CN101443322A - 含氮杂环衍生物及含有该衍生物作为活性成分的药物 - Google Patents
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Abstract
式(I)表示的化合物、其盐、其N－氧化物、它们的溶剂化物、或它们的前药特异地结合CCR5，所以它可用于预防和/或治疗CCR5－相关疾病，例如多种炎性疾病(例如哮喘、肾炎、肾病、肝炎、关节炎、类风湿性关节炎、鼻炎、结膜炎、炎性肠病例如溃疡性结肠炎)、免疫性疾病(例如自身免疫疾病、器官移植的排异反应、免疫抑制、银屑病、多发性硬化病)、感染性疾病(例如人类免疫缺陷性病毒感染、获得性免疫缺陷综合征)、过敏性疾病(例如过敏性皮炎、荨麻疹、过敏性支气管肺曲霉病、过敏性嗜酸性胃肠炎)、局部缺血性再灌注损伤的抑制、急性呼吸窘迫综合征、伴有细菌感染的休克(shock accompanying bacterial infection)、糖尿病、癌症转移等。在式(I)中所有符号如说明书中所定义。
Description
技术领域
本发明涉及适用作药物的含氮的杂环衍生物并涉及包含其作为活性成分的药物。
为了更加详细地解释本发明，其涉及
(1)式(I)表示的化合物、其盐、其N-氧化物、它们的溶剂化物、或它们的前药，
其中所有的符号具有与下文中描述的相同的含义，
(2)预防和/或治疗CCR5-相关疾病的药物，包括式(I)表示的化合物、其盐、其N-氧化物、或它们的溶剂化物、或它们的前药作为活性成分，以及
(3)其制备方法。
背景技术
已知趋化因子为具有白细胞趋化与活化能力以及强的肝素结合能力的内源性碱性蛋白。目前认为，趋化因子不仅涉及发炎和免疫应答时特定白细胞的渗透的控制，而且涉及淋巴细胞在生理条件下的发育和寻靶以及血细胞前体细胞和体细胞的迁移。
血细胞的分化、增殖和细胞死亡受控于各种类型的细胞因子。在活体中，炎症发生于局部，而淋巴细胞的分化、成熟等却在某些确定的部位进行。也就是说，各种需要的细胞迁移至某些确定的部位并聚集于那里，导致一系列的炎症和免疫应答。因此，除了细胞的分化、增殖和死亡之外，细胞的迁移也是一种必不可少的现象。
血细胞在活体内的迁移首先开始于发育阶段，始于经过婴儿肝脏由AGM(aorta-gonad-mesonephros)区的起始造血作用到骨髓内的永久造血作用的转移。而且，T细胞和胸腺树状细胞的前体细胞由婴儿肝脏迁移至骨髓，然后迁移至胸腺，并在胸腺环境下进行细胞分化。接受细胞系选择的T细胞迁移至次级淋巴组织，并参与外围中的免疫应答。皮肤通过俘获抗原而活化和分化的朗格汉斯细胞迁移至局部淋巴结的T细胞区，并活化其中的幼稚T细胞成为树状细胞。记忆T细胞本身通过淋巴管和血管再次回归到淋巴结中。此外，B细胞、肠上皮中的T细胞、γδ T细胞、NKT细胞和树状细胞不经胸腺自骨髓迁移并分化，以参与免疫应答。
趋化因子与这些不同细胞的迁移极度相关。趋化因子受体通过下述机理与炎症和免疫应答的控制高度相关，在该机理中，趋化因子受体以某些特定的周期表达于各种特定的细胞中，而且效应细胞积聚于产生趋化因子的区域。
例如，报道了在动物模型例如敲除了CCR5的小鼠中所进行的研究表明，作为趋化因子受体的CCR5在器官移植的排异反应中或自身免疫疾病等中起重要作用(Transplantation，Vol.72(7)，1199-1205(2001)；Diabetes，Vol.51(8)，2489-2495(2002)；Journal of Virology，Vol.77(1)，191-198(2003)；Journal ofImmunology，Vol.164(12)，6303-6312(2000))。另有报道，比较了具有非活性CCR5的人和具有野生型的CCR5的人之间发生若干疾病的风险以及移植器官的存活长短(The Lancet，Vol.357，1758-1761(2001)；Arthritis & Rheumatism，Vol.42(5)，989-992(1999)；The Lancet，Vol.354，1264-1265(1999)；EuropeanJournal of Immunogenetics，Vol.29(6)525-528(2002))。表明CCR5与若干疾病相关，但他们在报告中没有涉及拮抗CCR5的药物的效果。
目前，在移植领域提供了对于疾病的免疫抑制治疗。即，神经钙蛋白抑制剂例如环孢素或他克莫司(FK506)主要与各种免疫抑制剂例如TOR(雷帕霉素靶点)抑制剂如西罗莫司(雷帕霉素)、非特异性消炎剂如皮质类固醇、抗增殖药物如硫唑嘌呤、霉酚酸酯等合用。但是其经常引起慢性排异反应或严重副作用，因此需要较现有药物延长移植物存活时间且降低副作用的有效的新型免疫抑制剂。
抗炎药或调节免疫功能的药物例如对于环氧化酶(COX)具有抑制作用的非甾类抗炎药(NSAID)、减轻症状类抗风湿药物(DMARD)、甾类等适用于治疗自身免疫疾病或过敏性疾病。药物越有效，其引起的副作用越严重，表明这些药物的治疗不是对于疾病的根本治疗而仅是治疗症状。
同时，由人免疫缺陷病毒(此后称为“HIV”)诱发的获得性免疫缺陷综合征(此后称为“ADIS”)是近年来最迫切需要有效治疗方法的疾病之一。一旦HIV感染CD4-阳性细胞(其为主要的靶细胞)完成，HIV就在患者体内重复地增殖，而且迟早会完全破环担负免疫功能的T细胞。在该过程中，免疫功能逐步降低，导致发烧、腹泻、淋巴结肿大等各种免疫缺陷病症，该病症易于引起具有肺孢子虫性肺炎(pneumocystis carinii pneumonia)等各种机会性感染的并发症。这类症状就是AIDS发作，而且熟知它们引起并加重卡波西肉瘤等恶性肿瘤。
作为近来预防和/或治疗AIDS的方法，进行了如下努力：如(1)通过给予逆转录酶抑制剂或蛋白酶抑制剂抑制HIV的生长以及(2)通过给予具有免疫增强活性的药物预防和减轻机会性感染。
负责中枢免疫系统的辅助T细胞主要被HIV感染。自1985年就已经知道，HIV在感染中使用表达在T细胞膜上的膜蛋白CD4(Cell，52，631(1985))。CD4分子由433个氨基酸残基构成，除了成熟的辅助T细胞之外，发现其还可以在巨噬细胞、某些B细胞、脉管内皮细胞、皮肤组织中的郎格罕氏细胞、淋巴样组织中的树突细胞、中枢神经系统中的神经胶质细胞等中表达。然而，由于已经揭示HIV感染并不是通过CD4分子独自完成的，已经提出在CD4分子之外，还可能存在与细胞的HIV感染有关的其它因素。
CCR5，其是RANTES、MIP-1α和MIP-1β受体，其还在巨噬细胞趋向的(tropic)(R5)HIV感染中发挥作用(Science，272，1955(1996))。
因此，可与CCR5竞争HIV的物质，或可结合HIV病毒由此致使病毒无法结合CCR5的物质可称为HIV感染抑制剂。
还报道了CCR5在呼吸道合胞体病毒(此后称为“RSV”)感染中发挥作用的可能性。
据报道，CCR5在动脉硬化斑(arteriosclerotic plaque)中表达，因此认为趋化因子受体调节剂还适用于治疗心血管疾病。
基于上述内容可以认为，趋化因子(例如RANTES、MIP-1α、MIP-1β，等)受体尤其是CCR5与炎症、免疫疾病、感染性疾病(被HIV感染、被RSV感染，等)和心血管疾病高度相关。例如，认为它们与多种炎性疾病(哮喘、肾炎、肾病、肝炎、关节炎、类风湿性关节炎、鼻炎、结膜炎、炎性肠病例如溃疡性结肠炎等)、免疫性疾病(自身免疫疾病、器官移植的排异反应(实体器官的排异反应、用于治疗糖尿病的胰岛细胞移植的排异反应、GVHD(移植物抗宿主疾病)等)、免疫抑制、银屑病、多发性硬化病等)、感染性疾病(人类免疫缺陷性病毒感染、获得性免疫缺陷综合征、被RSV感染等)、过敏性疾病(过敏性皮炎、荨麻疹、过敏性支气管肺曲霉病、过敏性嗜酸性胃肠炎等)、心血管的疾病(动脉硬化、局部缺血性再灌注损伤等)、急性呼吸窘迫综合征、伴有细菌感染的休克(shock accompanying bacterial infection)、糖尿病、癌症转移等。
已经报道了式(AA)表示的化合物、其盐或它们的溶剂化物，或它们的前药用作治疗和/或预防CCR5-相关疾病的药物
其中RAA1为氢原子，或任选被保护的酸性基团；XAA和YAA各自独立地表示化学键或包含1-3个原子作为主链的间隔基；环AAA和环BAA可相同或不同，并表示任选具有另外的取代基的3-至15-员碳环基或杂环基；环DAA表示任选具有另外的取代基的3-至15-元含氮杂环；R2AA表示(1)氢原子，(2)任选具有取代基的烃基，(3)氰基，(4)任选被保护的羟基，(5)任选具有取代基的氨基，(6)氧代基团，(7)任选具有取代基的3-至15-元杂环基或(8)＝N-OR6AA，其中R6AA表示氢原子或C1-4烷基(参考专利文献1)。
报道了式(Z)表示的氨基哌啶衍生物：
(其中R1Z是氢原子或C1-12烷基；R2Z和R3Z各自独立地表示氢原子或C1-12烷基；XZ是氮原子或氧原子；和AZ是
(其中R4Z是氢原子、C1-12烷基、C3-8环烷基、芳基、取代的芳基、芳基-C(＝O)-或芳基-CH(OH)-；R5Z是氢原子、C1-12烷基、C1-4烷氧基、卤原子、或CORZ；和R6Z是氢原子、C1-12烷基或取代的C1-4烷基，条件是各符号的定义仅是部分的摘录))用作趋化因子受体的抑制剂(参考专利文献2)。
公开了由式(W)表示的磺酸化合物：
(其中XW是-O-、-S-、-CH2-或-NR6W；YW是C6-10芳基或C2-9杂芳基；R1W选自：氢原子、-OH、卤原子和任选被1-3个氟原子取代的C1-8烷基等；R2W和R3W选自：氢原子、氧代基和任选被1-3个氟原子取代的C1-8烷基等，R4W选自：氢原子、-OH、卤原子和-CN等；R5W是C1-8烷基；aW是0-5；bW是0-2；cW是0-2；以及dW是0-4。条件是各符号的定义仅是部分的摘录)、其药学上可接受的盐和其前药是CCR1选择性拮抗剂(参考专利文献3)。
此外，1-(4-吡啶基)-哌嗪衍生物被描述为CCR5拮抗剂(参考专利文献4)。
另一方面，报道了三氮杂螺[5.5]十一烷衍生物、其季铵盐或其N-氧化物或其药学上可接受的盐调节趋化因子/趋化因子受体(CCR)的作用，因此，它们用于预防和/或治疗各种炎性疾病、哮喘、过敏性皮炎、荨麻疹、过敏性疾病(过敏性支气管肺曲霉病或者过敏性嗜酸性胃肠炎等)、肾炎、肾病、肝炎、关节炎、类风湿性关节炎、银屑病、鼻炎、结膜炎、缺血性再灌注紊乱(ischemicreperfusion disorder)、多发性硬化、溃疡性结肠炎、急性呼吸窘迫综合征、细胞毒性休克、糖尿病、自身免疫性疾病、移植器官中的排异反应、免疫抑制、癌症转移和获得性免疫缺陷综合征(参见专利文献5)。
还描述了下式(M)表示的化合物是趋化因子受体的调节剂(参见专利文献6)
专利文献1：WO2004/080966
专利文献2：WO02/079186
专利文献3：WO02/102787
专利文献4：美国专利6,391,865
专利文献5：WO01/040227
专利文献6：WO01/087839
发明描述
本发明所要解决的问题
具有抗CCR5拮抗活性的化合物可用作预防和/或治疗CCR5-相关疾病的药物，但根据该化合物的部分结构，已知多种副作用(例如肝细胞损害等)是由抑制药物代谢酶活性如细胞色素P450(下文中称为CYP)引起的。因此，渴望开发出具有更小副作用的CCR5拮抗剂，并可安全地使用。
解决问题的方式
为了发现对趋化因子受体尤其是CCR5具有拮抗活性的化合物，本发明的发明人进行了深入研究并发现本发明的式(I)所表示的化合物特异地结合CCR5，并还意外地发现本发明的化合物对药物代谢酶如CYP有较小的影响(其是通常已知的CCR5拮抗剂的问题)，因此当使用它作为CCR5拮抗剂时具有更小的副作用如肝细胞损害并具有更高的安全性。因此，完成了本发明。
本发明涉及
1.式(I)表示的化合物、其盐、其N-氧化物、它们的溶剂化物、或它们的前药：
其中R1表示(1)-N(R1A)SO2-R1B、(2)-SO2NR1CR1D、(3)-COOR1E、(4)-OR1F、(5)-S(O)mR1G、(6)-CONR1HR1J、(7)-NR1KCOR1L、(8)氰基、(9)硝基、(10)-NR1MR1N、(11)-N(R1P)SO2NR1QR1R、(12)-N(R1S)SO2N(R1T)COOR1U、(13)-N(R1AA)C(＝O)NR1BBR1CC、(14)-N(R1DD)C(＝S)NR1EER1FF、(15)-COR1GG、(16)-C(R1HHR1JJ)OR1KK、(17)-C(R1LLR1MM)N(R1NN)SO2-R1PP、(18)-C(R1QQR1RR)SO2NR1SSR1TT、(19)-C(R1AAAR1BBB)S(O)mR1CCC或(20)任选具有取代基的3-至15-元杂环基；
其中m是0、1或2；
R1A、R1B、R1C、R1D、R1E、R1F、R1G、R1H、R1J、R1K、R1L、R1M、R1N、R1P、R1Q、R1R、R1S、R1T、R1U、R1AA、R1BB、R1CC、R1DD、R1EE、R1FF、R1GG、R1HH、R1JJ、R1KK、R1LL、R1MM、R1NN、R1PP、R1QQ、R1RR、R1SS、R1TT、R1AAA、R1BBB和R1CCC各自独立地表示氢原子，任选具有取代基的烃基或任选具有取代基的3-至15-元杂环基，条件是R1C和R1D、R1H和R1J、R1M和R1N、R1Q和R1R、R1BB和R1CC、R1EE和R1FF或者R1SS和R1TT任选与它们所连接的氮原子一起形成任选具有取代基的含氮杂环基，并且R1HH和R1JJ、R1LL和R1MM、R1QQ和R1RR或者R1AAA和R1BBB任选与它们所连接的碳原子一起形成任选具有取代基的碳环基团；
X和Y各自独立地表示化学键或包含1-3个原子作为主链的间隔基；
环A和环B可相同或不同，并各自表示任选具有另外的取代基的3-至15-元碳环或杂环；
环D表示任选具有另外的取代基的3-至15-元含氮杂环；和
R2表示(1)氢原子，(2)任选具有取代基的烃基，(3)氰基，(4)任选被保护的羟基，(5)任选具有取代基的氨基，(6)氧代基团，(7)任选具有取代基的3-至15-元杂环基或(8)＝N-OR6；
其中R6表示氢原子或C1-4烷基，
条件是R1和环A的取代基一起任选形成任选具有取代基的环；
2.根据上述1的化合物、其盐、其N-氧化物、它们的溶剂化物、或它们的前药，所述化合物为式(Ia)表示的化合物：
其中环A1和环B1可相同或不同，并表示任选具有另外的取代基的苯环或吡啶环；并且其他的符号具有如在上述1中描述的相同的含义，条件是R2不表示氧代基团或＝N-OR6，
其中R6表示氢原子或C1-4烷基；
3.根据上述2的化合物、其盐、其N-氧化物、它们的溶剂化物、或它们的前药，其中R2为：
其中箭头表示与哌啶环的连接位点；R51、R52、R53和R54各自独立地表示(1)氢原子，(2)任选具有取代基的烃基，(3)任选具有取代基的3-至15-元杂环基，(4)任选具有取代基的C1-4烷氧基，(5)任选具有取代基的苯氧基，或(6)任选具有取代基的苄氧基；和R60表示(1)氢原子，(2)任选具有取代基的烃基，或(3)任选具有取代基的3-至15-元杂环基；
4.根据上述3的化合物、其盐、其N-氧化物、它们的溶剂化物、或它们的前药，其中R51、R53、R54和R60各自独立地表示(1)任选具有取代基的苯环，(2)任选具有取代基的吡啶环，或(3)任选具有取代基的苄基；和R52为氢原子；
5.根据上述4的化合物、其盐、其N-氧化物、它们的溶剂化物、或它们的前药，其中所述取代基为卤原子或任选具有取代基的C1-4烷基；
6.根据上述4的化合物、其盐、其N-氧化物、它们的溶剂化物、或它们的前药，其中所述取代基为氟原子、氯原子、甲基、或三氟甲基；
7.根据上述3的化合物、其盐、其N-氧化物、它们的溶剂化物、或它们的前药，所述化合物为式(Ia-1)表示的化合物：
其中R1a-1表示-CONR1HR1J或-COR1GG，其中所有符号具有如在上述1中描述的相同的含义；R51a-1表示任选具有取代基的烃基；R53a-1表示(1)任选具有取代基的苯环，或(2)任选具有取代基的吡啶环；并且其他的符号具有如在上述2中描述的相同的含义；
8.根据上述7的化合物、其盐、其N-氧化物、它们的溶剂化物、或它们的前药，其中R1GG为任选具有取代基的3-至15-元杂环基；
9.根据上述8的化合物、其盐、其N-氧化物、它们的溶剂化物、或它们的前药，其中R1GG为任选具有取代基的3-至8-元含氮饱和杂环基；
10.根据上述9的化合物、其盐、其N-氧化物、它们的溶剂化物、或它们的前药，其中所述3-至8-元含氮饱和杂环基为哌啶、哌嗪或吗啉环；
11.根据上述1的化合物、其盐、其N-氧化物、它们的溶剂化物、或它们的前药，所述化合物为：
N-(3-氟苯基)-N-{1-[(6-{4-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}-N’-(6-甲基-3-吡啶基)脲，
4-[(5-{[4-((3-氟苯基){[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]羰基}氨基)-1-哌啶基]甲基}-2-吡啶基)氧基]-N-(2-甲氧基乙基)苯磺酰胺，
N-(3-氟苯基)-N’-(6-甲基-3-吡啶基)-N-[1-({6-[4-(4-吗啉基磺酰基)苯氧基]-3-吡啶基}甲基)-4-哌啶基]脲，
N-(3-氟苯基)-N’-(6-甲基-3-吡啶基)-N-{1-[(6-{4-[(4-氧代-1-哌啶基)磺酰基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}脲，
N-(3-氟苯基)-N-{1-[(6-{4-[(4-羟基-1-哌啶基)磺酰基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}-N’-(6-甲基-3-吡啶基)脲，
N-{1-[(6-{4-[(氨基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}-N-(3-氟苯基)-N’-(6-甲基-3-吡啶基)脲，
4-[(5-{[4-((3-氟苯基){[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]羰基}氨基)-1-哌啶基]甲基}-2-吡啶基)氧基]-N-(2-羟乙基)苯磺酰胺，
N-(3-氟苯基)-N-[1-({6-[4-(6-甲基-1，1-二氧代-1，2，6-噻二嗪烷(thiadiazinan)-2-基)苯氧基]-3-吡啶基}甲基)-4-哌啶基]-N’-(6-甲基-3-吡啶基)脲，
4-[(5-{[4-((3-氟苯基){[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]羰基}氨基)-1-哌啶基]甲基}-2-吡啶基)氧基]-N-(2-羟基-2-甲基丙基)苯磺酰胺，
4-[(5-{[4-((3-氟苯基){[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]羰基}氨基)-1-哌啶基]甲基}-2-吡啶基)氧基]-N-(3-甲氧基丙基)苯磺酰胺，
N-{4-[(5-{[4-((3-氟苯基){[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]羰基}氨基)-1-哌啶基]甲基}-2-吡啶基)氧基]苯基}环丙烷磺酰胺，或
4-[(5-{[4-((3-氟苯基){[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]羰基}氨基)-1-哌啶基]甲基}-2-吡啶基)氧基]-N-(3-羟基-3-甲基丁基)苯磺酰胺；
12.根据上述7的化合物、其盐、其N-氧化物、它们的溶剂化物、或它们的前药，所述化合物为：
5-{[(1-{[6-(4-乙酰基苯氧基)-2-甲基-3-吡啶基]甲基}-4-哌啶基)(丁基)氨基甲酰基]氨基}-2，4-二氟苯甲酰胺，
5-({丁基[1-({2-甲基-6-[4-(甲基氨基甲酰基)苯氧基]-3-吡啶基}甲基)-4-哌啶基]氨基甲酰基}氨基)-2，4-二氟苯甲酰胺，
5-{[{1-[(6-{4-[(4-乙酰基-1-哌嗪基)羰基]苯氧基}-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}(丁基)氨基甲酰基]氨基}-2，4-二氟苯甲酰胺，
5-({丁基[1-({6-[4-(二甲基氨基甲酰基)苯氧基]-2-甲基-3-吡啶基}甲基)-4-哌啶基]氨基甲酰基}氨基)-2，4-二氟苯甲酰胺，
5-({丁基[1-({6-[4-(乙基氨基甲酰基)苯氧基]-2-甲基-3-吡啶基}甲基)-4-哌啶基]氨基甲酰基}氨基)-2，4-二氟苯甲酰胺，
5-[(丁基{1-[(2-甲基-6-{4-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酰基)氨基]-2，4-二氟苯甲酰胺，
5-[(丁基{1-[(6-{4-[(4-羟基-1-哌啶基)羰基]苯氧基}-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酰基)氨基]-2，4-二氟苯甲酰胺，
5-({丁基[1-({2-甲基-6-[4-(4-吗啉基羰基)苯氧基]-3-吡啶基}甲基)-4-哌啶基]氨基甲酰基}氨基)-2，4-二氟苯甲酰胺，
5-{[丁基(1-{[2-甲基-6-(4-{[4-(三氟甲基)-1-哌啶基]羰基}苯氧基)-3-吡啶基]甲基}-4-哌啶基)氨基甲酰基]氨基}-2，4-二氟苯甲酰胺，
5-{[{1-[(6-{4-[(4-乙酰基-1-哌嗪基)羰基]苯氧基}-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}(丙基)氨基甲酰基]氨基}-2，4-二氟苯甲酰胺，或
5-{[{1-[(6-{4-[(4-乙酰基-1-哌嗪基)羰基]苯氧基}-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}(2-丁炔-1-基)氨基甲酰基]氨基}-2，4-二氟苯甲酰胺；
13.药物组合物，其包括根据上述1的式(I)表示的化合物、其盐、其N-氧化物、它们的溶剂化物、或它们的前药；
14.根据上述13的药物组合物，其是趋化因子受体拮抗剂；
15.根据上述14的药物组合物，其是CCR5拮抗剂；
16.根据上述15的药物组合物，其是用于预防和/或治疗CCR5相关疾病的药物；
17.根据上述16的药物组合物，其中CCR5相关疾病是感染性疾病、免疫性疾病、炎性疾病和/或心血管疾病；
18.根据上述16的药物组合物，其中CCR5相关疾病是人免疫缺陷病毒感染、获得性免疫缺陷综合征、呼吸道合胞体病毒感染、器官移植的排异反应、多发性硬化病、炎性肠病和/或哮喘；
19.一种药物，含有根据上述1的式(I)表示的化合物、其盐、其N-氧化物、它们的溶剂化物或它们的前药与一种或多种选自下列的药物的组合：逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂、CCR2拮抗剂、CCR3拮抗剂、CCR4拮抗剂、CCR5拮抗剂、CXCR3拮抗剂、CXCR4拮抗剂、融合抑制剂、抗HIV表面抗原抗体、以及HIV疫苗、免疫抑制剂、非甾体抗炎药、减轻症状类抗风湿药物、类固醇、消炎酶制剂、软骨保护剂、T-细胞抑制剂、TNFα抑制剂、前列腺素合酶抑制剂、IL-1抑制剂、IL-6抑制剂、干扰素γ激动剂、前列腺素类、磷酸二酯酶抑制剂和金属蛋白酶抑制剂；
20.预防或治疗哺乳动物中CCR5-相关疾病的方法，包括给予哺乳动物有效量的根据上述1的式(I)表示的化合物、其盐、其N-氧化物、它们的溶剂化物或它们的前药；
21.根据上述1的式(I)表示的化合物、其盐、其N-氧化物、它们的溶剂化物或它们的前药在制备用于预防和/或治疗CCR5-相关疾病的药物中的用途；和
22.制备根据上述1的式(I)表示的化合物、其盐、其N-氧化物或它们的溶剂化物或它们的前药的方法。
发明效果
本发明化合物特异性地结合趋化因子受体，特别是CCR5，并具有对它的拮抗活性，所以它们可用作CCR5拮抗剂，所以它们可用作预防和/或治疗CCR5-相关疾病的药物。它们并没有表现出对CYP的抑制活性并几乎不会引起由于抑制药物代谢酶的作用所引起的各种副作用，因此它们可非常安全地使用。
实施本发明的最佳实施方式
由R1A、R1B、R1C、R1D、R1E、R1F、R1G、R1H、R1J、R1K、R1L、R1M、R1N、R1P、R1Q、R1R、R1S、R1T、R1U、R1AA、R1BB、R1CC、R1DD、R1EE、R1FF、R1GG、R1HH、R1JJ、R1KK、R1LL、R1MM、R1NN、R1PP、R1QQ、R1RR、R1SS、R1TT、R1AAA、R1BBB和R1CCC表示的“任选具有取代基的烃基”中的“烃基”例如包括(a)C1-15烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基等；(b)C3-8环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等；(c)C2-10链烯基例如乙烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-辛烯基等；(d)C2-10炔基例如乙炔基、2-丙炔基、3-己炔基等；(e)C3-10环烯基例如环丙烯基、环戊烯基、环己烯基等；(f)C6-14芳基例如苯基、萘基等；(g)C7-16芳烷基例如苄基、苯乙基等；(h)(C3-8环烷基)-(C1-4烷基)例如环己基甲基、环己基乙基、环己基丙基、1-甲基-1-环己基甲基、环丙基乙基等。
由R1A、R1B、R1C、R1D、R1E、R1F、R1G、R1H、R1J、R1K、R1L、R1M、R1N、R1P、R1Q、R1R、R1S、R1T、R1U、R1AA、R1BB、R1CC、R1DD、R1EE、R1FF、R1GG、R1HH、R1JJ、R1KK、R1LL、R1MM、R1NN、R1PP、R1QQ、R1RR、R1SS、R1TT、R1AAA、R1BBB和R1CCC表示的“任选具有取代基的3-至15-元杂环”中的“3-至15-元杂环”包括“3-至15-元不饱和杂环”或“3-至15-元饱和杂环”。“3-至15-元不饱和杂环”例如包括吡咯、咪唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、氮杂
(azepine)、二氮杂(diazepine)、呋喃、吡喃、氧杂(oxepine)、噻吩、噻喃、硫杂(thiepine)、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、呋咱、噁二唑、噁嗪、噁二嗪、氧杂氮杂(oxazepine)、氧杂二氮杂、噻二唑、噻嗪、噻二嗪、硫杂氮杂、硫杂二氮杂、吲哚、异吲哚、中氮茚、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、异苯并噻吩、二硫杂萘(dithianaphthalene)、吲唑、喹啉、异喹啉、喹嗪(quinolidine)、嘌呤、酞嗪(phthalazine)、二氮杂萘(naphthyridine)、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、色烯、苯并氧杂、苯并氧氮杂、苯并氧二氮杂、苯并硫杂、苯并硫氮杂、苯并硫二氮杂、苯并氮杂、苯并二氮杂、苯并呋咱、苯并噻二唑、苯并三唑、咔唑、β-咔啉、吖啶、吩嗪、二苯并呋喃、氧杂蒽(xanthene)、二苯并噻吩、吩噻嗪、吩噁嗪、吩噁噻嗪(phenoxathiin)、噻蒽(thianthrene)、菲啶(phenanthridine)、菲咯啉(phenanthroline)、萘嵌间二氮杂苯(perimidine)、吡咯啉、咪唑啉、三唑啉、四唑啉、吡唑啉、二氢吡啶、四氢吡啶、二氢吡嗪、四氢吡嗪、二氢嘧啶、四氢嘧啶、二氢哒嗪、四氢哒嗪、二氢氮杂、四氢氮杂、二氢二氮杂、四氢二氮杂、二氢呋喃、二氢吡喃、二氢氧杂、四氢氧杂、二氢噻吩、二氢噻喃、二氢硫杂、四氢硫杂、二氢噁唑、二氢异噁唑、二氢噻唑、二氢异噻唑、二氢呋咱、二氢噁二唑、二氢噁嗪、二氢噁二嗪、二氢氧杂氮杂、四氢氧杂氮杂、二氢氧杂二氮杂革、四氢氧杂二氮杂、二氢噻二唑、二氢噻嗪、二氢噻二嗪、二氢硫杂氮杂、四氢硫杂氮杂、二氢硫杂二氮杂、四氢硫杂二氮杂、二氢吲哚、二氢异吲哚、二氢苯并呋喃、二氢异苯并呋喃、二氢苯并噻吩、二氢异苯并噻吩、二氢吲唑、二氢喹啉、四氢喹啉、二氢异喹啉、四氢异喹啉、二氢酞嗪(dihydrophthalazine)、四氢酞嗪、二氢二氮杂萘(dihydronaphthylidine)、四氢二氮杂萘、二氢喹喔啉、四氢喹喔啉、二氢喹唑啉、四氢喹唑啉、二氢噌啉、四氢噌啉、苯并氧硫杂环己烷(benzoxathiane)、二氢苯并噁嗪、二氢苯并噻嗪、吡嗪并吗啉、二氢苯并噁唑、二氢苯并噻唑、二氢苯并咪唑、二氢苯并氮杂、四氢苯并氮杂、二氢苯并二氮杂、四氢苯并二氮杂、苯并二氧杂庚环(benzodioxepane)、二氢苯并氧杂氮杂、四氢苯并氧杂氮杂、二氢咔唑、四氢咔唑、二氢吖啶、四氢吖啶、二氢二苯并呋喃、二氢二苯并噻吩、四氢二苯并呋喃、四氢二苯并噻吩、二氧杂茚满、苯并二噁烷、色满、苯并二硫杂环戊烷(benzodithiolane)、苯并二硫杂环己烷(benzodithiane ring)等。“3-至15-元饱和杂环”例如包括氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、芳辛因(azocane)、吡咯烷、咪唑烷、三唑烷、四唑烷、吡唑烷、哌啶、哌嗪、全氢嘧啶、全氢哒嗪、氮杂环庚烷(全氢氮杂)、全氢二氮杂、氧杂环丙烷(oxilane)、氧杂环丁烷(oxetane)、四氢呋喃、四氢吡喃、全氢氧杂、硫杂环丙烷(thiirane)、硫杂环丁烷(thietane)、四氢噻吩、四氢噻喃、全氢硫杂、四氢噁唑(噁唑烷)、四氢异噁唑(异噁唑烷)、四氢噻唑(噻唑烷)、四氢异噻唑(异噻唑烷)、四氢呋咱、四氢噁二唑(噁二唑烷)、四氢噁嗪、四氢噁二嗪、全氢氧杂氮杂、全氢氧杂二氮杂、四氢噻二唑(噻二唑烷)、四氢噻嗪、四氢噻二嗪、全氢硫杂氮杂、全氢硫杂二氮杂、吗啉、硫代吗啉、氧硫杂环己烷(oxathiane)、全氢苯并呋喃、全氢异苯并呋喃、全氢苯并噻吩、全氢异苯并噻吩、全氢吲唑、全氢喹啉、全氢异喹啉、全氢酞嗪、全氢萘啶、全氢喹喔啉、全氢喹唑啉、全氢噌啉、全氢苯并噁唑、全氢苯并噻唑、全氢苯并咪唑、全氢咔唑、全氢吖啶、全氢二苯并呋喃、全氢二苯并噻吩、二氧戊环、二氧己环、二硫杂环戊烷、二硫杂环己烷、或
等。
R1GG表示的“任选具有取代基的3-至8-元含氮饱和杂环基”中的“3-至8-元含氮饱和杂环”例如包括在上述“3-至15-元饱和杂环”中的环中含有至少一个氮原子的3-至8-元饱和的杂环。该“3-至8-元含氮饱和杂环”例如包括氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、芳辛因、吡咯烷、咪唑烷、三唑烷、四唑烷、吡唑烷、哌啶、哌嗪、全氢嘧啶、全氢哒嗪、氮杂环庚烷(全氢氮杂)、全氢二氮杂、四氢噁唑(噁唑烷)、四氢异噁唑(异噁唑烷)、四氢噻唑(噻唑烷)、四氢异噻唑(异噻唑烷)、四氢呋咱、四氢噁二唑(噁二唑烷)、四氢噁嗪、四氢噁二嗪、全氢氧杂氮杂、全氢氧杂二氮杂、四氢噻二唑(噻二唑烷)、四氢噻嗪、四氢噻二嗪、全氢硫杂氮杂、全氢硫杂二氮杂、吗啉等。
R1GG表示的任选具有取代基的3-至15-元杂环更优选为任选具有取代基的3-至8-元含氮饱和杂环，特别优选为任选具有取代基的氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、芳辛因、吡咯烷、哌啶、哌嗪、全氢嘧啶、氮杂环庚烷(全氢氮杂)、全氢二氮杂或吗啉，并且还更优选为任选具有取代基的哌嗪、哌啶或吗啉。
R1A、R1B、R1C、R1D、R1E、R1F、R1G、R1H、R1J、R1K、R1L、R1M、R1N、R1P、R1Q、R1R、R1S、R1T、R1U、R1AA、R1BB、R1CC、R1DD、R1EE、R1FF、R1GG、R1HH、R1JJ、R1KK、R1LL、R1MM、R1NN、R1PP、R1QQ、R1RR、R1SS、R1TT、R1AAA、R1BBB和R1CCC表示的“任选具有取代基的烃基”或“任选具有取代基的3-至15-元杂环基”中的“取代基”例如包括(1)硝基，(2)羟基，(3)氧代，(4)硫代(thioxo)，(5)氰基，(6)氨基甲酰基，(7)被一个或两个C1-8烃基所取代的氨基羰基，所述C1-8烃基被选自(a)羟基、(b)氨基、(c)C1-4烷氧基、(d)被C1-8烃基等(在此处，“C1-8烃基”是具有1-8个碳原子的烃基)单-或二-取代的氨基、(e)羧基和(f)C1-6烷氧基-羰基等(在此处，“C1-8烃基”是指在上述“烃基”中具有1-8个碳原子的“烃基”)的一个或两个取代基所取代，(如，N-甲基氨基羰基、N-乙基氨基羰基、N-丙基氨基羰基、N-丁基氨基羰基、N-环己基甲基氨基羰基、N，N-二甲基氨基羰基、N-丁基-N-环己基甲基氨基羰基、N-环己基氨基羰基、苯基氨基羰基、N-(2-甲氧基乙基)氨基羰基、N-(2-羟乙基)氨基羰基、N-(2-氨基乙基)氨基羰基、N-[2-(N′，N′-二甲基氨基)乙基]氨基羰基、N-(2-羧乙基)氨基羰基、N-(2-甲氧基羰基乙基)氨基羰基等)，(8)羧基，(9)C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔-丁氧基羰基等)，(10)磺基(sulfo)(-SO3H)，(11)卤原子(例如氟、氯、溴、碘)，(12)任选被卤原子取代的C1-6烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基等)，(13)苯氧基，(14)卤代苯氧基(例如邻-、间-或对-氯苯氧基，邻-、间-或对-溴苯氧基等)，(15)C1-6烷硫基(alkylthio)(例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、叔-丁硫基等)，(16)苯硫基，(17)C1-6烷基亚磺酰基(例如甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基等)，(18)C1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、丁基磺酰基等)，(19)氨基，(20)C1-6低级酰氨基(例如乙酰氨基、丙酰氨基等)，(21)被烃基单-或二取代的氨基(该“烃基”的含义与上面的“烃基”相同，并任选被氧代基、可被任选的取代基(如烃基等)取代的氨基、氨基甲酰基、卤原子、羟基等取代，例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、环己基氨基、1-氨基甲酰基-2-环己基乙基氨基、N-丁基-N-环己基甲基氨基、苯基氨基等)，(22)C1-8烷酰基(例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、环己基羰基等)，(23)C6-10芳基-C1-4低级烷酰基(例如苯甲酰基、苄基羰基等)，(24)3-至15-元杂环基，其除了碳原子外含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子，并任选具有1-4个选自下列的取代基：(a)卤原子例如溴、氯、氟等，(b)任选被氧代基或羟基取代的烃基(该“烃基”的含义与上面的“烃基”相同，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、环己基、环己基甲基、环己基乙基等)，(c)卤代苯氧基(例如邻-、间-或对-氯苯氧基，邻-、间-或对-溴苯氧基等)，以及(d)氧代基，(所述3-至15-元杂环基例如为噻吩基、呋喃基、吡唑基、四氢吡喃基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、哌啶子基、吗啉代、二氢吡啶基、N-甲基哌嗪基、N-乙基哌嗪基等)，(25)C1-10卤代烷基(例如二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、氯代甲基、二氯甲基、三氯乙基等)，(26)羟基亚氨基，(27)C1-4烷氧基亚氨基(例如甲氧基亚氨基、乙氧基亚氨基等)，(28)C1-4烷基磺酰基氨基(例如甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、苄基磺酰基氨基等)，(29)芳基磺酰基氨基(例如苯基磺酰基氨基、对甲苯磺酰基氨基等)，(30)环氨基羰基(例如1-氮杂环丙基羰基、1-氮杂环丁基羰基、1-吡咯烷基羰基、1-哌啶基羰基、N-甲基哌嗪基羰基、吗啉代羰基等)，(31)被1至2个选自下列的基团取代的C1-8烃基：(a)羟基、(b)氨基、(c)C1-4烷氧基、(d)被C1-8烃基单-或二取代的氨基，(e)被任选具有取代基(该取代基例如包括：(a)羟基、(b)氨基、(c)C1-4烷氧基、(d)被C1-8烃基单-或二取代的氨基、(e)羧基和(f)C1-6烷氧基-羰基，并任选被1至2个取代基所取代)的C1-8烃基(在此处，“C1-8烃基”是具有1-8个碳原子的“烃基”)单-或二取代的氨基羰基，(例如羟甲基、羟乙基、氨基甲基、甲氧基甲基、N，N-二甲基氨基甲基、氨基甲酰基甲基、N-甲基氨基羰基甲基、N，N-二甲基氨基羰基甲基等)，(32)(C1-4烷氧基)-(C1-4烷基)(例如甲氧基乙基等)，(33)C1-8烷酰氧基(例如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、环己基羰基氧基等)，或苯甲酰氧基，(34)脒基，(35)亚氨基，(36)任选被卤素取代的具有1-8个碳原子的烷酰氨基(例如甲酰胺、乙酰胺、三氟乙酰胺、丙酰胺、丁酰胺、异丁酰胺、环己基羰基氨基等)，(37)苯甲酰胺基，(38)氨基甲酰基氨基，(39)N-C1-4烷基氨基甲酰基氨基(例如N-甲基氨基甲酰基氨基、N-乙基氨基甲酰基氨基、N-丙基氨基甲酰基氨基、N-异丙基氨基甲酰基氨基、N-丁基氨基甲酰基氨基等)，(40)N，N-二-C1-4烷基氨基甲酰基氨基(例如N，N-二甲基氨基甲酰基氨基、N，N-二乙基氨基甲酰基氨基、N，N-二丙基氨基甲酰基氨基、N，N-二丁基氨基甲酰基氨基等)，(41)C1-3亚烷基二氧基(例如亚甲基二氧基、亚乙基二氧基等)，(42)-B(OH)2，(43)环氧基，(44)巯基，(45)亚磺酰基，(46)膦酰基，(47)氨磺酰基，(48)C1-6单烷基氨磺酰基(例如N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N-丙基氨磺酰基、N-异丙基氨磺酰基、N-丁基氨磺酰基等)，(49)二-C1-4烷基氨磺酰基(例如N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基、N，N-二丙基氨磺酰基、N，N-二丁基氨磺酰基等)，(50)苯基亚磺酰基，(51)苯基磺酰基，(52)叠氮基，或(53)任选被1-2个选自下列的基团所取代的烃基：(a)羟基、(b)氨基、(c)羧基和(d)C1-6烷氧基(该“烃基”的含义与上面的“烃基”相同，并且包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、环己烯基、苯基、萘基、苄基、环己基、环己基甲基、环己基乙基、2-羟乙基、2-氨基乙基、2-羧基乙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基等)。“任选具有取代基的烃基”或“任选具有取代基的3-至15-元杂环基”任选具有1-10个选自上面(1)-(53)的取代基。当取代基是两个或多个时，各取代基可以相同或不同。
R1GG表示的“任选具有取代基的3-至8-元含氮饱和杂环基”中的“取代基”具有与R1A、R1B、R1C、R1D、R1E、R1F、R1G、R1H、R1J、R1K、R1L、R1M、R1N、R1P、R1Q、R1R、R1S、R1T、R1U、R1AA、R1BB、R1CC、R1DD、R1EE、R1FF、R1GG、R1HH、R1JJ、R1KK、R1LL、R1MM、R1NN、R1PP、R1QQ、R1RR、R1SS、R1TT、R1AAA、R1BBB和R1CCC表示的“任选具有取代基的烃基”或“任选具有取代基的3-至15-元杂环基”中的“取代基”相同的含义。
由R1C和R1D、R1H和R1J、R1M和R1N、R1Q和R1R、R1BB和R1CC、R1EE和R1FF或R1SS和R1TT与它们所连接的氮原子一起形成的“任选具有取代基的含氮杂环基”中的“含氮杂环”例如包括氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、二氢吡啶、四氢吡啶、哌啶、二氢吡嗪、四氢吡嗪、哌嗪、全氢嘧啶、全氢哒嗪、四氢氮杂、氮杂环庚烷(全氢氮杂)、四氢二氮杂、全氢二氮杂、四氢噁唑(噁唑烷)、四氢噻唑(噻唑烷)、四氢噁嗪、全氢氧杂氮杂、四氢噻嗪、全氢硫杂氮杂、吗啉、硫代吗啉环等。
由R1C和R1D、R1H和R1J、R1M和R1N、R1Q和R1R、R1BB和R1CC、R1EE和R1FF、或R1SS和R1TT与它们所连接的氮原子一起形成的“任选具有取代基的含氮杂环”中的“取代基”具有与在R1A、R1B、R1C、R1D、R1E、R1F、R1G、R1H、R1J、R1K、R1L、R1M、R1N、R1P、R1Q、R1R、R1S、R1T、R1U、R1AA、R1BB、R1CC、R1DD、R1EE、R1FF、R1GG、R1HH、R1JJ、R1KK、R1LL、R1MM、R1NN、R1PP、R1QQ、R1RR、R1SS、R1TT、R1AAA、R1BBB和R1CCC中定义的“任选具有取代基的烃基”或“任选具有取代基的3-至15-元杂环基”中的“取代基”相同的含义。在任何可能的位置任选存在1至5个取代基。当取代基是两个或多个时，各取代基可以相同或不同。
由R1HH和R1JJ、R1LL和R1MM、R1QQ和R1RR、或R1AAA和R1BBB与它们所连接的碳原子一起形成的“任选具有取代基的碳环”中的“碳环”例如包括C3-8环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等；和C3-10环烯基(例如环丙烯基、环戊烯基、环己烯基等)。
由R1HH和R1JJ、R1LL和R1MM、R1QQ和R1RR、或R1AAA和R1BBB与它们所连接的碳原子一起形成的“任选具有取代基的碳环”中的“取代基”具有与在R1A、R1B、R1C、R1D、R1E、R1F、R1G、R1H、R1J、R1K、R1L、R1M、R1N、R1P、R1Q、R1R、R1S、R1T、R1U、R1AA、R1BB、R1CC、R1DD、R1EE、R1FF、R1GG、R1HH、R1JJ、R1KK、R1LL、R1MM、R1NN、R1PP、R1QQ、R1RR、R1SS、R1TT、R1AAA、R1BBB和R1CCC中定义的“任选具有取代基的烃基”或“任选具有取代基的3-至15-元杂环基”中的“取代基”相同的含义。在任何可能的位置任选存在1至5个取代基。当取代基是两个或多个时，各取代基可以相同或不同。
由R1表示的“任选具有取代基的3-至15-元杂环基”中的“3-至15-元杂环”例如包括在R1A、R1B、R1C、R1D、R1E、R1F、R1G、R1H、R1J、R1K、R1L、R1M、R1N、R1P、R1Q、R1R、R1S、R1T、R1U、R1AA、R1BB、R1CC、R1DD、R1EE、R1FF、R1GG、R1HH、R1JJ、R1KK、R1LL、R1MM、R1NN、R1PP、R1QQ、R1RR、R1SS、R1TT、R1AAA、R1BBB和R1CCC中定义的，以及由R1A和R1B、R1K和R1L、R1P和R1Q、R1S和R1U、R1AA和R1BB、或R1DD和R1EE一起所形成的环中的“任选具有取代基的3-至15-元杂环基”中的“3-至15-元杂环”。所述的由R1A和R1B、R1K和R1L、R1P和R1Q、R1S和R1U、R1AA和R1BB、或R1DD和R1EE所形成的环例如包括1，2-噻嗪烷(thiazinane)1，1-二氧代(dioxide)、2-哌啶酮(piperidinone)、四氢-2(1H)-嘧啶酮(pyrimidinone)、1，2，6-噻二嗪烷1，1-二氧代、四氢-2(1H)-嘧啶硫酮(pyrimidinethione)、异噻唑烷1，1-二氧代、2-吡咯烷酮、2-咪唑烷酮、1，2，5-噻二唑烷1，1-二氧代、2-咪唑烷酮、1，2-硫杂氮杂环庚烷1，1-二氧代、2-氮杂环庚烷酮(azepanone)、1，3-二氮杂环庚烷-2-酮，1，2，7-硫杂二氮杂环庚烷1，1-二氧代、1，3-二氮杂环庚烷-2-硫酮、2，5-哌嗪二酮、1，4，3，5-氧杂硫杂二氮杂环庚烷-2-酮4，4-二氧代、1，4，3，5-氧杂硫杂二氮杂环庚烷4，4-二氧代环等。
R1代表的“任选具有取代基的3-至15-元杂环基”中的“取代基”具有与在R1A、R1B、R1C、R1D、R1E、R1F、R1G、R1H、R1J、R1K、R1L、R1M、R1N、R1P、R1Q、R1R、R1S、R1T、R1U、R1AA、R1BB、R1CC、R1DD、R1EE、R1FF、R1GG、R1HH、R1JJ、R1KK、R1LL、R1MM、R1NN、R1PP、R1QQ、R1RR、R1SS、R1TT、R1AAA、R1BBB和R1CCC中定义的“任选具有取代基的烃基”或“任选具有取代基的3-至15-元杂环基”中的“取代基”相同的含义。在任何可能的位置任选存在1至10个取代基。当取代基是两个或多个时，各取代基可以相同或不同。
由X和Y代表的“包含1-3个原子作为主链的间隔基”意指由1-3个连续的主链原子形成的间隔基。此时，计算“作为主链的原子数”时应使得主链的原子数目最小。“包含1-3个原子作为主链的间隔基”例如包括含有1-3个选自下列的二价基团：-CR7R8-、-NR9-、-CO-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-和-C(＝N-OR10)-(其中R7和R8各自独立地是氢原子、C1-4烷基、-OR11、苄基或苯基，R9是氢原子、C1-4烷基、苄基或苯基，R10和R11各自独立地是氢原子或C1-4烷基)。此时，由R7-R10代表的“C1-4烷基”例如包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基等。具体地，“具有1-3个原子作为主链的间隔基”例如包括-CR7R8-、-NR9-、-CO-、-O-、-S-、-C(＝N-OR10)-、-NR9CO-、-CONR9-、-NR9COCR7R8-或-CONR9CR7R8-(其中R7-R10具有如上所述含义)。
由环A和环B表示的“任选具有取代基的3-至15-元碳环或杂环”中的“3-至15-元碳环”例如包括“C3-15元环烃”等。“C3-15元环烃”中的“环烃”例如包括“不饱和环烃”或“饱和环烃”。“饱和环烃”例如包括环烷烃例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、环壬烷、环癸烷、环十一烷、环十二烷、环十三烷、环十四烷或环十五烷等；全氢并环戊二烯、全氢薁、全氢茚、全氢萘、全氢庚间三烯并庚间三烯；螺[4.4]辛烷；螺[4.5]癸烷；螺[5.5]十一烷；二环[2.2.1]庚烷；二环[3.1.1]庚烷；二环[2.2.2]辛烷；金刚烷；降金刚烷(noradamantane)等。“不饱和环烃”例如包括环烯烃例如环戊烯、环己烯、环庚烯、环辛烯、环戊二烯、环己二烯、环庚二烯或环辛二烯等；苯；并环戊二烯(pentalene)；薁；茚；茚满；萘；二氢萘；四氢萘；庚间三烯并庚间三烯；联苯；as-苯并二茚(indacene)；s-苯并二茚；二氢苊；苊；芴；1，8-苯嵌萘(phenalene)；菲；蒽；二环[2.2.1]庚-2-烯；二环[3.1.1]庚-2-烯；二环[2.2.2]辛-2-烯等。
由环A和环B代表的“任选具有取代基的3-至15-元碳环或杂环”中的“3-至15-元杂环”具有与在R1A、R1B、R1C、R1D、R1E、R1F、R1G、R1H、R1J、R1K、R1L、R1M、R1N、R1P、R1Q、R1R、R1S、R1T、R1U、R1AA、R1BB、R1CC、R1DD、R1EE、R1FF、R1GG、R1HH、R1JJ、R1KK、R1LL、R1MM、R1NN、R1PP、R1QQ、R1RR、R1SS、R1TT、R1AAA、R1BBB和R1CCC中定义的“任选具有取代基的3-至15-元杂环基”中的“3-至15-元杂环”的含义相同。
由环A和环B代表的“任选具有取代基的3-至15-元碳环或杂环”中的“取代基”具有与在R1A、R1B、R1C、R1D、R1E、R1F、R1G、R1H、R1J、R1K、R1L、R1M、R1N、R1P、R1Q、R1R、R1S、R1T、R1U、R1AA、R1BB、R1CC、R1DD、R1EE、R1FF、R1GG、R1HH、R1JJ、R1KK、R1LL、R1MM、R1NN、R1PP、R1QQ、R1RR、R1SS、R1TT、R1AAA、R1BBB和R1CCC中定义的“任选具有取代基的烃基”或“任选具有取代基的3-至15-元杂环基”中的“取代基”的含义相同。在任何可能的地方任选存在1-10个取代基。当取代基的数目为两个或多个时，各取代基可以相同或不同。
由环A和环B代表的“任选具有取代基的5-至6-元芳环”中的“5-至6-元芳环”例如包括苯、吡咯、咪唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪、呋喃、噻吩、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、呋咱、噁二唑、噻二唑环等。
由环A和环B代表的“任选具有取代基的5-至6-元芳环”中的“取代基”具有与在R1A、R1B、R1C、R1D、R1E、R1F、R1G、R1H、R1J、R1K、R1LR1L、R1M、R1N、R1P、R1Q、R1R、R1S、R1T、R1U、R1AA、R1BB、R1CC、R1DD、R1EE、R1FF、R1GG、R1HH、R1JJ、R1KK、R1LL、R1MM、R1NN、R1PP、R1QQ、R1RR、R1SS、R1TT、R1AAA、R1BBB和R1CCC中定义的“任选具有取代基的烃基”或“任选具有取代基的3-至15-元杂环基”中的“取代基”的含义相同。在任何可能的位置任选存在1至10个取代基。当取代基是两个或多个时，各取代基可以相同或不同。
由环D代表的“任选具有另外的取代基的3-至15-元含氮杂环”中的“含氮杂环”例如包括除碳原子外，含有至少一个氮原子，还任选含有1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的杂环。所述“3-至15-元含氮杂环”例如包括“3-至15-元含氮不饱和杂环”和“3-至15-元含氮饱和杂环”。
“3-至15-元含氮不饱和杂环”例如包括吡咯、咪唑、三唑、四唑、吡唑、吲哚、异吲哚、吲唑、嘌呤、苯并咪唑、苯并氮杂、苯并二氮杂、苯并三唑、咔唑、β-咔啉、吩噻嗪、吩噁嗪、萘嵌间二氮杂苯、吡咯啉、咪唑啉、三唑啉、四唑啉、吡唑啉、二氢吡啶、四氢吡啶、二氢吡嗪、四氢吡嗪、二氢嘧啶、四氢嘧啶、二氢哒嗪、四氢哒嗪、二氢氮杂、四氢氮杂、二氢二氮杂、四氢二氮杂、二氢噁唑、二氢异噁唑、二氢噻唑、二氢异噻唑、二氢呋咱、二氢噁二唑、二氢噁嗪、二氢噁二嗪、二氢氧杂氮杂、四氢氧杂氮杂、二氢氧杂二氮杂、四氢氧杂二氮杂、二氢噻二唑、二氢噻嗪、二氢噻二嗪、二氢硫杂氮杂、二氢硫杂二氮杂、四氢硫杂二氮杂、二氢吲哚、二氢异吲哚、二氢吲唑、二氢喹啉、四氢喹啉、二氢异喹啉、四氢异喹啉、二氢酞嗪、四氢酞嗪、二氢萘啶、四氢萘啶、二氢喹喔啉、四氢喹喔啉、二氢喹唑啉、四氢喹唑啉、二氢噌啉、四氢噌啉、二氢苯并噁嗪、二氢苯并噻嗪、吡嗪并吗啉、二氢苯并噁唑、二氢苯并噻唑、二氢苯并咪唑、二氢苯并氮杂、四氢苯并氮杂、二氢苯并二氮杂、四氢苯并二氮杂、二氢苯并氧杂氮杂、四氢苯并氧杂氮杂、二氢咔唑、四氢咔唑、二氢吖啶、四氢吖啶等。3-至15-元含氮饱和杂环例如包括氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、芳辛因、吡咯烷、咪唑烷、三唑烷、四唑烷、吡唑烷、哌啶、哌嗪、全氢嘧啶、全氢哒嗪、氮杂环庚烷(全氢氮杂)、全氢二氮杂、四氢噁唑(噁唑烷)、四氢异噁唑(异噁唑烷)、四氢噻唑(噻唑烷)、四氢异噻唑(异噻唑烷)、四氢呋咱、四氢噁二唑(噁二唑烷)、四氢噁嗪、四氢噁二嗪、全氢氧杂氮杂、全氢氧杂二氮杂、四氢噻二唑(噻二唑烷)、四氢噻嗪、四氢噻二嗪、四氢硫杂氮杂、全氢硫杂氮杂、全氢硫杂二氮杂、吗啉、硫代吗啉、全氢吲唑、全氢喹啉、全氢异喹啉、全氢酞嗪、全氢萘啶、全氢喹喔啉、全氢喹唑啉、全氢噌啉、全氢苯并噁唑、全氢苯并噻唑、全氢苯并咪唑、全氢咔唑、全氢吖啶、
(托烷)、
或
等。
由环D代表的“任选具有另外的取代基的3-至15-元含氮杂环”中的“取代基”具有与在R1A、R1B、R1C、R1D、R1E、R1F、R1G、R1H、R1J、R1K、R1L、R1M、R1N、R1P、R1Q、R1R、R1S、R1T、R1U、R1AA、R1BB、R1CC、R1DD、R1EE、R1FF、R1GG、R1HH、R1JJ、R1KK、R1LL、R1MM、R1NN、R1PP、R1QQ、R1RR、R1SS、R1TT、R1AAA、R1BBB和R1CCC中定义的“任选具有取代基的烃基”或“任选具有取代基的3-至15-元杂环基”中的“取代基”的含义相同。在任何可能的位置任选存在1至10个取代基。当取代基是两个或多个时，各取代基可以相同或不同。
由环D代表的“任选具有另外的取代基的5-至10-元含氮杂环”中的“5-至10-元含氮杂环”例如包括上述由环D代表的“3-至15-元含氮杂环”中的“5-至10-元含氮杂环”，并且其具体实例包括吡咯烷、哌啶、哌嗪、氮杂环庚烷或托烷环等。
由R2代表的“任选被保护的羟基”是指任选被“保护基”保护的“羟基”，并且羟基的“保护基”例如包括(1)C1-6烷基(如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔-丁基等)，其任选具有1-4个选自下列的取代基：(a)卤原子(例如氯、溴、氟等)，(b)C6-10芳基(例如苯基、萘基等)，(c)C7-12芳烷基(例如苄基、苯基乙基等)，以及(d)硝基；(2)C6-10芳基(如，苯基、萘基等)，其任选具有1-4个选自下列的取代基：(a)卤原子(例如氯、溴、氟等)，(b)C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基等)，(c)C6-10芳基(例如苯基、萘基等)，(d)C7-12芳烷基(例如苄基、苯基乙基等)，以及(e)硝基；(3)C7-12芳烷基(如，苄基、苯基乙基、萘甲基等)，其任选具有1-4个选自下列的取代基：(a)卤原子(例如氯、溴、氟等)，(b)C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基等)，(c)C6-10芳基(例如苯基、萘基等)，(d)C7-12芳烷基(例如苄基、苯基乙基等)，以及(e)硝基；(4)甲酰基；(5)C1-6烷基-羰基(如，乙酰基、丙酰基等)，其任选具有1-3个选自下列的取代基：(a)卤原子(例如氯、溴、氟等)，(b)C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基等)，(c)C6-10芳基(例如苯基、萘基等)，(d)C7-12芳烷基(例如苄基、苯基乙基等)，以及(e)硝基；(6)C6-10芳基-氧基羰基(如，苯基氧基羰基、萘基氧基羰基等)，其任选具有1-4个选自下列的取代基：(a)卤原子(例如氯、溴、氟等)，(b)C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基等)，(c)C6-10芳基(例如苯基、萘基等)，(d)C7-12芳烷基(例如苄基、苯基乙基等)，以及(e)硝基；(7)C6-10芳基-羰基(如，苯甲酰基、萘基羰基等)，其任选具有1-4个选自下列的取代基：(a)卤原子(例如氯、溴、氟等)，(b)C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基等)，(c)C6-10芳基(例如苯基、萘基等)，(d)C7-12芳烷基(例如苄基、苯基乙基等)，以及(e)硝基；(8)C7-12芳烷基-羰基(如，苄基羰基、苯乙基羰基等)，其任选具有1-4个选自下列的取代基：(a)卤原子(例如氯、溴、氟等)，(b)C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基等)，(c)C6-10芳基(例如苯基、萘基等)，(d)C7-12芳烷基(例如苄基、苯基乙基等)，以及(e)硝基；(9)吡喃基或呋喃基，其任选具有1-4个选自下列的取代基：(a)卤原子(例如氯、溴、氟等)，(b)C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基等)，(c)C6-10芳基(例如苯基、萘基等)，(d)C7-12芳烷基(例如苄基、苯基乙基等)，以及(e)硝基；和(10)被C1-4烷基或苯基三取代的甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔-丁基二甲基甲硅烷基、叔-丁基二苯基甲硅烷基等)。
