CH622492A5 - - Google Patents

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CH622492A5
CH622492A5 CH754776A CH754776A CH622492A5 CH 622492 A5 CH622492 A5 CH 622492A5 CH 754776 A CH754776 A CH 754776A CH 754776 A CH754776 A CH 754776A CH 622492 A5 CH622492 A5 CH 622492A5
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CH
Switzerland
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formula
radical
compounds
lower alkyl
group
Prior art date
Application number
CH754776A
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English (en)
Inventor
Hiromu Murai
Katsuya Ohata
Hiroshi Enomoto
Shoichi Chokai
Mitsuhiro Maehara
Katsuhide Saito
Takayuku Ozaki
Original Assignee
Nippon Shinyaku Co Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic System
    • C07F3/003—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic System without C-Metal linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System
    • C07F5/06—Aluminium compounds
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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Carbonsäuren bzw. Carbonsäure-derivaten und Salzen dieser Verbindungen durch Hydrolyse bzw. Alko-holyse entsprechender Morpholinon-derivate. Die so erhaltenen Verbindungen weisen eine alkoholische Hydroxylgruppe 55 auf, die durch die Spaltung des Morpholinongerüstes aus dem Ringsauerstoffatom desselben gebildet wird. Gemäss dem einen erfindungsgemässen Verfahren wird der so erhaltene Alkohol dann zu dem entsprechenden Ester acyliert, oder der Alkohol wird in die entsprechenden Äther umgewandelt, 60 indem man eine Alkylierung der alkoholischen Hydroxylgruppe vornimmt.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Carbonsäuren, die Carbonsäure-Derivate sowie die Salze dieser Verbindungen und auch die durch die Alkylierung oder 65 Acylierung der Produkte hergestellten weiteren Verbindungen können verwendet werden, um Arteriosklerose zu verhindern oder zu behandeln.
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Carbonsäuren bzw. Carbonsäure-Derivaten der folgenden Formel I
0
(I)
a-
30
35
in welchen
Rj eine Gruppierung der Formel OR' ist, in welcher
R' ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine durch Hydroxylgruppen oder niedere Alkoxy-gruppen substituierte niedere Alkylgruppe ist,
Z ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom bedeutet
X für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen niederen Alkylrest, einen Carboxylrest, einen niederen Alkoxyrest, einen niederen Alkoxycarbonylrest oder einen Carbamoylrest steht, und
Y ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, wobei dann, wenn Z die Bedeutung eines Sauerstoffatomes hat, Y ausserdem noch die Bedeutung einer Hydroxylgruppe, eines Aralkoxyrestes, einer Carboxyl-gruppe, einer Alkoxycarbonylgruppe oder einer Cyanogruppe aufweisen kann,
sowie von Salzen der Verbindungen der Formel I.
Dieses Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Morpholi-non-Derivat der Formel III
(in)
in welchem
X, Z und Y die gleiche Bedeutung aufweist wie in Formel I mit einer Verbindung der Formel II
R'-OH (II)
in welcher
R' die gleiche Bedeutung besitzt wie in Formel I, umsetzt, und die erhaltenen Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Form ihrer Salze isoliert.
Wenn man nach diesem Verfahren Verbindungen der Formel I herstellt, in welchen Rj eine Hydroxylgruppe ist, also R' die Bedeutung eines Wasserstoffatomes aufweist, dann werden die Ausgangsmaterialien der Formel III hydrolysiert und die erhaltene Carbonsäure in freier Form oder in Form ihres Salzes isoliert. Vorzugsweise wird diese Hydrolyse in Anwesenheit eines Alkalimetallhydroxydes, wie zum Beispiel in Anwesenheit von Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, durchgeführt.
Wenn man bei der Durchführung dieses erfindungsgemässen Verfahrens solche Verbindungen der Formel I herstellen will, in welchen
Ri für eine Gruppierung der Formel -OR' steht,
wobei
R' eine niedere Alkylgruppe ist, die entweder unsubstitu-iert ist oder als Substituenten Hydroxylgruppen oder Alkoxy-gruppen trägt,
622 492
4
dann behandelt man die als Ausgangsmaterial eingesetzten Morpholinon-Derivate der Formel II mit einem entsprechenden Alkohol der Formel II
R'-OH
(II)
In diesem Fall verwendet man zweckmässigerweise bei der Durchführung dieser Alkoholyse als Katalysator entweder einen sauren Katalysator, wie z. B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure oder Toluolsulfonsäure oder auch einen basischen Katalysator, wie z. B. Natriummetall oder Kaliummetall, um die gewünschte Alkoholyse zu beschleunigen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Carbonsäuren bzw. Carbonsäure-derivaten der Formel V
(V)
O^Ri R
(I)
o^Sii ar-—/
herstellt und diese dann zu den Verbindungen der Formel V acyliert und diese in freier Form oder in Form von deren Salzen isoliert.
Die in der zweiten Stufe dieses Verfahrens durchgeführte Acylierung kann beispielsweise unter Verwendung eines Säu-reanhydrides oder eines Säurehalogenides durchgeführt werden.
Als Beispiele für bevorzugte Acylreste R3, die durch diese Acylierung der Verbindung der Formel I eingeführt werden können, seien Alkanoylreste, und zwar insbesondere niedere Alkanoylreste, Aroylreste oder Semisuccinoylreste genannt.
