DK146363B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af n,n-disubstituerede glycinderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af n,n-disubstituerede glycinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK146363B DK146363B DK269876AA DK269876A DK146363B DK 146363 B DK146363 B DK 146363B DK 269876A A DK269876A A DK 269876AA DK 269876 A DK269876 A DK 269876A DK 146363 B DK146363 B DK 146363B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- group
- hydrogen atom
- compounds
- formula
- alkyl group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 title claims description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical class NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 42
- -1 nicotinoyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 15
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims 2
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 5
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 2-propanol Substances CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZEMGGZBWXRYJHK-UHFFFAOYSA-N thiouracil Chemical compound O=C1C=CNC(=S)N1 ZEMGGZBWXRYJHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950000329 thiouracil Drugs 0.000 description 3
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MTJPIKUTDCMUNT-UHFFFAOYSA-N 6-[(4-chlorophenoxy)methyl]-4-phenylmorpholin-2-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1OCC1OC(=O)CN(C=2C=CC=CC=2)C1 MTJPIKUTDCMUNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 2
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021128 Hypotriglyceridaemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-LBPRGKRZSA-N L-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@H]([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 108010049175 N-substituted Glycines Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- BJHIKXHVCXFQLS-UYFOZJQFSA-N fructose group Chemical group OCC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO BJHIKXHVCXFQLS-UYFOZJQFSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 230000000871 hypocholesterolemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035851 hypotriglyceridemia Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008325 levothyroxine Drugs 0.000 description 1
- XERWMEQNGBZQHV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(n-[2-acetyloxy-3-(4-chlorophenoxy)propyl]anilino)acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(CC(=O)OC)CC(OC(C)=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1 XERWMEQNGBZQHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFDJHBMMMPHERQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(n-[2-acetyloxy-3-(4-chlorophenyl)sulfanylpropyl]anilino)acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(CC(=O)OC)CC(OC(C)=O)CSC1=CC=C(Cl)C=C1 KFDJHBMMMPHERQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYXNGUUHECRFML-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(n-[3-(4-chlorophenoxy)-2-hydroxypropyl]anilino)acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(CC(=O)OC)CC(O)COC1=CC=C(Cl)C=C1 AYXNGUUHECRFML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCFSPCDYFILEEH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(n-[3-(4-chlorophenyl)sulfanyl-2-hydroxypropyl]anilino)acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(CC(=O)OC)CC(O)CSC1=CC=C(Cl)C=C1 RCFSPCDYFILEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- VSEAAEQOQBMPQF-UHFFFAOYSA-N morpholin-3-one Chemical class O=C1COCCN1 VSEAAEQOQBMPQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CN=C1 ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
- C07F3/003—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table without C-Metal linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/06—Aluminium compounds
- C07F5/069—Aluminium compounds without C-aluminium linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
146363
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte og nyttige N,N-disub-stituerede glycin-derivater med den i kravet viste almene formel I, eller alkalimetalsalte, jordalkalimetalsalte eller aluminiumsalte deraf, der har serumlipidsænkende virkning.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig véd det i kravets kendetegnende del anførte.
Blandt de hidtil ukendte forbindelser med den almene 2 formel I, fremstilles de forbindelser hvori R er et hydrogenatom, dvs. forbindelser med den i kravet viste almene formel II, ved hydrolyse, alkoholyse, ammonolyse eller aminolyse af de tilsvarende morfolinonderivater med den i kravet viste almene formel III. De hidtil ukendte forbindelser med formel 2 I, hvor R er en acylgruppe, dvs. forbindelser med den i kravet viste almene formel IV, fremstilles ifølge opfindelsen ved acylering af forbindelser med formlen II.