由R2代表的“任选具有取代基的氨基”中的“取代基”包括任选具有取代基的烃基、-SO2R201或＝NR202(其中R201和R202代表任选具有取代基的烃基)。在此处，“任选具有取代基的烃基”具有与在R1A、R1B、R1C、R1D、R1E、R1F、R1G、R1H、R1J、R1K、R1L、R1M、R1N、R1P、R1Q、R1R、R1S、R1T、R1U、R1AA、R1BB、R1CC、R1DD、R1EE、R1FF、R1GG、R1HH、R1JJ、R1KK、R1LL、R1MM、R1NN、R1PP、R1QQ、R1RR、R1SS、R1TT、R1AAA、R1BBB和R1CCC中定义的“任选具有取代基的烃基”的含义相同。氨基的取代基可以在可能取代的位置具有1-2个。当取代基数目是两个时，各取代基可以相同或不同。此外，由R2代表的“任选具有取代基的氨基”为
其中箭头代表与环D相连的位置；R51、R52、R53和R54各自独立地表示(1)氢原子，(2)任选具有取代基的烃基，(3)任选具有取代基的3-至15-元杂环基，(4)任选具有取代基的C1-4烷氧基，(5)任选具有取代基的苯氧基，或(6)任选具有取代基的苄氧基；和R60表示(1)氢原子，(2)任选具有取代基的烃基，或任选具有取代基的3-至15-元杂环基。在此处，“任选具有取代基的烃基”和“任选具有取代基的3-至15-元杂环基”分别与在R1A、R1B、R1C、R1D、R1E、R1F、R1G、R1H、R1J、R1K、R1L、R1M、R1N、R1P、R1Q、R1R、R1S、R1T、R1U、R1AA、R1BB、R1CC、R1DD、R1EE、R1FF、R1GG、R1HH、R1JJ、R1KK、R1LL、R1MM、R1NN、R1PP、R1QQ、R1RR、R1SS、R1TT、R1AAA、R1BBB和R1CCC中定义的“任选具有取代基的烃基”和“任选具有取代基的3-至15-元杂环基”的含义相同。“任选具有取代基的C1-4烷氧基”中的“C1-4烷氧基”例如包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲-丁氧基或叔-丁氧基。在此处，“任选具有取代基的C1-4烷氧基”、“任选具有取代基的苯氧基”和“任选具有取代基的苄氧基”中的“取代基”例如包括定义在R1A、R1B、R1C、R1D、R1E、R1F、R1G、R1H、R1J、R1K、R1L、R1M、R1N、R1P、R1Q、R1R、R1S、R1T、R1U、R1AA、R1BB、R1CC、R1DD、R1EE、R1FF、R1GG、R1HH、R1JJ、R1KK、R1LL、R1MM、R1NN、R1PP、R1QQ、R1RR、R1SS、R1TT、R1AAA、R1BBB和R1CCC中的“任选具有取代基的烃基”或“任选具有取代基的3-至15-元杂环基”中的“取代基”。
由R2代表的“任选具有取代基的烃基”具有与在R1A、R1B、R1C、R1D、R1E、R1F、R1G、R1H、R1J、R1K、R1L、R1M、R1N、R1P、R1Q、R1R、R1S、R1T、R1U、R1AA、R1BB、R1CC、R1DD、R1EE、R1FF、R1GG、R1HH、R1JJ、R1KK、R1LL、R1MM、R1NN、R1PP、R1QQ、R1RR、R1SS、R1TT、R1AAA、R1BBB和R1CCC中定义的“任选具有取代基的烃基”的含义相同。在任何可能的位置任选存在1至10个取代基。当取代基数目是两个或者更多时，各取代基可以相同或不同。而且，由R2代表的“任选具有取代基的烃基”为
其中箭头代表与环D相连的位置；且R51、R52、R53、R54和R60如上定义。
由R2代表的“任选具有取代基的3-至15-元杂环基”具有与R1A、R1B、R1C、R1D、R1E、R1F、R1G、R1H、R1J、R1K、R1L、R1M、R1N、R1P、R1Q、R1R、R1S、R1T、R1U、R1AA、R1BB、R1CC、R1DD、R1EE、R1FF、R1GG、R1HH、R1JJ、R1KK、R1LL、R1MM、R1NN、R1PP、R1QQ、R1RR、R1SS、R1TT、R1AAA、R1BBB和R1CCC中定义的“任选具有取代基的3-至15-元杂环基”的含义相同。在任何可能的位置任选存在1至10个取代基。当取代基数目是两个或者更多时，各取代基可以相同或不同。
由R6代表的“C1-4烷基”例如包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基或叔-丁基。
由R51、R53、R54和R60代表的“任选具有取代基的芳环基”中的“芳环基”例如包括由R51代表的“任选具有取代基的烃基”中的“烃基”和“任选具有取代基的3-至15-元杂环基”中的“3-至15-元杂环基”中的具有芳香性的单-、二-或三环碳环或杂环基。具有芳香性的单-、二-或三环碳环例如包括苯、薁、萘、菲、蒽环。具有芳香性的单-、二-或三环杂环例如包括吡咯、咪唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、呋喃、噻吩、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、呋咱、噁二唑、噻二唑、吲哚、异吲哚、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、异苯并噻吩、吲唑、喹啉、异喹啉、嘌呤、酞嗪、蝶啶、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并呋咱、苯并噻二唑、苯并三唑、咔唑、β-咔啉、吖啶、吩嗪、二苯并呋喃、二苯并噻吩、菲啶、菲咯啉、萘嵌间二氮杂苯环等。
由R51、R53、R54和R60代表的“任选具有取代基的芳环基”中的“取代基”具有与在R1A、R1B、R1C、R1D、R1E、R1F、R1G、R1H、R1J、R1K、R1L、R1M、R1N、R1P、R1Q、R1R、R1S、R1T、R1U、R1AA、R1BB、R1CC、R1DD、R1EE、R1FF、R1GG、R1HH、R1JJ、R1KK、R1LL、R1MM、R1NN、R1PP、R1QQ、R1RR、R1SS、R1TT、R1AAA、R1BBB和R1CCC中定义的“任选具有取代基的烃基”或“任选具有取代基的3-至15-元杂环基”中的“取代基”的含义相同。在任何可能的位置任选存在1至10个取代基。当取代基数目是两个或者更多时，各取代基可以相同或不同。
由R1与环A的取代基一起所形成的“任选具有取代基的环”中的“环”例如包括3，4-二氢-1H-2，1，3-苯并噻二嗪2，2-二氧代、1H-2，1，3-苯并噻二嗪2，2-二氧代、1H-2，1，3-苯并噻二嗪-4(3H)-酮2，2-二氧代、2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮、3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮(quinazolinone)、2(1H)-喹唑啉酮、1-二氢异吲哚酮(isoindolinone)、1H-异吲哚-1-酮、2，3-二氢-1，2-苯并异噻唑1，1-二氧代、1，2-苯并异噻唑1，1-二氧代、3，4-二氢-2H-1，2-苯并噻嗪1，1-二氧代、3，4-二氢-1(2H)-异喹啉酮环等。
由R1与环A的取代基一起所形成的“任选具有取代基的环”中的“取代基”具有与在R1A、R1B、R1C、R1D、R1E、R1F、R1G、R1H、R1J、R1K、R1L、R1M、R1N、R1P、R1Q、R1R、R1S、R1T、R1U、R1AA、R1BB、R1CC、R1DD、R1EE、R1FF、R1GG、R1HH、R1JJ、R1KK、R1LL、R1MM、R1NN、R1PP、R1QQ、R1RR、R1SS、R1TT、R1AAA、R1BBB和R1CCC中定义的“任选具有取代基的烃基”或“任选具有取代基的3-至15-元杂环基”中的“取代基”的含义相同。
除非另有说明，本发明包括所有异构体。例如烷基、链烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、亚烷基、亚烯基和亚炔基包括直链或支链的。此外，由于双键、环和稠合环的所有异构体(E-、Z-、顺式-和反式-形式)、由于存在不对称碳等的异构体(R-、S-、α-和β-构型，对映体和非对映体)、具有旋光性的光学活性物质(D-、L-、d-和1-形式)、色谱分离的极性化合物(较强极性化合物和较弱极性化合物)、平衡化合物、旋转异构体、以任意比例的混合物以及外消旋混合物均包括在本发明内。
在本发明中，符号
表示β-构型且符号
表示α-构型，符号
表示α-构型、β-构型或其混合物。在混合物中对于α-构型和β-构型的比例没有特别限制。
盐：
式(I)化合物的盐包括非毒性的或药学上可接受的所有盐。药学上可接受的盐，优选低毒性且在水中可溶的盐。合适的式(I)化合物的盐的实例是与碱金属(例如钾、钠和锂)形成的盐、与碱土金属(例如钙和镁)形成的盐、铵盐(例如四甲基铵盐和四丁基铵盐)、与有机胺(例如三乙胺、甲胺、二甲胺、环戊胺、苄胺、苯乙胺、哌啶、单乙醇胺、二乙醇胺、三(羟甲基)甲胺、赖氨酸、精氨酸和N-甲基-D-葡萄糖胺)形成的盐以及酸加成盐[例如无机酸盐(如，盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐和硝酸盐)和有机酸盐(如，乙酸盐、三氟乙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、草酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、羟乙基磺酸盐、葡萄糖醛酸盐和葡糖酸盐)等]。本发明化合物的盐还包括溶剂化物以及上述碱(土)金属盐、铵盐、有机胺盐和酸加成盐的溶剂化物。优选溶剂化物是低毒的且水溶性的。合适的溶剂化物的实例是与水以及与醇类溶剂(例如乙醇)的溶剂化物。通过已知方法将本发明化合物转化为低毒性盐或药学上可接受的盐。
此外，盐包括季铵盐。式(I)代表的化合物的季铵盐是其中式(I)代表的化合物的氮被R0基团(R0基团是C1-8烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、己基、庚基、辛基等)；被苯基取代的C1-8烷基(如苄基、苯乙基等))季铵化的化合物。
该盐还包括N-氧化物。本发明化合物可通过已知方法转化为N-氧化物。该N-氧化物是其中式(I)代表的化合物的氮被氧化的化合物。
前药：
式(I)化合物的前药意指在活体内通过与酶、胃酸等反应而转化为式(I)化合物的化合物。例如，关于式(I)化合物的前药，当式(I)化合物具有氨基时，化合物中的氨基例如被酰化、烷基化或磷酸化(如，其中式(I)化合物的氨基被二十烷酰化(eicosanoylated)、丙氨酰化(alanylated)、戊基氨基羰基化，(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯(dioxolen)-4-基)甲氧基羰基化、四氢呋喃化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧基甲基化、乙酰氧基甲基化、叔丁基化等)；当式(I)的化合物具有羟基时，化合物中的羟基例如被酰化、烷基化、磷酸化或硼酸化(如，式(I)化合物的羟基被乙酰基化、棕榈酰化、丙酰化、新戊酰化、琥珀酰化、富马酰化、丙氨酰化或二甲基氨基甲基羰基化)；以及式(I)化合物具有羧基时，该羧基例如被酯化或酰胺化(如，式(I)化合物的羧基制备成乙基酯、苯基酯、羧基甲基酯、二甲基氨基甲基酯、新戊酰氧基甲基酯、1-{(乙氧基羰基)氧基}乙基酯、酞基酯、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯、1-{[(环己氧基)羰基]氧基}乙基酯或甲基酰胺)。那些化合物可用本身已知的方法进行制备。式(I)化合物的前药可为水合物或非水合物。式(I)化合物的前药也可为在生理条件下转化成式(I)化合物的化合物，例如在＂Iyakuhinno kaihatsu，Vol.7(Bunshi-sekkei)，pp.163-198(Hirokawa-Shoten)，1990＂中所描述的。且式(I)化合物也可用放射性同位素进行标记(例如3H、14C、35S、125I等)。
优选在本发明式(I)中由R1、X、Y、环A、环B、环D和R2代表的所有定义。列于下面各优选基团中的所有符号具有如上所述含义。
优选的R1例如是-N(R1A)SO2-R1B、-SO2NR1CR1D、-S(O)mR1G、-CONR1HR1J、-NR1KCOR1L、-N(R1P)SO2NR1QR1R、-N(R1AA)C(＝O)NR1BBR1CC、-COR1GG、-C(R1LLR1MM)N(R1NN)SO2-R1PP、-C(R1QQR1RR)SO2NR1SSR1TT、-C(R1AAAR1BBB)S(O)mR1CCC等，更优选例如-SO2NR1CR1D、-CONR1HR1J、-N(R1P)SO2NR1QR1R、-COR1GG等。优选的R1A、R1B、R1C、R1D、R1E、R1F、R1G、R1H、R1J、R1K、R1L、R1M、R1N、R1P、R1Q、R1R、R1S、R1T、R1U、R1AA、R1BB、R1CC、R1DD、R1EE、R1FF、R1GG、R1HH、R1JJ、R1KK、R1LL、R1MM、R1NN、R1PP、R1QQ、R1RR、R1SS、R1TT、R1AAA、R1BBB和R1CCC例如是氢原子、任选具有取代基的烃基或任选具有取代基的3-至15-元杂环基，以及由R1C和R1D与它们所连接的氮原子一起形成的任选具有取代基的含氮杂环也是优选的。R1H和R1J优选为C1-6烷基，并且更优选为甲基和乙基。R1特别优选地为例如-SO2NHCH2CH2OCH3、
-CONHCH3、-CON(CH3)2、-NHSO2NH2等。
优选地X例如是化学键、-CR7R8-、-NR9-、-CO-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-C(＝N-OR10)-等。更优选地，X是化学键、-O-或-CH2-等，并且特别优选地，X是-O-等。
优选地Y例如是亚甲基、亚乙基或亚丙基等。更优选地，Y是亚甲基、亚乙基。最优选地，Y是亚甲基。
优选地，环A或环B例如是“5-至10-元碳环或杂环”(其是指上述3-至15-元碳环或杂环中的5-至10-元碳环或杂环)等。更优选地，例如是“5-至10-元不饱和的碳环或杂环”(其是指上述3-至15-元碳环或杂环中的5-至10-元不饱和的碳环或杂环)等。更优选地，例如是5-或6-元芳环例如苯、吡咯、咪唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪、呋喃、噻吩、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、呋咱、噁二唑或噻二唑环等。最优选地，例如是苯环或吡啶环等。优选地，环A或环B没有取代基或被烃基、烷氧基、卤原子、羧基、烷酰胺基等取代，并且最优选地，环A或环B没有取代基或被氯原子、甲基或甲氧基等取代。
优选地，环D例如是“5-至10-元含氮杂环”(其是指上述3-至15-元含氮杂环中的5-至10-元含氮杂环)等，且更优选例如是托烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷或哌嗪环等，最优选例如是哌啶环。优选地，环D没有取代基或被烃基、单-C1-4烷基氨基或二-C1-4烷基氨基等取代。更优选地，环D没有取代基。
优选地R2例如是任选具有取代基的烃基或任选具有取代基的氨基等。优选的“取代基”是“任选具有取代基的烃基”。具体地，更优选地，R2例如独立地是
(其中箭头代表与环D相连的位置，各R51、R52、R53、R54和R60如上定义)等。优选地，R51、R53、R54或R60例如是任选具有取代基的烃基或任选具有取代基的3-至15-杂环基等。更优选地，例如为任选具有取代基的C1-15烷基、任选具有取代基的芳基、任选具有取代基的苄基等。特别优选地，例如为丁基、丙基、任选具有取代基的苯环、任选具有取代基的吡啶环、任选具有取代基的苄基等。R52优选为氢原子。特别优选地，R2例如为
(其中R55或R56表示在R1A、R1B、R1C、R1D、R1E、R1F、R1G、R1H、R1J、R1K、R1L、R1M、R1N、R1P、R1Q、R1R、R1S、R1T、R1U、R1AA、R1BB、R1CC、R1DD、R1EE、R1FF、R1GG、R1HH、R1JJ、R1KK、R1LL、R1MM、R1NN、R1PP、R1QQ、R1RR、R1SS、R1TT、R1AAA、R1BBB和R1CCC中定义的“任选具有取代基的烃基”或“任选具有取代基的3-至15-元杂环基”中的“取代基”；n或p为0-5；p-1为0-4；并且其它符号如上定义)。在此处，R55优选为甲基、甲氧基、三氟甲基、氯原子或氟原子，并且特别优选为甲基、氯原子或氟原子。R56优选为卤原子、氨基甲酰基或被C1-8烃基取代的氨基羰基，更优选地，R56为氟原子、氯原子、甲基、氨基甲酰基或N-甲基氨基羰基，并且特别优选为氟原子或氨基甲酰基；n或p-1优选为0-2。p优选为0-3，并且更优选为2-3。
在本发明中，优选含有上述优选基团和环的组合的由式(I)代表的化合物。
例如，其中环A和环B代表任选具有另外的取代基的苯环或吡啶环，X为-O-，环D为哌啶环和Y为亚甲基的化合物，即为由式(Ia)所代表的化合物：
(其中，所有符号的含义如上)；
其中R1为-CONR1HR1J或-COR1GG[其中所有符号的含义如上]，环A和环B代表任选具有取代基的苯环或吡啶环，X为-O-，环D为哌啶环，Y为亚甲基，R2为
其中箭头表示与哌啶环的连接位点，R51a-1为任选具有取代基的烃基(该“任选具有取代基的烃基”具有与由R51、R52、R53和R54所代表的“任选具有取代基的烃基”相同的含义)，R53a-1为(1)任选具有取代基的苯环(该“任选具有取代基的苯环”具有与由R51、R52、R53和R54所代表的“任选具有取代基的苯环”相同的含义)，或(2)任选具有取代基的吡啶环(该“任选具有取代基的吡啶环”具有与由R51、R52、R53和R54所代表的“任选具有取代基的吡啶环”相同的含义]的化合物，即为式(Ia-1)所代表的化合物：
其中所有符号的含义如上；
其中环A和环B代表任选具有取代基的苯环或吡啶环，X为-O-，环D为托烷环，并且Y为亚甲基的化合物，即为式(Ib)所代表的化合物：
其中所有符号的含义如上；
其中环A和环B代表任选具有取代基的苯环或吡啶环，X为-O-，环D为吡咯烷环，并且Y为亚甲基的化合物，即为式(Ic)所代表的化合物：
其中所有符号的含义如上；
其中环A和环B代表任选具有取代基的苯环或吡啶环，X为-O-，环D为氮杂环庚烷环，且Y为亚甲基的化合物，即为式(Id)所代表的化合物：
其中所有符号的含义如上，
其盐、其N-氧化物、它们的溶剂化物和它们的前药是优选的。
优选实施例中所述的化合物，其盐、其N-氧化物、它们的溶剂化物和它们的前药。更优选为N-(3-氟苯基)-N-{1-[(6-{4-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}-N’-(6-甲基-3-吡啶基)脲、4-[(5-{[4-((3-氟苯基){[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]羰基}氨基)-1-哌啶基]甲基}-2-吡啶基)氧基]-N-(2-甲氧基乙基)苯磺酰胺、N-(3-氟苯基)-N’-(6-甲基-3-吡啶基)-N-[1-({6-[4-(4-吗啉基磺酰基)苯氧基]-3-吡啶基}甲基)-4-哌啶基]脲、N-(3-氟苯基)-N’-(6-甲基-3-吡啶基)-N-{1-[(6-{4-[(4-氧代-1-哌啶基)磺酰基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}脲、N-(3-氟苯基)-N-{1-[(6-{4-[(4-羟基-1-哌啶基)磺酰基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}-N’-(6-甲基-3-吡啶基)脲、N-{1-[(6-{4-[(氨基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}-N-(3-氟苯基)-N’-(6-甲基-3-吡啶基)脲、4-[(5-{[4-((3-氟苯基){[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]羰基}氨基)-1-哌啶基]甲基}-2-吡啶基)氧基]-N-(2-羟乙基)苯磺酰胺、N-(3-氟苯基)-N-[1-({6-[4-(6-甲基-1，1-二氧代-1，2，6-噻二嗪烷-2-基)苯氧基]-3-吡啶基}甲基)-4-哌啶基]-N’-(6-甲基-3-吡啶基)脲、4-[(5-{[4-((3-氟苯基){[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]羰基}氨基)-1-哌啶基]甲基}-2-吡啶基)氧基]-N-(2-羟基-2-甲基丙基)苯磺酰胺、4-[(5-{[4-((3-氟苯基){[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]羰基}氨基)-1-哌啶基]甲基}-2-吡啶基)氧基]-N-(3-甲氧基丙基)苯磺酰胺、N-{4-[(5-{[4-((3-氟苯基){[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]羰基}氨基)-1-哌啶基]甲基}-2-吡啶基)氧基]苯基}环丙烷磺酰胺、4-[(5-{[4-((3-氟苯基){[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]羰基}氨基)-1-哌啶基]甲基}-2-吡啶基)氧基]-N-(3-羟基-3-甲基丁基)苯磺酰胺、5-{[(1-{[6-(4-乙酰基苯氧基)-2-甲基-3-吡啶基]甲基}-4-哌啶基)(丁基)氨基甲酰基]氨基}-2，4-二氟苯甲酰胺、5-({丁基[1-({2-甲基-6-[4-(甲基氨基甲酰基)苯氧基]-3-吡啶基}甲基)-4-哌啶基]氨基甲酰基}氨基)-2，4-二氟苯甲酰胺、5-{[{1-[(6-{4-[(4-乙酰基-1-哌嗪基)羰基]苯氧基}-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}(丁基)氨基甲酰基]氨基}-2，4-二氟苯甲酰胺、5-({丁基[1-({6-[4-(二甲基氨基甲酰基)苯氧基]-2-甲基-3-吡啶基}甲基)-4-哌啶基]氨基甲酰基}氨基)-2，4-二氟苯甲酰胺、5-({丁基[1-({6-[4-(乙基氨基甲酰基)苯氧基]-2-甲基-3-吡啶基}甲基)-4-哌啶基]氨基甲酰基}氨基)-2，4-二氟苯甲酰胺，或5-[(丁基{1-[(2-甲基-6-{4-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酰基)氨基]-2，4-二氟苯甲酰胺、5-[(丁基{1-[(6-{4-[(4-羟基-1-哌啶基)羰基]苯氧基}-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酰基)氨基]-2，4-二氟苯甲酰胺、5-({丁基[1-({2-甲基-6-[4-(4-吗啉基羰基)苯氧基]-3-吡啶基}甲基)-4-哌啶基]氨基甲酰基}氨基)-2，4-二氟苯甲酰胺、5-{[丁基(1-{[2-甲基-6-(4-{[4-(三氟甲基)-1-哌啶基]羰基}苯氧基)-3-吡啶基]甲基}-4-哌啶基)氨基甲酰基]氨基}-2，4-二氟苯甲酰胺、5-{[{1-[(6-{4-[(4-乙酰基-1-哌嗪基)羰基]苯氧基}-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}(丙基)氨基甲酰基]氨基}-2，4-二氟苯甲酰胺，和5-{[{1-[(6-{4-[(4-乙酰基-1-哌嗪基)羰基]苯氧基}-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}(2-丁炔-1-基)氨基甲酰基]氨基}-2，4-二氟苯甲酰胺，
其盐、其N-氧化物、它们的溶剂化物和它们的前药等。
本发明化合物的制备方法：
式(I)代表的本发明化合物可以通过适当改进和组合已知方法的方法而制备，例如下述方法、实施例中所述方法或Comprehensive OrganicTransformations：A Guide to Functional Group Preparations，2nd Edition(Richard C.Larock，John Wiley & Sons Inc，1999)中所述方法。在下述各方法中，原料化合物可以使用其盐。盐的实例包括上述式(I)化合物的盐。
在式(I)代表的化合物中，其中与环D相邻的间隔基是-CH2-、-CO-或-SO2-的化合物可通过烷基化、酰胺化或磺酰胺化式(1)代表的化合物
(其中Z是羟基或离去基团(如，卤原子、对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等)，Y1P是化学键或包含1或2个原子作为主链的间隔基，Y2P是-CH2-、-CO-或-SO2-，和RPP1、XP、环AP和环BP的含义分别与R1、X、环A和环B相同。条件是若必须，RPP1、XP、Y1P、Y2P、环AP或环BP中的羧基、羟基、氨基或巯基任选被保护)和式(2)代表的化合物
(其中R2P和环DP的含义分别与R2和环D相同。条件是若必须，R2P或环DP中的羧基、羟基、氨基或巯基任选被保护)而制备，若必须时，随后除去保护基。
烷基化是公知的。例如，可在有机溶剂(如，二甲基甲酰胺、二甲基亚砜)中、在碱(如，碳酸钾、碳酸钠、三乙胺等)的存在下、在存在或不存在碘化钠或碘化钾条件下、于约0-150℃下进行。
酰胺化方法是已知的。例如，包括下述方法
(1)通过酰卤，
(2)通过混和酸酐，
(3)利用缩合剂。
这些方法解释如下。
(1)通过酰卤的方法可例如通过将羧酸与酰卤(如，草酰氯或亚硫酰氯)在有机溶剂(如，氯仿、二氯甲烷、乙醚或四氢呋喃)中或无溶剂的条件下在约-20℃至回流温度下进行。并且然后得到的酰卤衍生物可与胺在有机溶剂(如，氯仿、二氯甲烷、乙醚或四氢呋喃)中，在碱(如，吡啶、三乙基胺、二甲基苯胺、二甲基氨基吡啶或二异丙基乙基胺等)存在下，在约0～40℃下反应。或者，得到的酰卤衍生物可与胺在有机溶剂(如，二氧己环、四氢呋喃)中，利用碱性水溶液(如，碳酸氢钠、氢氧化钠)，在约-78℃～40℃反应。
(2)通过混和酸酐的方法可例如按照如下的方式进行，通过将羧酸与酰卤(如，新戊酰氯、对甲苯磺酰氯或甲磺酰氯)或酸衍生物(如，氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯)在有机溶剂(如，氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃)中或没有溶剂条件下，在碱(如，吡啶、三乙基胺、二甲基苯胺，二甲基氨基吡啶或二异丙基乙基胺)存在下，在约0～40℃进行。并且然后可将得到的混和酸酐衍生物与胺在有机溶剂(如，氯仿、二氯甲烷、乙醚或四氢呋喃)中，在约0～40℃进行。
(3)利用缩合剂的方法可按照下述方式进行，例如，将羧酸与胺在有机溶剂(如，氯仿、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、乙醚或四氢呋喃)中或没有溶剂下，在存在或不存在碱(如，吡啶、三乙基胺、二甲基苯胺或二甲基氨基吡啶)条件下，利用缩合剂(如，1，3-二环己基碳化二亚胺(DCC)、1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]碳化二亚胺(EDC)、1，1′-羰基二咪唑(CDI)、2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物，或1-丙烷磷酸环酐(propanephosphonic acid cyclic anhydride)(PPA))，在存在或不存在1-羟基苯并三唑(HOBt)下，在约0～40℃下进行。
为了获得较佳的结果，(1)、(2)和(3)描述的反应可以在惰性气体(如氩气、氮气)中，在无水条件下进行。
磺酰胺化是公知的。例如，可通过将磺酸与卤化物(如，草酰氯或亚硫酰氯、五氯化磷或三氯化磷)在有机溶剂(如，氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃或叔丁基甲基醚)中或无溶剂下，在约-20℃至回流温度下进行。并且然后将得到的磺酰卤衍生物可与胺在有机溶剂(如，氯仿、二氯甲烷、乙醚或四氢呋喃)中，在碱(如，二异丙基乙基胺、吡啶、三乙基胺、二甲基苯胺或二甲基氨基吡啶等)存在下，在约0～40℃下进行。
羧基的保护基包括，例如，甲基、乙基、烯丙基、叔丁基、三氯乙基、苄基(Bn)或苯甲酰甲基等。
羟基的保护基包括，例如，甲基、三苯甲基、甲氧基甲基(MOM)、1-乙氧基乙基(EE)、甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2-四氢吡喃基(THP)、三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、乙酰基(Ac)、新戊酰基、苯甲酰基、苄基(Bn)、对甲氧基苄基、烯丙氧基羰基(Alloc)、2，2，2-三氯乙氧基羰基(Troc)等。
氨基的保护基包括，例如，苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基(Alloc)、1-甲基-1-(4-联苯基)乙氧基羰基(Bpoc)、三氟乙酰基、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、苄基(Bn)、对甲氧基苄基、苄氧基甲基(BOM)、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)等。
巯基的保护基例如包括苄基、甲氧基苄基、甲氧基甲基(MOM)、2-四氢吡喃基(THP)、二苯基甲基、乙酰基(Ac)等。
关于羧基、羟基、氨基和巯基的保护基并非具体限定于上述基团，只要该保护基能够方便地选择性脱除即可。例如，可根据＂T.W.Greene，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons Inc，1999＂中提及的方法进行脱保护反应。
羧基、羟基、氨基或巯基的保护基的除去方法是已知的，其实例如下。
(1)用碱水解反应的脱保护反应；
(2)酸条件下的脱保护反应；
(3)通过氢解的脱保护反应；
(4)甲硅烷基的脱保护反应；
(5)使用金属的脱保护反应；以及
(6)使用金属络合物的脱保护反应。
下面将具体地举例说明这些方法。
(1)例如在约0-40℃下，使用碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂)、碱土金属氢氧化物(例如氢氧化钡和氢氧化钙)、碳酸盐(例如碳酸钠和碳酸钾)、其水溶液或其在有机溶剂(例如甲醇、四氢呋喃和二噁烷等)中的混合物进行碱水解反应的脱保护反应。
(2)例如在约0-100℃下，在有机酸(如，乙酸、三氟乙酸、甲磺酸或对甲苯磺酸)、无机酸(如，氢氯酸和硫酸)或其混合物(例如氢溴酸/乙酸)中，在有机溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、二噁烷、乙酸乙酯和茴香醚等)中进行酸性条件下的脱保护反应。
(3)例如在约0-200℃下，在常压或高压的氢气氛中或在甲酸铵存在下，在催化剂(例如钯-碳、钯黑、氢氧化钯、氧化铂和Raney镍)存在下，在溶剂(醚如四氢呋喃、二噁烷，二甲氧基乙烷和乙醚；醇如甲醇和乙醇；苯类如苯和甲苯；酮如丙酮和甲基乙基酮；腈如乙腈；酰胺如二甲基甲酰胺；水，乙酸乙酯，乙酸，或包含上述两种或多种溶剂的混合溶剂)中进行通过氢解的脱保护反应。
(4)例如在约0-40℃下使用四丁基氟化铵在与水混溶的有机溶剂(例如四氢呋喃和乙腈等)中进行甲硅烷基的脱保护反应。
(5)例如在约0-40℃下，使用或不使用超声波，在锌粉存在下，在酸性溶剂(例如乙酸，pH 4.2-7.2的缓冲液及其溶液与有机溶剂例如四氢呋喃的混合溶液)中进行使用金属的脱保护反应。
(6)例如在约0-40℃下使用金属络合物[例如四(三苯基膦)合钯(0)、二氯化双(三苯基膦)合钯(II)、乙酸钯(II)和氯化三(三苯基膦)合铑(I)]，在存在或不存在膦试剂(如三苯基膦)的情况下，在捕获试剂(例如三丁基氢化锡、三乙基甲硅烷、双甲酮、吗啉、二乙胺和吡咯烷)、有机酸(例如乙酸、甲酸和2-乙基己酸)和/或有机酸盐(例如2-乙基己酸钠和2-乙基己酸钾)的存在下，在有机溶剂(例如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、二噁烷和乙醇)、水或其混合溶剂中进行使用金属络合物的脱保护反应。
除上述外，例如还可根据T.W.Greene，Protective Groups in OrganicSynthesis，John Wiley & Sons Inc.，1999中描述的方法实现该脱保护。
本领域技术人员可容易地理解本发明的目标化合物可通过使用合适的这些脱保护反应容易地制备。
在式(I)代表的本发明化合物中，其中R2是任选具有取代基的氨基的化合物，即式(I-a)代表的化合物：
(其中R2-1是任选具有取代基的氨基且其它符号具有前述相同的含义)可通过还原胺化式(3)代表的化合物
(其中所有符号的含义如上)和式(4)代表的化合物
(其中R301和R302相同或不同，各自代表氢原子或与上述“任选具有取代基的氨基”中的“取代基”含义相同，并且其它符号的含义如上。条件是若必须，R301或R302中的羧基、羟基、氨基或巯基任选被保护)而制备，如果需要，随后除去保护基。
还原胺化的方法是公知的。例如，可以使用还原剂(如，三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠)，于约0-40℃下，在有机溶剂(如，二氯乙烷、二氯甲烷或二甲基甲酰胺)中，在存在或不存在叔胺(如，三乙基胺或二异丙基乙基胺)下，在存在或不存在乙酸下进行。
保护基的去除可利用上述方法进行。
在式(I)表示的化合物中，其中R2为
(其中所有符号的含义如上)的化合物，即式(I-d)代表的化合物
(其中所有符号的含义如上)可通过使用式(5)代表的化合物
(其中R51P的含义与R51相同且其它符号的含义如上所述。条件是若必须，R51P中的羧基、羟基、氨基或巯基任选被保护)与(6)代表的化合物
R53P—COOH (6)
(其中R53P的含义与R53相同且其它符号的含义如上所述。条件是若必须，R53P中的羧基、羟基、氨基或巯基任选被保护)反应而制备，需要时，随后除去保护基。
该反应是公知的。例如，可以在含碱(如，吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲基氨基吡啶或二异丙基乙基胺)的有机溶剂中，于约20-120℃下，在二苯基磷酰基叠氮化合物存在下进行该反应。
保护基的去除可利用上述方法进行。
此外，式(I-d)代表的化合物可使用式(5)代表的化合物和式(7)代表的化合物
R53P—NH2 (7)
(其中的符号如上定义)，通过形成脲的反应来制备，需要时，随后除去保护基。
该反应是公知的。例如，可以在有机溶剂(如，四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺)中，在三光气与碱(如，三乙胺)的存在下，于约0-40℃下反应。此外，可以在有机溶剂(如，二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺)中，在1，1′-羰基双-1H-咪唑(CDI)存在下，在含碱(如，三乙胺或N-甲基吗啉)或不含碱条件下，于约0-80℃下反应。
可通过上述方法除去保护基。
在式(I)代表的本发明化合物中，其中Y是亚甲基的化合物，即由式(I-e)代表的化合物
(其中所有符号的含义如上所述)可通过由式(8)代表的化合物
(其中所有符号的含义如上)与式(2)代表的化合物进行还原胺化而制备，需要时，随后除去保护基。
通过前述方法可进行还原胺化并可除去保护基。
在由式(I)代表的化合物中，其中至少一个氮原子是季铵盐的化合物，即式(I-2)化合物
(其中R1-2、R2-2、X2、Y2、环A2、环B2和环D2的含义分别与R1、R2、X、Y、环A、环B和环D相同，并且N2是氮原子。条件是至少一个氮原子是季铵盐，且Q-是卤离子)可以通过使式(I)化合物与式(9)化合物反应而制备
R0—Q (9)
(其中R0是C1-8烷基或被苯基取代的C1-8烷基，并且Q是卤原子)。
该反应是公知的，例如可以在有机溶剂(丙酮、二甲基甲酰胺或甲基乙基酮等)中于约0-40℃进行。
在式(I)化合物中，至少一个氮原子是N-氧化物的化合物，即式(I-3)化合物：
(其中R1-3、R2-3、X3、Y3、环A3、环B3和环D3的含义分别与R1、R2、X、Y、环A、环B和环D相同且N3是氮原子。条件是，至少一个氮原子代表N-氧化物)可以通过氧化式(I)化合物而制备。
该氧化反应是公知的，并且例如可以在合适的有机溶剂(如，二氯甲烷、氯仿、苯、己烷或叔-丁醇)中，在过量氧化剂(过氧化氢、高碘酸钠、亚硝酸酰基酯、过硼酸钠、过氧酸(例如3-氯过氧苯甲酸或过氧乙酸等)、OXONE(商品名，OXONE是过一硫酸钾(potassium peroxymonosulfate)的缩写)、高锰酸钾或铬酸等)存在下，于约20-60℃反应。
本发明化合物可以通过这些反应或部分改进的反应而制备。
其它起始化合物或用作试剂的化合物为已知化合物，并可通过结合已知方法，例如Comprehensive Organic Transformations：A Guide to FunctionalGroup Preparations，2nd Edition(Richard C.Larock，John Willey & Sons Inc，1999)或Elmer J.Rauckman等人，J.Org.Chem.，Vol.41，No.3，1976，p564-565，等中所述的方法方便地制备得到。
在本说明书的各反应中，加热反应，如本领域技术人员所熟知的，可以在水浴、油浴、沙浴和微波中进行。
在本说明书的各反应中，可以使用由聚合物(例如，聚苯乙烯、聚丙烯酰胺、聚丙烯或聚乙二醇等)承载的固相试剂。
在本说明书的各反应中，所得的产物可以通过常规的技术进行纯化。例如，可以通过常压或减压蒸馏，通过采用硅胶或硅酸镁的高效液相色谱，通过薄层色谱，通过离子交换树脂，通过清除树脂(a scavenger resin)，通过柱色谱，通过洗涤或通过重结晶进行纯化。纯化可以对每个反应进行，也可以在若干个反应之后进行。
在本说明书使用聚苯乙烯树脂的反应中，所得产物可以通过常规技术纯化。例如，通过使用溶剂(二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲醇、四氢呋喃、甲苯、乙酸/甲苯等)洗涤不止一次而纯化。
毒性：
式(I)代表的化合物、其盐、其N-氧化物或它们的溶剂化物、或它们的前药(后文中称为“本发明的化合物”)的毒性非常低，由此认为可以安全的作为药物应用。
药物应用：
本发明化合物在包括人的动物尤其是人体内具有拮抗趋化因子受体尤其是CCR5的活性，所以它们可用于预防和/或治疗CCR5-相关疾病，例如，炎性疾病(哮喘，肾炎，肾病，肝炎，关节炎，类风湿性关节炎，鼻炎，结膜炎，炎性肠病如溃疡性结肠炎等)；免疫性疾病(自身免疫性疾病，器官移植的排异反应(实体器官移植的排异反应，糖尿病治疗中的胰岛细胞移植的排异反应(rejection of graft of pancreatic islet cells in therapy for diabetes)，GVHD(移植物抗宿主疾病))等)；免疫抑制，牛皮癣，多发性硬化病等；感染性疾病(人免疫缺陷病毒感染，获得性免疫缺陷综合征，呼吸道合胞病毒感染(RSV感染)等)；过敏性疾病(过敏性皮炎，荨麻疹，过敏性支气管肺曲霉菌病，过敏性嗜酸细胞性胃肠炎等)；心血管疾病(动脉硬化，局部缺血-再灌注损伤等)；急性呼吸窘迫综合征，伴有细菌感染的休克(shock accompanyingbacterial infection)，糖尿病，癌转移等。
例如通过下列试验证明了本发明化合物具有CCR5拮抗活性的事实。所有的操作基于基本的遗传工程以制备基因高度表达的细胞，并使用了常规方法。而且，在本发明的试验方法中，为了评价本发明的化合物，按照如下的方法改进试验准确度和/或试验灵敏度。详细的试验方法如下所示。
(1)本发明化合物拮抗CCR5的拮抗活性的评价
通过日本专利申请号2004-256531中所述的方法或RANTES、MIP-1α或MIP-1β对CCR5结合的抑制试验(趋化因子引起Ca离子暂时增加的活性)可证明本发明化合物具有CCR5拮抗活性的事实。
将如此确立的人CCR5稳定过度表达的CHO细胞(CCR5/CHO细胞)悬浮于含FBS(10％)的Ham′s F-12培养基中，并以3.5 x 104细胞/孔的密度接种(seed)到96孔板中。在37℃下培养一天之后，弃去培养物上清液，并将Ham′sF-12培养基(含Fura-2AM(5μM)、丙磺舒(2.5mM)和HEPES(20mM；pH 7.4))以80μl/孔的份数进行分配，以在37℃和避光条件下进行1小时的培养。在用1×Hanks/HEPES(20mM；pH 7.4)溶液洗涤两次之后，将相同的溶液以100μl/孔的份数进行分配。将各试验化合物加到这种引入了Fura-2AM的CCR5/CHO细胞中，3分钟之后，向其中加入用1×Hanks/HEPES(20mM；pH7.4)溶液稀释的重组人CCR5配体(RANTES、MIP-1α或MIP-1β)以达到最终浓度(Rantes：10nM；MIP-1α：30nM；MIP-1β：30nM)。利用96孔板用的Ca2+检测器(Hamamatsu Photonics)，测量人CCR5配体引起的细胞内Ca2+浓度的瞬时增加，并通过下面的算式计算试验化合物的抑制率(％)：
抑制率＝[(Ec-Ea)/Ec]×100
Ec：测得的CCR5配体引起的Ca2+瞬时增加值，
Ea：加入试验化合物时测得的CCR5配体引起的Ca2+瞬时增加值。
本发明化合物在包括人的动物尤其是人体内具有抑制细胞迁移的活性，因此它们适用于预防和/或治疗炎性疾病(哮喘，肾炎，肾病，肝炎，关节炎，类风湿性关节炎，鼻炎，结膜炎，炎性肠病如溃疡性结肠炎等)；免疫性疾病(自身免疫性疾病，器官移植的排异反应(实体器官移植的排异反应，糖尿病治疗中的胰岛细胞移植的排异反应，移植物抗宿主疾病)等)；免疫抑制，牛皮癣，多发性硬化病等；感染性疾病(人免疫缺陷病毒感染，获得性免疫缺陷综合征，呼吸道合胞病毒感染(RSV感染)等)；过敏性疾病(过敏性皮炎，荨麻疹，过敏性支气管肺曲霉菌病，过敏性嗜酸细胞性胃肠炎等)；心血管疾病(动脉硬化，局部缺血-再灌注损伤等)；急性呼吸窘迫综合征，伴有细菌感染的休克，糖尿病，癌转移等。
例如通过下列试验证明了本发明化合物具有抑制细胞迁移的活性的事实。所有的操作基于基本的遗传工程以制备基因高度表达的细胞，并使用了常规方法。而且，在本发明的试验方法中，为了评价本发明的化合物，按照如下的方法改进试验准确度和/或试验灵敏度。详细的试验方法如下所示。
(2)本发明化合物的表达人CCR5的细胞(hCCR5-Ba/F3细胞)迁移测试
检测了测试化合物对于表达人CCR5的Ba/F3细胞对抗RANTES、MIP-1α或MIP-1β的迁移能力的影响。首先，将0.3ml的包含0或3nM趋化因子(RANTES、MIP-1α或MIP-1β)的培养基分别加入到Chemo T×96孔板(Neuro Probe)的下室中。接着，装上滤器(孔径：5μm)，并将预先配制的测试化合物以及CCR5-Ba/F3细胞的混和溶液(1×105细胞/孔)以65μl加入。将要加入的测试化合物通过将其用包含0.1％ DMSO的培养基进行稀释以得到滤器上的终浓度为0、0.01、0.03、0.1或0.3μM。将这些细胞在CO2培养箱(37℃，5％ CO2，相对湿度：95％)中培养3小时，并然后去除滤器上的培养基以及未迁移的细胞。此外，撤去滤器，将微量培养板离心(1,500rpm，10分钟，室温)，并将上清液通过倾析去除。将微量培养板上的细胞悬浮在100μl的磷酸缓冲液(PBS)中，并将其1/10部分进一步用90μl的PBS稀释，移到白板上进行荧光测试，并用作迁移细胞数量的分析样品(最终：100μl/孔)。
接着，将预先在室温下配制的Cell Titer-Glo试剂(商品名，Promega)加入到上述迁移细胞数量的分析样品(100μl/孔)中，随后轻微混合(300rpm，使用IKA-SCHUTTLER MTS4，2min)以裂解细胞，将混合物在室温孵育10分钟，并用wallac ARVO SX 1420 MULTILABEL COUNTER(商品名，Perkin Elmer)测量荧光(用计数/秒测量)。
趋化因子浓度为0nmol/l的迁移细胞计数(自然下落细胞计数)用作背景，并且计算相对于0.1％ DMSO对照组的测试化合物的抑制率。
测试化合物的迁移抑制率(％)按照下列等式进行计算：
Ec：(加入0.1％ DMSO的荧光测量值)-(自然下落细胞的荧光测量值)
Ea：(加入测试化合物的荧光测量值)-(自然下落细胞的荧光测量值)
(3)本发明化合物的人PBMC细胞迁移测试
PBMC(外周血单核细胞)的制备
将通过使用含肝素钠(终浓度：10U/mL，肝素钠注射液1000U/mL，Shimizu Pharmaceutical Co.，Ltd.)的注射器采集的人静脉血(50mL)储存于50mL聚丙烯锥形管内。向Lymphoprep管(HYCOMED PHARMA，Cat.No1019818)中加入16.5mL的DPBS(-)(GIBCO，Cat.No.14190-136)和血样，颠倒混合数次，然后在室温下于3000rpm下离心10分钟。使用巴斯德吸量管将约7mL的PBMC相(中间相)收集入50mL聚丙烯锥形管内，并加入DPBS(-)至最终浓度(50mL)，然后在室温下于1200rpm离心10分钟。除去上清液后，将残留物再溶解于50mL DPBS(-)中。在室温下于1500rpm离心细胞悬浮液3分钟。除去上清液，然后向其中加入3mL溶血缓冲液(0.8％ NH4Cl，0.1％KHCO3，1mmol/L EDTA)并充分混悬，然后室温静置2分钟。向悬浮液中加入30mL DPBS(-)，室温下于1500rpm离心3分钟。除去上清液得到PBMC。
人PBMC的培养
涂有抗人CD3抗体OKT3(Janssen Pharmaceutical K.K.，1μg/mL)的24孔板于4℃过夜后，将其经培养基(RPMI 1640(GIBCO，Cat.No.11875-085)、10％ FBS(GIBCO，Cat.No.112318-028)、1％ PSF(GIBCO，Cat.No.15240-096))于37℃封闭30分钟。将制备的人PBMC接种于涂有OKT3的板中(2×106个细胞/孔)，于37℃培养几天。收集PBMC，并接种于未涂有OKT3但存在人IL2(5ng/mL)的板中(2×106个细胞/孔)，然后培养。将PBMC每隔1-2天进行继代培养。
使用FACS分析人CCR5的表达
将10μL的FITC标记的抗人CCR5抗体(2D7)(BD Pharmingen，Cat.No.555992)和PE标记的抗人CD45RO抗体(BD Pharmingen，Cat.No.347967)加入到以1×106个细胞培养的人PBMC中后，将混合物在暗处静置15分钟或在冰上静置30分钟后，向其中加入DPBS(GIBCO)并洗涤。将细胞悬浮于500μLDPBS中，然后使用FACS测量荧光强度。
细胞迁移的体外试验
将50μL的5×105个细胞的人PBMC悬浮液(培养基)和50μL测试化合物的溶液(0-2μmol/L：终浓度的2倍浓度)加入到transwell(coster)的上室，将300μL的60nmol/L的人MIP-1β(Pepro tech，Cat.No.300-09)和300μL的2倍浓度的测试化合物的溶液加入到下室。制备得到上室中DMSO的浓度为0.01％。将该溶液在二氧化碳气氛中培养1.5小时(37℃，5％ CO2，湿度：95％)。抽吸上室中的溶剂后，向其中加入100μL的20μmol/L的EDTA/DPBS(-)，于4℃培养30分钟，然后于1500rpm下离心5分钟。通过移液从下室中将100μL溶液转移至荧光用的白色96孔板中，细胞数目通过使用Celltiter Glo(Promega)(ATP的测量)测量，细胞迁移抑制率通过下面的计算公式计算。由各浓度的细胞迁移抑制率计算IC50值。该值为平均值(n＝3)。
细胞迁移抑制率＝[(Ea-Ec)/(Eb-Ec)]×100
Ea：加入测试化合物时的测定值
Eb：没加入测试化合物但只加入DMSO(0.01％ DMSO)时的测定值
Ec：没加入测试化合物但只加入DMSO(0.01％ DMSO)且不向下室中加入配体时的测定值
例如通过下列试验证明了本发明化合物具有免疫抑制作用的事实。所有的操作基于基本的遗传工程以制备基因高度表达的细胞，并使用了常规方法。而且，在本发明的试验方法中，为了评价本发明的化合物，按照如下的方法改进试验准确度和/或试验灵敏度。详细的试验方法如下所示。
(4)本发明化合物在食蟹猴体内肾异体移植模型中的免疫抑制作用：
食蟹猴(体重：3-4.5kg)(其是ABO-血型一致的、主要组织相容性复合物(MHC)不同的，更具体地，是MLR缺失-匹配(miss-matched)供体(雄性)-受体(任一性别)的组合)，将受体的两肾切除，将所选的供体动物的单肾移植到受体中。从移植日的前1天(Day-1)开始每天给予测试物(本发明化合物和/或免疫抑制剂)直至确定发生排异反应。通过比较移植肾的存活天数评价效力。
将本发明化合物与市场上低于治疗的剂量范围的现有的免疫抑制剂(环孢霉素A、西罗莫司和/或他克莫司)组合给药。通过与单独给予免疫抑制剂相比证明了效力。
例如经口服(PO)给予本发明化合物，每天两次，其剂量水平为3、10或30mg/kg。
例如，若血浆肌酸肝水平升高则怀疑出现排异反应。特别地，当血浆肌酸肝水平升高至8mg/dL则确定出现排异反应。
本发明化合物具有良好的溶解性和吸收度。而且本发明化合物对于药物代谢酶具有微弱的抑制活性。这些性质是药物所需的物理、化学和药学性质，本发明化合物具备作为出色药物的恰当条件[Ref.(The Merck Manual ofDiagnosis and Therapy(17th Ed)，Merck & Co.)]。
通过下述多种试验方法、生物学实施例中所述的方法以及其适当改进的方法评价了本发明化合物适合用作药物。通过已知方法例如＂Yakubutsubioavailability(Hyouka to kaizen no kagaku)，July 6，1998，Gendaiiryou-sha＂等中所述的方法还可方便地评价本发明化合物具有良好的药代动力学性质例如血浆半衰期的长度、在胃肠道内的稳定性，口服制剂的吸收、生物利用度等。
(5)本发明化合物的毒性的评价试验
(i)在大鼠体内的单次急性毒性
通过单次的静脉内给药或单次的口服给药给予六周龄Crj:CD(SD)大鼠测试化合物。可与不加入测试化合物相比较以评价毒性。例如通过观察体力状态或运动能力等可进行毒性的基础评价。
(ii)本发明化合物对hERG IKr电流的活性的评价
根据Zou等人(Biophys.J.，Vol.74，230-241(1998))的报道，使用HEK293细胞过表达的人ether-a-go-go-相关基因(hERG)，通过膜片钳记录测量经去极化脉冲随后复极化脉冲诱导的hERG IKr电流的最大总电流(max tale current)。通过比较加入测试化合物之前和之后10分钟之间的最大总电流来计算改变率(抑制率)。通过抑制率可评价测试化合物对hERG IKr电流的影响。
(iii)本发明化合物对磷脂质病的活性的评价
根据Kasahara等人(Toxicol.Sci.，90，1330-141(2006))和Narita等人(所附的文件“In Vitro Phospholipidosis Detection System using FluorescentLabelling Phospholipid Analogue”，Research Result Presentation Meeting of theProject for Promotion of Multidisciplinary Human Science Research Such AsDrug Discovery)的报道，可容易地评价本发明化合物对磷脂质病的活性。
(6)猴肝微粒体稳定性测验
例如通过下面的试验可证明本发明化合物具有代谢稳定性。
向100mmol/L磷酸缓冲液(pH7.4，由100mmol/L磷酸氢二钾和100mmol/L磷酸二氢钾水溶液制备)中加入猴的肝微粒体(终浓度：1mg/mL)和测试化合物(终浓度：5μmol/L)，预孵育该混合溶液5分钟。向该混合溶液中加入NADPH生成系统(13mmol/L β-NADP+(终浓度：1.3mmol/L)，33mmol/LG-6-P(终浓度：3.3mmol/L)，10U/mL G-6-P DH(来自酵母)(终浓度：0.4U/mL)和33mmol/L氯化镁溶液(终浓度：3.3mmol/L))。于37℃孵育该混合物时，在开始后0和30分钟各取样100μL的反应溶液，加入乙腈(2mL)以终止反应(n＝2)。向其中加入内标溶液后，搅拌混合溶液，然后于3000rpm离心5分钟。将100μL的所得上清液与100μL的流动相A混合，然后用LC/MS/MS进行分析。
下面列出了LC/MS/MS分析的条件。
LC条件：
柱：XTerra RP8 3.5μm(2.1mmID×50mm)(Waters Corporation)
柱温：40℃
流动相A：5mmol/L乙酸铵水溶液/乙腈(80/20，V/V)
流动相B：5mmol/L乙酸铵水溶液/乙腈(20/80，V/V)
样品温度：4℃
样品的注射体积：5μL
分析时间：10min
流动相的组成和流速：
表1
| 时间(min) | 流速(μL/min) | A(％) | B(％) |
| 0.00 | 300 | 95.0 | 5.0 |
| 1.00 | 300 | 95.0 | 5.0 |
| 1.10 | 300 | 5.0 | 95.0 |
| 5.00 | 300 | 5.0 | 95.0 |
| 5.10 | 300 | 95.0 | 5.0 |
| 10.00 | 300 | 95.0 | 5.0 |
MS/MS条件：
测量用仪器：API3000(AB/MDS SCIEX)
离子化方法：电喷雾离子化(ESI，阳性)
为各样品选择适当的监测离子。
通过下面的计算公式计算猴肝微粒体内测试化合物的未代谢的残留率(％)。
未代谢的残留率(％)＝
(30分钟时测试化合物的浓度)/(0分钟时测试化合物的浓度)×100
(7)猴血内的药代动力学试验
例如通过下面的试验可证明本发明化合物在血液中具有良好的药代动力学性质。
分别称量5种测试化合物，并溶解于加热至50℃的Soltol(商品名；BASFTakeda Vitamins Ltd.)/丙二醇＝7/3中，各形成5mg/mL的溶液。称重等量的5种各样品，混合，然后用注射用蒸馏水稀释5倍量成口服溶液。将该口服溶液(1mg/kg)经探头强制胃内给予食蟹猴(雄性，Hamri Co.，Ltd)(n＝3)。给药时为禁食状态但可以自由饮水。使用肝素化注射器在给药后5、15、30分钟、1、2、4、6、8和24小时，从头浅静脉(superficial cephalic vein)分别采集1mL血样。将采集的样品进行冰冷，于3000rpm离心15分钟得到血浆。将该血浆于-20℃储存。将-20℃储存的血浆样品溶解，然后向100μL所得血浆样品中加入内标溶液和乙腈(2mL)，搅拌，于3000rpm离心10分钟。所得上清液经离心浓缩器干燥。将残留物再溶于100μL的流动相A中，然后取40μL所得溶液进行LC/MS/MS分析。
下面列出了LC/MS/MS分析的条件。
LC条件：
测量用仪器：Waters 2790(Waters)
柱：YMC-Pack MB-ODS 5μm(2.1mmID×50mm)(YMC)
柱温：室温
流速：200μL/分钟
流动相：20mmol/L乙酸铵水溶液/乙腈(1/1)
MS/MS条件：
测量用仪器：QUATTRO Ultima(Micromass)
离子化方法：ES+
毛细管电压：3.20kV
源温度：150℃
去溶剂化温度：250℃
倍增器：650V
为各样品选择适当的监测离子。
在猴血浆中测试化合物浓度的转变通过非-室分析法使用WinNonlin4.0.1(Pharsight)进行分析，并计算AUC。
(8)本发明化合物的生物利用度(BA)的测量
例如通过下面的试验可证明本发明化合物具有良好的生物利用度。
称量测试化合物，并溶解于30％HP-β-CD(商品名；Mitsubishi Corporation)中制成1mg/mL静脉内给药的溶液。称量测试化合物，并溶解于加热至50℃的Soltol(商品名；BASF Takeda Vitamins Ltd.)/丙二醇＝7/3中，以形成3mg/mL的溶液，然后用注射用蒸馏水稀释5倍量成口服溶液。将静脉内给药的溶液(1mg/kg)经头浅静脉通过单次快速静脉内剂量给予食蟹猴(雄性，Hamri Co.，Ltd)(n＝3)。将该口服溶液(3mg/kg)经探头强制胃内给予食蟹猴(雄性，Hamri Co.，Ltd)(n＝3)。给药时为禁食状态但可以自由饮水。使用肝素化注射器在给药后5、15、30分钟、1、2、4、6、8和24小时从头浅静脉分别采集1mL血样。将采集的样品进行冰冷，于3000rpm离心15分钟，分离得到血浆。将该血浆于-20℃储存。将-20℃储存的血浆样品溶解，然后向100μL所得血浆样品中加入内标溶液和乙腈(2mL)，搅拌，于3000rpm离心10分钟。所得上清液经离心浓缩器干燥。将残留物再溶解于100μL流动相A中，然后取40μL所得溶液进行LC/MS/MS分析。