20
25
in welchen
Ri eine Gruppierung der Formel -OR' ist, in welcher R' ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine durch Hydroxylgruppen oder niedere Alkoxy-gruppen substituierte niedere Alkylgruppe ist,
R3 eine Acylgruppe ist,
Z ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom bedeutet,
X für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen niederen Alkylrest, einen Carboxylrest, einen niederen Alkoxyrest, einen niederen Alkoxycarbonylrest oder einen Carbamoylrest steht, und
Y ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, wobei dann, wenn Z die Bedeutung eines Sauerstoffatomes hat, Y ausserdem noch die Bedeutung einer Hydroxylgruppe, eines Aralkoxyrestes, einer Carboxyl-gruppe, einer Alkoxycarbonylgruppe oder einer Cyanogruppe aufweisen kann,
sowie von Salzen der Verbindungen der Formel V, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man nach dem oben beschriebenen Verfahren die Verbindungen der Formel I
30
35
Wenn in diesen Acylierungsprodukten der Rest Ri eine Hydroxylgruppe ist, d.h. wenn die entsprechenden freien Säuren acyliert werden, dann können diese Acylierungsprodukte beispielsweise in Form von Metallsalzen, insbesondere Alkalimetallsalzen, Erdalkalimetallsalzen oder Aluminiumsalzen, isoliert werden.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Carbonsäuren bzw. Carbonsäure-derivaten der Formel IV
(XV)
in welchen
Rt eine Gruppierung der Formel -OR' ist, in welcher R' ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine durch Hydroxylgruppen oder niedere Alkoxy-gruppen substituierte niedere Alkylgruppe ist, R2 ein niederer Alkylrest ist,
Z ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom bedeutet,
X für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen niederen Alkylrest, einen Carboxylrest, einen niederen Alkoxyrest, einen niederen Alkoxycarbonylrest oder einen Carbamoylrest steht, und
Y ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, wobei dann, wenn Z die Bedeutung eines Sauerstoffatomes hat, Y ausserdem noch die Bedeutung einer Hydroxylgruppe, eines Aralkoxyrestes, einer Carboxyl-gruppe, einer Alkoxycarbonylgruppe oder einer Cyanogruppe aufweisen kann,
sowie von Salzen der Verbindungen der Formel IV, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man nach dem oben beschriebenen Verfahren die Verbindungen der Formel I
40
45
50
(i)
herstellt und diese dann zu den Verbindungen der Formel IV alkyliert und die erhaltenen Verbindungen der Formel IV in freier Form oder in Form von deren Salzen isoliert.
Bevorzugte, bei dieser Alkylierung hergestellte Verbindun-
55 gen der Formel IV sind diejenigen, in welchen der niedere Alkylrest R2 ein Methylrest ist. Gemäss einer bevorzugten Ausführungsart wird diese Alkylierung unter Verwendung einer Verbindung der Formel VI
so R2-X (VI)
in welcher
R2 die gleiche Bedeutung aufweist wie in Formel IV und
X ein abspaltbarer Rest, insbesondere ein Halogenatom,
ist,
65 durchgeführt.
Wenn man bei der Alkylierung als Ausgangsmaterial der Formel I solche Verbindungen verwendet, in welchen der Rest R, eine Hydroxylgruppe ist, also die entsprechenden freien
5
622 492
Säuren veräthert, dann werden die erhaltenen Endprodukte der Formel IV mit Vorteil in Form ihrer Salze isoliert. Bevorzugte derartige Salze sind Metallsalze, wie zum Beispiel Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze, oder auch Aluminiumsalze.
Die Salze der neuen Verbindungen der Formel I, IV und V besitzen nämlich ebenfalls die gewünschte pharmazeutische Aktivität. Dabei werden insbesondere die Salze derjenigen Verbindungen der Formeln I, IV und V hergestellt, die Säuren sind, in denen also die Gruppierung Rt die Bedeutung einer Hydroxylgruppe besitzt. Wie bereits erwähnt, sind bevorzugte Salze Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze, Ammoniumsalze und Aluminiumsalze. Für die Verbindungen der Formel I, in welchen Rj eine Hydroxylgruppe ist, können diese Salze durch die folgende Formel oh dargestellt werden, wobei in dieser Formel
X, Y und Z die gleiche Bedeutung aufweisen wie in Formel I, und
M ein Alkalimetallkation, Erdalkalimetallkation oder Aluminiumkation bedeutet und m und n ganze Zahlen darstellen, die 1, 2 oder 3 sind.
Die nach den erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel I und V und deren Salze, beispielsweise die Salze der oben angegebenen Struktur und auch die Salze der Verbindungen der Formel IV sind alle neue Verbindungen, die bisher in der Literatur noch nicht beschrieben wurden. Sie besitzen eine hervorragend gute Aktivität bezüglich der Verminderung von Lipoiden im Serum, und sie sind daher geeignet, um das Auftreten von Arteriosklerose zu verhindern oder eine medizinische Behandlung der Arteriosklerose zu ermöglichen.