I det følgende beskrives først fremstillingen af forbindelser med formel II, dvs. forbindelser med formel I hvor R^ er et hydrogenatom, samt salte deraf. Derefter beskrives fremstillingen af forbindelser med formel IV, dvs. forbindelser 2 med formel I, hvor R er en acylgruppe.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles først de hidtil ukendte N,N-substituerede glycin-derivater med den almene formel I hvor R er et hydrogenatom, dvs. forbindelser med den almene formel II 1 R" hvor R er en gruppe OR' eller en gruppe , hvor R' er et hydrogenatom eller en C^_galkylgruppe, og hvor R" og R"', der er ens eller forskellige, hver er et hydrogenatom eller en C^_galkylgruppe der eventuelt er substitueret med 2 146363 en fenylgruppe; hvor Z er et oxygenatom eller et svovlatom, hvor X er et hydrogenatom, et halogenatom, en C^_galkylgruppe, en C1_6alkoxygruppe eller en C1_6alkoxykarbonylgruppe; hvor Y, dersom Z er et svovlatom, er et hydrogenatom, et halogenatom eller en _ g alkylgruppe, og hvor Y, dersom Z er et oxy genatom, er et hydrogenatom, et halogenatom, en C^_galkyl-gruppe eller en C^_galkoxykarbonylgruppe, eller alkalimetalsalte, jordalkalimetalsalte og aluminiumsalte af forbindelser med formel II, med formlen / Q-x \ rN^, Wo V <A> /i hvor X, Y og Z har de ovenfor angivne betydninger, M er et alkalimetal, et jordalkalimetal eller aluminium, og n og m er et helt tal l, 2 eller 3.
Ifølge opfindelsen vindes derivater med den almene formel II, hvor R1 er -OR', hvor R' er et hydrogenatom, ved hydrolyse af en forbindelse med den almene formel 111 o/o^/z ~-0-γ hvor X, Y og Z har de ovenfor angivne betydninger, med et al-kalimetalhydroxyd såsom natriumhydroxyd eller kaliumhydroxyd.
Forbindelserne med formel II, hvor R^ er -OR', hvor R' er en alkylgruppe, vindes ved at behandle et morfolinon-derivat med den almene formel III med den tilsvarende alkohol R'OH. Det er i dette tilfælde effektivt enten at anvende sure katalysatorer såsom saltsyre, svovlsyre, eddikesyre og p-to-luensulfonsyre eller basekatalysatorer såsom metallisk na- 3 U6363 trium og metallisk kalium til accelerering af reaktionen.
1 Rn
Derivaterne med den almene formel XI, hvor R er ,,, ,
^ K
hvor R" og R"' har de ovenfor angivne betydninger, vindes ved at behandle et morfolinonderivat med den almene formel III med den tilsvarende amin med formlen HN'T',,„, , hvor R" og R"' har de ovenfor angivne betydninger.
Reaktionen gennemføres i fraværelse eller nærværelse af et polært opløsningsmiddel såsom Ν,Ν-dimetylformamid eller et kulbrinteopløsningsmiddel.
De på denne måde fremstillede forbindelser har en fri hydroxylgruppe eller fremkommer i tilfælde af at der har været anvendt et alkålimetalhydroxyd til hydrolysen, som de tilsvarende alkalimetalsalte. Om nødvendigt kan alkalimetalsaltet omdannes til det tilsvarende jordalkalimetalsalt eller aluminiumsalt ved behandling med et jordalkalimetalsalt eller en aluminiumforbindelse, fx med kalciumklorid eller aluminiumklorid.
Forbindelser med formel II kan ved acylering om ønsket omdannes til forbindelser med formel IV, dvs. forbindelser med 2 formel I, hvor R er en af de angivne acylgrupper: Q-x Γ'ί —r^i °A όΑζ~0-χ °Λ, 1
IV
1 3
hvor R , X, Z og Y har den ovenfor angivne betydning, og R
er en C1_galkanoylgruppe eller nikotinoylgruppe.
Den ovennævnte reaktion gennemføres ved anvendelse af et acyleringsmiddel, såsom eddikesyreanhydrid, eller niko- tinoylklorid.
Ved acyleringen foretrækkes det at anvende en organisk base, såsom pyridin eller triætylamin, til fjernelse af den 4 146363 dannede syre.
De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med den almene formel I har serumlipidsænkende virkning. De er således velegnede til anvendelse ved forebyggelse mod eller behandling af' arteriosklerose.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i de efterfølgende eksempler, hvor fremstillingen af forbindelser med formel II belyses i eksemplerne 1-3 og fremstillingen af forbindelser med formel IV belyses i eksemplerne 4-5.