下面列出了LC/MS/MS分析的条件。
LC条件：
测量用仪器：Waters 2790(Waters)
柱：YMC-Pack MB-ODS 5μm(2.1mmID×50mm)(YMC)
柱温：室温
流速：200μL/分钟
流动相：20mmol/L乙酸铵水溶液/乙腈(1/1)
MS/MS条件：
测量用仪器：QUATTRO Ultima(Micromass)
离子化方法：ES+
毛细管电压：3.20kV
源温度：150℃
去溶剂化温度：250℃
倍增器：650V
为各样品选择适当的监测离子。
猴体内测试化合物的血浆浓度的转变通过非-室分析法使用WinNonlin4.0.1(Pharsight)进行分析，并计算AUC。
通过下面的计算公式计算BA。
BA(％)＝(AUCp.o./Dosep.o.)/(AUCi.v./Dosei.v.)×100
AUCp.o.：口服给予测试化合物时的AUC
Dosep.o.：口服给予化合物的量
AUCi.v.：静脉内给予测试化合物时的AUC
Dosei.v.：静脉内给予化合物的量
上述测定方法(1)至(8)并不限于上述方法，根据基本的技术可以使用常规的方法。
为了本发明的上述目的，将本发明化合物经全身或局部常规给药，或通常经口或肠胃外给药。
给药的剂量取决于，例如，年龄、体重、症状、所需的治疗效果、给药途径及治疗持续时间。在成人中，每人的剂量一般为经口给药1mg～1000mg，每天一次至每天多次；及经肠胃外给药(优选静脉给药)1mg～100mg，每天一次至每天多次；或者由静脉每天连续给药1～24小时。
如上所述，使用的剂量取决于各种条件。因此，存在可以使用低于或高于上述剂量范围的情形。
本发明的化合物可以下列形式给药，例如，经口给药的固体形式，经口给药的液体形式，肠胃外给药的注射剂、擦剂或栓剂。
经口给药的固体形式包括压制片剂、丸剂、胶囊、可分散的粉末和颗粒。胶囊包括硬胶囊和软胶囊。
在这种固体剂型中，一种或多种活性化合物可与载体(如乳糖、甘露醇、葡萄糖、微晶纤维素或淀粉)，粘合剂(如羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或硅铝酸镁)，崩解剂(如纤维素羟乙酸钙)，润滑剂(如硬脂酸镁)，稳定剂，及溶液辅料(如谷氨酸或天冬氨酸)混合，并根据常规药物实践中众所周知的方法制备。需要时，这些固体剂型可以涂有包衣剂(如糖、明胶、羟丙基纤维素或邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素)，也可以涂有两种或多种薄膜。而且，包衣可以包括由容易吸收的材料如明胶制成的胶囊内的封壳(containment)。
经口给药的液体形式包括药学上可接受的溶液、悬浮液、乳液、糖浆和酏剂。在这类剂型中，一种或多种活性化合物可以溶解、悬浮或乳化于本领域中常用的稀释剂(如纯化水、乙醇或其混合物)中。此外，这种液体剂型还可以包括一些添加剂，如润湿剂、悬浮剂、乳化剂、增甜剂、调味剂、香料、防腐剂或缓冲剂。
肠胃外给药的注射剂包括无菌水溶液、悬浮液、乳液和固体剂型，该固体剂型在使用前溶解或悬浮于溶剂中，然后立即用于注射。在注射剂中，一种或多种活性化合物可以溶解、悬浮或乳化于溶剂中。所述溶剂包括注射用蒸馏水，盐水，植物油，丙二醇，聚乙二醇，醇(如乙醇)，或其混合物。注射液可以包括一些添加剂，如稳定剂，溶液辅剂(如谷氨酸、天冬氨酸或POLYSORBATE80(注册商标))，悬浮剂，乳化剂，安抚剂，缓冲剂，防腐剂。它们可以在最终步骤灭菌，也可以根据灭菌方法进行制备。它们也可以制成无菌的固体剂型如冻干的产物，其可以在使用前溶解于无菌水或某些其它无菌稀释剂中，然后立即注射。
肠胃外给药的其它形式包括外用的液体，软膏和皮肤擦剂，吸入剂，喷雾剂，栓剂和阴道栓剂，其包含一种或多种活性化合物，并且可以根据本身已知的方法制备。
本发明化合物可与其它药物一起使用，例如，预防和/或治疗HIV感染的药物(特别是预防和/或治疗AIDS的药物)或用于器官移植的排异反应和/或自身免疫疾病的药物。在那种情况下，这样的药物可以与药理学上可接受的赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、稳定剂、增溶剂、稀释剂等相混合从而单独或同时制成药物制剂，并可作为预防和/或治疗HIV感染、器官移植的排异反应和/或自身免疫疾病的药物组合物经口或肠胃外给药。
本发明化合物可抑制对于其它预防和/或治疗HIV感染的药物(特别是用于预防和/或治疗AIDS的药物)具有耐药性的HIV的感染活性。因此，它还可用于对于其它预防和/或治疗HIV感染的药物无效的HIV-感染患者。在这种情况下，尽管可以单独使用本发明的化合物，但是其也可以与预防和/或治疗HIV感染的药物(其中所感染的HIV菌株获得了耐药性)或与其它药物一起使用。
本发明包括本发明化合物与虽不抑制HIV感染但与单一制剂相比可增强对HIV感染的预防和/或治疗作用的药物的组合。
用于与本发明化合物组合的用于预防和/或治疗HIV感染的其它药物的实例为逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、趋化因子拮抗剂(例如CCR2拮抗剂、CCR3拮抗剂、CCR4拮抗剂、CCR5拮抗剂、CXCR3拮抗剂和CXCR4拮抗剂)、整合酶抑制剂、融合抑制剂、HIV表面抗原的抗体和HIV的疫苗。
逆转录酶抑制剂具体地为(1)核苷/核苷酸逆转录酶抑制剂：齐多夫定(zidovudine)(商品名：Retrovir)、去羟肌苷(didanosine)(商品名：惠妥滋(Videx))、扎西他滨(zalcitabine)(商品名：HIVID)、司他夫定(stavudine)(商品名：赛瑞特(Zerit))、拉米夫定(lamivudine)(商品名：Epivir)、阿巴卡韦(abacavir)(商品名：赛进(Ziagen))、阿德福韦(adefovir)、阿德福韦二吡呋酯(adefovir dipivoxil)、恩曲他滨(emtricitabine)(商品名：Coviracil)或PMPA(商品名：Tenofovir)等以及(2)非核苷类逆转录酶抑制剂：奈韦拉平(nevirapine)(商品名：维乐命(Viramune))、地拉韦啶(delavirdine)(商品名：Rescriptor)、依非韦伦(efavirenz)(商品名：Sustiva，Stocklin)或卡普韦林(capravirine)(AG1549)等。
蛋白酶抑制剂具体地为茚地那韦(indinavir)(商品名：佳息患(Crixivan))、利托那韦(ritonavir)(商品名：诺韦(Norvir))、奈非那韦(nelfinavir)(商品名：Viracept)、沙奎那韦(sequinavir)(商品名：Invirase，Fortovase)、安泼那韦(amprenavir)(商品名：Agenerase)、洛匹那韦(lopinavir)(商品名：Kaletra)或替普那韦(tipranavir)等。
作为趋化因子拮抗剂，包括趋化因子受体的内源性配体、其衍生物、其非肽类低分子化合物或趋化因子受体的抗体。
趋化因子受体的内源性配体的实例具体为MIP-1α、MIP-1β、RANTES、SDF-1α、SDF-1β、MCP-1、MCP-2、MCP-4、Eotaxin和MDC等。
这些内源性配体的衍生物具体为AOP-RANTES、Met-SDF-1α、Met-SDF-1β等。
趋化因子受体的抗体具体为Pro-140等。
CCR2拮抗剂具体记载于WO99/07351、WO99/40913、WO00/46195、WO00/46196、WO00/46197、WO00/46198、WO00/46199、WO00/69432或WO00/69815的说明书中或者Bioorg.Med.Chem.Lett.，10，1803(2000)等中。
CCR3拮抗剂例如记载于DE19837386、WO99/55324、WO99/55330、WO00/04003、WO00/27800、WO00/27835、WO00/27843、WO00/29377、WO00/31032、WO00/31033、WO00/34278、WO00/35449、WO00/35451、WO00/35452、WO00/35453、WO00/35454、WO00/35876、WO00/35877、WO00/41685、WO00/51607、WO00/51608、WO00/51609、WO00/51610、WO00/53172、WO00/53600、WO00/58305、WO00/59497、WO00/59498、WO00/59502、WO00/59503、WO00/62814、WO00/73327或WO01/09088等的说明书中。
CCR5拮抗剂例如是TAK-779、SCH-351125(SCH-C)、SCH-417690(SCH-D)、UK-427857、GW873140(ONO-4128)、TAK-220等。此外，还包括例如记载于WO99/17773、WO99/32100、WO00/06085、WO00/06146、WO00/10965、WO00/06153、WO00/21916、WO00/37455、EP1013276、WO00/38680、WO00/39125、WO00/40239、WO00/42045、WO00/53175、WO00/42852、WO00/66551、WO00/66558、WO00/66559、WO00/66141、WO00/68203、JP2000-309598、WO00/51607、WO00/51608、WO00/51609、WO00/51610、WO00/56729、WO00/59497、WO00/59498、WO00/59502、WO00/59503、WO00/76933、WO98/25605、WO99/04794、WO99/38514的说明书，Bioorg.Med.Chem.Lett.，11，2663(2003)，Curr.Med.Chem.Anti-Infective Agents，4，133(2005)，Current Opinion in Pharmacology，4，447(2004)，或Current Opinion in Investigational Drugs，5，851(2004)等中的化合物。
CXCR3拮抗剂例如记载于WO01/16114、WO02/083143、WO02/085862、US6469002或WO03/101970等的说明书中。
CXCR4拮抗剂例如是AMD-3100、AMD-070、T-22、KRH-1120、KRH-1636、KRH-2731或记载于WO00/66112等的说明书中的化合物。
整合酶抑制剂是伊快霉素、Temacrazine、MK0518(Raltegravir)、PL-2500、V-165、NSC-618929、L-870810、L-708906类似物、S-1360或1838等。
融合抑制剂具体是T-20(喷他夫西，Enfuvirtide，Fuseon(商品名))和T-1249等。
上述组合药物(combination agents)的实例意在举例说明本发明而非进行限制。
下面写明了逆转录酶抑制剂或蛋白酶抑制剂在临床试验中的常规剂量水平的典型实例，其意在举例说明本发明而非进行限制。
齐多夫定：100mg胶囊，200mg每剂量，每天3次；
300mg片剂，300mg每剂量，每天两次；
去羟肌苷：25-200mg片剂，125-200mg每剂量，每天两次；
扎西他滨：0.375-0.75mg片剂，0.75mg每剂量，每天3次；
司他夫定：15-40mg胶囊，30-40mg每剂量，每天两次；
拉米夫定：150mg片剂，150mg每剂量，每天两次；
阿巴卡韦：300mg片剂，300mg每剂量，每天两次；
奈韦拉平：200mg片剂，200mg每剂量，每天一次14天，然后每天两次；
地拉韦啶：100mg片剂，400mg每剂量，每天3次；
依法韦仑：50-200mg胶囊，600mg每剂量，每天一次；
茚地那韦：200-400mg胶囊，800mg每剂量，每天3次；
利托那韦：100mg胶囊，600mg每剂量，每天两次；
那非那韦：250mg片剂，750mg每剂量，每天3次；
沙奎那韦：200mg胶囊，1,200mg每剂量，每天3次；
安泼那韦：50-150mg片剂，1,200mg每剂量，每天两次。
与本发明化合物组合用于预防和/或治疗器官移植排异反应的其它药物的实例是免疫抑制剂。
免疫抑制剂的实例包括他克莫司(FK506)、环孢霉素、西罗莫司(雷帕霉素)、皮质甾类、硫唑嘌呤、霉酚酸酯(mycophenolate mofetil)、FTY-720、环磷酰胺或细胞表面配体抗体等。
细胞表面配体抗体的实例包括抗胸腺细胞丙种球蛋白(Atgam(商品名))、即复宁(Thymoglobulin(商品名))、Simulect(商品名)、Zanapax(商品名)或Orthoclone(商品名)等。
用于与本发明化合物组合来预防和/或治疗自身免疫疾病的其它药物的实例为非甾类抗炎药、减轻症状类抗风湿药物(DMARDs、缓慢作用的抗风湿药物)、甾类、免疫抑制剂、抗炎性酶制剂、软骨保护剂(chondroprotectiveagents)、T-细胞抑制剂、TNFα抑制剂(包括蛋白制剂例如抗-TNFα抗体)、前列腺素合成酶抑制剂、IL-1抑制剂、IL-6抑制剂(包括蛋白制剂例如抗-IL-6受体抗体)、γ干扰素激动剂、前列腺素类、磷酸二酯酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂等。
非甾类抗炎药的实例包括水杨酰水杨酸、水杨酸钠、阿司匹林、阿司匹林二铝制剂(aspirin dialuminate formulation)、二氟尼柳、吲哚美辛、舒洛芬、乌芬那酯、愈创蓝油烃、丁苯羟酸、联苯乙酸、双氯芬酸、托美丁钠、奇诺力、芬布芬、萘丁美酮(napmetone)、丙谷美辛、消炎痛法呢酯(indomethacinfarnesil)、阿西美辛、马来酸丙谷他新、氨芬酸钠、莫苯唑酸、依托度酸、布洛芬、布洛芬吡啶甲醇(ibuprofen piconol)、萘普生、氟比洛芬(flurbiprofen)、醋氧乙基氟比洛芬(flurbiprofen axethyl)、酮洛芬(ketoprofen)、苯氧布洛芬钙(fenoprofen calcium)、噻咯芬(tiaprofenen)、奥沙普秦(oxaprozin)、普拉洛芬(pranoprofen)、洛索洛芬(loxoprofen sodium)、阿明洛芬(aluminoprofen)、扎托洛芬(zaltoprofen)、甲芬那酸(mefenamic acid)、甲灭酸铝(aluminummefenamate)、托芬那酸(tolfenamic acid)、夫洛非宁(floctafenine)、凯布宗(ketophenylbutazone)、羟基保泰松(oxyfenbutazone)、吡罗昔康(piroxicam)、替诺昔康(tenoxicam)、anpiroxicam、联苯乙酸乳剂(napageln cream)、依匹唑(epirizole)、盐酸羟哌苯噻酮(tiaramide hydrochloride)、盐酸替诺立定(tinoridinehydrochloride)、依莫法宗(emorfazone)、安乃近(sulpyrine)、米格来宁(Migrenin)、散利痛(Saridon)、Sedes G、氨丙毗酮N(Amipylo N)、Sorbon、烟酰胺类解热药(pyrine system antipyretics)、扑热息痛(acetaminophen)、非那西丁(phenacetin)、甲磺酸胺磺异丙嗪(dimethothiazine mesylate)、西美曲特制剂(simetride formulation)或安替比林类解热药(antipyrine system antipyretics)等。
减轻症状类抗风湿药物(DMARD，缓慢作用的抗风湿药物)的实例包括例如硫代葡萄糖金(gold thioglucose)、金硫苹果酸钠(aurothiomalate sodium)、金诺芬(auranofin)、阿克他利(actarit)、D-青霉胺制剂(D-penicillaminepreparations)、氯苯扎利二钠(lobenzarit disodium)、布西拉明(bucillamine)、羟氯喹(hydroxychloroquine)、柳氮磺吡啶(salazosulfapyridine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、或来氟米特(leflunomide)等。
外用甾类的实例包括丙酸氯倍米松(clobetasol propionate)、乙酸二氟拉松(diflorasone acetate)、氟轻松(fluocinonide)、monometasone furancarboxylate、二丙酸倍他米松(betamethasone dipropionate)、倍他米松丁酸丙酸酯(betamethasone butyrate propionate)、戊酸倍他米松(betamethasone valerate)、二氟泼尼酯(difluprednate)、布地奈德(budesonide)、双氟皮甾松戊酸酯(diflucortolone valerate)、安西奈德(amcinonide)、哈西奈德(halcinonide)、地塞米松(dexamethasone)、丙酸地塞米松(dexamethasone propionate)、戊酸地塞米松(dexamethasone valerate)、醋酸地塞米松(dexamethasone acetate)、氢化可的松(hydrocortisone acetate)、丁酸氢化可的松(hydrocortisone butyrate)、乙酸丙酸氢化可的松(hydrocortisone acetate propionate)、丙酸地泼罗酮(deprodonepropionate)、戊酸醋酸泼尼松龙(prednisolone valerate acetate)、氟轻松(fluocinolone acetonide)、二丙酸倍氯米松(beclometasone dipropionate)、曲安奈德(triamcinonide acetonide)、特戊酸二氟美松(flumethasone pivalate)、阿氯米松(alclometasone dipropionate)、丁酸氯倍他松(clobetasone butyrate)、泼尼松龙(prednisolone)、丙酸倍氯米松(beclometasone propionate)以及氟氢缩松(fludroxycortide)等。内服用或注射用甾类的实例包括醋酸可的松(cortisoneacetate)、氢化可的松(hydrocortisone)、氢化可的松磷酸钠(hydrocortisonesodium phosphate)、氢化可的松琥珀酸钠(hydrocortisone sodium succinate)、乙酸氟氢可的松(fludrocortisone acetate)、泼尼松龙(prednisolone)、乙酸泼尼松龙(prednisolone acetate)、泼尼松龙琥珀酸钠(prednisolone sodiumsuccinate)、丁酸乙酸泼尼松龙(prednisolone butylacetate)、泼尼松龙磷酸钠(prednisolone sodium phosphate)、乙酸卤泼尼松(halopredon acetate)、甲基泼尼松龙(methyl prednisolone)、甲基泼尼松龙乙酸酯(methyl prednisoloneacetate)、甲基泼尼松龙琥珀酸钠(methyl prednisolone sodium succinate)、曲安西龙(triamicinolon)、乙酸曲安西龙(triamicinolon acetate)、曲安萘德(triamicinonolon acetonide)、地塞米松(dexamethasone)、乙酸地塞米松(dexamethasone acetate)、地塞米松磷酸钠(dexamethasone sodium phosphate)、棕榈酸地塞米松(dexamethasone palmitate)、乙酸帕拉米松(paramethasoneacetate)以及倍他米松(betamethasone)等。作为吸入剂的甾类的实例包括丙酸倍氯米松(beclomethasone propionate)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、布地奈德(budesonide)、氟尼缩松(flunisolide)、曲安西龙、ST-126P、环索奈德(ciclesonide)、棕榈酸地塞米松(dexamethasone palmitate)、monometasonefurancarboxylate、硫酸普拉睾酮(prasterone sulfonate)、地夫可特(deflazacort)、磺庚甲泼尼龙(methylprednisolone suleptanate)以及甲泼尼龙琥珀酸钠(methylprednisolone sodium succinate)等。
抗炎性酶制剂的实例包括例如氯化溶菌酶制剂(lysozyme chloride)、菠萝蛋白酶(bromelain)、链霉蛋白酶(pronase)、舍雷肽酶(serrapeptase)或链激酶-链道酶(streptokinase-streptodornase)等。
软骨保护剂的实例包括例如透明质酸钠(hyaluronate sodium)、葡糖胺(glucosamine)、硫酸软骨素(chondroitin sulfate)以及多磺酸葡糖胺聚糖(glucosaminoglycan polysulfate)等。
TNFα抑制剂的实例(包括蛋白制剂例如抗-TNFα抗体)例如包括英夫利昔单抗(infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)或依那西普(etanercept)等。
前列腺素合成酶抑制剂的实例包括例如柳氮磺吡啶(salazosulfapyridine)、美沙拉嗪(mesalazine)、奥沙拉嗪(olsalazine)、4-氨基水杨酸(4-aminosalicylic acid)、JTE-522、金诺芬(auranofin)、卡洛芬(carprofen)、diphenpyramid、氟诺洛芬(flunoxaprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、酮洛芬(ketoprofen)、氯诺昔康(lornoxicam)、洛索洛芬(loxoprofen)、美洛昔康(Meloxicam)、奥沙普秦(oxaprozin)、帕沙米特(parsalmide)、哌布罗新(piproxen)、吡罗昔康(piroxicam)、吡罗昔康β环糊精(piroxicam betadex)、肉桂酸吡罗昔康(piroxicam cinnamate)、茚甲新托品(tropine indomethacinate)、扎托洛芬(zaltoprofen)、及普拉洛芬(pranoprofen)等。
IL-1抑制剂的实例(包括蛋白制剂例如人IL-1受体拮抗剂)包括例如蛋白制剂(anakinra)等。
IL-6抑制剂的实例(包括蛋白制剂例如抗-IL-6受体抗体)包括例如MRA等。
前列腺素类(此后简称为＂PG＂)的实例包括PG受体激动剂和PG受体拮抗剂等。PGV受体的实例包括PGE受体(EP1、EP2、EP3和EP4)，PGD受体(DP、CRTH2)、PGF受体(FP)、PGI受体(IP)或TX受体(TP)，等。
磷酸二酯酶抑制剂的实例包括，例如，咯利普兰(rolipram)，西洛司特(cilomilast)(商品名：Arino)，Bay 19-8004，NIK-616，罗氟司特(rofiumilast)(BY-217)，西潘茶碱(cipamfylline)(BGL-61063)，atizolam(CP-80633)，SCH-351591，YM-976，V-11294A，PD-168787，D-4396，IC-485，或作为PDE4抑制剂的ONO-6126等。
与本发明化合物组合使用用于预防和/或治疗其它过敏性疾病如哮喘的其它药物的实例是甾类、β2肾上腺素受体刺激剂、白细胞三烯受体拮抗剂、血栓素合成酶抑制剂、血栓素A2受体拮抗剂、介质释放(mediator releasing)抑制剂、抗组胺药、黄嘌呤衍生物、抗胆碱能药、细胞因子抑制剂、前列腺素类、福斯高林(forskolin)、磷酸二酯酶抑制剂、弹性酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂、祛痰药和抗生素。
β2肾上腺素受体刺激剂的实例包括氢溴酸非诺特罗(fenoterolhydrobromide)、硫酸沙丁胺醇(salbutamol sulfate)、硫酸特布他林(terbutalinesulfate)、富马酸福莫特罗(formoterol fumarate)、沙美特罗昔萘酸酯(salmeterolxinafoate)、硫酸异丙肾上腺素(isoprotenol sulfate)、硫酸间羟异丙肾上腺素(orciprenalin sulfate)、硫酸甘氯喘(chloroprenalin sulfate)、肾上腺素(epinephrine)、盐酸曲托喹酚(trimetoquinol hydrochloride)、甲磺酸硫酸己双肾上腺素(hexoprenalinmesyl sulfate)、盐酸丙卡特罗(procaterol hydrochloride)、盐酸妥洛特罗(tulobuterol hydrochloride)、妥洛特罗(tulobuterol)、盐酸吡布特罗(pirbuterol hydrochloride)、盐酸克仑特罗(clenbuterol hydrochloride)、盐酸马布特罗(mabuterol hydrochloride)、盐酸利托君(ritodrine hydrochloride)、班布特罗(bambuterol)、盐酸多培沙明(dopexamine hydrochloride)、meradrintartrate、AR-C68397、左沙丁胺醇(levosalbutamol)、R，R-福莫特罗(R，R-formoterol)、KUR-1246、KUL-7211、AR-C89855和S-1319等。
白细胞三烯受体拮抗剂的实例包括普仑司特水合物(pranlukast hydrate)、孟鲁司特(montelukast)、扎鲁司特(zafirlukast)、塞曲司特(seratrodast)、MCC-847、KCA-757、CS-615、YM-158、L-740515、CP-195494、LM-1484、RS-635、A-93178、S-36496、BIIL-284和ONO-4057等。
血栓素合成酶抑制剂的实例包括盐酸奥扎格雷(ozagrel hydrochloride)和咪曲司特钠(imitrodast sodium)等。
血栓素A2受体拮抗剂的实例包括塞曲司特(seratrodast)、雷马曲班(ramatroban)、多米曲班钙二水合物(domitroban calcium dihydrate)和KT-2-962等。
介质释放抑制剂的实例包括曲尼司特(tranilast)，色甘酸钠(sodiumcromoglicate)，anlexanox，瑞吡司特(repirinast)，异丁司特(ibudilast)，他扎司特(tazanolast)和吡嘧司特钾等。
抗组胺药的实例包括富马酸酮替芬(ketotifen fumarate)，美喹他嗪(mequitazine)，盐酸氮斯汀(azelastine hydrochloride)，奥沙米特(oxatomide)，特酚伪麻片(terfenadine)，富马酸依美斯汀(emedastine fumarate)，盐酸依匹斯汀(epinastine hydrochloride)，阿司咪唑(astemizole)，依巴斯汀(ebastin)，盐酸西替利嗪(cetirizinehydrochloride)，贝他斯汀(bepotastine)，非索非那定(fexofenadine)，lolatadine，deslolatadine，盐酸奥洛他定(olopatadinehydrochloride)，TAK-427，ZCR-2060，NIP-530，莫米松糠酸酯(mometasonefuroate)，咪唑斯汀(mizolastine)，BP-294，安多司特(andolast)，金诺芬和acribastin等。
黄嘌呤衍生物的实例包括氨茶碱(aminophylline)、茶碱(thoeophyline)、doxophylline、西潘茶碱(cipamfylline)和二羟丙茶碱(diprophilline)等。
抗胆碱能药的实例包括异丙托溴铵(ipratropium bromide)、氧托溴铵(oxitropium bromide)、氟托溴铵(flutropium bromide)、替米维林(temiverine)、噻托溴铵(tiotropium bromide)和瑞伐托酯(revatropate)(UK-112166)等。
细胞因子抑制剂的实例包括甲磺司特(商品名：IPD)等。
弹性酶抑制剂的实例包括ONO-5046、ONO-6818、MR-889、PBI-1101、EPI-HNE-4、R-665、ZD-0892、ZD-8321、GW-311616和AE-3763等。
祛痰药的实例包括氨制茴香醑(foeniculated ammonia spirit)、碳酸氢钠、盐酸溴己新(bromhexine hydrochloride)、羧甲司坦(carbocisteine)、盐酸氨溴索(ambroxol hydrochloride)、缓释盐酸氨溴索(sustained release ambroxolhydrochloride)、盐酸乙酰半胱氨酸甲酯(methylcysteine hydrochloride)、乙酰半胱氨酸、L-乙基半胱氨酸盐酸盐以及泰洛沙泊(tyloxapol)等。
抗生素的实例包括头孢呋辛钠(cefuroxime sodium)、美罗培南三水合物(meropenem trihydrate)、硫酸萘替米星(netilmicin sulfate)、硫酸西索米星(sisomicin sulfate)、头孢布烯(ceftibuten)、PA-1806、IB-367、妥布霉素(tobramycin)、PA-1420、多柔比星(doxorubicin)、硫酸阿司米星(astromicinsulfate)或盐酸头孢他美酯(cefetamet pivoxil hydrochloride)等。作为吸入剂的抗生素的实例包括PA-1806、IB-367、妥布霉素(tobramycin)、PA-1420、多柔比星(doxorubicin)、硫酸阿司米星(astromicin sulfate)或盐酸头孢他美酯(cefetamet pivoxil hydrochloride)等。
补充和/或增强本发明化合物的预防和/或治疗作用的其它药物并不限于上述实例。至于补充和/或增强本发明化合物的预防和/或治疗作用的其它药物，不仅包括现已发现的药物还包括基于上述机理将会发现的药物。
本发明化合物的命名法描述如下。
本说明书描述的所有化合物均使用ACD/Name Batch(注册商标，Advanced Chemistry Development Inc.)命名(其是根据IUPAC命名系统来命名化合物的计算机程序)或根据IUPAC命名系统命名。例如，下式化合物
被命名为N-(3-氟苯基)-N-{1-[(6-{4-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}-N’-(6-甲基-3-吡啶基)脲。
实施例
通过下面的制备实施例、生物学实施例和制剂实施例详细描述本发明，但本发明并不限于此。
在色谱分离和TLC中，括号内的溶剂表示洗脱溶剂或展开溶剂，所用溶剂的比值为体积比。市售的28％的氨水用作氨水。
NMR是测得的1H NMR值，并且在NMR中括号内的溶剂表示测量用溶剂。
制备实施例
实施例1：6-[4-(氯磺酰基)苯氧基]烟酸乙酯
在冰浴上，向氯磺酸(20mL)中滴加6-苯氧基烟酸乙酯(5.6g)，并将反应混合物在室温下搅拌15分钟，并在60℃下搅拌3小时。向反应混合物中加入冰，并用叔丁基甲基醚萃取。将有机层用水和盐水洗，经无水硫酸钠干燥，并浓缩得到标题化合物(7.5g)，具有下述物理数据。
TLC：Rf 0.44(己烷:乙酸乙酯＝4:1)；
1H-NMR(d6-DMSO)：δ1.29(t，3H)，4.30(q，2H)，7.06-7.17(m，3H)，7.60-7.69(m，2H)，8.29(dd，1H)，8.67(dd，1H)。
实施例2：6-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯氧基}烟酸乙酯
在氩气下，向实施例1中制备的化合物(545mg)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入1-甲基哌嗪(222μL)和三乙胺(420μL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗，经无水硫酸钠干燥，并浓缩。将所得残余物经硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯:甲醇＝1:0→9:1)，得到标题化合物(448mg)，具有下述物理数据。
TLC：Rf 0.15(乙酸乙酯)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.40(t，3H)，2.29(s，3H)，2.45-2.57(m，4H)，3.00-3.16(m，4H)，4.40(q，2H)，7.03(dd，1H)，7.27-7.35(m，2H)，7.76-7.85(m，2H)，8.34(dd，1H)，8.82(dd，1H)。
实施例3：(6-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯氧基}吡啶-3-基)甲醇
在-78℃下，在氩气下，向实施例2中制备的化合物(438mg)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入0.99M的二异丁基氢化铝的甲苯溶液(2.2mL)。将反应混合物加热至室温，并在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入水和饱和的硫酸钠水溶液。通过过滤除去不溶物，并将滤液浓缩得到标题化合物(381mg)，具有下述物理数据。
TLC：Rf 0.10(乙酸乙酯:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.83-1.93(m，1H)，2.28(s，3H)，2.45-2.55(m，4H)，3.00-3.13(m，4H)，4.71(s，2H)，7.00(dd，1H)，7.22-7.29(m，2H)，7.74-7.79(m，2H)，7.81(dd，1H)，8.19(dd，1H)。
实施例4：6-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯氧基}烟碱醛(nicotinealdehyde)
在氩气下，向实施例3中制备的化合物(380mg)在二甲亚砜(10mL)和乙酸乙酯(10mL)中的溶液中加入三乙胺(875μL)和三氧化硫-吡啶络合物(500mg)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗，经无水硫酸钠干燥，并浓缩。将所得残余物经硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯:甲醇＝1:0→10:1)，得到标题化合物(353mg)，具有下述物理数据。
TLC：Rf 0.26(乙酸乙酯:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ2.30(s，3H)，2.46-2.58(m，4H)，3.02-3.17(m，4H)，7.13(dt，1H)，7.30-7.37(m，2H)，7.79-7.87(m，2H)，8.25(dd，1H)，8.62(dd，1H)，10.03(d，1H)。
实施例5：4-[(3-氟苯基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
向1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶酮(26.7g)的二氯乙烷(135ml)溶液中加入4-氟苯胺(14.2ml)、乙酸(9.2ml)和三乙酰氧基硼氢化钠(39.8g)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和的碳酸氢钠水溶液，并用二氯甲烷萃取。将有机层用水和盐水洗，经无水硫酸钠干燥，并浓缩。将获得的结晶用叔丁基甲基醚:己烷＝1:4洗涤，干燥得到标题化合物(31.1g)，具有下述物理数据。
TLC：Rf 0.61(乙酸乙酯:己烷＝1:2)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.25-1.41(m，2H)，1.47(s，9H)，1.98-2.08(m，2H)，2.86-2.99(m，2H)，3.32-3.44(m，1H)，3.97-4.13(m，2H)，6.25-6.41(m，3H)，7.04-7.13(m，1H)。
实施例6：4-{(3-氟苯基)[(6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
向6-甲基烟酸(14.7g)的甲苯(110ml)溶液中加入三乙胺(14.9ml)。将反应混合物加热至105℃，并搅拌。然后向该溶液中加入二苯基磷叠氮化物(diphenylphosphorous azide)(29.4g)。将反应混合物在相同温度下搅拌15分钟，并静置放置直至内部温度降至45℃。向该混合物中加入实施例5中制备的化合物(21.0g)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后，从反应混合物中收集沉淀。将获得的结晶用乙酸乙酯洗涤，干燥，得到标题化合物(12.6g)，具有下述物理数据。
TLC：Rf 0.51(甲醇:氯仿＝1:9)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.18-1.35(m，2H)，1.41(s，9H)，1.80-1.91(m，2H)，2.47(s，3H)，2.72-2.90(m，2H)，4.08-4.23(m，2H)，4.60-4.72(m，1H)，5.79(s，1H)，6.95-7.00(m，1H)，7.03-7.08(m，2H)，7.19-7.27(m，1H)，7.47-7.55(m，1H)，7.78(dd，1H)，8.12(d，1H)。
实施例7：1-(3-氟苯基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1-哌啶-4-基脲二盐酸盐
向实施例6中制备的化合物(12.6g)的乙酸乙酯(10ml)溶液中加入4N氯化氢的乙酸乙酯(50ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时。浓缩该反应混合物，得到标题化合物(11.6g)，具有下述物理数据。
TLC：Rf 0.18(二氯甲烷:甲醇:氨水＝90:10:1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ1.63-1.81(m，2H)，2.11-2.22(m，2H)，2.69(s，3H)，3.07-3.21(m，2H)，3.39-3.50(m，2H)，4.61-4.73(m，1H)，7.18-7.24(m，2H)，7.27-7.34(m，1H)，7.54-7.63(m，1H)，7.75(d，1H)，8.34(dd，1H)，8.98(d，1H)。
实施例8：N-(3-氟苯基)-N-{1-[(6-{4-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}-N’-(6-甲基-3-吡啶基)脲
向实施例7中制备的化合物(111mg)和实施例4中制备的化合物(100mg)在二甲基甲酰胺(7mL)中的溶液中加入乙酸(19μL)、三乙胺(77μL)和三乙酰氧基硼氢化钠(117mg)。将反应混合物在室温下搅拌1天。向反应混合物中加入饱和的碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗，经无水硫酸钠干燥，并浓缩。将所得残余物经硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯:甲醇＝10:1→二氯甲烷:甲醇＝10:1)，得到本发明化合物(151mg)，具有下述物理数据。
TLC：Rf 0.34(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.33-1.51(m，2H)，1.79-1.92(m，2H)，2.09-2.22(m，2H)，2.28(s，3H)，2.43-2.54(m，7H)，2.83-2.95(m，2H)，2.99-3.13(m，4H)，3.44(s，2H)，4.47-4.62(m，1H)，5.77(s，1H)，6.91(d，1H)，6.99(dt，1H)，7.03-7.10(m，2H)，7.17-7.29(m，3H)，7.50(td，1H)，7.67(dd，1H)，7.72-7.80(m，3H)，8.05(d，1H)，8.11(d，1H)。
实施例8(1)-8(17)：
按照实施例8中所述的方法，利用实施例7中制备的化合物或相应的胺化合物，并用相应的醛化合物代替实施例4中制备的化合物，若需要，随后通过常规方法转化为盐酸盐，以获得本发明的下列化合物。
实施例8(1)：4-[(5-{[4-((3-氟苯基){[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]羰基}氨基)-1-哌啶基]甲基}-2-吡啶基)氧基]-N-(2-甲氧基乙基)苯磺酰胺二盐酸盐
TLC：Rf 0.19(乙酸乙酯:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ1.68-1.90(m，2H)，2.14-2.27(m，2H)，2.68(s，3H)，3.06(t，2H)，3.15-3.28(m，5H)，3.39(t，2H)，3.49-3.61(m，2H)，4.32(s，2H)，4.63-4.77(m，1H)，7.14-7.23(m，3H)，7.25-7.35(m，3H)，7.52-7.62(m，1H)，7.74(d，1H)，7.87-7.93(m，2H)，8.01(dd，1H)，8.24(d，1H)，8.33(dd，1H)，8.97(dd，1H)。
实施例8(2)：N-(3-氟苯基)-N’-(6-甲基-3-吡啶基)-N-[1-({6-[4-(4-吗啉基磺酰基)苯氧基]-3-吡啶基}甲基)-4-哌啶基]脲二盐酸盐
TLC：Rf 0.26(乙酸乙酯:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ1.71-1.91(m，2H)，2.14-2.27(m，2H)，2.68(s，3H)，2.95-3.03(m，4H)，3.15-3.29(m，2H)，3.50-3.61(m，2H)，3.67-3.76(m，4H)，4.33(s，2H)，4.62-4.78(m，1H)，7.15-7.24(m，3H)，7.25-7.35(m，1H)，7.35-7.42(m，2H)，7.52-7.62(m，1H)，7.74(d，1H)，7.79-7.86(m，2H)，8.04(dd，1H)，8.26(d，1H)，8.30-8.37(m，1H)，8.97(t，1H)。
实施例8(3)：N-(1-{[6-(4-氰基苯氧基)-3-吡啶基]甲基}-4-哌啶基)-N-(3-氟苯基)-N’-(6-甲基-3-吡啶基)脲
TLC：Rf 0.30(甲醇:二氯甲烷＝1:19)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.33-1.51(m，2H)，1.79-1.91(m，2H)，2.09-2.22(m，2H)，2.47(s，3H)，2.82-2.94(m，2H)，3.44(s，2H)，4.47-4.61(m，1H)，5.78(s，1H)，6.93(dd，1H)，6.96-7.02(m，1H)，7.03-7.09(m，2H)，7.18-7.28(m，3H)，7.46-7.55(m，1H)，7.63-7.71(m，3H)，7.77(dd，1H)，8.05(d，1H)，8.11(d，1H)。
实施例8(4)：N-(3-氟苯基)-N’-(6-甲基-3-吡啶基)-N-[1-({6-[4-(1H-四唑-5-基)苯氧基]-3-吡啶基}甲基)-4-哌啶基]脲
TLC：Rf 0.38(甲醇:二氯甲烷＝1:4)；
1H-NMR(d6-DMSO)：δ1.20-1.39(m，2H)，1.72-1.85(m，2H)，2.11-2.24(m，2H)，2.34(s，3H)，2.81-2.95(m，2H)，3.52(s，2H)，4.23-4.39(m，1H)，5.75(s，1H)，6.99-7.10(m，3H)，7.13-7.33(m，4H)，7.45-7.54(m，1H)，7.60-7.66(m，2H)，7.75(dd，1H)，7.98-8.05(m，3H)，8.37(d，1H)。
实施例8(5)：4-[(5-{[4-((3-氟苯基){[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]羰基}氨基)-1-哌啶基]甲基}-2-吡啶基)氧基]-N-1H-四唑-5-基苯甲酰胺
TLC：Rf 0.56(水:甲醇:二氯甲烷＝6:30:70)；
1H-NMR(d6-DMSO)：δ1.16-1.33(m，2H)，1.70-1.81(m，2H)，1.96-2.10(m，2H)，2.34(s，3H)，2.75-2.85(m，2H)，3.32(s，2H)，4.20-4.35(m，1H)，7.01-7.32(m，8H)，7.45-7.54(m，1H)，7.60(s，1H)，7.64(dd，1H)，7.74(dd，1H)，7.98-8.11(m，3H)，8.37(d，1H)，11.02(s，1H)。
实施例8(6)：N-[1-({6-[(2，2-二氧代-1H-2，1，3-苯并噻二嗪-6-基)氧基]-3-吡啶基}甲基)-4-哌啶基]-N-(3-氟苯基)-N’-(6-甲基-3-吡啶基)脲
TLC：Rf 0.10(氯仿:甲醇:氨水＝80:17:3)；
1H-NMR(CD3OD)：δ1.40-1.60(m，2H)，1.90-2.05(m，2H)，2.30-2.45(m，2H)，2.43(s，3H)，3.00-3.10(m，2H)，3.64(s，3H)，4.50(m，1H)，6.87(d，1H)，6.95(d，1H)，7.11-7.24(m，5H)，7.51(m，1H)，7.61(m，1H)，7.68-7.77(m，5H)，8.03(d，1H)，8.32(d，1H)，8.46(s，1H)。
实施例8(7)：N，N’-双(4-氯苯基)-N-[1-({6-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-3-吡啶基}甲基)-4-哌啶基]脲
TLC：Rf 0.60(乙酸乙酯:甲醇＝95:5)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.29-1.45(m，2H)，1.77-1.88(m，2H)，2.08-2.21(m，2H)，2.82-2.92(m，2H)，3.06(s，3H)，3.43(s，2H)，4.47-4.59(m，1H)，5.78(s，1H)，6.95(d，1H)，7.14-7.21(m，6H)，7.28(d，2H)，7.48(d，2H)，7.68(dd，1H)，7.95(d，2H)，8.05(d，1H)。
实施例8(8)：N-{4-[(5-{[4-((4-氯苯基){[(4-氯苯基)氨基]羰基}氨基)-1-哌啶基]甲基}-2-吡啶基)氧基]苯基}甲磺酰胺
TLC：Rf 0.49(氯仿:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ1.30-1.50(m，2H)，1.80-1.90(m，2H)，2.10-2.20(m，2H)，2.85-3.00(m，2H)，2.95(s，3H)，3.45(s，2H)，4.40(m，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.07(d，2H)，7.170-7.31(m，8H)，7.51(d，2H)，7.74(d，1H)，7.99(d，1H)。
实施例8(9)：N-{1-[(6-{4-[(4-乙酰基-1-哌嗪基)磺酰基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}-N-(3-氟苯基)-N’-(6-甲基-3-吡啶基)脲
TLC：Rf 0.65(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.33-1.51(m，2H)，1.80-1.91(m，2H)，2.04-2.07(m，3H)，2.09-2.23(m，2H)，2.47(s，3H)，2.82-2.94(m，2H)，2.97-3.09(m，4H)，3.45(s，2H)，3.52-3.60(m，2H)，3.67-3.75(m，2H)，4.48-4.61(m，1H)，5.77(s，1H)，6.95(d，1H)，6.99(dt，1H)，7.02-7.09(m，2H)，7.18-7.29(m，3H)，7.50(td，1H)，7.69(dd，1H)，7.71-7.80(m，3H)，8.07(d，1H)，8.12(d，1H)。
实施例8(10)：N-(4-{[5-({4-[(苯胺基羰基)(苯基)氨基]哌啶-1-基}甲基)吡啶-2-基]氧基}苯基)甲磺酰胺
TLC：Rf 0.56(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ1.62-1.80(m，2H)，2.15-2.24(m，2H)，2.97(s，3H)，3.12-3.23(m，2H)，3.49-3.57(m，2H)，4.27(s，2H)，4.68(m，1H)，6.97-7.14(m，5H)，7.18-7.22(m，4H)，7.28-7.38(m，4H)，7.48-7.60(m，3H)，7.89(dd，1H)，8.17(d，1H)。
实施例8(11)：N-(3-氟苯基)-N’-(6-甲基-3-吡啶基)-N-(1-{[6-(4-硝基苯氧基)-3-吡啶基]甲基}-4-哌啶基)脲
TLC：Rf 0.52(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.34-1.52(m，2H)1.81-1.91(m，2H)2.10-2.23(m，2H)2.47(s，3H)2.84-2.94(m，2H)3.45(s，2H)4.48-4.62(m，1H)5.78(s，1H)6.94-7.09(m，4H)7.18-7.27(m，3H)7.46-7.55(m，1H)7.66-7.80(m，2H)8.07(d，1H)8.12(d，1H)8.21-8.31(m，2H)。
实施例8(12)：N-(3-氟苯基)-N’-(6-甲基-3-吡啶基)-N-{1-[(6-{4-[(4-氧代-1-哌啶基)磺酰基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}脲
TLC：Rf 0.48(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.32-1.51(m，2H)，1.78-1.93(m，2H)，2.08-2.22(m，2H)，2.47(s，3H)，2.51-2.61(m，4H)，2.82-2.94(m，2H)，3.35-3.49(m，6H)，4.46-4.62(m，1H)，5.78(s，1H)，6.94(d，1H)，6.99(dt，1H)，7.02-7.09(m，2H)，7.18-7.30(m，3H)，7.50(td，1H)，7.69(dd，1H)，7.73-7.84(m，3H)，8.06(d，1H)，8.12(d，1H)。
实施例8(13)：(3-氟苯基){1-[(6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酸苯酯
TLC：Rf 0.58(氯仿:甲醇:氨水＝90:13:2)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.46-1.62(m，2H)，1.85-1.95(m，2H)，2.05-2.16(m，2H)，2.84-2.93(m，2H)，3.01(s，3H)，3.41(s，2H)，4.27(tt，1H)，6.48(s，1H)，6.86(dd，1H)，6.94(dt，1H)，6.99-7.19(m，7H)，7.21-7.41(m，5H)，7.63(dd，1H)，8.01(dd，1H)。
实施例8(14)：{1-[(6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}苯基氨基甲酸苯酯
TLC：Rf 0.59(氯仿:甲醇:氨水＝90:13:2)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.46-1.64(m，2H)，1.85-1.95(m，2H)，2.05-2.16(m，2H)，2.83-2.92(m，2H)，3.00(s，3H)，3.40(s，2H)，4.28(tt，1H)，6.58(s，1H)，6.85(d，1H)，6.98-7.43(m，14H)，7.62(dd，1H)，8.00(d，1H)。
实施例8(15)：2-(3-氟苯基)-N-(6-甲基-3-吡啶基)-2-{1-[(6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}乙酰胺
TLC：Rf 0.35(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.05-1.44(m，3H)，1.84-2.20(m，4H)，2.49(s，3H)，2.73-2.92(m，2H)，3.02(s，3H)，3.08(d，1H)，3.43(s，2H)，6.88(d，1H)，6.93-7.01(m，1H)，7.07-7.16(m，5H)，7.22-7.33(m，4H)，7.47(brs，1H)，7.66(dd，1H)，7.99-8.06(m，2H)，8.36(d，1H)。
实施例8(16)：2-(3-氟苯基)-N-(6-甲基-3-吡啶基)-2-[1-({6-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-3-吡啶基}甲基)-4-哌啶基]乙酰胺
TLC：Rf 0.38(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.05-1.46(m，3H)，1.85-2.23(m，4H)，2.49(s，3H)，2.74-2.92(m，2H)，3.05-3.12(m，4H)，3.45(s，2H)，6.93-7.02(m，2H)，7.07-7.16(m，3H)，7.25-7.45(m，4H)，7.73(dd，1H)，7.92-8.04(m，4H)，8.09(d，1H)，8.37(d，1H)。
实施例8(17)：2-(3-氟苯基)-2-{1-[(6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}-N-苯基乙酰胺
TLC：Rf 0.47(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.04-1.43(m，3H)，1.83-2.21(m，4H)，2.72-2.91(m，2H)，3.02(s，3H)，3.04(d，1H)，3.43(s，2H)，6.88(dd，1H)，6.92-7.00(m，1H)，7.05-7.17(m，5H)，7.21-7.33(m，5H)，7.43-7.50(m，2H)，7.66(dd，1H)，8.04(d，1H)。
实施例9：N-(4-{[5-({4-[(苯胺基羰基)(苯基)氨基]-1-氧化物(oxido)-1-哌啶基}甲基)-2-吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺
在冰浴上，向实施例8(10)中制备的化合物(361mg)的氯仿(6.1ml)溶液中加入间-氯过氧苯甲酸(116mg)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。向反应混合物中加入饱和的碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗，经无水硫酸镁干燥，并浓缩。将所得残余物用氯仿和甲醇洗涤，干燥，得到本发明化合物(194mg)，具有下述物理数据。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ1.60-1.80(m，2H)，1.90-2.00(m，2H)，2.70-2.80(m，2H)，2.96(s，3H)，3.30-3.50(m，2H)，4.21(s，2H)，4.50(m，1H)，6.90-6.98(m，2H)，7.10-7.30(m，10H)，7.41-7.49(m，3H)，7.94(d，1H)，8.14(m，1H)。
