DE1917036C3 - N-Acyl-N-(substituiertes)phenyl-4amino-buttersäuren und deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents
N-Acyl-N-(substituiertes)phenyl-4amino-buttersäuren und deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
R"
in der R1 bis R6 und Me folgende Bedeutung haben:
R1, R-, R3. R4. R5 WasserstofTatome sowie CrC2-Alkyl-
oder Q-Cj-Alkoxygruppen, ferner Chlor
und die Trifluormethylgruppe, R3 außerdem die Benzyloxy- oder Hydroxygruppe, R6 einen C1-C2-Alkylrest
sowie einen unsubstituierten oder einen durch Chlor substituierten Phenylrest, Me Wasserstoff,
sowie deren Salze, in denen Me eines der Kationenäquivalente Natrium, Kalium, Calcium.
Magnesium, Aluminium oder ein sich von Glucosamin, N-Methylglucosamin, Äthanolamin. Diäthanoiamin,
Triäthanolamin oderÄthylendiamin ableitendes Ammoniumion bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise N-(substituiertes)-Phenyl-4-aminobuttersäureester
der allgemeinen Formel Il
R' R2. R\ R4. R5 Wasserstoffatome sowie C1 -CVAIk yiod-rr
C-CVAlkoxygruppen. ferner Chlor und die
Trifluormethylgruppe, R3 außerdem die Benzyloxy- oder Hydroxygruppe, R6 einen C,-C,-Alkylrest sowie
einen unsubstituierten oder einen durch Chlor substituierten Phenylrest, Me Wasserstoff, sowie deren
Salze, in denen Me eines der Kationenäquivalcnte Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Aluminium
oder ein sich von Glucosamin. N-Methylglucosamin.
ίο Äthanolamin, Diethanolamin. Triäthanolamin oder
Äthylendiamin ableitendes Ammoniumion bedeutet. Gecenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren
zur Herstellung der N-Acyl-N-(substituiertes)-phenyl-4-aminobuttersäuren
der allgemeinen For-
mel I* Es besteht darin, daß man in an sich bekannter
Weise N-(substituiertes)Pheny!-4-aminobuttersuureester der allgemeinen Formel II
R1
--NH- (CU,), COOR"
Uli
R4 R'
worin R1 bis R5 die oben angegebenen Bedeutungen
haben und R7 für einen C1- oder C2-AIk vlrest steht.
mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III
Rh —COOH
um
R1 R1
R4 R5
-NH- (ClLl
COOR"
(II)
worin R' bis R5 die oben angegebenen Bedeutungen
haben und R7 für einen C1- oder C,-Alkylrest
steht, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III
Rh — COOH
(HD
worin Rh die oben angegebene Bedeutung hat. oder
einem reaktionsfähigen Derivat derselben umsetzt, die Reaktionsprodukte anschließend verseift und
gegebenenfalls die erhaltenen 4-Anilinobuttersäuren in die Salze überführt.
3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1.
Die Erfindung betrifft N-Acyl-N-(substituiertes)-f>henyl-4-amino-butters
iuren der allgemeinen Formel I
R: R1
R4 R
N ICH.ι, C(X)Me lh
C O
R"
in der R' bis R*1 und Me folgende Bedeutung haben:
worin Rh die oben angegebene Bedeutung hat. oder
einem reaktionsfähigen Derivat derselben umsetzt. die Reaktionsprodukte anschließend verseift und
isoliert. Für den Fall, daß R3 für den Benzyloxyrest steht, kann sich eine in üblicher Weise durchzuführende
katalytische Entbenzylierung anschließen (etwa in Tetrahydrofuran als Lösungsmittel in Gegenwart
von 5%iger Palladiumkohle), wobei die entsprechende Hydroxyverbindung erhalten wird.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung besteht in der Überführung der erfindungsgemäßen N-Acyl-N
- (substituiertes)phenyl - 4 - amino - buttersauren in ihre Salze der angegebenen An.
Das Verfahren geht aus von N-(suhstituiertes)-Phenyl-4-aminobuttersäuremelhyl-
oder -älhylestern der allgemeinen Formel II. Soweit diese neue Verbindungen
darstellen, wird ihre Herstellung, ausgehend von bekannten Stoffen, beschrieben.
