CH623805A5 - - Google Patents

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CH623805A5
CH623805A5 CH299080A CH299080A CH623805A5 CH 623805 A5 CH623805 A5 CH 623805A5 CH 299080 A CH299080 A CH 299080A CH 299080 A CH299080 A CH 299080A CH 623805 A5 CH623805 A5 CH 623805A5
Authority
CH
Switzerland
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formula
radical
atom
group
lower alkyl
Prior art date
Application number
CH299080A
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English (en)
Inventor
Hiromu Murai
Katsuya Ohata
Hiroshi Enomoto
Shoichi Chokai
Mitsuhiro Maehara
Katsuhide Saito
Takayuku Ozaki
Original Assignee
Nippon Shinyaku Co Ltd
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Priority claimed from JP50074015A external-priority patent/JPS51149235A/ja
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Carbonsäure-amiden durch Amonolyse oder Aminolyse der entsprechenden Morpholinon-derivate. 40 Diese neuen Carbonsäure-amide besitzen eine alkoholische Hydroxylgruppe, die durch die Spaltung des Morpholingerü-stes aus dem Ringsauerstoffatom desselben gebildet wird, und diese alkoholische Hydroxylgruppe kann dann durch Acylierung in entsprechende Ester oder durch Alkylierung in ent-45 sprechende Äther umgewandelt werden.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Carbonsäure-amide, deren Salze und auch die genannten Acy-lierungsprodukte und Alkylierungsprodukte können verwendet werden, um Arteriosklerose zu verhindern oder zu behandeln. 50 Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Carbonsäureamiden der Formel I
55
60
65
Xr'" CD
in welchen die Reste
R" und R'" unabhängig voneinander Wasserstoffatome,
623 805
4
niedere Alkylgruppen, niedere Hydroxyalkylgruppen, Aralkyl-gruppen oder Arylgruppen bedeuten, oder R" ein Wasserstoffatom ist, und
R'" die Gruppierung der Formel -CH2COOC2H5 ist, oder R" und R'" gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein heterocyclisches Ringsystem darstellen, Z ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom bedeutet,
X für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen niederen Alkyrest, einen Carboxylrest, einen niederen Alkoxyrest, einen niederen Alkoxycarbonylrest oder einen Carbamoylrest steht, und
Y ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, wobei dann, wenn Z die Bedeutung eines Sauerstoffatomes hat, Y ausserdem noch die Bedeutung einer Hydroxylgruppe, eines Aralkoxyrestes, einer Carboxyl-gruppe, einer Alkoxycarbonylgruppe oder einer Cyanogruppe aufweisen kann,
sowie von Salzen der Säureamide der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Morpholinon-derivat der Formel III
(iii)
in welchem
X, Z und Y die gleiche Bedeutung aufweisen wie in Formel I,
mit Ammoniak oder einem Amin der Formel II
H - N<^R" Xrhi
(II)
in welchen
R3 eine Acylgruppe ist, die Reste
R" und R'" unabhängig voneinander Wasserstoffatome, niedere Alkylgruppen, niedere Hydroxyalkylgruppen, Aralkyl-gruppen oder Arylgruppen bedeuten, oder R" ein Wasserstoffatom ist, und R'" die Gruppierung der Formel -CH2-COOC2H5 ist, oder
R" und R'" gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein heterocyclisches Ringsystem darstellen, Z ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom bedeutet,
X für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen niederen Alkylrest, einen Carboxylrest, einen niederen Alkoxyrest, 5 einen niederen Alkoxycarbonylrest oder einen Carbamoylrest steht, und
Y ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, wobei dann, wenn Z die Bedeutung eines Sauerstoffatomes hat, Y ausserdem noch die Bedeutung 10 einer Hydroxylgruppe, eines Aralkoxyrestes, einer Carboxyl-gruppe, einer Alkoxycarbonylgruppe oder einer Cyanogruppe aufweisen kann,
sowie von Salzen der Verbindungen der Formel V, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Morpholinon-derivat 15 der Formel III
20
25 in welchem
X, Z und Y die gleiche Bedeutung aufweisen wie in Formel V,
mit Ammoniak oder einem Amin der Formel II
30
H - N
/ v
R' »
R1 ' '
umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel I
(Ii)
35
in welchem
R" und R'" die gleiche Bedeutung besitzen wie in Formel
I,
umsetzt und die erhaltenen Amide der Formel I in freier Form oder in Form ihrer Salze isoliert.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Säureamid-derivaten -der Formel V
.^c
45
(X)
zu den Verbindungen der Formel V acyliert und diese in freier 50 Form oder in Form von deren Salzen isoliert.
