclischen Rest, welcher 5-6 Ringkohlenstoffatome enthält, wie ein Pyridylrest, z. B. der 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-oder ein Piperidylrest, z. B. der l-Methyl-4-piperidyl-, ein Thienylrest, z. B. der 2-Thienyl-, ein Furylrest, z. B. der 2-Furyl-, ein Chinolylrest, z. B. 6-Chinolyl-, oder heterocyclisch-aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie monocyclische Heterocyclylalkylreste, z. B.

Thenyl-, wie der 2-Thenylrest, oder der I-Methyl-3-pyrrolidyl-methyl-, 1-Methyl-3-piperidyl-methyloder 2- (1-Methyl-2-piperidyl) -äthylrest. Diese Reste können auch weitere Substituenten, besonders Alkylgruppen, wie Methyl- oder Äthylgruppen, niedere Alkoxy-, z. B. Dimethoxy- oder Äthoxygruppen, oder Halogenatome, z. B. Fluor, Chlor oder Brom, tragen.

Der Rest R3 steht besonders für ein Wasserstoffatom, kann aber auch für einen Alkyl-, z. B. den Methyloder Äthylrest, stehen.

Der Rest R4 ist besonders ein Halogenatom, wie Fluor, Brom oder Jod und in erster Linie Chlor.
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oderTrifluormethylrest, stehen.

Die neuen 2-araliphatischen 3, 4-Dihydro-l, 2, 4-benzothiadiazin-l, 1-dioxyde zeigen eine diuretische und natriuretische Wirksamkeit und sollen als Heilmittel Verwendung finden. In erster Linie sind Verbindungen der Formel :
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und deren Salze, z. B. die Natrium- oder Kaliumsalze, durch eine hervorragende diuretische Wirksamkeit, die mit einer ausgesprochenen blutdrucksenkenden Wirksamkeit verbunden ist, ausgezeichnet. Darin stehen Ri besonders für Phenylalkyl, wie Benzyl, l-Phenyläthyl, 2-Phenyläthyl, R2 für Wasserstoff, Alkyl, z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder Isobutyl, Halogenalkyl, z. B. Chlormethyl oder Di- chlormethyl, Phenylalkyl-mercaptoalkyl, z. B.

Benzylmercapto-methyl, oder Phenylalkyl, wie Benzyl, l-Phenyläthyl oder 2-Phenyläthyl, und R4 für Halogen, wie Fluor, Brom und in erster Linie für Chlor oder Halogenalkyl, wie Trifluormethyl. Aus dieser Gruppe regen in bezug auf ihre Wirksamkeit noch die
Verbindungen der Formeln :
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worin R2, R3 und R4 die oben gegebene Bedeutung besitzen, oder ein Alkalimetallsalz davon mit einem reaktionsfähigen Ester eines araliphatischen Alkohols umsetzt und, wenn erwünscht, erhaltene Salze in ihre freie Verbindungen und bzw. oder erhaltene freien Verbindungen in ihre Salze überführt. Vorzugsweise verwendet man dabei die 3, 4-Dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyde in From ihrer Alkalimetall-, z. B.

Lithium-, Natrium- oder Kaliumsalze, wobei man auch diese Salze im Verlaufe der Reaktion bilden kann, d. h. dass man die Reaktion mit einem reaktionsfähigen Ester in Gegenwart eines Alkalimetallsalze bildenden Mittels vornimmt. Solche Mittel sind z. B. Alkalimetallhydroxyde, wie Lithiumhydroxyd, Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, oder Alkalimetallhydride oder-amide, wie Lithium-, Natrium-, Kaliumhydride oder-amide, oder Alkalimetallalkanolate, z. B. Natrium-oder Kaliummethanolat oder-äthanolat. Als reaktionsfähige Ester von araliphatischen Alkoholen sollen vorwiegend solche mit starken Mineralsäuren genannt werden, z. B. mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, oder mit starken organischen Sulfonsäuren, z. B.

Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure oder 2-Hydroxyäthansulfonsäure.