Die N-(substituiertes)Phenyl-4-aminobuUersäureester der allgemeinen Formel II werden in an sich
bekannter Weise acyliert. wobei insbesondere die Chloride oder Anhydride der Carbonsäuren der allgemeinen
Formel III eingesetzt werden. Als säurebindendes Mittel werden geeignete Basen, etwa Pyridin.
und als bevorzugtes Lösungsmittel Benzol oder andere inerte Medien eingesetzt. Die N-Acyl-N-(substituiertes(phenyl
- 4 - amino - buttersäureester werden auf diese Weise als in der Regel wasserunlösliche,
nicht destillierbare öle in guter Ausbeute und Reinheit
ho erhallen. Diese werden anschließend verseift, wobei
sich Kaliumhydroxid in methanolischer oder äthanolischcr
Lösung besonders bewährt hat. Als Lösungsmittel wird Methanol oder Äthanol entsprechend der
Art des zu verseifenden Esters eingesetzt. Zur Vcrmeidung von Nebenreaktionen wird die Verseifung
bei Raumtemperatur, höchstens jedoch bei Temperaturen bis zu 50 C. durchgeführt, wobei die Reaktion
durchwegs innerhalb 24 Stunden beendet ist. Nach
Extraktion von unverändertem Ausgangsmaterial mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel,
etwa Benzol, wird die erhaltene wäßrige Phase angesäuert, wobei die erfindungsgemäßen N-Acyl-N-(substituiertes)phenyl-4-amino-buitersäuren
ausfallen, die durch Umkristallisieren leicht zu reinigen sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken stark choleretisch, wie die pharmakologische Untersuchung
an Ratten ergeben hat:
Versuchsmethodik
Bei Sprague-Dawley-Ratten (Durchschnittsgewicht 200 bis 300 g), die durch i.m.-lnjektion von 1,25 g kg
Urethan narkotisiert waren, wurde die Bauchhöhle medial geöffnet, der Ductus choledochus abgebunden
und in dessen zur Leber führenden Teil eine Kanüle eingebunden. Mit einem dünnen PVC-Schlauch wurde
die austretende Galle direkt in eine 1-ml-Meßpipette
geleitet, die ausgeschiedene Gallenmenge in Abständen von 30 Minuten bestimmt und anschließend die von
jeweils 2 Tieren sezernierte Galle in Lampengläschen bei 110c C etwa 10 Stunden getrocknet und ihr
Trockengewicht ermittelt. (Vorversuche ergaben, daß nach mehr als lOstündigem Aufbewahren bei 110 C
keine Gewichtsänderung mehr eintrat.) Die Substanzen wurden intraduodenal 2 Stunden nach Versuchsbeginn, d. h. zu einem Zeitpunkt, wo der Gallefluß
konstant bleibt, verabfolgt. Die Körpertemperatur wurde mittels Heizkissen und Bestrahlung auf etwa
37 C (Rektalthermometer) gehalten.
Die erfindungsgemäßen N-Ac\l-N-(substiiuiertcsiphenyl-4-amino-buttersäuren
wurden als Natriumsalze verabfolgt. Zum Vergleich diente die als Cholerelikum
bekannte Dehydrocholsäure. die ebenfalls als Natriumsalz verwendet wurde.
In Tabelle Ib, Ic und 1 d ist die choleretische
Wirkung von Dehydrocholsäure und von erfindungsgemäßen Verbindungen wiedergegeben.
Aus Tabelle 1 geht hervor, daß die clindungsgemäßen
N-Acyl-N-(substituiertes)phenyl-4-aminobuttersäuren stark choleretisch wirken. Sie sind sowohl
hinsichtlich der maximalen (Tabelle 1 c), als auch der gesamten Zunahme (Tabelle Ib) der Gallesekrction
und der Sekretion von Galletrockenbeslandteilen der Dehydrocholsäure überlegen.
Tabelle Id zeigt darüber hinaus die im Vergleich
zu Dehydrocholsäure vielfache Wirkungsdauer der durch die erfindungsgemäßen Verbindungen verursachten
Mehrausscheidung an Galle und Galletrockenbestandteilen.
Die Klammerausdrücke in Tabelle 1 d stellen Extrapolationswerte dar. Aus meßtechnischen Gründen
wurde die Wirkung einer jeden Prüfsubstanz alle 30 Minuten über 3 Stunden gemessen. Einzelne Verbindungen
wirkten bei höherer Dosierung länger als 3 Stunden, d. h., die Steigerung der Gallensckretion
war nach 3 Stunden noch nicht abgeklungen. Aus dem Verlauf der Zeit/Wirkung-Kurve wurden dann die in
Klammern angegebenen Werte extrapoliert. K lammerausdrücke treten daher nur für Verbindungen mit
Wirkungszeiten langer als 3 Stunden (1X0 Minutenl auf. Die Wirkung der Vergleichsverbindung war bei
allen Dosierungen bereits vor Ablauf von 3 Stunden abgeklungen.
Ferner ist die geringe Giftigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zu bemerken, wie die Werte
der LD50 in mg/kg, gemessen an der Ratte, /eigen.
Mengen von 2 g einiger der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden ohne Befund vertragen, so daß
die Giftigkeit dieser Verbindungen in vergleichbare Bereiche der Dehydrocholsäure fallt.'