Wenn in den nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Carbonsäure-amid-derivaten der Formel I oder V die Reste R" und R'" gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein heterocyclisches Ringsystem dar-55 stellen, dann kann dies beispielsweise eine Morpholinogrup-pierung oder eine Piperidinogruppierung sein.
Bevorzugte Acylreste R3, die bei der Herstellung der acy-lierten Carbonsäureamide der Formel V eingeführt werden, sind ein niederer Alkanoylrest, ein Aroylrest, der Semisuccin-60 oylrest oder der Nicotinoylrest. Der Acylierungsschritt bei der Herstellung der neuen Verbindungen der Formel V wird vorzugsweise unter Verwendung eines Säureanhydrides oder eines Säurehalogenides durchgeführt.
Wie bereits erwähnt wurde, können die nach dem einen er-65 findungsgemässen Verfahren hergestellten neuen Carbonsäureamide der Formel I, welche die freie Hydroxylgruppe besitzen, auch durch Alkylierung an dieser Hydroxylgruppe in die entsprechenden Äther übergeführt werden.
5
623 805
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von neuen Carbonsäu-reamid-derivaten der Formel IV
'N
in welchen die Reste
R" und R'" unabhängig voneinander Wasserstoffatome, niedere Alkylgruppen, niedere Hydroxyalkylgruppen, Aralkyl-gruppen oder Arylgruppen bedeuten, oder R" ein Wasserstoffatom ist, und R'" die Gruppierung der Formel -CH2-COOC2Hs ist, oder
R" und R'" gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein heterocyclisches Ringsystem darstellen, R2 ein niederer Alkylrest ist,
Z ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom bedeutet,
X für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen niederen Alkylrest, einen Carboxylrest, einen niederen Alkoxyrest, einen niederen Alkoxycarbonylrest oder einen Carbamoylrest steht und Y die gleiche Bedeutung aufweist wie in Formel I, sowie von Salzen der Verbindung der Formel IV, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Morpholinon-derivat der Formel III
• G"x
/ ° ■ 2 *%ìì-v (iii)
in welchem
X, Z und Y die gleiche Bedeutung aufweisen wie in Formel IV,
mit Ammoniak oder einem Amin der Formel II
yR' '
K-KR,i, (ix)
umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel I
a**? c3~v
N<R'" (I)
unter Einführung des Restes R2 alkyliert und die erhaltenen Verbindungen der Formel IV in freier Form oder in Form von deren Salzen isoliert.
Der bei dieser Herstellung der Alkyläther bevorzugt eingeführte Alkylrest ist der Methylrest. Die Alkylierung wird mit Vorteil unter Verwendung einer Verbindung der Formel VI
R2-X (VI)
durchgeführt, in welcher
R2 die gleiche Bedeutung aufweist wie in Formel IV und X ein abspaltbarer Rest, insbesondere ein Halogenatom,
ist.
Die nach den erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Carbonsäureamide der Formel I, acylierten Carbonsäureamide der Formel V und auch die alkylierten Carbonsäureamide der Formel IV sowie die Salze der Verbindungen der Formeln I, V und IV sind alle neue Verbindungen, und sie besitzen alle wertvolle Eigenschaften, insbesondere aufgrund ihrer pharmazeutischen Aktivität. Sie besitzen insbesondere die Wirksamkeit, den Lipoidgehalt im Serum zu vermindern, und sie sind daher geeignet, um das Auftreten von Arteriosklerose zu verhindern oder eine medizinische Behandlung von Arteriosklerose zu ermöglichen.
Bei der Durchführung der erfindungsgemässen Verfahren wird, wie bereits erwähnt wurde, das als Ausgangsmaterial eingesetzte Morpholinon-derivat der Formel III mit Ammoniak oder einem Amin der Formel II behandelt. Diese Amo-nolyse oder Aminolyse kann in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden, beispielsweise unter Verwendung eins polaren Lösungsmittels, wie zum Beispiel N,N-Dimethylformamid oder eines Kohlenwasserstofflösungsmittels. _
Die erfindungsgemässen Verfahren seien nun anhand der folgenden Beispiele näher erläutert:
Beispiel 1
Herstellung von l-(p-Chlorphenoxy)-3-(N-isopropyl aminocarbonylmethyl-N-phenylamino)-2-propanol Diese im Titel genannte Verbindung ist die Verbindung Nr. 5 der nachfolgenden Tabelle I.