实施例10：N-(3-氟苯基)-N-{1-[(6-{4-[(4-羟基-1-哌啶基)磺酰基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}-N’-(6-甲基-3-吡啶基)脲
向实施例8(12)中制备的化合物(127mg)在四氢呋喃(5mL)和甲醇(0.5mL)中的溶液中加入硼氢化钠(7mg)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟。向反应混合物中加入饱和的碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗，经无水硫酸钠干燥，并浓缩。将所得残余物经硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯:甲醇＝15:1→10:1→二氯甲烷:甲醇＝9:1)，得到本发明化合物(106mg)，具有下述物理数据。
TLC：Rf 0.45(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.33-1.51(m，3H)，1.53-1.75(m，2H)，1.79-2.02(m，4H)，2.08-2.22(m，2H)，2.47(s，3H)，2.81-2.95(m，4H)，3.30-3.41(m，2H)，3.45(s，2H)，3.73-3.83(m，1H)，4.47-4.61(m，1H)，5.77(s，1H)，6.93(d，1H)，6.99(dt，1H)，7.02-7.10(m，2H)，7.16-7.31(m，3H)，7.50(td，1H)，7.68(dd，1H)，7.72-7.81(m，3H)，8.07(d，1H)，8.11(d，1H)。
实施例11：1-(1-{[6-(4-氨基苯氧基)吡啶-3-基]甲基}哌啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)脲
向实施例8(11)中制备的化合物(611mg)的乙醇(20ml)溶液中加入10％钯-碳(50％湿的)(80mg)。在氢气气氛下，将反应混合物搅拌3.5小时。将反应混合物通过Celite(商品名)过滤，并将滤液浓缩。将所得残余物经硅胶柱色谱法纯化(甲醇:二氯甲烷＝1:49)，得到本发明化合物(526mg)，具有下述物理数据。
TLC：Rf 0.33(甲醇:二氯甲烷＝1:19)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.31-1.49(m，2H)，1.78-1.89(m，2H)，2.04-2.18(m，2H)，2.46(s，3H)，2.81-2.93(m，2H)，3.38(s，2H)，3.61(brs，2H)，4.46-4.58(m，1H)，5.77(s，1H)，6.67-6.77(m，3H)，6.89-7.07(m，5H)，7.17-7.25(m，1H)，7.45-7.56(m，2H)，7.78(dd，1H)，8.00(d，1H)，8.10(d，1H)。
实施例12：N-(1-{[6-(4-{[(二甲基氨基)磺酰基]氨基}苯氧基)-3-吡啶基]甲基}-4-哌啶基)-N-(3-氟苯基)-N’-(6-甲基-3-吡啶基)脲
向实施例11中制备的化合物(393mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入三乙胺(0.31ml)和N，N-二甲基氨磺酰氯(160mg)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗，经无水硫酸镁干燥，并浓缩。将所得残余物经硅胶柱色谱法纯化(甲醇:二氯甲烷＝1:49)，得到本发明化合物(98mg)，具有下述物理数据。
TLC：Rf 0.60(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.30-1.50(m，2H)，1.78-1.90(m，2H)，2.06-2.20(m，2H)，2.47(s，3H)，2.81-2.94(m，8H)，3.41(s，2H)，4.47-4.62(m，1H)，5.77(s，1H)，6.37(s，1H)，6.83(d，1H)，6.95-7.11(m，5H)，7.17-7.28(m，3H)，7.45-7.54(m，1H)，7.57-7.65(m，1H)，7.77(dd，1H)，8.01(d，1H)，8.11(d，1H)。
实施例12(1)-12(3)：
按照实施例12中所述的方法，用相应的磺酰氯代替N，N-二甲基氨磺酰氯，以得到本发明的下列化合物。
实施例12(1)：N-(3-氟苯基)-N-(1-{[6-(4-{[(甲基氨基)磺酰基]氨基}苯氧基)-3-吡啶基]甲基}-4-哌啶基)-N’-(6-甲基-3-吡啶基)脲
TLC：Rf 0.31(甲醇:二氯甲烷＝1:19)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.32-1.49(m，2H)，1.79-1.89(m，2H)，2.07-2.19(m，2H)，2.46(s，3H)，2.75(s，3H)，2.83-2.92(m，2H)，3.41(s，2H)，4.46-4.59(m，2H)，5.78(s，1H)，6.58(s，1H)，6.85(dd，1H)，6.96-7.01(m，1H)，7.03-7.12(m，4H)，7.18-7.26(m，3H)，7.45-7.54(m，1H)，7.61(dd，1H)，7.77(dd，1H)，8.00(d，1H)，8.11(d，1H)。
实施例12(2)：N-{1-[(6-{4-[(氨基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}-N-(3-氟苯基)-N’-(6-甲基-3-吡啶基)脲
TLC：Rf 0.41(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.32-1.50(m，2H)，1.77-1.89(m，2H)，2.05-2.19(m，2H)，2.46(s，3H)，2.80-2.93(m，2H)，3.40(s，2H)，4.43-4.58(m，1H)，4.96(brs，2H)，5.79(s，1H)，6.86(d，1H)，6.95-7.01(m，1H)，7.02-7.10(m，4H)，7.16-7.27(m，3H)，7.44-7.53(m，1H)，7.61(dd，1H)，7.75(dd，1H)，7.98(d，1H)，8.12(d，1H)。
实施例12(3)：N-{4-[(5-{[4-((3-氟苯基){[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]羰基}氨基)-1-哌啶基]甲基}-2-吡啶基)氧基]苯基}-2-(4-吗啉基)乙磺酰胺
TLC：Rf 0.49(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.33-1.49(m，2H)，1.79-1.90(m，2H)，2.07-2.19(m，2H)，2.47(s，3H)，2.49-2.55(m，4H)，2.83-2.95(m，4H)，3.26(t，2H)，3.41(s，2H)，3.68-3.76(m，4H)，4.46-4.60(m，1H)，5.77(s，1H)，6.85(dd，1H)，6.96-7.01(m，1H)，7.03-7.13(m，4H)，7.18-7.27(m，4H)，7.45-7.55(m，1H)，7.61(dd，1H)，7.77(dd，1H)，8.01(d，1H)，8.11(d，1H)。
实施例13：N-(3-氟苯基)-N-(1-{[6-(4-{[(甲基氨基)硫代羰基(carbonothioyl)]氨基}苯氧基)-3-吡啶基]甲基}-4-哌啶基)-N’-(6-甲基-3-吡啶基)脲
向实施例11中制备的化合物(154mg)的四氢呋喃(5ml)溶液中加入异硫氰酸甲酯(24mg)。将反应混合物回流6小时，然后浓缩。将所得残余物经硅胶柱色谱法纯化(甲醇:二氯甲烷＝1:49)，得到本发明化合物(140mg)，具有下述物理数据。
TLC：Rf 0.58(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.33-1.50(m，2H)，1.80-1.89(m，2H)，2.09-2.20(m，2H)，2.47(s，3H)，2.83-2.93(m，2H)，3.14(d，3H)，3.42(s，2H)，4.47-4.60(m，1H)，5.77(s，1H)，6.03(d，1H)，6.92(d，1H)，6.96-7.02(m，1H)，7.03-7.08(m，2H)，7.15-7.26(m，5H)，7.45-7.56(m，2H)，7.65(dd，1H)，7.77(dd，1H)，8.01(d，1H)，8.11(d，1H)。
实施例13(1)：N-(3-氟苯基)-N’-(6-甲基-3-吡啶基)-N-{1-[(6-{4-[({[2-(4-吗啉基)乙基]氨基}硫代羰基(carbonothioyl))氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}脲
按照实施例13中所述的方法，使用2-(4-吗啉代)乙基异氰酸酯代替异硫氰酸甲酯，以得到本发明化合物，具有下述物理数据。
TLC：Rf 0.50(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.33-1.50(m，2H)，1.78-1.90(m，2H)，2.08-2.20(m，2H)，2.36-2.44(m，4H)，2.46(s，3H)，2.54(t，2H)，2.83-2.92(m，2H)，3.42(s，2H)，3.51-3.60(m，4H)，3.63-3.74(m，2H)，4.47-4.59(m，1H)，5.77(s，1H)，6.88-7.08(m，5H)，7.16-7.27(m，5H)，7.46-7.60(m，2H)，7.64(dd，1H)，7.77(dd，1H)，7.99(d，1H)，8.11(d，1H)。
实施例14：[({4-[(5-{[4-((3-氟苯基){[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]羰基}氨基)-1-哌啶基]甲基}-2-吡啶基)氧基]苯基}氨基)磺酰基]氨基甲酸苄酯
在氩气下，在冰浴上向氯磺酰基异氰酸酯(75μL)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入苄基醇(89μL)。将反应混合物搅拌1.5小时。向混合物中加入实施例11中制备的化合物(430mg)和三乙胺(904μL)，并将混合物搅拌过夜。向该反应混合物中加入饱和的氯化铵水溶液，并用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗，经无水硫酸镁干燥，并浓缩。将所得残余物经硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯→乙酸乙酯:甲醇＝5:1)，得到本发明化合物(446mg)，具有下述物理数据。
TLC：Rf 0.44(二氯甲烷:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(d6-DMSO)：δ1.20-1.40(m，2H)，1.75-1.90(m，2H)，2.20-2.40(m，2H)，2.34(s，3H)，2.85-2.95(m，2H)，3.56(brd，2H)，4.33(m，1H)，5.04(s，2H)，6.93(d，1H)，6.99-7.18(m，8H)，7.25-7.33(m，7H)，7.49(m，1H)，7.61-7.65(m，2H)，7.72(m，1H)，7.98(brd，1H)，8.37(d，1H)。
实施例14(1)：N-[1-({6-[4-(4，4-二氧代-2-氧代-1，4，3，5-氧杂硫杂二氮杂环庚烷-5-基)苯氧基]-3-吡啶基}甲基)-4-哌啶基]-N-(3-氟苯基)-N’-(6-甲基-3-吡啶基)脲
按照实施例14中所述的方法，使用2-氯乙醇代替苄醇，得到标题化合物，具有下述物理数据。
TLC：Rf 0.40(二氯甲烷:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(d6-DMSO)：δ1.10-1.30(m，2H)，1.70-1.80(m，2H)，2.00-2.10(m，2H)，2.34(s，3H)，2.70-2.90(m，2H)，3.40(s，2H)，3.87(t，2H)，4.25(m，1H)，4.31(t，2H)，6.93(d，1H)，7.05-7.20(m，7H)，7.28(m，1H)，7.49(m，1H)，7.59(s，1H)，7.63(dd，1H)，7.68(dd，1H)，7.96(d，1H)，8.37(d，1H)，10.89(brd，1H)。
实施例15(1)-15(11)：
按照实施例8中所述的方法，使用实施例7中制备的化合物或相应的胺化合物，并用相应的醛化合物代替实施例4中制备的化合物，以得到本发明的下列化合物。
实施例15(1)：4-[(5-{[4-((3-氟苯基){[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]羰基}氨基)-1-哌啶基]甲基}-2-吡啶基)氧基]-N-(2-羟乙基)苯磺酰胺
TLC：Rf 0.42(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.33-1.51(m，2H)，1.79-1.92(m，2H)，2.08-2.23(m，2H)，2.47(s，3H)，2.82-2.95(m，2H)，3.08-3.18(m，2H)，3.44(s，2H)，3.72(t，2H)，4.47-4.61(m，1H)，4.89(t，1H)，5.78(s，1H)，6.94(d，1H)，6.99(dt，1H)，7.03-7.10(m，2H)，7.17-7.29(m，3H)，7.45-7.55(m，1H)，7.68(dd，1H)，7.77(dd，1H)，7.84-7.91(m，2H)，8.05(d，1H)，8.11(d，1H)。
实施例15(2)：N-[1-({6-[4-(1，1-二氧代-1，2，6-噻二嗪烷-2-基)苯氧基]-3-吡啶基}甲基)-4-哌啶基]-N-(3-氟苯基)-N’-(6-甲基-3-吡啶基)脲
TLC：Rf 0.40(二氯甲烷:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ1.40-1.50(m，2H)，1.80-2.00(m，4H)，2.20-2.35(m，2H)，2.43(s，3H)，2.90-3.05(m，2H)，3.40(s，2H)，3.51(t，2H)，3.52(s，2H)，3.69(t，2H)，4.43(m，1H)，6.92(d，1H)，7.08-7.18(m，5H)，7.24(m，1H)，7.39-7.54(m，3H)，7.68(dd，1H)，7.76(dd，1H)，8.02(d，1H)，8.32(d，1H)。
实施例15(3)：N-(3-氟苯基)-N-[1-({6-[4-(6-甲基-1，1-二氧代-1，2，6-噻二嗪烷-2-基)苯氧基]-3-吡啶基}甲基)-4-哌啶基]-N’-(6-甲基-3-吡啶基)脲
TLC：Rf 0.44(二氯甲烷:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ1.35-1.50(m，2H)，1.80-2.00(m，4H)，2.10-2.25(m，2H)，2.43(s，3H)，2.85-2.95(m，2H)，2.94(s，3H)，3.47(s，2H)，3.66(t，2H)，3.72(t，2H)，4.40(m，1H)，6.92(d，1H)，7.08-7.18(m，5H)，7.24(m，1H)，7.39-7.56(m，3H)，7.68(dd，1H)，7.76(dd，1H)，8.01(d，1H)，8.32(d，1H)。
实施例15(4)：N-(3-氟苯基)-N-{1-[(6-{4-[6-(2-甲氧基乙基)-1，1-二氧代-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}-N’-(6-甲基-3-吡啶基)脲
TLC：Rf 0.45(二氯甲烷:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ1.35-1.50(m，2H)，1.80-2.00(m，4H)，2.10-2.25(m，2H)，2.43(s，3H)，2.85-2.95(m，2H)，3.37(s，3H)，3.48(s，2H)，3.46(t，2H)，3.59(t，2H)，3.70-3.80(m，4H)，4.40(m，1H)，6.92(d，1H)，7.08-7.18(m，5H)，7.24(m，1H)，7.40-7.53(m，3H)，7.68(dd，1H)，7.76(dd，1H)，8.01(d，1H)，8.32(d，1H)。
实施例15(5)：2-羟基-N-{1-[(6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}-N，2-二苯基乙酰胺
TLC：Rf 0.59(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.23-1.42(m，2H)，1.68-1.80(m，2H)，2.03-2.20(m，2H)，2.77-2.88(m，2H)，3.01(s，3H)，3.38(s，2H)，4.50(d，1H)，4.57-4.69(m，1H)，4.75(d，1H)，6.13-6.18(m，1H)，6.45(brs，1H)，6.76-6.86(m，3H)，6.96-7.03(m，1H)，7.07-7.28(m，8H)，7.29-7.36(m，1H)，7.38-7.45(m，1H)，7.58(dd，1H)，7.98(d，1H)。
实施例15(6)：4-[(5-{[4-((3-氟苯基){[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]羰基}氨基)-1-哌啶基]甲基}-2-吡啶基)氧基]-N-(2-羟基-2-甲基丙基)苯磺酰胺
TLC：Rf 0.20(乙酸乙酯:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.25(s，6H)，1.30-1.51(m，2H)，1.79-1.91(m，2H)，2.09-2.22(m，2H)，2.47(s，3H)，2.83-2.95(m，4H)，3.44(s，2H)，4.48-4.61(m，1H)，4.82(t，1H)，5.78(s，1H)，6.93(d，1H)，6.99(dt，1H)，7.02-7.10(m，2H)，7.17-7.29(m，3H)，7.45-7.55(m，1H)，7.68(dd，1H)，7.77(dd，1H)，7.82-7.90(m，2H)，8.06(d，1H)，8.11(d，1H)。
实施例15(7)：N-(3-氟苯基)-2-羟基-N-{1-[(6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}-2-苯基乙酰胺
TLC：Rf 0.30(二氯甲烷:甲醇＝19:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.20-1.41(m，2H)，1.67-1.79(m，2H)，2.05-2.18(m，2H)，2.77-2.90(m，2H)，3.01(s，3H)，3.39(s，2H)，4.41-4.53(m，1H)，4.57-4.69(m，1H)，4.72-4.79(m，1H)，5.77-5.98(m，1H)，6.41(brs，1H)，6.76-7.44(m，13H)，7.59(dd，1H)，7.98(d，1H)。
实施例15(8)：4-[(5-{[4-((3-氟苯基){[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]羰基}氨基)-1-哌啶基]甲基}-2-吡啶基)氧基]-N-(3-甲氧基丙基)苯磺酰胺
TLC：Rf 0.28(乙酸乙酯:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.32-1.51(m，2H)，1.69-1.80(m，2H)，1.80-1.92(m，2H)，2.07-2.23(m，2H)，2.47(s，3H)，2.82-2.94(m，2H)，3.11(q，2H)，3.30(s，3H)，3.37-3.48(m，4H)，4.47-4.62(m，1H)，5.11(t，1H)，5.78(s，1H)，6.93(d，1H)，6.99(dt，1H)，7.02-7.10(m，2H)，7.16-7.30(m，3H)，7.44-7.56(m，1H)，7.68(dd，1H)，7.77(dd，1H)，7.82-7.91(m，2H)，8.06(d，1H)，8.11(d，1H)。
实施例15(9)：N-(3-氟苯基)-N-{1-[(6-{4-[(2-羟乙基)磺酰基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}-N’-(6-甲基-3-吡啶基)脲
TLC：Rf 0.53(氯仿:甲醇:氨水＝90:13:2)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.33-1.50(m，2H)1.80-1.90(m，2H)2.10-2.21(m，2H)2.46(s，3H)2.81-2.96(m，3H)3.32-3.38(m，2H)3.44(s，2H)3.99-4.06(m，2H)4.54(tt，1H)5.78(s，1H)6.93-7.09(m，4H)7.18-7.26(m，1H)7.30(d，2H)7.50(dt，1H)7.70(dd，1H)7.77(dd，1H)7.93(d，2H)8.06(d，1H)8.11(d，1H)。
实施例15(10)：N-{4-[(5-{[4-((3-氟苯基){[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]羰基}氨基)-1-哌啶基]甲基}-2-吡啶基)氧基]苯基}环丙烷磺酰胺
TLC：Rf 0.62(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ0.93-1.02(m，2H)，1.14-1.22(m，2H)，1.33-1.49(m，2H)，1.79-1.89(m，2H)，2.07-2.19(m，2H)，2.42-2.54(m，4H)，2.82-2.93(m，2H)，3.41(s，2H)，4.46-4.60(m，1H)，5.77(s，1H)，6.35(s，1H)，6.85(d，1H)，6.96-7.01(m，1H)，7.02-7.12(m，4H)，7.18-7.31(m，3H)，7.45-7.53(m，1H)，7.61(dd，1H)，7.77(dd，1H)，8.01(d，1H)，8.11(d，1H)。
实施例15(11)：4-[(5-{[4-((3-氟苯基){[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]羰基}氨基)-1-哌啶基]甲基}-2-吡啶基)氧基]-N-(3-羟基-3-甲基丁基)苯磺酰胺
TLC：Rf 0.24(乙酸乙酯:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.19(s，6H)，1.32-1.52(m，2H)，1.65(t，2H)，1.79-1.92(m，2H)，2.09-2.22(m，2H)，2.46(s，3H)，2.82-2.94(m，2H)，3.10-3.19(m，2H)，3.44(s，2H)，4.47-4.61(m，1H)，5.47(t，1H)，5.78(s，1H)，6.92(d，1H)，6.99(dt，1H)，7.02-7.09(m，2H)，7.17-7.28(m，3H)，7.50(td，1H)，7.67(dd，1H)，7.77(dd，1H)，7.83-7.91(m，2H)，8.05(d，1H)，8.11(d，1H)。
实施例16(1)-16(138)：
按照实施例8中所述的方法，使用实施例7中制备的化合物或相应的胺化合物，并用相应的醛化合物代替实施例4中制备的化合物，以得到本发明的下列化合物。
实施例16(1)：N-(3-氟苯基)-N-{1-[(6-{4-[(3-羟丙基)磺酰基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}-N’-(6-甲基-3-吡啶基)脲
TLC：Rf 0.50(氯仿:甲醇:氨水＝90:13:2)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.34-1.50(m，2H)，1.80-1.90(m，2H)，1.96-2.06(m，2H)，2.10-2.21(m，2H)，2.46(s，3H)，2.84-2.93(m，2H)，3.21-3.28(m，2H)，3.44(s，2H)，3.75(t，J＝6.0Hz，2H)，4.54(tt，J＝12.0，4.0Hz，1H)，5.78(s，1H)，6.92-7.01(m，2H)，7.02-7.09(m，2H)，7.18-7.25(m，1H)，7.27(d，J＝9.0Hz，2H)，7.50(dt，J＝6.5，8.0Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，7.91(d，J＝9.0Hz，2H)，8.06(d，J＝2.5Hz，1H)，8.11(d，J＝2.5Hz，1H)。
实施例16(2)：N-(2-甲氧基乙基)-4-[(5-{[4-((6-甲基-3-吡啶基){[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]羰基}氨基)-1-哌啶基]甲基}-2-吡啶基)氧基]苯磺酰胺
TLC：Rf 0.43(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.26-1.44(m，2H)，1.79-1.91(m，2H)，2.10-2.22(m，2H)，2.47(s，3H)，2.66(s，3H)，2.83-2.92(m，2H)，3.11-3.18(m，2H)，3.29(s，3H)，3.40-3.45(m，4H)，4.50-4.62(m，1H)，4.81(t，J＝6.0Hz，1H)，5.70(s，1H)，6.92(d，J＝8.2Hz，1H)，7.05(d，J＝8.2Hz，1H)，7.19-7.27(m，2H)，7.32(d，J＝8.2Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.2，2.4Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，7.82-7.89(m，2H)，8.04(d，J＝2.4Hz，1H)，8.12(d，J＝2.6Hz，1H)，8.40(d，J＝2.6Hz，1H)。
实施例16(3)：N-{1-[(6-{4-[(4-羟基-1-哌啶基)磺酰基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}-N，N’-双(6-甲基-3-吡啶基)脲
TLC：Rf 0.20(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.27-1.44(m，2H)，1.57-1.74(m，2H)，1.80-2.01(m，4H)，2.10-2.22(m，2H)，2.47(s，3H)，2.66(s，3H)，2.82-2.94(m，4H)，3.31-3.40(m，2H)，3.44(s，2H)，3.72-3.84(m，1H)，4.48-4.66(m，1H)，5.70(s，1H)，6.93(d，J＝8.2Hz，1H)，7.05(d，J＝8.4Hz，1H)，7.21-7.27(m，2H)，7.32(d，J＝8.2Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.72-7.79(m，3H)，8.06(d，J＝2.4Hz，1H)，8.12(d，J＝2.6Hz，1H)，8.40(d，J＝2.6Hz，1H)。
实施例16(4)：4-[(5-{[4-((4-氯苯基){[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]羰基}氨基)-1-哌啶基]甲基}-2-吡啶基)氧基]-N-(2-甲氧基乙基)苯磺酰胺
TLC：Rf 0.35(氯仿:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.35-1.40(m，2H)，1.75-1.90(m，2H)，2.10-2.20(m，2H)，2.47(s，3H)，2.80-2.90(m，2H)，3.14(q，J＝5.4Hz，2H)，3.29(s，3H)，3.43(t，J＝5.4Hz，2H)，3.43(s，2H)，4.54(m，1H)，4.81(m，1H)，5.74(s，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，7.05(d，J＝8.4Hz，1H)，7.17-7.26(m，4H)，7.49(d，J＝8.4Hz，2H)，7.66(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.4，2.9Hz，1H)，7.86(d，J＝8.7Hz，2H)，8.01(d，J＝2.4Hz，1H)，8.32(d，J＝2.9Hz，1H)。
实施例16(5)：N-{1-[(6-{4-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}-N，N’-双(6-甲基-3-吡啶基)脲
TLC：Rf 0.30(二氯甲烷:甲醇＝85:15)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.28-1.43(m，2H)，1.80-1.90(m，2H)，2.10-2.21(m，2H)，2.28(s，3H)，2.44-2.53(m，7H)，2.66(s，3H)，2.83-2.93(m，2H)，3.01-3.12(m，4H)，3.43(s，2H)，4.51-4.63(m，1H)，5.69(s，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，7.05(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20-7.27(m，2H)，7.32(d，J＝8.2Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，7.72-7.79(m，3H)，8.04(d，J＝2.2Hz，1H)，8.12(d，J＝2.6Hz，1H)，8.40(d，J＝2.0Hz，1H)。
实施例16(6)：4-{[5-({4-[{[(5-氯-2-吡啶基)氨基]羰基}(6-甲基-3-吡啶基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-2-吡啶基]氧基}-N-(2-甲氧基乙基)苯磺酰胺
TLC：Rf 0.45(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.28-1.43(m，2H)，1.79-1.89(m，2H)，2.10-2.21(m，2H)，2.64(s，3H)，2.84-2.92(m，2H)，3.12-3.17(m，2H)，3.29(s，3H)，3.41-3.45(m，4H)，4.49-4.61(m，1H)，4.81(t，J＝6.0Hz，1H)，6.56(s，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20-7.25(m，2H)，7.30(d，J＝8.2Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.83-7.89(m，2H)，8.02-8.05(m，2H)，8.09(dd，J＝8.8，0.7Hz，1H)，8.37(d，J＝2.4Hz，1H)。
实施例16(7)：5-({[(4-氯苯基)(1-{[6-(4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]磺酰基}苯氧基)-3-吡啶基]甲基}-4-哌啶基)氨基]羰基}氨基)-2-氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.49(氯仿:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.35-1.40(m，2H)，1.75-1.90(m，2H)，2.10-2.20(m，2H)，2.80-2.90(m，2H)，3.14(q，J＝5.4Hz，2H)，3.29(s，3H)，3.43(t，J＝5.4Hz，2H)，3.43(s，2H)，4.29(m，1H)，4.52(m，1H)，4.82(m，1H)，5.76(s，1H)，5.92(s，1H)，6.68(m，1H)，6.92(d，J＝8.7Hz，1H)，7.04-7.26(m，5H)，7.38(m，1H)，7.47-7.54(m，2H)，7.67(m，1H)，7.83(d，J＝8.7Hz，2H)，8.00-8.05(m，2H)。
实施例16(8)：5-{[((4-氯苯基){1-[(6-{4-[(4-羟基-1-哌啶基)磺酰基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基)羰基]氨基}-2-氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.45(氯仿:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.35-1.40(m，2H)，1.60-1.75(m，2H)，1.75-1.90(m，2H)，1.90-2.00(m，2H)，2.10-2.20(m，2H)，2.80-2.90(m，4H)，3.10-3.20(m，2H)，3.77(m，1H)，4.52(m，1H)，5.73(s，1H)，5.92(s，1H)，6.68(m，1H)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，7.04-7.26(m，5H)，7.38(m，1H)，7.48(d，J＝8.6Hz，2H)，7.67(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，7.76(d，J＝8.6Hz，2H)，8.00-8.05(m，2H)。
实施例16(9)：N’-(5-氯-2-吡啶基)-N-{1-[(6-{4-[(4-羟基-1-哌啶基)磺酰基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}-N-(6-甲基-3-吡啶基)脲
TLC：Rf 0.49(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.28-1.44(m，3H)，1.61-1.73(m，2H)，1.80-2.00(m，4H)，2.10-2.22(m，2H)，2.64(s，3H)，2.83-2.94(m，4H)，3.31-3.41(m，2H)，3.44(s，2H)，3.72-3.84(m，1H)，4.48-4.62(m，1H)，6.55(s，1H)，6.93(d，J＝8.3Hz，1H)，7.21-7.26(m，2H)，7.30(d，J＝8.1Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.1，2.6Hz，1H)，7.60(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.3，2.6Hz，1H)，7.73-7.78(m，2H)，8.03(dd，J＝2.6，0.7Hz，1H)，8.05(d，J＝2.6Hz，1H)，8.09(d，J＝9.0Hz，1H)，8.37(d，J＝2.6Hz，1H)。
实施例16(10)：2-氟-5-({[(1-{[6-(4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]磺酰基}苯氧基)-3-吡啶基]甲基}-4-哌啶基)(6-甲基-3-吡啶基)氨基]羰基}氨基)苯甲酰胺
TLC：Rf 0.40(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.27-1.44(m，2H)，1.80-1.89(m，2H)，2.10-2.21(m，2H)，2.66(s，3H)，2.83-2.93(m，2H)，3.12-3.18(m，2H)，3.29(s，3H)，3.41-3.46(m，4H)，4.48-4.61(m，1H)，4.82(t，J＝6.0Hz，1H)，5.76(br.s，1H)，5.89(s，1H)，6.63-6.73(m，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，7.08(dd，J＝11.4，9.0Hz，1H)，7.20-7.25(m，2H)，7.31(d，J＝8.4Hz，1H)，7.38(dd，J＝6.4，2.9Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.83-7.89(m，2H)，8.00-8.07(m，2H)，8.38(d，J＝2.4Hz，1H)。
实施例16(11)：2-氟-5-({[{1-[(6-{4-[(4-羟基-1-哌啶基)磺酰基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}(6-甲基-3-吡啶基)氨基]羰基}氨基)苯甲酰胺
TLC：Rf 0.37(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.30-1.47(m，2H)，1.61-1.72(m，2H)，1.79-2.01(m，4H)，2.10-2.22(m，2H)，2.66(s，3H)，2.83-2.94(m，4H)，3.31-3.41(m，2H)，3.44(s，2H)，3.72-3.84(m，1H)，4.48-4.62(m，1H)，5.75(s，1H)，5.88(s，1H)，6.64-6.73(m，1H)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，7.07(dd，J＝11.4，9.2Hz，1H)，7.21-7.26(m，2H)，7.31(d，J＝8.2Hz，1H)，7.39(dd，J＝6.4，2.9Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.2，2.7Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.73-7.78(m，2H)，8.00-8.07(m，2H)，8.37(d，J＝2.4Hz，1H)。
实施例16(12)：N-(4-氯苯基)-N’-(5-氯-2-吡啶基)-N-{1-[(6-{4-[(4-羟基-1-哌啶基)磺酰基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}脲
TLC：Rf 0.55(氯仿:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.35-1.40(m，2H)，1.60-1.75(m，2H)，1.75-1.90(m，2H)，1.90-2.00(m，2H)，2.10-2.20(m，2H)，2.80-2.90(m，4H)，3.30-3.40(m，2H)，3.44(s，2H)，3.80(m，1H)，4.53(m，1H)，6.60(s，1H)，6.92(d，J＝8.2Hz，1H)，7.16(d，J＝8.6Hz，2H)，7.24(d，J＝8.9Hz，2H)，7.47(d，J＝8.6Hz，2H)，7.59(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.76(d，J＝8.9Hz，2H)，8.03(d，J＝2.6Hz，1H)，8.06(d，J＝2.2Hz，1H)，8.08(d，J＝9.0Hz，1H)。
实施例16(13)：4-[(5-{[4-((4-氯苯基){[(5-氯-2-吡啶基)氨基]羰基}氨基)-1-哌啶基]甲基}-2-吡啶基)氧基]-N-(2-甲氧基乙基)苯磺酰胺
TLC：Rf 0.52(氯仿:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.35-1.40(m，2H)，1.75-1.90(m，2H)，2.10-2.20(m，2H)，2.80-2.90(m，2H)，3.14(q，J＝5.8Hz，2H)，3.29(s，3H)，3.43(t，J＝5.8Hz，2H)，3.43(s，2H)，4.53(m，1H)，4.80(t，J＝6.0Hz，1H)，6.60(s，1H)，6.92(d，J＝8.2Hz，1H)，7.16(d，J＝8.6Hz，2H)，7.23(d，J＝9.0Hz，2H)，7.47(d，J＝8.2Hz，2H)，7.59(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，7.86(d，J＝9.0Hz，2H)，8.02(d，J＝2.5Hz，1H)，8.03(d，J＝2.5Hz，1H)，8.09(d，J＝9.0Hz，1H)。
实施例16(14)：N-(2-甲氧基乙基)-4-[(5-{[4-((5-甲基-2-吡啶基){[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]羰基}氨基)-1-哌啶基]甲基}-2-吡啶基)氧基]苯磺酰胺
TLC：Rf 0.52(氯仿:甲醇:氨水＝90:13:2)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.65-1.81(m，2H)，1.85-1.94(m，2H)，2.08-2.19(m，2H)，2.41(s，3H)，2.46(s，3H)，2.85-2.93(m，2H)，3.11-3.18(m，2H)，3.29(s，3H)，3.40-3.45(m，2H)，3.45(s，2H)，4.40(tt，J＝12.0，4.0Hz，1H)，4.88(t，J＝6.0Hz，1H)，6.92(d，J＝8.5Hz，1H)，7.04(d，J＝8.5Hz，1H)，7.16(d，J＝8.5Hz，1H)，7.23(d，J＝9.0Hz，2H)，7.33(s，1H)，7.64(ddd，J＝8.5，2.5，0.5Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，7.83(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，7.86(d，J＝9.0Hz，2H)，8.07(d，J＝2.5Hz，1H)，8.15(d，J＝2.5Hz，1H)，8.41(d，J＝2.5Hz，1H)。
实施例16(15)：N-{1-[(6-{4-[(4-羟基-1-哌啶基)磺酰基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}-N-(5-甲基-2-吡啶基)-N’-(6-甲基-3-吡啶基)脲
TLC：Rf 0.53(氯仿:甲醇:氨水＝90:13:2)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.59-1.82(m，5H)，1.85-2.00(m，4H)，2.08-2.20(m，2H)，2.41(s，3H)，2.47(s，3H)，2.83-2.94(m，4H)，3.31-3.41(m，2H)，3.46(s，2H)，3.73-3.82(m，1H)，4.40(tt，J＝12.0，4.0Hz，1H)，6.94(dd，J＝8.5，0.5Hz，1H)，7.05(d，J＝8.5Hz，1H)，7.17(d，J＝8.5Hz，1H)，7.24(d，J＝9.0Hz，2H)，7.34(s，1H)，7.64(ddd，J＝8.5，2.5，0.5Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，7.76(d，J＝9.0Hz，2H)，7.83(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，8.09(dd，J＝2.5，0.5Hz，1H)，8.15(dd，J＝2.5，0.5Hz，1H)，8.41(d，J＝2.5Hz，1H)。
实施例16(16)：N’-(5-氯-2-吡啶基)-N-环丙基-N-{1-[(6-{4-[(4-羟基-1-哌啶基)磺酰基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}脲
TLC：Rf 0.18(乙酸乙酯:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.89-1.11(m，4H)，1.33-1.41(m，1H)，1.60-1.81(m，4H)，1.89-2.02(m，2H)，2.02-2.18(m，4H)，2.46-2.57(m，1H)，2.82-2.99(m，4H)，3.31-3.42(m，2H)，3.50(s，2H)，3.72-3.87(m，1H)，3.94-4.09(m，1H)，6.97(dd，J＝8.3，0.7Hz，1H)，7.26(d，J＝9.0Hz，2H)，7.60(dd，J＝9.2，2.6Hz，1H)，7.72-7.82(m，3H)，8.06-8.11(m，2H)，8.13(d，J＝2.2Hz，1H)，8.15(dd，J＝2.6，0.7Hz，1H)。
实施例16(17)：4-{[5-({4-[{[(5-氯-2-吡啶基)氨基]羰基}(环丙基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-2-吡啶基]氧基}-N-(2-甲氧基乙基)苯磺酰胺
TLC：Rf 0.37(乙酸乙酯:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.88-1.12(m，4H)，1.69-1.84(m，2H)，1.98-2.19(m，4H)，2.47-2.57(m，1H)，2.85-2.99(m，2H)，3.11-3.20(m，2H)，3.30(s，3H)，3.41-3.46(m，2H)，3.49(s，2H)，3.95-4.09(m，1H)，4.83(t，J＝6.0Hz，1H)，6.97(d，J＝8.4Hz，1H)，7.25(d，J＝8.8Hz，2H)，7.60(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.87(d，J＝8.8Hz，2H)，8.05-8.14(m，3H)，8.15(dd，J＝2.6，0.7Hz，1H)。
实施例16(18)：1-环丙基-1-{1-[(6-{4-[(4-羟基-1-哌啶基)磺酰基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}-3-(6-甲基-3-吡啶基)脲
TLC：Rf 0.20(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.89-1.07(m，4H)，1.37-1.46(m，1H)，1.60-1.80(m，4H)，1.89-2.01(m，2H)，2.01-2.19(m，4H)，2.45-2.57(m，4H)，2.82-2.98(m，4H)，3.31-3.43(m，2H)，3.49(s，2H)，3.72-3.85(m，1H)，3.96-4.12(m，1H)，6.97(d，J＝8.4Hz，1H)，7.09(d，J＝8.6Hz，1H)，7.26(d，J＝9.0Hz，2H)，7.33(s，1H)，7.72-7.82(m，3H)，7.96(dd，J＝8.4，2.7Hz，1H)，8.13(d，J＝2.0Hz，1H)，8.32(d，J＝2.7Hz，1H)。
实施例16(19)：4-({5-[(4-{环丙基[(6-甲基-3-吡啶基)氨基甲酰基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-2-吡啶基}氧基)-N-(2-甲氧基乙基)苯磺酰胺
TLC：Rf 0.33(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.90-1.08(m，4H)，1.70-1.82(m，2H)，1.97-2.18(m，4H)，2.46-2.58(m，4H)，2.87-2.99(m，2H)，3.11-3.20(m，2H)，3.30(s，3H)，3.39-3.46(m，2H)，3.49(s，2H)，3.98-4.12(m，1H)，4.82(t，J＝6.0Hz，1H)，6.96(d，J＝8.4Hz，1H)，7.09(d，J＝8.4Hz，1H)，7.25(d，J＝8.8Hz，2H)，7.33(s，1H)，7.76(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.87(d，J＝8.8Hz，2H)，7.96(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，8.12(d，J＝2.4Hz，1H)，8.32(d，J＝2.4Hz，1H)。
实施例16(20)：2-氟-5-{[(1-{[6-(4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]磺酰基}苯氧基)-3-吡啶基]甲基}-4-哌啶基)(5-甲基-2-吡啶基)氨基甲酰基]氨基}苯甲酰胺
TLC：Rf 0.50(氯仿:甲醇:氨水＝90:13:2)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.61-1.77(m，2H)，1.85-1.95(m，2H)，2.08-2.19(m，2H)，2.42(s，3H)，2.84-2.93(m，2H)，3.11-3.18(m，2H)，3.29(s，3H)，3.40-3.47(m，4H)，4.40(tt，J＝12.0，4.0Hz，1H)，4.83(t，J＝6.0Hz，1H)，5.77(brs，1H)，6.69(brd，J＝12.0Hz，1H)，6.93(d，J＝8.5Hz，1H)，7.06(dd，J＝11.5，9.0Hz，1H)，7.14(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23(d，J＝9.0Hz，2H)，7.22(s，1H)，7.44(dd，J＝6.5，3.0Hz，1H)，7.64(ddd，J＝8.0，2.5，0.5Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，7.86(d，J＝9.0Hz，2H)，8.03-8.11(m，2H)，8.43(d，J＝2.5Hz，1H)。
实施例16(21)：2-氟-5-{[{1-[(6-{4-[(4-羟基-1-哌啶基)磺酰基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}(5-甲基-2-吡啶基)氨基甲酰基]氨基}苯甲酰胺
TLC：Rf 0.46(氯仿:甲醇:氨水＝90:13:2)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.57-1.78(m，5H)，1.85-2.00(m，4H)，2.08-2.20(m，2H)，2.42(s，3H)，2.82-2.94(m，4H)，3.30-3.42(m，2H)，3.46(s，2H)，3.72-3.83(m，1H)，4.39(tt，J＝12.0，4.0Hz，1H)，5.78(brs，1H)，6.69(brd，J＝12.0Hz，1H)，6.93(d，J＝8.5Hz，1H)，7.06(dd，J＝11.5，9.0Hz，1H)，7.14(d，J＝8.0Hz，1H)，7.21-7.26(m，3H)，7.44(dd，J＝6.5，3.0Hz，1H)，7.64(ddd，J＝8.0，2.5，0.5Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，7.76(d，J＝9.0Hz，2H)，8.02-8.10(m，2H)，8.42(d，J＝2.5Hz，1H)。
实施例16(22)：5-[(环丙基{1-[(6-{4-[(4-羟基-1-哌啶基)磺酰基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酰基)氨基]-2-氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.38(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.87-1.08(m，4H)，1.39-1.80(m，5H)，1.89-2.01(m，2H)，2.01-2.18(m，4H)，2.44-2.54(m，1H)，2.80-3.00(m，4H)，3.30-3.43(m，2H)，3.49(s，2H)，3.73-3.83(m，1H)，3.94-4.09(m，1H)，5.73-5.85(m，1H)，6.68-6.79(m，1H)，6.97(d，J＝8.2Hz，1H)，7.10(dd，J＝11.4，9.0Hz，1H)，7.26(d，J＝8.8Hz，2H)，7.48(s，1H)，7.70(dd，J＝6.6，2.9Hz，1H)，7.74-7.81(m，3H)，8.10(ddd，J＝9.0，4.6，2.9Hz，1H)，8.13(d，J＝2.6Hz，1H)。
实施例16(23)：5-{[环丙基(1-{[6-(4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]磺酰基}苯氧基)-3-吡啶基]甲基}-4-哌啶基)氨基甲酰基]氨基}-2-氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.40(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.88-1.08(m，4H)，1.68-1.82(m，2H)，1.97-2.16(m，4H)，2.43-2.54(m，1H)，2.85-3.00(m，2H)，3.10-3.20(m，2H)，3.30(s，3H)，3.39-3.47(m，2H)，3.49(s，2H)，3.93-4.10(m，1H)，4.83(t，J＝6.0Hz，1H)，5.72-5.85(m，1H)，6.65-6.81(m，1H)，6.96(d，J＝8.3Hz，1H)，7.10(dd，J＝11.4，9.0Hz，1H)，7.25(d，J＝8.8Hz，2H)，7.49(s，1H)，7.70(dd，J＝6.5，3.0Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，7.87(d，J＝8.8Hz，2H)，8.06-8.15(m，2H)。
实施例16(24)：4-({5-[(4-{环丁基[(6-甲基-3-吡啶基)氨基甲酰基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-2-吡啶基}氧基)-N-(2-甲氧基乙基)苯磺酰胺
TLC：Rf 0.47(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.60-1.89(m，4H)，2.00-2.14(m，2H)，2.15-2.47(m，6H)，2.49(s，3H)，2.88-2.99(m，2H)，3.10-3.21(m，2H)，3.30(s，3H)，3.40-3.46(m，2H)，3.48(s，2H)，3.48-3.61(m，1H)，4.05-4.20(m，1H)，4.82(t，J＝6.2Hz，1H)，6.21(s，1H)，6.96(d，J＝8.4Hz，1H)，7.08(d，J＝8.6Hz，1H)，7.19-7.30(m，2H)，7.78(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.83-7.93(m，3H)，8.09(d，J＝2.0Hz，1H)，8.25(d，J＝2.6Hz，1H)。