Aus der holländischen Palentanmeldung 68 05 246 s sind gewisse acylierte Aminocarbonsäuren, die sich
vom Glycin, Alanin und Phenylalanin ableiten, bekannt. Diese Verbindungen sollen bei entzündlichen
and nicht entzündlichen Muskelaffektionen wirken und außerdem analgetische Eigenschaften haben.
ίο Demgegenüber haben die erfindungsgemäßen Verbindungen
keine der angegebenen, sondern völlig andere Wirkungsqualitäten, was angesichts der strukturellen
Beziehungen zu den bekannten Verbindungen überraschend ist.
is Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
wird nachfolgend beschrieben:
N-Acetyl-4-(3-trifluormethylanilino)-buttersäure (B 67 338)
19.5 g 4-Brombuttersäureäthylester und 35.4 g 3-Trifluormethylanilin in 150 ml Benzol werden
50 Stunden zum Sieden erhitzt. Das ausgeschiedene
:s 3-Trifluormethylanilinhydrobromid wird abfiltriert
und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Äthanol gelöst und die Lösung mit alkoholischer
Salzsäure stark sauer gemacht. Es kristallisieren 16 g (51,4%) 4-(3-Trifluormethylanilino)-buttersäure-
w äthylester-hydrochlorid, Schmp. 128 bis 129" C, aus.
Dieses Salz wird mit 27,2 g Essigsäureanhydrid und 4,7 g wasserfreiem Natriumacctat 4 Stunden zum
Sieden erhitzt. Nach dem Zersetzen des überschüssigen Essigsäureanhydrids mit Wasser werden 13,6 g (95.7" 0 (
N - Acetyl - 4 - (3 - trifluormethylanilino) - buttersaureäthylester
als öl erhalten.
15.6 g N-Acetyl-4-(3-tiifluormethylanilino)-buttersäureäthy'ester
werden in 100 ml Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 4.1 g Kaliumhydroxid in 50 ml
Äthanol vermischt. Die homogene Mischung bleibt etwa 24 Stunden bei Raumtemperatur (etwa 20 C)
stehen und wird dann im Vakuum bei einer Badtemperatur von maximal 50" C eingedampft. Der
Rückstand wird in Wasser gelöst, und die unverseiften
4s Anteile werden mit Benzol extrahiert. Beim Ansäuern
der wäßrigen Phase fällt die N-Acetyl-4-(3-trifluormethylanilino)-buttersäure
als wasserunlösliches öl aus. das bei längerem Stehen erstarrt. Es werden 13.1 ι;
(92" ο der Theorie) erhalten. Die Verbindung schmilzt
so nach dem Umkristallisieren aus Benzol Leichtbcn/ir
(1 : 11 bei 106.5 bis WS C.
Beispiel 2
ss N-Acctyl-4-(3-chloranilino)-buttersäure (B 67 344)
19.5 g 4-Brombuttersäureäthylester, 12.8 g 3-C'hlor
anilin und 12.9 g N-Äthyldiisopropylamin wcrdei
H Stunden auf 100 C erhit/t und nach Zugabe voi i,o Äther filtriert. Der Hindampfrückstand des Filtrat
(24.1 g) besteht aus 4-(3-C'hloranilinol-bultersäurc
äthylestcr.
Dieser wird mit 60 ml lissigsäureanhydrid 2 Stunde
/um Sieden erhitzt. Nach dem Zersetzen des übet ds schüssigen Anhydrids mit Wasser werden 27.3
N - Acetyl - 4 - (3 - chloranilino) - buttersäurcäthylestc
als öl erhalten. Dessen Verseifung (entsprechen Beispiel!) ergibt 13.3g (54%) N-Aeetyl-4-(3-chloi
aniünoj-buttersäure
(aus Benzol).
(aus Benzol).
vom Schmp. 114,5 bis 115,5 C
N-(4-ChlorbenzoyI)-4-(3-ch]oraiiilino)-buttcrsäurc
(B 67 3
(B 67 3
14,3 g 4 - (3 - Chloranilino) - buttersäureäthylester
(s. Beispiel 2) werden mit 11,4 g 4-ChlorbenzoyIchIorid
und 5,2 g Pyridin in 180 ml Benzol acyliert. Es werden ι υ
20,3 g (92,7%) N-(4-Chlcrbenzoyl)-4-(3-chloranilino)-buttersäureäthylester
als öl erhalten. Die Verseifung dieses Esters (entsprechend Beispiel 1) ergibt 12,8 u
(68%) N-(4-Chlorbenzoy!)-4-(3-chloraniIino)-butter~- säure vom Schmp. 98.5'C (aus Benzol Leichtbenzin κ
1:1).