Man löste 7,0 g (0,22 Mole) an 6-(p-Chlorphenoxyme-thyl)-4-phenyl-2-morpholinon und 20 g an Isopropylamin in 50 ml Dioxan und liess die erhaltene Lösung über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Die Reaktionsmischung wurde dann im Vakuum eingeengt. Der verbleibende Rückstand wurde durch Zugabe einer kleinen Menge an Äther verfestigt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei man 8,7 g eines Produktes erhielt. Dieses wurde aus Äthanol umkristallisiert und man erhielt dabei 5,5 g an Kristallen, die einen Schmelzpunkt von 140,5-142,5° C be-sassen. Die erzielte Ausbeute entsprach 66,3% der theoretischen Ausbeute.
Die Elementaranalyse des Produktes der Summenformel C20H25ClN2O3 ergab die folgenden Werte:
berechnet: C 63,73 H 6,68 N 7,43 Cl 9,40% gefunden: C 63,48 H 6,78 N 7,43 Cl 9,42%
Beispiel 2
In der gleichen Weise, wie dies in Beispiel 1 beschrieben ist, wurden unter Verwendung von Ammoniak bzw. der entsprechenden Amine die Verbindungen Nr. 1-4 bzw. 6-13 hergestellt, die in der nachfolgenden Tabelle I zusammengestellt sind. In sämtlichen Verbindungen der Tabelle I ist Z ein Sauerstoffatom.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
623 805
6
Tabelle I Verbindungen der Formel I:
'~0-
(I)
Verb. Nr.
-X
y
.r" -<
\R»'
Formel
M. G.
Smp. (° C)
1
2
3
h h h
p-Cl p-Cl p-Cl
-nh2 -nhch3
/ch3 -n(
xch3
c17h19cin2o3 c18h21cin2o3
c19h23cin2o3
334,80 348,82
362,84
146-147 152-153
136,5-138
4
h p-Cl
/ch2ch -n(
xch2ch3
c21h27cin2o3
390,89
140-141,5
5
h p-Cl
/ch3
-nhchC xch3
C20H25ClN2O3
376,88
140,5-142,5
6
H
p-Cl c21h25cin2ö3
404,90
153,5-154,5
7
8
9
h ht H
p-Cl
" p-Cl p-Cl
-o
-nhch2ch2oh -nhch2cooc2h5
c22h27cin2o3
CI9h23C1n204 c 21ii2 5 cl n 2 o 5
402,92
378,87 420,89
107-109
135-136 98-99
10
h p-Cl
-nhch2-<q c24h25cin2o3
424,94
(01)
11
h p-Cl
-NH-CH-^2^
c25h27cin203
438,96
(01)
CH,
12
h p-cl ch3 -NH-np ch»
c2sh27c1n203 438,96 149,5-151
13
h p-t-Bu ch3
-NH"0
ch3
C29h36N2O3
461,61
119,5-121
Wenn man nach dem zweistufigen erfindungsgemässen Verfahren zunächst die Carbonsäureamide der Formel I herstellt und diese dann in die entsprechenden Acylierungspro-dukte der Formel V umwandelt, dann kann man als Acylie-rungsmittel beispielsweise ein Säureanhydrid oder ein Säure-halogenid verwenden, wie zum Beispiel Essigsäureanhydrid, Bernsteinsäureanhydrid, Benzoylchlorid oder Nicotinoylchlo-rid. Die Acylierung wird vorzugsweise in Anwesenheit einer Base durchgeführt, um die bei der Reaktion gebildete Säure zu entfernen. Zu diesen Zweck wird vorzugsweise eine organische Base verwendet, wie zum Beispiel Pyridin oder Triäthylamin.
Wenn man die neuen Verbindungen der Formel I anschliessend in die neuen Alkylierungsprodukte der Formel IV
55
überführt, dann kann diese Alkylierung beispielsweise mit einem Alkylhalogenid durchgeführt werden, wie zum Beispiel mit Methyljodid. Die Alkylierung läuft im allgemeinen in günstiger Weise bei tiefen Temperaturen ab, beispielsweise bei 60 10° c, vorzugsweise in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels, beispielsweise eines Äthers oder auch in Benzol.