实施例16(25)：1-环丁基-1-{1-[(6-{4-[(4-羟基-1-哌啶基)磺酰基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}-3-(6-甲基-3-吡啶基)脲
TLC：Rf 0.34(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.57-1.87(m，7H)，1.88-2.01(m，2H)，2.02-2.16(m，2H)，2.16-2.44(m，6H)，2.49(s，3H)，2.83-2.99(m，4H)，3.30-3.41(m，2H)，3.49(s，2H)，3.49-3.60(m，1H)，3.74-3.85(m，1H)，4.06-4.22(m，1H)，6.22(s，1H)，6.97(d，J＝8.4Hz，1H)，7.08(d，J＝8.6Hz，1H)，7.26(d，J＝9.0Hz，2H)，7.72-7.82(m，3H)，7.90(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，8.11(d，J＝1.8Hz，1H)，8.24(d，J＝2.2Hz，1H)。
实施例16(26)：4-({5-[(4-{2-丁炔-1-基[(6-甲基-3-吡啶基)氨基甲酰基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-2-吡啶基}氧基)-N-(2-甲氧基乙基)苯磺酰胺
TLC：Rf 0.52(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.67-1.80(m，4H)，1.83-1.90(m，3H)，2.06-2.20(m，2H)，2.50(s，3H)，2.88-2.99(m，2H)，3.11-3.20(m，2H)，3.30(s，3H)，3.40-3.47(m，2H)，3.48(s，2H)，3.88-3.98(m，2H)，4.19-4.38(m，1H)，4.82(t，J＝6.0Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.96(d，J＝8.3Hz，1H)，7.09(d，J＝8.4Hz，1H)，7.21-7.30(m，2H)，7.74(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)，7.81-7.92(m，3H)，8.11(d，J＝2.4Hz，1H)，8.31(d，J＝2.6Hz，1H)。
实施例16(27)：1-(2-丁炔-1-基)-1-{1-[(6-{4-[(4-羟基-1-哌啶基)磺酰基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}-3-(6-甲基-3-吡啶基)脲
TLC：Rf 0.43(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.46(s，1H)，1.56-1.82(m，6H)，1.83-1.90(m，3H)，1.89-2.01(m，2H)，2.06-2.20(m，2H)，2.50(s，3H)，2.82-2.99(m，4H)，3.30-3.42(m，2H)，3.49(s，2H)，3.72-3.85(m，1H)，3.88-3.97(m，2H)，4.20-4.37(m，1H)，6.90(s，1H)，6.97(d，J＝8.4Hz，1H)，7.09(d，J＝8.4Hz，1H)，7.26(d，J＝9.0Hz，2H)，7.71-7.81(m，3H)，7.85(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，8.13(d，J＝2.0Hz，1H)，8.31(d，J＝2.2Hz，1H)。
实施例16(28)：2，4-二氟-5-{[(1-{[6-(4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]磺酰基}苯氧基)-3-吡啶基]甲基}-4-哌啶基)(3-甲基丁基)氨基甲酰基]氨基}苯甲酰胺
TLC：Rf 0.36(氯仿:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ 0.95(d，J＝6.3Hz，6H)，1.50-1.90(m，7H)，2.10-2.20(m，2H)，2.90-3.00(m，2H)，3.04(t，J＝5.4Hz，2H)，3.26(s，3H)，3.20-3.30(m，2H)，3.39(t，J＝5.4Hz，2H)，3.55(s，2H)，4.01(m，1H)，7.05-7.15(m，2H)，7.26(d，J＝8.7Hz，2H)，7.85-7.91(m，4H)，8.11(d，J＝2.1Hz，1H)。
实施例16(29)：2，4-二氟-5-{[{1-[(6-{4-[(4-羟基-1-哌啶基)磺酰基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}(3-甲基丁基)氨基甲酰基]氨基}苯甲酰胺
TLC：Rf 0.27(氯仿:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ 0.95(d，J＝6.6Hz，6H)，1.50-1.90(m，11H)，2.10-2.20(m，2H)，2.70-2.85(m，2H)，2.90-3.00(m，2H)，3.20-3.40(m，4H)，3.56(s，2H)，3.64(m，1H)，4.01(m，1H)，7.07-7.15(m，2H)，7.30(d，J＝8.9Hz，2H)，7.80(d，J＝8.9Hz，2H)，7.85-7.91(m，2H)，8.12(d，J＝2.1Hz，1H)。
实施例16(30)：5-{[(环丁基甲基)(1-{[6-(4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]磺酰基}苯氧基)-3-吡啶基]甲基}-4-哌啶基)氨基甲酰基]氨基}-2，4-二氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.27(氯仿:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ 1.60-1.90(m，8H)，2.00-2.20(m，4H)，2.65(m，1H)，2.90-3.00(m，2H)，3.05(t，J＝5.6Hz，2H)，3.20-3.40(m，2H)，3.26(s，3H)，3.39(t，J＝5.6Hz，2H)，3.55(s，2H)，3.90(m，1H)，7.05-7.15(m，2H)，7.26(d，J＝9.0Hz，2H)，7.83-7.90(m，4H)，8.12(d，J＝1.8Hz，1H)。
实施例16(31)：5-{[(环丙基甲基)(1-{[6-(4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]磺酰基}苯氧基)-3-吡啶基]甲基}-4-哌啶基)氨基甲酰基]氨基}-2，4-二氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.35(氯仿:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ 0.33-0.38(m，2H)，0.55-0.61(m，2H)，1.06(m，1H)，1.75-1.95(m，4H)，2.10-2.20(m，2H)，2.90-3.10(m，2H)，3.05(t，J＝5.7Hz，2H)，3.23(d，J＝6.3Hz，2H)，3.26(s，3H)，3.39(t，J＝5.7Hz，2H)，3.56(s，2H)，3.98(m，1H)，7.05-7.15(m，2H)，7.26(d，J＝9.0Hz，2H)，7.87-7.94(m，4H)，8.11(d，J＝2.1Hz，1H)。
实施例16(32)：2，4-二氟-5-{[(2-羟丁基)(1-{[6-(4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]磺酰基}苯氧基)-3-吡啶基]甲基}-4-哌啶基)氨基甲酰基]氨基}苯甲酰胺
TLC：Rf 0.31(氯仿:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ 1.00(t，J＝7.5Hz，3H)，1.40-1.60(m，2H)，1.70-1.85(m，4H)，2.10-2.25(m，2H)，2.90-3.00(m，2H)，3.05(t，J＝5.5Hz，2H)，3.20-3.40(m，2H)，3.26(s，3H)，3.39(t，J＝5.5Hz，2H)，3.55(s，2H)，3.65(m，1H)，4.05(m，1H)，7.04-7.10(m，2H)，7.26(d，J＝9.3Hz，2H)，7.86-7.90(m，3H)，8.11-8.20(m，2H)。
实施例16(33)：5-{[3-丁炔-1-基(1-{[6-(4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]磺酰基}苯氧基)-3-吡啶基]甲基}-4-哌啶基)氨基甲酰基]氨基}-2，4-二氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.36(氯仿:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ 1.70-1.90(m，4H)，2.10-2.25(m，2H)，2.37(m，1H)，2.45-2.55(m，2H)，2.90-3.10(m，2H)，3.05(t，J＝5.6Hz，2H)，3.26(s，3H)，3.39(t，J＝5.6Hz，2H)，3.48(t，J＝7.2Hz，2H)，3.55(s，2H)，3.95(m，1H)，7.05-7.15(m，2H)，7.26(d，J＝8.9Hz，2H)，7.80-7.90(m，2H)，7.88(d，J＝8.9Hz，2H)，8.11(d，J＝1.5Hz，1H)。
实施例16(34)：1-{1-[(6-{4-[(4-羟基-1-哌啶基)磺酰基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}-1-异丁基-3-(6-甲基-3-吡啶基)脲
TLC：Rf 0.45(氯仿:甲醇:氨水＝90:13:2)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.00(d，J＝6.5Hz，6H)，1.61-1.86(m，6H)，1.86-2.03(m，4H)，2.06-2.17(m，2H)，2.49(s，3H)，2.85-2.99(m，4H)，3.06(d，J＝7.5Hz，2H)，3.30-3.42(m，2H)，3.49(s，2H)，3.74-3.83(m，1H)，3.95-4.07(m，1H)，6.31(s，1H)，6.97(dd，J＝8.5，0.5Hz，1H)，7.08(d，J＝8.5Hz，1H)，7.26(d，J＝9.0Hz，2H)，7.75(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，7.77(d，J＝9.0Hz，2H)，7.87(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，8.12(dd，J＝2.5，0.5Hz，1H)，8.26(dd，J＝2.5，0.5Hz，1H)。
实施例16(35)：5-{[2-丁炔-1-基(1-{[6-(4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]磺酰基}苯氧基)-3-吡啶基]甲基}-4-哌啶基)氨基甲酰基]氨基}-2-氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.50(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.68-1.80(m，4H)，1.87(t，J＝2.2Hz，3H)，2.06-2.22(m，2H)，2.89-2.98(m，2H)，3.12-3.19(m，2H)，3.30(s，3H)，3.41-3.46(m，2H)，3.48(s，2H)，3.87-3.96(m，2H)，4.17-4.32(m，1H)，4.83(t，J＝6.0Hz，1H)，5.78(s，1H)，6.64-6.80(m，1H)，6.92-7.01(m，2H)，7.10(dd，J＝11.4，9.0Hz，1H)，7.20-7.30(m，2H)，7.67-7.79(m，2H)，7.87(d，J＝8.8Hz，2H)，7.92-8.00(m，1H)，8.11(d，J＝2.0Hz，1H)。
实施例16(36)：5-[(2-丁炔-1-基{1-[(6-{4-[(4-羟基-1-哌啶基)磺酰基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酰基)氨基]-2-氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.41(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.39-1.51(m，1H)，1.60-1.80(m，6H)，1.87(t，J＝2.2Hz，3H)，1.89-2.02(m，2H)，2.06-2.20(m，2H)，2.83-2.99(m，4H)，3.31-3.42(m，2H)，3.49(s，2H)，3.72-3.84(m，1H)，3.88-3.96(m，2H)，4.17-4.32(m，1H)，5.79(s，1H)，6.64-6.80(m，1H)，6.93-7.01(m，2H)，7.10(dd，J＝11.4，9.0Hz，1H)，7.26(d，J＝8.6Hz，2H)，7.68-7.81(m，4H)，7.91-7.99(m，1H)，8.13(d，J＝2.0Hz，1H)。
实施例16(37)：2-氟-5-{[{1-[(6-{4-[(4-羟基-1-哌啶基)磺酰基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}(异丁基)氨基甲酰基]氨基}苯甲酰胺
TLC：Rf 0.39(氯仿:甲醇:氨水＝90:13:2)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.99(d，J＝7.0Hz，6H)，1.58-1.87(m，6H)，1.87-2.04(m，4H)，2.06-2.17(m，2H)，2.84-2.99(m，4H)，3.05(d，J＝7.5Hz，2H)，3.31-3.41(m，2H)，3.49(s，2H)，3.73-3.83(m，1H)，3.91-4.03(m，1H)，5.82(s，1H)，6.47(s，1H)，6.67-6.79(m，1H)，6.98(dd，J＝8.5，0.5Hz，1H)，7.09(dd，J＝11.5，9.0Hz，1H)，7.26(d，J＝9.0Hz，2H)，7.65(dd，J＝6.5，3.0Hz，1H)，7.73-7.80(m，3H)，7.99(ddd，J＝9.0，4.5，3.0Hz，1H)，8.12(dd，J＝2.5，0.5Hz，1H)。
实施例16(38)：1-(3-氟苯基)-1-{1-[(6-{4-[(4-甲氧基-1-哌啶基)磺酰基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}-3-(6-甲基-3-吡啶基)脲
TLC：Rf 0.51(乙酸乙酯:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.35-1.50(m，2H)，1.68-1.80(m，2H)，1.81-1.95(m，4H)，2.10-2.22(m，2H)，2.47(s，3H)，2.84-2.93(m，2H)，2.94-3.04(m，2H)，3.13-3.23(m，2H)，3.24-3.32(m，1H)，3.27(s，3H)，3.45(s，2H)，4.54(tt，J＝12.0，4.0Hz，1H)，5.77(s，1H)，6.93(dd，J＝8.5，0.5Hz，1H)，6.96-7.02(m，1H)，7.03-7.08(m，2H)，7.18-7.27(m，3H)，7.45-7.54(m，1H)，7.68(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，7.73-7.79(m，3H)，8.07(d，J＝2.5Hz，1H)，8.11(d，J＝2.5Hz，1H)。
实施例16(39)：1-(3-氟苯基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)-1-(1-{[6-(4-{[4-(三氟甲基)-1-哌啶基]磺酰基}苯氧基)-3-吡啶基]甲基}-4-哌啶基)脲
TLC：Rf 0.66(乙酸乙酯:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.35-1.50(m，2H)，1.63-1.79(m，2H)，1.81-2.06(m，5H)，2.10-2.21(m，2H)，2.27-2.38(m，2H)，2.47(s，3H)，2.84-2.93(m，2H)，3.45(s，2H)，3.86-3.95(m，2H)，4.48-4.60(m，1H)，5.77(s，1H)，6.93(d，J＝8.5Hz，1H)，6.96-7.02(m，1H)，7.03-7.08(m，2H)，7.18-7.28(m，3H)，7.45-7.54(m，1H)，7.68(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，7.73-7.79(m，3H)，8.06(d，J＝2.5Hz，1H)，8.11(d，J＝2.5Hz，1H)。
实施例16(40)：1-(3-氟苯基)-1-{1-[(6-{4-[(4-氟-1-哌啶基)磺酰基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}-3-(6-甲基-3-吡啶基)脲
TLC：Rf 0.69(氯仿:甲醇:氨水＝90:13:2)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.34-1.51(m，2H)，1.81-2.04(m，6H)，2.10-2.22(m，2H)，2.47(s，3H)，2.84-3.00(m，4H)，3.31-3.41(m，2H)，3.45(s，2H)，4.48-4.61(m，1H)，4.64-4.87(m，1H)，5.77(s，1H)，6.93(dd，J＝8.5，0.5Hz，1H)，6.96-7.02(m，1H)，7.03-7.08(m，2H)，7.18-7.28(m，3H)，7.50(td，J＝8.0，6.5Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，7.73-7.80(m，3H)，8.07(dd，J＝2.5，0.5Hz，1H)，8.11(dd，J＝2.5，0.5Hz，1H)。
实施例16(41)：1-{1-[(6-{4-[(4，4-二氟-1-哌啶基)磺酰基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}-1-(3-氟苯基)-3-(6-甲基-3-吡啶基)脲
TLC：Rf 0.70(氯仿:甲醇:氨水＝90:13:2)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.34-1.50(m，2H)，1.80-1.90(m，2H)，2.01-2.22(m，6H)，2.47(s，3H)，2.84-2.93(m，2H)，3.19-3.27(m，4H)，3.45(s，2H)，4.48-4.60(m，1H)，5.77(s，1H)，6.94(d，J＝8.5Hz，1H)，6.96-7.01(m，1H)，7.03-7.08(m，2H)，7.18-7.29(m，3H)，7.50(td，J＝8.0，6.5Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，7.74-7.79(m，3H)，8.07(d，J＝2.5Hz，1H)，8.11(d，J＝2.5Hz，1H)。
实施例16(42)：5-[(丁基{1-[(6-{4-[(4-羟基-1-哌啶基)磺酰基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酰基)氨基]-2，4-二氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.39(氯仿:甲醇:氨水＝90:13:2)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.98(t，J＝7.5Hz，3H)，1.32-1.46(m，2H)，1.55-1.83(m，9H)，1.88-2.00(m，2H)，2.06-2.19(m，2H)，2.83-2.99(m，4H)，3.14-3.24(m，2H)，3.31-3.41(m，2H)，3.50(s，2H)，3.73-3.83(m，1H)，4.09-4.23(m，1H)，5.79(brs，1H)，6.38(d，J＝3.0Hz，1H)，6.52(brd，J＝9.5Hz，1H)，6.92(t，J＝10.5Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.5，0.5Hz，1H)，7.26(d，J＝9.0Hz，2H)，7.73-7.80(m，3H)，8.13(d，J＝2.0Hz，1H)，8.66(dd，J＝9.0，8.5Hz，1H)。
实施例16(43)：5-({丁基[1-({2-甲基-6-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-3-吡啶基}甲基)-4-哌啶基]氨基甲酰基}氨基)-2，4-二氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.49(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.99(t，J＝7.5Hz，3H)，1.33-1.46(m，2H)，1.56-1.79(m，6H)，2.10-2.21(m，2H)，2.48(s，3H)，2.88-2.97(m，2H)，3.07(s，3H)，3.15-3.24(m，2H)，3.44(s，2H)，4.11-4.24(m，1H)，5.74(br.s，1H)，6.35-6.40(m，1H)，6.46-6.57(m，1H)，6.77(d，J＝8.2Hz，1H)，6.92(t，J＝10.5Hz，1H)，7.24-7.30(m，2H)，7.66(d，J＝8.2Hz，1H)，7.90-7.95(m，2H)，8.67(dd，J＝9.1，8.3Hz，1H)。
实施例16(44)：5-[(丁基{1-[(2-甲基-6-{4-[(甲基氨基)磺酰基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酰基)氨基]-2，4-二氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.57(乙酸乙酯:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.99(t，J＝7.2Hz，3H)，1.32-1.47(m，2H)，1.56-1.81(m，6H)，2.07-2.23(m，2H)，2.48(s，3H)，2.69(d，J＝5.3Hz，3H)，2.86-2.99(m，2H)，3.13-3.25(m，2H)，3.44(s，2H)，4.10-4.26(m，1H)，4.45(q，J＝5.3Hz，1H)，5.82(s，1H)，6.35-6.43(m，1H)，6.45-6.59(m，1H)，6.74(d，J＝8.0Hz，1H)，6.92(t，J＝10.5Hz，1H)，7.23(d，J＝9.0Hz，2H)，7.64(d，J＝8.0Hz，1H)，7.85(d，J＝9.0Hz，2H)，8.67(t，J＝8.5Hz，1H)。
实施例16(45)：5-[(丁基{1-[(6-{4-[(二甲基氨基)磺酰基]苯氧基}-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酰基)氨基]-2，4-二氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.61(乙酸乙酯:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.99(t，J＝7.3Hz，3H)，1.32-1.48(m，2H)，1.52-1.80(m，6H)，2.08-2.23(m，2H)，2.48(s，3H)，2.73(s，6H)，2.87-2.98(m，2H)，3.13-3.26(m，2H)，3.44(s，2H)，4.08-4.26(m，1H)，5.74(s，1H)，6.33-6.43(m，1H)，6.45-6.58(m，1H)，6.75(d，J＝7.9Hz，1H)，6.92(t，J＝10.6Hz，1H)，7.25(d，J＝8.6Hz，2H)，7.65(d，J＝7.9Hz，1H)，7.77(d，J＝8.6Hz，2H)，8.68(t，J＝8.8Hz，1H)。
实施例16(46)：5-[(丁基{1-[(6-{4-[(4-羟基-1-哌啶基)磺酰基]苯氧基}-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酰基)氨基]-2，4-二氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.50(氯仿:甲醇:氨水＝90:13:2)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.99(t，J＝7.0Hz，3H)，1.32-1.78(m，11H)，1.89-2.00(m，2H)，2.10-2.21(m，2H)，2.48(s，3H)，2.83-2.97(m，4H)，3.15-3.24(m，2H)，3.30-3.40(m，2H)，3.44(s，2H)，3.73-3.84(m，1H)，4.10-4.24(m，1H)，5.77(brs，1H)，6.38(d，J＝3.0Hz，1H)，6.52(brd，J＝8.5Hz，1H)，6.75(dd，J＝8.0，0.5Hz，1H)，6.92(t，J＝10.5Hz，1H)，7.23(d，J＝9.0Hz，2H)，7.65(d，J＝8.0Hz，1H)，7.75(d，J＝9.0Hz，2H)，8.63-8.71(m，1H)。
实施例16(47)：5-[(丁基{1-[(6-{4-[(4-甲氧基-1-哌啶基)磺酰基]苯氧基}-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酰基)氨基]-2，4-二氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.56(氯仿:甲醇:氨水＝90:13:2)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.99(t，J＝7.5Hz，3H)，1.33-1.47(m，2H)，1.55-1.81(m，8H)，1.84-1.96(m，2H)，2.10-2.22(m，2H)，2.49(s，3H)，2.87-3.05(m，4H)，3.12-3.25(m，4H)，3.25-3.34(m，4H)，3.44(s，2H)，4.08-4.26(m，1H)，5.76(brs，1H)，6.38(d，J＝3.0Hz，1H)，6.52(brd，J＝9.0Hz，1H)，6.75(d，J＝8.0Hz，1H)，6.92(t，J＝10.5Hz，1H)，7.22(d，J＝9.0Hz，2H)，7.65(d，J＝8.0Hz，1H)，7.74(d，J＝9.0Hz，2H)，8.67(dd，J＝9.0，8.5Hz，1H)。
实施例16(48)：2-(5-{[丁基(1-{[2-甲基-6-(4-{[4-(三氟甲基)-1-哌啶基]磺酰基}苯氧基)-3-吡啶基]甲基}-4-哌啶基)氨基甲酰基]氨基}-2，4-二氟苯基)乙酰胺
TLC：Rf 0.54(氯仿:甲醇:氨水＝90:13:2)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.99(t，J＝7.5Hz，3H)，1.33-1.47(m，2H)，1.57-1.79(m，8H)，1.88-2.06(m，3H)，2.10-2.22(m，2H)，2.26-2.38(m，2H)，2.48(s，3H)，2.89-2.98(m，2H)，3.14-3.23(m，2H)，3.45(s，2H)，3.56(d，J＝1.0Hz，2H)，3.86-3.96(m，2H)，4.08-4.23(m，1H)，5.38(brs，1H)，5.54(brs，1H)，6.44(d，J＝3.5Hz，1H)，6.76(d，J＝8.0Hz，1H)，6.88(dd，J＝10.5，9.0Hz，1H)，7.24(d，J＝9.0Hz，2H)，7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，7.74(d，J＝9.0Hz，2H)，8.09(t，J＝8.5Hz，1H)。
实施例16(49)：5-{[丁基(1-{[2-甲基-6-(4-{[4-(三氟甲基)-1-哌啶基]磺酰基}苯氧基)-3-吡啶基]甲基}-4-哌啶基)氨基甲酰基]氨基}-2，4-二氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.48(氯仿:甲醇:氨水＝90:13:2)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.99(t，J＝7.0Hz，3H)，1.33-1.47(m，2H)，1.54-1.79(m，8H)，1.89-2.06(m，3H)，2.09-2.22(m，2H)，2.26-2.38(m，2H)，2.48(s，3H)，2.88-2.97(m，2H)，3.15-3.25(m，2H)，3.45(s，2H)，3.86-3.96(m，2H)，4.10-4.25(m，1H)，5.74(brs，1H)，6.38(brd，J＝3.0Hz，1H)，6.51(brd，J＝9.5Hz，1H)，6.76(d，J＝8.0Hz，1H)，6.88-6.97(m，1H)，7.24(d，J＝9.0Hz，2H)，7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，7.75(d，J＝9.0Hz，2H)，8.69(dd，J＝9.0，8.5Hz，1H)。
实施例16(50)：5-{[{1-[(6-{4-[(4，4-二氟-1-哌啶基)磺酰基]苯氧基}-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}(戊基)氨基甲酰基]氨基}-2，4-二氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.52(氯仿:甲醇:氨水＝90:13:2)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.93(t，J＝6.5Hz，3H)，1.27-1.44(m，4H)，1.56-1.78(m，6H)，2.00-2.22(m，6H)，2.48(s，3H)，2.88-2.97(m，2H)，3.13-3.28(m，6H)，3.45(s，2H)，4.11-4.26(m，1H)，5.78(s，1H)，6.38(d，J＝3.5Hz，1H)，6.51(d，J＝9.3Hz，1H)，6.77(d，J＝8.0Hz，1H)，6.92(t，J＝10.5Hz，1H)，7.25(d，J＝9.0Hz，2H)，7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，7.75(d，J＝9.0Hz，2H)，8.68(t，J＝8.5Hz，1H)。
实施例16(51)：5-[(丁基{1-[(6-{4-[(4，4-二氟-1-哌啶基)磺酰基]苯氧基}-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酰基)氨基]-2，4-二氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.48(氯仿:甲醇:氨水＝90:13:2)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.99(t，J＝7.0Hz，3H)，1.32-1.47(m，2H)，1.56-1.78(m，6H)，2.01-2.22(m，6H)，2.48(s，3H)，2.87-2.98(m，2H)，3.14-3.28(m，6H)，3.45(s，2H)，4.10-4.26(m，1H)，5.76(brs，1H)，6.38(brd，J＝3.0Hz，1H)，6.52(brd，J＝8.0Hz，1H)，6.77(d，J＝8.0Hz，1H)，6.92(t，J＝10.5Hz，1H)，7.25(d，J＝9.0Hz，2H)，7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，7.75(d，J＝9.0Hz，2H)，8.68(dd，J＝9.0，8.5Hz，1H)。
实施例16(52)：5-[(丁基{1-[(6-{4-[(4-氟-1-哌啶基)磺酰基]苯氧基}-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酰基)氨基]-2，4-二氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.51(氯仿:甲醇:氨水＝90:13:2)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.99(t，J＝7.5Hz，3H)，1.32-1.47(m，2H)，1.56-1.78(m，6H)，1.82-2.04(m，4H)，2.09-2.23(m，2H)，2.49(s，3H)，2.87-2.99(m，4H)，3.14-3.24(m，2H)，3.31-3.42(m，2H)，3.44(s，2H)，4.11-4.26(m，1H)，4.65-4.88(m，1H)，5.77(brs，1H)，6.38(brd，J＝3.0Hz，1H)，6.52(brd，J＝9.0Hz，1H)，6.76(d，J＝8.0Hz，1H)，6.92(t，J＝10.5Hz，1H)，7.24(d，J＝9.0Hz，2H)，7.65(d，J＝8.0Hz，1H)，7.75(d，J＝9.0Hz，2H)，8.68(dd，J＝9.0，8.5Hz，1H)。
实施例16(53)：5-[(丁基{1-[(6-{4-[(3-羟基-1-氮杂环丁基)磺酰基]苯氧基}-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酰基)氨基]-2，4-二氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.38(氯仿:甲醇:氨水＝90:13:2)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.99(t，J＝7.5Hz，3H)，1.33-1.46(m，2H)，1.56-1.79(m，6H)，2.09-2.22(m，2H)，2.48(s，3H)，2.88-2.98(m，2H)，3.14-3.25(m，2H)，3.45(s，2H)，3.55-3.63(m，2H)，3.99-4.07(m，2H)，4.09-4.25(m，1H)，4.44-4.55(m，1H)，5.79(brs，1H)，6.39(brd，J＝3.0Hz，1H)，6.53(brd，J＝9.0Hz，1H)，6.78(d，J＝8.0Hz，1H)，6.92(t，J＝10.5Hz，1H)，7.27(d，J＝9.0Hz，2H)，7.67(d，J＝8.0Hz，1H)，7.83(d，J＝9.0Hz，2H)，8.66(dd，J＝9.0，8.5Hz，1H)。
实施例16(54)：5-[(丁基{1-[(6-{4-[(环丙基氨基)磺酰基]苯氧基}-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酰基)氨基]-2，4-二氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.44(氯仿:甲醇:氨水＝90:13:2)；
1H-NMR(d6-DMSO)：δ 0.34-0.53(m，4H)，0.88(t，J＝7.2Hz，3H)，1.19-1.34(m，2H)，1.40-1.76(m，6H)，1.99-2.16(m，3H)，2.36(s，3H)，2.79-2.89(m，2H)，3.09-3.20(m，2H)，3.42(s，2H)，3.90(d，1H)，6.90(d，J＝8.2Hz，1H)，7.24-7.36(m，3H)，7.60-7.75(m，4H)，7.81(d，J＝8.6Hz，2H)，7.87(brs，1H)，8.05(brs，1H)。
实施例16(55)：5-[(丁基{1-[(6-{4-[(环丁基氨基)磺酰基]苯氧基}-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酰基)氨基]-2，4-二氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.52(氯仿:甲醇:氨水＝90:13:2)；
1H-NMR(d6-DMSO)：δ 0.88(t，J＝7.2Hz，3H)，1.19-1.35(m，2H)，1.39-1.81(m，10H)，1.84-1.97(m，2H)，1.99-2.12(m，2H)，2.34(s，3H)，2.78-2.90(m，2H)，3.09-3.21(m，2H)，3.41(s，2H)，3.54-3.68(m，1H)，3.90(d，1H)，6.88(d，J＝8.2Hz，1H)，7.24(d，J＝8.6Hz，2H)，7.31(t，J＝10.3Hz，1H)，7.60-7.74(m，4H)，7.78(d，J＝8.6Hz，2H)，7.92(d，J＝8.1Hz，1H)，8.04(brs，1H)。
实施例16(56)：5-[(丁基{1-[(6-{4-[(环戊基氨基)磺酰基]苯氧基}-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酰基)氨基]-2，4-二氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.54(氯仿:甲醇:氨水＝90:13:2)；
1H-NMR(d6-DMSO)：δ 0.88(t，J＝7.3Hz，3H)，1.19-1.77(m，16H)，1.99-2.13(m，2H)，2.35(s，3H)，2.78-2.90(m，2H)，3.09-3.20(m，2H)，3.35-3.46(m，3H)，3.83-3.98(m，1H)，6.89(d，J＝8.1Hz，1H)，7.24(d，J＝9.0Hz，2H)，7.31(t，J＝10.4Hz，1H)，7.57-7.75(m，5H)，7.80(d，J＝9.0Hz，2H)，8.04(brs，1H)。
实施例16(57)：5-{[丁基(1-{[6-(4-{[(4，4-二氟环己基)氨基]磺酰基}苯氧基)-2-甲基-3-吡啶基]甲基}-4-哌啶基)氨基甲酰基]氨基}-2，4-二氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.51(氯仿:甲醇:氨水＝90:13:2)；
1H-NMR(d6-DMSO)：δ 0.88(t，J＝7.2Hz，3H)，1.19-1.35(m，2H)，1.35-1.54(m，4H)，1.54-1.99(m，10H)，1.99-2.12(m，2H)，2.35(s，3H)，2.78-2.90(m，2H)，3.09-3.28(m，3H)，3.42(s，2H)，3.83-3.98(m，1H)，6.89(d，J＝8.1Hz，1H)，7.25(d，J＝8.8Hz，2H)，7.31(t，J＝10.4Hz，1H)，7.59-7.75(m，4H)，7.77(brs，1H)，7.82(d，J＝8.8Hz，2H)，8.04(brs，1H)。
实施例16(58)：5-{[(1-{[6-(4-乙酰基苯氧基)-2-甲基-3-吡啶基]甲基}-4-哌啶基)(丁基)氨基甲酰基]氨基}-2，4-二氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.54(氯仿:甲醇＝6:1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ 0.96(t，J＝7.4Hz，3H)，1.30-1.45(m，2H)，1.50-1.90(m，6H)，2.10-2.25(m，2H)，2.47(s，3H)，2.59(s，3H)，2.90-3.05(m，2H)，3.20-3.40(m，2H)，3.53(s，2H)，4.05(m，1H)，6.81(d，J＝8.0Hz，1H)，7.11-7.16(m，3H)，7.75(d，J＝8.0Hz，1H)，7.86(m，1H)，8.03(d，J＝8.7Hz，2H)。
实施例16(59)：5-({丁基[1-({2-甲基-6-[4-(甲基氨基甲酰基)苯氧基]-3-吡啶基}甲基)-4-哌啶基]氨基甲酰基}氨基)-2，4-二氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.30(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.98(t，J＝7.3Hz，3H)，1.33-1.46(m，2H)，1.55-1.77(m，6H)，2.08-2.20(m，2H)，2.47(s，3H)，2.87-2.97(m，2H)，3.02(d，J＝4.9Hz，3H)，3.13-3.24(m，2H)，3.42(s，2H)，4.09-4.25(m，1H)，5.73(s，1H)，6.04-6.12(m，1H)，6.37(d，J＝4.9Hz，1H)，6.47-6.57(m，1H)，6.66(d，J＝8.2Hz，1H)，6.88-6.95(m，1H)，7.12-7.18(m，2H)，7.59(d，J＝8.2Hz，1H)，7.73-7.79(m，2H)，8.64-8.71(m，1H)。
实施例16(60)：5-{[{1-[(6-{4-[(4-乙酰基-1-哌嗪基)羰基]苯氧基}-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}(丁基)氨基甲酰基]氨基}-2，4-二氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.43(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.98(t，J＝7.2Hz，3H)，1.33-1.46(m，2H)，1.52-1.77(m，6H)，2.07-2.20(m，5H)，2.48(s，3H)，2.86-2.98(m，2H)，3.13-3.24(m，2H)，3.43(s，2H)，3.46-3.81(m，8H)，4.09-4.24(m，1H)，5.74(s，1H)，6.36-6.41(m，1H)，6.47-6.58(m，1H)，6.67(d，J＝8.2Hz，1H)，6.92(t，J＝10.6Hz，1H)，7.14-7.20(m，2H)，7.41-7.47(m，2H)，7.59(d，J＝8.2Hz，1H)，8.63-8.71(m，1H)。
实施例16(61)：5-({丁基[1-({6-[4-(二甲基氨基甲酰基)苯氧基]-2-甲基-3-吡啶基}甲基)-4-哌啶基]氨基甲酰基}氨基)-2，4-二氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.24(二氯甲烷:甲醇＝19:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.98(t，J＝7.3Hz，3H)，1.33-1.46(m，2H)，1.57-1.77(m，6H)，2.08-2.19(m，2H)，2.48(s，3H)，2.87-2.96(m，2H)，3.00-3.24(m，8H)，3.42(s，2H)，4.10-4.23(m，1H)，5.76(s，1H)，6.38(d，J＝3.1Hz，1H)，6.47-6.57(m，1H)，6.63(d，J＝8.2Hz，1H)，6.92(t，J＝10.6Hz，1H)，7.11-7.16(m，2H)，7.42-7.47(m，2H)，7.57(d，J＝8.2Hz，1H)，8.62-8.70(m，1H)。
实施例16(62)：5-({丁基[1-({6-[4-(乙基氨基甲酰基)苯氧基]-2-甲基-3-吡啶基}甲基)-4-哌啶基]氨基甲酰基}氨基)-2，4-二氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.48(乙酸乙酯:甲醇＝19:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.98(t，J＝7.2Hz，3H)，1.26(t，J＝7.3Hz，3H)，1.33-1.46(m，2H)，1.54-1.77(m，6H)，2.08-2.19(m，2H)，2.47(s，3H)，2.87-2.97(m，2H)，3.14-3.24(m，2H)，3.42(s，2H)，3.46-3.56(m，2H)，4.09-4.24(m，1H)，5.72(s，1H)，5.99-6.08(m，1H)，6.37(d，J＝3.1Hz，1H)，6.45-6.56(m，1H)，6.66(d，J＝8.2Hz，1H)，6.92(t，J＝10.5Hz，1H)，7.12-7.18(m，2H)，7.59(d，J＝8.2Hz，1H)，7.74-7.80(m，2H)，8.64-8.72(m，1H)。
实施例16(63)：5-[(丁基{1-[(2-甲基-6-{4-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酰基)氨基]-2，4-二氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.44(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.98(t，J＝7.3Hz，3H)，1.32-1.46(m，2H)，1.56-1.77(m，6H)，2.08-2.19(m，2H)，2.33(s，3H)，2.36-2.51(m，7H)，2.87-2.96(m，2H)，3.15-3.23(m，2H)，3.42(s，2H)，3.46-3.89(m，4H)，4.10-4.24(m，1H)，5.74(br.s，1H)，6.38(d，J＝3.1Hz，1H)，6.45-6.56(m，1H)，6.64(d，J＝8.2Hz，1H)，6.92(t，J＝10.6Hz，1H)，7.11-7.17(m，2H)，7.39-7.45(m，2H)，7.58(d，J＝8.2Hz，1H)，8.68(t，J＝8.7Hz，1H)。
实施例16(64)：5-({丁基[1-({6-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯氧基]-2-甲基-3-吡啶基}甲基)-4-哌啶基]氨基甲酰基}氨基)-2，4-二氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.53(氯仿:甲醇＝6:1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ 0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，1.30-1.45(m，2H)，1.54(s，6H)，1.55-1.90(m，6H)，2.05-2.25(m，2H)，2.47(s，3H)，2.90-3.00(m，2H)，3.20-3.40(m，2H)，3.48(s，2H)，4.00(m，1H)，6.59(d，J＝8.2Hz，1H)，7.02(d，J＝9.0Hz，2H)，7.11(m，1H)，7.52(d，J＝9.0Hz，2H)，7.65(d，J＝8.2Hz，1H)，7.86(m，1H)。
实施例16(65)：5-[(丁基{1-[(2-甲基-6-{4-[(甲基磺酰基)甲基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酰基)氨基]-2，4-二氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.50(氯仿:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.99(t，J＝7.3Hz，3H)，1.29-1.48(m，2H)，1.53-1.80(m，6H)，2.03-2.21(m，2H)，2.48(s，3H)，2.80(s，3H)，2.85-2.99(m，2H)，3.12-3.25(m，2H)，3.43(s，2H)，4.10-4.23(m，1H)，4.25(s，2H)，5.71-5.80(m，1H)，6.36-6.42(m，1H)，6.46-6.57(m，1H)，6.66(d，J＝8.2Hz，1H)，6.92(t，J＝10.5Hz，1H)，7.13-7.20(m，2H)，7.36-7.45(m，2H)，7.59(d，J＝8.2Hz，1H)，8.68(t，J＝9.0Hz，1H)。
实施例16(66)：5-{[丁基(1-{[2-甲基-6-(4-{[(甲基磺酰基)氨基]甲基}苯氧基)-3-吡啶基]甲基}-4-哌啶基)氨基甲酰基]氨基}-2，4-二氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.43(氯仿:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.98(t，J＝7.3Hz，3H)，1.24-1.50(m，2H)，1.50-1.85(m，6H)，2.02-2.22(m，2H)，2.46(s，3H)，2.86-2.98(m，2H)，2.91(s，3H)，3.11-3.23(m，2H)，3.41(s，2H)，4.05-4.23(m，1H)，4.33(d，J＝6.1Hz，2H)，4.81(t，J＝6.1Hz，1H)，5.77-5.93(m，1H)，6.30-6.43(m，1H)，6.45-6.57(m，1H)，6.60(d，J＝8.2Hz，1H)，6.92(t，J＝10.5Hz，1H)，7.06-7.17(m，2H)，7.31-7.41(m，2H)，7.56(d，J＝8.2Hz，1H)，8.67(t，J＝8.7Hz，1H)。
实施例16(67)：N-{4-[(5-{[4-((6-甲基-3-吡啶基){[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]羰基}氨基)-1-哌啶基]甲基}-2-吡啶基)氧基]苯基}甲磺酰胺
TLC：Rf 0.28(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.04-1.24(m，2H)，1.68-1.79(m，2H)，1.94-2.06(m，2H)，2.34(s，3H)，2.52(s，3H)，2.70-2.82(m，2H)，2.97(s，3H)，3.36(s，2H)，4.21-4.35(m，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.03-7.11(m，3H)，7.18-7.24(m，2H)，7.34(d，J＝8.2Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，7.61-7.68(m，2H)，7.70(s，1H)，7.93(d，J＝2.2Hz，1H)，8.27(d，J＝2.4Hz，1H)，8.36(d，J＝2.6Hz，1H)，9.65(s，1H)。
实施例16(68)：N-{4-[(5-{[4-((5-甲基-2-吡啶基){[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]羰基}氨基)-1-哌啶基]甲基}-2-吡啶基)氧基]苯基}甲磺酰胺
TLC：Rf 0.50(氯仿:甲醇:氨水＝90:13:2)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.62-1.79(m，2H)，1.84-1.94(m，2H)，2.06-2.17(m，2H)，2.41(s，3H)，2.46(s，3H)，2.83-2.93(m，2H)，3.01(s，3H)，3.43(s，2H)，4.39(tt，J＝12.0，4.0Hz，1H)，6.74(brs，1H)，6.86(d，J＝8.5Hz，1H)，7.04(d，J＝8.5Hz，1H)，7.11(d，J＝9.0Hz，2H)，7.16(d，J＝8.5Hz，1H)，7.25(d，J＝9.0Hz，2H)，7.32(s，1H)，7.61-7.66(m，2H)，7.83(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，8.03(d，J＝2.5Hz，1H)，8.15(d，J＝2.5Hz，1H)，8.41(d，J＝2.5Hz，1H)。
实施例16(69)：N-(4-{[5-({4-[{[(5-氯-2-吡啶基)氨基]羰基}(环丙基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-2-吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺
TLC：Rf 0.33(乙酸乙酯:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.86-1.13(m，4H)，1.68-1.81(m，2H)，1.97-2.16(m，4H)，2.47-2.56(m，1H)，2.86-2.98(m，2H)，3.02(s，3H)，3.46(s，2H)，3.93-4.09(m，1H)，6.43-6.55(m，1H)，6.90(dd，J＝8.4，0.6Hz，1H)，7.10-7.18(m，2H)，7.22-7.30(m，2H)，7.60(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，8.05-8.12(m，3H)，8.15(dd，J＝2.6，0.6Hz，1H)。
实施例16(70)：N-[4-({5-[(4-{环丙基[(6-甲基-3-吡啶基)氨基甲酰基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-2-吡啶基}氧基)苯基]甲磺酰胺
TLC：Rf 0.22(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.90-1.07(m，4H)，1.68-1.82(m，2H)，1.95-2.16(m，4H)，2.44-2.58(m，4H)，2.84-2.98(m，2H)，3.02(s，3H)，3.46(s，2H)，3.96-4.13(m，1H)，6.56(s，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.09(d，J＝8.4Hz，1H)，7.14(d，J＝8.8Hz，2H)，7.26(d，J＝8.8Hz，2H)，7.33(s，1H)，7.70(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.96(dd，J＝8.4，2.7Hz，1H)，8.07(d，J＝2.0Hz，1H)，8.32(d，J＝2.7Hz，1H)。
实施例16(71)：2-氟-5-{[(5-甲基-2-吡啶基){1-[(6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酰基]氨基}苯甲酰胺
TLC：Rf 0.40(氯仿:甲醇:氨水＝90:13:2)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.57-1.75(m，2H)，1.84-1.94(m，2H)，2.06-2.17(m，2H)，2.42(s，3H)，2.83-2.93(m，2H)，3.01(s，3H)，3.42(s，2H)，4.39(tt，J＝12.0，4.0Hz，1H)，5.81(brs，1H)，6.60(brs，1H)，6.70(brd，J＝11.5Hz，1H)，6.86(d，J＝8.0Hz，1H)，7.02-7.16(m，4H)，7.22(s，1H)，7.26(d，J＝9.0Hz，2H)，7.45(dd，J＝6.5，3.0Hz，1H)，7.60-7.66(m，2H)，8.01-8.09(m，2H)，8.42(d，J＝2.5Hz，1H)。