Eksempel 1 l~(p-Klor f enoxy) - 3- (N-f enyl-N-kar bornet oxymetyl amino) -2-pro panol (forbindelse 4) 30 g (0,095 mol) 6-(p-klorfenoxymetyl)-4-fenyl-2-mor£olinon sattes til 1,5 liter metanol, blandingen kogtes -under tilbagesvaling i 20 timer og en lille mængde aktivt kulstof sattes til reaktionsblandingen og filtreredes fra. Filtratet koncentreredes og den resulterende remanens omdannedes til et fast stof med æter.
Der vandtes 29,2 g af produktet ved filtrering og tørring. Omkrystallisation fra benzen og n-hexan gav 22,4 g (67,5%) krystaller med smeltepunkt 79-80,5°C.
Beregnet for ClgH20ClN04: C 61,80 H 5,76 N 4,00 Cl 10,13
Fundet; C 62,00 H 6,09 N 3,98 Cl 10,26%
Eksempel 2 1_ ( p-Kiorf enoxy )-3- (M-isopropylaminokarbonylmetyl-N-f enylamino )- 2-propanol (forbindelse nr. 36) 7,0 g (0,22 mol) 6-(p-klorfenoxymetyl)-4-fenyl-2-morfο-ΐϊηοη og 20 g isopropylamin opløstes i 50 ml dioxan og den resulterende opløsning henstod natten over ved stuetemperatur hvorefter reaktionsblandingen koncentreredes under vakuum. Remanensen blev gjort fast ved tilsætning af en lille mængde æter. Det faste stof filtreredes, vaskedes med æter og tørredes hvorved der vandtes 8,7 g af produktet. Omkrystallisation fra ætanol gav 5,5 g (66,3%) krystaller med smeltepunkt 140,5 - 142,5°C.
Beregnet for C2oH25C11I203: C 63,73 H 6,68 N 7,43 Cl 9,40
Fundet; C 63,48 H 6,78 N 7,43 Cl 9,42%.
5
Eksempel 3 146363
Kalcium-di-( [n-(3-p-klorfenoxy-2-hydroxypropyl)-N-fenylamino]-acetat)-monohydrat (forbindelse nr. 39) 20 g (0,063 mol) 6-(p-klorfenoxymetyl)-4-fenyl-2-morfolinon og 2,52 g (0,063 mol) natriumhydroxyd suspenderedes i 200 ml vand og opvarmedes til 90 - 100°C i en time. Reaktionsblandingen hydrolyseredes og opløstes. En lille mængde uopløselige materialer filtreredes fra. Ved siden af opløstes 3,50 g (0,0315 mol) kalciumklorid i 50 ml vand. Hurtig tilsætning af denne opløsning til det ovenfor vundne filtrat gav et bundfald. Efter omrøring i en time opsamledes bundfaldet ved filtrering og vaskedes med vand og tørredes (23,2 g). Omkrystallisation fra acetone gav 16,9 g krystaller med smeltepunkt 182 - 184°C.
Beregnet for C34H36Cl2N209Ca: C 56,12 H 4,98 N 3,85 Cl 9,74 Pundet: C 56,21 H 4,92 N 3,62 Cl 9,78%.
En række forbindelser med formel II fremstilledes på samme måde. De er beskrevet i tabel 1. Forbindelserne 39 og 40 i tabellen er udførelsesformer for forbindelser med formel II’, dvs. salte af forbindelser med formel II.