Wenn man die erfindungsgemässen Verfahren als Hydrolyse unter Verwendung eines Alkalimetallhydroxydes durchführt, dann erhält man die Verbindungen der Formel I bzw. V direkt in Form der Alkalimetallsalze. Falls erwünscht, können diese Alkalimetallsalze dann in die entsprechenden Erdalkalimetallsalze oder Aluminiumsalze umgewandelt werden, indem man eine entsprechende Umsetzung mit Erdalkalimetallverbindungen, beispielsweise Calciumchlorid, oder Aluminiumverbindungen, wie zum Beispiel Aluminiumchlorid, durchführt.
Die bei den erfindungsgemässen Verfahren durchgeführte Hydrolyse bzw. Alkoholyse der Morpholinon-derivate der Formel III kann in Anwesenheit oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden, beispielsweise in einem polaren Lösungsmittel wie zum Beispiel Dimethylformamid oder einem Kohlenwasserstofflösungsmittel.
Wenn man nach dem anderen erläuterten erfindungsgemässen Verfahren anschliessend an die Hydrolyse oder Alkoholyse noch eine Acylierung der alkoholischen Hydroxylgruppe vornimmt, dann kann diese Acylierung mit Vorteil unter Verwendung eins Säurenanhydrides oder Säurehalogenides durchgeführt werden, wie zum Beispiel unter Verwendung von Bernsteinsäure-anhydrid, Benzoylchlorid oder Nicoti-
noylchlorid. Bei der Durchführung der Acylierung wird vorzugsweise eine Base, insbesondere eine organische Base, verwendet, um die bei der Reaktion gebildete Säure zu entfernen. Als Beispiele für verwendbare Basen seien Pyridin bzw. Tri-äthylamin genannt.
Wenn man gemäss der erfindungsgemässen Verwendung die neuen Verbindungen der Formel I einer anschliessenden Alkylierung unterwirft, um die entsprechenden Alkyl-derivate der Formel IV herzustellen, dann kann die Alkylierung beispielsweise mit einem Alkylhalogenid durchgeführt werden, wie zum Beispiel mit Methyljodid. Die Alkylierungsreaktion läuft im allgemeinen in günstiger Weise bei tiefen Temperaturen ab, beispielsweise Temperaturen, die bei 10° C liegen, und sie wird mit Vorteil unter Verwendung eines inerten Lösungsmittels durchgeführt, beispielsweise unter Verwendung von Äther oder Benzol.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Carbonsäuren und Carbonsäure-derivate der Formel I bzw. die Acylierungsprodukte der Formel V und auch die aus den Verbindungen der Formel I durch Alkylierung erzeugten Äther der Formel IV sowie auch die entsprechenden Salze besitzen, wie bereits erwähnt wurde, eine hervorragende Aktivität bezüglich der Verminderung des Lipoidgehaltes des Blutserums. In der Folge wurden die Ergebnisse von Versuchen beschrieben, die unter Verwendung der nach dem erfindungsgemässen Verfahren erzeugten Verbindungen der Formel I oder daraus hergestellten Verbindungen der Formel IV und V erzielt werden.
1. Bestimmung der Aktivität bezüglich einer Verminderung der Lipoide im Blut bei 8 Wochen alten Ratten, die einen normalen Lipoidgehalt im Serum aufweisen
Die in der folgenden Tabelle I angeführten Werte zeigen die Änderung des Cholesteringehaltes im Serum und die Änderung des Triglyceridgehaltes im Serum, nachdem die Tiere mit den angeführten Tagesdosierungen,der erwähnten Verbindungen behandelt wurden. Die genannten Verbindungen wurden an die Tiere, und zwar an Gruppen von Ratten, die jeweils 10 Tiere umfassten, oral verabreicht unter Verwendung einer Magenkanüle. Die Verabreichung erfolgte zweimal täglich. Das Blut wurde üblicherweise 4 Stunden nach der letzten Verabreichung entnommen. Die Konzentration an Cholesterin im Serum wurde nach dem Verfahren von Levine und Zak bestimmt, und die Konzentration an Triglyceriden im Serum nach der Arbeitsweise von Kassler und Laderer, mit Hilfe einer Autoanalysiervorrichtung. In allen Beispielen, die in der Tabelle I zusammengestellt sind, wird der Prozentsatz der Senkung des Serumgehaltes an Cholesterin bzw. an Triglyceriden im Vergleich zu einer Versuchsgruppe bzw. Vergleichsgruppe von unbehandelten Tieren angegeben, wobei der entsprechende Wert für die Vergleichsgruppe der unbehandelten Tiere mit 100% angenommen wird. Wie man aus den in der Tabelle angeführten Ergebnissen sieht, besitzen die nach dem erfindungsgemässen Verfahren bzw. durch die erfin-dungsgemässe Verwendung bzw. nachfolgende Acylierung hergestellten Verbindungen der Formel I bzw. IV bzw. V eine bessere Wirksamkeit bezüglich der Verminderung des Lipoidgehaltes im Serum als die Verbindung Clofibrat, wenn jeweils eine Dosierung von 20 mg pro kg Körpergewicht pro Tag bzw. 10 mg pro kg Körpergewicht pro Tag angewandt wird. Die in der Tabelle I in der ersten Spalte angegebenen Nummern sind diejenigen, welche die fraglichen Verbindungen in der nachfolgenden Tabelle IV besitzen bzw. diejenigen Nummern, die mit ** bezeichnet sind, beziehen sich auf die entsprechenden Verbindungen, die in der nachfolgenden Tabelle VI angeführt sind.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
622 492
6
Tabelle I
% der Abnahme des Cholesteringehaltes im Serum bzw. des Triglyceridgehaltes im Serum bei oraler Verabreichung der fraglichen Verbindung in der angegebenen
Dosierung während 3,5 Tagen an 8 Wochen alte, männliche Ratten, die einen normalen Lipoidgehalt im Blut besitzen
Verbin
Dosierung
Dosierung
Dosierung dung
100 mg/kg/Tag
20 mg/kg/Tag
10 mg/kg/Tag
Nr.