实施例16(72)：N-[4-({5-[(4-{环丁基[(6-甲基-3-吡啶基)氨基甲酰基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-2-吡啶基}氧基)苯基]甲磺酰胺
TLC：Rf 0.31(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.58-1.87(m，5H)，2.00-2.13(m，2H)，2.14-2.44(m，6H)，2.49(s，3H)，2.86-2.99(m，2H)，3.01(s，3H)，3.46(s，2H)，3.47-3.60(m，1H)，4.08-4.25(m，1H)，6.40(s，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.05-7.17(m，3H)，7.27(d，J＝9.0Hz，2H)，7.72(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.4，2.7Hz，1H)，8.04(d，J＝2.0Hz，1H)，8.25(d，J＝2.7Hz，1H)。
实施例16(73)：N-[4-({5-[(4-{2-丁炔-1-基[(6-甲基-3-吡啶基)氨基甲酰基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-2-吡啶基}氧基)苯基]甲磺酰胺
TLC：Rf 0.40(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.58-1.80(m，4H)，1.87(t，J＝2.3Hz，3H)，2.02-2.17(m，2H)，2.50(s，3H)，2.87-2.98(m，2H)，3.02(s，3H)，3.46(s，2H)，3.88-3.97(m，2H)，4.20-4.34(m，1H)，6.53(s，1H)，6.86-6.94(m，2H)，7.06-7.18(m，3H)，7.21-7.30(m，2H)，7.69(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，8.07(d，J＝2.2Hz，1H)，8.31(d，J＝2.2Hz，1H)。
实施例16(74)：N-[4-({5-[(4-{(3-甲基-2-丁烯-1-基)[(6-甲基-3-吡啶基)氨基甲酰基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-2-吡啶基}氧基)苯基]甲磺酰胺
TLC：Rf 0.59(氯仿:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ 1.60-1.90(m，4H)，1.73(s，3H)，1.73(s，3H)，2.05-2.25(m，2H)，2.46(s，3H)，2.90-3.10(m，2H)，2.96(s，3H)，3.30-3.40(m，2H)，3.53(s，2H)，3.95(d，J＝5.1，Hz，2H)，4.08(m，1H)，5.15(m，1H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，7.09(d，J＝9.0Hz，2H)，7.21(d，J＝8.5Hz，1H)，7.30(d，J＝9.0Hz，2H)，7.73(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，8.05(d，J＝2.3Hz，1H)，8.38(d，J＝2.5Hz，1H)。
实施例16(75)：N-[4-({5-[(4-{(环丁基甲基)[(6-甲基-3-吡啶基)氨基甲酰基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-2-吡啶基}氧基)苯基]甲磺酰胺
TLC：Rf 0.50(氯仿:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ 1.60-1.90(m，8H)，1.95-2.05(m，2H)，2.10-2.20(m，2H)，2.46(s，3H)，2.60(m，1H)，2.90-3.10(m，2H)，2.96(s，3H)，3.30-3.40(m，2H)，3.53(s，2H)，3.90(m，1H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，7.09(d，J＝9.2Hz，2H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.30(d，J＝9.2Hz，2H)，7.73(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，8.05(d，J＝2.3Hz，1H)，8.39(d，J＝2.0Hz，1H)。
实施例16(76)：N-[4-({5-[(4-{(3-甲基丁基)[(6-甲基-3-吡啶基)氨基甲酰基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-2-吡啶基}氧基)苯基]甲磺酰胺
TLC：Rf 0.54(氯仿:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ 0.95(d，J＝6.3Hz，6H)，1.45-1.55(m，2H)，1.65(m，1H)，1.70-1.95(m，4H)，2.10-2.20(m，2H)，2.46(s，3H)，2.90-3.10(m，2H)，2.96(s，3H)，3.30-3.40(m，2H)，3.53(s，2H)，4.00(m，1H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，7.09(d，J＝9.2Hz，2H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.30(d，J＝9.2Hz，2H)，7.73(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，8.05(d，J＝2.2Hz，1H)，8.39(d，J＝2.4Hz，1H)。
实施例16(77)：2，4-二氟-5-{[(3-甲基丁基){1-[(6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酰基]氨基}苯甲酰胺
TLC：Rf 0.36(氯仿:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ 0.95(d，J＝6.3Hz，6H)，1.50-1.90(m，7H)，2.10-2.20(m，2H)，2.90-3.00(m，2H)，2.96(s，3H)，3.20-3.40(m，2H)，3.53(s，2H)，4.01(m，1H)，6.94(d，J＝8.5Hz，1H)，7.08-7.15(m，3H)，7.28-7.32(m，2H)，7.81(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，7.87(m，1H)，8.05(d，J＝2.3Hz，1H)。
实施例16(78)：5-{[(环丁基甲基){1-[(6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酰基]氨基}-2，4-二氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.24(氯仿:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ 1.60-1.90(m，8H)，2.00-2.20(m，4H)，2.65(m，1H)，2.90-3.00(m，2H)，2.96(s，3H)，3.30-3.35(m，2H)，3.52(s，2H)，3.88(m，1H)，6.94(d，J＝8.5Hz，1H)，7.08-7.14(m，3H)，7.27-7.32(m，2H)，7.81(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，7.85(m，1H)，8.05(d，J＝2.2Hz，1H)。
实施例16(79)：5-{[(环丙基甲基){1-[(6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酰基]氨基}-2，4-二氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.36(氯仿:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ 0.34-0.37(m，2H)，0.55-0.61(m，2H)，1.06(m，1H)，1.70-1.90(m，4H)，2.10-2.20(m，2H)，2.90-3.00(m，2H)，2.96(s，3H)，3.22(d，J＝6.0Hz，1H)，3.53(s，2H)，3.97(m，1H)，6.94(d，J＝8.6Hz，1H)，7.09(d，J＝9.2Hz，2H)，7.11(m，1H)，7.30(d，J＝9.2Hz，2H)，7.81(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，7.91(m，1H)，8.05(d，J＝2.4Hz，1H)。
实施例16(80)：2，4-二氟-5-{[(2-羟丁基){1-[(6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酰基]氨基}苯甲酰胺
TLC：Rf 0.27(氯仿:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ 1.00(t，J＝7.5Hz，3H)，1.40-1.60(m，2H)，1.70-1.85(m，4H)，2.10-2.25(m，2H)，2.90-3.00(m，2H)，2.96(s，3H)，3.20-3.40(m，2H)，3.53(s，2H)，3.62(m，1H)，4.05(m，1H)，6.94(d，J＝8.5Hz，1H)，7.08-7.12(m，3H)，7.30(d，J＝9.0Hz，2H)，7.81(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，8.05(d，J＝2.3Hz，1H)，8.14(m，1H)。
实施例16(81)：5-[(3-丁炔-1-基{1-[(6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酰基)氨基]-2，4-二氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.36(氯仿:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ 1.70-1.90(m，4H)，2.10-2.20(m，2H)，2.37(t，J＝2.4Hz，1H)，2.40-2.55(m，2H)，2.90-3.00(m，2H)，2.96(s，3H)，3.48(t，J＝7.2Hz，2H)，3.53(s，2H)，3.94(m，1H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，7.08-7.15(m，3H)，7.28-7.32(m，2H)，7.80-7.85(m，2H)，8.05(d，J＝1.8Hz，1H)。
实施例16(82)：N-[4-({5-[(4-{丁基[(6-甲基-3-吡啶基)氨基甲酰基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-2-吡啶基}氧基)苯基]甲磺酰胺
TLC：Rf 0.36(氯仿:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.99(t，J＝7.4Hz，3H)，1.30-1.50(m，2H)，1.55-1.80(m，6H)，2.00-2.20(m，2H)，2.50(s，3H)，2.90-3.00(m，2H)，3.02(s，3H)，3.10-3.30(m，2H)，3.47(s，2H)，4.16(m，1H)，6.22(s，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.09(d，J＝8.3Hz，1H)，7.12-7.16(m，2H)，7.24-7.28(m，2H)，7.69(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，7.87(dd，J＝8.3，2.6Hz，1H)，8.07(d，J＝2.2Hz，1H)，8.29(d，J＝2.6Hz，1H)。
实施例16(83)：N-[4-({5-[(4-{(环丙基甲基)[(6-甲基-3-吡啶基)氨基甲酰基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-2-吡啶基}氧基)苯基]甲磺酰胺
TLC：Rf 0.36(氯仿:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.37-0.39(m，2H)，0.76-0.79(m，2H)，0.95(m，1H)，1.55-1.80(m，4H)，2.05-2.20(m，2H)，2.50(s，3H)，2.90-3.00(m，2H)，3.02(s，3H)，3.15(d，J＝5.4Hz，2H)，3.46(s，2H)，4.21(m，1H)，6.87(s，1H)，6.90(d，J＝8.5Hz，1H)，7.09(d，J＝8.5Hz，1H)，7.12-7.16(m，2H)，7.24-7.28(m，2H)，7.69(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.5，2.7Hz，1H)，8.07(d，J＝2.2Hz，1H)，8.31(d，J＝2.7Hz，1H)。
实施例16(84)：N-[4-({5-[(4-{(2-羟丁基)[(6-甲基-3-吡啶基)氨基甲酰基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-2-吡啶基}氧基)苯基]甲磺酰胺
TLC：Rf 0.36(氯仿:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.02(t，J＝7.4Hz，3H)，1.40-1.80(m，4H)，2.00-2.20(m，2H)，2.45(s，3H)，2.85-2.95(m，2H)，3.01(s，3H)，3.10-3.50(m，2H)，3.44(s，2H)，3.65(m，1H)，4.13(m，1H)，6.89(d，J＝8.4Hz，1H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，7.12(d，J＝9.0Hz，2H)，7.24-7.27(m，3H)，7.66(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.4，2.5Hz，1H)，8.05(d，J＝2.4Hz，1H)，8.13(d，J＝2.5Hz，1H)，9.50(s，1H)。
实施例16(85)：N-[4-({5-[(4-{3-丁炔-1-基[(6-甲基-3-吡啶基)氨基甲酰基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-2-吡啶基}氧基)苯基]甲磺酰胺
TLC：Rf 0.38(氯仿:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.40-1.80(m，4H)，2.00-2.20(m，2H)，2.21(t，J＝2.6Hz，1H)，2.45-2.55(m，2H)，2.50(s，3H)，2.90-3.05(m，2H)，3.01(s，3H)，3.40-3.50(m，2H)，3.47(s，2H)，4.10(m，1H)，6.89(d，J＝8.4Hz，1H)，6.98(s，1H)，7.09(d，J＝8.5Hz，1H)，7.12-7.17(m，2H)，7.25-7.28(m，2H)，7.66(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.5，2.6Hz，1H)，8.05(d，J＝2.3Hz，1H)，8.13(d，J＝2.6Hz，1H)。
实施例16(86)：5-[(2-丁炔-1-基{1-[(6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酰基)氨基]-2-氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.45(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.67-1.78(m，4H)，1.83-1.89(m，3H)，2.03-2.16(m，2H)，2.88-2.98(m，2H)，3.02(s，3H)，3.46(s，2H)，3.86-3.96(m，2H)，4.14-4.31(m，1H)，5.88(s，1H)，6.63-6.85(m，2H)，6.89(d，J＝8.2Hz，1H)，6.98(s，1H)，7.04-7.17(m，3H)，7.23-7.31(m，2H)，7.64-7.76(m，2H)，7.90-7.99(m，1H)，8.06(d，J＝2.4Hz，1H)。
实施例16(87)：2，4-二氟-5-{[(3-甲基-2-丁烯-1-基){1-[(6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酰基]氨基}苯甲酰胺
TLC：Rf 0.29(氯仿:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ 1.61(s，6H)，1.70-1.90(m，4H)，2.00-2.20(m，2H)，2.90-3.10(m，2H)，2.96(s，3H)，3.50-3.60(m，2H)，3.53(s，2H)，3.90-4.00(m，2H)，5.15(m，1H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，7.09(d，J＝8.7Hz，2H)，7.11(m，1H)，7.30(d，J＝8.7Hz，2H)，7.82(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.90(m，1H)，8.05(d，J＝2.4Hz，1H)。
实施例16(88)：5-[(丁基{1-[(6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酰基)氨基]-2-氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.40(氯仿:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ 0.95(t，J＝7.4Hz，3H)，1.30-1.45(m，2H)，1.50-1.70(m，2H)，1.75-1.90(m，2H)，2.10-2.25(m，2H)，2.96(s，3H)，3.20-3.40(m，4H)，3.53(s，2H)，4.00(m，1H)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，7.08-7.20(m，3H)，7.29(d，J＝8.7Hz，2H)，7.54(m，1H)，7.74(dd，J＝8.4，2.7Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，8.05(d，J＝2.4Hz，1H)。
实施例16(89)：N-[4-({5-[(4-{异丁基[(6-甲基-3-吡啶基)氨基甲酰基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-2-吡啶基}氧基)苯基]甲磺酰胺
TLC：Rf 0.48(氯仿:甲醇:氨水＝90:13:2)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.99(d，J＝6.5Hz，6H)，1.63-1.89(m，4H)，1.89-2.15(m，3H)，2.49(s，3H)，2.89-2.98(m，2H)，3.01(s，3H)，3.05(d，J＝7.5Hz，2H)，3.46(s，2H)，3.94-4.08(m，1H)，6.33(s，1H)，6.84(brs，1H)，6.90(d，J＝8.5Hz，1H)，7.08(d，J＝8.5Hz，1H)，7.13(d，J＝9.0Hz，2H)，7.26(d，J＝9.0Hz，2H)，7.69(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，7.86(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，8.06(d，J＝2.5Hz，1H)，8.27(d，J＝2.5Hz，1H)。
实施例16(90)：2-氟-5-[(异丁基{1-[(6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酰基)氨基]苯甲酰胺
TLC：Rf 0.39(氯仿:甲醇:氨水＝90:13:2)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.98(d，J＝6.5Hz，6H)，1.56-1.90(m，4H)，1.90-2.15(m，3H)，2.89-2.98(m，2H)，3.01(s，3H)，3.05(d，J＝8.0Hz，2H)，3.46(s，2H)，3.90-4.03(m，1H)，5.91(s，1H)，6.53(s，1H)，6.69-6.80(m，1H)，6.90(dd，J＝8.5，0.5Hz，1H)，7.09(dd，J＝11.5，9.0Hz，1H)，7.13(d，J＝9.0Hz，2H)，7.28(d，J＝9.0Hz，2H)，7.64-7.72(m，2H)，8.00(ddd，J＝9.0，4.5，3.0Hz，1H)，8.06(dd，J＝2.5，0.5Hz，1H)。
实施例16(91)：5-[(2-丁炔-1-基{1-[(6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酰基)氨基]-2，4-二氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.79(氯仿:甲醇＝6:1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ 1.66-1.95(m，4H)，1.81(t，J＝2.3Hz，3H)，2.09-2.21(m，2H)，2.93-3.03(m，2H)，2.96(s，3H)，3.53(s，2H)，4.00-4.17(m，3H)，6.94(d，J＝8.6Hz，1H)，7.04-7.20(m，3H)，7.31(d，J＝9.0Hz，2H)，7.82(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，7.96(dd，J＝8.6，7.9Hz，1H)，8.05(d，J＝2.2Hz，1H)。
实施例16(92)：2，4-二氟-5-{[{1-[(6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}(丙基)氨基甲酰基]氨基}苯甲酰胺
TLC：Rf 0.80(氯仿:甲醇＝6:1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ 0.93(t，J＝7.3Hz，3H)，1.55-1.95(m，6H)，2.04-2.23(m，2H)，2.89-3.05(m，2H)，2.96(s，3H)，3.12-3.27(m，2H)，3.52(s，2H)，3.94-4.10(m，1H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，7.04-7.17(m，3H)，7.30(d，J＝9.0Hz，2H)，7.76-7.90(m，2H)，8.05(d，J＝2.2Hz，1H)。
实施例16(93)：5-[(3-丁烯-1-基{1-[(6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酰基)氨基]-2，4-二氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.79(氯仿:甲醇＝6:1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ 1.66-1.94(m，4H)，2.08-2.24(m，2H)，2.29-2.45(m，2H)，2.92-3.03(m，2H)，2.96(s，3H)，3.30-3.39(m，2H)，3.53(s，2H)，3.93-4.07(m，1H)，4.98-5.20(m，2H)，5.73-5.95(m，1H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，7.04-7.19(m，3H)，7.30(d，J＝9.2Hz，2H)，7.77-7.91(m，2H)，8.05(d，J＝2.4Hz，1H)。
实施例16(94)：5-{[(环戊基甲基){1-[(6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酰基]氨基}-2，4-二氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.63(氯仿:甲醇＝6:1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ 1.21-1.37(m，2H)，1.49-2.00(m，8H)，2.07-2.32(m，3H)，2.97(s，3H)，2.97-3.03(m，2H)，3.26-3.33(m，4H)，3.52(s，2H)，3.77-3.96(m，1H)，6.95(d，J＝7.9Hz，1H)，7.07-7.18(m，1H)，7.07-7.12(d，J＝9.0Hz，2H)，7.27-7.35(d，J＝9.0Hz，2H)，7.77-7.89(m，2H)，8.05(d，J＝1.8Hz，1H)。
实施例16(95)：2-{5-[(丁基{1-[(2-甲基-6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酰基)氨基]-2，4-二氟苯基}乙酰胺
TLC：Rf 0.56(氯仿:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ 0.96(t，J＝7.4Hz，3H)，1.30-1.45(m，2H)，1.50-1.90(m，4H)，2.10-2.25(m，2H)，2.47(s，3H)，2.90-3.00(m，2H)，2.98(s，3H)，3.20-3.40(m，4H)，3.49(s，2H)，3.53(s，2H)，4.05(m，1H)，6.65(d，J＝8.4Hz，1H)，6.98(m，1H)，7.08(J＝9.0Hz，2H)，7.29(d，J＝9.0Hz，2H)，7.35(m，1H)，7.67(d，J＝8.4Hz，1H)。
实施例16(96)：5-[(丁基{1-[(2-甲基-6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酰基)氨基]-2-氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.56(氯仿:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ 0.95(t，J＝7.4Hz，3H)，1.30-1.45(m，2H)，1.50-1.90(m，4H)，2.10-2.25(m，2H)，2.47(s，3H)，2.65-2.80(m，2H)，2.96(s，3H)，3.20-3.40(m，4H)，3.50(s，2H)，4.05(m，1H)，6.94(d，J＝8.3Hz，1H)，7.06-7.16(m，3H)，7.29(d，J＝9.0Hz，2H)，7.55(m，1H)，7.67(d，J＝8.3Hz，1H)，7.75(m，1H)。
实施例16(97)：N-[4-({5-[(4-{丁基[(5-氰基-2，4-二氟苯基)氨基甲酰基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-6-甲基-2-吡啶基}氧基)苯基]甲磺酰胺
TLC：Rf 0.26(二氯甲烷:甲醇＝19:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.99(t，J＝7.2Hz，3H)，1.33-1.46(m，2H)，1.54-1.79(m，6H)，2.08-2.20(m，2H)，2.47(s，3H)，2.87-2.97(m，2H)，3.02(s，3H)，3.14-3.24(m，2H)，3.42(s，2H)，4.07-4.20(m，1H)，6.36(br.s，1H)，6.54(d，J＝4.0Hz，1H)，6.62(d，J＝8.2Hz，1H)，6.99(dd，J＝10.7，8.4Hz，1H)，7.10-7.15(m，2H)，7.21-7.27(m，2H)，7.56(d，J＝8.2Hz，1H)，8.58(dd，J＝8.4，6.8Hz，1H)。
实施例16(98)：N-[4-({5-[(4-{丁基[(3-甲基-5-异噁唑基)氨基甲酰基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-6-甲基-2-吡啶基}氧基)苯基]甲磺酰胺
TLC：Rf 0.36(二氯甲烷:甲醇＝19:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.98(t，J＝7.2Hz，3H)，1.31-1.44(m，2H)，1.50-1.79(m，6H)，2.07-2.19(m，2H)，2.24(s，3H)，2.46(s，3H)，2.88-2.96(m，2H)，3.02(s，3H)，3.10-3.20(m，2H)，3.42(s，2H)，3.98-4.16(m，1H)，6.03(s，1H)，6.40(s，1H)，6.62(d，J＝8.2Hz，1H)，7.09-7.16(m，3H)，7.22-7.27(m，2H)，7.55(d，J＝8.2Hz，1H)。
实施例16(99)：5-[(丁基{1-[(2-甲基-6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酰基)氨基]-2，4-二氟苯磺酰胺
TLC：Rf 0.40(乙酸乙酯)；
1H-NMR(d6-DMSO)：δ 0.88(t，J＝7.3Hz，3H)，1.19-1.35(m，2H)，1.39-1.77(m，6H)，1.96-2.11(m，2H)，2.34(s，3H)，2.77-2.89(m，2H)，2.97(s，3H)，3.09-3.22(m，2H)，3.39(s，2H)，3.82-3.97(m，1H)，6.71(d，J＝8.2Hz，1H)，7.07(d，J＝9.0Hz，2H)，7.22(d，J＝9.0Hz，2H)，7.49(t，J＝10.2Hz，1H)，7.58-7.76(m，2H)，7.63(d，J＝8.2Hz，1H)，7.83(t，J＝8.2Hz，1H)，8.14(s，1H)，9.38-9.95(m，1H)。
实施例16(100)：N-[4-({5-[(4-{丁基[(6-甲基-3-吡啶基)氨基甲酰基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-6-甲基-2-吡啶基}氧基)苯基]甲磺酰胺
TLC：Rf 0.52(氯仿:甲醇:氨水＝9:1:0.1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ 0.95(t，J＝7.3Hz，3H)，1.24-1.44(m，2H)，1.50-1.93(m，6H)，2.12-2.24(m，2H)，2.46(s，3H)，2.47(s，3H)，2.91-3.02(m，2H)，2.96(s，3H)，3.19-3.35(m，2H)，3.49(s，2H)，3.87-4.15(m，1H)，6.64(d，J＝8.4Hz，1H)，7.00-7.12(m，2H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.24-7.34(m，2H)，7.67(d，J＝8.4Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.4，2.5Hz，1H)，8.40(d，J＝2.5Hz，1H)。
实施例16(101)：5-[(丁基{1-[(6-{4-[(乙基磺酰基)氨基]苯氧基}-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酰基)氨基]-2，4-二氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.41(二氯甲烷:乙酸乙酯:甲醇＝5:5:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.98(t，J＝7.2Hz，3H)，1.30-1.50(m，5H)，1.51-1.84(m，6H)，2.04-2.21(m，2H)，2.47(s，3H)，2.82-3.00(m，2H)，3.05-3.25(m，4H)，3.41(s，2H)，4.07-4.25(m，1H)，5.93(s，1H)，6.39(d，J＝3.0Hz，1H)，6.46-6.62(m，1H)，6.59(d，J＝8.2Hz，1H)，6.77-6.94(m，1H)，6.92(t，J＝10.6Hz，1H)，7.10(d，J＝8.8Hz，2H)，7.19-7.31(m，2H)，7.55(d，J＝8.2Hz，1H)，8.67(t，J＝8.7Hz，1H)。
实施例16(102)：5-{[(环丁基甲基){1-[(2-甲基-6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酰基]氨基}-2，4-二氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.31(氯仿:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ 1.60-1.95(m，8H)，2.00-2.25(m，4H)，2.46(s，3H)，2.60(m，1H)，2.90-3.00(m，2H)，2.96(s，3H)，3.48(s，2H)，3.89(m，1H)，6.64(d，J＝8.3Hz，1H)，7.06-7.15(m，3H)，7.29(d，J＝9.0Hz，2H)，7.67(d，J＝8.3Hz，1H)，7.86(t，J＝8.1Hz，1H)。
实施例16(103)：5-[(2-丁炔-1-基{1-[(2-甲基-6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酰基)氨基]-2，4-二氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.39(乙酸乙酯:甲醇＝20:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.63-1.80(m，4H)，1.86(t，J＝2.1Hz，3H)，2.05-2.20(m，2H)，2.46(s，3H)，2.83-2.97(m，2H)，3.01(s，3H)，3.41(s，2H)，3.88-3.96(m，2H)，4.21-4.36(m，1H)，5.88(s，1H)，6.45-6.61(m，1H)，6.60(d，J＝8.2Hz，1H)，6.69-6.80(m，1H)，6.92(t，J＝10.4Hz，1H)，7.12(d，J＝9.0Hz，2H)，7.18(d，J＝3.3Hz，1H)，7.26(d，J＝9.0Hz，2H)，7.55(d，J＝8.2Hz，1H)，8.59(t，J＝8.6Hz，1H)。
实施例16(104)：5-{[(环丙基甲基){1-[(2-甲基-6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酰基]氨基}-2，4-二氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.42(氯仿:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ 0.32-0.37(m，2H)，0.55-0.61(m，2H)，1.04(m，1H)，1.70-1.90(m，4H)，2.10-2.20(m，2H)，2.46(s，3H)，2.90-3.00(m，2H)，2.96(s，3H)，3.22(d，J＝6.0Hz，1H)，3.49(s，2H)，3.98(m，1H)，6.64(d，J＝8.3Hz，1H)，7.06-7.15(m，3H)，7.29(d，J＝9.2Hz，2H)，7.67(d，J＝8.3Hz，1H)，7.92(t，J＝8.1Hz，1H)。
实施例16(105)：N-{4-[(5-{[4-(丁基{[2，4-二氟-5-(1，3-噁唑-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-1-哌啶基]甲基}-6-甲基-2-吡啶基)氧基]苯基}甲磺酰胺
TLC：Rf 0.70(氯仿:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ 0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，1.29-1.48(m，2H)，1.53-1.94(m，6H)，2.10-2.26(m，2H)，2.47(s，3H)，2.80-3.00(m，2H)，2.96(s，3H)，3.21-3.33(m，2H)，3.49(s，2H)，3.95-4.12(m，1H)，6.64(d，J＝8.3Hz，1H)，7.07(d，J＝9.1Hz，2H)，7.21(t，J＝10.3Hz，1H)，7.29(d，J＝9.1Hz，2H)，7.33(s，1H)，7.67(d，J＝8.3Hz，1H)，8.02(s，1H)，8.08(t，J＝8.1Hz，1H)。
实施例16(106)：N-[4-({5-[(4-{丁基[(6-氟-1-氧代-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉基)氨基甲酰基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-6-甲基-2-吡啶基}氧基)苯基]甲磺酰胺
TLC：Rf 0.51(乙酸乙酯:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(d6-DMSO)：δ 0.86(t，J＝7.3Hz，3H)，1.22-1.37(m，J＝7.3Hz，2H)，1.45-1.61(m，2H)，1.61-1.89(m，4H)，1.96-2.10(m，2H)，2.36(s，3H)，2.79-2.92(m，4H)，2.92-3.00(m，3H)，3.19(t，J＝6.2Hz，2H)，3.58(t，J＝6.2Hz，2H)，3.64-3.79(m，1H)，4.44-4.55(m，1H)，4.96(s，2H)，6.69(d，J＝7.9Hz，1H)，6.96(d，J＝11.7Hz，1H)，7.07(d，J＝8.8Hz，2H)，7.24(d，J＝8.8Hz，2H)，7.42(d，J＝9.3Hz，1H)，7.61(d，J＝7.9Hz，1H)，9.26-9.38(m，1H)。
实施例16(107)：2，4-二氟-5-{[{1-[(2-甲基-6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}(戊基)氨基甲酰基]氨基}苯甲酰胺
TLC：Rf 0.28(氯仿:甲醇＝6:1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ 0.92(t，J＝6.4Hz，3H)，1.20-1.44(m，4H)，1.50-1.97(m，6H)，2.04-2.27(m，2H)，2.47(s，3H)，2.88-3.06(m，2H)，2.96(s，3H)，3.18-3.30(m，2H)，3.48(s，2H)，3.91-4.20(m，1H)，6.64(d，J＝8.2Hz，1H)，7.01-7.18(m，3H)，7.29(d，J＝9.0Hz，2H)，7.67(d，J＝8.4Hz，1H)，7.85(t，J＝8.2Hz，1H)。
实施例16(108)：2，4-二氟-5-{[{1-[(2-甲基-6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}(丙基)氨基甲酰基]氨基}苯甲酰胺
TLC：Rf 0.66(氯仿:甲醇＝6:1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ 0.93(t，J＝7.3Hz，3H)，1.55-1.89(m，6H)，2.17(m，2H)，2.47(s，3H)，2.86-3.04(m，2H)，2.96(s，3H)，3.14-3.27(m，2H)，3.48(s，2H)，3.98-4.13(m，1H)，6.64(d，J＝8.1Hz，1H)，7.01-7.19(m，3H)，7.29(d，J＝9.0Hz，2H)，7.67(d，J＝8.1Hz，1H)，7.84(t，J＝8.2Hz，1H)。
实施例16(109)：2，4-二氟-5-{[(3-甲基丁基){1-[(2-甲基-6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酰基]氨基}苯甲酰胺
TLC：Rf 0.70(氯仿:甲醇＝6:1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ 0.95(d，J＝6.4Hz，6H)，1.47-1.58(m，2H)，1.58-1.69(m，1H)，1.67-1.93(m，4H)，2.10-2.27(m，2H)，2.47(s，3H)，2.89-3.03(m，2H)，2.96(s，3H)，3.23-3.35(m，2H)，3.49(s，2H)，3.94-4.08(m，1H)，6.65(d，J＝7.9Hz，1H)，7.02-7.19(m，3H)，7.29(d，J＝9.2Hz，2H)，7.68(d，J＝8.2Hz，1H)，7.88(t，J＝8.2Hz，1H)。
实施例16(110)：2，4-二氟-5-{[(3-甲基-2-丁烯-1-基){1-[(2-甲基-6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酰基]氨基}苯甲酰胺
TLC：Rf 0.68(氯仿:甲醇＝6:1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ 1.64-1.87(m，4H)，1.75(d，J＝2.6Hz，6H)，2.16(s，2H)，2.46(s，3H)，2.86-3.07(m，2H)，2.96(s，3H)，3.48(s，2H)，3.95(d，J＝5.7Hz，2H)，4.02-4.22(m，1H)，5.10-5.25(m，1H)，6.64(d，J＝8.2Hz，1H)，7.02-7.19(m，3H)，7.29(d，J＝8.8Hz，2H)，7.67(d，J＝8.2Hz，1H)，8.07(t，J＝8.4Hz，1H)。
实施例16(111)：5-[(3-丁烯-1-基{1-[(2-甲基-6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酰基)氨基]-2，4-二氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.68(氯仿:甲醇＝6:1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ 1.67-1.94(m，4H)，2.10-2.24(m，2H)，2.30-2.43(m，2H)，2.46(s，3H)，2.89-3.03(m，2H)，2.96(s，3H)，3.23-3.39(m，2H)，3.48(s，2H)，3.93-4.08(m，1H)，4.96-5.20(m，2H)，5.73-5.94(m，1H)，6.64(d，J＝8.2Hz，1H)，7.02-7.19(m，3H)，7.29(d，J＝9.0Hz，2H)，7.67(d，J＝8.4Hz，1H)，7.85(t，J＝8.3Hz，1H)。
实施例16(112)：5-[(3-丁炔-1-基{1-[(2-甲基-6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酰基)氨基]-2，4-二氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.66(氯仿:甲醇＝6:1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ 1.69-1.95(m，4H)，2.10-2.26(m，2H)，2.37(t，J＝2.7Hz，1H)，2.43-2.57(m，2H)，2.47(s，3H)，2.88-3.06(m，2H)，2.96(s，3H)，3.41-3.55(m，2H)，3.49(s，2H)，3.86-4.05(m，1H)，6.64(d，J＝8.4Hz，1H)，7.03-7.19(m，3H)，7.30(d，J＝8.7Hz，2H)，7.68(d，J＝8.4Hz，1H)，7.83(t，J＝8.3Hz，1H)。
实施例16(113)：5-{[(环戊基甲基){1-[(2-甲基-6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酰基]氨基}-2，4-二氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.60(氯仿:甲醇＝6:1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ 1.21-1.36(m，2H)，1.60-1.97(m，10H)，2.06-2.29(m，3H)，2.46(s，3H)，2.90-3.01(m，2H)，2.94(s，3H)，3.24-3.31(m，2H)，3.47(s，2H)，3.82-4.07(m，1H)，6.58-6.66(m，J＝8.3Hz，1H)，7.00-7.17(m，3H)，7.27(d，J＝9.0Hz，2H)，7.66(d，J＝8.3Hz，1H)，7.78-7.90(m，1H)。
实施例16(114)：5-[(丁基{1-[(5-甲基-6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酰基)氨基]-2，4-二氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.45(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.97(t，J＝7.3Hz，3H)，1.31-1.45(m，2H)，1.54-1.87(m，6H)，2.01-2.16(m，2H)，2.34(s，3H)，2.88-3.03(m，5H)，3.14-3.25(m，2H)，3.43(s，2H)，4.07-4.23(m，1H)，6.04(br.s，1H)，6.41(d，J＝2.9Hz，1H)，6.50-6.60(m，1H)，6.91(t，J＝10.5Hz，1H)，7.05-7.31(m，5H)，7.50-7.57(m，1H)，7.86(d，J＝2.2Hz，1H)，8.64(t，J＝8.7Hz，1H)。
实施例16(115)：5-[(丁基{1-[(4-甲基-6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酰基)氨基]-2，4-二氟苯甲酰胺
TLC：Rf0 .40(氯仿:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ 0.95(t，J＝7.4Hz，3H)，1.30-1.45(m，2H)，1.55-1.90(m，6H)，2.05-2.25(m，2H)，2.42(s，3H)，2.90-3.00(m，2H)，2.96(s，3H)，3.20-3.40(m，2H)，3.48(s，2H)，4.00(m，1H)，6.78(s，1H)，7.07(d，J＝9.0Hz，2H)，7.14(m，1H)，7.29(d，J＝9.0Hz，2H)，7.64(d，J＝8.7Hz，1H)，7.85(m，1H)，7.90(s，1H)。
实施例16(116)：5-[(丁基{1-[(2-乙基-6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酰基)氨基]-2，4-二氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.47(氯仿:甲醇:氨水＝9:1:0.1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.98(t，J＝7.3Hz，3H)，1.20(t，J＝7.5Hz，3H)，1.31-1.46(m，2H)，1.49-1.78(m，6H)，2.02-2.17(m，2H)，2.77(q，J＝7.51Hz，2H)，2.85-2.97(m，2H)，3.01(s，3H)，3.12-3.24(m，2H)，3.43(s，2H)，4.08-4.24(m，1H)，5.79-5.91(m，1H)，6.35-6.41(m，1H)，6.45-6.57(m，1H)，6.60(d，J＝8.4Hz，1H)，6.92(t，J＝10.5Hz，1H)，7.09-7.19(m，2H)，7.21-7.30(m，2H)，7.57(d，J＝8.4Hz，1H)，8.68(t，J＝8.7Hz，1H)。
实施例16(117)：5-[(2-丁炔-1-基{1-[(2-乙基-6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酰基)氨基]-2，4-二氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.48(氯仿:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.20(t，J＝7.5Hz，3H)，1.50-1.80(m，4H)，1.86(t，J＝2.1Hz，3H)，2.02-2.18(m，2H)，2.77(q，J＝7.5Hz，2H)，2.83-2.97(m，2H)，3.02(s，3H)，3.43(s，2H)，3.84-3.97(m，2H)，4.21-4.37(m，1H)，5.78-5.94(m，1H)，6.44-6.57(m，1H)，6.60(d，J＝8.2Hz，1H)，6.63-6.74(m，1H)，6.93(t，J＝10.2Hz，1H)，7.11-7.21(m，2H)，7.21-7.33(m，2H)，7.57(d，J＝8.2Hz，1H)，8.60(t，J＝8.7Hz，1H)。
实施例16(118)：5-{[(环丙基甲基){1-[(2-乙基-6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酰基]氨基}-2，4-二氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.39(氯仿:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.27-0.42(m，2H)，0.67-0.82(m，2H)，0.83-1.01(m，1H)，1.21(t，J＝7.5Hz，3H)，1.59-1.78(m，4H)，2.00-2.20(m，2H)，2.78(q，J＝7.5Hz，2H)，2.86-3.00(m，2H)，3.01(s，3H)，3.15(d，J＝5.5Hz，2H)，3.41-3.45(m，2H)，4.12-4.27(m，1H)，5.86-6.07(m，1H)，6.48-6.56(m，1H)，6.59(d，J＝8.2Hz，1H)，6.92(t，J＝10.5Hz，1H)，6.95-6.97(m，1H)，7.07-7.21(m，2H)，7.24-7.39(m，2H)，7.57(d，J＝8.2Hz，1H)，8.71(t，J＝8.8Hz，1H)。
实施例16(119)：5-{[(环丁基甲基){1-[(2-乙基-6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酰基]氨基}-2，4-二氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.43(氯仿:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.20(t，J＝7.5Hz，3H)，1.56-1.99(m，6H)，2.01-2.23(m，6H)，2.40-2.59(m，1H)，2.77(q，J＝7.5Hz，2H)，2.84-2.96(m，2H)，3.01(s，3H)，3.24(d，J＝6.2Hz，2H)，3.43(s，2H)，3.99-4.16(m，1H)，5.91-6.07(m，1H)，6.34-6.42(m，1H)，6.49-6.57(m，1H)，6.60(d，J＝8.2Hz，1H)，6.92(t，J＝10.6Hz，1H)，7.10-7.19(m，2H)，7.22-7.31(m，2H)，7.58(d，J＝8.2Hz，1H)，8.69(t，J＝8.7Hz，1H)。
实施例16(120)：5-[(丁基{1-[(6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-2-丙基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酰基)氨基]-2，4-二氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.46(氯仿:甲醇:氨水＝9:1:0.1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.80-1.07(m，6H)，1.19-1.49(m，2H)，1.47-1.86(m，8H)，1.95-2.24(m，2H)，2.63-2.80(m，2H)，2.82-2.95(m，2H)，3.01(s，3H)，3.11-3.31(m，2H)，3.43(s，2H)，3.95-4.27(m，1H)，5.74-5.95(m，1H)，6.29-6.44(m，1H)，6.47-6.70(m，1H)，6.60(d，J＝8.2Hz，1H)，6.61-6.83(m，1H)，6.92(t，J＝10.5Hz，1H)，7.07-7.18(m，2H)，7.21-7.37(m，2H)，7.58(d，J＝8.2Hz，1H)，8.67(t，J＝8.7Hz，1H)。
实施例16(121)：5-[(丁基{1-[(2-异丙基-6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酰基)氨基]-2，4-二氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.52(氯仿:甲醇:氨水＝9:1:0.1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ 0.95(t，J＝7.3Hz，3H)，1.13(d，J＝6.8Hz，6H)，1.24-1.43(m，2H)，1.49-1.91(m，6H)，2.08-2.18(m，2H)，2.91-2.95(m，2H)，2.94(s，3H)，3.11-3.45(m，3H)，3.48(s，2H)，3.88-4.07(m，1H)，6.63(d，J＝8.2Hz，1H)，7.05-7.18(m，3H)，7.20-7.34(m，2H)，7.62(d，J＝8.2Hz，1H)，7.80-7.89(m，1H)。