6 146363 T a b e 1 1
(1) Z = O
___ - _r___1---1-μ . I..... II I
delse11” x ' Y- ' R Formel , M.v. Smp.{°c) nr..._______- • 1 η H '-ONa C17H18N09Na 323.33 90 - 93 2 H p-Cl -OH C17H18C1N0., 335.79 114 -115 3 H . p-Cl -ONa C|7Ih7ClN0*Na 357.79 45 -47 4 H p-Cl -OCH3 C18H28C1N09 349.82 79 - 80 5 H p-Cl -0CH2CH3 Ci9H22C1N0i, 363.85 54.5- 56.5 6 H p-Cl -0CH2CH2CH3 C20H29C1NOu 377.85 63.5- 64.5 7 H p-Cl -0CH^CH3 C20H2i,C1NOi> 377.85 82.5- 83 -----I— ->CH3 --- 10 H p-Cl -OCH2CH2CH2CH3 C2iH2sC1N0i» 391.90 54.5- 56 11 H o-Cl -OCH3 Ci8H2oC1NO., 349.82 82 - 83 12 H p-CH3 -OCIb Ci9H23NOi» 329.38 62 - 64 14 H p-COOCHs -0CH3 C20H23NO6 373.37 107.5-108.5 15 H p-Br -OCH3 C18H20BrNO9 394.27 85 - 86 16 H p-F -OCH3 C18H2oFNO„. 333.37 63.5-65 17 H p-t-Bu -ONa C2iH26NO„Na 379.45 110 -112 18 H p-t-Bu -OCH3 C22H29N0^ 371.48 olie 19 p-Cl p-Cl -ONa Ci7HieCl2N0„Na 392.22 56-59 20 p-Cl p-Cl -OCH3 Ci8Hi9Cl2NOi* 384.26 90 - 91 21 p-Cl . p-t-Bu -OCH3 C22H28C1N09 405.92 olie 22 p-Cl p-t-Bu -ONa CnlbsClNO^Na 413.89 130 -132 23 m-Cl p-Cl -OCH3 Ci8Hi9C12N0„ 384.26 90.5- 91.5 24 m-Cl m-CH3 -OCH3 C19H22C1N09 363.83 olie 25 m-Cl p-C00CH3 -0CH3 C20H22C1N06 407.86 96.5- 97 26 p-CH3 p-Cl -OCH3 Ci9H22C1N0<, 363.84 77 - 79 27 m-OCU3 p-Cl -OCH3 Ci9II22C1N05 379.85 75 - 76 146363 7
Tabel 1 (fortsat) 28 m-OCHa p-CIl3 -0C1I3 CzoHzsClNOs 359.41 79 - 80 29 p-COOCH3 II -OCII3 C20lI23NO6 373.37 102 -104 30 p-C00CH3 p-Cl -0CH3 C20iI22ClNO6 407.84 118 -120 . 31 p-C00C2H5 0-CII3 -OCH3 C2iII21>C1N06 421.88 103 -105 32 U p-Cl -NII2 CivI1i9C1N203 334.80 146 -147 33 H p-Cl -NHCII3 Ci8H2iC1N203 348.S2 152 -153 34 H p-Cl -NC^Jj Ci9H23C1N203 362.84 136.5-138 35 H p-Cl -N^cU2CII3 C2iH27C1N203 390.89 140 -141.5 36 H p-Cl -NHai^™* C20H2SClN2O3 376.88 140-5-142.5 37 H p-Cl -NHCIb^ C21>II2 SC1N203 424.94 oli? 38 H p-Cl -NiI-C!I-£^ C25H27C1N203 438.96 olig CH3 (· Λ 39 I I I ^ JCa*H20 C39H36Cl2N209Ca 727.65 182 -184 \θ^ Ό" Oli WJ^Cl/j· /0 -y intet I s' -η \ . tydeligt 40 ( I 01α1·3·Ι20 C51Il53Cl3N3Oi3M 1085.41 smp.
\o^xo- OH"^ kA-ci J3 I
(2) Z = S
41 H P-Cl -OCH3 :i8H20C1NO3S 365.88 76-78.5 42 m-OCH3 p-Cl -OCH3 :igH22ClN04S 395.89 84.5-86 43 P-CH3 P_ai3 -°σί3 :20H25NO3S 359.47 olie
Eksempel 4 146363 8 2-Acetoxy-l-(p~klorfenoxy)-3-(N-karbometoxymetyl-N-fenylamino)-propan (forbindelse nr,44) 5,5 ff (0,0157 mol) 1-(p-kiorfenoxy)-3-(N-karbometoxymetyl-N-fenylamino)-2-propanol og 6,0 g (0,059 mol) eddikesyreanhydrid opløstes i 30 ml pyridin og henstod ved stuetemperatur i 20 timer hvorefter reaktionsblandingen koncentreredes. Den resulterende remanens udhældtes i isvand hvorved der dannedes et bundfald. Bundfaldet opsamledes ved filtrering, vaskedes med vand og tørredes. Omkrystallisation fra isopropanol gav 5,1 ff (83%) krystaller med smeltepunkt 82-83°C.