N-Benzoyl-4-(4-anisidino)-buttersäure (B 67 355)
9,75 g 4-Brombuttersäurcäthylesier. 6,15 g 4-Anisidin
und 9 g Dicyclohexylamin werden 1.5 Stunden auf 100 C erhitzt. Nach der Aufarbeitung (s. Beispiel 2|
erhält man 11,5 g (96%) 4-(4-Anisidino)-buttersäureiithylester,
Schmp. 39 bis 40 C (aus Cydohexan).
Die Acylierung mit 7,5 g Benzoylchlorid und 4.2 g ^ Pyridin in 150 ml Benzol ergibt 13 g (78.6%) N-BenzoyI-4-(4-anisidino)-buttersäureäthylester
als öl.
Die Verseifung dieses Esters mit alkoholischer Kalilauge (entsprechend Beispiel 1 (ergibt 8,9 g(74.5%|
N - Benzoyl - 4 - (4 - anisidino) - buttersäure vom w
Schmp. 156 bis 157' C (aus Essigester).
N-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-anisidino)-buttersäure
(B 6518)
(B 6518)
191,3 g l-(4-Methoxyphenyl)-pyrrolidon-(2)(l Mol). 500 ml Methanol und 204 g 96%ige Schwefelsäure
(2 Mol) werden in einem Autoklav 8 Stunden auf 100 C erhitzt. Nach dem Abdestilliercn des überichüssigen
Methanols wird der Eindampfrückstand in 500 ml Wasser gelöst und nach Zugabe von 1 1
Benzol mit etwa 300 ml 30%iger Natronlauge neutralisiert (pH 7). Nach dem Ausschütteln werden die
Phasen getrennt und die Bcnzollösung mit 1.41
I-N Salzsäure extrahiert. Beim Abdestillieren des
Benzols bleiben 23,8 g Ausgangsmaterial zurück, und »us der salzsauren Lösung werden durch Neutralisieren
196,1 g [95,1%, bezogen auf umgesetztes l-(4-Methcxyphenyl)-pyrrolidon-(2)]
4-(4-Anisidino)-butter- ^c
Ȋuremethylestcr, Schmp. 59 bis 60 C (aus Cyelolicxan),
erhalten.
196,1 g 4-(4-Anisidino)-buttcrsäuremethylcster wertlen
in 300 ml.Benzol gelöst und nach Zugabe von 70 g Pyridin mit einer Mischung von 154 g 4-Chlor- is
benzoylchlorid und 25OmI Benzol unter kräftigem Rühren versetzt. Nach etwa einer Stunde wird das
■ uskristallisicrte Pyridinhydroehlorid abgesaugt, gut ausgewaschen und das Benzol zur Trockne verdampft.
Der Eindampfungsrüekstand wird aus etwa 500 ml («
Cydohexan umgelöst. Man erhält 280 g (88%) N - (4 - Chlorbenzoyl) - 4 - (4 - anisidino) - hultersäuremethylester
vom Schmp. 96 C.
28Og N-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-anisidino)-buttersäuremethylester
werden in 1 I Benzol gelöst und unter f.s kräftigem Rühren mit einer Lösung von 55 g Kaliumhydroxid
in 150 ml Methanol versetzt. Die homogene Lösung wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt
und dann mit 1 1 Wasser ausgeschütteil. Beim Ansäuern der wäßrigen Phase (etwa pH 3) fällt die
N-(4-Chlorben?:oyl)-4-(4-unisidino|-buttersäure als
rasch erstarrendes öl aus. Die Ausbeute beträgt 245 g (91%). Die Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren
aus Essigester bei 115 bis 116 C.
Beispiel 6
N-Acetyl-4-(4-phenetidinoj-buttcrsäurc (B 67 3451
19.5 g 4-Brombuttersäureäthylester. 13.7 g 4-Phcnetidin
und 10,1 g Triäthylamin werden nach der im Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise umgesetzt. Is
werden 24,1 g (96%) 4-(4-Phenelidino)-butlersäureäthylestcr
vom Schmp. 48 bis 49 C (aus Petrolätheri erhalten.
Dieser Ester wird durch zweistündiges Erhitzen unter Rückfluß in 50 ml Essigsäureanhydrid acet\-
liert. Nach der Aufarbeitung (s. Beispiel 1) werden 25 g (89%) N-Acetyl-4-(4-phenetidino)-buttersäureäthylester
als öl erhalten. Dessen Verseifung mit alkoholischer Kalilauge ergibt 19.5 g (87%) N-Acei\l-4-(4-phenetidino)-buttersäure
vom Schmp. 92 bis 93 C (aus Cydohexan).
