AT212838B

AT212838B - Verfahren zur Herstellung der neuen Sulfamyl-3,4-dihydro-pyrido[2,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxyde

Info

Publication number: AT212838B
Application number: AT765159A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1958-10-23
Filing date: 1959-10-22
Publication date: 1961-01-10

Description

EMI1.1

EMI1.2
den der allgemeinen Formel :
EMI1.3
ihren N-Acylderivaten und den Salzen dieser Verbindungen, besonders mit Alkalimetallen. In der genannten Formel stehen R1, Rg und Rs für Wasserstoff oder unsubstituierte Alkylreste, besonders mit 1-5 Kohlenstoffatomen, R2 für Wasserstoff, einen unsubstituierten oder durch freie, veresterte oder verätherte Hydroxyl- oder Mercaptogruppen, z. B. die Acetoxy-, Methoxy-, Methylendioxy- oder Methylmercaptogruppe, Sulfamylreste, Aminogruppen, wie die Dimethylaminogruppe, oder Halogenatome, z. B. Chloroder Bromatome, substituierten Kohlenwasserstoff- oder heterocyclischen Rest, R4 für Wasserstoff, unsubstituierte oder durch freie, veresterte oder verätherte Hydroxyl- oder Mercaptogruppen, z.

B. die Acetoxy-, Methoxy-, Methylendioxyoder Methylmercaptogruppe, Sulfamylreste, Aminogruppen, wie die Dimethylaminogruppe, oder Halogen-, z. B. Chlor- oder Bromatome, substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, besonders Alkylreste mit 1-5 Kohlenstoffatomen, oder Halogenatome. Als Kohlenwasserstoffreste sollen besonders genannt werden Alkylreste, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl-, tert. Butyl-, Pentyl-, Isopentyl- oder Neopentylreste, oder Alkenylreste, wie Vinyl- oder 1-Propenylreste, oder Alkinylreste, z. B. der Äthinylrest, oder Arylreste, besonders mono-oder bicyclische Arylreste, z. B.

Phenyl-, Naphthyl- (l)- oder Naphthyl- (2)-reste, oder araliphatische Reste, z. B. Benzyl-, 2-Phenyl- äthyl-, Naphthyl- (l)- oder- (2)-methylreste. Heterocyclische Reste sind in erster Linie Furyl-, z. B. 2-Furyl-, Thienyl-, z. B. 2-Thienyl-, Pyridyl-, z. B. 2- oder 4-Pyridyl-, oder Chinolyl-, z. B. 6-Chinolylreste, die auch über einen Alkylrest an den Thiadiazinring gebunden sein können, wie der Thenyl-, z. B. der 2-Thenylrest.
Als Acylderivate sollen besonders solche von organischen Carbonsäuren, wie Monokohlensäureester, z. B. Alkoxyameisensäure, oder besonders aliphatischen Säuren, in erster Linie mit 1-5 Kohlenstoffatomen, wie Alkancarbonsäuren, z. B.

Essig- oder Propionsäure, aromatischen Carbonsäuren, wie Benzoesäure oder substituierten Benzoesäuren, oder Aralkancarbonsäuren, wie Phenylessigsäure, genannt werden.
EMI1.4
gebenen Formel zeigen eine diuretische und natriuretische Wirksamkeit und sollen als Heilmittel Verwendung finden.

In erster Linie sind die Verbindungen der Formel :
EMI1.5
worin R, Rg und RIo für Wasserstoff oder einen unsubstituierten Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen stehen, R7 Wasserstoff, einen unsubstituierten oder durch Halogen substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1-8 Kohlenstoffatomen, einen Phenyl-, Pyridyl-, Thienyl-, Thenyl-, Furyl- oder Furfurylrest oder einen Phenylalkylrest und R9 Halogen, unsubstituiertes oder halogensubstituiertes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, und deren Salze

durch eine hervorragende diuretische Wirksamkeit ausgezeichnet.