Beregnet for C2qH22C1N0^: C 61,30 H 5,65 N 3,57 Cl 9,04
Pundet: C 61,42 H 5,63 H 3,65 Cl 9,13%
Eksempel 5 2-Acetoxy-l- (p-klorfenyltio )-3-(N-karbometoxymetyl-N-fenylamino)-propan (forbindelse nr. 56) 200 mg (0,00054 mol) 1-(p-klorfenyltio )-3-(N-karbometoxy-mety1-N-fenylamino)-2-propanol og 1 g eddikesyreanhydrid opløstes i 3 ml pyridin og henstod ved stuetemperatur i 20 timer hvorefter reaktionsblandingen udhældtes i isvand og ekstraheredes med æter. Æterlaget vaskedes med 10%s saltsyre og vand og tørredes. Afdampning af æteren under nedsat tryk gav 190 mg (86,5%) af en olieagtig forbindelse.
Beregnet for C20H22C1N04S: C 58,88 H 5,43 N 3,43 Cl 8,69 S 7,86
Pundet: C 58,67 H 5,54 N 3,38 Cl 8,75 S 7,75
En række forbindelser med formel IV fremstilledes på samme måde. De er beskrevet i tabel 2.
Tabel 2 9 146363
(1) Z = O
Forbin- X Y fe1 Formel M.V. Snip. °C
delse nr.
44 H p-Cl . _rOCH3 -COCHs C20H22CINOS 391.86 82 - 83 45 H p-Cl -OCH2CH3 -COCH3 C2iH2i,C1NOs 405.88 89 - 90.5 46 H p-Cl -OCH2CH2CH3 -COCHs C22H26CINO5 419.91 69 - 70.5 47 H p-Cl -OCH^·^ -COCH3 C22H26CINO5 419.91 69 - 71 48 H p-Cl -OCH2CH2CH2CH3 -COCH3 C23H28CINO5 433.93 81 - 82.5 . 49 H p-Cl -OCH2CH2CH3 -COCH3 C22H26CINO6 435.90 57-59 · 50 H p-Cl -OCH3 -co^^ C21(H2 3C1N205 454.90 96 - 97 51 H p-Cl -OCH2CH3 -co£2i c2 5H25C1N20s 468.93 101 -102 52 H p-Cl -OCH2CH2CH3 “Ci>C^ C26H27C1N205 482.97 93 - 95 '53 H p-Cl -OCH<£[J* -COQ C26H27C1N205 482.97 113 -115.5 54 H p-Cl -OCH2CH2CH2CH3 C27H29C1N205 499.98 89 - 90 55 H p-t-Bu -OCH3 -COCII3 C2hH3iNOs 413.50 102 -104.5
(2) Z = S
56 H p-Cl -OCH3 -COCH3 C2oH22C1N04S 407.92 olie 146363 10
Biologisk undersøgelse 1. Blodlipidsænkende virkning hos 8 uger gamle hanrotter med normalt serumlipidindhold.
Resultaterne vist i tabel 3 angiver koncentrationsforandringerne for serumkolesterol og serumtriglycerid efter behandlingen med de angivne forskellige doser per dag i 3 l/2 dag. De angivne forbindelser blev indgivet oralt til grupper af rotter bestående af 10 dyr gennem en maveslange to gange om dagen. Der blev sædvanligvis udtaget blod 4 timer efter den sidste indgift. Serumkolesterolkoncentrationen bestemtes ved Levine og Zaks metode og triglyceridet ved Kassler og Laderers metode ved hjælp af en autoanalyzer. i alle de i tabel 3 viste eksempler er den procentuelle sænkning hos de behandlede grupper angivet i forhold til den ikke-behandlede referencegruppe (kontrolgruppe), idet værdien for kontrolgruppen er angivet som 100%. Det fremgår af tabel 3 at de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har en tilsvarende og for nogle af forbindelsernes vedkommende en tydeligt kraftigere serumlipidsænkende virkning sammenlignet med klofibrat, der er en kendt serumlipidsænkende forbindelse med formlen CH, I 3 CH-j-C-COOC^Hj.