Chloe-
Trigly
Chole
Trigly
Chole
Trigly
sterin cerid sterin cerid sterin cerid
im im im im im im
Serum
Serum
Serum
Serum
Serum
Serum
2
33,5
72,0
28,8
73,2
15,5
53,6
4
39,1
59,0
23,4
54,4
22,9
36,5
32
28,8
51,3
27,5
47,2
20,9
39,4
6
41,2
72,4
34,7
49,6
j**
30,3
66,0
21,5
65,4
g#*
14,9
59,3
12,4
54,5
18
29,6
56,6
20
19,8
52,7
26
12,3
53,2
Clofibrat
37,0
51,7
12,6
36,3
5,8
6,2
2. Bestimmung der Aktivität bezüglich der Verminderung von Triglyceriden im Blut bei durch Kohlehydrate hervorgerufener Hypertriglyceridämie von mit Fructose belasteten, 9 Wochen alten, männlichen Ratten
Die in der folgenden Tabelle II angeführten Verbindungen wurden oral während 3 Tagen an Gruppen von Ratten, die jeweils 10 Tiere umfassten, verabreicht. Das Trinken einer 10%igen Fructoselösung wurde während 48 Stunden vor der Tötung der Tiere fortgesetzt.
Die Tiere wurden 18 Stunden lang nach der letzten Verabreichung fasten gelassen, und dann wurde ihnen Blut entnommen. In allen Beispielen, die in der Tabelle II zusammengestellt sind, beziehen sich die Prozente der Hemmung in den Gruppen der behandelten Tiere auf eine entsprechende Vergleichsgruppe von Tieren, die nur mit der Fructose belastet wurde. Die Änderung des Wertes bezüglich des Triglyceridgehaltes vor und nach der Fructosebelastung in der Gruppe der Vergleichstiere wird mit 100% bewertet. Die Hemmung bezüglich der Hypertriglyceridämie in Prozent wird bei den behandelten Tieren für die jeweilige Dosierung angeführt, und zwar wird der Wert als Hemmverhältnis in Prozent in der Tabelle angegeben. Man sieht aus den in Tabelle II angeführten Werten, dass die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten bzw. durch die erfindungsgemässe Verwendung erzeugten oder durch die nachfolgende Acylierung hergestellten Verbindungen der Formeln I, IV und V stärkere Hemmaktivitäten besitzen als das Produkt Clofibrat.
Tabelle II
Wirksamkeit bezüglich der Hemmung der Hypertriglyceridämie bei männlichen Ratten, die eine durch Fructose hervorgerufene Hypertriglyceridämie besitzen
Verbindung Hemmverhältnis in % bei einer Dosierung von Nr. 100 mg/kg/Tag 30 mg/kg/Tag 10 mg/kg/Tag
4 93,0 69,9 46,5
6 85,7 67,6 55,9
10 63,3 61,5 48,5
Clofibrat 23,2 -2,3 -16,6
Die in Spalte 1 dieser Tabelle angegebene Nummer der Verbindung stimmt mit derjenigen überein, die die fragliche Verbindung in der folgenden Tabelle IV aufweist.
3. Bestimmung der Aktivität bezüglich einer Verminderung des Cholesteringehaltes im Blut bei durch Thiouracil hervorgerufener Hypercholesterinämie von 9 Wochen alten, männlichen Ratten, die mit Thiouracil belastet wurden Die in der Tabelle III angeführten Verbindungen wurden oral während 4 Tagen, beginnend vom 4. Tag an, verabreicht, denen eine 0,l%ige Thiouracil-Lösung während 3 Tagen als Vorbehandlung verabreicht worden war. Man liess die Tiere 18 Stunden lang nach der letzten Verabreichung fasten und entnahm ihnen dann Blut. In allen Beispielen, die in der Tabelle III angeführt sind, wird die Hemmung in Prozent der Gruppe der behandelten Tiere im Vergleich zu einer Gruppe von Vergleichstieren angegeben, die nur mit Thiouracil belastet wurden. Dabei sind die geänderten Werte des Cholesteringehaltes im Blut vor der Belastung mit Thiouracil und nach der Belastung mit Thiouracil als 100% angeführt. In der Tabelle wird das Hemmverhältnis im Vergleich zu diesen nur mit Thiouracil belasteten Tieren angegeben, und zwar in Prozent. Die Nummer der Verbindung in der Spalte 1 der Tabelle III entspricht derjenigen Nummer, die die fragliche Verbindung in der folgenden Tabelle IV aufweist.
