MX2008011414A - Derivado heterociclico nitrogenado y agente farmaceutico que comprende el derivado como ingrediente activo. - Google Patents

Derivado heterociclico nitrogenado y agente farmaceutico que comprende el derivado como ingrediente activo.

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MX2008011414A
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Shiro Shibayama
Shinya Kusuda
Toshihiko Nishiyama
Kazuya Hashimura
Junya Ueda
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Abstract

Se describe un compuesto representado por la fórmula general (I), una sal o N-óxido del compuesto, un solvato del compuesto, la sal o N-óxido, o un profármaco del compuesto, la sal, N-óxido o el solvato, que pueden enlazarse específicamente a CCR5 y por lo tanto es útil para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad asociada a CCR5, tal como una enfermedad inflamatoria (por ejemplo, asma, nefritis, nefropatía, hepatitis, artritis, artritis reumatoide, rinitis, conjuntivitis, colitis ulcerativa), una enfermedad mediada por el sistema inmunitario (por ejemplo, enfermedad autoinmunitaria, rechazo después del transplante de órganos, inmunodepresión, psoriasis, escleorisis múltiple), una enfermedad infecciosa (por ejemplo, infección con virus de inmunodeficiencia humana, síndrome de inmunodeficiencia adquirida, una enfermedad alérgica (por ejemplo, dermatitis atópica, urticaria, aspergilosis broncopulmonar alérgica, gastroenteritis eosinofílica alérgica), supresión de daño por reperfusión isquémica, síndrome respiratorio agudo, choque asociado con una infección bacteriana, diabetes, metástasis del cáncer o similares. (1) en donde cada símbolo es como se define en la descripción.

Description

DERIVADO HETEROCICLICO NITROGENADO Y AGENTE FARMACEUTICO QUE COMPRENDE EL DERIVADO COMO INGREDIENTE ACTIVO CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a un derivado heterocíclico que contiene nitrógeno, el cual es útil como medicamento y un fármaco que contiene el mismo como el ingrediente activo. Explicando con más detalle respecto a la presente invención, ésta se refiere a: (1) un compuesto representado por la fórmula (I) : en donde todos los símbolos tienen los mismos significados que se describieron anteriormente en la presente, y las sales de los mismos, un N-óxido de los mismos o un solvato de los mismos, o los profármacos de los mismos, (2) un agente para la prevención y/o tratamiento de enfermedades relacionadas a CCR-5 que comprende un compuesto representado por la fórmula (I) , una sal del mismo, un N-óxido del mismo, o un solvato del mismo, o los profármacos de los mismos como un ingrediente activo, y (3) un proceso para la preparación de los mismos.
REF . : 196274 ANTECEDENTES DE LA INVENCION La quiomicina es conocida como una proteína básica endógena que tiene habilidades quimiotácticas y activación de leucocitos y fuertes habilidades de enlace a la heparina. A la fecha, se considera que la quimiocina está relacionada no solamente al control de la infiltración de leucocitos específicos al tiempo de las inflamaciones y las respuestas inmunitarias , sino también al desarrollo y alojamiento de los linfocitos bajo condiciones fisiológicas, y la migración de las células precursoras de hemocitos y las células somáticas. La diferenciación, proliferación y muerte celular de los hemocitos son controlados por diversos tipos de citocinas. En el cuerpo viviente, las inflamaciones son encontradas tópicamente y la diferenciación, la maduración y similares de los linfocitos son llevados a cabo en ciertos sitios específicos. Es decir, diversas células necesarias migran hacia ciertos sitios específicos y se acumulan en éstos para provocar una serie de inflamaciones y respuestas inmunitarias. En consecuencia, la migración de las células es también un fenómeno indispensable además de la diferenciación, proliferación y muerte de las células. La migración de los hemocitos en el cuerpo viviente comienza primeramente en la etapa del desarrollo por el cambio de la hematopoyesis iniciada en la región aorta-gónada-mesonefros (AGM) en la hematopoyesis permanente en la médula ósea vía el hígado fetal. Además, las células precursoras de las células T y las células dendríticas del timo migran desde el hígado fetal hacia la médula ósea y luego hacia la glándula del timo y se citodiferencian bajo el ambiente del timo. La célula T que recibió selección clonal migra hacia los tejidos linfoides secundarios y toma parte en una respuesta inmunitaria en la periferia. La célula de Langerhans de la piel, activadas y diferenciadas por la captura de un antígeno hacia la región de las células T de un módulo linfático tóxico y activan las células T intactas en éste, como una célula dentífrica. La célula T de memoria realiza su alojamiento nuevamente dentro del nodulo linfático vía los vasos linfáticos y sanguíneos. También, la célula B, la célula T en el epitelio intestinal, la célula T ?d, la célula NKT y la célula dentífrica migran desde la célula ósea sin pasar a través de la glándula del timo y se diferencian para tomar parte en una respuesta inmunitaria. La quimiocina toma parte profundamente en la migración de tales diversas células . Los receptores de quimiocina están relacionados en gran medida al control de la inflamación y las respuestas inmunitarias a través de un mecanismo en el cual éstas son expresadas en ciertos periodos específicos en células variadamente específicas y las células efectoras son acumuladas en una región donde es producida la quimiocina.
Por ejemplo, se reporta una investigación en modelos animales tales como el ratón suprimido en el gen de CCR-5 que sugiere que CCR5 como un receptor de quiomicina, juega un papel significativo en el rechazo en el transplante de órganos o enfermedades autoinmunitarias , etc. (Transplantation, Vol.72(7), 1199-1205 (2001); Diabetes, Vol.51(8), 2489-2495 (2002) ; Journal of Virology, Vol.77(l) , 191-198 (2003); Journal of Immunology, Vol .164 (12 ) , 6303-6312 (2000)) . Se reporta también que se hace una comparación de un riesgo de desarrollar varias enfermedades y una longitud de la supervivencia del injerto transplantado, etc., entre un humano que tiene CCR5 y un humano que tiene el tipo silvestre (The Lancet, Vol.357, 1758-1761 (2001); Arthritis & Rheumatism, Vol.42 (5), 989-992 (1999); The Lancet, Vol.354, 1264-1265 (1999); European Journal of Immunogenetics , Vol.29 (6) 525-528 (2002)) . Se sugiere que CCR5 está relacionado a varias enfermedades, pero no hacen referencia al efecto de los fármacos que antagonizan CCR5 en sus reportes . A la fecha, se proporciona un tratamiento inmunodepresor para enfermedades en el área de los transplantes. Es decir, un inhibidor de calcineurina tal como la ciclosporina o el tacrolimus (FK506) es utilizado principalmente con diversos tipos de un agente inmunodepresor, por ejemplo, un inhibidor de TOR (objetivo de la rapamicina) tal como sirolimus (rapamicina) , un antiflogístico no específico, tales como corticoesteroid.es , un fármaco antiproliferativo tal como la azatioprina, micofenolato-mofetil, etc. No obstante, éste provoca frecuentemente un rechazo crónico o un efecto secundario severo, de modo que se desea un novedoso y útil agente inmunodepresor que prolongue la longitud de supervivencia del injerto transplantado y reduzca los efectos secundarios en comparación con los fármacos existentes. Un fármaco anti-inflamatorio o un fármaco que module la función inmunitaria tal como el fármaco antiinflamatorio no esteroide (NSAIDs) que tienen una actividad inhibitoria contra la ciclooxigenasa (COX) , una enfermedad anti-reumático modificador de la enfermedad (DMARDs) , esteroides, etc., es utilizado para el tratamiento de enfermedades auto-inmunitarias o enfermedades alérgicas. Entre más efectivo sea un fármaco, más severo es un efecto secundario provocado por éste, y se sugiere que el tratamiento con estos fármacos no es un remedio subyacente para la enfermedad, sino un mero tratamiento sintomático. Al mismo tiempo, el síndrome de inmunodeficiencia adquirido (de aquí en adelante denominado como "SIDA") que es inducido por el virus de la inmunodeficiencia humana (de aquí en adelante denominado como el "VIH" ) es una de las enfermedades de las cuales sus métodos terapéuticos son los más profundamente deseados en años recientes . Una vez que se completa la infección con el VIH, en una célula positiva CD4 que es una célula diana u objetivo, principal, el VIH repite su proliferación en el cuerpo del paciente y, tarde o temprano, destruye completamente la célula T la cual está encargada de la función inmunitaria. Durante este proceso, la función inmunitaria es gradualmente reducida para provocar fiebre, diarrea, agrandamiento de los nodulos linfáticos y diversas condiciones inmunodeficientes similares que son capaces de provocar complicaciones con neumonía por Pneumocystis carinii y diversas infecciones oportunistas similares. Tales condiciones son el inicio del SIDA, y es bien conocido que éstas inducen y empeoran el sarcoma de Kaposi y tumores malignos similares. Como los métodos preventivos y/o terapéuticos recientes para el SIDA, han sido realizados intentos para, por ejemplo, (1) inhibidor el crecimiento del VIH por la administración de un inhibidor de la transcriptasa inversa o un inhibidor de proteasa, y ( 2 ) prevenir o aliviar las infecciones oportunistas por la administración de un fármaco que tiene actividad de inmunopotenciamiento . Las células T cooperadoras que están a cargo del papel central del sistema inmunitario son principalmente infectadas con el VIH. Se sabe desde 1985 que el VIH utiliza la proteína membranal CD4 que se expresa sobre la membrana de las células T en la infección (Cell, 5_2, 631 (1985)). La molécula de CD4 está compuesta de 433 residuos de aminoácidos, y su expresión puede ser encontrada en macrófagos, algunas células B, células endoteliales vasculares, células de Langerhans en tejidos cutáneos, células dendríticas en tejidos linfoides, células gliales del sistema nervioso central y similares, asi como las células T cooperadoras maduras. No obstante, ya que ha sido revelado que la infección con el VIH no es completada por la molécula de CD4 sola, ha sido sugerida una posibilidad sobre la presencia de factores diferentes de la molécula de CD4 , están relacionados a la infección de las células del VIH. CCR5, el cual es un receptor de RANTES , ??-?a y ???-?ß, es también utilizado al tiempo de la infección con un VIH trópico de macrófago (R5) HIV (Science, 272, 1955 (1996)). En consecuencia, las sustancias que pueden competir con CCR5 para el VIH, o que se pueden enlazar al virus del VIH provocando de este modo que el virus sea incapaz de enlazarse hacia CCR5, podrían volverse inhibidores de la infección por el VIH. Se reporta también una posibilidad de que el CCR5 utilizado en la infección con el Virus Sincitial Respiratorio (de aquí en adelante denominado como WRSV") . Se reporta que el CCR5 son expresados en la placa arterioesclerótica, de modo que se considera que los moduladores receptores de quimiocina son también útiles en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares . Con base en lo anterior, se considera que los receptores de quimiocina (por ejemplo, RANTES, ???-?a, ???-?ß, etc.) especialmente CCR5 están principalmente relacionados a la inflamación, a las enfermedades inmunitarias , enfermedades infecciosas (infección con el VIH, infección con RSV, etc.; y enfermedades cardiovasculares. Por ejemplo, se considera que éstos están relacionadas a diversas enfermedades inflamatorias (asma, nefritis, nefropatía, hepatitis, artritis, artritis reumatoide, rinitis, conjuntivitis, enfermedad inflamatoria del intestino tal como colitis ulcerativa, etc.; enfermedades inmunitarias (enfermedades autoinmunitarias , rechazo en el transplante de órganos (rechazo de injerto de órganos sólidos, rechazo de injerto de células de los islotes pancreáticos en terapia para la diabetes, enfermedad de injerto contra huésped (GVHD, por sus siglas en inglés), etc.; inmunodepresión, psoriasis, esclerosis múltiple, etc.; enfermedades infecciosas (infección con el virus de inmunodeficiencia humana, síndrome de inmunodeficiencia adquirida, infección con RSV, etc.; enfermedades alérgicas (dermatitis atópica, urticaria, aspergilosis broncopulmonar alérgica, gastroenteritis eosinofílica alérgica, etc.; enfermedades cardiovasculares (arteriesclerosis, daño isquémico por reperfusión, etc.; síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, choque que acompaña la infección bacteriana, diabetes mellitus, metástasis del cáncer y similares. Se reporta que un compuesto representado por la fórmula (AA) : en donde R es un átomo de hidrógeno, o un grupo ácido que puede ser protegido; e Y cada uno independientemente representa un enlace o un espaciador que contiene 1 ó 3 átomos como una cadena principal; el anillo A^ y el anillo BM puede ser el mismo o diferente y representa un grupo homocíclico o heterocíclico de 3 a 15 miembros que puede tener uno o varios sustituyentes adicionales; el anillo representa un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno, de 3 a 15 miembros, que puede tener uno o varios sustituyentes adicionales; R2AA representa (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo hidrocarburo que puede tener uno o varios sustituyentes, (3) un grupo ciano, (4) un grupo hidroxilo que puede estar protegido, (5) un grupo amino que puede tener uno o varios sustituyentes, (6) un grupo oxo, (7) un grupo heterocíclico de 3 a 15 miembros que puede tener uno o varios sustituyentes, o (8) = N-OR6AA, en donde R6AA representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, una sal del mismo o un solvato del mismo, o los profármacos del mismo, es útil como un agente para el tratamiento y/o prevención de las enfermedades relacionadas al CCR5- (Referencia de Patente 1) . reporta que los derivados de aminopiperidina representados por la fórmula en donde Rlz es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono; R2Z y R3Z cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono; Xz es un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno; y Az es en donde R4Z es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a; 8 átomos de carbono, un grupo arilo, un grupo arilo sustituido, aril-C(=0)-, o aril-CH (OH) - ; R es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, un átomo de halógeno, o CORz; y R6 es , un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido siempre y cuando la definición de cada símbolo es un extracto parcialmente, son útiles como inhibidores de los receptores de quimiocina (Referencia de Patente 2) . Se describe que los compuestos de ácido sulfónico representados por la fórmula (W) : en donde Xw es -O-, -S-, -CH2- o -NR ; Yw es arilo de 6 a 10 átomos de carbono o heteroarilo de 2 a 9 átomos de carbono; Rlw se selecciona del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno, -OH, un átomo de halógeno, y un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, etc.; R2 y R3W se seleccionan del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno, un grupo oxo, y un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, etc.; R4W se selecciona del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno, -OH, un átomo de halógeno, y -CN, etc.; R5W es un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono ; un W es 0 a 5 ; bW es 0 a 2 ; cW es 0 a 2 ; y dW es 0 a 4. Con la condición de que la definición de cada símbolo sea un extracto parcial, las sales farmacológicamente aceptables de los mismos y profármacos de los mismos, son antagonistas selectivos de CCR1 (Referencia de Patente 3) . Además, los derivados de 1- (4-piridil ) -piperazina son descritos como antagonistas de CCR5 (Referencia de Patente 4) . Por otra parte, se reporta que los derivados de triazaespiro [ 5.5 ] undecano , las sales de amonio cuaternario de los mismos o los N-óxidos de los mismos, o las sales farmacológicamente aceptables de los mismos regulan el efecto de la quimiocina/receptor de quimiocina (CCR) , de modo que éstos son útiles para la prevención y/o tratamiento de diversas enfermedades inflamatorias, asma, dermatitis atópica, urticaria, enfermedades alérgicas (aspergilosis broncopulmonar alérgica o gastroenteritis eosinofílica etc.), nefritis, nefropatia, hepatitis, artritis, artritis reumatoide, psoriasis, rinitis, conjuntivitis, trastorno isquémico por reperfusión, esclerosis múltiple, colitis ulcerativa, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, choque citotóxico, diabetes, enfermedad autoinmunitaria, en las reacciones de rechazo de órganos transplantados, inmunodepresión, metástasis del cáncer y síndrome de inmunodeficiencia adquirida (Referencia de Patente 5) . Se describe también que los compuestos representados por la fórmula (M) : son moduladores de la actividad del receptor de quimiocina (Referencia de Patente 6) .
Referencia de Patente 1: WO2004/080966 Referencia de Patente 2: WO02/079186 Referencia de Patente 3: WO02/102787 Referencia de Patente 4: Patente de los Estados Unidos No, 6,391,865 Referencia de Patente 5: WO01/040227 Referencia de Patente 6: WO01/087839 BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION El compuesto que tiene una actividad antagonista contra CCR5 es útil como un agente para la prevención y/o tratamiento de enfermedades relacionadas a CCR5, y se sabe que varios efectos secundarios (por ejemplo, daño hepático, etc.) son provocados por la actividad inhibitoria de la enzima que metaboliza los fármacos, tal como el citocromo P450 (de aquí en adelante denominado como CYP) de acuerdo a una estructura parcial del compuesto. Por lo tanto, se desea desarrollar antagonistas de CCR5 que ejerzan menos efectos secundarios y puedan ser utilizados de manera segura. Con el fin de encontrar un compuesto que tenga actividad antagonista contra un receptor de quimiocina especialmente CCR5, los presentes inventores han conducido estudios intensivos y han encontrado que el compuesto representado por la fórmula (I) de la presente invención se enlaza específicamente a CCR5, y también se encontró sorprendentemente que el compuesto de la presente invención ejerce menos influencia sobre una enzima que metaboliza fármacos, tal como CYP, lo cual fue un problema de los antagonista de CCR5 convencionalmente conocidos, y por lo tanto ejerce menos efectos secundarios tales como el daño hepático cuando es utilizado como antagonistas de CCR5 y tienen una seguridad muy alta. De este modo, la presente invención ha sido completada.