O I J, D
0 6
Cl 11 146363
Tabel 3
Procentuel sænkning af serumlipidindhold efter oral indgift •til 8 uger gamle hanrotter med normalt blodlipidindhold i 3 1/2 dag. Forbindelsesnumrene svarer til dem der er vist i tabel 1 og 2.
Forbin- 100 mg/kg/dag 20 mg/kg/dag 10 mg/kg/dag delsø 1 1 l_nir nr serum- serum- serum- serum- serum- serum- kole- trigly- kole- trigly- kole- trigly- sterol cerid sterol cerid sterol cerid 2 33,5 . 72,0 28,8 73,2 15,5 53,6 4 39,1 59,0 23,4 54,4 22,9 36,5 39 28,8 51,3 27,5 47,2 20,9 39,4 6 41,2 72,4 34,7 49,6 44 30,3 66,0 21,5 65,4 51 14,9 59,3 12,4 54,5 14 22,3 54,6 18 29,6 56,6 20 19,8 52,7 21 32,5 42,3 26 12,3 53,2 27 18,3 45,6 29 28,6 58,4 30 31,3 52,6 34 13,5 39,8 38 19,5 49,3 40 30,6 53,9 42 26,2 49,8 43 18,6 50,2 55 29,3 33,5 56 22,8 56,3 klofibrat 37,0 51,7 12,6 36,3 5,8 6,2 2. Blodtrigiyceridsænkende virkning hos kulhydratfremkaldt hyper-triglyceridæmi hos fruktosefodrede 9 uger gamle hanrotter.
De i tabel 4 angivne forbindelser blev indgivet oralt til rotter i grupper på 10 dyr i 3 dage. Drikning af 10%s fruktoseopløsning fortsatte i 48 timer før dyrene aflivedes. Efter 12 146363 at dyrene havde fastet i 18 timer efter den sidste indgift blev blodet udtrukket. X alle de i tabel 4 viste eksempler angives den procentuelle inhibering hos de behandlede grupper i forhold til den fruktosefodrede kontrolgruppe. Den ændrede værdi for triglyceridindholdet før og efter fruktoseindtagelsen hos kontrolgruppen angives som 100%. Det fremgår af tabel 4 at de omhandlede forbindelser har kraftigere inhiberende virkning end klofibrat.
T a b e 1 4
Hypotriglyceridæmisk virkning på fruktoseinduceret hypertrigly-ceridæmi hos hanrotter. Forbindelsesnumrene svarer til dem der er vist i tabel 1.
inhiberingsgrad (%)
Forbindelse 100 mg/kg/dag 30 mg/kg/dag 10 mg/kg/dag nr.
4 93,0 69,9 46,5 6 85,7 67,6 55,9 10 63,3 61,5 48,5 klofibrat 23,2 -2,3 -16,6 3. Blodkolesterolsænkende virkning på tiouracilfremkaldt hyper-kolesterolæmi hos 9 uger gamle hanrotter
De i tabel 5 angivne forbindelser blev indgivet oralt i 4 dage fra den 4. dag til rotter der har fået indgivet 0,1 % tioracilopløsning i 3 dage som forbehandling. Efter 18 timers fastning efter den sidste indgift blev der udtrukket blod. I alle de i tabel 3 viste eksempler er angivet den procentuelle inhibering hos de behandlede grupper i forhold til kontrolgruppen der kun har fået indgivet tiouracil, hos kontrolgruppen repræsenterer den ændrede værdi for kolesterol før og efter indgift af tiouracil 100%.