实施例16(122)：5-[(2-丁炔-1-基{1-[(2-异丙基-6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酰基)氨基]-2，4-二氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.46(氯仿:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.15(d，J＝6.6Hz，6H)，1.46-1.82(m，4H)，1.83-1.90(m，3H)，1.98-2.23(m，2H)，2.74-2.96(m，2H)，3.01(s，3H)，3.24-3.37(m，1H)，3.43(s，2H)，3.83-3.97(m，2H)，4.14-4.41(m，1H)，5.75-5.92(m，1H)，6.38-6.62(m，1H)，6.57(d，J＝8.2Hz，1H)，6.62-6.79(m，1H)，6.91(t，J＝10.5Hz，1H)，7.02-7.35(m，4H)，7.53(d，J＝8.2Hz，1H)，8.58(t，J＝8.6Hz，1H)。
实施例16(123)：5-{[(环丙基甲基){1-[(2-异丙基-6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酰基]氨基}-2，4-二氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.42(氯仿:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.25-0.45(m，2H)，0.59-0.80(m，2H)，0.81-1.01(m，1H)，1.16(d，J＝6.6Hz，6H)，1.46-1.88(m，4H)，1.90-2.25(m，2H)，2.80-2.98(m，2H)，3.01(s，3H)，3.15(d，J＝5.3Hz，2H)，3.21-3.38(m，1H)，3.44(s，2H)，4.03-4.40(m，1H)，5.83-5.98(m，1H)，6.37-6.68(m，1H)，6.58(d，J＝8.2Hz，1H)，6.74-7.07(m，2H)，7.09-7.39(m，4H)，7.55(d，J＝8.2Hz，1H)，8.70(t，J＝8.8Hz，1H)。
实施例16(124)：5-{[(环丁基甲基){1-[(2-异丙基-6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酰基]氨基}-2，4-二氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.44(氯仿:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.15(d，J＝6.8Hz，6H)，1.42-2.33(m，12H)，2.35-2.60(m，1H)，2.76-2.94(m，2H)，3.01(s，3H)，3.23(d，J＝6.2Hz，2H)，3.23-3.33(m，1H)，3.43(s，2H)，3.95-4.26(m，1H)，5.82-6.01(m，1H)，6.28-6.44(m，1H)，6.48-6.65(m，1H)，6.57(d，J＝8.2Hz，1H)，6.91(t，J＝10.5Hz，1H)，7.06-7.37(m，4H)，7.53(d，J＝8.2Hz，1H)，8.66(t，J＝8.0Hz，1H)。
实施例16(125)：5-[(丁基{1-[(2-氯-6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酰基)氨基]-2，4-二氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.71(氯仿:甲醇:氨水＝4:1:0.2)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.98(t，J＝7.2Hz，3H)，1.30-1.91(m，8H)，2.14-2.29(m，2H)，2.84-2.98(m，2H)，3.02(s，3H)，3.12-3.26(m，2H)，3.54(s，2H)，4.05-4.28(m，1H)，5.98-6.14(m，1H)，6.37-6.46(m，1H)，6.48-6.64(m，1H)，6.80(d，J＝8.2Hz，1H)，6.92(t，J＝10.5Hz，1H)，7.13(d，J＝8.8Hz，2H)，7.30(d，J＝8.8Hz，2H)，7.80(d，J＝8.24Hz，1H)，8.66(t，J＝8.7Hz，1H)。
实施例16(126)：5-[(丁基{1-[(2-甲氧基-6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酰基)氨基]-2，4-二氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.77(氯仿:甲醇:氨水＝4:1:0.2)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.98(t，J＝7.3Hz，3H)，1.29-1.49(m，2H)，1.53-2.26(m，8H)，2.91-3.06(m，2H)，3.01(s，3H)，3.11-3.26(m，2H)，3.50(s，2H)，3.79(s，3H)，4.06-4.26(m，1H)，5.90-6.03(m，1H)，6.35(d，J＝8.1Hz，1H)，6.35-6.42(m，1H)，6.46-6.59(m，1H)，6.92(t，J＝10.5Hz，1H)，7.08-7.22(m，2H)，7.21-7.34(m，2H)，7.60(d，J＝8.1Hz，1H)，8.68(t，J＝8.6Hz，1H)。
实施例16(127)：5-[(2-丁炔-1-基{1-[(2-甲氧基-6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酰基)氨基]-2，4-二氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.47(氯仿:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.45-1.80(m，4H)，1.86(t，J＝2.1Hz，3H)，1.98-2.27(m，2H)，2.79-3.07(m，2H)，3.02(s，3H)，3.46(s，2H)，3.79(s，3H)，3.90-3.99(m，2H)，4.16-4.37(m，1H)，5.79-5.92(m，1H)，6.34(d，J＝7.9Hz，1H)，6.47-6.63(m，1H)，6.92(t，J＝10.5Hz，1H)，7.10-7.22(m，2H)，7.22-7.32(m，2H)，7.59(d，J＝7.9Hz，1H)，8.60(t，J＝9.0Hz，1H)。
实施例16(128)：5-{[(环丁基甲基){1-[(2-甲氧基-6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酰基]氨基}-2，4-二氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.47(氯仿:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.42-1.99(m，8H)，1.96-2.33(m，4H)，2.33-2.65(m，1H)，2.86-2.99(m，2H)，3.01(s，3H)，3.24(d，J＝6.2Hz，2H)，3.46(s，2H)，3.79(s，3H)，3.94-4.20(m，1H)，5.79-5.90(m，1H)，6.33(d，J＝7.9Hz，1H)，6.36-6.44(m，1H)，6.45-6.69(m，1H)，6.90(t，J＝10.6Hz，1H)，7.05-7.18(m，2H)，7.19-7.36(m，2H)，7.58(d，J＝7.9Hz，1H)，8.67(t，J＝8.7Hz，1H)。
实施例16(129)：2，4-二氟-5-{[{1-[(2-甲氧基-6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}(丙基)氨基甲酰基]氨基}苯甲酰胺
TLC：Rf 0.45(氯仿:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.97(t，J＝7.3Hz，3H)，1.52-1.94(m，6H)，2.00-2.31(m，2H)，2.87-3.04(m，2H)，3.01(s，3H)，3.07-3.22(m，2H)，3.47(s，2H)，3.79(s，3H)，4.04-4.24(m，1H)，5.87-5.99(m，1H)，6.33(d，J＝7.9Hz，1H)，6.36-6.43(m，1H)，6.45-6.59(m，1H)，6.91(t，J＝10.6Hz，1H)，7.06-7.20(m，2H)，7.23-7.37(m，2H)，7.58(d，J＝7.9Hz，1H)，8.66(t，J＝8.7Hz，1H)。
实施例16(130)：5-[(3-丁烯-1-基{1-[(2-甲氧基-6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酰基)氨基]-2，4-二氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.57(氯仿:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.48-1.89(m，4H)，1.98-2.24(m，2H)，2.28-2.46(m，2H)，2.86-3.05(m，2H)，3.01(s，3H)，3.23-3.37(m，2H)，3.47(s，2H)，3.79(s，3H)，4.00-4.19(m，1H)，5.03-5.30(m，2H)，5.66-5.99(m，2H)，6.33(d，J＝7.9Hz，1H)，6.40-6.64(m，2H)，6.91(t，J＝10.5Hz，1H)，7.06-7.21(m，2H)，7.20-7.32(m，2H)，7.58(d，J＝7.9Hz，1H)，8.63(t，J＝8.7Hz，1H)。
实施例16(131)：5-[(丁基{1-[(6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-2-苯基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酰基)氨基]-2，4-二氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.50(氯仿:甲醇:氨水＝9:1:0.1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.99(t，J＝7.3Hz，3H)，1.28-1.48(m，2H)，1.49-1.77(m，6H)，1.96-2.11(m，2H)，2.83-2.92(m，2H)，2.99(s，3H)，3.10-3.25(m，2H)，3.47(s，2H)，4.00-4.15(m，1H)，5.74-5.85(m，1H)，6.32-6.38(m，1H)，6.43-6.57(m，1H)，6.82(d，J＝8.2Hz，1H)，6.91(t，J＝10.7Hz，1H)，7.10-7.31(m，5H)，7.32-7.45(m，2H)，7.50-7.64(m，2H)，7.87(d，J＝8.2Hz，1H)，8.66(t，J＝8.7Hz，1H)。
实施例16(132)：5-[(丁基{1-[(2-甲基-6-{2-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酰基)氨基]-2，4-二氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.50(氯仿:甲醇＝6:1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ 0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，1.30-1.45(m，2H)，1.50-1.90(m，6H)，2.10-2.25(m，2H)，2.15(s，3H)，2.46(s，3H)，2.90-3.00(m，2H)，2.96(s，3H)，3.20-3.40(m，2H)，3.47(s，2H)，4.05(m，1H)，6.51(d，J＝8.7Hz，1H)，6.97(d，J＝8.4Hz，1H)，7.08-7.19(m，3H)，7.64(d，J＝8.7Hz，1H)，7.85(m，1H)。
实施例16(133)：5-({丁基[1-(2-甲基-4-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}苄基)-4-哌啶基]氨基甲酰基}氨基)-2，4-二氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.47(氯仿:甲醇:氨水＝90:13:2)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.98(t，J＝7.5Hz，3H)，1.32-1.45(m，2H)，1.56-1.77(m，6H)，2.05-2.18(m，2H)，2.34(s，3H)，2.90-2.99(m，2H)，3.00(s，3H)，3.14-3.24(m，2H)，3.42(s，2H)，4.08-4.22(m，1H)，5.89(brs，1H)，6.39(d，J＝3.0Hz，1H)，6.52(brd，J＝8.5Hz，1H)，6.69-6.86(br，1H)，6.77(dd，J＝8.0，2.5Hz，1H)，6.82(d，J＝2.5Hz，1H)，6.92(t，J＝10.5Hz，1H)，6.98(d，J＝9.0Hz，2H)，7.19-7.25(m，3H)，8.69(dd，J＝9.0，8.5Hz，1H)。
实施例16(134)：5-[(丁基{1-[4-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-2-(三氟甲基)苄基]-4-哌啶基}氨基甲酰基)氨基]-2，4-二氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.26(二氯甲烷:甲醇＝19:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.99(t，J＝7.3Hz，3H)，1.33-1.47(m，2H)，1.52-1.86(m，6H)，2.12-2.23(m，2H)，2.87-2.97(m，2H)，3.01(s，3H)，3.16-3.26(m，2H)，3.61(s，2H)，4.07-4.20(m，1H)，5.89(s，1H)，6.39(d，J＝3.1Hz，1H)，6.47-6.59(m，1H)，6.74-6.86(m，1H)，6.92(t，J＝10.5Hz，1H)，6.98-7.04(m，2H)，7.12(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，7.22-7.30(m，3H)，7.72(d，J＝8.4Hz，1H)，8.65-8.72(m，1H)。
实施例16(135)：5-[(丁基{2-甲基-1-[(2-甲基-6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酰基)氨基]-2，4-二氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.58(氯仿:甲醇＝6:1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ 0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，1.28(d，J＝6.0Hz，3H)，1.30-1.48(m，2H)，1.50-1.84(m，6H)，2.02-2.14(m，1H)，2.33-2.45(m，1H)，2.48(s，3H)，2.77-2.87(m，1H)，2.96(s，3H)，3.20-3.30(m，2H)，3.99-4.25(m，3H)，6.64(d，J＝8.3Hz，1H)，7.03-7.18(m，3H)，7.28(d，J＝9.0Hz，2H)，7.70(d，J＝8.3Hz，1H)，7.84(t，J＝8.2Hz，1H)。
实施例16(136)：5-({丁基[1-({2-甲基-6-[4-(1，3-噁唑-2-基)苯氧基]-3-吡啶基}甲基)-4-哌啶基]氨基甲酰基}氨基)-2，4-二氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.54(乙酸乙酯:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.98(t，J＝7.3Hz，3H)，1.31-1.48(m，2H)，1.55-1.79(m，6H)，2.08-2.21(m，2H)，2.49(s，3H)，2.87-2.99(m，2H)，3.13-3.26(m，2H)，3.43(s，2H)，4.11-4.26(m，1H)，5.78(s，1H)，6.39(d，J＝3.3Hz，1H)，6.46-6.59(m，1H)，6.68(d，J＝8.4Hz，1H)，6.92(t，J＝10.6Hz，1H)，7.16-7.25(m，3H)，7.60(d，J＝8.4Hz，1H)，7.70(d，J＝0.7Hz，1H)，8.05(d，J＝9.0Hz，2H)，8.68(t，J＝8.6Hz，1H)。
实施例16(137)：5-({丁基[1-({2-甲基-6-[4-(1，3-噻唑-2-基)苯氧基]-3-吡啶基}甲基)-4-哌啶基]氨基甲酰基}氨基)-2，4-二氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.54(乙酸乙酯:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.98(t，J＝7.3Hz，3H)，1.31-1.48(m，2H)，1.52-1.80(m，6H)，2.05-2.22(m，2H)，2.49(s，3H)，2.86-3.00(m，2H)，3.11-3.26(m，2H)，3.43(s，2H)，4.09-4.28(m，1H)，5.75(s，1H)，6.38(d，J＝3.1Hz，1H)，6.46-6.59(m，1H)，6.68(d，J＝8.2Hz，1H)，6.92(t，J＝10.6Hz，1H)，7.20(d，J＝9.0Hz，2H)，7.32(d，J＝3.3Hz，1H)，7.59(d，J＝8.2Hz，1H)，7.85(d，J＝3.3Hz，1H)，7.97(d，J＝9.0Hz，2H)，8.68(t，J＝8.7Hz，1H)。
实施例16(138)：5-{[(1-{[6-(4-硝基苯氧基)-2-甲基-3-吡啶基]甲基}-4-哌啶基)(丁基)氨基甲酰基]氨基}-2，4-二氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.65(乙酸乙酯:甲醇＝20:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ0.99(t，J＝7.3Hz，3H)，1.31-1.48(m，2H)，1.57-1.80(m，6H)，2.09-2.23(m，2H)，2.48(s，3H)，2.86-3.00(m，2H)，3.13-3.26(m，2H)，3.45(s，2H)，4.11-4.29(m，1H)，5.74(s，1H)，6.38(d，J＝2.9Hz，1H)，6.45-6.61(m，1H)，6.80(d，J＝8.2Hz，1H)，6.93(t，J＝10.5Hz，1H)，7.22(d，J＝9.3Hz，2H)，7.68(d，J＝8.2Hz，1H)，8.25(d，J＝9.3Hz，2H)，8.68(t，J＝8.7Hz，1H)。
实施例17：5-{[(1-{[6-(4-氨基苯氧基)-2-甲基-3-吡啶基]甲基}-4-哌啶基)(丁基)氨基甲酰基]氨基}-2，4-二氟苯甲酰胺
按照实施例11中所述的方法，使用实施例16(138)中制备的化合物代替实施例8(11)中制备的化合物，以得到本发明的下列化合物。
TLC：Rf 0.48(氯仿:甲醇:氨水＝9:1:0.1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ 0.95(t，J＝7.3Hz，3H)，1.26-1.91(m，8H)，2.08-2.21(m，2H)，2.47(s，3H)，2.89-3.00(m，2H)，3.12-3.36(m，2H)，3.46(s，2H)，3.93-4.09(m，1H)，6.46(d，J＝8.2Hz，1H)，6.72-6.79(m，2H)，6.81-6.89(m，2H)，7.12(t，J＝10.3Hz，1H)，7.60(d，J＝8.2Hz，1H)，7.85(t，J＝8.4Hz，1H)。
实施例18：5-{[(1-{[6-(4-乙酰氨基苯氧基)-2-甲基-3-吡啶基]甲基}-4-哌啶基)(丁基)氨基甲酰基]氨基}-2，4-二氟苯甲酰胺
向实施例17中制备的化合物(89mg)的二甲基乙酰胺(3mL)溶液中加入吡啶(50μL)和乙酰氯(22μL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗，经无水硫酸钠干燥，并浓缩。将所得残余物经硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯:甲醇＝50:1→20:1)，得到本发明化合物(91mg)，具有下述物理数据。
TLC：Rf 0.45(氯仿:甲醇:氨水＝9:1:0.1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ 0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，1.28-1.48(m，2H)，1.49-1.92(m，6H)，2.12(s，3H)，2.12-2.22(m，2H)，2.47(s，3H)，2.87-3.06(m，2H)，3.16-3.33(m，2H)，3.48(s，2H)，3.87-4.11(m，1H)，6.60(d，J＝8.2Hz，1H)，7.00-7.07(m，2H)，7.12(t，J＝10.4Hz，1H)，7.53-7.62(m，2H)，7.66(d，J＝8.2Hz，1H)，7.85(t，J＝8.4Hz，1H)。
实施例19(1)-19(2)：
按照实施例12中所述的方法，使用实施例17中制备的化合物代替实施例11中制备的化合物，并使用N，N-二甲基氨磺酰氯或相应的氨磺酰氯化合物，以得到本发明的下列化合物。
实施例19(1)：5-{[丁基(1-{[6-(4-{[(二甲基氨基)磺酰基]氨基}苯氧基)-2-甲基-3-吡啶基]甲基}-4-哌啶基)氨基甲酰基]氨基}-2，4-二氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.53(乙酸乙酯:甲醇＝20:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.98(t，J＝7.3Hz，3H)，1.30-1.48(m，2H)，1.52-1.82(m，6H)，2.03-2.20(m，2H)，2.46(s，3H)，2.78-2.97(m，8H)，3.10-3.25(m，2H)，3.40(s，2H)，4.08-4.25(m，1H)，5.87(s，1H)，6.38(d，J＝3.1Hz，1H)，6.46-6.77(m，3H)，6.91(t，J＝10.6Hz，1H)，7.07(d，J＝9.0Hz，2H)，7.21(d，J＝9.0Hz，2H)，7.53(d，J＝8.2Hz，1H)，8.66(t，J＝8.6Hz，1H)。
实施例19(2)：5-{[丁基(1-{[2-甲基-6-(4-{[(甲基氨基)磺酰基]氨基}苯氧基)-3-吡啶基]甲基}-4-哌啶基)氨基甲酰基]氨基}-2，4-二氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.30(乙酸乙酯:甲醇＝20:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.98(t，J＝7.3Hz，3H)，1.30-1.48(m，2H)，1.53-1.79(m，6H)，2.05-2.19(m，2H)，2.47(s，3H)，2.77(d，J＝5.4Hz，3H)，2.85-2.96(m，2H)，3.12-3.25(m，2H)，3.41(s，2H)，4.08-4.26(m，1H)，4.53(q，J＝5.4Hz，1H)，5.86(s，1H)，6.39(d，J＝3.1Hz，1H)，6.47-6.67(m，3H)，6.92(t，J＝10.6Hz，1H)，7.10(d，J＝9.0Hz，2H)，7.23(d，J＝9.0Hz，2H)，7.55(d，J＝8.2Hz，1H)，8.68(t，J＝8.6Hz，1H)。
实施例20(1)-20(32)：
按照实施例8中所述的方法，使用实施例7中制备的化合物或相应的胺化合物，以及使用相应的醛化合物代替实施例4中制备的化合物，以得到本发明的下列化合物。
实施例20(1)：N-(1-{[6-(4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]磺酰基}苯氧基)-3-吡啶基]甲基}-4-哌啶基)-N，2-二苯基乙酰胺
TLC：Rf 0.47(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.28-1.43(m，2H)，1.72-1.82(m，2H)，2.06-2.17(m，2H)，2.79-2.88(m，2H)，3.11-3.17(m，2H)，3.29(s，3H)，3.31(s，2H)，3.38-3.45(m，4H)，4.59-4.71(m，1H)，4.81(t，J＝5.9Hz，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，6.95-7.03(m，4H)，7.16-7.25(m，5H)，7.34-7.40(m，3H)，7.64(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.82-7.88(m，2H)，8.02(d，J＝2.4Hz，1H)。
实施例20(2)：N-{1-[(6-{4-[(4-羟基-1-哌啶基)磺酰基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}-N，2-二苯基乙酰胺
TLC：Rf 0.30(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.28-1.48(m，2H)，1.61-1.82(m，4H)，1.89-1.99(m，2H)，2.06-2.17(m，2H)，2.79-2.93(m，4H)，3.30-3.43(m，6H)，3.71-3.82(m，1H)，4.58-4.71(m，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，6.96-7.03(m，4H)，7.16-7.27(m，5H)，7.34-7.40(m，3H)，7.65(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.72-7.78(m，2H)，8.04(d，J＝2.4Hz，1H)。
实施例20(3)：N-{1-[(6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}-N，2-二苯基乙酰胺
TLC：Rf 0.38(乙酸乙酯:甲醇＝19:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.27-1.43(m，2H)，1.70-1.81(m，2H)，2.03-2.15(m，2H)，2.78-2.88(m，2H)，3.00(s，3H)，3.31(s，2H)，3.38(s，2H)，4.58-4.70(m，1H)，6.47(s，1H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，6.95-7.03(m，4H)，7.07-7.13(m，2H)，7.16-7.28(m，5H)，7.34-7.40(m，3H)，7.58(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，7.98(d，J＝2.2Hz，1H)。
实施例20(4)：2-环己基-N-{1-[(6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}-N-苯基乙酰胺
TLC：Rf 0.27(二氯甲烷:甲醇＝19:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.63-0.80(m，2H)，0.99-1.44(m，5H)，1.53-1.68(m，5H)，1.70-1.88(m，5H)，2.04-2.18(m，2H)，2.79-2.87(m，2H)，3.01(s，3H)，3.39(s，2H)，4.60-4.72(m，1H)，6.46(s，1H)，6.84(d，J＝8.3Hz，1H)，7.00-7.06(m，2H)，7.08-7.14(m，2H)，7.22-7.27(m，2H)，7.35-7.43(m，3H)，7.59(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)，7.99(d，J＝2.4Hz，1H)。
实施例20(5)：N-{1-[(6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}-N-苯基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺
TLC：Rf 0.48(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.03-1.18(m，2H)，1.29-1.44(m，2H)，1.50-1.60(m，2H)，1.70-1.79(m，2H)，1.83(d，J＝7.0Hz，2H)，1.99-2.18(m，3H)，2.79-2.89(m，2H)，3.01(s，3H)，3.31-3.42(m，4H)，3.82-3.90(m，2H)，4.58-4.71(m，1H)，6.42(s，1H)，6.84(d，J＝8.4Hz，1H)，7.01-7.06(m，2H)，7.08-7.14(m，2H)，7.22-7.27(m，2H)，7.37-7.45(m，3H)，7.59(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.99(d，J＝2.4Hz，1H)。
实施例20(6)：1-乙酰基-N-{1-[(6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}-N-苯基-4-哌啶甲酰胺(carboxamide)
TLC：Rf 0.44(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.25-1.42(m，2H)，1.51-1.84(m，6H)，2.01-2.30(m，7H)，2.69-2.88(m，3H)，3.01(s，3H)，3.38(s，2H)，3.68-3.78(m，1H)，4.44-4.67(m，2H)，6.53(br.s，1H)，6.84(d，J＝8.4Hz，1H)，7.02-7.13(m，4H)，7.21-7.28(m，2H)，7.38-7.48(m，3H)，7.59(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.99(d，J＝2.4Hz，1H)。
实施例20(7)：N-{1-[(6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}-N-苯基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-甲酰胺
TLC：Rf 0.57(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.34-1.50(m，2H)，1.74-1.86(m，2H)，2.04-2.18(m，2H)，2.80-2.96(m，3H)，3.00(s，3H)，3.32-3.41(m，3H)，4.01(dd，J＝5.6，2.8Hz，1H)，4.58-4.73(m，1H)，6.44(s，1H)，6.84(d，J＝8.4Hz，1H)，6.96-7.30(m，10H)，7.36-7.50(m，3H)，7.60(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，8.00(d，J＝2.4Hz，1H)。
实施例20(8)：N-{1-[(6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}-N-苯基-1-茚满甲酰胺
TLC：Rf 0.36(二氯甲烷:甲醇＝19:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.31-1.58(m，2H)，1.73-1.92(m，2H)，1.99-2.18(m，3H)，2.21-2.35(m，1H)，2.67-2.79(m，1H)，2.80-2.92(m，2H)，2.99-3.10(m，4H)，3.39(s，2H)，3.73(t，J＝8.1Hz，1H)，4.66-4.79(m，1H)，6.43(s，1H)，6.85(d，J＝8.3Hz，1H)，7.07-7.29(m，10H)，7.35-7.47(m，3H)，7.60(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，8.00(d，J＝2.2Hz，1H)。
实施例20(9)：N-{1-[(6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}-N-苯基-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酰胺
TLC：Rf 0.31(二氯甲烷:甲醇＝19:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.35-1.55(m，3H)，1.74-2.02(m，5H)，2.06-2.18(m，2H)，2.57-2.67(m，1H)，2.77-2.91(m，3H)，3.00(s，3H)，3.39(s，2H)，3.48-3.55(m，1H)，4.66-4.79(m，1H)，6.42(s，1H)，6.85(d，J＝8.3Hz，1H)，6.96-7.16(m，7H)，7.20-7.29(m，3H)，7.35-7.46(m，3H)，7.60(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，8.00(d，J＝2.2Hz，1H)。
实施例20(10)：2-(4-甲氧基苯基)-N-{1-[(6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}-N-苯基乙酰胺
TLC：Rf 0.53(二氯甲烷:甲醇＝19:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.26-1.42(m，2H)，1.70-1.79(m，2H)，2.04-2.14(m，2H)，2.77-2.87(m，2H)，3.01(s，3H)，3.23(s，2H)，3.37(s，2H)，3.76(s，3H)，4.55-4.69(m，1H)，6.43(s，1H)，6.72-6.78(m，2H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，6.89-7.00(m，4H)，7.08-7.13(m，2H)，7.21-7.27(m，2H)，7.34-7.40(m，3H)，7.58(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.98(d，J＝2.4Hz，1H)。
实施例20(11)：2-(4-氰基苯基)-N-{1-[(6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}-N-苯基乙酰胺
TLC：Rf 0.61(二氯甲烷:甲醇＝19:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.28-1.43(m，2H)，1.70-1.80(m，2H)，2.03-2.15(m，2H)，2.78-2.88(m，2H)，3.01(s，3H)，3.35(s，2H)，3.38(s，2H)，4.54-4.68(m，1H)，6.44(s，1H)，6.84(d，J＝8.4Hz，1H)，6.96-7.03(m，2H)，7.07-7.17(m，4H)，7.21-7.28(m，2H)，7.37-7.44(m，3H)，7.49-7.54(m，2H)，7.58(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.98(d，J＝2.4Hz，1H)。
实施例20(12)：N-{1-[(6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}-N，1-二苯基环丙烷甲酰胺
TLC：Rf 0.30(二氯甲烷:甲醇＝19:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.82-0.92(m，2H)，1.20-1.36(m，2H)，1.40-1.46(m，2H)，1.58-1.77(m，2H)，2.01-2.17(m，2H)，2.74-2.86(m，2H)，3.01(s，3H)，3.36(s，2H)，4.47-4.66(m，1H)，6.39-6.70(m，5H)，6.82(d，J＝8.4Hz，1H)，6.94-7.17(m，8H)，7.21-7.27(m，2H)，7.57(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.97(d，J＝2.4Hz，1H)。
实施例20(13)：2-(3-甲氧基苯基)-N-{1-[(6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}-N-苯基乙酰胺
TLC：Rf 0.42(二氯甲烷:甲醇＝19:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.27-1.43(m，2H)，1.71-1.81(m，2H)，2.04-2.15(m，2H)，2.78-2.87(m，2H)，3.00(s，3H)，3.28(s，2H)，3.38(s，2H)，3.74(s，3H)，4.57-4.70(m，1H)，6.49(s，1H)，6.55-6.60(m，2H)，6.72(ddd，J＝8.2，2.4，1.1Hz，1H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，6.95-7.01(m，2H)，7.07-7.15(m，3H)，7.20-7.27(m，2H)，7.33-7.40(m，3H)，7.58(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.98(d，J＝2.4Hz，1H)。
实施例20(14)：2-(2-甲氧基苯基)-N-{1-[(6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}-N-苯基乙酰胺
TLC：Rf 0.47(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.30-1.44(m，2H)，1.74-1.83(m，2H)，2.04-2.16(m，2H)，2.78-2.89(m，2H)，3.00(s，3H)，3.27(s，2H)，3.38(s，2H)，3.67(s，3H)，4.59-4.74(m，1H)，6.48(s，1H)，6.74(d，J＝8.4Hz，1H)，6.81-6.88(m，2H)，7.02-7.27(m，8H)，7.32-7.38(m，3H)，7.59(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.99(d，J＝2.4Hz，1H)。
实施例20(15)：N-(5-甲基-2-吡啶基)-N-{1-[(6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}-2-苯基乙酰胺
TLC：Rf 0.45(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.32-1.47(m，2H)，1.78-1.88(m，2H)，2.03-2.14(m，2H)，2.39(s，3H)，2.78-2.87(m，2H)，3.01(s，3H)，3.31(s，2H)，3.38(s，2H)，4.51-4.65(m，1H)，6.48(s，1H)，6.83(d，J＝2.4Hz，1H)，6.85(d，J＝2.0Hz，1H)，7.00-7.26(m，9H)，7.47-7.51(m，1H)，7.59(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，8.00(d，J＝2.0Hz，1H)，8.40-8.42(m，1H)。
实施例20(16)：N-{1-[(6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}-N，2-二苯基丙酰胺
TLC：Rf 0.50(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.19-1.40(m，5H)，1.60-1.81(m，2H)，2.01-2.15(m，2H)，2.74-2.87(m，2H)，3.01(s，3H)，3.33-3.43(m，3H)，4.57-4.70(m，1H)，6.41(s，1H)，6.53(d，J＝8.4Hz，1H)，6.83(d，J＝8.2Hz，1H)，6.93-7.00(m，2H)，7.07-7.27(m，9H)，7.30-7.47(m，2H)，7.58(dd，J＝8.2，2.4Hz，1H)，7.97(d，J＝2.4Hz，1H)。
实施例20(17)：2-甲氧基-N-{1-[(6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}-N，2-二苯基乙酰胺
TLC：Rf 0.51(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.19-1.43(m，2H)，1.57-1.69(m，1H)，1.76-1.86(m，1H)，2.02-2.18(m，2H)，2.73-2.88(m，2H)，3.01(s，3H)，3.19(s，3H)，3.37(s，2H)，4.41(s，1H)，4.59-4.72(m，1H)，6.46(s，1H)，6.54(d，J＝8.1Hz，1H)，6.82(d，J＝8.4Hz，1H)，7.05-7.28(m，11H)，7.35-7.48(m，2H)，7.57(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.97(d，J＝2.4Hz，1H)。
实施例20(18)：N-{1-[(6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}-N-苯基-2-(2-噻吩基)乙酰胺
TLC：Rf 0.51(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.29-1.44(m，2H)，1.72-1.83(m，2H)，2.03-2.16(m，2H)，2.79-2.88(m，2H)，3.01(s，3H)，3.38(s，2H)，3.48(s，2H)，4.58-4.71(m，1H)，6.46(s，1H)，6.63-6.66(m，1H)，6.82-6.88(m，2H)，7.02-7.16(m，5H)，7.21-7.27(m，2H)，7.37-7.43(m，3H)，7.59(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，7.99(d，J＝2.2Hz，1H)。
实施例20(19)：2-(3-甲基-5-异噁唑基)-N-{1-[(6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}-N-苯基乙酰胺
TLC：Rf 0.54(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.31-1.47(m，2H)，1.74-1.83(m，2H)，2.05-2.16(m，2H)，2.24(s，3H)，2.80-2.89(m，2H)，3.01(s，3H)，3.39(s，2H)，3.40(s，2H)，4.55-4.67(m，1H)，6.00(s，1H)，6.47(s，1H)，6.84(d，J＝8.4Hz，1H)，7.06-7.14(m，4H)，7.21-7.27(m，2H)，7.39-7.45(m，3H)，7.59(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.99(d，J＝2.0Hz，1H)。
实施例20(20)：2-(3-氰基苯基)-N-{1-[(6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}-N-苯基乙酰胺
TLC：Rf 0.66(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.28-1.44(m，2H)，1.71-1.81(m，2H)，2.03-2.15(m，2H)，2.79-2.88(m，2H)，3.01(s，3H)，3.32(s，2H)，3.38(s，2H)，4.54-4.67(m，1H)，6.47(s，1H)，6.84(d，J＝8.4Hz，1H)，6.98-7.03(m，2H)，7.07-7.13(m，2H)，7.21-7.28(m，3H)，7.31-7.35(m，2H)，7.39-7.45(m，3H)，7.47-7.51(m，1H)，7.58(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.98(d，J＝2.4Hz，1H)。
实施例20(21)：2-(3-乙酰基苯基)-N-{1-[(6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}-N-苯基乙酰胺
TLC：Rf 0.50(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.28-1.44(m，2H)，1.70-1.81(m，2H)，2.02-2.15(m，2H)，2.55(s，3H)，2.79-2.88(m，2H)，3.01(s，3H)，3.36(s，2H)，3.38(s，2H)，4.55-4.69(m，1H)，6.48(s，1H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，6.98-7.04(m，2H)，7.07-7.13(m，2H)，7.21-7.43(m，7H)，7.53-7.55(m，1H)，7.58(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.76-7.81(m，1H)，7.98(d，J＝2.4Hz，1H)。
实施例20(22)：2-[3-(1-羟乙基)苯基]-N-{1-[(6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}-N-苯基乙酰胺
TLC：Rf 0.48(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.27-1.47(m，5H)，1.70-1.82(m，2H)，2.03-2.15(m，2H)，2.77-2.87(m，2H)，3.00(s，3H)，3.31(s，2H)，3.38(s，2H)，4.57-4.70(m，1H)，4.81(q，J＝6.2Hz，1H)，6.46(s，1H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，6.92-7.02(m，4H)，7.07-7.13(m，2H)，7.18-7.27(m，4H)，7.34-7.41(m，3H)，7.58(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.98(d，J＝2.4Hz，1H)。
实施例20(23)：N-{1-[(6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}-N-苯基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-甲酰胺
TLC：Rf 0.49(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.33-1.49(m，2H)，1.74-1.88(m，2H)，2.06-2.18(m，2H)，2.80-2.90(m，2H)，2.96-3.05(m，4H)，3.31-3.42(m，3H)，4.58-4.71(m，1H)，4.83(dd，J＝9.9，7.9Hz，1H)，6.47(s，1H)，6.72-6.86(m，3H)，7.01-7.14(m，5H)，7.21-7.28(m，3H)，7.37-7.48(m，3H)，7.59(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，8.00(d，J＝2.4Hz，1H)。
实施例20(24)：2-氟-N-{1-[(6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}-N，2-二苯基乙酰胺
TLC：Rf 0.44(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.22-1.42(m，2H)，1.64-1.73(m，1H)，1.76-1.85(m，1H)，2.04-2.18(m，2H)，2.75-2.88(m，2H)，3.00(s，3H)，3.38(s，2H)，4.59-4.71(m，1H)，5.45(d，J＝48.5Hz，1H)，6.43(d，J＝7.9Hz，1H)，6.53(s，1H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，7.05-7.47(m，13H)，7.57(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.98(d，J＝2.4Hz，1H)。
实施例20(25)：N-{1-[(6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}-2-苯氧基-N-苯基乙酰胺
TLC：Rf 0.47(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.33-1.49(m，2H)，1.75-1.85(m，2H)，2.07-2.17(m，2H)，2.80-2.90(m，2H)，3.00(s，3H)，3.39(s，2H)，4.23(s，2H)，4.58-4.71(m，1H)，6.50(s，1H)，6.74-6.94(m，4H)，7.07-7.27(m，8H)，7.40-7.46(m，3H)，7.59(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，7.99(d，J＝2.2Hz，1H)。
实施例20(26)：(3S)-3-羟基-N-{1-[(6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}-N，3-二苯基丙酰胺
TLC：Rf 0.35(二氯甲烷:甲醇＝19:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.24-1.43(m，2H)，1.67-1.80(m，2H)，2.05-2.17(m，2H)，2.24-2.34(m，2H)，2.79-2.89(m，2H)，3.01(s，3H)，3.39(s，2H)，4.56-4.69(m，1H)，4.78(d，J＝3.1Hz，1H)，4.98-5.06(m，1H)，6.37-6.47(m，1H)，6.76-6.87(m，2H)，6.95-7.01(m，1H)，7.08-7.14(m，2H)，7.16-7.43(m，10H)，7.58(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.99(d，J＝2.4Hz，1H)。
实施例20(27)：N-{1-[(6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}-N，1-二苯基甲磺酰胺
TLC：Rf 0.53(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.26-1.40(m，2H)，1.51-1.61(m，2H)，1.83-1.95(m，2H)，2.68-2.77(m，2H)，3.01(s，3H)，3.31(s，2H)，3.61-3.80(m，1H)，4.28(s，2H)，6.39(s，1H)，6.82(d，J＝8.4Hz，1H)，7.06-7.14(m，4H)，7.21-7.27(m，2H)，7.31-7.42(m，6H)，7.44-7.50(m，2H)，7.54(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.94(d，J＝2.4Hz，1H)。
实施例20(28)：N-[{1-[(6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}(苯基)甲基]苯甲酰胺
TLC：Rf 0.53(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.32-1.54(m，3H)，1.72-2.00(m，4H)，2.78-2.94(m，2H)，3.01(s，3H)，3.42(s，2H)，5.04(t，J＝8.4Hz，1H)，6.32-6.44(m，2H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，7.09-7.15(m，2H)，7.22-7.53(m，10H)，7.67(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.73-7.77(m，2H)，8.01(d，J＝2.4Hz，1H)。
实施例20(29)：N-[{1-[(6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}(苯基)甲基]环己烷甲酰胺
TLC：Rf 0.45(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.15-1.96(m，17H)，2.01-2.13(m，1H)，2.74-2.91(m，2H)，3.01(s，3H)，3.41(s，2H)，4.82(t，J＝8.3Hz，1H)，5.69(d，J＝8.3Hz，1H)，6.47(s，1H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，7.07-7.36(m，9H)，7.67(dd，J＝8.4，2.5Hz，1H)，8.01(d，J＝2.5Hz，1H)。
实施例20(30)：1-乙酰基-N-[{1-[(6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}(苯基)甲基]-4-哌啶甲酰胺
TLC：Rf 0.39(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.22-1.96(m，11H)，2.08(s，3H)，2.26-2.39(m，1H)，2.57-2.71(m，1H)，2.74-2.92(m，2H)，2.98-3.13(m，4H)，3.41(s，2H)，3.78-3.89(m，1H)，4.49-4.62(m，1H)，4.82(t，J＝8.6Hz，1H)，5.76(d，J＝8.6Hz，1H)，6.64(s，1H)，6.87(d，J＝8.3Hz，1H)，7.08-7.36(m，9H)，7.67(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，8.01(d，J＝2.3Hz，1H)。
实施例20(31)：N-[{1-[(6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}(苯基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