La presente invención se refiere a Un compuesto representado por la fórmula en donde R1 representa (1) -N (R1A) S02-R1B, (2) -S02NRlcR1D, (3) -COOR1E, (4) -0R1F, (5) -S(0)mR1G, (6) -CONR1HR1J, (7) -NR1KCOR1L, (8) un grupo ciano, (9) un grupo nitro, (10) -NR1MR1N, (11) -N(R1P) S02NR1QR1R, (12) -N (Rls) S02N (R1T) COORlu, (13) -N(R1AA)C(=0)NR1BBRlcc, (14) -N (R1DD) C ( =S ) NR1EER1FF , (15) -COR1GG, (16) -C(R1HHR1JJ)OR1KK, (17) -C (R1LLR1MM) N (R1 N) S02-R1PP, (18) -C(R1QQR1RR) S02NRlssR1TT, (19) -C (R1AAAR1BBB) S (O) mRlccc, o (20) un grupo heterocíclico de 3 a 15-miembros que puede tener uno o varios sustituyentes; en donde m es 0, 1 ó 2 ; R1A plB -1C plD plE R1F R1G „1H R1J „1K „1L -,?? D1N D1P D1Q D1R D1S „1T „1U D1AA D1BB 01CC D1DD D1EE O1FF D1GG p??? o1JJ D1KK ülMM D1 N D1PP -nlQQ D1RR r>lSS D1TT ? / , f G?. f t f t t ? i / G?. i ? , ? f R1AAA, 1bbb y RÍCCC ca¿a uno representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo que puede tener uno o varios sustituyentes, o un grupo heterocíclico de 3 a 15 miembros que puede tener uno o varios sustituyentes, siempre y cuando Rlc y R1D, R1H y R1J, R1M y R1N, R1Q y R1R, R1BB y Rlcc, R1EE y R1FF, o Rlss y R1TT puedan formar un grupo heterocíclico que contenga nitrógeno, el cual puede tener uno o varios sustituyentes junto con un átomo de nitrógeno al cual se enlazan, y R1HH y R1JJ, R1LL y R1MM, R1QQ y R1RR, o R1AAA y R1BBB pueden formar un grupo carbocíclico que puede tener uno o varios sustituyentes, junto con un átomo de carbono al cual se enlazan; X e Y cada uno independientemente representa un enlace o un espaciador que contiene 1 ó 3 átomos como una cadena principal ; el anillo A y el anillo B pueden ser los mismos o diferentes y representan un grupo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 15 miembros, el cual puede tener uno o varios sustituyentes adicionales; el anillo D representa un grupo heterocíclico de 3 a 15 miembros que contiene nitrógeno, el cual puede tener uno o varios sustituyentes adicionales; y R2 representa (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo hidrocarburo que puede tener uno o varios sustituyentes, (3) un grupo ciano, (4) un grupo hidroxilo que puede estar protegido, (5) un grupo amino que puede tener uno o varios sustituyentes, (6) un grupo oxo, (7) un grupo heterocíclico de 3 a 15 miembros que puede tener uno o varios sustituyentes, o (8) =N-OR6; en donde R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, siempre y cuando R1 y un sustituyente del anillo A pueda formar un anillo que puede tener uno o varios sust tuyentes ; una sal del mismo, un N-óxido del mismo, un solvato del mismo o los profármacos del mismo; 2. el compuesto de acuerdo al inciso 1 anteriormente descrito, que es, representado por la fórmula (la) : en donde el anillo A1 y el anillo B1 puede ser los mismos o diferentes y representan un anillo de benceno o de piridina que puede tener uno o varios sustituyentes adicionales; y otros símbolos tienen el mismo significado que se describió en el inciso 1 anterior, siempre y cuando R2 no representa un grupo oxo, o =N-OR6, en donde R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, una sal del mismo, un N-óxido del mismo, un solvato del mismo, o los profármacos del mismo; 3. el compuesto de conformidad con el inciso 2 anteriormente descrito, en donde R2 es: en donde la flecha representa una posición de enlace al anillo de piperidina; R51 , R52, R53 y R54 cada uno representa independientemente (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo hidrocarburo que puede tener uno o varios sustituyentes , (3) un grupo heterocíclico de 3 a 15 miembros que puede tener uno o varios sustituyentes, (4) un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono que puede tener uno o varios sustituyentes, (5) un grupo fenoxi que puede tener uno o varios sustituyentes, o (6) un grupo benciloxi que puede tener uno o varios sustituyentes; y R60 representa (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo hidrocarburo que puede tener uno o varios sustituyentes, o (3) un grupo heterocíclico de 3 a 15 miembros que puede tener uno o varios sustituyentes, una sal del mismo, un N-óxido del mismo, un solvato del mismo, o los profármacos del mismo; 4. el compuesto de conformidad con el inciso 3 anteriormente descrito, en donde R51, R53 , R54 y R60 cada uno representa independientemente (1) un anillo de benceno que puede tener uno o varios sustituyentes, (2) un anillo de piridina que puede tener uno o varios sustituyentes, o (3) un grupo bencilo que puede tener uno o varios sustituyentes; y R52 es un átomo de hidrógeno, una sal del mismo, un N-óxido del mismo, un solvato del mismo, o los profármacos del mismo; . el compuesto de acuerdo al inciso 4 anterior, en donde el sustituyente es un átomo de halógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que puede tener uno o varios sustituyentes , una sal del mismo, un N-óxido del mismo, un solvato del mismo, o los profármacos del mismo; 6. el compuesto de acuerdo al inciso 4 anterior, en donde el sustituyente es un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo metilo, o un grupo trifluorometilo, una sal del mismo, un N-óxido del mismo, un solvato del mismo, o los profármacos del mismo; 7. el compuesto de acuerdo al inciso 3 anterior, el cual es representado por la fórmula (Ia-1) : en donde R19"1 representa -CONR1HR1J o -COR1GG, en donde todos los símbolos tienen los mismos significados que se describieron en inciso 1 anterior; R51a_1 representa un grupo hidrocarburo que puede tener uno o varios sustituyentes; R53a-i representa (1) un anillo de benceno que puede tener uno o varios sustituyentes o (2) un anillo de piridina que puede tener uno o varios sustituyentes; y otros símbolos que tienen los mismos significados que se describieron en el inciso 2 anterior, una sal del mismo, un N-óxido del mismo, un solvato del mismo, o los profármacos del mismo; 8. el compuesto de conformidad con el inciso 7 anterior, en donde R1GG es un grupo heterocíclico de 3 a 15 miembros que puede tener uno o varios sustituyentes , una sal del mismo, un N-óxido del mismo, un solvato del mismo, o los profármacos del mismo; 9. el compuesto de conformidad con el inciso 8 anteriormente descrito, en donde R1GG es un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno, de 3 a 8 miembros que puede tener uno o varios sustituyentes, una sal del mismo, un N-óxido del mismo, un solvato del mismo, o los profármacos del mismo; 10. el compuesto de conformidad con el inciso 9 anteriormente descrito, en donde el grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno de 3 a 8 miembros es un anillo de piperidina, piperazina o morfolina, una sal del mismo, un N-óxido del mismo, un solvato del mismo, o los profármacos del mismo; 11. el compuesto de conformidad con el inciso 7 anteriormente descrito, el cual es N- (3-fluorofenil) -N-{1- [ (6-{4- [ (4-metil-l-piperazinil) sulfonil] fenoxi}-3-piridinil)metil] -4-piperidinil} -N' - (6-metil-3-piridinil)urea, 4- [ (5-{ [4- ( (3-fluorofenil) { [ (6-metil-3-piridinil ) amino] carbonil}amino) -l-piperidinil]metil} -2-piridinil) oxi] -N- (2-metoxietil) encensulfonamida, N- (3-fluorofenil) -N' - (6-metil-3-piridinil) -N- [1- ( {6- [4-(4-morfolinilsulfonil) fenoxi] -3-piridinil }metil ) -4-piperidinil] urea, N- ( 3-fluorofenil ) -N' - (6-metil-3-piridinil) -N-{1- [ (6-{4-[ (4-oxo-l-piperidinil) sulfonil] fenoxi} -3 -piridinil ) metil ] -4-piperidinil}urea, N- (3-fluorofenil) -N-{1- [ (6-{4- [ (4-hidroxi-l-piperidinil) sulfonil] fenoxi}-3-piridinil)metil] -4-piperidinil} -N' - (6-metil-3-piridinil) urea, N-{1- [ (6-{4- [ (aminosulfonil ) amino] fenoxi}-3-piridinil ) metil ] -4-piperidinil } -N- ( 3-fluorofenil ) -N ' - ( 6-metil-3-piridinil ) urea, 4- [ (5-{ [4- ( (3-fluorofenil) { [ (6-metil-3-piridinil ) amino] carbonil }amino) -1-piperidinil ] metil } -2-piridinil) oxi] -N- (2-hidroxietil)bencensulfonamida, N- (3-fluorofenil) -N- [1- ( {6- [4- ( 6-metil-l , l-dioxido-1,2, 6-tiadiazinan-2-il ) fenoxi] -3-piridinil}metil) -4-piperidinil] - ' - ( 6-metil-3-piridinil ) urea, 4- [ (5-{ [4- ( (3-fluorofenil) { [ (6-metil-3-piridinil) amino] carbonil }amino) -l-piperidinil]metil}-2-piridinil) oxi] -N- ( 2-hidroxi-2-metilpropil ) bencensulfonamida, 4- [ (5-{ [4- ( (3-fluorofenil) { [ (6-metil-3-piridinil) amino] carbonil }amino) -l-piperidinil]metil}-2-piridinil ) oxi ] -N- ( 3-metoxipropil ) bencensulfonamida, N-{4-[ (5-{ [4- ( (3-fluorofenil) { [ (6-metil-3- piridinil ) amino] carbonil }amino) -1-piperidinil ] metil } -2-piridinil ) oxi ] fenil}ciclopropansulfonamida, o 4- [ (5-{ [4- ( (3-fluorofenil) { [ (6-metil-3-piridinil ) amino] carbonil }amino) -1-piperidinil ] metil } -2-piridinil ) oxi ] -N- (3-hidroxi-3-metilbutil)bencensulfonamida, una sal del mismo, un N-óxido del mismo, un solvato del mismo, o profármacos del mismo; 12. el compuesto de conformidad con el inciso 7 anteriormente descrito, el cual es 5-{ [ (l-{ [6- (4-acetilfenoxi) -2-metil-3-piridinil]metil}- 4-piperidinil ) (butil ) carbamoil ] amino} -2 , 4-difluorobenzamida, 5- ( {butil [1- ( {2-metil-6- [4- (metilcarbamoil ) fenoxi] -3-piridinil }metil ) -4-piperidinil] carbamoil }amino) -2 , 4-difluorobenzamida, 5-{ [{l-[ (6-{4-[ (4-acetil-l-piperazinil) carbonil] fenoxi}-2-metil-3-piridinil)metil] -4-piperidinil } (butil ) carbamoil] amino} -2 , 4-difluorobenzamida, 5- ( {butil [1- ( {6- [4- (dimetilcarbamoil ) fenoxi] -2-metil-3-piridinil}metil) -4-piperidinil] carbamoil }amino) -2 , 4-difluorobenzamida, 5- ( {butil [1- ( {6- [4- (etilcarbamoil ) fenoxi] -2-metil-3-piridinil}metil) -4-piperidinil] carbamoil }amino) -2 , 4-difluorobenzamida, 5-[ (butil {l-[ (2-metil-6-{4- [ (4-metil-l-piperazinil) carbonil] fenoxi}-3-piridinil)metil] -4- piperidinil}carbamoil) amino] -2 , 4-difluorobenzamida, 5- [ (butilU- [ (6-{4- [ (4-hidroxi-l-piperidinil) carbonil] fenoxi}-2-metil-3-piridinil)metil] -4-piperidinil } carbamoil ) amino] -2 , 4-difluorobenzamida, 5- ( {butil [1- ( {2-metil-6- [4- (4-morfolinilcarbonil ) fenoxi] -3-piridinil}metil) -4-piperidinil ] carbamoil }amino) -2 , 4-difluorobenzamida, 5-{ [butil (l-{ [2-metil-6- (4-{ [ 4- ( trifluorometil ) -1-piperidinil] carbonil} fenoxi ) -3-piridinil ] metil } -4-piperidinil ) carbamoil ] amino} -2 , 4-difluorobenzamida, 5-{ [{1-t (6-{4-[ (4-acetil-l-piperazinil) carbonil] fenoxi} -2 -metil-3-piridinil) metil] -4-piperidinil} (propil ) carbamoil] amino} -2 , 4-difluorobenzamida, o -{ [{1-t (6-{4-[ (4-acetil-l-piperazinil) carbonil] fenoxi}-2-metil-3-piridinil)metil] -4-piperidinil } (2-butin-l-il ) carbamoil ] amino} -2 , 4-difluorobenzamida, una sal del mismo, un N-óxido del mismo, un solvato del mismo, o profármacos del mismo; 13. una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende el compuesto representado por la fórmula (I) de conformidad con el inciso 1 anteriormente descrito, una sal del mismo, un N-óxido del mismo, un solvato del mismo, o los profármacos del mismo; 14. la composición farmacéutica de conformidad con el inciso 13 anteriormente descrito, que es un antagonista del receptor de quimiocina; 15. la composición farmacéutica de conformidad con el inciso 14 anteriormente descrito, que es un antagonista de CCR5; 16. la composición farmacéutica de conformidad con el inciso anteriormente descrito, que es un agente para la prevención y/o tratamiento de enfermedades relacionadas a CCR5 ; 17. la composición farmacéutica de conformidad con el inciso 16 anteriormente descrito, en donde las enfermedades relacionadas a CCR5 son enfermedades infecciosas, enfermedades inmunitarias , enfermedades inflamatorias y/o enfermedades cardiovasculares; 18. la composición farmacéutica de conformidad con el inciso 16 anteriormente descrito, en donde las enfermedades relacionadas a CCR5 son infección con el virus de inmunodeficiencia humana, síndrome de inmunodeficiencia adquirida, infección con el Virus Sincitial Respiratorio, rechazo al transplante de órganos, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino y/o asma; 19. un medicamento que comprende una combinación del compuesto representado por la fórmula (I) de conformidad con el inciso 1 anteriormente descrito, una sal del mismo, un N-óxido del mismo, un solvato del mismo, o un profármaco del mismo, y uno o más agentes seleccionados de un inhibidor de la transcriptasa inversa, un inhibidor de proteasa, un inhibidor de integrasa, un antagonista de CCR2 , un antagonista de CCR3 , un antagonista de CCR4 , un antagonista de CCR5, un antagonista de CXCR3 , un antagonista de CXCR4 , un inhibidor de la fusión, un anticuerpo contra un antígeno superficial del VIH, y una vacuna del VIH, un agente inmunodepresor , un fármaco anti-inflamatorio no esteroide, un fármaco anti-reumático modificador de la enfermedad, esteroides, preparaciones enzimáticas anti-inflamatorias , agentes condroprotectores , un inhibidor de células T, un inhibítor de TNFa, un inhibidor de la prostaglandina-sintasa, un inhibidor de IL-1, un inhibidor de IL-6, un agonista del ínterferón gamma, protaglandina, un inhibidor de fosfodiesterasa, un inhibidor de metaloproteinasa; 20. un método para prevenir o tratar una enfermedad relacionada a CCR5 en un mamífero, que comprende administrarle a un mamífero una cantidad efectiva del compuesto representado por la fórmula (I) de conformidad con el inciso 1 anteriormente descrito, una sal del mismo, un N-óxido del mismo, un solvato del mismo, o un profármaco del mismo; 21. el uso del compuesto representado por la fórmula (I) de conformidad con el inciso 1 anteriormente descrito, una sal del mismo, un N-óxido del mismo, un solvato del mismo, o un profármaco del mismo para la fabricación de un agente para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad relacionada a 22. un proceso para la preparación de un compuesto representado por la fórmula (I) de conformidad con el inciso 1 anteriormente descrito, una sal del mismo, un N-óxido del mismo o un solva,to del mismo, o un profármaco del mismo. El compuesto de la presente invención se enlaza específicamente al receptor de quimiocina, especialmente CCR5, y tiene una actividad antagonista con éste, de modo que pueden ser utilizados como antagonistas de CCR5, y así pues es útil como un agente para la prevención y/o tratamiento de enfermedades relacionadas a CCR5. Este no muestra actividad inhibitoria de CYP y provoca escasamente diversos efectos secundarios provocados por la inhibición de la enzima que metaboliza fármacos, y de este modo pueden ser utilizados de manera muy segura.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION El "grupo hidrocarburo" en el "grupo hidrocarburo que puede tener uno o varios sustituyentes" representado por plA TJIB plC plD plE plF plG plH plj plK plL plM D1N plP ? , ? , ? , ? , ? , ? , ? , ? , ? , ?? , -? , ? , , ? , plQ D1R D1S plT plU plAA p??? lCC plDD D1EE --1FF --1GG ,-,??? 