Aus dieser Gruppe ragen in bezug auf ihre Wirksamkeit noch die Verbindungen der allgemeinen Formel :
EMI2.1

EMI2.2

Die neuen Verbindungen werden erhalten, wenn man ein 2-Amino-3, 5-disulfamyl-pyridin der Formel :
EMI2.3
worin R4 und R5 die oben genannte Bedeutung besitzen und R'1 und R'3 für Wasserstoff oder einen substituierten oder unsubstituierten Alkylrest stehen, oder eines seiner Salze mit einem Aldehyd der Formel R2CHO, worin R2 die oben genannte Bedeutung besitzt, umsetzt und erhaltene Verbindungen mit substituierbaren Stickstoffatomen, wenn erwünscht, mit einen Alkylrest einführenden und bzw. oder acylierenden Mitteln behandelt. Vorzugsweise nimmt man die Umsetzung mit dem Aldehyd in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, beispielsweise einer Halogenwasserstoffsäure, z. B.

Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, wenn erwünscht, in wasserfreier Form, vor. Der Aldehyd der Formel R2CHO kann auch in Form eines seiner Polymeren oder reaktionsfähigen
EMI2.4
tals, z. B. Dimethoxymethan, Diäthoxymethan, 1, 1-Dimethoxyäthan oder 1, 1-Diäthoxyäthan, verwendet werden. Die Reaktion wird in erster Linie mit ungefähr äquivalenten Mengen der Reaktionskomponenten durchgeführt.

Die Reaktion lässt sich in Abwesenheit oder vorzugsweise in Gegenwart von Lösungsmitteln, wie eines Äthers, z. B. p-Dioxan oder Diäthylenglykol-dimethyläther, oder eines Formamids, z. B. Dimethylformamid, bei Raum- oder erhöhter Temperatur und bei normalem oder erhöhtem Druck oder in Gegenwart eines inerten Gases, wie Stickstoff, durchführen. Als Salze der 2-Sulfamylaniline verwendet man bei dieser Reaktion besonders solche mit Alkalimetallen oder mit Säuren, in erster Linie mit anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäure, z. B. Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure. Dabei können die Ausgangsstoffe auch erst im Laufe der Reaktion entstehen.

So kann man beispielsweise ein 2-Aminopyridin-sulfamylhalogenid der Formel :
EMI2.5
worin X für ein Halogenatom oder den Rest RsHN-steht und R2, R3 und R5 die oben genannte Bedeutung besitzen, gleichzeitig mit

EMI3.1
oder Äthanol, oder in Wasser und anschliessendem Abdampfen des Lösungsmittels oder durch Reagierenlassen der freien Verbindung in einem Äther, wie p-Dioxan oder Diäthylenglykol-dimethylätherlösung, mit einem Alkalimetallhydrid oder-amid, z. B. Natrium- oder Kaliumhydrid oder -amid. Dabei lassen sich Mono- oder Polysalze erhalten.

Die neuen Verbindungen können auch in Form ihrer optischen Antipoden vorliegen. Erhaltene Racemate lassen sich in üblicher Weise in ihre Antipoden auftrennen.

Die Erfindung betrifft insbesondere solche Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von solchen Ausgangsstoffen ausgeht und so verfährt, dass die eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen erhalten werden.

Die Erfindung betrifft auch Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukte erhältlichen Verbindungen ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte vornimmt oder bei denen ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet wird.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 : Zu einer Lösung von 2, 0 g 2- Amino-3, 5-disulfamyl-6-methyl-pyridin in 25cm3 Diäthylenglykol-dimethyläther gibt man 0, 4 cm3 Äthylacetat, gesättigt mit Salzsäure und 0, 66 g 1, 1-Dimethoxyäthan zu. Man erhitzt die Reaktionsmischung 1 Stunde auf 80-90 und dampft dann unter vermindertem Druck ein. Zum Rückstand fügt man Chloroform, wobei sich ein Niederschlag bildet, der abfiltriert, mit Äther gewaschen und dreimal aus Äthanol umkristallisiert wird.
EMI3.2
schmilzt bei 244-246 o.

Beispiel 2 : Eine Mischung von 2, 6 g 2-Amino- 3, 5-disulfamyl-6-methyl-pyridin und 0, 5 cm3 Äthylacetat, gesättigt mit Salzsäure, in 30 cm3 Diäthylenglykol-dimethyläther wird mit 1, 34 g 3-Phenyl-propionaldehyd ungesetzt. Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde auf 70-80 er- hitzt, unter vermindertem Druck eingedampft und dann mit 10 cm3 Toluol und 30 cm3 Hexan verdünnt. Der Niederschlag wird abfiltriert und in Äthylacetat aufgenommen. Man behandelt die
EMI3.3
durch Zufügen von Hexan aus. Das so erhaltene Produkt schmilzt bei 131-136 o.