N-( 4-Chlorbenzoyl )-4-(4-phenetidino !-buttersäure
(B 67 348)
27.4 u 4 - (4 - Phenetidino) - bultersäureälhylesier
(s. Beispiel 6) werden mit 20.1 g 4-Chlorbenzoylchlorid
und 9.1g Pyridin in 300 ml Benzol acyliert. Man erhält 39.6 g' (93%) N-(4-Chlorbcnzoyl)-4-(4-phcnctidino)-buttersäureäthylester
als öl. Die Verseifung dieses Esters mit alkoholischer Kalilauge ergibt 35.1 g
(95.5%) N - (4 - Chlorbenzoyl) - 4 - (4 - phenelidino)-butlersäure
vom Schmp. 106 bis 107 C (aus Essigester).
N-(4-Chlorbenzoyl)-4-(2.3-dimcthylanilino)-buttersäure
(B 67 36O)'
19.5 g 4-Brombuttersäureälhylester. 12.1g 2.3-Dimethylanilin
und 18.1g Dicyclohexylamin werden 6.5 Stunden auf 100 C erhitzt. Nach der Aufarbeitung
erhält man 23 g (98%) 4-(2.3-DimethylaniIino)-buttersäureälhylester.
Die Acylierung dieses Esters mit 19.3 u 4-Chlorbenzoylchlorid
und 8.7 g Pyridin in 160 ml Benzol ergibt 30.4 g (83%) N-(4-Chlorbenzoyl)-4-(2.3-dimethylanilino)-buttersäureäthy!ester
als öl. Dessen Verseifung mit alkoholischer Kalilauge ergibt 23.1 g
(82.4%) N-(4-Chlorbenzoyl)-4-(2.3-dimelhylanilino)-buttersäure vom Schmp. 137 bis 138 C (aus Isopropanol).
N-Propionyl-4-(2.4-dimethoxyanilino)-butlersäi:re
(B 67 35 f)
19.5 g 4-Brombuttersäureälhylester. 15.3 g 2.4-Dimethoxyanilin
und 12.9 g N-Äthyldiisopropylamin werden nach der im Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise
umgesetzt. Man erhält 25.8 g (96.7%) 4-(2.4-Diinethoxyanilinol-butlersä
urea thy lester.
Der Ester wird in einem Gemisch von 50 g Propionsiiureanhydrid
und 50 ml Pyridin gelöst und 48 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Nach dem Ab-
destillieren des überschüssigen Acylierungsgeinisches
werden als Rückstand 31 gN-Propionyl-4-(2.4-dimethoxyanilino)-buttersäureäthylestcr
als öl erhalten. Die Verseifung dieses Hsters mit .ilkoholischer Kalilauge
ergibt 22.6 g (79.7%) N-Propionyl-4-(2.4-dimelhoxyanilinol-buttersäure
vom Schnip. 93.5 bis 94.5 C (aus
Benzol Leichtbenzin 2:1).
N-(4-Chlorbenzoyl)-4-(2.4-dimethoxyaniIino)-bultersäure
(B 67 350)
25.8 g 4-(2.4-Dunethoxyanilino)-buUcrsäureäthylester
(s. Beispiel 9) werden mit 18.6 g 4-Chlorbenzoyl- is
chlorid und 8.4 g Pyridin in 200 ml Benzol acyliert. Nach der Aufarbeitung erhält man 36.5 g (93"..)
N-(4-Chlorbenzoyl )-4-(2.4-dimethoxyani!inol-buttersäureäthylester
als öl.
Dessen Verseifung mit alkoholischer Kalilauge :o
ergibt 25.4 g (75%) N-(4-Chlorbenzoyl)-4-(2.4-dimethoxyanilino)-buttersäure
vom Schmp. 124 bis 125 C (aus Benzol Leichtbenzin 2:1).
Beispiel Il :S
N-( 4-Chlorbenzoyl )-4-(3.4-dimethoxyanilino|-
buttersäure (B 67 353)
buttersäure (B 67 353)
Aus 19.5 g 4-Bromhultcrsäureäthylester. 15.3g v.>
4-Aminovcratrol und 12.9 g N-Äthyldiisopropylamin
werden nach der im Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise 25.3 g (95% der Theorie) 4-(3.4-Dimethoxyanilino)-buttersäureäthylcstcr
erhalten.
Durch Acylierung mit 18.3 g 4-Chlorbenzoylchlorid ι«;
und 8,2 g Pyridin in 200 ml Benzol wird dieser Hslcr
in 35.5 g (92% der Theorie) N-(4-Chlorbcnzoyl)-4-(3.4-dimcthoxyanilino)-buUersäureäthylcster
übeigeführt. dessen Verseifung mit alkoholischer Kalilauge
24.3 g (73.6%, der Theorie) N - (4 - Chlorbcnzoyl)-4-(3.4 -dimethoxyanilino)- buttersäure vorn Schmp.
88 bis 89"C (aus F.ssigcster) ergibt.