1AAA D1BBB , ??. , y Rlccc incluye, por ejemplo, (a) un grupo alquilo de 1 a 15 átomos de carbono tal como un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, etc.; (b) un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono tal como un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.; (c) un grupo alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono tal como un grupo vinilo, alilo, 2-metilalilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 3-octenilo, etc.; (d) un grupo alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono tal como el grupo etinilo, 2-propinilo, 3-hexinilo etc.; (e) un grupo cicloalquenilo de 3 a 10 átomos de carbono tal como un grupo ciclopropenilo , ciclopentenilo , ciclohexenilo, etc.; (f) un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono tal como un g^po fenilo, naftilo, etc.; (g) un grupo aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono tal como un grupo bencilo, feniletilo, etc.; (h) un grupo (cicloalquil de 3 a 8 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) tal como un grupo ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo , ciclohexilpropilo, 1-metil-1-ciclohexilmetilo , ciclopropiletilo, etc. El "grupo heterocíclico de 3 a 15 miembros" en el "grupo heterocíclico de 3 a 15 miembros que puede tener uno o varios sustituyentes " representado por R1A, R1B, Rlc R1E , R1D, R1F R1G R1H R1J R1K plL plM plN R1P, R1Q, R1R, Rls , R1T, Rlü R1AA R1BB R1CC R1DD R1EE R1FF R1GG R1HH R1NN, Rlpp, R1QQ, R1RR, Rlss, R1TT, R1AAA, R1BBB, y Rlccc incluye un "heterociclo saturado de 3 a 15 miembros" o un "heterociclo saturado de 3 a 15 miembros". El "heterociclo insaturado de 3 a 15 miembros" incluye, por ejemplo, pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, azepina, diazepina, furano, pirano, oxepina, tiofeno, tiopirano, tiepina, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, furazano, oxadiazol, oxazina, oxadiazina, oxazepina, oxadiazepina, tiadiazol, tiazina, tiadiazina, tiazepina, tiadiazepina, indol, isoindol, indolizina, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, ditianaftaleno, indazol, quinolina, isoquinolina, quinolidina, purina, ftalazina, naftilidina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, benzoxazol, benzotiazol, bencimidazol , cromeno, benzoxepina, benzoxazepina, benzoxadiazepina, benzotiepina, benzotiazepina, benzotiadiazepina, benzazepina, benzodiazepina, benzofurazano, benzotiadiazol , benzotriazol , carbazol, ß-carbolina, acridina, fenazina, dibenzofurano , xanteno, dibenzotiofeno, fenotiazina, fenoxadina, fenoxatiina, tiantreno, fenantridina, fenantrolina, perimidina, pirrolina, imidazolina, triazolina, tetrazolina, pirazolina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina, dihidrofurano, dihidropirano, dihidrooxepina, tetrahidrooxepina, dihidrotiofeno, dihidrotiopirano, dihidrotiepina, tetrahidrotiepina, dihidrooxazol , dihidroisoxazol , dihidrotiazol , dihidroisotiazol , dihidrofurazano , dihidrooxadiazol , dihidrooxazina, dihidrooxadiazina, dihidrooxazepina, tetrahidrooxazepina, dihidrooxadiazepina, tetrahidrooxadiazepina, dihidrotiadiazol , dihidrotiazina, dihidrotiadiazina, dihidrotiazepina, tetrahidrotiazepina, dihidrotiadiazepina, tetrahidrotiadiazepina, indolina, isoindolina, dihidrobenzofurano, dihidroisobenzofurano, dihidrobenzotiofeno, dihidroisobenzotiofeno, dihidroindazol , dihidroquinolina, tetrahidroquinolina, dihidroisoquinolina, tetrahidroisoquinolina, dihidroftalazina, tetrahidroftalazina, dihidronaftilidina, tetrahidronaftilidina, dihidroquinoxalina, tetrahidroquinoxalina, dihidroquinazolina, tetrahidroquinazolina, dihidrocinnolina, tetrahidrocinnolina, benzoxatiano , dihidrobenzoxazina, dihidrobenzotiazina, pirazinomorfolina, dihidrobenzoxazol , dihidrobenzotiazol , dihidrobencimidazol , dihidrobenzazepina, tetrahidrobenzazepina, dihidrobenzodiazepina, tetrahidrobenzodiazepina, benzodioxepano , dihidrobenzoxazepina, tetrahidrobenzoxazepina, dihidrocarbazol , tetrahidrocarbazol , dihidroacridina, tetrahidroacridina, dihidrodibenzofurano , dihidrodibenzotiofeno, tetrahidrodibenzofurano, tetrahidrodibenzotiofeno, dioxaindano, benzodioxano, cromano, benzpditiolano, benzoditiano, etc. El "heterociclo saturado de 3 a 15 miembros" incluye, por ejemplo, aziridina, azetidina, azocana, pirrolidina, imidazolidina, triazolidina, tetrazolidina, pirazolidina, piperidina, piperazina, perhidropirimidina, perhidropiridazina, azepano (perhidroazepina) , perhidrodiazepina, oxilano, oxetano, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, perhidrooxepina, tiirano, tietano, tetrahidrotiofeno, tetrahidrotiopirano, perhidrotiepina, tetrahidrooxazol (oxazolidina) , tetrahidroisoxazol ( isooxazolidina) , tetrahidrotiazol ( tiazolidina) , tetrahidroisotiazol ( isotiazolidina) , tetrahidrofurazano, tetrahidrooxadiazol (oxadiazolidina) , tetrahidrooxazina, tetrahidrooxadiazina, perhidrooxazepina, perhidrooxadiazepina, tetrahidrothiadiazol ( tiadiazolidina) , tetrahidrotiazina, tetrahidrotiadiazina, perhidrotiazepina, perhidrotiadiazepina, morfolina, tiomorfolina, oxatiano, perhidrobenzofurano , perhidroisobenzofurano , perhidrobenzotiofeno , perhidroisobenzotiofeno , perhidroindazol , perhidroquinolina, perhidroisoquinolina, perhidroftalazina, perhidronaftilidina, perhidroquinoxalina, perhidroquinazolina, perhidrocinolina, perhidrobenzoxazol , perhidrobenzotiazol , perhidrobencimidazol , perhidrocarbazol , perhidroacridina, perhidrodibenzofurano , perhidrodibenzotiofeno, dioxolano, dioxano, ditiolano, ditiano, etc . El "grupo heterocíclico de 3 a 8 miembros saturado que contiene nitrógeno, de 3 a 8 miembros" en el "grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno de 3 a 8 miembros, que puede tener uno o varios sustituyentes" representado por R1GG incluye, por ejemplo, un heterociclo saturado de 3 a 8 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno en el anillo entre el "grupo heterocíclico saturado de 3 a 15 miembros" anteriormente descrito. El "grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno de 3 a 8 miembros" incluye, por ejemplo, aziridina, azetidina, azocano, pirrolidina, imidazolidina, triazolidina, tetrazolidina, pirazolidina, piperidina, piperazina, perhidropirimidina, perhidropiridazina, azepano (perhidroazepina) , perhidrodiazepina, tetrahidrooxazol (oxazolidina) , tetrahidroisoxazol ( isooxazolidina) , tetrahidrotiazol ( tiazolidina) , tetrahidroisotiazol (isotiazolidina) , tetrahidrofurazano, tetrahidrooxadiazol (oxadiazolidina) , tetrahidrooxazina, tetrahidrooxadiazina, perhidrooxazepina, perhidrooxadiazepina, tetrahidrotiadiazol (tiadiazolidina) , tetrahidrotiazina, tetrahidrotiadiazina, perhidrotiazepina, perhidrotiadiazepina, morfolina, etc.
El grupo heterocíclico de 3 a 15 miembros que puede tener uno o varios sustituyentes representado por R1GG es más preferentemente un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno de 3 a 8 miembros, que puede tener uno o varios sustituyentes, particularmente y de manera preferida aziridina, azejtidina, azocano, pirrolidina, piperidina, piperazina, perhidropirimidina, azepano (perhidroazepina) , perhidrodiazepina, o morfolina que pueden tener uno o varios sustituyentes, y todavía más preferentemente piperazina, piperidina, o morfolina que pueden tener uno o varios sustituyentes . El "sustituyente" en el "grupo hidrocarburo que puede tener uno o varios sustituyentes" o "el grupo heterocíclico de 3 a 15 miembros que puede tener uno o varios , R1E , R1F, R1G plH plJ plK plL plM plN plP plQ R1R plS plr Rlu, R1AA, R1BB o ICC d1DD O1EE nlFF D1GG >lttH ^UJ p? ? olLL 1MM R1N R1PP R1QQ, R1RR, Rlss, R1TT, R1AAA, R1BBB, y Rlccc incluye, por ejemplo (1) un grupo nitro, (2) un grupo hidroxilo, (3) un grupo oxo (4) un grupo tioxo, (5) un grupo ciano, (6) un grupo carbamoilo, (7) un grupo aminocarbonilo sustituido con uno o dos grupos hidrocarburo de 1 a 8 átomos de carbono sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados de (a) un grupo hidroxilo, (b) un grupo amino, (c) un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (d) un grupo amino mono- o disustituido, sustituido con un grupo hidrocarburo de 1 a 8 átomos de carbono, etc. (en la presente, el "grupo hidrocarburo de 1 a 8 átomos de carbono" es el grupo hidrocarburo que tiene 1 a 8 átomos de carbono) , (e) un grupo carboxilo, y (f) un alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, etc. (en la presente, el "grupo hidrocarburo de 1 a 8 átomos de carbono" es el "grupo hidrocarburo" que tiene 1 a 8 átomos de carbono entre el "grupo hidrocarburo" anteriormente mencionado) (por ejemplo, N-metilaminocarbonilo, N-etilaminocarbonilo, N-propilaminocarbonilo, N-butilaminocarbonilo , N-ciclohexilmetilaminocarbonilo, N,N-dimetilaminocarbonilo, N-butil-N-ciclohexilmetilaminocarbonilo, N-ciclohexilaminocarbonilo, fenilaminocarbonilo , N- ( 2-metoxietil ) aminocarbonilo, N-(2-hidroxietil ) aminocarbonilo , N- (2-aminoetil ) aminocarbonilo, N-[2- ( ' ,?' -dimetilamino) etil] aminocarbonilo, N- (2-carboxietil) aminocarbonilo, N- (2-metoxicarboniletil) aminocarbonilo, etc.), (8) un grupo carboxilo, (9) un grupo (alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) -carbonilo (por ejemplo, un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo , isobutoxicarbonilo , ter-butoxicarbonilo , etc.), (10) un grupo sulfo ( -S03H) , (11) un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo), (12) un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono que puede tener uno o varios sustituyentes con un átomo de halógeno (por ejemplo, un ;grupo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, difluorometoxi , trifluorometoxi , etc.); (13) un grupo fenoxi, (14) un grupo halogenofenoxi (por ejemplo, un grupo o-, m- o p-clorofenoxi , o-, m- o p-bromofenoxi , etc.), (15) un grupo alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, un grupo metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, ter-butiltio, etc.), (16) un grupo feniltio, (17) un grupo alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, el grupo metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, butilsulfinilo, etc.), (18) un grupo alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, el grupo metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, butilsulfonilo, etc.), (19) un grupo amino, (20) un grupo acilamino inferior de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, el grupo acetilamino, propionilamino, etc.), (21) un grupo amino el cual está mono- o disustituido con un grupo hidrocarburo (el "grupo hidrocarburo" tiene el mismo significado que se describió en el "grupo hidrocarburo" y puede estar sustituido con oxo, amino, el cual puede tener uno o varios sustituyentes con un sustituyente opcional (por ejemplo, el grupo hidrocarburo, etc.), carbamoilo, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, etc., por ejemplo, el grupo metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, dimetilamino, dietilamino, ciclohexilamino, 1- carbamoil-2-ciclohexiletilamino, N-butil-N-ciclohexilmetilamino, fenilamino, etc.), (22) un grupo acilo de 1 a 8 átomos de carbono (por ejemplo, el grupo formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, ciclohexilcarbonilo, etc.), (23) un grupo (aril de 6 a 10 átomos de carbono) - (acilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono) (por ejemplo, el grupo benzoilo, bencilcarbonilo, etc.), (24) un grupo heterocíclico de 3 a 15 miembros que puede tener 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de (a) un átomo de halógeno tal como bromo, cloro, flúor, etc., (b) un grupo hidrocarburo que puede tener uno o varios sustituyentes con oxo o hidroxilo (este "grupo hidrocarburo" tiene el mismo significado que se describió en el "grupo hidrocarburo", por ejemplo, el grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, bencilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, etc.), (c) un grupo halogenofenoxi (por ejemplo, el grupo o-, m- o p-clorofenoxi , o-, m- o p-bromofenoxi, etc.), y (d) oxo, y contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, azufre, y nitrógeno diferente de un átomo de carbono (por ejemplo, el grupo tienilo, furilo, pirazolilo, tetrahidropiranilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, quinolilo, isoquinolilo, indolilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo , pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, piperidino, morfolino, dihidropiridilo, N-metilpiperazinilo, N-et;ilpiperazinilo, etc.), (25) un grupo haloalquilo de 1 a átomos de carbono (por ejemplo, el grupo difluorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, clorometilo, diclorometilo, tricloroetilo, etc.), (26) un grupo hidroxiimino, (27) un grupo alquiloxiimino de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, el grupo metiloxiimino, etiloxiimino, etc., (28) un grupo alquilsulfonilamino de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, el grupo metilsulfonilamino, etilsulfonilamino , bencilsulfonilamino, etc., (29) un grupo arilsulfonilamino (por ejemplo, el grupo fenilsulfonilamino, p-toluensulfonilamino, etc.), (30) un grupo aminocarbonilo cíclico (por ejemplo, el grupo 1-aziridinilcarbonilo, 1-azetidinilcarbonilo, 1-pirrolidinilcarbonilo, 1-piperidinilcarbonilo, N-metilpiperazinilcarbonilo , morfolincarbonilo, etc.), (31) un grupo hidrocarburo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 1 a 2 grupos seleccionados del grupo que consiste de (a) un grupo hidroxilo, (b) un grupo amino, (c) un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (d) un grupo amino que está mono- o disustituido con un grupo hidrocarburo de 1 a 8 átomos de carbono, (e) un grupo aminocarbonilo que está mono- o disustituido con un grupo hidrocarburo de 1 a 8 átomos de carbono el cual puede tener uno o varios sustituyentes (el sustituyente incluye, por ejemplo, (a) un grupo hidroxilo, (b) un grupo amino, (c) un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (d) un grupo amino el cual está mono- o disustituido con un grupo hidrocarburo de 1 a 8 átomos de carbono, (e) un grupo carboxilo, y (f) un grupo alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, y puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes ) (en la presente, el "grupo hidrocarburo de 1 a 8 átomos de carbono" es el "grupo hidrocarburo" que tiene 1 a 8 átomos de carbono) (por ejemplo, el grupo hidroximetilo, hidroxietilo, aminometilo, metoximetilo, ?,?-dimetilaminometilo, carbamoilmetilo, N-metilaminocarbonilmetilo, N, -dimetilaminocarbonilmetilo , etc.) , (32) un grupo (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) -(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) (por ejemplo, el grupo metoxietilo, etc.), (33) un grupo aciloxi de 1 a 8 átomos de carbono (por ejemplo, el grupo formiloxi, acetiloxi, propioniloxi , butiriloxi, isobutiriloxi , ciclohexilcarboniloxi , etc.), o un grupo benzoiloxi, (34) un grupo amidino, (35) un grupo imino, (36) un grupo acilamino que tiene 1 a 8 átomos de carbono que puede estar sustituido con halógeno (por ejemplo, el grupo formamida, acetamida, trifluoroacetamida, propionilamino, butirilamino, isobutirilamino, ciclohexilcarbonilamino, etc., (37) un grupo benzamida, (38) un grupo carbamoilamino, (39) un grupo N-(alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -carbamoilamino (por ejemplo, el grupo N-metilcarbamoilamino, N-etilcarbamoilamino, N-propilcarbamoilamino, N-isopropilcarbamoilamino, N- butilcarbamoilamino, etc.), (40) un grupo N, N-di- (alquil de 1 a 4 ;átomos de carbono) carbamoilamino (por ejemplo, el grupo ?,?-dimetilcarbamoilamino, ?,?-dietilcarbamoilamino, N,N-dipropilcarbamoilamino, ?,?-dibutilcarbamoilamino, etc.), ( 41 ) un grupo alquilendioxi de 1 a 3 átomos de carbono (por ejemplo, el grupo metilendioxi , etilendioxi, etc.), ( 42 ) B(OH)2, ( 43 ) un grupo epoxi , ( 44 ) un grupo mercapto, ( 45 ) un grupo sulfino, ( 46 ) un grupo fos fono, ( 47 ) un grupo sulfamoilo, ( 48 ) un grupo monoalquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, el grupo N-metilsulfamoilo, N-etilsulfamoilo, N-propilsulfamoilo , N-isopropilsulfamoilo , N-butilsulfamoilo, etc.), ( 49 ) un grupo di- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) sulfamoilo (por ejemplo, el grupo N,N-dimetilsulfamoilo, ?,?-dietilsulfamoilo, N,N-dipropilsulfamoilo, ?,?