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Verfahren zur Herstellung von neuen, heterocyclischen Hydrazinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Hydrazinderivaten der allgemeinen Formel I : R1-NH-NH-R2 (I)
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von deren Salzen, welches darin besteht, dass Picolin- oder Nicotinsäure mit einem substituierten Hydrazin der allgemeinen Formel II : H2N-NH-R2 (Il) worin R2 die obige Bedeutung besitzt, in Gegenwart eines Carbodiimides oder ein reaktionsfähiges Derivat dieser Säuren mit einem Hydrazin der Formel II umgesetzt und gegebenenfalls die entstandene Hydrazin-Verbindung in ein Salz übergeführt wird.
Der in den obigen Formeln verwendete Rest R2 bezieht sich insbesondere auf mono- und diarylsubstituierte Alkylreste, wie z. B. die Benzyl-, Tolylisopropyl-, Phenylisopropyl-, Diphenylmethylgruppen usw. Die Umsetzung von Picolinoder Nicotinsäure mit einem aralkylsubstituierten Hydrazin in Gegenwart eines Carbodiimides stellt ein neues Verfahren zur Herstellung der heterocyclischen Hydrazinderivate. dar. Die Verwendung von Carbodiimiden als wasserentziehendes Mittel ist bei Veresterungen bereits bekannt.
Zur Umsetzung können direkt die Säuren oder deren Salze verwendet werden. Eine Umwandlung in die reaktionsfähigeren Ester, Halogenide, Anhydride usw., erübrigt sich. Die als Kondensationsmittel verwendeten N, N'-di- substituierten Carbodiimide können z. B. durch Behandlung disubstituierter Harnstoffderivate mit p-Toluolsulfochlorid in Pyridin hergestellt werden.
Bei der erfindungsgemässen Reaktion werden die entsprechenden Harnstoffderivate zurückgewonnen. Durch Verwendung geeignet substituierter Carbodiimide, z. B. N, N'-Dicyclohexyl-carbodi- imid, erhält man als Nebenprodukte Harnstoffderivate, welche vom Reaktionsprodukt leicht abgetrennt werden können. Die Reaktion kann z. B. bei einer Temperatur zwischen 0 und 50 C, vorzugsweise bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur, durchgeführt werden. Es ist zweckmässig, ein Lösungsmittel zu verwenden.
Es kann sowohl ein organisches Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Acetonitril, als auch Wasser verwendet werden.
Die Herstellung der heterocyclischen Hydrazinderivate kann auch aus substituierten Hydrazinen und reaktionsfähigen Nicotin- bzw. Picolinsäurederivaten erfolgen. Diese Umsetzung geschieht nach an sich bekannten Methoden. Als reaktionsfähige Nicotin- bzw. Picolinsäurederivate können für das vorliegende Verfahren z. B. niedere Alkylester, Halogenide oder Amide dieser Säuren eingesetzt werden.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können beispielsweise folgende Derivate gewonnen werden :
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Die erfindungsgemäss erhältlichen heterocyclischen Hydrazinderivate bilden wohldefinierte
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stoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, mit andern Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, als auch mit organischen Säuren, wie Weinsäure, Citronensäure, Camphersulfosäure, Äthansulfosäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Mandelsäure usw. Bevorzugte Salze sind die Hydrohalogenide, insbesondere die Hydrochloride. Die Säureadditionssalze werden vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durch Behandlung des Hydrazinderivates mit einem Überschuss der entsprechenden Säure hergestellt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verfahrensprodukte und deren Salze hemmen die Monoaminoxydase : einzelne Vertreter zeichnen sich durch ihre ausgeprägte antidepressive Wirk- samkeit aus und wirken bei Kachexie gewichtssteigernd. Sie stellen damit eine wertvolle Bereicherung des Arzneimittelschatzes dar.
Beispiel 1 : Eine Suspension von 12, 3 g Picolinsäure in 250 cm Methylenchlorid wird mit 12, 2 g Benzylhydrazin und hierauf mit
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20, 6 g Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Man rührt 3 Stunden und hält die Temperatur zwischen 25 und 30 C. Die vom ausgefallenen N, N'Dicyclohexylharnstoff befreite Lösung wird eingedampft. Der Rückstand wird mit 500 cm3 Äther verrieben, die Lösung filtriert und wieder eingedampft. Den Rückstand schüttelt man unter Kühlung mit 300 cm3 10%iger Natronlauge, filtriert von Ungelöstem ab und stellt das Filtrat mit konz. Salzsäure auf pH 8--9.
Das auskristallisierte l-Picolinoyl-2-benzyl-hydra- zin wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äther/Petroläther umkristallisiert ; Schmelzpunkt 87-88 C.
Beispiel 2 : 76 g Picolinsäureäthylester werden mit 61 g Benzylhydrazin vermischt, die Mischung unter Rühren auf 100 0 C erhitzt und hierauf die Temperatur auf 1308 C gesteigert. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht stehen gelassen und hierauf la Stunden bei 100 bis 130 C gerührt. Nach Zugabe von 100 cm3
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zin auskristallisiert. Nach Umkristallisieren aus Alkohol schmilzt es bei 83-86 C.
Die Salze dieser Verbindung können wie folgt hergestellt werden :
3 g 1-Picolinoyl-2-benzylhydrazin werden in 10 cm3 äthanolischem Hydrobromid gelöst. Beim Zusetzen von Äther kristallisiert 1-Picolinoyl-2benzylhydrazin-hydrobromid aus, welches nach Umlösen aus Äthanol/Äther bei 163-164 C schmilzt.
3 g 1-Picolinoyl-2-benzylhydrazin werden zu 100 cm3 Äthanol und 5 cm3 85%iger Phosphorsäure gegeben. Beim Zusetzen von Äther scheidet
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sirupöses Produkt ab, welches nicht kristallisiert.
3 g 1-Picolinoyl-2-benzylhydrazin werden zu 100 cm3 Äthanol und 5 cm3 Weinsäure gegeben. Beim Zusetzen von Äther scheidet sich l-Picolinoyl-2-benzylhydrazin-tartrat als amorphes Produkt ab, welches nicht kristallisiert.
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stallisiert 1-Picolinoyl-2-benzylhydrazin-hydro- chlorid aus.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Hydrazinderivaten der allgemeinen Formel I : Ri-NH NH-R (I), worin R) den Picolinoyl- oder den Nicotinoylrest und R2 einen Aralkylrest bedeuten, sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass Picolin- oder Nicotinsäure mit einem substituierten Hydrazin der allgemeinen Formel II : H2N - NH - R2 (Il), worin R2 die obige Bedeutung besitzt, in Gegenwart eines Carbodiimides oder ein reaktionsfähiges Derivat dieser Säuren mit einem Hydrazin der Formel II umgesetzt und gegebenenfalls die entstandene Hydrazin-Verbindung in ein Salz übergeführt wird.