Tabelle III
Wirksamkeit bezüglich der Hemmung einer Hypercholesterinämie, die bei männlichen Ratten durch Thiouracil hervorgerufen wurde
Verbindung Hemmverhältnis in % bei einer Dosierung von Nr. 100 mg/kg/ 30 mg/kg/ 10 mg/kg/ 3 mg/kg/
Tag
Tag
Tag
4
85,5
57,9
51,9
5
100,7
69,2
49,9
6
94,9
70,1
58,4
10
94,9
87,4
52,6
L-Thyroxin 54,8
Anhand der folgenden Beispiele wird das erfindungsgemässe Verfahren näher erläutert:
Beispiel 1
Herstellung von l-(p-Chlorphenoxy)-3-CN-phenyl-N-(carbomethoxymethylamino) -2 -propanol
Die im Titel genannte Verbindimg ist die Verbindung Nr. 4 der Tabelle IV.
30 g (0,095 Mole) an 6-(p-Chlorphenoxymethyl)-4-phe-nyl-2-morpholinon wurden zu 1,5 1 Methanol zugegeben und die Mischung wurde 20 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Eine kleine Menge an Aktivkohle wurde beigegeben und die Reaktionsmischung abfiltriert. Das Filtrat wurde konzentriert und der erhaltene Rückstand durch Zugabe von Äther in den festen Zustand übergeführt. Beim Filtrieren und Trocknen erhielt man 29,2 g eines Produktes. Dieses wurde aus Benzol und n-Hexan umkristallisiert, wobei man 22,4 g an Kristallen erhielt, die einen Schmelzpunkt von 79-80,5° C besassen. Die erzielte Ausbeute entsprach 67,5 % der theoretischen Ausbeute.
Die Elementaranalyse für das Produkt der Summenformel Ci8H2oC1N04 ergab die folgenden Werte:
%C
% H
% N
%C1
berechnet:
61,80
5,76
4,00
10,13
gefunden:
62,00
6,09
3,98
10,26
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
622 492
Beispiel 2
Herstellung des Kalziumsalzes der [N-(3-p-Chlorphenoxy-2-hydroxypropyl)-N-phenylamino]-essigsäure in Form des entsprechenden Monohydrates Die hergestellte Verbindung ist die Verbindung Nr. 32 der 5 Tabelle IV.
20 g (0,063 Mole) an [N-(3-p-Chlorphenoxy-2-hydroxy-propyl)-N-phenylamino]-essigsäure sowie 2,52 g (0,063 Mole) an Natriumhydroxyd wurden in 200 ml Wasser suspendiert und man erhitzte eine Stunde lang auf 90-100° C. Während 10 dieser Zeit wurde die Reaktionsmischung hydrolisiert und das Produkt löste sich auf. Eine kleine Menge an ungelöstem Material wurde abfiltriert. Des weiteren wurden 3,50 g (0,0315 Mole) an Kalziumchlorid in 50 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde rasch zu dem oben erhaltenen Filtrat zugesetzt, 15 und es fiel ein Niederschlag aus. Man rührte dann eine Stunde lang und filtrierte den Niederschlag ab und wusch ihn mit Wasser und trocknete, wobei man eine Produktmenge von 23,2 g erhielt. Dieses Produkt wurde aus Aceton umkristallisiert und man erhielt dabei 16,9 g an Kristallen, die einen 20 Schmelzpunkt von 182-184° C aufwiesen.
Die Elementaranalyse des Produktes der Summenformel C34H36Cl2N209Ca ergab die folgenden Werte:
%C
% H
% N
%C1
berechnet:
56,12
4,98
3,85
9,74
gefunden:
56,21
4,92
3,62
9,78
Eine Reihe von Verbindungen wurde in der gleichen Weise nach dem oben beschriebenen Arbeitsverfahren hergestellt. Diese Verbindungen sind in der Tabelle IV zusammengestellt, wobei darauf hingewiesen wurde, dass in sämtlichen so erhaltenen Verbindungen der Formel I, Z ein Sauerstoffatom bedeutete, mit Ausnahme der Verbindungen Nr. 34, 35 und 36, wo Z ein Schwefelatom ist.
Die Verbindungen Nr. 32 und 33, die in der Tabelle IV angeführt sind, entsprechen der Salzform der Verbindungen der Formel I.
Tabelle IV
Verbin- X Y Ra Formel M.G. Smp. (°C)
dung
Nr.