-dibutilsulfamoilo, etc.), ( 50 ) un grupo fenilsulfinilo, ( 51 ) un grupo fenilsulfonilo, ( 52 ) un grupo azida, o ( 53 ) un grupo hidrocarburo que puede tener uno o varios sustituyentes con 1 a 2 grupos seleccionados del grupo que consiste de (a) un grupo hidroxilo, (b) un grupo amino, (c) un grupo carboxilo, y (d) un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (éste "grupo hidrocarburo" tiene el mismo significado que se describe en el "grupo hidrocarburo" e incluye, por ejemplo, el grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, vinilo, etinilo, ciclohexenilo, fenilo, naftilo, bencilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, 2 - hidroxietilo, 2-aminoetilo, 2-carboxietilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, etc.). El "grupo hidrocarburo que puede tener uno o varios sustituyentes" o "grupo heterociclico de 3 a 15 miembros que puede tener uno o varios sustituyentes" puede tener 1 a 10 sustituyentes seleccionados de (1) al (53) anteriormente mencionados. Cuando el número de sustituyentes es dos o más, cada sustituyente puede ser el mismo o diferente . Los "sustituyentes" en el "grupo heterociclico saturado que contiene nitrógeno de 3 a 8 miembros que puede tener uno o varios sustituyentes" representado por R1GG tiene el mismo significado que los "sustituyentes" en el "grupo hidrocarburo que puede tener uno o varios sustituyentes" o el "grupo heterociclico de 3 a 15 miembros que puede tener uno o varios sustituyentes" representados por RlA, R1B, Rlc, R1D, R1E, R1F, piG R^ R^ R^ R^L , R1M, R1N, R1P, R1Q, R1R, Rls, R1T, Rlu, t-??? R1NN, R1PP R1QQ R1RR R1SS R1TT, R1AAA R1BBB , y Rlccc. El "grupo heterocíclico que contiene nitrógeno" en el "grupo heterocíclico que contiene nitrógeno el cual puede tener uno o varios sustituyentes" formado por Rlc y R1D, R1H y R1J, R1M y R1N, R1Q y R1R, R1BB y Rlcc, R1EE y R1FF, o Rlss y R1TT junto con un átomo de nitrógeno al cual se enlazan incluyen, por ejemplo, el anillo de aziridina, azetidina, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, di idropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, perhidropirimidina, perhidropiridazina, tetrahidroazepina, azepano (perhidroazepina) , tetrahidrodiazepina, perhidrodiazepina, tetrahidrooxazol (oxazolidina) , tetrahidrotiazol ( tiazolidina) , tetrahidrooxazina, perhidrooxazepina, tetrahidrotiazina, perhidrotiazepina, morfolina, tiomorfolina, etc . Los "sustituyentes" en el "grupo heterocíclico que contiene nitrógeno que pueden tener uno o varios sustituyentes" formados por Rlc y R1D, R1H y R1J, R1M y R1N, R1Q y R1R, R1BB y Rlcc, R1EE y R1FF, o Rlss y R1TT junto con un átomo de nitrógeno al cual se enlazan, tienen los mismos significados que los "sustituyentes" en el "grupo hidrocarburo que puede tener uno o varios sustituyentes" o "el grupo heterocíclico de 3 a 15 miembros que puede tener uno o varios sustituyentes" definidos en R1A, R1B, Rlc, R1D, R1E, R1F, R1G, R1H, 01J 01K -,1L R1M p 1N ?1? R1Q R1R R1S „1T plU plAA R1BB plCC G\. , G? , D1DD nlEE D1FF D1GG D1HH D1JJ n1KK ülLL D1MM D1 N D1PP u1(2Q Jt\ ? / ?\ , . / JA. JA. , ?. JA. JA. , R1RR, Rlss, R1TT, R1AAA, R1BBB, y Rlccc. El 1 a 5 sustituyentes pueden existir siempre que sea posible. Cuando el número de sustituyentes es dos o más, cada sustituyente puede ser el mismo o diferente. El "grupo carbocíclico" en el "grupo carbocíclico que puede tener uno o varios sustituyentes" formados por R1HH y R1JJ, R1LL y R1MM, R1QQ y R1RR, o R1AAA y R1BBB junto con un átomo de carbono al cual se enlazan, incluye, por ejemplo, un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, etc.; y un grupo cicloalquenilo de 3 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, el grupo ciclopropenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, etc.). Los "sustituyentes" en el "grupo carbocíclico que puede tener uno o varios sustituyentes" formados por R1HH y R1JJ, R1LL y R1MM, R1QQ y R1RR, o R1AAA y R1BBB junto con un átomo de carbono al cual se enlazan, tienen el mismo significado que los "sustituyentes" en el "grupo hidrocarburo que puede tener uno o varios sustituyentes" o "el grupo heterocíclico de 3 a 15 miembros que puede tener uno o varios sustituyentes" definido en R1A, R1B, Rlc, R1D, R1E, R1F, R1G, R1H, R1J, R1K, R1L, ¦o 1 1N D1P -jlQ D1R D1S D1T D1U D1AA nlBB D1CC D1DD D1EE I\ , , l , ±\ f l f l f I\ , ±\ f L , I f ? , ? f t f d1SS , IX , R1TT, R1AAA, R1BBB, y Rlccc. Los 1 a 5 sustituyentes pueden existir siempre que sea posible. Cuando el número de sustituyentes es dos o más, cada sustituyente puede ser el mismo o diferente. El "grupo heterocíclico de 3 a 15 miembros" en el "grupo heterocíclico de 3 a 15 miembros que puede tener uno o varios sustituyentes" representado por R1 incluye, por ejemplo, el "grupo heterocíclico de 3 a 15 miembros" en el "grupo heterocíclico de 3 a 15 miembros que puede tener uno o varios sustituyentes " definidos en R1A, R1B, plC plD plE R1F, R1G R1H R1J R1K R1L plM R1N plP R1Q, R1R, Rls, R1T, Rlu, R1AA( R1BB R1CC R1DD R1EE R1FF R1GG R1HH R1JJ IKK 01LL r-lMM R1N , R , K , , 5 Rlpp, R1QQ, R1RR, Rlss, R1TT, R1AAA, R1BBB, y Rlccc y el anillo formado conjuntamente con R1A y R1B, R1K y R1L, R1P y R1Q, Rls y Rlu, R1AA y R1BB, o R1DD y R1EE. El anillo formado por R1A y R1B, R1K y R1L# R1P y R1Q( R1S y Rlüf R1AA y R1BB/ Q R1DD y R1EE incluyeí por ejemplo, el anillo de 1,1-dióxido de 1 , 2-tiazinano, 2-10 piperidinona, tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona, 1,1-dióxido de 1 , 2 , 6-tiadiazinano , tetrahidro-2 (1H) -pirimidinetiona, 1,1- dióxido de isotiazolidina, 2-pirrolidinona, 2-imidazolidinona, 1,1-dióxido de 1 , 2 , 5-tiadiazolidina, 2-imidazolidintiona, 1,1-dióxido de 1 , 2-tiazepan, 2-azepanona, 1 , 3-diazepan-2-ona, 15 1,1-dióxido de 1, 2 , 7-tiadiazepano, 1 , 3-diazepan-2-tiona, 2,5- piperazinadiona, 4,4-dióxido de 1 , 4 , 3 , 5-oxatiadiazepan-2-ona, 4, 4-dióxido de 1 , 4 , 3 , 5-oxatiadiazepano, etc. Los "sustituyentes" en el "grupo heterocíclico de 3 a 15 miembros que puede tener uno o varios sustituyentes" en 20 R1 tiene los mismos significados que los "sustituyentes" en el "grupo hidrocarburo que puede tener uno o varios sustituyentes" o el "grupo heterocíclico de 3 a 15 miembros que puede tener uno o varios sustituyentes" definidos en R1A, plB plC plD plE plF plG R1H plJ plK plL lM plN plP plQ -)f D1R ^IS p?? D1U D1AA D1BB D1CC D1DD D1EE D1FF D1GG D1HH D1JJ j-JLKK R1LL plMM R1PP R1QQ R1RR R1SS R1TT R1AAA plBBB Rlccc. Los 1 a 10 sustituyentes pueden existir siempre que sea posible. Cuando el número de sustituyentes es dos o más, cada sustituyente puede ser el mismo o diferente. El "espaciador que contiene 1 a 3 átomos como una cadena principal" representado por X e Y significa un espacio formado por 1 a 3 átomos sucesivos de una cadena principal. En este caso, el "número de átomos como una cadena principal" debe ser contado tal que los átomos como una cadena principal se vuelvan mínimos. El "espaciador que contiene 1 ó 3 átomos como una cadena principal" incluye, por ejemplo, un grupo bivalente que comprende 1 a 3 seleccionados de -CR7R8-, -NR9-, -CO-, -O-, -S-, -SO-, -S02- y -C(=N-OR10)- (en donde R7 y R8 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -OR11, bencilo o fenilo, R9 es un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, bencilo o fenilo, R10 y R11 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.). En este caso, el "grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono" representado por R7 a R10 incluye, por ejemplo, el grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, etc. Concretamente, el "espaciador que tiene de 1 a 3 átomos como una cadena principal" incluyen, por ejemplo, -CR7R8-, -NR9-, -CO-, -O-, -S-, -C(=N-OR10)-, -NR9CO-, -CONR9-, -NR9COCR7R8- O -CONR9CR7R8- (en donde R7 a R10 tienen los mismos significados que se describieron anteriormente) . El "grupo carbociclico de 3 a 15 miembros" en el "grupo carbociclico de 3 a 15 miembros o grupo heterocíclico de 3 a 15 miembros que puede tener uno o varios sustituyentes" representados por el anillo A y el anillo B incluye, por ejemplo, un "hidrocarburo cíclico de 3 a 15 miembros", etc. El "hidrocarburo cíclico" en el "hidrocarburo cíclico de 3 a 15 átomos de carbono" incluye, por ejemplo, un "hidrocarburo cíclico insaturado" o un "hidrocarburo cíclico saturado" . El "hidrocarburo cíclico saturado" incluye, por ejemplo, cicloalcano tal como ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano, ciclononano, ciclodecano, cicloundecano , ciclododecano, ciclotridecano, ciclotetradecano o ciclopentadecano, etc; perhidropentaleno; perhidroazuleno; perhidroindeno; perhidronaftaleno; perhidroheptaleño; espiro [ 4 . 4 ] nonano ; espiro [ 4 . 5 ] decano,· espiro [ 5 . 5 ] undecano; biciclo [ 2 . 2 . 1 ] heptano; biciclo [ 3 . 1 . 1 ] heptano; biciclo [ 2 . 2 . 2 ] octano; adamantano; noradamantano, etc. El "hidrocarburo insaturado" incluye, por ejemplo, cicloalqueno tal como ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, cicloocteno, ciclopentadieno, ciclohexadieno, cicloheptadieno o ciclooctadieno, etc; benceno; pentaleno; azuleno; indeno; indano; naftaleno; dihidronaftaleno; tetrahidronaftaleno; heptaleno; bifenileno; as-indaceno; s-indaceno; acenafteno; acenaftileno; fluoreno; fenaleno; fenantreno; antraceno; biciclo [ 2 . 2. l]hept-2-eno; biciclo [ 3 . 1. l]hept-2-eno; biciclo [ 2 . 2 . 2 ] oct-2-eno, etc. El "grupo heterocíclico de 3 a 15 miembros" en el "grupo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 15 miembros que puede tener uno o varios sustituyentes" representado por el anillo A y el anillo B tiene el mismo significado que el "grupo heterocíclico de 3 a 15 miembros" en el "grupo heterocíclico de 3 a 15 miembros que puede tener uno o varios sustituyentes" definidos en R1A, R1B, Rlc, R1D, R1E, R1F, R1G, R1H, plJ plK plL plM plN plP plQ plR plS plT plU plAA plBB plCC plDD plEE plFF TJIGG d1HH d1JJ d1KX d1LL ,-,??? D1NN D1PP D1QQ ?. ?^ » ? / ? # ? ? -T- / \- / -? , ? , rs. ? / plRR Rlss R1TT R1BBB R1CCC Los "sustituyentes" en el "grupo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 15 miembros que puede tener uno o varios sustituyentes" representado por el anillo A y el anillo B tienen los mismos significados que los "sustituyentes" en el "grupo hidrocarburo que puede tener uno o varios sustituyentes" o el "grupo heterocíclico de 3 a 15 miembros que puede tener uno o varios sustituyentes" definidos en R1A, R1B, Rlc, R1D, R1E, R1F, R1G, R1H, R1J^ R1K R1L ^ R1M plN plP plQ R1R, Rls, R1T, R1KK, R1LL 1 M TDI , R1PP, RiQQ ; R1RR R1SS R1TT p???? T-, 1BBB K , , y R . Los 1 a 10 sustituyentes pueden existir siempre que sea posible. Cuando el número de sustituyentes es dos o más, cada; sustituyente puede ser el mismo o diferente. El "grupo de anillo aromático de 5 a 6 miembros" en el "grupo de anillo aromático de 5 a 6-miembros que puede tener uno o varios sustituyentes" representado por el anillo A y el anillo B. incluye, por ejemplo, el anillo de benceno, pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, triazina, furano, tiofeno, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, furazano, oxadiazol, tiadiazol, etc. Los "sustituyentes" en el "grupo de anillo aromático de 5 a 6 miembros que puede tener uno o varios sustituyentes" representado por el anillo A y el anillo B tiene los mismos significados que los "sustituyentes" en el "grupo hidrocarburo que puede tener uno o varios sustituyentes" o el "grupo heterocíclico de 3 a 15 miembros que puede tener uno o varios sustituyentes" definido en R1A, R1B, Rlc, R1D, R1E plN plP plQ , R1F, R1G, R1H, R1J, R1K lL lL plM R1R, Rls, R1T, Rlü R1BB plCC plDD D 1EE p 1FF D 1GG D 1HH „1JJ , R1AA, , K , , f JA. f t 1. , R1KK, R1LL TJIMM R1PP, R1QQ^ R1RR D1SS ???? plAAA p 1BBB , , , y R1CCC. Los 1 a 10 sustituyentes pueden existir siempre que sea posible. Cuando el número de sustituyentes es dos o más, cada sustituyente puede ser el mismo o diferente. El "grupo heterocíclico que contiene nitrógeno" en el "grupo heterocíclico que contiene nitrógeno, de 3 a 15 miembros que puede tener uno o varios sustituyentes" representado por el anillo D incluye, por ejemplo, el grupo heterocíclico que contiene al menos un átomo de nitrógeno, además de un átomo de carbono, y también contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre. El "grupo heterocíclico contiene 3 a 15 miembros" incluye, por ejemplo, un "grupo hidrocíclico insaturado que contiene nitrógeno, de 3 a 15 miembros" y un "grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno, de 3 a 15 miembros". El "grupo heterocíclico insaturado que contiene nitrógeno, de 3 a 15 miembros" incluye, por ejemplo, los grupos pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, indol, isoindol, indazol, purina, bencimidazol , benzazepina, benzodiazepina, benzotriazol , carbazol, ß-carbolina, fenotiazina, fenoxazina, perimidina, pirrolina, imidazolina, triazolina, tetrazolina, pirazolina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina, dihidrooxazol , dihidroisoxazol , dihidrotiazol , dihidroisotiazol , dihidrofurazano, dihidrooxadiazol , dihidrooxazina, dihidrooxadiazina, dihidrooxazepina, tetrahidrooxazepina, dihidrooxadiazepina, tetrahidrooxadiazepina, dihidrotiadiazol , dihidrotiazina, dihidrotiadiazina, dihidrotiazepina, dihidrotiadiazepina, tetrahidrotiadiazepina, indolina, isoindolina, dihidroindazol , dihidroquinolina, tetrahidroquinolina, dihidroisoquinolina, tetrahidroisoquinolina, dihidroftalazina, tetrahidroftalazina, dihidronaftilidina, tetra idronaftilidina, dihidroquinoxalina, tetrahidroquinoxalina, di idroquinazolina, tetrahidroquinazolina, dihidrocinolina, tetrahidrocinnolina, dihidrobenzoxazina, dihidrobenzotiazina, pirazinomorfolina, dihidrobenzoxazol , dihidrobenzotiazol , dihidrobencimidazol , dihidrobenzazepina, tetrahidrobenzazepina, dihidrobenzodiazepina, tetrahidrobenzodiazepina, dihidrobenzoxazepina, tetrahidrobenzoxazepina, dihidrocarbazol , tetrahidrocarbazol , dihidroacridina, tetrahidroacridina, etc. El "grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno de 3 a 15 miembros" incluye, por ejemplo, aziridina, azetidina, azocano, pirrolidina, imidazolidina, triazolidina, tetrazolidina, pirazolidina, piperidina, piperazina, perhidropirimidina, perhidropiridazina, azepano (perhidroazepina) , perhidrodiazepina, tetrahidrooxazol (oxazolidina) , tetrahidroisoxazol ( isooxazolidina) , tetrahidrotiazol ( tiazolidina) , tetrahidroisotiazol (isotiazolidina) , tetrahidrofurazano, tetrahidrooxadiazol (oxadiazolidina) , tetrahidrooxazina, tetrahidrooxadiazina, perhidrooxazepina, perhidrooxadiazepina, tetrahidrotiadiazol ( tiadiazolidina) , tetrahidrotiazina, tetrahidrotiadiazina, tetrahidrotiazepina, perhidrotiazepina, perhidrotiadiazepina, morfolina, tiomorfolina, perhidroindazol , perhidroquinolina, perhidroisoquinolina, perhidroftalazina, perhidronaftilidina, perhidroquinoxalina, perhidroquinazolina, perhidrocinolina, perhidrobenzoxazol , perhidrobenzotiazol , perhidrobencimidazol , perhidrocarbazol , perhidroacridina, etc . Los "sustituyentes" en el "grupo heteroc clico que contiene nitrógeno de 3 a 15 miembros, que puede tener uno o varios sustituyentes adicionales" representado por el anillo D tienen los mismos significados que los "sustituyentes" en el "grupo hidrocarburo que puede tener uno o varios sustituyentes" o el "grupo heterociclico de 3 a 15 miembros que puede tener uno o varios sustituyentes" definido en R1A, R1B, Rlc, R1D, R1E, R1F( R1G, R1H, R1J, R1K( R1L# R1M plN plP plQ R1R, Rls, R1T R1U R1AA R1BB, Rlcc, R1DD R1EE R1FF R1GG R1HH R1JJ ,-,???? , ,-,????, y R1 CC. Los 1 a 10 sustituyentes pueden existir siempre que sea posible. Cuando el número de sustituyentes es dos o más, cada sustituyente puede ser el mismo o diferente.