Beispiel 12
N-Acctyl-4-(2.6-dimethylanilino!-butter säure
(B 67 346)
(B 67 346)
Aus 19.5 g 4-Brombuttersäurcälhylester. 12.1g
2,6-Dimethylanilin und 10,1 g Triäthylamm ts. Beispiel
2) erhält man 20 g (85% der Theorie) 4-(2.6-Dimcthylanilino)-buttcrsäurcäthylcstcr.
Kp.oo, X7 bis 91 C.
Durch Acylierung mit 50 ml Essigsäureanhydrid (s. Beispiel 1) wird dieser in 21 g (89% der Theorie) 5S
N -Acetyl - 4 - (2,6 - dimcthylanilino) - buttcrsäurcäthylester übergeführt, dessen Verseifung mit alkoholischer
Kalilauge 15,5 g (82% der Theorie) N-Acetyl-4-(2.6-dimethylanilino)-buttersäurc
vom Schmp. 123 bis 124 C
(aus Benzo}) ergibt. fo
N-(2-Chlorbcnzoyl)-4-(2,6-dimcthylanilino)-
buttersäure (B 67 358) &<;
17.8 g 4 - (2.6 - Dimcthylanilino) - buttersäureäthylester
(s. Beispiel 12) werden mit 14.6 g 2-Chlorbenzoylchlorid
und 6.6 ι: l'yridin in 160 ml Benzol acyliert. Man erhält 26.2 - '(92% der Theorie) N-(2-Chlotben/oyl)
- 4 -(2.6 - dimcthylanilino) - hutlersäurcäthylester. der durch Verseifung mit alkoholischer Kalilauge
in 17.7g (73.2% der Theorie) N-(2-Chlorbenzoyl) - 4 - (2.6 - dimcthylanilino) - buttersäure vom
Schmp. 170.5 bis 171.5 C (aus Lssigesler) übergeführt
wird.
N -(4-Chlorbenzoyl )-4-(2.6-dimcthylanilino)-buttersäure (B 67 347)
200 g 4 - (2,6 - Dimcthylanilino) - buttersäureäthylestcr
(s. Beispiel 12) werden mit 163 g4-Chlorbenzoylehlorid
und 74 g Pyridin in 21 Benz.ol acyliert. Es
werden 280 g (88% der Theorie) N-(4-Chlorbenzoyl|- 4-(2.6-dimethylanilino)-buUcrsäureäthylesler als Ol
erhalten.
Die Verseifung dieses Hstcrs mit einer Lösung von
63 g Kaliumhydroxid in 11 Äthanol (s. Beispiel 1) ergibt 186 g (72% der Theorie) N-(4-Chlorbenzoyl)-4-(2,6-dimethylanilino)-butlersäure
vom Schmp. 126.5 bis 127.5 C (aus Hssiuestcr).
Beispiel 15
N-(4-Chlorbenzoyl )-4-(4-benzylox\ anil mo I-butters'äure
(B ftS 314) '
19.5 g 4-Brombuttersäureäthylester. 19.9 g 4-Ben/yloxyanilin
und 12.9 g N-Äthyldiisopropylamin werden
2 Stunden auf HX) C erhitzt. Das Reaktionsprodukl wird mit Äther versetzt, filtriert und der nach dem
Abdampfen des Äthers verbleibende Rückstand aus Leichtbenzin umkristaliisicrt. Man erhält 29.3 g
(93.6%) 4-(4-Benzyloxyanilino)-buttcrsäureä thy !ester vom Schmp. 39 C.
Dieser wird in 75 ml Benzol gelöst und durch Zugabe von 16.4 g 4-Chlorbenzoylchlorid und 7,4 t
Pyridin acyliert. Dabei werden 40.1 g (94.7% N -(4- Chlorben7oyl) - 4 - (4 - bcnzyloxyanilino) - butter
säurcäthylcstcr als öl erhalten. Die Verseifung diese:
listers mit alkoholischer Kalilauge ergibt 27.0 g^71.8%
N-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-benzyloxyanilino)-butter säure vom Schmp. 143,5 bis 144,5 C (aus Isopropanol
N-(4-Chlorbcn7oyl)-4-(4-hydroxyanilino)-buttcrsäuri (B 68 315)
17.2 g N-(4-Ch]orbcn7.oyl)-4-(4-bcnzyloxyanilino
buttersäure werden in 350 ml Tetrahydrofuran gelö und nach Zugabe von 10 g Palladiumkohlc (5% P
in einer Hydricrapparatur mit Wasserstoff behände Nach Beendigung der Wasscrstoffaufnahmc wird d
Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel ve dampft. Der Rückstand wird in wenig Hssigester gelö
Nach Zugabe von Cyclohcxan kristallisieren 12,1 (89.5%) N-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-hydroxyanilin«
buttersäure vom Schmp. 170 bis 171 C.