Vorzugsweise verwendet man die Chloride oder Bromide der mono- oder bicyclischen Aralkanole oder mono- oder bicyclischen Aralkenole oder die entsprechenden Jodide, wie z. B. Benzylchloird, Benzylbromid, 1-Phenyläthylch1orid, 1-Phenyläthy1bromid, 2-Phenyläthylchlorid, 2-Phenyläthylbromid, Benzyl-
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wenn notwendig, kann die Temperatur zur Vervollständigung der Umsetzung erhöht werden. Die erhaltenen Produkte werden aus der Reaktionsmischung nach üblichen Methoden isoliert. Dabei wird normalerweise ein Niederschlag, der, wenn notwendig, nach Eindampfen der Reaktionsmischung erhalten werden kann, abfiltriert und durch Umkristallisation gereinigt.

Die 3, 4-Dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyde, welche als Ausgangsmaterial bei diesem Verfahren verwendet werden, sind bekannt, oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Je nach den Reaktionsbedingungen erhält man die neuen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer Salze. Erhaltene Metallsalze können z. B. durch Reaktion mit wässerigen, sauren Mitteln, wie Mineralsäure, z. B. Halogenwasserstoffsäure, beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure, in die freien Verbindungen übergeführt werden. Diese wiederum lassen sich in die Metallsalze, wie Alkalimetallsalze, überführen durch Behandeln z. B. mit einem Metallhydroxyd, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, in einem Lösungsmittel, wie einem Alkanol, z. B. Methanol oder Äthanol, oder in Wasser und anschliessendem Abdampfen des Lösungsmittels. Dabei können Mono- oder Polysalze gebildet werden.

Die neuen Verbindungen können auch in Form ihrer optischen Antipoden vorliegen. Erhaltene Racemate lassen sich in üblicher Weise in ihre Antipoden überführen.

Die Erfindung betrifft insbesondere solche Ausführungsformen des Verfahrens, in denenman von solchen Ausgangsstoffen ausgeht und so verfährt, dass die eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen erhalten werden.

Die Erfindung betrifft auch Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukte erhältlichen Verbindungen ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte vornimmt oder bei denen ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet wird.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 : Zu 11, 9 g 6-Chlor-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd, gelöst in 60 cm3 Wasser, 20 cm3 Äthanol und 2 g Natriumhydroxyd, gibt man langsam im Laufe von 10 Minuten und unter gutem Rühren 7, 3 g Benzylbromid, gelöst in 5 cm3 Äthanol und hält die Reaktionsmischung weitere lut Stunden bei 50 . Nach dem Kühlen fällt das 2-Benzyl-6-chlor-7-sulfamyl-

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Claims

4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxydPATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung der neuen 2-araliphatischen 3, 4-Dihydro-l, 2, 4-benzothiadiazin-l, 1- dioxyde der allgemeinen Formel : EMI7.1 EMI7.2 unsubstituierte oder substituierte aliphatische, araliphatische, aromatische, heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Kohlenwasserstoffreste, R3 für Wasserstoff oder Alkyl und R4 für Halogen, Alkyl oder Halogenalkyl stehen, und den Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3, 4-Dihydro-l, 2, 4-benzothiadiazin-l, 1-dioxyd der Formel :

EMI7.3 worin R2, Ra und R4 die oben gegebene Bedeutung besitzen, oder ein Alkalimetallsalz davon mit einem reaktionsfähigen Ester eines araliphatischen Alkohols umsetzt und, wenn erwünscht, erhaltene Salze in die freien Verbindungen oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel : EMI7.4 worin R2 für Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Phenylalkylmercaptoalkyl oder Phenylalkyl und R4 für Halogen oder Halogenalkyl stehen, oder ein Alkalimetallsalz davon mit einem reaktionsfähigen Ester eines Phenylalkanols umsetzt.

3. Verfahren nach den Ansprüchen l und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel : EMI7.5 <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 umsetzt.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel : EMI8.2 worin R4 für Chlor oder Trifluormethyl und niederalkyl für einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen, oder ein Alkalimetallsalz davon mit einem Benzylhalogenid umsetzt.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel : EMI8.3 worin R4 für Chlor oder Trifluormethyl und niederalkyl für einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen, oder ein Alkalimetallsalz davon mit einem Benzylhalogenid umsetzt.

6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel : EMI8.4 worin R4 für Chlor oder Trifluormethyl und niederalkyl für einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen, oder ein Alkalimetallsalz davon mit einem Benzylhalogenid umsetzt.