El "grupo heterocíclico que contiene nitrógeno, de 5 a ; 10 miembros" en el "grupo heterocíclico que contiene nitrógeno, de 5 a 10 miembros, que puede tener uno o varios sustituyentes adicionales" representado por el anillo D incluye, por ejemplo, el "grupo heterocíclico que contiene nitrógeno de 5 a 10 miembros" entre el "grupo heterocíclico que contiene nitrógeno, de 3 a 15 miembros" representado por el anillo D, y los ejemplos específicos del mismo incluyen el anillo de pirrolidina, piperidina, piperazina, azepano, tropano, etc. El "grupo hidroxilo que puede ser protegido" representado por R2 significa un "grupo hidroxilo" que puede ser protegido con un "grupo protector" y el "grupo protector" del grupo hidroxilo incluye, por ejemplo, ( 1 ) un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede tener 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de (a) un átomo de halógeno (por ejemplo, cloro, bromo, flúor, etc.), (b) un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, fenilo, naftilo, etc.), (c) un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, bencilo, feniletilo, etc.) y (d) un grupo nitro (por ejemplo, el grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, etc.; ( 2 ) un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono que puede tener 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de (a) un átomo de halógeno (por ejemplo, cloro, bromo, flúor, etc.), (b) un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, el grupo metilo, etilo, propilo, etc.), (c) un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, el grupo fenilo, naftilo, etc.), (d) un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, el grupo bencilo, feniletilo, etc.) y (e) un grupo nitro (por ejemplo, el grupo fenilo, naftilo, etc.), (3) un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono que puede tener 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de (a) un átomo de halógeno (por ejemplo, cloro, bromo, flúor, etc.), (b) un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, el grupo metilo, etilo, propilo, etc.), (c) un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, el grupo fenilo, naftilo, etc.), (d) un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, el grupo bencilo, feniletilo, etc.) y (e) un grupo nitro (por ejemplo, el grupo bencilo, feniletilo, naftilmetilo, etc.), (4) un grupo formilo, (5) un grupo (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) -carbonilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de (a) un átomo de halógeno (por ejemplo, cloro, bromo, flúor, etc.), (b) un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, el grupo metilo, etilo, propilo, etc.), (c) un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, el grupo fenilo, naftilo, etc.), (d) un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, el grupo bencilo, feniletilo, etc.) y (e) un grupo nitro (por ejemplo, el grupo acetilo, propionilo, etc.), (6) un grupo (aril de 6 a 10 átomos de carbono) -oxicarbonilo que puede tener 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de (a) un átomo de halógeno (por ejemplo, cloro, bromo, flúor, etc.), (b) un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, el grupo metilo, etilo, propilo, etc.), (c) un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, el grupo fenilo, naftilo, etc.), (d) un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, el grupo bencilo, feniletilo, etc.) y (e) un grupo nitro (por ejemplo, el grupo feniloxicarbonilo , naftiloxicarbonilo, etc.), (7) un grupo arilcarbonilo de de 6 a 10 átomos de carbonos que puede tener 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de (a) un átomo de halógeno (por ejemplo, cloro, bromo, flúor, etc.), (b) un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, el grupo metilo, etilo, propilo, etc.), (c) un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, el grupo fenilo, naftilo, etc.), (d) un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, el grupo bencilo, feniletilo, etc.) y (e) un grupo nitro (por ejemplo, el grupo benzoilo, naftilcarbonilo, etc.), (8) un grupo (aralquil de 7 a 12 átomos de carbono) -carbonilo que puede tener 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de (a) un átomo de halógeno (por ejemplo, cloro, bromo, flúor, etc.), (b) un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, el grupo metilo, etilo, propilo, etc.) , (c) un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, el grupo fenilo, naftilo, etc.), (d) un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, el grupo bencilo, feniletilo, etc.) y (e) un grupo nitro (por ejemplo, el grupo bencilcarbonilo, fenetilcarbonilo, etc.), (9) un grupo piranilo o furanilo que puede tener 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de (a) un átomo de halógeno (por ejemplo, cloro, bromo, flúor, etc.), (b) un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, el grupo metilo, etilo, propilo, etc.) , (c) un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, el grupo fenilo, naftilo, etc.), (d) un grupo aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, el grupo bencilo, feniletilo, etc.) y (e) un grupo nitro, y (10) un grupo sililo que está tri-sustituido con un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o fenilo (por ejemplo, el grupo trimetilsililo, trietilsililo, ter-butildimetilsililo, ter-butildifenilsililo , etc.) . Los "sustituyentes" en el "grupo amino que puede tener uno o varios sustituyentes" representados por R2 representa un grupo hidrocarburo que puede tener uno o varios sustituyentes, -S02R201, o =NR202 , en donde R201 y R202 representan un grupo hidrocarburo que puede tener uno o varios sustituyentes. En la presente, el "grupo hidrocarburo que puede tener uno o varios sustituyentes" tiene el mismo significado que el "grupo hidrocarburo que puede tener uno o varios sustituyentes " definido en R1A, R1B, R1C , R1D, R1E, R1F R1G R1H R1J^ R1K^ R1L , R1M, R1N, R1P, R1Q, R1R, R1S , R1T, Rlu, R1AA R1BB R1CC R1DD R1EE R1FF ^ R1GG R1HH , R1JJ, R IKK R1LL, ¦o 1MM R1N Rlpp, R1QQ, R1RR, Rlss, R1TT, R1AAA, R1BBB, y Rlccc. El 1 a 2 sustituyentes de.1 grupo amino pueden existir siempre que sea posible. Cuando el número de sustituyentes es dos, cada sustituyente puede ser el mismo o diferente. Además, el "grupo amino que puede tener uno o varios sustituyentes" representados por R2 representa en donde la flecha representa una posición de enlace al anillo D; R51, R52, R53 y R54 cada uno representa independientemente (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo hidrocarburo que puede tener uno o varios sustituyentes, (3) un grupo heterocíclico de 3 a 15 miembros que pueden tener uno o varios sustituyentes, (4) un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono que puede tener uno o varios sustituyentes, (5) un grupo fenoxi que puede tener uno o varios sustituyentes, o (6) un grupo benciloxi que puede tener uno o varios sustituyentes; y R60 representa (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo hidrocarburo que puede tener uno o varios sustituyentes, o un grupo heterocíclico de 3 a 15 miembros que puede tener uno o varios sustituyentes . En la presente, el "grupo hidrocarburo que puede tener uno o varios sustituyentes" y el "grupo heteroc clico de 3 a 15 miembros que puede tener uno o varios sustituyentes" cada uno tiene el mismo significado que el "grupo hidrocarburo que puede tener uno o varios sustituyentes" y el "grupo heterociclico de 3 a 15 miembros que puede tener uno o varios sustituyentes" definidos en R1A, R1B, Rlc, R1D, R1E, R1F, R1G, R1H, R1J , R1K, R1L, R1M, R1N, Rlp, R1Q, R1R R1BB ^ R1CC . Rls-. R1T, Rlü, R1AA R1DD, R1EE, R1KK, R1LL, R1MM R1NN Rlpp, R1QQ, R1RR, Riss( R1TT, R1AAA, R1BBB, y Rlccc. El "grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono" y el "grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono que puede tener uno o varios sustituyentes" incluye, por ejemplo, un grupo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi , isobutoxi, sec-butoxi o ter-butoxi . En la presente, los "sustituyentes" en el "grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono que puede tener uno o varios sustituyentes", "grupo fenoxi que puede tener uno o varios sustituyentes" y "grupo benciloxi que puede tener uno o varios sustituyentes" incluyen, por ejemplo, los "sustituyentes" en el "grupo hidrocarburo que puede tener uno o varios sustituyentes" o "el grupo heterociclico de 3 a 15 miembros que puede tener uno o varios sustituyentes" definidos en R1A, R1B, Rlc, R1D, R1E, plF plG plH plJ plK plL plM plN plP plQ plR plS plT R1U D1AA -nlBS T->1CC 01DD O1EE O1FF > GG D1HH D1JJ T^I K D1LL D1MM lNN Rlpp R1QQ R1RR R1SS R1TT R1AAA R1BBB R1CCC ¦ El "grupo hidrocarburo que puede tener uno o varios sustituyentes" representado por R2 tiene el mismo significado que el "grupo hidrocarburo que puede tener uno o varios sustituyentes" definido en R1A, R1B, Rlc, R1D, R1E, R1F , R1G, R1H, „1J plK plL plM plN plP plQ R1R, R1S R1T R1U R1AA , R1BB, R1CC p 1DD D1EE D1FF D1GG D1HH D1JJ R1KK plLL D1MM plNN Rlpp, R1QQ, R , R , R , R , R , y R . El l a 10 sustituyentes pueden existir siempre que sea posible. Cuando el número de sustituyentes es dos o más, cada sustituyente puede ser el mismo o diferente. Además, el "grupo hidrocarburo que puede tener uno o varios sustituyentes" representado por R2 representa en donde la flecha representa una posición de enlace al anillo D; y R51, R52, R53, R54 y R60 tienen el mismo significado que aquellos anteriormente descritos. El "grupo heterocíclico de 3 a 15 miembros que puede tener uno o varios sustituyentes" representado por R2 tiene el mismo significado que el "grupo heterocíclico de 3 a 15 miembros que puede tener uno o varios sustituyentes" definido en R1A, R1B, Rlc, R1D, R1E, R1F, R1G, R1H, R1J, R1K, R1L, plM plN plP plQ plR plS plT plU plAA plBB plCC plDD plEE D1FF olGG TJIHH D1JJ r>lKK D1LL d1MM p? ? t>lpp r>lQQ r>lRR T->1SS R1TT, R1AAA, R1BBB, y Rlccc. Los 1 a 10 sustituyentes pueden existir siempre que sea posible. Cuando el número de sustituyentes es dos o más, cada sustituyente puede ser el mismo o diferente. El "grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono" representado por R6 incluye, por ejemplo, un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o ter-butilo . El "grupo de anillo aromático" en el "grupo de anillo aromático que puede tener uno o varios sustituyentes representados por R51, R53, R54 y R60 incluye, por ejemplo, un grupo mono-, bi- o tricíclico, carbocíclico o heterocíclico que tiene aromaticidad entre el "grupo hidrocarburo" del "grupo hidrocarburo que puede tener uno o varios sustituyentes" y el "grupo heterocíclico de 3 a 15 miembros" del "grupo heterocíclico de 3 a 15-miembros que puede tener uno o varios sustituyentes" representado por R51. El grupo carbocíclico mono-, bi- o tricíclico que tiene aromaticidad incluye, por ejemplo, un anillo de benceno, azuleno, naftaleno, fenantreno o antraceno. El grupo heterocíclico mono-, bi- o tricíclico que tiene aromaticidad incluye, por ejemplo, pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, furano, tiofeno, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, furazano, oxadiazol, tiadiazol, indol, isoindol, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, indazol, quinolina, isoquinolina, purina, ftalazina, pteridina, naftilidina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, benzoxazol, benzotiazoi, bencimidazol , benzofurazano, benzotiadiazol , benzotriazol , carbazol, ß-carbolina, acridina, fenazina, dibenzofurano, dibenzotiofeno, fenantridina, fenantrolina, perimidina, etc. Los "sustituyentes" en el "grupo de anillo aromático que puede tener uno o varios sustituyentes" representado por R51, R53, R54 y R60 tiene los mismos significados que los "sustituyentes" en el "grupo hidrocarburo que puede tener uno o varios sustituyentes" o el "grupo heterocíclico de 3 a 15 miembros que puede tener uno o varios sustituyentes " definidos en R1A, R1B, Rlc, R1D , R1E, R1F R1G, R1H, R1J, R1K, R1L plM plN plP R1Q, R1R, Rls, R1T, Rlu, R1AA --1BB D1CC D1DD t-,??? t,??? R1NN / , / , P^IFF R1GG R1HH R1JJ IKK 1LL , K , , «¦ / R1PP; R1QQ R1RR( R1SS( R1TT # R1AAA ^ R1BBB ^ y R1CCC _ ? & 1Q sustituyentes pueden existir siempre que sea posible. Cuando el número de sustituyentes es dos o más, cada sustituyente puede ser el mismo o diferente. El "anillo" en el "anillo que puede tener uno o varios sustituyentes" formado por R1 junto con el sustituyente del anillo A incluye, por ejemplo, 2,2-dióxido de 3 , 4-dihidro-lH-2 , 1 , 3-benzotiadiazina, 2,2-dióxido de 1H-2 , 1 , 3-benzotiadiazina, 2,2-dióxido de 1H-2,1,3- benzotiadiazin-4 (3H) -ona, 2 , 4 ( 1H, 3H) -quinazolindiona, 3,4-dihidro-2 ( 1H) -quinazolinona, 2 ( 1H) -quinazolinona, 1-isoindolinona, lH-isoindol-l-ona, 1,1-dióxido de 2,3-dihidro-1 , 2-bencisotiazol , 1,1-dióxido de 1 , 2-bencisotiazol , 1,1-dióxido de 3 , 4-dihidro-2H-l , 2-benzotiazina, 3,4-dihidro-1 (2H) -isoquinolinona, etc. Los "sustituyentes" en el "anillo que puede tener uno o varios sustituyentes" formados por R1 juntos con el sustituyente del anillo A, tiene los mismos significados que los "sustituyentes" en el "grupo hidrocarburo que puede tener uno o varios sustituyentes" o el "grupo heteroc clico de 3 a 15 miembros que puede tener uno o varios sustituyentes" definido en R1A, R1B, Rlc, R1D, R1E, R1F, R1G, R1H , R1J, R1K, R1L, R1M, R1N, R1P, R1Q, R1R, Rls, R1T, , Rlu, R1AA , R1BB, Rlcc, R1DD, R1EE, R1FF, R1GG, j-^lHH R1JJ R1KK R1LL, D1MM plNN , R1PP, R1QQ, R1RR, Rlss, , R1BBB, y Rlccc. A no ser que se mencione específicamente de otro modo, todos los isómeros son incluidos en la presente invención. Por ejemplo, los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, alquileno, alquenileno y alquinileno incluyen los de cadena lineal y de cadena ramificada. Además, todos los isómeros debido al doble enlace, al anillo y al anillo fusionado (las formas E-, Z-, cis y trans) , los isómeros debido a la presencia de uno o varios átomos de carbono asimétricos, etc. (las formas R, S, la configuración a y ß, enantiómero y diastereoisómero) , las sustancias ópticamente activas que tienen rotación óptica (las formas D, L, d y 1) , el compuesto polar por separación cromatográfica (compuesto más polar y compuesto menos polar) , los compuestos en equilibrio, los isómeros rotacionales, una mezcla de los mismos en cualquier proporción y una mezcla racémica son incluidos en la presente invención.
En la presente invención, el símbolo representa la configuración ß y el símbolo representa la configuración , y el símbolo representa la configuración a, la configuración ß o la mezcla de los mismos. No existe limitación particular para la proporción de la configuración a y de la configuración ß en la mezcla.
Sales: Las sales del compuesto representado por la fórmula (I) incluyen todas las sales no tóxicas y las sales farmacológicamente aceptables . Las sales farmacológicamente aceptables son preferentemente de baja toxicidad y solubles en agua. Los ejemplos de sales apropiadas del compuesto de la fórmula (I) son la sal con metal alcalino (tal como potasio, sodio y litio) , sal con metal alcalinotérreo (tal como calcio y magnesio) , sal de amonio (tal como la sal de 1 tetrametilamonio y la sal de tetrabutilamonio) , sal con amina orgánica (tal como la sal de trietilamina, metilamina, dimetilamina, ciclopentilamina, bencilamina, fenetilamina, piperidina, monoetanolamina, dietanolamina, tris (hidroximetil) metilamina, lisina, arginina y N-metil-D-glucamina) y la sal por adición de ácido [tal como la sal de ácido inorgánico (por ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, fosfato y nitrato) y la sal de ácido orgánico (por ejemplo, acetato, trifluoroacetato, lactato, tartrato, oxalato, fumarato, maleato, benzoato, citrato, metansulfonato, etansulfonato, bencensulfonato, toluensulfonato, isetionato, glucuronato y gluconato) , etc.]. La sal del compuesto de la presente invención también incluye los solvatos y también los solvatos con la sal de metal alcalino o alcalinotérreo, la sal de amonio, la sal de amina orgánica y la sal por adición de ácido, anteriormente mencionadas. El solvato es preferentemente de baja toxicidad y soluble en agua. Los ejemplos de un solvato apropiado son solvatos con agua y con solvente alcohólico (tal como etanol) . Los compuestos de la presente invención son convertidos a las sales de baja toxicidad o las sales farmacéuticamente aceptables mediante métodos conocidos . Además, la sal incluye una sal de amonio cuaternario. La sal de amonio cuaternario del compuesto representado por la fórmula (I) es el compuesto donde el nitrógeno de los compuestos representados por la fórmula (I) está; cuaternizado por un compuesto R° (el grupo R° es un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, etc.; un grupo alquilo de 1 a ,8 átomos de carbono sustituido con un grupo fenilo (por ejemplo, grupo bencilo, feniletilo, etc.) . La sal también incluye un N-óxido. El compuesto de la presente invención puede ser convertido a un N-óxido mediante métodos conocidos. El N-óxido es el compuesto donde el nitrógeno del compuesto representado por la fórmula (I) es oxidado .