1
h h
-ONa
C17H18N04Na
323,33
90-93
2
h p-Cl
-oh c17h18cino4
335,79
114-115
3
h p-Cl
-ONa
C17H17ClN04Na
357,79
45-47
4
h p-Cl
-och3
c18h20cino4
349,82
79-80
5
h p-Cl
-och2ch3
c19h22cino4
363,85
54,5-56,5
6
h p-Cl
-och2ch2ch3
c20h24cino4
377,85
63,5-64,5
7
h p-Cl
-0CH'-CHî
c20h24cino4
377,85
82,5-83
^CH3
8
h p-Cl
-och2ch2oh c19h22cino5
379,85
88-89
9
h p-Cl
-och2ch2och3
çmhmONOs
393,88
68-69
10
h p-Cl
-och2ch2ch2ch3
c21h26cino4
391,90
54,5-56
11
h o-Cl
-och3
c18h20cino4
349,82
82-83
12
h p-CH
-och3
c19h23no4
329,38
62-64
13
h p-och3
-och3
c19h23no5
345,38
64,5-66
14
H
P-COOCH3
-och3
c20h23no6
373,37
107,5-108,:
15
H
p-Br
-OCH3
Ci8H20BrNO4
394,27
85-86
16
h p-F
-och3
c18i-i20fno4
333,37
63,5-65
17
H
p-t-Bu
-ONa
C21H26N04Na
379,45
110-112
18
H
p-t-Bu
-och3
c22h29n04
371,48
(01)
19
p-Cl p-Cl
-ONa
C17H16Cl2N04Na
392,22
56-59
20
p-Cl p-Cl
-och3
C18HI9C12N04
384,26
90-91
21
p-Cl p-t-Bu
-OCH3
q,2h28cino4
405,92
(01)
22
p-Cl p-t-Bu
-ONa
C21H2SClN04Na
413,89
130-132
23
m-Cl p-Cl
-och3
Ci8H19C12N04
384,26
90,5-91,5
24
m-Cl m-CH3
-och3
c19h22cino4
363,83
(Ol)
25
m-Cl p-COOCH,
-och3
c20h22cino6
407,86
96,5-97
26
p-CH3
p-Cl
-och3
c19h22cino4
363,84
77-79
27
m-OCH3
p-Cl
-och3
c19h22cino5
379,85
75-76
28
m-OCH3
p-CH3
-och3
qohmonoS
359,41
79-80
29
P-COOCHt
H
-OCH3
c20h23no6
373,37
102-104
30
p-cooch3
p-Cl
-OCH3
Q-oH^CINO«;
407,84
118-120
31
P-COOC2Hs o-CH3
-och3
c21h24cino6
421,88
103-105
32
0' 0"
oh
'xx,
Ca-H20 C34H36Cl2N209Ca
Cl I 2
727,65
182-184
l
622 492
8
Tabelle IV (Fortsetzung)
Verbin- X Y R| Formel M.G. Smp. (°C)
dung
Nr.
Al -3H20 cs1hs3ci3n3013a1 1085,41 Cl/ 3
nicht klar schmelzend
34
35
36
H
m-OCH3 p-CH3
p-Cl p-Cl p-CH3
-och3 -och3 -och3
CaBII20CINO3S
c19h22cino4s
C2oH2SN03S
365.88
395.89 359,47
76-78,5 84,5-86 Öl
M.G. = Molekulargewicht
Die durch die anschliessende Alkylierung oder Acylierung erhaltenen Carbonsäuren und deren Derivate der Formeln IV und V sind, wie bereits erwähnt wurde, neue Verbindungen, und sie besitzen eine bemerkenswerte Aktivität bezüglich der Senkung des Lipoidgehaltes des Blutserums. Diese Eigenschaften werden in der Folge anhand von Versuchen näher erläutert.
In der folgenden Tabelle V wird die Aktivität von solchen Verbindungen bezüglich der Verminderung des Lipoidgehaltes im Blutserum an Versuchen veranschaulicht, die an 8 Wochen alten, männlichen Ratten durchgeführt wurden, welche einen normalen Lipoidgehalt im Blutserum aufwiesen. In dieser Tabelle V ist sowohl die Veränderung der Konzentration von Cholesterin im Blutserum als auch die Veränderung der Konzentration von Triglyceriden im Blutserum nach einer 3,5 Tage dauernden Behandlung der männlichen Ratten mit den fraglichen Verbindungen in den angegebenen Dosierungsraten veranschaulicht. Die fraglichen Verbindungen wurden an Gruppen von Ratten, von welchen jede 10 Tiere umfasste, oral verabreicht, und zwar zweimal täglich, unter Verwendung einer Magenkanüle. Es wurden die in der Tabelle angegebenen Mengen (100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag bzw. 20 mg/kg Körpergewicht/Tag) verabreicht.
Das Blut wurde üblicherweise 4 Stunden nach der letzten Verabreichung der aktiven Verbindung entnommen. Dabei erfolgte die Bestimmung der Konzentration an Cholesterin im Serum nach der Methode von Levine und Zak, und die Bestimmung der Konzentration der Triglyceride im Serum nach der Arbeitsweise von Kessler und Lederer, unter Verwendung einer Autoanalysier-Vorrichtung. In allen Beispielen, die in der Tabelle V zusammengefasst sind, stellen die Zahlenwerte die Abnahme der Konzentration an Triglyceriden bzw. Cholesterin im Blutserum der Gruppen der behandelten Tiere im Vergleich zu der Gruppe von nichtbehandelten Tieren, die als Vergleichsgruppe dient, dar, wobei die prozentuelle Abnahme angeführt wird, im Vergleich zu der Gruppe der unbehandelten Tiere, die einem Prozentwert von 100% entspricht.
30
Tabelle V
%-Abnahme von Cholesterin bzw. Triglyceriden im Serum nach einer oralen Verabreichung der fraglichen Verbindungen an männliche Ratten mit einem normalen Gehalt des Blutes an Cholesterin und Triglyceriden nach einer Behandlungsdauer von 3,5 Tagen
Verbindung Dosierung: Nr. 100 mg/kg/Tag
Chole- Trigly-sterin ceride im Serum im Serum
Dosierung: 20 mg/kg/Tag Chole- Trigly-sterin ceride im Serum im Serum
1 30,3 66,0
8 14,9 59,3
Clofibrat 37,0 51,7
Die in der Tabelle V angegebenen Nummern der Verbindungen entsprechen denjenigen, die sie in der folgenden Tabelle VI aufweisen.