Wie bereits weiter vorne erwähnt wurde, besitzen die nach den erfindungsgemässen Verfahren hergestellten neuen Verbindungen der Formeln I, IV und V eine hervorragende Akti-65 vität bezüglich der Verminderung des Lipoidgehaltes des Blutserums. In der Folge werden nun Versuche beschrieben, welche zur Veranschaulichung dieser Wirksamkeit der erfindungs-gemäss hergestellten Verbindung dienen:
7
623 805
1. Bestimmung der Aktivität bezüglich einer
Verminderung der Lipoide im Blut bei 8 Wochen alten Ratten, die einen normalen Lipoidgehalt im Serum aufweisen.
Die in der folgenden Tabelle II angeführten Werte zeigen die Änderung des Cholesteringehaltes im Serum und die Änderung des Triglyceridgehaltes im Serum, nachdem die Tiere mit den angeführten Tagesdosierungen der erwähnten Verbindungen behandelt wurden. Die genannten Verbindungen wurden an die Tiere, und zwar an Gruppen von Ratten, die jeweils 10 Tiere umfassten, oral verabreicht unter Verwendung einer Magenkanüle. Die Verabreichung erfolgte zweimal täglich. Das Blut wurde üblicherweise 4 Stunden nach der letzten Verabreichung entnommen. Die Konzentration an Cholesterin im Serum wurde nach dem Verfahren von Levine und Zak bestimmt, und die Konzentration an Triglyceriden im Serum nach der Arbeitsweise von Kassler und Laderer, mit Hilfe einer Autoanalysiervorrichtung. In allen Beispielen, die in der Tabelle II zusammengestellt sind, wird der Prozentsatz der Senkung des Serumgehaltes an Cholesterin bzw. an Triglyceriden im Vergleich zu einer Versuchsgruppe bzw. Vergleichsgruppe von unbehandelten Tieren angegeben, wobei der entsprechende Wert für die Vergleichsgruppe der unbehandelten Tiere mit 100% angenommen wird. Wie man aus den in der Tabelle angeführten Ergebnissen sieht, besitzen die nach den erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel I bzw. IV bzw. V eine bessere Wirksamkeit bezüglich der Verminderung des Lipoidgehaltes im Serum als die Verbindung Clofibrat, wenn jeweils eine Dosierung von 20 mg pro kg Körpergewicht pro Tag bzw. 10 mg pro kg Körpergewicht pro Tag angewandt wird.
Die in der Tabelle II in der ersten Spalte angegebenen Nummern der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind die gleichen, die diese auch in der vorangegangenen Tabelle I besitzen.
Tabelle II
% der Abnahme des Cholesteringehaltes im Serum bzw. des Triglyceridgehaltes im Serum bei oraler Verabreichung der fraglichen Verbindung in einer Dosierung von 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag während 3,5 Tagen an 8 Wochen alte männliche Ratten, die einen normalen Lipoidgehalt im Blut besitzen
Verbindung
Cholesterin
Triglycerid
Nr.
im Serum im Serum
1
17,5
57,6
2
14,9
60
3
9,2
54
5
5,7
43,2
6
7,9
51,6
9
20,5
50,4
Clofibrat
31
45
2. Bestimmung der Aktivität bezüglich der Verminderung von Triglyceriden im Blut bei durch Kohlehydrate hervorgerufener Hypertriglyceridämie von mit Fructose belasteten, 9 Wochen alten, männlichen Ratten. Bei dieser Bestimmung wurden die zu testenden Verbindungen oral während 3 Tagen an Gruppen von Ratten, die jeweils 10 Tiere umfassten, verabreicht. Das Trinken einer lOprozentigen Fructoselösung wurde während 48 Stunden vor der Tötung der Tiere fortgesetzt.
5 Die Tiere wurden 18 Stunden lang nach der letzten Verabreichung fasten gelassen, und dann wurde ihnen Blut entnommen. Auch hier wurden die Prozente der Hemmung in den Gruppen der behandelten Tiere auf eine entsprechende Vergleichsgruppe von Tieren bezogen, die nur mit der Fructose io belastet wurden. Auch hier wurde die Änderung des Wertes bezüglich des Triglyceridgehaltes vor und nach der Fructosebe-lastung in der Gruppe der Vergleichstiere mit 100% bewertet. Die Hemmung bezüglich der Hypertriglyceridämie wurde bei den behandelten Tieren für die jeweilige Dosierung wieder als 15 Hemmverhältnis in Prozent notiert. Dabei zeigte es sich, dass die erfindungsgemässen Verbindungen eine bessere Hemmung lieferten als das Produkt Clofibrat.
3. Bestimmung der Aktivität bezüglich einer 20 Verminderung des Cholesteringehaltes im Blut bei durch Thiouracil hervorgerufener Hypercholesterinämie von 9 Wochen alten, männlichen Ratten, die mit Thiouracil belastet wurden.