Profármacos : Un profármaco del compuesto de la fórmula (I) significa un compuesto que es convertido al compuesto de la fórmula (I) mediante reacción con una enzima, ácido gástrico o similares en el cuerpo viviente. Por ejemplo, con respecto a un profármaco del compuesto de la fórmula (I) , cuando el compuesto de la fórmula (I) tiene un grupo amino, los compuestos en los cuales el grupo amino está, por ejemplo, acilado, alquilado o fosforilado (por ejemplo, los compuestos en los cuales el grupo amino del compuesto de la fórmula (I) está eicosanoilado, alanilado, pentilaminocarbonilado, (5-metil-2-oxo-l , 3-dioxolen-4-il )metoxicarbonilado, tetrahidrofuranilado, pirrolidilmetilado, pivaloiloximetilado, acetoximetilado, ter-butilado, etc.); cuando el compuesto de la fórmula (I) tiene un grupo hidroxilo, los compuestos donde el grupo hidroxilo está, por ejemplo, acilado, alquilado, fosforilado o boratado (por ejemplo, los compuestos en los cuales el grupo hidroxilo del compuesto de la fórmula (I) está acetilado, palmitoilado, propanoilado, pivaloilado, succinilado, fumarilado, alanilado o dimetilaminometilcarbonilado) ; y que el grupo carboxilo del compuesto de la fórmula (I) está, por ejemplo, esterificado o amidado (por ejemplo, los compuestos en los cuales el grupo carboxilo del compuesto de la fórmula (I) es elaborado en el éster de etilo, éster de fenilo, éster de carboximetilo, éster de dimetilaminometilo, éster de pivaloiloximetilo, éster de l-{ (etoxicarbonil) oxi}etilo, éster de ftalidilo, éster de (5-metil-2-oxo-l, 3-dioxolen-4-il)metilo, éster de 1-{[ (ciclohexiloxi ) carbonil] oxi} etilo o metilamida) . Esos compuestos pueden ser producidos mediante un método conocido per se. El profármaco del compuesto de la fórmula (I) puede ser ya sea un hidrato o un no hidrato. Un profármaco del compuesto de la fórmula (I) puede ser también un compuesto que es convertido al compuesto de la fórmula (I) bajo condiciones fisiológicas como se describe en "Iyakuhin no kaihatsu, Vol.7 (Bunshi-sekkei) , pp.163-198 (Hirokawa-Shoten) , 1990". Y el compuesto de la fórmula (I) puede ser también marcado con un radioisótopo (tales como 3H, 14C, 35S, 125I, ; etc, ) . Toda definición representada por R1, X, Y, anillo A, anillo B, anillo D, y R2 en la fórmula (I) en la presente invención es preferida. Todos los símbolos en cada grupo preferido listado más adelante tienen los mismos significados que se describieron anteriormente. Preferido como R1 es, por ejemplo, - (R1A) S02-R1B, -S02NRlcR1D, -S(0)mR1G, -CONR1HR1J, -NR1KCOR1L, -N (Rlp) S02NR1QR1R, -N(R1AA)C(=0)NR1BBRlcc, -COR1GG, -C (R1LLR1MM) N (R1NN) S02-R1PP, -C(R1QQR1RR)S02NRlssR1TT, -C(R1AAAR1BBB)S(0)mRlccc, etc., más preferido es, por ejemplo -S02NRlcR1D, -CONR1HR1J, -NI (R1P) S02NR1QR1R, -COR1GG, etc. Preferidos como R1A, R1B, R1C R1D R1E plF plG plH plJ plK R1L^ R1M^ R1N^ R1P^ R1Q R1S , R1R, R1T D1U p??? plCC TDIDD , K , oK1AA , K , i\ , r , R1EE R1FF R1GG R1HH R1JJ, R1KK R1LL R1MM R1N R1PP R1QQ R1RR R1SS R1TT R1AAA R1BBB R1CCC eS por ejemplo, un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo que puede tener uno o varios sustituyentes o un grupo heterocíclico de 3 a 15 miembros que puede tener uno o varios sustituyentes, y un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno el cual puede tener uno o varios sustituyentes formados por Rlc y R1D junto con un átomo de nitrógeno al cual éstos se enlazan, son también preferidos. R1H y R1J son preferentemente grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y más preferentemente los grupos metilo y etilo. Particularmente preferido como R1 es, por ejemplo, -S02NHCH2CH20CH3, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -NHSO2MH2, etc. Preferido como X es, por ejemplo, un enlace, -CR7R8-, -NR9-, -Q0-, -0-, -S-, -SO-, -S¾-, O -C(=N-OR10) -, etc. Más preferentemente, X es un enlace, -0-, o -CH2-, etc., y particularmente y de manera preferida, X es -0- etc. Preferido como Y es, por ejemplo, metileno, etileno o propileno, etc. Más preferentemente, Y es metileno, etileno. Lo más preferentemente, Y es metileno. Preferentemente, el anillo A o el anillo B es, por ejemplo, un "grupo carbocíclico o grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros" (éste se refiere a un grupo carbocíclico o un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros del grupo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 15 miembros anteriormente descritos), etc. Más preferentemente es, por ejemplo, un "grupo carbocíclico o grupo heterocíclico insaturado de 5 a 10 miembros" (éste se refiere a un grupo carbocíclico o grupo heterocíclico insaturado de 5 a 10 miembros del grupo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 15 miembros anteriormente descrito), etc. Más preferido es, por ejemplo, el anillo aromático de 5 ó 6 miembros tal como el benceno, pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, triazina, furano, tiofeno, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, furazan, oxadiazol o tiadiazol anillo, etc. Más preferido es, por ejemplo, el anillo de benceno o de piridina, etc. Preferentemente, el anillo A o el anillo B no tiene sustituyentes o está sustituido con un grupo hidrocarburo, un grupo alcoxi, un átomo de halógeno, un grupo carboxilo, un grupo alcanoilamida, etc., y más preferentemente, el anillo A o el anillo B no tiene sustituyente o está sustituido con un grupo hidrocarburo, un grupo alcoxi, átomo de halógeno, etc., y más preferentemente el anillo A o anillo B no tiene sustituyente o está sustituido con un átomo de cloro, un grupo metilo, o un grupo metoxi, etc. Preferentemente, el anillo D es, por ejemplo, un "grupo heterocíclico que contiene nitrógeno, de 5 a 10 miembros" (éste se refiere a un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno, de 5 a 10 miembros del grupo heterocíclico que contiene nitrógeno, de 3 a 15 miembros anteriormente descrito), etc., y lo más preferentemente es, por ejemplo, anillo de tropano, pirrolidina, piperidina, azepano, o piperazina, etc., y lo más preferentemente es, por ejemplo, un anillo de piperidina. Preferentemente, el anillo D no tiene sustituyente o está sustituido con un grupo hidrocarburo, el grupo mono- (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) o el grupo di (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono), etc. Más preferentemente, el anillo D no tiene sustituyente . Preferido como R2 es, por ejemplo, el grupo hidrocarburo que puede tener uno o varios sustituyentes o el grupo amino que puede tener uno o varios sustituyentes, etc. Preferidos como los "sustituyentes" es el "grupo hidrocarburo que puede tener uno o varios sustituyentes". Concretamente, más preferido como R2, por ejemplo, en donde en donde la flecha representa una posición de enlace al anillo D, cada uno de R51, R52, R53, R54 y R60 tiene los mismos significados que se describieron anteriormente, etc., independientemente. Preferentemente, R , R , R o R es, por eemplo, un grupo hidrocarburo que puede tener uno q varios sustituyentes o el grupo heterocíclico de 3 a 15 miembros que puede tener uno o varios sustituyentes, etc. Más preferido es, por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 15 átomos de carbono el cual puede tener uno o varios sustituyentes, un grupo aromático que puede tener uno o varios sustituyentes, un grupo bencilo que puede tener uno o varios sustituyentes, etc. Particularmente preferido es, por ejemplo, un grupo butilo, un grupo propilo, un anillo de benceno el cual puede tener uno o varios sustituyentes, un anillo de piridina que puede tener uno o varios sustituyentes, un grupo bencilo el cual puede tener uno o varios sustituyentes, etc. R52 es preferentemente un átomo de hidrógeno. Particularmente preferido como R2 es, por ejemplo, en donde R55 o R56 representa los "sustituyentes" en el "grupo hidrocarburo que puede tener uno o varios sustituyentes" o "grupo heterocíclico de 3 a 15 miembros que puede tener uno o varios sustituyentes" definido en R1A, R1B, plC plD plE plF plG R1H plj R1 R1L plM plN R1P R1Q plR T-,1S 01T D1U D1AA rjlBB D1CC D1DD r>lEE D1FF TJIGG d1HH d1JJ P^IKK R1LL ^lMM plNN R1PP R1QQ R1RR R1SS R1TT J¾1AAA ^lBBB Riccc. n o p es o a 5; p-1 es 0 a 4; y otros símbolos tienen el mismo significado que aquellos anteriormente descritos. En la presente, R55 es preferentemente un grupo metilo, un grupo metoxi, un grupo trifluorometilo, un átomo de cloro o un átomo de flúor, y particularmente de manera preferida un grupo metilo, un átomo de cloro o un átomo de flúor. R56 es preferentemente un átomo de halógeno, carbamoilo, o un grupo aminocarbonilo sustituido con un grupo hidrocarburo de 1 a 8 átomos de carbono, más preferentemente un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo metilo, carbamoilo, o un grupo N-metilaminocarbonilo , y particularmente y de manera preferida un átomo de flúor o un grupo carbamoilo; n o p-1 es preferentemente 0 a 2. p es preferentemente 0 a 3 , y más preferentemente 2 a 3. En la presente invención, el compuesto representado por la fórmula (I) que incluye la combinación del grupo preferible anteriormente descrito y el anillo, es preferido. Por ejemplo, un compuesto en donde anillo A y el anillo B representan un anillo de benceno o de piridina que pueden tener uno o varios sustituyentes adicionales, X es -O-,; el anillo D es un anillo de piperidina e Y es un grupo metileno, por ejemplo, un compuesto representado por la fórmula (la) : en donde todos los símbolos tienen los mismos significados que aquellos anteriormente descritos; un compuesto en donde R1 es -CONR1HR1J o -COR1GG [en donde todos los símbolos tienen los mismos significados que aquellos anteriormente descritos] , el anillo A y el anillo B representan un anillo de benceno o de piridina que pueden tener uno o varios sustituyentes, X es -O-, el anillo D es un anillo de piperidina, Y es un grupo metileno, R2 es en donde la flecha representa una posición de enlace al anillo de piperidina, R51a_1 es un grupo hidrocarburo que puede tener uno o varios sustituyentes (el "grupo hidrocarburo que puede tener uno o varios sustituyentes" tiene el mismo significado que el w grupo hidrocarburo que puede tener uno o varios sustituyentes" representado por R51, R52 , R53 y R54 " ) , R53a_1 es (1) un anillo de benceno que puede tener uno o varios sustituyentes (el "anillo de benceno que puede tener uno o varios sustituyentes" tiene el mismo significado que el "anillo de benceno que puede tener uno o varios sustituyentes" representado por R51, R52, R53 y R54) , o (2) un anillo de piridina que puede tener uno o varios sustituyentes (el "anillo de piridina que puede tener uno o varios sustituyentes" tiene el mismo significado que el "anillo de piridina que puede tener uno o varios sustituyentes" representado por R51 , R52, R53 y R54] , por ejemplo, un compuesto representado por la fórmula (Ia-1) : en donde todos los símbolos tienen los mismos significados que aquellos anteriormente descritos; un compuesto en donde el anillo A y el anillo B representan un anillo de benceno o de piridina que pueden tener uno o varios sustituyentes, X es -O-, anillo D es un anillo de tropano, e Y es un grupo metileno, por ejemplo, un compuesto representado por la fórmula (Ib) : en donde todos los símbolos tienen los mismos significados que aquellos anteriormente descritos; un compuesto en , donde el anillo A y el anillo B representan un anillo de benceno o de piridina que puede tener uno o varios sustituyentes , X es -0-, el anillo D es un anillo de pirrolidina, e Y es un grupo metileno, por ejemplo, un compuesto representado por la fórmula (Ic) : en donde todos los símbolos tienen los mismos significados que aquellos anteriormente descritos; un compuesto en donde el anillo A y el anillo B representan un anillo de benceno o de piridina que pueden tener uno o varios sustituyentes, X es -O-, el anillo D es un anillo de azepano, e Y es un grupo metileno, por ejemplo, un compuesto representado por la fórmula (Id) : en donde todos los símbolos tienen los mismos significados que aquellos anteriormente descritos, las sales de los mismos, los N-óxidos de los mismos, los solvatos de los mismos, y los profármacos de los mismos, son preferidos. Son preferidos los compuestos descritos en los Ejemplos, las sales de los mismos, los N-óxidos de los mismos, los solvatos de los mismos, y los profármacos de los mismos . Más preferidos son N- (3-fluorofenil) -N-U- [ (6-{4- [ (4-metil-l-piperazinil) sulfonil] fenoxi}-3-piridinil)metil] -4-piperidinil}-N' - ( 6-metil-3 -piridinil ) urea, 4- [ (5-{ [4- ( (3-fluorofenil) { [ (6-metil-3-piridinil ) amino] carbonil}amino) -1-piperidinil ]metil} -2-piridinil ) oxi] -N- (2-metoxietil ) bencensulfonamida, N- (3-fluorofenil) -N' - ( 6-metil-3 -piridinil ) -N- [1- ( {6- [4- (4-morfolinilsulfonil) fenoxi] -3-piridinil }metil ) -4-piperidinil] urea, N- (3-fluorofenil) -N' - ( 6-metil-3 -piridinil ) -N- { 1- [ (6-{4-[ (4-oxo-l-piperidinil) sulfonil] fenoxi} -3 -piridinil )metil] -4-piperidinil}urea, N- ( 3-fluorofenil ) -N- { 1- [ (6-{4- [ (4-hidroxi-l-piperidinil) sulfonil] fenoxi}-3-piridinil)metil] -4-piperidinil}-N' - ( 6-metil-3 -piridinil ) urea, N- { 1- [ ( 6 - { 4- [ (aminosulfoni1 ) amino] fenoxi } -3 -piridinil ) metil ] -4-piperidinil } -N- (3-fluorofenil ) -N' - (6- metil-3 -piridinil ) urea, ; 4- [ (5-{ [4- ( (3-fluorofenil) { [ (6-metil-3-piridinil ) amino] carbonil}amino) -1-piperidinil ] metil} -2-piridinil) oxi] -N- (2-hidroxietil ) bencensulfonamida, N- (3-fluorofenil) -N- [1- ( {6- [4- ( 6-metil-l , 1-dióxido- 1,2, 6-tiadiazinan-2-il ) fenoxi] -3-piridinil }metil ) -4-piperidinil] - ' - (6-metil-3-piridinil)urea, 4- [ (5-{ [4- ( (3-fluorofenil) { [ (6-metil-3-piridinil) amino] carbonil }amino) -l-piperidinil]metil}-2-piridinil) oxi] -N- (2-hidroxi-2-metilpropil)bencensulfonamida, 4- [ (5-{ [4- ( (3-fluorofenil) { [ (6-metil-3-piridinil) amino] carbonil }amino) -l-piperidinil]metil}-2-piridinil ) oxi ] -N- ( 3-metoxipropil ) bencensulfonamida , N-{4- [ (5-{ [4- ( (3-fluorofenil) { [ (6-metil-3-piridinil ) amino] carbonil} amino) -1-piperidinil ] metil } -2-piridinil) oxi] fenil } ciclopropansulfonamida , 4- [ (5-{ [4- ( (3-fluorofenil) { [ (6-metil-3-piridinil ) amino] carbonil }amino) -1-piperidinil ] metil } -2-piridinil) oxi] -N- (3-hidroxi-3-metilbutil ) bencensulfonamida, 5-{ [ (l-{ [6- (4-acetilfenoxi) -2-metil-3-piridinil]metil}- 4-piperidinil ) (butil ) carbamoil] amino} -2 , 4-difluorobenzamida, - ( {butil [1- ( {2-metil-6- [4- (metilcarbamoil ) fenoxi] -3-piridinil }metil ) -4-piperidinil] carbamoil} amino) -2 , 4-difluorobenzamida, 5-{ [ {1- [ (6-{4- [ (4-acetil-l- piperazinil) carbonil] fenoxi}-2-metil-3-piridinil)metil] -4-piperidinil } (butil ) carbamoil ] amino} -2 , 4-difluorobenzamida, 5- ( {butil [1- ( {6- [4- (dimetilcarbamoil) fenoxi] -2-metil-3-piridinil}metil) -4-piperidinil ] carbamoil} amino) -2 , 4-difluorobenzamida, 5- ( {butil [1- ( {6- [4- (etilcarbamoil) fenoxi] -2-metil-3-piridinil}metil) -4-piperidinil] carbamoil} amino) -2 , 4-difluorobenzamida, o 5- [ (butil {1- [ (2-metil-6-{4- [ (4-metil-l-piperazinil) carbonil] fenoxi}-3-piridinil)metil] -4-piperidinil } carbamoil ) amino] -2 , 4-difluorobenzamida , 5- [ (butil {1- [ (6-{4- [ (4-hidroxi-l-piperidinil) carbonil] fenoxi}-2-metil-3-piridinil)metil] -4-piperidinil } carbamoil ) amino] -2 , 4-difluorobenzamida, 5- ( {butil [1- ( {2-metil-6- [4- (4-morfolinilcarbonil ) fenoxi] -3-piridinil}metil) -4-piperidinil] carbamoil}amino) -2 , 4-difluorobenzamida, 5-{ [butil (l-{ [2-metil-6- (4-{ [4- (trifluorometil) -1-piperidinil ] carbonil } fenoxi ) -3-piridinil ] metil } -4-piperidinil ) carbamoil] amino} -2 , 4-difluorobenzamida, 5-{ [{1- [ (6-{4- [ (4-acetil-l-piperazinil) carbonil] fenoxi}-2-metil-3-piridinil)metil] -4-piperidinil} (propil ) carbamoil ] amino} -2 , 4-difluorobenzamida, y -{ [{l-[ (6-{4-[ (4-acetil-l-piperazinil) carbonil] fenoxi}-2-metil-3-piridinil)metil] -4- piperidinil} (2-butin-l-il ) carbamoil] amino} -2 , 4-difluorobenzamida, las sales de los mismos, los N-óxidos de los mismos, los solvatos de los mismos, y profármacos de los mismos, etc.