Man sieht aus den in der Tabelle V angeführten Werten, 60 dass die getesteten neuen Verbindungen stärker wirksam sind bezüglich einer Verminderung der Lipoide im Blutserum als das Produkt Clofibrat, und zwar bei einer Dosierung von 20 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
Anhand der folgenden Beispiele wird die weitere Acylie- 65 rung bzw. weitere Alkylierung von nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Produkten der Formel I näher erläutert:
21.5 65,4 12,4 54,5
12.6 36,3
Beispiel 3
Herstellung von 2-Acetoxy-l-(p-chlorphenoxy)-3-(N-carbomethoxymethyl-N-phenylamino)-propan Die hergestellte Verbindung ist die Verbindung Nr. 1 der Tabelle VI.
5,5 g (0,0157 Mole) an l-(p-Chlorphenoxy)-3-(N-carbo-methoxymethyl-N-phenylamino)-2-propanol und 6,0 g (0,059 Mole) an Essigsäureanhydrid wurden in 30 ml Pyridin gelöst, und man liess 20 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehen und engte dann die Reaktionsmischung ein. Der erhaltene Rückstand wurde in Eiswasser eingegossen und es erfolgte dabei die Bildung eines Niederschlages. Dieser Niederschlag
9
622 492
wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol erhielt man 5,1 g an Kristallen eines Schmelzpunktes von 82-830 C. Die Ausbeute war 83 % der theoretischen Ausbeute.
Die Elementaranalyse für das Produkt der Summenformel C20H22CINO5 ergab die folgenden Werte:
%C
% H
% N
%Cl berechnet:
61,30
5,65
3,57
9,04
gefunden:
61,42
5,63
3,65
9,13
iiess die Mischung 20 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehen. Dann wurde Reaktionsmischung in Eiswasser eingegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen und 5 getrocknet. Anschliessend wurde der Äther unter vermindertem Druck abgedampft, und man erhielt dabei 190 mg einer öligen Substanz, entsprechend einer Ausbeute von 86,5 % der theoretischen Ausbeute.
Die Elementaranalyse für das Produkt der Summenformel 10 Ç20H22CINO4S ergab die folgenden Werte:
% C % H % N % Cl % S
Beispiel 4
Herstellung von 2-Acetoxy-l-(p-chIorthiophenoxy)-3-(N-carbomethoxymethyl-N-phenylamino)-propan Diese Verbindung ist die Verbindung Nr. 14 der folgenden Tabelle VI.
Es wurden 200 mg (0,00054 Mole) an l-(p-Chlorthiophen-oxy)-3-(N-carbomethoxymethyl-N-phenylamino)-2-propanol und 1 g Essigsäureanhydrid in 3 ml Pyridin gelöst, und man berechnet: 58,88 5,43 3,43 8,69 7,86 15 gefunden: 58,67 5,54 3,38 8,75 7,75
Eine Reihe von Verbindungen wurden in der gleichen Weise hergestellt, und die so erhaltenen Verbindungen sind in der folgenden Tabelle VI zusammengestellt, wobei in den 20 Verbindungen Nr. 1-13, Z für ein Sauerstoffatom steht, während in der Verbindung Nr. 14 Z ein Schwefelatom ist.
Tabelle VI
Verbin- X Y Rt R2 bzw. R3 Formel M.G. Smp. (°C)
dung
Nr.
8
9
10
11
12
13
14
h h h h
h h h h h h h
h h h p-Cl p-Cl p-Cl p-Cl p-Cl p-Cl p-Cl p-Cl p-Cl p-Cl p-Cl p-t-Bu p-Cl p-Cl
-OCH3
-OCH2CH3
-och2ch2ch3
nrH^CH3
-ÖCH ch3
-och2ch2ch2CH3
-och2ch2ch3
-OCH3
-och2ch3
-och2ch2ch3 -0ch<
-och2ch2ch2ch3
-OCH3
-oh
-OCH3
•ch3 ■ch3
-COCH3 -COCH3 -COCH3
-COCH3
-COCH3 -COCH3
-c°£>n
-coq
-o°Ô
-C°0N
-COCH3
-ch3
-COCH3
QoH^CINOs C21H24C1N05 C22H26C1N05
C22H26C1N05
C23H28C1NOs c22h26cino6
C24H23C1N2Os c25h25cin2o5
C26H27C1N2OS C26H27C1N205
c27h29c1n205
C24H31NOS C18H2Oc1N04
C20H22C1NO4S
391,86 405,88 419,91
419.91
433,93 435,90
454,90 468,93 482,97
482.97
499.98
413,50 349,82
407.92
82-83
89-90,5
69-70,5
69-71
81-82,5 57-59
96-97
101-102 93-95
113-115,5
89-90
102-104,5 98-99,5
(01)

Claims (11)

  1. 622 492
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Carbonsäuren, bzw. Carbonsäure-Derivaten der Formel I
    CD
    Q—2
    (III)
    "0-
    Formel III einer Alkoholyse mit einem Alkohol der Formel II unterwirft.