146363 13 T a b e 1 5
Hypokolesterolæmisk virkning på tiouracilfremkaldt hyperkole-sterolæmi hos hanrotter. Forbindelsesnumrene svarer til dem der er vist i tabel 1.
inhiberingsgrad (%)
Forbindelse 100 mg/kg/dag 30 mg/kg/dag 10 mg/kg/dag 3 mg/kg/dag nr.
4 85,5 57,9 51,9 5 100,7 69,2 . 49,9 6 94,9 70,1 58,4 10 94,9 87,4 52,6 L-tyroxin 54,8
Claims (1)
- U6363 Analogifremgangsmåde til fremstilling af N,N-disubstitue-rede glycin-derivater med formlen ΓΊ 0^R1e2^-Z~0-Y 1 " hvor R er en gruppe -OR' eller -N^R1II , hvor R' er et hydrogenatom eller en C^_galkylgruppe, og hvor R" og R" *, der er ens eller forskellige, hver er et hydrogenatom eller en C-^_g-alkylgruppe der eventuelt er substitueret med en fenylgruppe; hvor Z er oxygen eller svovl; hvor X er et hydrogenatom, et halogenatom, en C^_galkylgruppe, en C^_galkoxygruppe eller en C^_g alkoxykarbonylgruppe; hvor Y, dersom Z er svovl, er et hydrogenatom, et halogenatom eller en C^_galkylgruppe, og hvor Y, dersom Z er oxygen, er et hydrogenatom, et halogenatom, en C, galkylgruppe, eller en C^_galkoxykarbonylgrup-pe, og hvor RZ er et hydrogenatom, en C^galkanoylgruppe, eller en nikotinoylgruppe, eller alkalimetal-, jordalkalime-tal- eller aluminiumsalte deraf, kendetegnet ved at man hydrolyserer, alkoholyserer, ammonolyserer eller ami-nolyserer et morfolinonderivat med den almene formel Λ , ^ 111 o hvor Z, X og Y har de ovenfor angivne betydninger, hvorefter den vundne forbindelse med den almene formel
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP50074014A JPS51149234A (en) | 1975-06-17 | 1975-06-17 | Process for preparation of novel carboxylic acid dervatives |
| JP7401475 | 1975-06-17 | ||
| JP7401575 | 1975-06-17 | ||
| JP50074015A JPS51149235A (en) | 1975-06-17 | 1975-06-17 | Process for preparation of novel carboxylic acid derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK269876A DK269876A (da) | 1976-12-18 |
| DK146363B true DK146363B (da) | 1983-09-19 |
| DK146363C DK146363C (da) | 1984-02-27 |
Family
ID=26415156
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK269876A DK146363C (da) | 1975-06-17 | 1976-06-16 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n,n-disubstituerede glycinderivater |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4064252A (da) |
| AR (3) | AR221468A1 (da) |
| CA (1) | CA1056839A (da) |
| CH (2) | CH622492A5 (da) |
| DE (1) | DE2624569A1 (da) |
| DK (1) | DK146363C (da) |
| FR (1) | FR2314710A1 (da) |
| GB (1) | GB1493756A (da) |
| NL (1) | NL169584C (da) |
| SE (1) | SE429962B (da) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BRPI0515015A (pt) * | 2004-08-11 | 2008-07-01 | Kyorin Seiyaku Kk | derivado cìclico de ácido aminobenzóico; medicamento; agonista ppar(alpha); agonista duplo ppar(alpha), y; agonista duplo ppar(alpha), (delta); modulador ppar; agente lipìdeo; agente profilático ou terapêutico compreendendo pelo menos um dos derivados cìclicos de ácido aminobenzóico ou sal do mesmo farmacêuticamente aceitável |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2270878B1 (da) * | 1974-05-15 | 1978-02-03 | Fabre Sa Pierre |
-
1976
- 1976-06-01 GB GB22541/76A patent/GB1493756A/en not_active Expired
- 1976-06-01 DE DE19762624569 patent/DE2624569A1/de not_active Withdrawn
- 1976-06-04 US US05/692,878 patent/US4064252A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-06-14 CH CH754776A patent/CH622492A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-06-14 NL NLAANVRAGE7606380,A patent/NL169584C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-06-16 DK DK269876A patent/DK146363C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-06-16 FR FR7618294A patent/FR2314710A1/fr active Granted