609 651/
ίο
Choleretische Wirkung \on N-Ac>l-NHsubNtiuiierles.lplien\l-4-aniino-buitersäuren. gemessen an der Meh
ausseheidung von Cialle und (jallelroekenbeMandteileii innerhalb 2.5 Stunden nach intradtiodenaler (ial
an der narkotisierten Ratte
| Beispiel | Tabelle 1 b) | SuhsLin/- | in mil | I | C | κ- | R4 R~ | N CIl, | R-' | 7.63 | 4(1 | 35 | .!teilen! mgi | 55 | C | W2 C | Ή, COOH | (in mil | K4 | ir | R' | 40 | ,H4CI | |
| Nr. | Nr | mg kg i.d.l | V. | c ·- o R" |
H | 10.57 | H | H | p-Q | ,H4CI | ||||||||||||||
| l.fd | Lfd. Kr. |
40 | Subsimienien | H | 5.86 | 15.50 | so AC | Img kg i.d.l | H | CH., | P-C1. | 4.35 | ,H4Cl | |||||||||||
| Nr. | 5 | B 651S1 | H | 5,81 | 20.88 | 4(1 | H | H | P-C1, | 3.92 | H4CI | |||||||||||||
| 14 | B 67 347 | 0.748 | K1 | H | 7 "1^ | 14,47 | 23.66 | R-' | H | H | P-C, | 5.59 | H4CI | |||||||||||
| I | 7 | B 67 34X | 1.738 | H | OCH, | 7.83 | 14,64 | 23.49 | OC | 0,277 | H | H | I ^- ti p-c„ |
7.32 | H4CI | |||||||||
| 10 | B 67 350 | 0.962 | cn, | H | 7,88 | 12.69 | 22.91 ^ | H | 0.329 | H | CH., | 4.08 | ||||||||||||
| 3 | 11 | 1 | B 67 353 | 1.141 | H | H | 5,86 | 16.22 | 19.14 | OC | •2\u | 0.415 | H | H | C H | 4,36 | S | |||||||
| 4 | 13 | 2 | B 67 358 | 1,185 | OCH., | CV, | 2,30 | 11,49 | 31.36 | OC | Ή, | 0.476 | H | H | V (, I 1 CH |
3,67 | cu: | |||||||
| 5 | 4 | 3 | B 67 355 | 1.097 | H | H | 1,51 | 12,95 | 38.33 | OC | H., | 0.252 | H | H | CH, | 9.24 | ||||||||
| 6 | 1 | 4 | B 67 33S | 0,680 | CH, | Dehydrocholsauie | 6,10 | 28,35 so | H | 0,205 | -0,05 | |||||||||||||
| 7 | 9 | 5 | B 67 351 | 0,605 | H | Kontrolle | 7,53 | 22,75 | OC | H, | 0,175 | |||||||||||||
| 8 | t) | 0.385 | H | -3,45 | 26,05 | H | 0,290 | |||||||||||||||||
| 9 | 7 | 0,228 | OCH, | 23,31 | OC | H, | 0,017 | fen | ||||||||||||||||
| K) | 8 | 0.037 | ier ic 3(1 | Min. innerhalb 2.5 Stunc | licilc | |||||||||||||||||||
| Il | 9 | ckcnbestani | Gaüelrockcn bestand | |||||||||||||||||||||
| 10 | Steigerung der Sekretion \on | )osis (mc kc i.d.l | (in mgl | |||||||||||||||||||||
| 11 | Galle I | SI) 20 | KO | |||||||||||||||||||||
| Dosis I | l.fd Nr. |
Max. Steigerung ι se/crniertcn |
SO | Dosis (mg kg i.ii.i | ||||||||||||||||||||
| 20 | ialletrn | 1.422 | Galle | 20 | 5.5* | |||||||||||||||||||
| 1.773 | 0.420 | 4.5' | ||||||||||||||||||||||
| 0.440 | 1.703 | Dosis | 0.290 | 2.09 | S.6( | |||||||||||||||||||
| 0,976 | 1.103 | 20 | 0.572 | 1.92 | 11. Oi | |||||||||||||||||||
| 0.448 | 2.097 | 0.684 | 3,96 | 7.6·; | ||||||||||||||||||||
| 0.462 | 2,313 | 3 | 0.145 | 0.466 | 5,48 | 7,0S | ||||||||||||||||||
| 0,562 | 1,770 | 4 | 0.170 | 0,334 | 3,73 | 8,05 | ||||||||||||||||||
| 0.598 | 1,025 | 5 | 0,264 | 0,370 | 2,84 | 15,3* | ||||||||||||||||||
| 0,420 | 1,210 - | 6 | 0.346 | 0,460 | 0,62 | |||||||||||||||||||
| 0,340 | 0,677 | 7 | 0.210 | 3,99 | ||||||||||||||||||||
| 0,100 | S | 0,148 | ||||||||||||||||||||||
| 0,025 | 9 | 0,112 | ||||||||||||||||||||||
| 10 | 0,132 | |||||||||||||||||||||||
| Tabelle 1 c] | 11 | |||||||||||||||||||||||
| T-j U |
Lfd. Max. Steigerung der je 30 Min. innerhalb 2.5 Stunden Nr. sezernierten
Galle (in ml)
Dosis (mg kg id. 20 40
SO
Gallctrocken bestandteile (in mg)
Dosis (mg kg id. I
-0 40 80
1 0,172 0.230 0,417 2,80 4.47 5,66
2 0,275 0.422 0,415 2,95 5,06 5,28
60 Lid
Nr.