TLC：Rf 0.40(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.19-1.46(m，3H)，1.52-1.97(m，8H)，2.28-2.40(m，1H)，2.75-2.92(m，2H)，3.01(s，3H)，3.33-3.46(m，4H)，3.95-4.05(m，2H)，4.83(t，J＝8.7Hz，1H)，5.73(d，J＝8.7Hz，1H)，6.52(s，1H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，7.08-7.36(m，9H)，7.67(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，8.01(d，J＝2.2Hz，1H)。
实施例20(32)：N-[{1-[(6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}(苯基)甲基]苯磺酰胺
TLC：Rf 0.27(二氯甲烷:甲醇＝19:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.13-1.37(m，3H)，1.50-1.66(m，1H)，1.74-1.97(m，3H)，2.68-2.77(m，1H)，2.82-2.91(m，1H)，3.02(s，3H)，3.38(s，2H)，4.02-4.09(m，1H)，4.99(d，J＝8.6Hz，1H)，6.52(s，1H)，6.84-6.91(m，3H)，7.06-7.15(m，5H)，7.21-7.29(m，4H)，7.34-7.41(m，1H)，7.54-7.58(m，2H)，7.65(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，7.99(d，J＝2.3Hz，1H)。
实施例21(1)-21(31)：
按照实施例8中所述的方法，使用实施例7中制备的化合物或相应的胺化合物，并用相应的醛化合物代替实施例4中制备的化合物，以得到本发明的下列化合物。
实施例21(1)：5-[(丁基{1-[(6-{4-[(4-羟基-1-哌啶基)羰基]苯氧基}-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酰基)氨基]-2，4-二氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.12(氯仿:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ 0.96(t，J＝7.4Hz，3H)，1.30-1.90(m，10H)，2.09-2.27(m，2H)，2.47(s，3H)，2.91-3.05(m，2H)，3.18-3.28(m，6H)，3.50(s，2H)，3.60-3.82(m，1H)，3.84-3.97(m，1H)，3.98-4.16(m，2H)，6.76(d，J＝8.0Hz，1H)，7.07-7.16(m，1H)，7.16(d，J＝8.8Hz，2H)，7.46(d，J＝8.8Hz，2H)，7.73(d，J＝8.0Hz，1H)，7.85(t，J＝8.2Hz，1H)。
实施例21(2)：5-({丁基[1-({2-甲基-6-[4-(4-吗啉基羰基)苯氧基]-3-吡啶基}甲基)-4-哌啶基]氨基甲酰基}氨基)-2，4-二氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.30(氯仿:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ 0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，1.24-1.49(m，4H)，1.52-1.97(m，6H)，2.08-2.30(m，2H)，2.46(s，3H)，3.20-3.29(m，2H)，3.52(s，2H)，3.54-3.88(m，8H)，3.95-4.13(m，1H)，6.76(d，J＝8.3Hz，1H)，7.06-7.21(m，3H)，7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，7.73(d，J＝8.3Hz，1H)，7.85(t，J＝8.3Hz，1H)。
实施例21(3)：5-{[丁基(1-{[2-甲基-6-(4-{[4-(三氟甲基)-1-哌啶基]羰基}苯氧基)-3-吡啶基]甲基}-4-哌啶基)氨基甲酰基]氨基}-2，4-二氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.27(氯仿:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ 0.96(t，J＝7.3Hz，3H)，1.28-1.45(m，2H)，1.44-1.95(m，10H)，2.10-2.27(m，2H)，2.46(s，3H)，2.48-2.62(m，2H)，2.92-3.03(m，2H)，3.19-3.29(m，4H)，3.50(s，2H)，3.95-4.11(m，1H)，4.66-4.84(m，1H)，6.75(d，J＝8.3Hz，1H)，7.06-7.20(m，3H)，7.47(d，J＝8.8Hz，2H)，7.72(d，J＝8.3Hz，1H)，7.85(t，J＝8.3Hz，1H)。
实施例21(4)：5-{[{1-[(6-{4-[(4-乙酰基-1-哌嗪基)羰基]苯氧基}-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}(丙基)氨基甲酰基]氨基}-2，4-二氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.38(氯仿:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ 0.94(t，J＝7.4Hz，3H)，1.54-1.94(m，6H)，2.13(s，3H)，2.15-2.25(m，2H)，2.47(s，3H)，2.91-3.03(m，2H)，3.16-3.26(m，2H)，3.50(s，2H)，3.53-3.78(m，8H)，3.95-4.14(m，1H)，6.77(d，J＝8.3Hz，1H)，7.08-7.15(m，1H)，7.17(d，J＝8.8Hz，2H)，7.51(d，J＝8.8Hz，2H)，7.73(d，J＝8.3Hz，1H)，7.84(t，J＝8.2Hz，1H)。
实施例21(5)：5-{[{1-[(6-{4-[(4-乙酰基-1-哌嗪基)羰基]苯氧基}-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}(2-丁炔-1-基)氨基甲酰基]氨基}-2，4-二氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.40(氯仿:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ 1.67-1.98(m，4H)，1.81(t，J＝2.0Hz，3H)，2.13(s，3H)，2.14-2.26(m，2H)，2.47(s，3H)，2.90-3.06(m，2H)，3.51(s，2H)，3.53-3.76(m，8H)，4.06(d，J＝2.0Hz，2H)，4.09-4.19(m，1H)，6.77(d，J＝8.0Hz，1H)，7.08-7.21(m，3H)，7.51(d，J＝8.8Hz，2H)，7.73(d，J＝8.0Hz，1H)，7.90-8.02(m，1H)。
实施例21(6)：2，4-二氟-5-{[{1-[(2-甲基-6-{4-[(甲基磺酰基)甲基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}(丙基)氨基甲酰基]氨基}苯甲酰胺
TLC：Rf 0.23(氯仿:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ 0.94(t，J＝7.4Hz，3H)，1.54-1.95(m，6H)，2.08-2.24(m，2H)，2.47(s，3H)，2.89(s，3H)，2.92-3.03(m，2H)，3.15-3.26(m，2H)，3.49(s，2H)，3.94-4.12(m，1H)，4.42(s，2H)，6.70(d，J＝8.5Hz，1H)，7.04-7.20(m，3H)，7.47(d，J＝8.6Hz，2H)，7.69(d，J＝8.5Hz，1H)，7.83(t，J＝8.3Hz，1H)。
实施例21(7)：5-[(2-丁炔-1-基{1-[(2-甲基-6-{4-[(甲基磺酰基)甲基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酰基)氨基]-2，4-二氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.23(氯仿:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ 1.67-1.95(m，2H)，1.81(t，J＝2.4Hz，3H)，2.10-2.25(m，2H)，2.48(s，3H)，2.89(s，3H)，2.92-3.05(m，2H)，3.20-3.29(m，2H)，3.50(s，2H)，4.06(d，J＝2.4Hz，2H)，4.07-4.15(m，1H)，4.42(s，2H)，6.70(d，J＝8.2Hz，1H)，7.03-7.20(m，3H)，7.48(d，J＝8.6Hz，2H)，7.70(d，J＝8.2Hz，1H)，7.96(t，J＝8.3Hz，1H)。
实施例21(8)：5-[(丁基{1-[(2-异丙基-6-{4-[(甲基磺酰基)甲基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酰基)氨基]-2，4-二氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.56(氯仿:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.98(t，J＝7.2Hz，3H)，1.15(d，J＝6.8Hz，6H)，1.34-1.48(m，2H)，1.46-1.86(m，6H)，1.93-2.23(m，2H)，2.77(s，3H)，2.82-2.98(m，2H)，3.09-3.25(m，2H)，3.24-3.38(m，1H)，3.44(s，2H)，3.94-4.41(m，1H)，4.25(s，2H)，5.60-5.89(m，1H)，6.28-6.43(m，1H)，6.41-6.56(m，1H)，6.61(d，J＝8.4Hz，1H)，6.91(t，J＝10.5Hz，1H)，7.09-7.35(m，2H)，7.40(d，J＝8.6Hz，2H)，7.56(d，J＝8.4Hz，1H)，8.67(t，J＝8.7Hz，1H)。
实施例21(9)：5-[(2-丁炔-1-基{1-[(2-异丙基-6-{4-[(甲基磺酰基)甲基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酰基)氨基]-2，4-二氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.56(氯仿:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.15(d，J＝6.8Hz，6H)，1.45-1.80(m，4H)，1.80-1.95(m，3H)，1.99-2.26(m，2H)，2.78(s，3H)，2.84-3.01(m，2H)，3.19-3.38(m，1H)，3.44(s，2H)，3.91(s，2H)，4.17-4.44(m，1H)，4.26(s，2H)，5.64-5.83(m，1H)，6.34-6.59(m，1H)，6.62(d，J＝8.1Hz，1H)，6.92(t，J＝10.6Hz，1H)，7.03-7.32(m，3H)，7.41(d，J＝8.2Hz，2H)，7.56(d，J＝8.1Hz，1H)，8.59(t，J＝8.6Hz，1H)。
实施例21(10)：2，4-二氟-5-{[{1-[(2-异丙基-6-{4-[(甲基磺酰基)甲基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}(丙基)氨基甲酰基]氨基}苯甲酰胺
TLC：Rf 0.54(氯仿:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.98(t，J＝7.3Hz，3H)，1.15(d，J＝6.8Hz，6H)，1.55-1.83(m，6H)，1.95-2.24(m，2H)，2.78(s，3H)，2.87-2.97(m，2H)，3.07-3.21(m，2H)，3.24-3.37(m，1H)，3.45(s，2H)，4.05-4.23(m，1H)，4.26(s，2H)，5.73-5.95(m，1H)，6.33-6.43(m，1H)，6.46-6.58(m，1H)，6.63(d，J＝8.4Hz，1H)，6.92(t，J＝10.6Hz，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，2H)，7.42(d，J＝8.4Hz，2H)，7.58(d，J＝8.4Hz，1H)，8.66(t，J＝8.7Hz，1H)。
实施例21(11)：2，4-二氟-5-{[(1-{[2-甲基-6-(4-{[(甲基磺酰基)氨基]甲基}苯氧基)-3-吡啶基]甲基}-4-哌啶基)(丙基)氨基甲酰基]氨基}苯甲酰胺
TLC：Rf 0.13(氯仿:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ 0.94(t，J＝7.4Hz，3H)，1.73(m，6H)，2.10-2.25(m，2H)，2.46(s，3H)，2.87(s，3H)，2.92-3.02(m，2H)，3.13-3.27(m，2H)，3.48(s，2H)，3.89-4.15(m，1H)，4.25(s，2H)，6.62(d，J＝8.3Hz，1H)，6.99-7.21(m，3H)，7.41(d，J＝8.6Hz，2H)，7.66(d，J＝8.3Hz，1H)，7.83(t，J＝8.3Hz，1H)。
实施例21(12)：5-{[2-丁炔-1-基(1-{[2-甲基-6-(4-{[(甲基磺酰基)氨基]甲基}苯氧基)-3-吡啶基]甲基}-4-哌啶基)氨基甲酰基]氨基}-2，4-二氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.17(氯仿:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ 1.67-1.98(m，4H)，1.81(t，J＝2.2Hz，3H)，2.10-2.24(m，2H)，2.47(s，3H)，2.87(s，3H)，2.92-3.03(m，2H)，3.49(s，2H)，4.06(d，J＝2.2Hz，2H)，4.07-4.18(m，1H)，4.25(s，2H)，6.62(d，J＝8.1Hz，1H)，7.01-7.21(m，3H)，7.41(d，J＝8.8Hz，2H)，7.67(d，J＝8.1Hz，1H)，7.96(dd，J＝8.8，7.9Hz，1H)。
实施例21(13)：5-{[丁基(1-{[2-异丙基-6-(4-{[(甲基磺酰基)氨基]甲基}苯氧基)-3-吡啶基]甲基}-4-哌啶基)氨基甲酰基]氨基}-2，4-二氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.26(氯仿:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ 0.96(t，J＝7.3Hz，3H)，1.12(d，J＝6.8Hz，6H)，1.28-1.43(m，2H)，1.49-1.90(m，6H)，2.08-2.20(m，2H)，2.84(s，3H)，2.89-3.02(m，2H)，3.17-3.28(m，2H)，3.32-3.43(m，1H)，3.49(s，2H)，3.91-4.12(m，1H)，4.25(s，2H)，6.63(d，J＝8.3Hz，1H)，7.03-7.19(m，3H)，7.40(d，J＝8.6Hz，2H)，7.62(d，J＝8.3Hz，1H)，7.84(t，J＝8.3Hz，1H)。
实施例21(14)：2，4-二氟-5-{[(1-{[2-异丙基-6-(4-{[(甲基磺酰基)氨基]甲基}苯氧基)-3-吡啶基]甲基}-4-哌啶基)(丙基)氨基甲酰基]氨基}苯甲酰胺
TLC：Rf 0.23(氯仿:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ 0.93(t，J＝7.3Hz，3H)，1.12(d，J＝6.6Hz，6H)，1.54-1.93(m，6H)，2.05-2.21(m，2H)，2.84(s，3H)，2.90-3.01(m，2H)，3.15-3.25(m，2H)，3.31-3.44(m，1H)，3.49(s，2H)，3.94-4.10(m，1H)，4.25(s，2H)，6.63(d，J＝8.2Hz，1H)，7.04-7.18(m，3H)，7.40(d，J＝8.6Hz，2H)，7.63(d，J＝8.2Hz，1H)，7.83(t，J＝8.3Hz，1H)。
实施例21(15)：5-{[2-丁炔-1-基(1-{[2-异丙基-6-(4-{[(甲基磺酰基)氨基]甲基}苯氧基)-3-吡啶基]甲基}-4-哌啶基)氨基甲酰基]氨基}-2，4-二氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.27(氯仿:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ 1.13(d，J＝6.8Hz，6H)，1.68-1.91(m，4H)，1.81(t，J＝2.3Hz，3H)，2.13(m，2H)，2.84(s，3H)，2.90-3.00(m，2H)，3.32-3.45(m，1H)，3.46-3.52(m，2H)，4.05(d，J＝2.3Hz，2H)，4.06-4.17(m，1H)，4.25(s，2H)，6.63(d，J＝8.3Hz，1H)，7.04-7.22(m，3H)，7.40(d，J＝8.8Hz，2H)，7.63(d，J＝8.3Hz，1H)，7.95(t，J＝8.4Hz，1H)。
实施例21(16)：5-({丁基[1-({2-异丙基-6-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-3-吡啶基}甲基)-4-哌啶基]氨基甲酰基}氨基)-2，4-二氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.53(氯仿:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ 0.96(t，J＝7.3Hz，3H)，1.13(d，J＝6.8Hz，6H)，1.29-1.46(m，2H)，1.61(m，2H)，1.66-1.92(m，4H)，2.08-2.26(m，2H)，2.89-2.99(m，2H)，3.14(s，3H)，3.19-3.28(m，2H)，3.35-3.46(m，1H)，3.52(s，2H)，3.89-4.11(m，1H)，6.82(d，J＝8.1Hz，1H)，7.12(t，J＝10.3Hz，1H)，7.34(d，J＝9.0Hz，2H)，7.73(d，J＝8.1Hz，1H)，7.80-7.91(m，1H)，7.96(d，J＝9.0Hz，2H)。
实施例21(17)：2，4-二氟-5-({[1-({2-异丙基-6-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-3-吡啶基}甲基)-4-哌啶基](丙基)氨基甲酰基}氨基)苯甲酰胺
TLC：Rf 0.50(氯仿:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ 0.96(t，J＝7.3Hz，3H)，1.13(d，J＝6.8Hz，6H)，1.29-1.46(m，2H)，1.61(m，2H)，1.66-1.92(m，4H)，2.08-2.26(m，2H)，2.89-2.99(m，2H)，3.14(s，3H)，3.19-3.28(m，2H)，3.35-3.46(m，1H)，3.52(s，2H)，3.89-4.11(m，1H)，6.82(d，J＝8.1Hz，1H)，7.12(t，J＝10.3Hz，1H)，7.34(d，J＝9.0Hz，2H)，7.73(d，J＝8.1Hz，1H)，7.80-7.91(m，1H)，7.96(d，J＝9.0Hz，2H)。
实施例21(18)：5-({2-丁炔-1-基[1-({2-异丙基-6-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-3-吡啶基}甲基)-4-哌啶基]氨基甲酰基}氨基)-2，4-二氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.58(氯仿:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ 1.14(d，J＝6.8Hz，6H)，1.68-1.92(m，4H)，1.81(t，J＝2.0Hz，3H)，2.08-2.22(m，2H)，2.87-3.06(m，2H)，3.14(s，3H)，3.34-3.51(m，1H)，3.53(s，2H)，4.05(d，J＝2.0Hz，2H)，4.08-4.13(m，1H)，6.82(d，J＝8.2Hz，1H)，7.14(t，J＝10.4Hz，1H)，7.35(d，J＝8.8Hz，2H)，7.74(d，J＝8.2Hz，1H)，7.90-8.01(m，3H)。
实施例21(19)：2，4-二氟-5-({[1-({2-甲基-6-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-3-吡啶基}甲基)-4-哌啶基](丙基)氨基甲酰基}氨基)苯甲酰胺
TLC：Rf 0.20(乙酸乙酯:甲醇＝20:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.99(t，J＝7.4Hz，3H)，1.63-1.81(m，6H)，2.07-2.23(m，2H)，2.48(s，3H)，2.86-2.99(m，2H)，3.07(s，3H)，3.11-3.23(m，2H)，3.44(s，2H)，4.06-4.27(m，1H)，5.68-5.82(m，1H)，6.32-6.40(m，1H)，6.46-6.59(m，1H)，6.76(d，J＝8.2Hz，1H)，6.92(dd，J＝10.5，10.5Hz，1H)，7.21-7.31(m，2H)，7.65(d，J＝8.2Hz，1H)，7.87-7.96(m，2H)，8.60-8.70(m，1H)。
实施例21(20)：5-({2-丁炔-1-基[1-({2-甲基-6-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-3-吡啶基}甲基)-4-哌啶基]氨基甲酰基}氨基)-2，4-二氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.30(乙酸乙酯:甲醇＝20:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.63-1.82(m，4H)，1.83-1.90(m，3H)，2.07-2.23(m，2H)，2.47(s，3H)，2.85-2.98(m，2H)，3.07(s，3H)，3.43(s，2H)，3.88-3.97(m，2H)，4.21-4.39(m，1H)，5.67-5.80(m，1H)，6.46-6.60(m，1H)，6.75(d，J＝8.2Hz，1H)，6.91(dd，J＝10.5，10.5Hz，1H)，7.14-7.20(m，1H)，7.22-7.30(m，2H)，7.64(d，J＝8.2Hz，1H)，7.88-7.96(m，2H)，8.58(dd，J＝8.6，8.6Hz，1H)。
实施例21(21)：5-[(2-丁炔-1-基{1-[(6-{4-[(3-羟基-1-氮杂环丁基)磺酰基]苯氧基}-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酰基)氨基]-2，4-二氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.34(乙酸乙酯:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.66-1.81(m，4H)，1.87(t，J＝2.2Hz，3H)，2.10-2.22(m，2H)，2.38-2.44(m，J＝7.3Hz，1H)，2.48(s，3H)，2.86-2.98(m，2H)，3.44(s，2H)，3.55-3.64(m，2H)，3.89-3.97(m，2H)，3.99-4.08(m，2H)，4.22-4.38(m，1H)，4.42-4.57(m，1H)，5.76(s，1H)，6.47-6.63(m，1H)，6.78(d，J＝8.2Hz，1H)，6.93(t，J＝10.7Hz，1H)，7.19(d，J＝3.3Hz，1H)，7.27(d，J＝8.8Hz，2H)，7.67(d，J＝8.2Hz，1H)，7.84(d，J＝8.8Hz，2H)，8.59(dd，J＝8.6Hz，1H)。
实施例21(22)：2，4-二氟-5-{[{1-[(6-{4-[(3-羟基-1-氮杂环丁基)磺酰基]苯氧基}-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}(丙基)氨基甲酰基]氨基}苯甲酰胺
TLC：Rf 0.30(乙酸乙酯:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.99(t，J＝7.3Hz，3H)，1.62-1.81(m，6H)，2.09-2.23(m，2H)，2.47(d，J＝7.1Hz，1H)，2.48(s，3H)，2.87-2.99(m，2H)，3.09-3.23(m，2H)，3.45(s，2H)，3.54-3.64(m，2H)，3.98-4.09(m，2H)，4.09-4.27(m，1H)，4.42-4.57(m，1H)，5.76(s，1H)，6.38(d，J＝2.2Hz，1H)，6.47-6.62(m，1H)，6.79(d，J＝8.1Hz，1H)，6.93(t，J＝10.5Hz，1H)，7.27(d，J＝8.8Hz，2H)，7.67(d，J＝8.1Hz，1H)，7.84(d，J＝8.8Hz，2H)，8.65(t，J＝8.8Hz，1H)。
实施例21(23)：2，4-二氟-5-{[{1-[(6-{4-[(3-羟基-1-氮杂环丁基)磺酰基]苯氧基}-2-异丙基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}(丙基)氨基甲酰基]氨基}苯甲酰胺
TLC：Rf 0.24(乙酸乙酯:甲醇＝20:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.98(t，J＝7.4Hz，3H)，1.14(d，J＝6.7Hz，6H)，1.61-1.80(m，6H)，2.05-2.20(m，3H)，2.85-2.98(m，2H)，3.09-3.21(m，2H)，3.24-3.37(m，1H)，3.46(s，2H)，3.56-3.64(m，2H)，3.99-4.08(m，2H)，4.08-4.24(m，1H)，4.43-4.56(m，1H)，5.65-5.79(m，1H)，6.32-6.39(m，1H)，6.46-6.58(m，1H)，6.73(d，J＝8.2Hz，1H)，6.91(dd，J＝10.5，10.5Hz，1H)，7.31-7.38(m，2H)，7.63(d，J＝8.2Hz，1H)，7.80-7.88(m，2H)，8.60-8.69(m，1H)。
实施例21(24)：5-[(丁基{1-[(6-{4-[(3-羟基-1-氮杂环丁基)磺酰基]苯氧基}-2-异丙基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酰基)氨基]-2，4-二氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.29(乙酸乙酯:甲醇＝20:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.98(t，J＝7.3Hz，3H)，1.14(d，J＝6.7Hz，6H)，1.30-1.47(m，2H)，1.61-1.80(m，6H)，2.05-2.24(m，3H)，2.84-2.98(m，2H)，3.11-3.24(m，2H)，3.25-3.37(m，1H)，3.46(s，2H)，3.55-3.64(m，2H)，3.98-4.08(m，2H)，4.09-4.25(m，1H)，4.41-4.57(m，1H)，5.64-5.82(m，1H)，6.32-6.41(m，1H)，6.45-6.59(m，1H)，6.72(d，J＝8.2Hz，1H)，6.91(dd，J＝10.5，10.5Hz，1H)，7.29-7.38(m，2H)，7.63(d，J＝8.2Hz，1H)，7.79-7.87(m，2H)8.61-8.70(m，1H)。
实施例21(25)：5-[(2-丁炔-1-基{1-[(6-{4-[(3-羟基-1-氮杂环丁基)磺酰基]苯氧基}-2-异丙基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酰基)氨基]-2，4-二氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.32(乙酸乙酯:甲醇＝20:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.14(d，J＝6.5Hz，6H)，1.63-1.82(m，4H)，1.82-1.91(m，3H)，2.06-2.19(m，2H)，2.19-2.31(m，1H)，2.84-2.97(m，2H)，3.23-3.38(m，1H)，3.46(s，2H)，3.54-3.66(m，2H)，3.85-3.97(m，2H)，3.98-4.07(m，2H)，4.19-4.37(m，1H)，4.41-4.56(m，1H)，5.66-5.85(m，1H)，6.46-6.61(m，1H)，6.72(d，J＝8.2Hz，1H)，6.91(dd，J＝10.4，10.4Hz，1H)，7.13-7.21(m，1H)，7.30-7.39(m，2H)，7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，7.79-7.88(m，2H)8.56(dd，J＝8.6，8.6Hz，1H)。
实施例21(26)：5-[(丁基{1-[(6-{2-氯-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酰基)氨基]-2，4-二氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.44(乙酸乙酯:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.98(t，J＝7.3Hz，3H)，1.30-1.48(m，2H)，1.52-1.81(m，6H)，2.00-2.20(m，2H)，2.42(s，3H)，2.83-2.97(m，2H)，3.06(s，3H)，3.12-3.26(m，2H)，3.40(s，2H)，4.06-4.26(m，1H)，5.96(s，1H)，6.40(d，J＝3.1Hz，1H)，6.49-6.59(m，1H)，6.62(d，J＝8.4Hz，1H)，6.93(t，J＝10.5Hz，1H)，7.13-7.22(m，2H)，7.41(t，J＝1.5Hz，1H)，7.57(d，J＝8.4Hz，1H)，8.69(t，J＝8.7Hz，1H)。
实施例21(27)：N-(4-{[5-({4-[丁基(环己基氨基甲酰基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-6-甲基-2-吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺
TLC：Rf 0.42(氯仿:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ 0.93(t，J＝7.2Hz，3H)，1.08-1.42(m，8H)，1.42-1.55(m，2H)，1.56-1.94(m，8H)，2.05-2.24(m，2H)，2.46(s，3H)，2.84-2.94(m，2H)，2.96(s，3H)，3.03-3.17(m，2H)，3.47(s，2H)，3.50-3.66(m，1H)，3.88-4.04(m，1H)，5.63(d，J＝7.7Hz，1H)，6.63(d，J＝8.2Hz，1H)，7.07(d，J＝9.1Hz，2H)，7.28(d，J＝9.1Hz，2H)，7.66(d，J＝8.2Hz，1H)。
实施例21(28)：N-[4-({5-[(4-{丁基[(顺-4-羟基环己基)氨基甲酰基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-6-甲基-2-吡啶基}氧基)苯基]甲磺酰胺
TLC：Rf 0.23(氯仿:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ 0.94(t，J＝7.3Hz，3H)，1.22-1.80(m，16H)，2.08-2.23(m，2H)，2.46(s，3H)，2.86-3.00(m，2H)，2.96(s，3H)，3.06-3.18(m，2H)，3.48(s，2H)，3.59-3.79(m，1H)，3.80-3.92(m，1H)，3.93-4.07(m，1H)，5.59(d，J＝9.0Hz，1H)，6.64(d，J＝8.3Hz，1H)，7.07(d，J＝9.2Hz，2H)，7.29(d，J＝9.2Hz，2H)，7.67(d，J＝8.3Hz，1H)。
实施例21(29)：N-[4-({5-[(4-{丁基[(4，4-二氟环己基)氨基甲酰基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-6-甲基-2-吡啶基}氧基)苯基]甲磺酰胺
TLC：Rf 0.33(氯仿:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ 0.93(t，J＝7.2Hz，3H)，1.20-2.24(m，18H)，2.46(s，3H)，2.86-3.03(m，2H)，2.96(s，3H)，3.04-3.16(m，2H)，3.48(s，2H)，3.63-3.79(m，1H)，3.87-4.04(m，1H)，5.86(d，J＝7.3Hz，1H)，6.63(d，J＝8.2Hz，1H)，7.07(d，J＝9.0Hz，2H)，7.28(d，J＝9.0Hz，2H)，7.66(d，J＝8.2Hz，1H)。
实施例21(30)：N-(4-{[5-({4-[丁基(四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酰基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-6-甲基-2-吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺
TLC：Rf 0.26(氯仿:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ 0.93(t，J＝7.2Hz，3H)，1.27-1.36(m，2H)，1.38-1.86(m，10H)，2.08-2.26(m，2H)，2.46(s，3H)，2.85-2.95(m，2H)，2.96(s，3H)，3.04-3.17(m，2H)，3.36-3.46(m，2H)，3.47(s，2H)，3.72-3.86(m，1H)，3.86-4.01(m，3H)，5.87(d，J＝8.1Hz，1H)，6.64(d，J＝8.2Hz，1H)，7.07(d，J＝8.8Hz，2H)，7.29(d，J＝8.8Hz，2H)，7.67(d，J＝8.2Hz，1H)。
实施例21(31)：N-[4-({5-[(4-{[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基甲酰基](丁基)氨基}-1-哌啶基)甲基]-6-甲基-2-吡啶基}氧基)苯基]甲磺酰胺
TLC：Rf 0.17(氯仿:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ 0.93(t，J＝7.2Hz，3H)，1.15-1.99(m，12H)，2.06-2.22(m，2H)，2.09(s，3H)，2.46(s，3H)，2.59-2.78(m，2H)，2.87-3.02(m，2H)，2.96(s，3H)，3.02-3.25(m，2H)，3.47(s，2H)，3.73-4.07(m，3H)，4.42-4.57(m，1H)，5.88(d，J＝6.8Hz，1H)，6.63(d，J＝8.2Hz，1H)，7.07(d，J＝9.2Hz，2H)，7.07(d，J＝9.2Hz，2H)，7.66(d，J＝8.2Hz，1H)。
实施例22(1)-22(2)：
按照实施例12中所述的方法，使用实施例17中制备的化合物代替实施例11中制备的化合物，并使用相应的氨磺酰氯化合物代替N，N-二甲基氨磺酰氯，以得到本发明的下列化合物。
实施例22(1)：5-[(丁基{1-[(2-甲基-6-{4-[(1-吡咯烷基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酰基)氨基]-2，4-二氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.52(乙酸乙酯:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.98(t，J＝7.2Hz，3H)，1.31-1.47(m，2H)，1.47-1.79(m，8H)，1.80-1.91(m，4H)，2.46(s，3H)，2.85-2.97(m，2H)，3.12-3.25(m，2H)，3.28-3.38(m，4H)，3.41(s，2H)，4.07-4.27(m，1H)，5.81(s，1H)，6.38(d，J＝3.1Hz，1H)，6.46-6.64(m，2H)，6.92(t，J＝10.6Hz，1H)，7.08(d，J＝9.0Hz，2H)，7.21(d，J＝9.0Hz，2H)，7.54(d，J＝8.2Hz，1H)，8.68(t，J＝8.7Hz，1H)。
实施例22(2)：5-[(丁基{1-[(2-甲基-6-{4-[(1-哌啶基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酰基)氨基]-2，4-二氟苯甲酰胺
TLC：Rf 0.35(乙酸乙酯:甲醇＝20:1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.98(t，J＝7.3Hz，3H)，1.28-1.81(m，14H)，2.03-2.20(m，2H)，2.46(s，3H)，2.84-2.97(m，2H)，3.11-3.30(m，6H)，3.40(s，2H)，4.06-4.26(m，1H)，5.73-5.87(m，1H)，6.33-6.41(m，1H)，6.43-6.61(m，3H)，6.91(dd，J＝10.5，10.5Hz，1H)，7.03-7.11(m，2H)，7.15-7.23(m，2H)，7.53(d，J＝8.2Hz，1H)，8.62-8.72(m，1H)。
生物学实施例
通过下面的测定证明了本发明的式(I)所代表的化合物强烈地结合趋化因子受体(特别是CCR5)。该测定通过台湾的MDS公司进行。
生物学实施例1：CCR5结合测试
将人CCR5稳定过度表达的CHO-K1细胞的膜部分悬浮于试验缓冲液(50mM HEPES/0.5％BSA/1mM氯化钙/5mM氯化镁，pH 7.4)中，并以相当于1μg的蛋白/孔的量分配于具有U-型底的48孔聚丙烯板中。然后在非特异性结合组中加入未标记的配体，以获得0.1μM的浓度，在化合物组中加入化合物，以获得0.003至0.3μM的终浓度。随后，加入[125I]MIP-1β，以获得0.1nM的终浓度，并将其混合物在25℃下孵育120分钟。将膜部分使用滤器捕获(trapped)，洗涤，并然后通过γ计数器测定[125I]MIP-1β的放射性活度。
通过下面的计算公式计算测试化合物的抑制率(％)。
抑制率＝[(Ec-Ea)/Ec]×100
Ec：当加入DMSO对照溶液时的放射性活度-非特异性结合组的放射性活度
Ea：当加入测试化合物时的放射性活度-非特异性结合组的放射性活度
结果发现本发明化合物显示出10μM或更小的IC50值。例如实施例15(1)中制备的化合物以及实施例16(61)和实施例16(62)中制备的化合物的IC50值为0.1μM或更小。
生物学实施例2：本发明化合物对药物代谢酶的抑制活性的评价试验
(i)对人CYP2C9的抑制活性
本发明化合物对人CYP2C9的抑制活性可通过Sato等人的方法(Yakubutsudotai(Xenobio.Metabol.and Dispos.)，16(2)，115-126(2001))进行评价，该方法改善了试验的准确度和/或试验的灵敏度。
(ii)对人CYP3A4的抑制活性
本发明化合物对人CYP3A4的抑制活性可通过Drug Metabolism andDisposition，Vol.28(12)，1440-1448(2000)中所述的改进方法进行评价。
例如，制备由磷酸钾缓冲液(pH7.4)(终浓度：200mM)、氯化镁六水合物(终浓度：5mM)、底物(7-苄氧基喹啉(7-BQ)，终浓度：40μM)和表达系微粒体(第一化学药品(Daiichikagakuyakuhin)，终浓度：0.25mg/mL)组成的反应溶液。将100μL反应溶液分配于96孔板中，加入50μL包含测试化合物和0.8％乙腈的水溶液，于37℃进行10分钟预培养。加入50μL还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH，4mM)以引发反应。加入NADPH时以及培养30分钟后测量各孔的荧光强度。在409nm处的激发波长和530nm处的发射波长测量喹啉醇(其是底物的代谢物)。通过下面的计算公式计算测试化合物的抑制率(％)，得到IC50值。
抑制率(％)＝[1-{(加入测试化合物时的测量值)-(空白值)/(对照值-空白值)}]×100
结果发现本发明化合物对CYP3A4几乎没有抑制作用。例如，实施例16(60)、实施例16(61)和实施例16(63)中制备的化合物的IC50值为30μM或更大。
制剂实施例
制剂实施例1
以常规方式混合N-(3-氟苯基)-N-{1-[(6-{4-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}-N’-(6-甲基-3-吡啶基)脲(10g)、羧甲基纤维素钙(崩解剂，2.0g)、硬脂酸镁(润滑剂，1.0g)和微晶纤维素(87g)，然后冲压它们得到1000片，各自包含10mg活性成分。
制剂实施例2
以常规方法混合N-(3-氟苯基)-N-{1-[(6-{4-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}-N’-(6-甲基-3-吡啶基)脲(10g)、甘露醇(200g)和蒸馏水(5L)。然后通过防尘滤器过滤溶液，然后按5ml分份注入安瓿中，经高压灭菌得到1000个安瓿，各自包含10mg活性成分。
工业实用性
式(I)代表的本发明化合物特异性地结合趋化因子受体尤其是CCR5，并具有对抗它的拮抗活性，所以它们可用于预防和/或治疗CCR5-相关疾病，例如多种炎性疾病(哮喘、肾炎、肾病、肝炎、关节炎、类风湿性关节炎、鼻炎、结膜炎、炎性肠病例如溃疡性结肠炎等)；免疫性疾病(自身免疫疾病、器官移植的排异反应(实体器官的排异反应、用于治疗糖尿病的胰岛细胞移植的排异反应、移植物抗宿主疾病)等)；免疫抑制、银屑病、多发性硬化病等；感染性疾病(人类免疫缺陷性病毒感染、获得性免疫缺陷综合征、被RSV感染等)；过敏性疾病(过敏性皮炎、荨麻疹、过敏性支气管肺曲霉病、过敏性嗜酸性胃肠炎等)；心血管的疾病(动脉硬化、局部缺血性再灌注损伤等)；急性呼吸窘迫综合征、伴有细菌感染的休克(shock accompanying bacterialinfection)、糖尿病、癌症转移等。
Claims (21)
1.式(I)表示的化合物、其盐、其N-氧化物、它们的溶剂化物、或它们的前药：
其中R1表示(1)-N(R1A)SO2-R1B、(2)-SO2NR1CR1D、(3)-COOR1E、(4)-OR1F、(5)-S(O)mR1G、(6)-CONR1HR1J、(7)-NR1KCOR1L、(8)氰基、(9)硝基、(10)-NR1MR1N、(11)-N(R1P)SO2NR1QR1R、(12)-N(R1S)SO2N(R1T)COOR1U、(13)-N(R1AA)C(＝O)NR1BBR1CC、(14)-N(R1DD)C(＝S)NR1EER1FF、(15)-COR1GG、(16)-C(R1HHR1JJ)OR1KK、(17)-C(R1LLR1MM)N(R1NN)SO2-R1PP、(18)-C(R1QQR1RR)SO2NR1SSR1TT、(19)-C(R1AAAR1BBB)S(O)mR1CCC或(20)任选具有取代基的3-至15-元杂环基；
其中m是0、1或2；
R1A、R1B、R1C、R1D、R1E、R1F、R1G、R1H、R1J、R1K、R1L、R1M、R1N、R1P、R1Q、R1R、R1S、R1T、R1U、R1AA、R1BB、R1CC、R1DD、R1EE、R1FF、R1GG、R1HH、R1JJ、R1KK、R1LL、R1MM、R1NN、R1PP、R1QQ、R1RR、R1SS、R1TT、R1AAA、R1BBB和R1CCC各自独立地表示氢原子，任选具有取代基的烃基或任选具有取代基的3-至15-元杂环基，条件是R1C和R1D、R1H和R1J、R1M和R1N、R1Q和R1R、R1BB和R1CC、R1EE和R1FF或者R1SS和R1TT任选与它们所连接的氮原子一起形成任选具有取代基的含氮杂环基，并且R1HH和R1JJ、R1LL和R1MM、R1QQ和R1RR或者R1AAA和R1BBB任选与它们所连接的碳原子一起形成任选具有取代基的碳环基团；
X和Y各自独立地表示化学键或包含1-3个原子作为主链的间隔基；
环A和环B可相同或不同，并各自表示任选具有另外的取代基的3-至15-元碳环或杂环；
环D表示任选具有另外的取代基的3-至15-元含氮杂环；和
R2表示(1)氢原子，(2)任选具有取代基的烃基，(3)氰基，(4)任选被保护的羟基，(5)任选具有取代基的氨基，(6)氧代基团，(7)任选具有取代基的3-至15-元杂环基或(8)＝N-OR6；
其中R6表示氢原子或C1-4烷基，
条件是R1和环A的取代基任选形成任选具有取代基的环。
2.根据权利要求1的化合物、其盐、其N-氧化物、它们的溶剂化物、或它们的前药，所述化合物为式(Ia)表示的化合物：
其中环A1和环B1可相同或不同，并表示任选具有另外的取代基的苯环或吡啶环；并且其他的符号具有如在权利要求1中描述的相同的含义，条件是R2不表示氧代基团或＝N-OR6，
其中R6表示氢原子或C1-4烷基。
3.根据权利要求2的化合物、其盐、其N-氧化物、它们的溶剂化物、或它们的前药，其中R2为：
其中箭头表示与哌啶环的连接位点；R51、R52、R53和R54各自独立地表示(1)氢原子，(2)任选具有取代基的烃基，(3)任选具有取代基的3-至15-元杂环基，(4)任选具有取代基的C1-4烷氧基，(5)任选具有取代基的苯氧基，或(6)任选具有取代基的苄氧基；和R60表示(1)氢原子，(2)任选具有取代基的烃基，或(3)任选具有取代基的3-至15-元杂环基。
4.根据权利要求3的化合物、其盐、其N-氧化物、它们的溶剂化物、或它们的前药，其中R51、R53、R54和R60各自独立地表示(1)任选具有取代基的苯环，(2)任选具有取代基的吡啶环，或(3)任选具有取代基的苄基；和R52为氢原子。
5.根据权利要求4的化合物、其盐、其N-氧化物、它们的溶剂化物、或它们的前药，其中所述取代基为卤原子或任选具有取代基的C1-4烷基。
6.根据权利要求4的化合物、其盐、其N-氧化物、它们的溶剂化物、或它们的前药，其中所述取代基为氟原子、氯原子、甲基、或三氟甲基。
7.根据权利要求3的化合物、其盐、其N-氧化物、它们的溶剂化物、或它们的前药，所述化合物为式(Ia-1)表示的化合物：
其中R1a-1表示-CONR1HR1J或-COR1GG，其中所有符号具有如在权利要求1中描述的相同的含义；R51a-1表示任选具有取代基的烃基；R53a-1表示(1)任选具有取代基的苯环，或(2)任选具有取代基的吡啶环；并且其他的符号具有如在权利要求2中描述的相同的含义。
8.根据权利要求7的化合物、其盐、其N-氧化物、它们的溶剂化物、或它们的前药，其中R1GG为任选具有取代基的3-至15-元杂环基。
9.根据权利要求8的化合物、其盐、其N-氧化物、它们的溶剂化物、或它们的前药，其中R1GG为任选具有取代基的3-至8-元含氮饱和杂环基。
10.根据权利要求9的化合物、其盐、其N-氧化物、它们的溶剂化物、或它们的前药，其中所述3-至8-元含氮饱和杂环基为哌啶、哌嗪或吗啉环。
11.根据权利要求1的化合物、其盐、其N-氧化物、它们的溶剂化物、或它们的前药，所述化合物为：
N-(3-氟苯基)-N-{1-[(6-{4-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}-N’-(6-甲基-3-吡啶基)脲，
4-[(5-{[4-((3-氟苯基){[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]羰基}氨基)-1-哌啶基]甲基}-2-吡啶基)氧基]-N-(2-甲氧基乙基)苯磺酰胺，
N-(3-氟苯基)-N’-(6-甲基-3-吡啶基)-N-[1-({6-[4-(4-吗啉基磺酰基)苯氧基]-3-吡啶基}甲基)-4-哌啶基]脲，
N-(3-氟苯基)-N’-(6-甲基-3-吡啶基)-N-{1-[(6-{4-[(4-氧代-1-哌啶基)磺酰基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}脲，
N-(3-氟苯基)-N-{1-[(6-{4-[(4-羟基-1-哌啶基)磺酰基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}-N’-(6-甲基-3-吡啶基)脲，
N-{1-[(6-{4-[(氨基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}-N-(3-氟苯基)-N’-(6-甲基-3-吡啶基)脲，
4-[(5-{[4-((3-氟苯基){[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]羰基}氨基)-1-哌啶基]甲基}-2-吡啶基)氧基]-N-(2-羟乙基)苯磺酰胺，
N-(3-氟苯基)-N-[1-({6-[4-(6-甲基-1，1-二氧代-1，2，6-噻二嗪烷-2-基)苯氧基]-3-吡啶基}甲基)-4-哌啶基]-N’-(6-甲基-3-吡啶基)脲，
4-[(5-{[4-((3-氟苯基){[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]羰基}氨基)-1-哌啶基]甲基}-2-吡啶基)氧基]-N-(2-羟基-2-甲基丙基)苯磺酰胺，
4-[(5-{[4-((3-氟苯基){[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]羰基}氨基)-1-哌啶基]甲基}-2-吡啶基)氧基]-N-(3-甲氧基丙基)苯磺酰胺，
N-{4-[(5-{[4-((3-氟苯基){[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]羰基}氨基)-1-哌啶基]甲基}-2-吡啶基)氧基]苯基}环丙烷磺酰胺，或
4-[(5-{[4-((3-氟苯基){[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]羰基}氨基)-1-哌啶基]甲基}-2-吡啶基)氧基]-N-(3-羟基-3-甲基丁基)苯磺酰胺。
12.根据权利要求7的化合物、其盐、其N-氧化物、它们的溶剂化物、或它们的前药，所述化合物为：
5-{[(1-{[6-(4-乙酰基苯氧基)-2-甲基-3-吡啶基]甲基}-4-哌啶基)(丁基)氨基甲酰基]氨基}-2，4-二氟苯甲酰胺，
5-({丁基[1-({2-甲基-6-[4-(甲基氨基甲酰基)苯氧基]-3-吡啶基}甲基)-4-哌啶基]氨基甲酰基}氨基)-2，4-二氟苯甲酰胺，
5-{[{1-[(6-{4-[(4-乙酰基-1-哌嗪基)羰基]苯氧基}-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}(丁基)氨基甲酰基]氨基}-2，4-二氟苯甲酰胺，
5-({丁基[1-({6-[4-(二甲基氨基甲酰基)苯氧基]-2-甲基-3-吡啶基}甲基)-4-哌啶基]氨基甲酰基}氨基)-2，4-二氟苯甲酰胺，
5-({丁基[1-({6-[4-(乙基氨基甲酰基)苯氧基]-2-甲基-3-吡啶基}甲基)-4-哌啶基]氨基甲酰基}氨基)-2，4-二氟苯甲酰胺，
5-[(丁基{1-[(2-甲基-6-{4-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酰基)氨基]-2，4-二氟苯甲酰胺，
5-[(丁基{1-[(6-{4-[(4-羟基-1-哌啶基)羰基]苯氧基}-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基甲酰基)氨基]-2，4-二氟苯甲酰胺，
5-({丁基[1-({2-甲基-6-[4-(4-吗啉基羰基)苯氧基]-3-吡啶基}甲基)-4-哌啶基]氨基甲酰基}氨基)-2，4-二氟苯甲酰胺，
5-{[丁基(1-{[2-甲基-6-(4-{[4-(三氟甲基)-1-哌啶基]羰基}苯氧基)-3-吡啶基]甲基}-4-哌啶基)氨基甲酰基]氨基}-2，4-二氟苯甲酰胺，
5-{[{1-[(6-{4-[(4-乙酰基-1-哌嗪基)羰基]苯氧基}-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}(丙基)氨基甲酰基]氨基}-2，4-二氟苯甲酰胺，或
5-{[{1-[(6-{4-[(4-乙酰基-1-哌嗪基)羰基]苯氧基}-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}(2-丁炔-1-基)氨基甲酰基]氨基}-2，4-二氟苯甲酰胺。
13.药物组合物，其包括根据权利要求1的式(I)表示的化合物、其盐、其N-氧化物、它们的溶剂化物、或它们的前药。
14.根据权利要求13的药物组合物，其是趋化因子受体拮抗剂。
15.根据权利要求14的药物组合物，其是CCR5拮抗剂。
16.根据权利要求15的药物组合物，其是用于预防和/或治疗CCR5相关疾病的药物。
17.根据权利要求16的药物组合物，其中CCR5相关疾病是感染性疾病、免疫性疾病、炎性疾病和/或心血管疾病。
18.根据权利要求16的药物组合物，其中CCR5相关疾病是人免疫缺陷病毒感染、获得性免疫缺陷综合征、呼吸道合胞体病毒感染、器官移植的排异反应、多发性硬化病、炎性肠病和/或哮喘。
19.一种药物，其含有根据权利要求1的式(I)表示的化合物、其盐、其N-氧化物、它们的溶剂化物或它们的前药与一种或多种选自下列的药物的组合：逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂、CCR2拮抗剂、CCR3拮抗剂、CCR4拮抗剂、CCR5拮抗剂、CXCR3拮抗剂、CXCR4拮抗剂、融合抑制剂、抗HIV表面抗原抗体、HIV疫苗、免疫抑制剂、非甾体抗炎药、减轻症状类抗风湿药物、类固醇、消炎酶制剂、软骨保护剂、T-细胞抑制剂、TNFα抑制剂、前列腺素合酶抑制剂、IL-1抑制剂、IL-6抑制剂、干扰素γ激动剂、前列腺素类、磷酸二酯酶抑制剂和金属蛋白酶抑制剂。
20.预防或治疗哺乳动物中CCR5-相关疾病的方法，包括给予哺乳动物有效量的根据权利要求1的式(I)表示的化合物、其盐、其N-氧化物、它们的溶剂化物或它们的前药。
21.根据权利要求1的式(I)表示的化合物、其盐、其N-氧化物、它们的溶剂化物或它们的前药在制备用于预防和/或治疗CCR5-相关疾病的药物中的用途。
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