Proceso para la preparación del compuesto de la presente invención: El compuesto de la presente invención representado por la fórmula (I) puede ser preparado mediante métodos que mejoraron y combinaron adecuadamente los métodos conocidos, tales como los métodos descritos más adelante, los métodos descritos en los ejemplos o los métodos descritos en Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations , 2a Edición (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999) . En cada método descrito más adelante, puede ser utilizado un material inicial como una sal del mismo. Un ejemplo de la sal incluye una sal del compuesto de la fórmula (I) descrito anteriormente. Entre los compuestos representados por la fórmula (I) , un compuesto en donde un espaciador que está adyacente con el anillo D es -CH2-, -CO- o -S(¾- puede ser preparado mediante alquilación, amidación o sulfonamidación de un compuesto representado por la fórmula (1) : en donde Z es un grupo hidroxilo o un grupo saliente (por ejemplo, átomo de halógeno, grupo p-toluensulfoniloxi , grupo metansulfoniloxi , grupo trifluorometansulfoniloxi , etc.), Ylp es un enlace o un espaciador que contiene 1 ó 2 átomos como una cadena principal, Y2P es -CH2-, -C0- o -S02-, y Rppl, Xp, el anillo Ap y el anillo Bp tienen los mismos significados que R1, X, el anillo A y el anillo B respectivamente. Con la condición de que, un grupo carboxilo, un grupo hidroxilo, un grupo amino o un grupo mercapto en Rppl, Xp, Ylp, Y2P, el anillo Ap o el anillo Bp pueda ser protegido, si es necesario, con un compuesto representado por la fórmula (2): en donde R2P y el anillo Dp tienen los mismos significados que R2 y D respectivamente. Con la condición de que, un grupo carboxilo, un grupo hidroxilo, un grupo amino o un grupo mercapto en R2P o el anillo Dp pueda ser protegido, si es necesario, si es necesario, seguido por la eliminación del grupo protector. La alquilación es bien conocida. Por ejemplo, ésta puede ser llevada a cabo en un solvente orgánico (por ejemplo, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo) , en presencia de una sal alcalina (por ejemplo, carbonato de potasio, carbonato de sodio, trietilamina, etc.); y en presencia o ausencia de yoduro de sodio o yoduro de potasio aproximadamente a 0 a 150°C. La amidación es conocida. Por ejemplo, ésta incluye el método: (1) vía un haluro de acilo, (2) vía un anhídrido de ácido mixto, (3) utilizando un agente de condensación. Estos métodos son explicados como sigue. (1) El método vía un haluro de acilo puede ser llevado a cabo, por ejemplo, mediante la reacción del ácido carboxílico con un haluro de acilo (por ejemplo, cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo) en un solvente orgánico (por ejemplo, cloroformo, diclorometano, éter dietílico o tetrahidrofurano) o sin un solvente aproximadamente a -20°C hasta la temperatura de reflujo. Y luego el derivado de haluro de acilo se puede hacer reaccionar con una amina en un solvente orgánico (por ejemplo, cloroformo, diclorometano, éter dietílico o tetrahidrofurano) en presencia de una base (por ejemplo, piridina, trietilamina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina o diisopropiletilamina, etc.) aproximadamente de 0 a 40°C. Como una alternativa, el derivado de haluro de acilo obtenido se puede hacer reaccionar con amina en un solvente orgánico (por ejemplo, dioxano, tetrahidrofurano) utilizando una solución acuosa alcalina (por ejemplo, carbonato ácido de sodio, hidróxido de sodio) aproximadamente de -78 a 40°C. (2) El método vía un anhídrido de ácido mixto puede ser llevado a cabo, por ejemplo, mediante la reacción del ácido carboxílico con haluro de acilo (por ejemplo, cloruro de pivaloilo, cloruro de p-toluensulfonilo o cloruro de metansulfonilo) o un derivado de ácido (por ejemplo, cloroformiato de etilo o cloroformiato de isobutilo) en un solvente orgánico (por ejemplo, cloroformo, diclorometano, éter dietílico, tetrahidrofurano) o sin un solvente, en presencia de una base (por ejemplo, piridina, trietilamina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina o diisopropiletilamina) aproximadamente a 0 a 40°C. Y luego el derivado de anhídrido de ácido mixto obtenido, se puede hacer reaccionar con amina en un solvente orgánico (por ejemplo, cloroformo, diclorometano, éter dietílico o tetrahidrofurano) , aproximadamente a 0 a 40°C. (3) El método que utiliza un agente de condensación puede ser llevado a cabo, por ejemplo, mediante la reacción del ácido carboxílico con la amina en un solvente orgánico (por ejemplo, cloroformo, diclorometano, dimetilformamida, éter dietílico o tetrahidrofurano) o sin un solvente, en presencia o ausencia de una base (por ejemplo, piridina, trietilamina, dimetilanilina o dimetilaminopiridina) , utilizando un agente de condensación (por ejemplo, 1, 3-diciclohexilcarbodiimida (DCC) , l-etil-3- [3- (dimetilamino) propil ] carbodiimida (EDC) , 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (CDI) , yoduro de 2-cloro-l-metilpiridinio, o el anhídrido cíclico del ácido 1-propanfosfónico (PPA) ) , en presencia o ausencia de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) , aproximadamente de 0 a 40°C. La reacción descrita en (1), (2) y (3) puede ser llevada a cabo, bajo un gas inerte (por ejemplo, argón, nitrógeno) y bajo condición anhidra con el fin de obtener un resultado preferible. La sulfonamidación es bien conocida. Por ejemplo, ésta puede ser llevada a cabo mediante la reacción del ácido sulfónico con haluro (por ejemplo, cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo, pentacloruro de fósforo o tricloruro de fósforo) en un solvente orgánico (por ejemplo, cloroformo, diclorometano, dicloroetano, éter dietílico, tetrahidrofurano o éter metílico de ter-butilo) o sin un solvente aproximadamente a -20°C hasta la temperatura de reflujo. Y luego el derivado de haluro de sulfonilo obtenido se puede hacer reaccionar con una amina en un solvente orgánico (por ejemplo, cloroformo, diclorometano, éter dietílico o tetrahidrofurano) en presencia de una base (por ejemplo, diisopropiletilamina, piridina, trietilamina, dimetilanilina o dimetilaminopiridina, etc.) de aproximadamente 0 a 40°C. El grupo protector del grupo carboxilo incluye, por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo alilo, un grupo ter-butilo, un grupo tricloroetilo, un grupo bencilo (Bn) , un grupo fenacilo, etc. El grupo protector de un grupo hidroxilo incluye, por ejemplo, un grupo metilo, un grupo tritilo, un grupo metoximetilo (MOM) , un grupo 1-etoxietilo (EE) , un grupo metoxietoximetilo (MEM) , un grupo 2-tetrahidropiranilo ( HP) , un grupo trimetilsililo (TMS) , un grupo trietilsililo (TES) , un grupo ter-butildimetilsililo (TBDMS) , un grupo ter-butildifenilsililo (TBDPS) , un grupo acetilo (Ac) , un grupo pivaloilo, un grupo benzoilo, un grupo bencilo (Bn) , un grupo p-metoxibencilo, un grupo aliloxicarbonilo (Alloc) , un grupo 2 , 2 , 2-tricloroetoxicarbonilo (Troc) , etc. El grupo protector de un grupo amino incluye un grupo tal como benciloxicarbonilo, un grupo ter-butoxicarbonilo, un grupo aliloxicarbonilo (Alloc) , un grupo 1-metil-l- ( 4-bifenil ) etoxicarbonilo (Bpoc) , un grupo trifluoroacetilo, un grupo 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc) , un grupo bencilo (Bn) , un grupo p-metoxibencilo, un grupo benciloximetilo (BOM) , un grupo 2- ( trimetilsilil ) etoximetilo (SEM), etc. El grupo protector de un grupo mercapto incluye, por ejemplo, un grupo bencilo, un grupo metoxibencilo, un grupo metoximetilo (MOM) , un grupo 2-tetrahidropiranilo (THP), un grupo difenilmetilo , un grupo acetilo (Ac) , etc. Con respecto al grupo protector para un grupo carboxilo, un grupo hidroxilo, un grupo amino y un grupo mercapto, no existe limitación particular a los anteriores, siempre y cuando éste sea un grupo que sea capaz de ser fácil y selectivamente eliminado. Por ejemplo, una reacción de desprotección puede ser llevada a cabo mediante un método mencionado en WT. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc, 1999". La reacción para la eliminación del grupo protector para un grupo carboxilo, un grupo hidroxilo, un grupo amino o un grupo mercapto, es conocida y sus e emplos son como sigue. (1) una reacción de desprotección por reacción de hidrólisis con un álcali; ( 2 ) una reacción de desprotección bajo una condición ácida; (3) una reacción de desprotección por hidrogenólisis ; (4) una reacción de desprotección de un grupo sililo; (5) una reacción de desprotección utilizando un metal; y (6) una reacción de desprotección utilizando un complejo metálico .
Esos métodos serán específicamente ilustrados como sigue. (1) Una reacción de desprotección utilizando un álcali es llevada a cabo, por ejemplo, de aproximadamente 0 a 40°C utilizando un hidróxido de metal alcalino (tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y hidróxido de litio) , un hidróxido de metal alcalinotérreo (tal como hidróxido de bario e hidróxido de calcio) , un carbonato (tal como carbonato de sodio y carbonato de potasio) , una solución acuosa de los mismos o una mezcla de los mismos en un solvente orgánico (tal como metanol, tetrahidrofurano y dioxano, etc . ) . (2) Una reacción de desprotección bajo una condición ácida es llevada a cabo, por ejemplo, de aproximadamente 0 a 100°C en un ácido orgánico (por ejemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metansulfónico o ácido p-toluensulfónico) , un ácido inorgánico (por ejemplo, ácido clorhídrico y ácido sulfúrico) o una mezcla de los mismos (tal como bromuro de hidrógeno/ácido acético) en un solvente orgánico (tal como diclorometano, cloroformo, dioxano, acetato de etilo y anisol, etc.) . (3) Una reacción de desprotección por hidrogenólisis es llevada a cabo, por ejemplo, de aproximadamente 0 a 200 (C en una atmósfera de hidrógeno de presión ordinaria o de alta presión o en presencia de formiato de amonio en presencia de un catalizador (tal como paladio-carbono, negro de paladio, hidróxido de paladio, óxido de platino y níquel de Raney) en un solvente (un éter tal como tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y éter dietílico; un alcohol tal como metanol y etanol; un benceno tal como benceno y tolueno; una cetona tal como acetona y metiletilcetona; un nitrilo tal como acetonitrilo; una amida tal como dimetilformamida; agua, acetato de etilo, ácido acético o un solvente mixto que comprende dos o más de los mismos) (4) Una reacción de desprotección de un grupo sililo es llevada a cabo, por ejemplo, de aproximadamente 0 a 40 eC utilizando fluoruro de tetrabutilamonio en un solvente orgánico miscible con agua (tal como tetrahidrofurano y acetonitrilo, etc.) . (5) Una reacción de desprotección utilizando metal es llevada a cabo, por ejemplo, de aproximadamente 0 a 40 (C con o sin ondas ultrasónicas en presencia de polvo de zinc en un solvente ácido (tal como ácido acético, un amortiguador de pH 4.2 a 7.2 y una solución mixta de una solución de los mismos con un solvente orgánico tal como tetrahidrofurano) . (6) Una reacción de desprotección utilizando un complejo metálico es llevada a cabo, por ejemplo, de aproximadamente 0 a 40 (C utilizando un complejo metálico [tal como tetrakistrifenilfosfinpaladio (0) , bicloruro de bis ( trifenilfosfina)paladio (II) , acetato de paladio (II) y cloruro de tris ( trifenilfosfina) rodio ( I ) ] en presencia o ausencia de un agente de fosfina (tal como trifenilfosfina) en presencia de un reactivo de atrapamiento (tal como hidruro de tributilestaño, trietilsilano, dimedona, morfolina, dietilamina y pirrolidina) , un ácido orgánico (tal como ácido acético, ácido fórmico y ácido 2-etilhexanoico) y/o una sal de ácido orgánico (tal como 2-etilhexanoato de sodio y 2- etilhexanoato de potasio) en un solvente orgánico (tal como diclorometano , dimetilformamida, tetrahidro furano , acetato de etilo, acetonitrilo , dioxano y etanol) , agua o solvente mixto de los mismos . Aparte de lo anterior, la desprotección puede también ser efectuada, por ejemplo, de acuerdo a los métodos descritos en T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc., 1999. Como las personas expertas en la técnica pueden entender fácilmente, el compuesto objetivo de la presente invención es capaz de ser fácilmente producido mediante el uso de las apropiadas entre esas reacciones de desprotección. Entre los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) , un compuesto en donde R2 es un grupo amino que puede tener uno o varios sus ti tuyentes , por ejemplo, un compuesto representado por la fórmula (I-a) : en donde R2"1 es el grupo amino que puede tener uno o varios sustituyentes y otros símbolos, tienen los mismos significados que se describieron anteriormente, pueden ser preparados mediante la aminación reductiva de un contesto representado por la fórmula (3): en donde todos los símbolos tienen los mismos significados que se describieron anteriormente, y un compuesto representado por la fórmula (4) : R301 H R" 4> en donde R301 y R302 son los mismos o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o tienen los mismos significados que los "sustituyente" del "grupo amino que puede tener uno o varios sustituyentes" anteriormente descrito, y otros símbolos tienen los mismos significados que se describieron anteriormente. Con la condición de que, un grupo carboxilo, un grupo hidroxilo, un grupo amino o un grupo mercapto en R301 o R302 pueda ser protegido, si es necesario, si es necesario, seguido por la eliminación del grupo protector . La aminación reductiva es bien conocida. Por ejemplo, ésta puede ser llevada a cabo con un agente reductor (por ejemplo, triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio) de aproximadamente 0 a 40°C en un solvente orgánico (por ejemplo, dicloroetano, diclorometano o dimetilformamida) en presencia o ausencia de amina terciaria (por ejemplo, trietilamina o diisopropiletilamina) , en presencia o ausencia de ácido acético. La eliminación del grupo protector puede ser llevada a cabo mediante el método anteriormente descrito. Entre los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) , un compuesto en donde R2 es en donde todos los símbolos tienen los mismos significados que se describieron anteriormente, por ejemplo, un compuesto representado por la fórmula (I-d) : en donde todos los símbolos tienen los mismos significados que se describieron anteriormente, puede ser preparado mediante una reacción de las siguientes utilizando un compuesto representado por la fórmula (5) : en donde R51p tiene el mismo significado que R51 y otros símbolos tienen los mismos significados que se describieron anteriormente. Con la condición de que, un grupo carboxilo, un grupo hidroxilo, un grupo amino o un grupo mercapto en R51p pueda ser protegido, si es necesario, y un compuesto representado por la fórmula (6) : R53P—COOH (6) en donde R53p tiene el mismo significado que R53 y otros símbolos tienen los mismos significados que se describieron anteriormente. Con la condición de que, un grupo carboxilo, un grupo hidroxilo, un grupo amino o un grupo mercapto en R53p pueda ser protegido, si es necesario, si es necesario, seguido por la eliminación del grupo protector . La reacción es bien conocida. Por ejemplo, ésta puede ser llevada a cabo en un solvente orgánico (por ejemplo, ?,?-dimetilformamida, tolueno o tetrahidrofurano) con base (por ejemplo, piridina, trietilamina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina o diisopropiletilamina) de aproximadamente 20 a 120°C en presencia de difenilfosforilazida . La eliminación del grupo protector puede ser llevada a cabo mediante el método anteriormente descrito. Además, el compuesto representado por la fórmula (I-d) puede ser preparado mediante una reacción de formación de urea utilizando el compuesto representado por la fórmula (5) y un compuesto representado por la fórmula (7) : R53P— H2 (7) en donde el símbolo tiene el mismo significado que se describió anteriormente, si es necesario, seguido por la eliminación del grupo protector . La reacción es bien conocida. Por ejemplo, ésta puede ser llevada a cabo en un solvente orgánico (por ejemplo, tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida) en presencia de trifosgeno con base (por ejemplo, triet ilamina ) de aproximadamente 0 a 40°C. Además, ésta puede ser llevada a cabo en un solvente orgánico (por ejemplo, diclorometano o N,N-dimetilformamida) en presencia de 1 , 1 ' -carbonilbis-lH-imidazol (CDI) con una base (por ejemplo, trietilamina o N-meti lmorfol ina ) o sin una base de aproximadamente 0 a 80°C. La eliminación del grupo protector puede ser llevada a cabo mediante el método anteriormente descri to . Entre un compuesto de la presente invención representado por la fórmula formula (I), un compuesto en donde Y es un grupo metileno, por ejemplo, un compuesto representado por la fórmula (I-e) : en donde todos los símbolos tienen los mismos significados que se describieron anteriormente, puede ser preparado mediante la aminación reductiva de un compuesto representado por la fórmula (8) : en donde todos los símbolos tienen los mismos significados que se describieron anteriormente, y el compuesto representado por la fórmula (2), si es necesario, seguido por la eliminación del grupo protector. La aminación reductiva y la eliminación del grupo protector puede ser llevada a cabo mediante el método anteriormente descrito. Entre los compuestos representados por la fórmula (I) , un compuesto en donde al menos un átomo de nitrógeno es una sal de amonio cuaternario, por ejemplo, un compuesto de la fórmula (1-2) : en donde R1"2, R2"2 , X2, Y2, el anillo A2, el anillo B2 y el anillo D2 tienen los mismos significados que R1, R2, X, Y, el anillo A, el anillo B y el anillo D respectivamente, y N2 es un átomo de nitrógeno. Con la condición de que, al menos un átomo de nitrógeno es una sal de amonio cuaternario, y Q" es un ión halógeno, pueden ser preparados mediante la reacción del compuesto de la fórmula (I) con los compuestos de la fórmula (9) : R°— Q (9) en donde R° es un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con un grupo fenilo, y Q es a átomo de halógeno. Esta reacción es bien conocida, y puede ser llevada a cabo, por ejemplo, en un solvente orgánico (acetona, dimetilformamida o metiletilcetona, etc.) de aproximadamente 0 a 40°C. Entre los compuestos de la fórmula (I) , un compuesto donde al menos un átomo de nitrógeno es N-óxido, por ejemplo, un compuesto de la fórmula (1-3): en donde R1"3, R2"3, X3, Y3, el anillo A3, el anillo B3 y el anillo D3 tienen los mismos significados que R1, R2, X, Y, el anillo A, el anillo B y el anillo D respectivamente y N3 es un átomo de nitrógeno. Con la condición de que, al menos un átomo de nitrógeno representa N-óxido, pueden ser preparados mediante una oxidación de un compuesto de la fórmula (I) . La oxidación es bien conocida y puede ser llevada a cabo, por ejemplo, en un solvente orgánico adecuado (por ejemplo, diclorqmetano, cloroformo, benceno, hexano o alcohol ter-butílico) en presencia de un reactivo oxidante en exceso (peróxido de hidrógeno, peryodato de sodio, nitrito de acilo, perborato de sodio, ácido peroxidado (por ejemplo, ácido 3-cloroperbenzoico o ácido peracético, etc.), OXONE (nombre comercial, OXONE es una abreviatura para peroximonosulfato de potasio), permanganato de potasio o ácido crómico, etc.) de aproximadamente 20 a 60°C. El compuesto de la presente invención puede ser preparado mediante estas reacciones o reacciones modificadas en una parte de ellas . Otros materiales o compuestos iniciales utilizados como reactivos son compuestos conocidos y pueden ser preparados fácilmente mediante combinación de métodos conocidos, por ejemplo los métodos descritos en Comprehensive Organic Transformations : A Guide a Functional Group Preparations , 2a Edición (Richard C. Larock, John Willey & Sons Inc, 1999) o Elmer J. Rauckman et al., J. Org. Chem. , Vol.41, No.3, 1976, p564-565, etc. En cada reacción de la especificación, las reacciones con calentamiento, como serán aparentes para aquellos expertos en la técnica, pueden ser llevadas a cabo con un baño de agua, baño de aceite, baño de arena y microondas . En cada reacción de la especificación, se puede utilizar un reactivo en fase sólida que es soportado por polímero (por ejemplo, poliestireno, poliacrilamida, polipropileno o polietilenglicol , etc.). En cada reacción de la especificación, los productos obtenidos pueden ser purificados mediante técnicas convencionales. Por ejemplo, la purificación puede ser llevada a cabo mediante destilación a presión atmosférica o reducida, mediante cromatografía líquida de alta resolución con gel de sílice o silicato de magnesio, mediante cromatografía en capa delgada, por una resina de intercambio iónico, por una resina depuradora, por cromatografía en columna, mediante lavado o mediante recristalización. La purificación puede ser realizada en cada reacción o después de varias reacciones . En una reacción utilizando una resina de poliestireno de la especificación, los productos obtenidos pueden ser purificados mediante técnicas convencionales. Por ejemplo, la purificación puede ser llevada a cabo mediante el enjuague de éstas con un solvente ( (dimetilformamida, dielorómetaño, metanol, tetrahidrofurano, tolueno, ácido acético/ tolueno, etc.) más de una vez.