Dauer der Mchrausscheidung (in Min.) von
Galle Galletrockenbcstandtcilcn
(mg kg)
:° 4O SO 20 A) 8(1
125 148 (205) 108
!60 (210) (210) 152
!60 (210) (210) 152
i50 (200) (210) (210)
Fortsetzung
Dauer der Mchraussdieidung Im Mm I
Galle
(mg kgl
20 40
(mg kgl
20 40
W)
130 (210)
150 (195) (210)
119 135 (210)
104 126 (Ί95)
101 126 (188)
101 126 (188)
105 135 155
60 95 155
45 58 96
60 95 155
45 58 96
(lallet rockenbestandleilen 20 40
98
90 99 80 93
85
48
173
150
106
112
113
120
85
62
(230)
(210)
180
180
150
150
105 12
Reakiioiisscheina (Λ h h. 3)
R: R'
IO
R3
R5
NH (CH2I., COOR"
i +■ R"-COOH. gegebenenfalls , als Chlorid i oder Anhydrid
R; R1
N-(CH2),-COOR"
R4 R5 C==0
R"
Verseifen
Lfd. Mittlere letale Dosen (LD,,, mg kg)
Nr.
R: R
an der Maus
oral
oral
i.p.
950
710
2200
1265
2050
1720
—*)
-*)
710
2200
1265
2050
1720
—*)
-*)
1000
610
-*)
1500
1500
»2000**)» 2000
>2000 —
>2000 —
*) Nicht iiepriifl.
"I Bis 2000 mc kg nicht letal.
"I Bis 2000 mc kg nicht letal.
570
300 588 710 1000 760 880
—*)
1460
-1000
an der Ratte oral i
-2000
1900 -3000 -2000
4000
>3000
—*) »1000 > 3000 :
540 280 655 —*) 730 740 -*)
—*) ■1500
j Salzbildung
R; R1 ^ V-N-(CH2I3-COOMe
j 1 i
R4 R5 C = R'1
Claims (1)
- Patentansprüche:I. N-AcyI- N-(suhsiiiuierieN|phen\l-4-amino buttersäure!] der .. !!gemeinen Formel IR- R1COOMcR4C=O
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19691917036 DE1917036C3 (de) | 1969-04-02 | N-Acyl-N-(substituiertes)phenyl-4amino-buttersäuren und deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| CH440670A CH549555A (de) | 1969-04-02 | 1970-03-24 | Verfahren zur herstellung von cylierten anilinocarbonsaeuren oder deren salze. |
| AT288770A AT294055B (de) | 1969-04-02 | 1970-03-27 | Verfahren zur Herstellung neuer ω-(N-Acylanilino)-alkansäuren und ihrer Salze |
| ES378103A ES378103A1 (es) | 1969-04-02 | 1970-03-31 | Procedimiento para la preparacion de acidos anilinocarboxi-licos acilados. |
| FR7011977A FR2042298A1 (en) | 1969-04-02 | 1970-04-02 | Anilino carboxylic acids prepn |
| BE748394D BE748394A (fr) | 1969-04-02 | 1970-04-02 | Acides anilino-carboxyliques acyles, leurs sels et leur procedede preparation |
| NL7004694A NL143218B (nl) | 1969-04-02 | 1970-04-02 | Werkwijze voor de bereiding van een geneesmiddel met choleretische werking. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19691917036 DE1917036C3 (de) | 1969-04-02 | N-Acyl-N-(substituiertes)phenyl-4amino-buttersäuren und deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1917036A1 DE1917036A1 (de) | 1971-01-07 |
| DE1917036B2 DE1917036B2 (de) | 1976-04-29 |
| DE1917036C3 true DE1917036C3 (de) | 1976-12-16 |
Family
ID=
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4291049A (en) | 1978-02-02 | 1981-09-22 | Montedison S.P.A. | Acyl anilines exerting a fungicidal action |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4291049A (en) | 1978-02-02 | 1981-09-22 | Montedison S.P.A. | Acyl anilines exerting a fungicidal action |
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