  2. 6. Verfahren zur Herstellung von neuen Carbonsäuren bzw. Carbonsäure-derivaten der Formel V
    10
    in welchen
    Rj eine Gruppierung der Formel OR' ist, in welcher
    R' ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine durch Hydroxylgruppen oder niedere Alkoxy-gruppen substituierte niedere Alkylgruppe ist,
    Z ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom bedeutet X für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen niederen Alkylrest, einen Carboxylrest, einen niederen Alkoxyrest, einen niederen Alkoxycarbonylrest oder einen Carbamoylrest steht, und
    Y ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, wobei dann, wenn Z die Bedeutung eines Sauerstoffatomes hat, Y ausserdem noch die Bedeutung einer Hydroxylgruppe, eines Aralkoxyrestes, einer Carboxyl-gruppe, einer Alkoxycarbonylgruppe oder einer Cyanogruppe aufweisen kann,
    sowie von Salzen der Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Morpholinon-Derivat der Formel III
    in welchem
    X, Z und Y die gleiche Bedeutung aufweisen wie in Formel I,
    mit einer Verbindung der Formel II
    R'-OH (II)
    in welcher
    R' die gleiche Bedeutung besitzt wie in Formel I,
    umsetzt, und die erhaltenen Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Form ihrer Salze isoliert.
  3. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, in welchen Ri eine Hydroxylgruppe ist, indem man die Ausgangsmaterialien der Formel III hydrolysiert und die erhaltenen Carbonsäuren der Formel I in freier Form oder in Form ihrer Salze isoliert.
  4. 3. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse in Anwesenheit eines Alka-limetallhydroxydes durchführt.
  5. 4. Verfahren nach Patentanspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Säuren der Formel I in Form ihrer Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze oder Aluminiumsalze herstellt.
  6. 5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, in welchen R' eine niedere Alkylgruppe oder eine durch Hydroxylgruppen oder niedere Alkoxygruppen substituierte niedere Alkylgruppe ist, indem man die Morpholinonderivate der
    15 in welchen
    Ri eine Gruppierung der Formel -OR' ist, in welcher R' ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine durch Hydroxylgruppen oder niedere Alkoxygruppen substituierte niedere Alkylgruppe ist, 20 R3 eine Acylgruppe ist,
    Z ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom bedeutet,
    X für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen niederen Alkylrest, einen Carboxylrest, einen niederen Alkoxyrest, einen niederen Alkoxycarbonylrest oder einen Carbamoylrest 25 steht, und
    Y ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, wobei dann, wenn Z die Bedeutung eines Sauerstoffatomes hat, Y ausserdem noch die Bedeutung einer Hydroxylgruppe, eines Aralkoxyrestes, einer Carboxyl-30 gruppe, einer Alkoxycarbonylgruppe oder einer Cyanogruppe aufweisen kann,
    sowie von Salzen der Verbindungen der Formel V, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 die Verbindungen der Formel I
    35
    40
    45
    herstellt und diese zu den Verbindungen der Formel V acyliert und diese in freier Form oder in Form von deren Salzen isoliert.
  7. 7. Verfahren nach Patentanspruch 6, dadurch gekenn-
    50 zeichnet, dass in den Acylverbindungen der Formel V der Rest R3 ein niederer Alkanoylrest, ein Aroylrest, der Semisucci-noylrest oder der Nicotinoylrest ist.
  8. 8. Verfahren nach Patentanspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acylierung unter Verwendung
    55 eines Säure anhydrides oder eines Säurehalogenides durchführt.
  9. 9. Verfahren zur Herstellung von neuen Carbonsäuren bzw. Carbonsäure-derivaten der Formel IV
    60
    65
    (IV)
    622 492
    in welchen
    Rt eine Gruppierung der Formel -OR' ist, in welcher R' ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine durch Hydroxylgruppen oder niedere Alkoxy-gruppen substituierte niedere Alkylgruppe ist, 5
    R2 ein niederer Alkylrest ist,
    Z ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom bedeutet,
    X für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen niederen Alkylrest, einen Carboxylrest, einen niederen Alkoxyrest, einen niederen Alkoxycarbonylrest oder einen Carbamoylrest 10 steht, und
    Y ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, wobei dann, wenn Z die Bedeutung eines Sauefstoffatomes hat, Y ausserdem noch die Bedeutung einer Hydroxylgruppe, eines Aralkoxyrestes, einer Carboxyl- 15 gruppe, einer Alkoxycarbonylgruppe oder einer Cyanogruppe aufweisen kann,
    sowie von Salzen der Verbindungen der Formel IV, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren des Patentanspruches 1 die Verbindungen der Formel I 20
    (I)
    herstellt und diese dann zu den Verbindungen der Formel IV alkyliert, und die erhaltenen Verbindungen der Formel IV in freier Form oder in Form von deren Salzen isoliert.
  10. 10. Verfahren nach Patentanspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel IV herstellt, in welchen der niedere Alkylrest R2 ein Methylrest ist.
  11. 11. Verfahren nach Patentanspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass man die Alkylierung unter Verwendung einer Verbindung der Formel VI
    R2-X (VI)
    in welcher
    R2 die gleiche Bedeutung aufweist wie in Formel IV, und
    X ein abspaltbarer Rest, insbesondere ein Halogenatom ist, durchführt.
    45
    50
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