- 1976-06-16 CA CA254,950A patent/CA1056839A/en not_active Expired
- 1976-06-16 SE SE7606857A patent/SE429962B/xx unknown
- 1976-06-17 AR AR263657A patent/AR221468A1/es active
- 1976-12-07 AR AR265750A patent/AR221324A1/es active
-
1977
- 1977-12-19 AR AR270411A patent/AR219931A1/es active
-
1980
- 1980-04-17 CH CH299080A patent/CH623805A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2314710A1 (fr) | 1977-01-14 |
| AR219931A1 (es) | 1980-09-30 |
| SE7606857L (sv) | 1976-12-18 |
| NL169584C (nl) | 1982-08-02 |
| AR221468A1 (es) | 1981-02-13 |
| CH623805A5 (da) | 1981-06-30 |
| GB1493756A (en) | 1977-11-30 |
| DK269876A (da) | 1976-12-18 |
| DK146363C (da) | 1984-02-27 |
| NL169584B (nl) | 1982-03-01 |
| NL7606380A (nl) | 1976-12-21 |
| AR221324A1 (es) | 1981-01-30 |
| SE429962B (sv) | 1983-10-10 |
| CA1056839A (en) | 1979-06-19 |
| DE2624569A1 (de) | 1977-01-13 |
| US4064252A (en) | 1977-12-20 |
| FR2314710B1 (da) | 1979-09-28 |
| CH622492A5 (da) | 1981-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU585810A3 (ru) | Способ получени производных имидазола | |
| US2441498A (en) | Alkyl glycinanilides | |
| US3285929A (en) | Fungicidal compounds containing the nscfcl2-groups | |
| CS208774B2 (en) | Method of making the derivatives of the fenoxyalkylcarboxyl acids | |
| US4382143A (en) | Hypolipidemic and antiatherosclerotic novel (monosubstituted-amino)heteroaryl carboxylic acids and analogs | |
| EP0045161B1 (en) | Amides of 4-oxo-5-amidohexanoic acid derivatives | |
| Brown et al. | Some 3-substituted rhodanines | |
| DK168523B1 (da) | N-substituerede 2-aminothiazoler, fremgangsmåde til deres fremstilling og præparater, der indeholder dem | |
| SU1628854A3 (ru) | Способ получени четвертичных органических аммониевых соединений или их фармакологически приемлемых солей | |
| Elliott | 126. The stereochemistry of an oxazoline derivative of threonine. Improvement of a recent threonine synthesis | |
| IL24007A (en) | Substituted benzimidazoles | |
| EP0179254A1 (en) | 4,5-Dihydro-4-oxo-2- [(2-trans-phenylcyclopropyl)amino]-3-furancarboxylic acids and derivatives thereof | |
| US2765338A (en) | New aliphatic acid amide derivatives and processes for the production thereof | |
| US2774770A (en) | Sulfur-containing amines | |
| DK146363B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n,n-disubstituerede glycinderivater | |
| US2967201A (en) | Alkylaminoalkyl ethers of phenols | |
| EP0094102A2 (fr) | Nouveaux dérivés de 1-(1-cyclohexénylméthyl) pyrrolidine et leur procédé de préparation | |
| US3077472A (en) | 3-[4-(aminoalkoxy)-phenyl]-4-(4-oxyphenyl)-alkanes and alkenes | |
| US2213469A (en) | Aralkyl morpholines | |
| US4242273A (en) | 4-(Monoalkylamino)benzoic acid amides and imidates | |
| US4136256A (en) | 4-(monoalkylamino)benzoic acid imidates | |
| US2822391A (en) | Conhj | |
| NZ241117A (en) | Sulphonylaminoalkylphenylalkylamine derivatives; preparatory processes and pharmaceutical compositions | |
| US2966491A (en) | Nu-para substituted-phenylethyl-4-phenyl-4-carbalkoxy piperidines | |
| NO155097B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktivt n-(1'-allyl-2'-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-methylsulfamoylbenzamid. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |