Verfahren zur Herstellung von 4-substituierten 4'-tert: Aminoalkoxyphenylen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-substituierten 4'-tert.-Amino- alkoxybiphenylen, die durch folgende allgemeine Formel wiedergegeben werden können:
EMI0001.0010
worin Z Halogen, Nitro, niederes Alkanoyl, Carboxyl, niederes Carbalkoxy, Trifluormethyl, Sulfonamido, Methylsulfonyl oder 1-Hydroxy-l-methyl-2-propinyl, R1, Rz, R3 und R4 je Wasserstoff, Methyl oder Äthyl mit der Bedingung, dass die Gesamtzahl der Kohlenstoff atome in der Alkylengruppe weniger als 7 ist,
R5 niederes Alkyl, R3 niederes Alkyl oder R5 und Rr; zu sammen mit dem Stickstoffatom N Pyrrolidino, Piperi- dino, Morpholino, Thiomorpholino oder 4-(nieder Al'kyl)-1-piperazino bedeuten. Niedere Alkyl- und nie dere Alkanoylgruppen im Sinne der vorliegenden Erfin dung sind diejenigen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z.
B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl usw. und Acetyl, Propionyl, n-Butyryl usw. Geeignete niedere Carbalkoxygruppen sind diejenigen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Carbomethoxy, Carhäthoxy usw. Beispiele für Halogen sind Chlor, Brom und Jod.
Atherosklerose ist eine Form der Arteriosklerose, bei der Cholesterin und Lipoidmaterialien im Inneren grosser und mittelgrosser Arterien abgeschieden werden. Die Arteriosklerose ist mit einer Degeneration der Ar terienwände durch nicht klar definierte Mechanismen verbunden. Jedoch existiert eine statische Wechselbezie hung zwischen Hypercholesterinämie und dem Grad des Auftretens von kardiovaskulären Krankheiten.
Seit eini ger Zeit wird es als erwünscht angesehen, hohe Chole sterin- und Lipoidspiegel beim Menschen als mögliche Vorbeugungsmassnahme gegen Atherosklerose zu senken. Früher sind Versuche unternommen worden, den Chole sterinspiegel im Blut durch orale Verabreichung ver schiedener Substanzen, die von Fachleuten allgemein als hypocholesterinämische Hilfsmittel bezeichnet wurden, zu senken. Typische derartige Substanzen sind Lecithin, Baumwollsamenöl und Maisöl.
Es wurde gefunden, dass die neuen 4-substituierten 4'-tert.-Aminoalkoxybiphenyle eine stärkere hypocholeste- rinämische Wirkung ausüben als die Hilfsmittel, die bisher verwendet wurden. Es ist nicht bekannt, wie die neuen er findungsgemäss erhältlichenVerbindun:genwirken, um den Cholesterinspiegel im Blutserum zu senken, und es wird keine Theorie darüber aufgestellt, warum diese Ver bindungen wirken.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen kön nen auch zur Unterdrückung des Wachstums von Neo plasmen (bösartigen Gewebeneubildungen) bei an Tumor leidenden Patienten verwendet werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen organischen Basen bilden nichttoxische Säureadditions- und quaternäre Ammoniumsalze mit einer Vielzahl organischer und anorganischer salzbildender Reagenzien.
So werden Säureadditionssalze, die durch Mischung der organischen freien Base mit einer Säure zweckmässig in :einem neu tralen Lösungsmittel hergestellt werden, mit Säuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Brom- wass,erstoffsäure, Sufaminsäure, Zitronensäure, Milch säure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Essig säure, Benzoesäure, Glukonsäure, Ascorbinsäure und verwandten Säuren, gebildet.
Quaternäre Ammonium salze können durch Umsetzung der freien Basen mit einer Vielzahl organischer Ester der Schwefelsäure, Halogen wasserstoffsäuren und aromatischen Sulfonsäuren ge bildet werden. Die zur Bildung der quaternären Am moniumsalze verwendeten organischen Reagenzien sind vorzugsweise niedere Alkylhalogenide. Jedoch sind auch andere organische Reagenzien für die Bildung quater- närer Ammoniumsalze geeignet und können aus ver- schiedenen Verbindungsklassen,
die Benzylchlorid, Phen- äthylchlorid, Naphthylmethylchlorid, Dimethylsulfat, Methylbenzolsulfonat, Äthyltoluolsulfonat, Allylchlorid, Methallylbromid und Crotylbromid umfassen, gewählt werden. Für die Zwecke der Erfindung sind die freien Basen ihren nichttoxischen Säureadditions- und quater- nären Ammoniumsalzen gleichwertig.
Die neuen erfindungsgemäss erhältlichen Verbin dungen sind Materialien, die durch Kristallisation aus gewöhnlichen organischen Lösungsmitteln, wie z. B. Äther, Aceton, Benzol und dergleichen, gereinigt werden können. Sie sind im allgemeinen in Wasser unlöslich, aber in organischen Lösungsmitteln, wie z. B. niederien Alkanolen, Estern, Äthern,, Ketonen, Benzol, Toluol, Chloroform und dergleichen, verhältnismässig löslich.
Die Säureadditions- und quaternären Ammoniumsalze der erfindungsgemässen organischen Basen sind im all gemeinen kristalline Feststoffe, die in Wasser, Methanol und Äthanol verhältnismässig löslich, aber in unpolaren organischen Lösungsmitteln, wie z. B. Äther, Benzol, Toluol und dergleichen, verhältnismässig unlöslich sind.
Ein Vorteil der neuen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen ist :ihre orale Wirksamkeit. Sie können beispielsweise mit einem inerten Verdünnungsmittel odar mit einem assimilierbaren essbaren Träger oral verabreicht werden, oder sie können in harte oder weiche Gelatinekapseln eingeschlossen werden, oder sie können zu Tabletten gepresst werden. Es ist ein Vorteil der vorliegenden Erfindung, dass die neuen Verbindungen in jeder zweckmässigen Weise oral verabreicht werden können.
Die Menge einer einfachen Dosis oder einer täglichen Dosis, die verabreicht werden soll, variiert mit der Grösse des zu behandelnden Individuums, sollte aber derart sein, dass bei Anwendung zur Senkung des Chole sterinspiegels eine proportionale Dosierung von 1 bis 30 mg und zur Unterdrückung des Wachstums von Neoplasmen eine proportionale Dosierung von 0,5 bis 10 mg pro kg Körpergewicht pro Tag verabreicht wird. Als Gesamtgewicht ausgedrückt, entspricht dies ge wöhnlich bei Anwendung zur Senkung des Cholesterin spiegels etwa 0,1 bis 1,0 g pro tägliche Dosierungs einheit, während zur Unterdrückung des Wachstums von Neoplasmen tägliche Dosierungseinheiten von etwa 0,05 bis etwa 0,5.g geeignet sind.
Die neuen Verbindungen können erfindungsgemäss leicht durch Umsetzung des Natrium- oder Kaliumsalzes eines 4-substituierten 4'-Hydroxybiphenyls mit einem entsprechend substituierten tertiären Aminoalkylhalo- genid hergestellt werden, wie in dem folgenden Reak tionsschema dargelegt wird:
EMI0002.0051
worin B Natrium, Kalium oder Wasserstoff und X Halogen oder Hydroxyl bedeuten und Z, R1, R$, R3, R.4, R5 und Ro die obigen Bedeutungen besitzen. Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie z.
B. einem niederen Alkanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Toluol und dergleichen, bei Temperaturen im Bereich von etwa 80 bis etwa 140 C während eines Zeitraums im Bereich von etwa 1 bis 48 Stunden oder mehr aus geführt. Wenn X Hydroxyl und B Wasserstoff bedeuten, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines ent sprechend substituierten tertiären Aminoalkanols, wie z. B. von N,N'-Dicyclohexylcarbo@diimid, ausgeführt.
Für die therapeutische Verabreichung können die erfindungsgemässen wirksamen Verbindungen mit Ex- cipientien gemischt und beispielsweise in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Oblaten, Kaugummi und dergleichen verwendet werden. Solche Präparate sollten mindestens 0,1 % der wirksamen, Verbindungen enthalten. Der Prozentsatz in :den Präparaten kann natürlich variiert werden und kann zweckmässig zwischen etwa 5 und etwa 75 % oder mehr des Gewichts der Einheit betragen.
Die Menge an wirksamer Verbindung in solchen therapeutisch brauchbaren Präparaten ist derart, dass eine geeignete Dosierung erhalten wird. Bevorzugte Präparate gemäss der vorliegenden Erfindung werden so hergestellt, dass eine Dosierungseinheitsform zwischen etwa 10 und etwa 200 mg wirksamer Verbindung enthält.
Die Tabletten, Pastillen, Pillen, Kapseln und der gleichen können die folgenden Bestandteile enthalten: ein Bindemittel, wie z. B. Tragantgummi, Akaziengummi, Maisstärke oder Gelatine, ein Auflockerungsmittel, wie z. B. Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure und der gleichen, ein Gleitmittel wie z. B. Magnesiumstearat, und ein Süssungsmittel, wie z. B. Saccharose oder Saccharin, oder ein geschmackgebendes Mittel, wie z.
B. Pfeffer- minz-, Wintergrünöl- oder Kirscharoma, kann zugesetzt werden. Ein Sirup oder Elixier kann die wirksamen Verbindungen in Form ihrer nichttoxischen Säure- additionssalze, Saccharose als Süssungsmittel, Methyl- und Propylparaben als Konservierungsmittel, einen Farb stoff und einen geschmackgebenden Stoff, wie z. B. Kirsch- oder Orangenaroma, enthalten.
Die folgenden Beispiele werden lediglich zum Zwecke der Erläuterung gegeben und sollen nicht als Einschränkungen aufgefass@t werden, von der viele Abän derungen möglich sind, ohne dass man vom Geist oder Rahmen derselben abweicht. <I>Beispiel 1</I> Eine Suspension, die aus 0,4 g Natriumhydrid (50,9 % aktiv in Mineralölsuspension), 2,1 g 4-Brom-4'- hydroxybiphenyl und 50 cm3 trockenem Toluol bestand, wurde 1 bis 2 Stunden am Rückfluss erhitzt.
Das Na triumderivat von 4-Brom-4'-hydroxybiphenyl wurde mit 1,4g N,N-Diäthyl-2-chloräthylamin versetzt, und das Reaktionsgemisch wurde weitere 90 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Suspen sion filtriert; das klare Filtrat wurde zu einem festen Rückstand eingeengt, und das rohe Produkt wurde in 200 cm3 Äther gelöst. Der ätherische Extrakt wurde mit Kohle entfärbt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und mit trockenem Chlorwasserstoff behan delt.
Das gewünschte Monohydrochlorid von 4-Brom- 4'-(2-di-äthylaminoäthoxy)-biphenyl schied sich als wei sser, körniger Niederschlag aus; Schmelzpunkt 198 bis 199 C.
<I>Beispiel 2</I> Unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens wurden 1,72 g 4-Hydroxy-4'-nitrobiphenyl, 0,4g Natriumhydrid und 1,4g N,N-Diäthyl-2-chloräthyl- amin in 200- em3 trockenem Toluol und 75 cm3 n-Amyl- alkohol 15 Stunden lang am Rückfluss erhitzt.
Das rohe Prod'uktwurde zweimalaus einerÄther-Petroläthe-r-Lösung umkristallisiert, wobei es das gewünschte 4-(2-Diäthyl- aminoäthoxy)-4'-nitrobiphenyl vom Schmelzpunkt 49 bis 50 C ergab.
<I>Beispiel 3</I> Unter Verwendung des Verfahrens und der Auf arbeitung, die in Beispiel 1 beschrieben wurden, wurden 5,0 g des Kaliumderivats von 4-Hydroxy-4'-nitrobi- phenyl und 3,3g N,N-Diisopropyl-2-chloräthylamin in 200 cm3 trockenem Toluol und 75 cm3 n-Amylalkohol annähernd 15 Stunden lang am Rückfluss erhitzt.
Das rohe Produkt lieferte nach zwei Umkristallisationen aus Äther-Petroläther das gewünschte 4'-(2-Diisopropyl- aminoäthoxy)-4'-nitrobiphenyl vom Schmelzpunkt 50 bis <B><I>510</I></B> C.
<I>Beispiel 4</I> Ein Gemisch, das aus 6,8 g 4-Brom-4'-hydroxybi- phenyl, 4,2 g 2-Dimethylamino-2-methyl-l-propanol und 6,8g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid bestand, wurde in einem zugeschmolzenen Rohr 8 bis 20 Stunden lang auf annähernd, 100 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der halbfeste Rückstand in Äther gelöst, durch Filtrieren vom unlöslichen N,N'-Dicyclohexylharnstoff getrennt und das ätherische Filtrat zu einem rohen Iso- merengemisch eingeengt.
Die so erhaltenen rohen Iso- meren wurden durch Verteilungschromatographie ge trennt und ihre Strukturen durch kernmagnetische Re sonanz nachgeprüft. Unter Verwendung dieses Ver fahrens konnten sowohl 4-Brom-4'-[(2-dimethylamino- 2,2-dimethyl)-äthoxy]-biphenyl als auch 4-Brom-4'-[(2- Dimethylamino-1,1-dimethyl)-äthoxy]-biphenyl aus dem gleichen Reaktionsgemisch isoliert werden.
<I>Beispiel 5</I> Unter Verwendung des in Beispiel 4 beschriebenen Verfahrens wurden 5,4 g 4-Chlor-4'-hydroxybphenyl, 4,2 g 2-Dime.thylamino-2-methyl-l-propanol und 6,8 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in einem zugeschmol- zenen Rohr 48 Stunden lang auf 100 C erhitzt.
Die gewünschten Isomeren, 4-Chlor-4'-[(2-dimethylamino- 1,1-dimethyl)-äthoxy]-biphenyl und 4-Chlor-4'-[(2-di- methylamino.-2,2-dimethyl)-äthoxy]-biphenyl, wurden unter Verwendung einer mit Celite gefüllten Säule und eines Lösungsmittelsystems aus Methylcellosolve und n-Heptan isoliert.
<I>Beispiel 6</I> Eine Suspension, die aus 10,2 g des Kaliumsalzes von 4-Hydroxy-4'-nitrobiphenyl und 5,4 g N,N-Di- methyl-l-methyl-2-chloräthylamin in 100 em3 Äthanol und 100 cm3 Wasser bestand, wurde 15 Stunden lang am Rückfluss erhitzt.
Die Äthanol-Wasser-Lösung wurde unter Anwendung der Temperatur des Ansaugraums einer Dampfstrahlpumpe und von vermindertem Druck eingedampft, wobei ein halbfester Rückstand zurück blieb.
Das organische Material wurde mit 2 100-cm3- Portionen von trockenem Äther extrahiert, und nach der Entfärbung unter Verwendung von Kohle wurde der ätherische Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat ge trocknet und zu einem niedrig schmelzenden, gelben, festen Rückstand eingeengt.
Verteilungschromatographic (Celite, Methylcellosolve und n-Heptan) lieferte das gewünschte 4-[(2-Dimethylamino-2-methyl)-äthoxy]-4'- nitrobiphenyl (Schmelzpunkt 62 bis 64 C) und 4-[(2-Di- methylamino-l-methyl)-äthoxy]-4'-nitrobiphenyl in an nähernd gleichen Mengen.
<I>Beispiel 7</I> Unter Verwendung des in Beispiel 6 angegebenen Verfahrens wurden 10,2 g des Kaliumsalzes von 4-Hy- droxy-4'-nitrobiphenyl und 5,4 g N,N-Dimethyl-l,l-di- methyl-2-cbloräthylamin in 100 cm3 Äthanol und 100 cm3 Wasser 15 Stunden lang am Rückfluss erhitzt.
Unter Verwendung des vorstehend beschriebenen Auf- arbeitungsverfahrens wurde ein Isomerengemisch, das aus 4-[(2-Dimethylamino-2,2-dimethyl)-äthoxy]-4'-nitro- biphenyl und 4-[(2-Dimethylamina-1,1-dimethyl)-ärh- oxy]-4'-nitrobiphenyl (Schmelzpunkt 74 bis 75 C) be stand, isoliert.
Beispiel <I>8</I> Unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens wurden 6,0 g 4-Acetyl-4'-hydroxybiphenyl, 1,2g Natriumhydrid (54,7 % aktiv) und 3,8g N,N- Diäthyl-2-chlaräthylamin in 60 cm3 Toluol und 30 cm3 n-Amylalkohol 16 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Das auf diese Weise erhaltene rohe Produkt wurde aus einer Äther-Petroläther-Lösung umkristallisiert,
wobei es das gewünschte 4-Acetyl-4'-(2-diäthylaminoäthoxy)- biphenyl (Schmelzpunkt 113 bis 114 C) ergab.
<I>Beispiel 9</I> 4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-biphenyl magnesiumbromid (hergestellt aus 7,6 g 4-B.rom-4'-(2-diäthylaminoäthoxy)- biphenyl und 0,5g Magnesium in <B>2</B>0 cm3 Äther und 10 cm3 Tetrahydrofuran) wurden auf 200 g festes Kohlendioxyd gegossen.
Das auf diese Weise erhaltene halbfeste Material wurde mit kalter verdünnter Salzsäure hydrolysiert. Die wässrige Schicht wurde basisch gemacht, mit zwei Portionen von 100 cm3 Äther extrahiert, unter Verwendung von Kohle entfärbt und dann durch por- tionsweise Zugabe von verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 6 bis 7 eingestellt. Beim Stehen schied sich eine kristalline Substanz ab; dieses Material wurde durch Filtrieren gesammelt, in wasserfreiem Methanol gelöst und unter Verwendung von wasserfreiem Chlor wasserstoff angesäuert.
Das gewünschte Monohydro- chlorid von 4-Carboxy-4'-(2-diäthylaminoäthoxy)-bi- phenyl schied sich in Form farbloser Körner ab; Schmelz punkt 261 bis 262 C (erweichend bei 260 C).
<I>Beispiel 10</I> 4,9 g 4-Acetyl-4'-(2-diäthylaminoäthoxy)-biphenyl wurden zu einer Lösung von Lithiumacetylid in flüssigem Ammoniak bei -70 C zugegeben (das Lithiumacetylid wurde aus<B>0,3</B> g Lithium, 50 em3 flüssigem Ammoniak und einem überschuss trockenem Acetylen hergestellt),
und die Suspension wurde in einem Schüttelautoklav 18 Stun den lang bei Zimmertemperatur geschüttelt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde dann aus dem Autoklav ge nommen und der überschuss Ammoniak in einem Strom von trockenem Stickstoff verdampft. Annähernd 3,0 g Ammoniumchlorid wurden zu dem Rückstand gegeben, und das rohe Produkt wurde unter Verwendung von zwei Portionen von 200 cm3 Äther extrahiert.
Die ätherischen Extrakte wurden vereinigt und mit zwei Por tionen von 100 cm3 verdünnter Schwefelsäure gewaschen. Die sauren Waschflüssigkeiten wurden vereinigt, unter Verwendung von Kohle entfärbt und mit verdünntem Natriumhydroxyd basisch gemacht.
Die rohe Festsub- stanz, die sich aus der basischen Lösung abschied, wurde gesammelt und aus einer Äther-Petroläther-Lösung um kristallisiert, wobei sie das gewünschte 4-(1-Hydroxy-l- methyl-2-propinyl)-4'-(2 - diäthylaminoäthoxy) - biphenyl vom Schmelzpunkt 116 bis 118 C ergab.
<I>Beispiel 11</I> Unter Anwendung d'es Verfahrens und der Auf arbeitung, die in Beispiel 1 beschrieben wurden, wurden 18,97 g des Kaliumderivats von 4-Hydroxy-4'-nitrobi- phenyl und 12,8 g N-(2-Chlaräthyl)-pyrrolidin in 200 cm3 Toluol und 200 cm3 n-Amylalkohol annähernd 68 Stunden lang am Rückfluss erhitzt.
Das rohe Reak tionsgemisch lieferte das gewünschte 4-Nitro-4'-(2-pyrro- lidinoäthyl)-biphenyl, das zweimal aus einer Äther- Petroläther-Lösung umkristallisiert wurde; Schmelzpunkt 71 bis 72 C.
<I>Beispiel 12</I> Ein Gemisch, das aus 89,9 g p-Jodbenzotrifluorid, 152,5 g p Jodanisol und 322,7g Kupferpulver bestand., wurde unter Rühren annähernd 5 Tage lang erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das feste Reaktionsprodukt ge mahlen, in einen Soxhletextraktionsapparat gebracht und mit 1,0 Liter n-Heptan 2 Tage lang extrahiert. Beim Abkühlen auf Zimmertemperatur schied sich 4,4'-Di- methoxybiphenyl als weisse, kristalline Masse ab.
Die Mutterlauge wurde eingeengt, wobei sie das rohe 4-Meth- oxy-4'-trifluormethylbiphenyl ergab. Nach vier Umkri stallisationen aus Petroläther (30 bis 60- C) wurde das gewünschte Produkt in reinem Zustand isoliert; 21,7 g (26 % Ausbeute), die bei 125 bis 126 C schmolzen.
22g 4-Methoxy-4'-trifluormethylbiphenyl wurden in 850 cm3 Eisessig und 175 cm3 48 % iger Bromwasser stoffsäure gelöst und unter Stickstoff annähernd 4 Stun den lang am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde dann zu einer rohen Festsubstanz eingeengt, die mit Wasser gewaschen und dann an der Luft getrocknet wurde. Das rohe Material wurde aus einer Äther-Petroläther-(30 bis 60 C)-Lösung umkristallisiert, wobei es 11,8 g 4-Hy- droxy-4'-trifluormethylbiphenyl vom Schmelzpunkt 147 bis 148 C ergab.
14,5 g 4-Hydroxy-4'-trifluormethylbiphenyl wurden in 100 cm3 trockenem Dimethylformamid gelöst und mit 2,7g Natriumhydroxyd, dispergiert in Mineralöl (54,7 % aktiv), behandelt. 8,0 g N-(2-Chloräthyl)-pyrrolidin wurden zu dem Natriumderivat gegeben, und die Suspen sion wurde 18 Stunden lang am Rückfluss erhitzt.
Die Suspension wurde dann abgekühlt, filtriert und die klare Mutterlauge zu :einem braunen, festen Rückstand einge- engt. Das rohe Produkt wurde aus Aceton umkristalli- siert, und die erste Portion des Materials, die bei 105 bis 110 C schmolz, wurde ausi Methanol-Wasser um kristallisiert, wobei sie, 9,8 g (49 %) des gewünschten 4-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-4'-trifluormethylbiphenyls vom Schmelzpunkt 108 bis 110 C ergab.
BeispZel <I>13</I> 6,2 g 4-Acetamido-4'-chlorsulfonylbiphenyl wurden zu einer Lösung von 10,0g Natriumsulfit in 200 cm3 Wasser gegeben und 20 Stunden lang bei Zimmer temperatur gerührt; Portionen von 50, % iger Natrium hydroxydlösung wurden periodisch zugegeben, um die Lösung während der Reduktion basisch zu halten. Die wässrige Suspension wurde auf 1,0 Liter verdünnt, fil triert und unter Verwendung von konzentrierter Schwe felsäure angesäuert.
Eine weisse Festsubstanz fiel aus, und dieses Material wurde durch Filtrieren gesammelt und mit einer zweiten Ausbeute vereinigt, die durch Einengen des Filtrats erhalten wurde (5,5 g Gesamt ausbeute).
5,5 g 4-Acetamid'o-4'-biphenylsulfinsäure wurden in 100 cm3 Wasser suspendnert, und Kaliumcarbonat wurde zugegeben, bis .eine klare Lösung erhalten wurde (pH 8 bis 9). 4,3g Methyljodid in 300 cm3 Äthanol wurden zugesetzt und die Reaktion 64 Stunden lang unter Rüh ren am Rückfluss erhitzt.
Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag durch Filtrieren gesammelt und die Mutterlauge eingeengt, um eine zweite Ausbeute des Materials zu ergeben; die vereinigten. rohen Ausbeuten wurden mit zwei Portionen von 100 cm3 Wasser ver rieben, ehe sie aus Methanol umkristallisiert wurden (3,1 g). Eine analytisch reine Probe von 4-Acetamido-4'- methylsulfonylbiphenyl wurde aus heissem Eisessig er halten; Schmelzpunkt 267 bis 268 C (erweichend bei 264 C).
Eine Suspension, die aus 1,9 g 4-Acetamido-4'- methylsulfonylbiphenyl in 100 cm-3 20%iger Salzsäure bestand, wurde 20 Stunden lang am Rückfluss erhitzt, heiss filtriert und dann unter Verwendung von Natrium hydroxydplätzchen stark alkalisch gemacht. Das auf diese Weise isolierte rohe Produkt wurde aus heissem Methanol umkristallisiert, wobei es 1,42 g des, gewünschten 4-Amino-4' methylsulfonylbiphenyls (Schmelzpunkt 203 bis 205 C) lieferte.
Die Diazotierung von 4-Amino-4'-methylsulfonyl- biphenyl wurde ausgeführt, indem man 2,3 g des Amins zu 14 cm3 Eisessig und 14 cm3 40 % iger Schwefelsäure gab. Die Suspension wurde auf -5 C abgekühlt und mit 1,6g Natriumnitrit, gelöst in annähernd 4,0 cm3 Wasser, über einen Zeitraum von 20 Minuten behandelt. Nach dem die Zugabe beendet war, wurde bei 0 C Harnstoff zugesetzt, um überschüssige salpetrige Säure zu zer setzen.
Die Diazoniumlösung wurde langsam zu 5,3 cm3 am Rückfluss kochender 40 % iger Schwefelsäure gege ben; eine gummiarmige Festsubstanz schied sich ab, die beim Kühlen erstarrte. Das rohe Produkt wurde in 1n Natriumhydroxydlösung aufgenommen, filtriert und an gesäuert und ergab 1,7 g des gewünschten 4 Hydroxy-4'- methyl'sulfonylbiphenyls (Schmelzpunkt 189 bis 190 C).
1,7 g 4-Hydroxy-4'-methylsulfonylbiphenyl wurden in annähernd 90 cms trockenem Dimethylformamid gelöst und mit 0,2 g Natriumhydrid, dispergiert in Mineralöl (54,7 % aktiv), behandelt. Nachdem die Wasserstoffentwicklung aufhörte, wurde die Suspension am Rückflu'ss erhitzt, bis das Natriumderivat sich auf löste.
Die Alkylierung wurde ausgeführt, indem man 1,2g N-(2-Chloräthyl)-pyrrolidin in 10 cm3 trockenem Toluol zu der abgekühlten Suspension gab und dann das Reaktionsgemisch weitere 68 Stunden lang erneut er hitzte. Nach dem Abkühlen wurde die dunkelbraune Lösung unter Verwendung von Kohle entfärbt, filtriert und das klare Filtrat zu einem festen Rückstand einge engt.
Das zurückbleibende Material wurde in annähernd 300 cm3 Benzol aufgenommen, über wasserfreiem Na- triumcarbonat getrocknet, filtriert, und das klare Filtrat wurde mit einem Überschuss Chlorwasserstoff behandelt.
Das gummiartige gelbe Hydrochloridsalz wurde in 100 cm3 Wasser gelöst und mit Natriumhydroxyd stark basisch gemacht; die basische Lösung wurde mit zwei Portionen von 75 cm3 Benzol extrahiert, und die ver einigten Extrakte wurden getrocknet und.
.eingeengt, wobei sie 1,0 g des gewünschten 4-(2-Pyrrolid'inoäthoxy)- 4'-methylsulfonylbiphenyls vom Schmelzpunkt 153 bis 154 C (sinternd bei 150 C) ergaben. <I>Beispiel 14</I> 8,0 g 4-Hydroxy-4'-sulfonamidobiphenyl, gelöst in 200 cm,, Toluol und 150 cm3 n-Amylalkohol, wurden mit 0,8 g Natriumhydrid, dispergiert in Mineralöl (54,7 ö aktiv), behandelt.
Das so erhaltene Natrium derivat wurde annähernd 70 Stunden lang mit 4,0 g N-(2-Chloräthyl)-pyrrolidin am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch filtriert und zu einem halbfesten Rückstand eingeengt. Das Reak tionsprodukt wurde in Benzol gelöst, mit Kohle entfärbt und über wasserfreiem Natriumcarbonat getrocknet. Trockener Chlorwasserstoff wurde durch die klare Benzollösung geleitet, und das unlösliche Material wurde gesammelt und in 100 cm3 Wasser gelöst.
Die saure Lösung wurde mit einem überschuss Natriumhydroxyd behandelt, wobei man das gewünschte 4-(2-Pyrrolidino- äthoxy)-4'-sulfonamidobiphenyl erhielt.