In diesem Falle wurden die zu testenden Verbindungen 25 oral während 4 Tagen, beginnend von 4. Tag an, den Ratten verabreicht, denen vorher eine 0, lprozentige Thiouracil-Lö-sung während 3 Tagen als Vorbehandlung verabreicht worden war. Man liess die Tiere 18 Stunden lang nach der letzten Verabreichung fasten und entnahm ihnen dann Blut. Auch hier 30 wird die Hemmung in Prozent der Gruppe der behandelten Tiere im Vergleich zu einer Gruppe von Vergleichstieren angegeben, die nur mit Thiouracil belastet wurden. Dabei sind die geänderten Werte des Cholesteringehaltes im Blut vor der Belastung mit Thiouracil und nach der Belastung mit Thioura-35 eil als 100% angeführt. Das Hemmverhältnis wird in Prozent im Vergleich zu diesen nur mit Thiouracil belasteten Tiere angegeben. Auch bei diesem Test zeigte sich die gute Wirksamkeit der neuen Verbindungen.
Die Verbindungen der Formel IV und V wurden auf ihre 40 Aktivität bezüglich einer Verminderung der Lipoide im Blut bei 8 Wochen alten Ratten, die einen normalen Lipoidgehalt im Serum aufwiesen, getestet, indem man das unter 1. erläuterte Verfahren durchführte und wieder an Gruppen von je 10 Ratten 2mal täglich 100 mg pro kg Körpergewicht bzw. 20 mg 45 pro kg Körpergewicht der zu testenden Verbindung mit einer Magenkanüle verabreichte. Das Blut wurde üblicherweise 4 Stunden nach der letzten Verabreichung der aktiven Verbindung entnommen, und darauf erfolgte Bestimmung der Konzentration an Cholesterin im Serum nach der Methode von so Levine und Zack und die Bestimmung der Konzentration der Triglaceride im Serum nach der Arbeitsweise von Kessler und Lederer unter Verwendung der Autoanalysiervorrichtung. Die Abnahme der Konzentration an Triglyceriden bzw. an Cholesterin in Prozent wurde in der gleichen Weise wie unter 1. er-55 läutert bestimmt und mit dem Produkt Clofibrat verglichen. Dabei zeigte es sich, dass die alkylierten und aeylierten Verbindungen bei einer Dosierung von nur 20 mg pro kg Körpergewicht pro Tag zu einer stärkeren Verminderung führen als Clofibrat bei der gleichen Dosierung.

Claims (11)

  1. 623 805
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Carbonsäure-ami-den der Formel I
    rn-
    ÎTN/2' ^3^
    N<
    R"
  2. RH.
    (I)
    in welchen die Reste
    R" und R'" unabhängig voneinander Wasserstoffatome, niedere Alkylgruppen, niedere Hydroxyalkylgruppen, Aralkyl-gruppen oder Arylgruppen bedeuten, oder R" ein Wasserstoffatom ist, und R'" die Gruppierung der Formel -CH2-COOC2H5 ist, oder
    R" und R'" gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein heterocyclisches Ringsystem darstellen, Z ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom bedeutet,
    X für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen niederen Alkylrest, einen Carboxylrest, einen niederen Alkoxy-rest, einen niederen Alkoxycarbonylrest oder einen Carba-moylrest steht, und
    Y ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, wobei dann, wenn Z die Bedeutung eines Sauerstoffatomes hat, Y ausserdem noch die Bedeutung einer Hydroxylgruppe, eines Aralkoxyrestes, einer Carboxyl-gruppe, einer Alkoxycarbonylgruppe oder einer Cyanogruppe aufweisen kann,
    sowie von Salzen der Säureamide der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Morpholinon-derivat der Formel III
    2 ""~0~Y (xii)
    in welchem
    X, Z und Y die gleiche Bedeutung aufweisen wie in Formel I, '
    mit Ammoniak oder einem Amin der Formel II
    H
    - <R"
  3. \R...