Beispiel 3 : Eine Mischung von 4, 0 g 2-Amino- 3, 5-disulfamyl-6-methyl-pyridin, 0, 75 cm3 Äthyl- acetat, gesättigt mit Salzsäure, und 1, 29 g nValeraldehyd in 30 cm3 Diäthylenglykoldimethyl- äther wird 1 Stunde auf 80-90'erwärmt und dann unter vermindertem Druck eingeengt.

Der Rückstand wird mit 30 cm3 Hexan behandelt, die überstehende Flüssigkeit abdekantiert und 40 cm3 Chloroform zugefügt. Der so entstandene

Niederschlag, der identisch ist mit dem Ausgangsmaterial, wird abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft, der Rückstand mit Wasser und Hexan gewaschen und das amorphe 3-n-Butyl-6-methyl-
EMI4.1
4-dihydro-pyrido [2, 3-e]-1, 2, 4-thia-130'unter Zersetzung.

In analoger Weise lassen sich, ausgehend von den entsprechenden Ausgangsmaterialien, die folgenden Verbindungen herstellen : 6-Methyl-7-
EMI4.2
4-dihydro-pyrido[2, 3-e] -1, 2, 4-thiadia-4-thiadiazin-1, I-dioxyd.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung der neuen Sulfamyl-3,4-dihydro-pyrido [2,3-e]-1,2,4-thiadiazin- 1, 1-dioxyde der allgemeinen Formel :
EMI4.3
worin Ri, Rg und Ra für Wasserstoff oder unsubstituierte Alkylreste, R2 für Wasserstoff, einen unsubstituierten oder durch freie, veresterte oder verätherte Hydroxyl- oder Mercaptogruppen, Sulfamylreste, Aminogruppen oder Halogenatome substituierten Kohlenwasserstoff- oder heterocyclischen Rest, R4 für Wasserstoff, unsubstituierte oder durch freie, veresterte oder ver- ätherte Hydroxyl- oder Mercaptogruppen, Sulfamylreste, Aminogruppen oder Halogenatome substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste oder Halogenatome stehen, ihren N-Acylderivaten und den Salzen dieser Verbindungen,

dadurch ge-
EMI4.4

EMI4.5

EMI4.6
einen substituierten oder unsubstituierten Alkylrest stehen, oder eines seiner Salze mit einem Aldehyd der Formel RCHO, worin Ru die oben genannte Bedeutung besitzt, umsetzt und erhaltene Verbindungen mit substituierbaren Stickstoffatomen, wenn erwünscht, mit einem Alkylrest einführenden und bzw. oder acylierenden Mittel behandelt und bzw. oder, wenn erwünscht, erhaltene Salze in die freien Verbindungen überführt oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze umwandelt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel : EMI4.7 als Ausgangsstoffe verwendet, worin R6, Rs und RI0 für Wasserstoff oder einen unsubstituierten Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen stehen, R7 Wasserstoff, einen unsubstituierten oder durch Halogen substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1-8 Kohlenstoffatomen, einen Phenyl-, Pyridyl-, Thienyl-, Thenyl-, Furyl- oder Furfurylrest oder einen Phenylalkylrest bedeutet und Rg Halogen oder einen unsubstituierten oder halogensubstituierten Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen darstellt.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel : EMI4.8 als Ausgangsstoffe verwendet, worin R5, R8 und RI0 für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen stehen, R11 Wasserstoff, einen unsubstituierten oder durch Chloratome substituierten Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen, den Benzyl-oder Phenyläthylrest und Ris einen Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeuten.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Aminopyridin-sulfonylhalogenid der Formel : EMI4.9 worin X für ein Halogenatom oder den Rest RsHN- steht und Rg, Rg und Rg die im Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzen, gleichzeitig mit Ammoniak und Formaldehyd oder einem Formaldehyd oder einem Ammoniak und Formaldehyd abgebenden Mittel umsetzt, eine gegebenenfalls entstandene Additionsverbindung durch Erhitzen in Anwesenheit von Wasser oder einem organischen Lösungsmittel und gegebenenfalls von Ammoniak aufspaltet und gleichzeitig den Thiadiazinring schliesst.