    (II )
    r-
    <1
    N<
    R" R'"
    (V)
    in welchen 15 R3 eine Acylgruppe ist, die Reste
    R" und R'" unabhängig voneinander Wasserstoffatome, niedere Alkylgruppen, niedere Hydroxyalkylgruppen, Aralkyl-gruppen oder Arylgruppen bedeuten, oder R" ein Wasserstoffatom ist, und 20 R'" die. Gruppierung der Formel —CH2-COOC2Hs ist, oder
    R" und R'" gemeinsam mit den Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein heterocyclisches Ringsystem darstellen, Z ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom bedeutet, 25 X für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen niederen Alkylrest, einen Carboxylrest, einen niederen Alkoxyrest, einen niederen Alkoxycarbonylrest oder einen Carbamoylrest steht, und
    Y ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder einen nie-30 deren Alkylrest bedeutet, wobei dann, wenn Z die Bedeutung eines Sauerstoffatomes hat, Y ausserdem noch die Bedeutung einer Hydroxylgruppe, eines Aralkoxyrestes, einer Carboxyl-gruppe, einer Alkoxycarbonylgruppe oder einer Cyanogruppe aufweisen kann,
    35 sowie von Salzen der Verbindungen der Formel V, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Morpholinon-derivat der Formel III
    40
    (III)
    45 0
    in welchem
    X, Z und Y die gleiche Bedeutung aufweisen wie in Formel V,
    mit Ammoniak oder einem Amin der Formel II
    50
    H - N
    / \
    R
    R
    1 1
    t 1 1
    di)
    55 umsetzt, und die erhaltene Verbindung der Formel I
    in welchem
    R" und R'" die gleiche Bedeutung besitzen wie in Formel I, umsetzt und die erhaltenen Amide der Formel I in freier 60 Form oder in Form ihrer Salze isoliert.
  4. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, in welchen die Reste R" und R'" gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine Morpholinogruppie- 65 rung oder eine Piperidinogruppierung darstellen.
  5. 3. Verfahren zur Herstellung von neuen Carbonsäure-amid-derivaten der Formel V
    lR«ll
    3
    623 805
    zu den Verbindungen der Formel V acyliert und diese in freier Form oder in Form von deren Salzen isoliert.
  6. 4. Verfahren nach Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel V herstellt, in welchen der Acylrest R3 ein niederer Alkanoylrest, ein Aroyl-rest, der Semisuccinoylrest oder der Nicotinoylrest ist.
  7. 5. Verfahren nach Patentanspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acylierung unter Verwendung eines Säureanhydrides oder eines Säurehalogenides durchführt.
  8. 6. Verfahren zur Herstellung von neuen Carbonsäure-amid-derivaten der Formel IV
    umsetzt, und die erhaltene Verbindung der Formel I
    RI t I
    (IV)
    in welchen die Reste
    R" und R'" unabhängig voneinander Wasserstoffatome, niedere Alkylgruppen, niedere Hydroxyalkylgruppen, Aralkyl-gruppen oder Arylgruppen bedeuten, oder R" ein Wasserstoffatom ist, und
    R'" die Gruppierung der Formel -CH2-COOC2H5 ist, oder
    R" und R'" gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein heterocyclisches Ringsystem darstellen, R2 ein niederer Alkylrest ist,
    Z ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom bedeutet,
    X für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen niederen Alkylrest, einen Carboxylrest, einen niederen Alkoxyrest, einen niederen Alkoxycarbonylrest oder einen Carbamoylrest steht und
    Y ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, wobei dann, wenn Z die Bedeutung eines Sauerstoffatomes hat, Y ausserdem noch die Bedeutung einer Hydroxylgruppe, eines Aralkoxyrestes, einer Carboxyl-gruppe, einer Alkoxycarbonylgruppe oder einer Cyanogruppe aufweisen kann,
    sowie von Salzen der Verbindungen der Formel IV, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Morpholinon-derivat der Formel III
    ÖL.
    /0
    (III)
    in welchem
    X, Z und Y die gleiche Bedeutung aufweisen wie in Formel IV,
    mit Ammoniak oder einem Amin der Formel II
    R»«
    H - N'
    / \ri 1 1
    (II)
    10
    15
    N<
    R"
  9. RH.
    (I)
    unter Einführung des Restes R2 alkyliert und die erhaltenen Verbindungen der Formel IV in freier Form oder in Form von deren Salzen isoliert.
  10. 7. Verfahren nach Patentanspruch 6, dadurch gekennzeich-20 net, dass der eingeführte niedere Alkylrest R2 ein Methylrest ist.
  11. 8. Verfahren nach Patentanspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Alkylierung unter Verwendung einer Verbindung der Formel VI
    25
    R2-X (VI)
    in welcher
    R2 die gleiche Bedeutung aufweist wie in Formel IV und 30 X ein abspaltbarer Rest, insbesondere ein Halogenatom ist,
    durchführt.
    35
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