Toxicidad La toxicidad del compuesto representado por la fórmula (I) , la sal del mismo, el N-óxido del mismo o el solvato del mismo, o el profármaco del mismo (de aquí en adelante denominado como "el compuesto de la presente invención") es muy baja y por lo tanto puede ser considerado como seguro para el uso farmacéutico.
Aplicación a productos farmacéuticos Los compuestos de la presente invención tienen una actividad antagonista contra el receptor de quimiocina, especialmente CCR5, en animales incluyendo humanos, especialmente el ser humano, de modo que éstos son útiles para prevenir y/o tratar enfermedades relacionadas a CCR5, por ejemplo, enfermedades inflamatorias (asma, nefritis, neuropatía, hepatitis, artritis, artritis reumatoide, rinitis, conjuntivitis, enfermedad inflamatoria del intestino tal como colitis ulcerativa, etc.) ; enfermedades inmunitarias (enfermedades autoinmunitarias , rechazo en transplante de órganos (rechazo de injerto de órgano sólido, rechazo de injerto de células de los islotes pancreáticos en terapia para la diabetes, GVHD (enfermedad injerto versus hospedero)), etc.); inmunodepresión, psoriasis, esclerosis múltiple, etc.; enfermedades infecciosas (infección con el virus de inmunodeficiencia humana, síndrome de inmunodeficiencia adquirida, infección con RSV, etc.); enfermedades alérgicas (dermatitis atópica, urticaria, aspergilosis broncopulmonar alérgica, gastroenteritis eosinofílica alérgica, etc.); enfermedades cardiovasculares (arteriosclerosis , daño isquémico por reperfusión, etc.); síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, choque que acompaña la infección bacteriana, diabetes mellitus, metástasis del cáncer y similares. El hecho de que el compuesto de la presente invención tenga antagonismo de CCR5 es demostrado, por ejemplo, por el siguiente experimento. La operación total está basada en la manipulación por ingeniería genética básica para preparar células que expresan altamente los genes, y son utilizados métodos ordinarios. También, en el método de evaluación de la presente invención, con el fin de evaluar el compuesto de la presente invención, la precisión del ensayo y/o la sensibilidad del ensayo es mejorada como se describe más adelante. Los métodos experimentales detallados son mostrados enseguida. (1) Evaluación de la actividad antagonista del compuesto de la presente invención contra CCR5 El hecho de que el compuesto de la presente invención tenga antagonismo de CCR5 es demostrado por la realización del método descrito en la Solicitud de Patente Japonesa No. 2004-256531 o la prueba de inhibición sobre el enlace de RANTES, ???-? o MlP-?ß o CCR5 (actividad de quimiocina para inducir incremento transitorio del ión calcio) . La célula CHO que sobreexpresa establemente CCR5 humana, establecida de este modo (célula CCR5/CHO) es suspendida en el medio F-12 de Ham que contiene FBS (10%) y sembrada a una densidad de 3.5 x 104 células/pozo en una placa de 96 pozos. Un día después del cultivo a 37°C, el sobrenadante del cultivo es desechado, y el medio F-12 de Ham (que contiene Fura-2AM (5 uM) , Probenecid (2.5 mM) y HEPES (20 mM; pH 7.4)) es surtido en porciones de 80 µ?/???? para llevar a cabo 1 hora de incubación a 37°C bajo condición en sombra. Después de lavar dos veces con lx Hanks /HEPES (20 mM; pH 7.4) en solución, la misma solución es surtida en porciones 100 µ?/????. Cada uno de los compuestos de prueba es agregado a la célula CCR5/CHO incorporada a Fura-2AM, y 3 minutos después de esto, un ligando CCR5 humano recombinante (RANTES, MlP-lot o MlP-?ß) (PeproTech) diluido con una solución lx de Hanks /HEPES (20 mM; pH 7.4) es agregado a una concentración final (Rantes: 10 nM; MIP-la: 30 nM; ???-1ß: 30 nM) . El incremento transitorio en la concentración de Ca2+ intracelular , inducido por el ligando CCR5 humano, es medido utilizando un detector de Ca2+ para el uso de 96 pozos (Hamamatsu Photonics) , y la proporción de inhibición (%) del compuesto de prueba es calculada por la siguiente fórmula de cálculo .
Proporción de inhibición = [ (Ec-Ea) /Ec] x 100 Ec : valor medido del incremento transitorio de Ca2+ por el ligando CCR5 Ea: valor medido del incremento transitorio de Ca2+ por el ligando CCR5 cuando es agregado un compuesto de prueba. Los compuestos de la presente invención tienen la actividad inhibitoria de la migración celular en animales, incluyendo el ser humano, especialmente el ser humano, de modo que éstos son útiles para prevenir y/o tratar enfermedades inflamatorias (asma, nefritis, neuropatía, hepatitis, artritis, artritis reumatoide, rinitis, conjuntivitis, enfermedad inflamatoria del intestino tal como colitis ulcerativa, etc.); enfermedades inmunitarias (enfermedades autoinmunitarias , rechazo de transplante de órganos (rechazo de injerto de órgano sólido, rechazo de injerto de células de los islotes pancreáticos en terapia para la diabetes, enfermedad de injerto contra huésped) , etc.) ; inmunodepresión, psoriasis, esclerosis múltiple, etc.; enfermedades infecciosas (infección con el virus de inmunodeficiencia humana, síndrome de inmunodeficiencia adquirida, infección con RSV, etc.); enfermedades alérgicas (dermatitis atópica, urticaria, aspergilosis broncopulmonar alérgica, gastroenteritis eosinofílica alérgica, etc.); enfermedades cardiovasculares (arteriesclerosis, daño por reperfusión isquémica, etc.); síndrome de insuficiencia respiratoria, choque que acompaña la infección bacteriana, diabetes mellitus, metástasis del cáncer y similares. El hecho de que el compuesto de la presente invención tenga actividad inhibitoria de la migración celular es demostrado, por ejemplo, por el siguiente experimento. La operación total está basada en la manipulación básica por ingeniería genética para preparar células que expresan altamente el gen, y los métodos ordinarios son utilizados. También, en el método de ensayo de la presente invención, con el fin de evaluar el compuesto de la presente invención, la precisión del ensayo y/o la sensibilidad del ensayo es mejorada como se describe más adelante. Se muestran enseguida los métodos experimentales detallados. (2) Prueba de migración de células que expresan CCR5 humano (célula hCCRT-Ba/F3 ) de los compuestos de la presente invención La influencia de un compuesto de prueba sobre la habilidad de migración de la célula Ba/F3 que expresa CCR5 humano contra RA TES, ???-?a o MIP-?ß es examinada. Primeramente, 0.3 mi del medio que contiene quimiocina 0 a 3 nM (RANTES, ???-1a o ???-1ß) son respectivamente agregados al pozo inferior de la placa Chemo T x 96 pozos (Neuro Probé) . Enseguida, es ajustado un filtro (tamaño de poro: 5 um) y se agrega a 65 µ? una solución de mezcla (1 x 105 célula/pozo del compuesto prueba y la célula CCR5-Ba/F3 preparada de antemano. El compuesto de prueba que va a ser agregado es preparado mediante la dilución de éste con medio que contiene DMSO al 0.1%, para dar una concentración final sobre el filtro de 0, 0.01, 0.03, 0.1 o 0.3 µ?. Estas células son cultivadas en una incubadora de C02 (37°C, 5% de C02, humedad relativa: 95%) por 3 horas, y luego el medio y las células no migradas sobre el filtro, son eliminados. Además, el filtro es retirado, la microplaca es centrifugada (1,500 rpm, 10 minutos, temperatura ambiente) y el sobrenadante es eliminado mediante decantación. Las células sobre la microplaca son suspendidas en 100 µ? de un amortiguador de fosfato (PBS) , y una porción de 1/10 de la misma es adicionalmente diluida con 90 µ? de PBS, se mueve sobre una placa blanca para el ensayo de fluorescencia, y se utiliza como una muestra de ensayo para los números de células migradas (final: 100 µ?/????) . Enseguida, el Reactivo Cell Titer-Glo (nombre comercial, Promega) que es previamente preparado a temperatura ambiente es agregado a la muestra de ensayo anterior para los números de células migradas (100 µ?/????) , seguido por el mezclado suavemente (300 rpm, 2 minutos con IKA-SCHUTTLER MTS4 ) para lisar las células, la mezcla es incubada a temperatura ambiente por 10 minutos, y la fluorescencia es medida con un contador wallac ARVO SX 1420 MULTILABEL (nombre comercial, Perkin Elmer) (detección por cuentas/segundo) . Los números de células migradas (números de células que caen naturalmente) a una concentración de quimiocina de 0 nmol/litro es utilizado como el antecedente, y la proporción de inhibición del compuesto de prueba contra el grupo control con 0.1% de DMSO, es calculada. La proporción de migración de la inhibición (%) del compuesto de prueba es calculada por la siguiente ecuación: Pr oporcióndeinhibición Ec: (valor medido de fluorescencia en la adición de 0.1% de DMSO) - (valor medido de fluorescencia de las células que caen naturalmente) Ea: (valor medido de fluorescencia en la adición del compuesto prueba) - (valor medido de fluorescencia de las células que caen naturalmente) ( 3 ) Prueba de migración de células PBMC humanas de los compuestos de la presente invención Preparación de PBMC (células mononucleares de sangre periférica) 50 mi de sangre venosa humana recolectados mediante el uso de una jeringa con heparina sódica (concentración final: 10 U/ml, inyección de heparina sódica 1 , 000 U/ml, Shimizu Pharmaceutical Co., Ltd.) se almacenaron en 50 mi de un tubo cónico elaborado de polipropileno. A un tubo Lymfoprep (NYCOMED PHARMA, Cat . No 1019818 ) , se agregaron 16 . 5 mi de DPBS (-) (GIBCO, Cat. No. 14190- 136 ) y una muestra de sangre, se agitó varias veces, luego se centrifugó a 3 , 000 rpm por 10 minutos a temperatura ambiente. Se recolectaron aproximadamente 7 mi de la fase de PBMC (fase central) en 50 mi de un tubo cónico elaborado de polipropileno utilizando una pipeta Pasteur, y se agregó DPBS (-) a una concentración final de 50 mi), luego se centrifugó a 1 , 200 rpm por 10 minutos a temperatura ambiente. Después del retiro del sobrenadante, el residuo se volvió a disolver con 50 mi de DPBS (-). La suspensión de las células se centrifugó a 1 , 500 rpm por 3 minutos a temperatura ambiente. El sobrenadante se retiró, luego se agregaron 3 mi de amortiguador de hemolisis (NH4C1 al 0 . 8% , KHCO3 al 0 . 1% , 1 mmol/ litro de EDTA) para suspender suficientemente, luego se dejó 2 minutos a temperatura ambiente. La suspensión se adicionó con 30 mi de DPBS (-) , se centrifugó a 1 , 500 rpm por 3 minutos a temperatura ambiente. El sobrenadante se retiró para dar PBMC.
Cultivo de PBMC humanas Después el anticuerpo OKT3 anti-CD3 humano (Janssen Pharmaceutical K.K., 1 g/ml) recubrió una placa de 24 pozos toda la noche a 4°C, éste fue bloqueado por el medio de cultivo (RPMI 1640 (GIBCO, Cat . No. 11875-085), 10% FBS (GIBCO, Cat. No. 112318-028), 1% PSF (GIBCO, Cat. No. 15240-096)) en 30 minutos a 37°C. Las PBMC humanas preparadas se sembraron en la placa recubierta con OKT3 (2 x 106 células/pozo), se cultivó en unos pocos días a 37°C. Las PBMC fueron recolectadas, y sembradas en la placa no recubierta por OKT3 (2 x 106 células/pozo) en presencia de IL2 humana (5 ng/ml), luego se cultivaron. Las PBMC fueron subcultivadas cada uno o dos días.
Análisis de la expresión de CCR5 humano utilizando FACS Después 10 µ? del anticuerpo anti-CCRT (2D7) marcado con FITC (BD Pharmingen, Cat. No. 555992) y el anticuerpo anti-CD45RO humano marcado con PE (BD Pharmingen, Cat. No. 347967) se agregaron a las PBMC humanas cultivadas a 1 x 106 células, la mezcla se agitó 15 minutos o se dejó 30 minutos sobre hielo, luego se agregó DPBS (GIBCO) y se lavó.
Las células se suspendieron con 500 µ? de DPBS, luego se midió la intensidad de fluorescencia mediante el uso de FACS.
Experimento in vi tro de migración celular 50 µ? de 5 x 105 células de la suspensión de PBMC humana {medio de cultivo) y 50 µ? de la solución del compuesto de prueba (0-2 µ????/litro: doble concentración de una concentración final) se agregaron a un pozo superior de transwell (coster) , y se agregaron a un pozo inferior 300 µ? de 60 nmol/litro de MIP-?ß (Pepro tech, Cat . No. 300-09) y 300 µ? de una doble concentración de la solución del compuesto de prueba. Ésta se prepara de modo que la concentración de DMSO en el pozo superior fue de 0.01%. La solución se incubó 1.5 horas en una atmósfera de gas dióxido de carbono (37°C, 5% C02, grado de humedad: 95%) . Después el solvente del pozo superior fue aspirado, se agregaron 100 µ? de EDTA /DPBS (-) a 20 µ?t???/litro, y se incubó por 30 minutos a 4aC, luego se centrifugó a 1,500 rpm por 5 minutos. Se transfirieron 100 µ? de la solución a una placa blanca de 96 pozos para la fluorescencia desde el pozo inferior mediante toma con pipeta, se midió una cantidad de células mediante el uso de Celltiter Glo (Promega) (una medición de ATP) , la proporción de inhibición de la migración celular fue calculada por la siguiente fórmula de cálculo. El valor de IC5o fue calculado a partir de la proporción de inhibición de la migración celular de cada concentración. El valor fue un valor promedio (n=3) .
Proporción de inhibición de migración celular= [ (Ea-Ec) / (Eb-Ec) ]xl00 Ea: valor medido cuando se agrega un compuesto de prueba Eb: valor medido cuando no se agrega el compuesto de prueba (0.01% en DMSO) sino solamente DMSO Ec: valor medido cuando no se agrega el compuesto de prueba (0.01% en DMSO) sino solamente DMSO sin el ligando agregado al pozo inferior El hecho de que el compuesto de la presente invención tenga el efecto inmunodepresor es demostrado, por ejemplo, por el siguiente experimento. La operación total está basada en la técnica básica, y son utilizados métodos ordinarios. También, en el método de evaluación de la presente invención, con el fin de evaluar el compuesto de la presente invención, la precisión del ensayo y/o la sensibilidad del ensayo son mejoradas como se describe más adelante. Los métodos experimentales detallados son mostrados enseguida. (4) Efecto inmunodepresor en el modelo de alotransplante renal en monos Cynomolgus del compuesto de la presente invención Monos Cynomolgus (peso corporal: 3-4.5 kg) que fueron ABO-compatibles , diferentes en el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) , más específicamente, combinaciones donador no igual en MLR (macho) -recipiente (cualquier sexo) sufrieron nefrectomía bilateral con implantación subsiguiente de un riñon alogénico proveniente de un animal donador seleccionado. Las sustancias de prueba (un compuesto de la presente invención y/o un agente inmunodepresor) fue administrado diariamente comenzando en el Día 1 (el día antes del transplante) hasta que se definió el día antes del rechazo. La eficacia fue evaluada por la comparación de la longitud de la supervivencia del riñon transplantado. El compuesto de la presente invención fue administrado en combinación con agente inmunodepresor subterapéutico en el mercado (Ciclosporina, sirolimus, y/o tacrolimus) . La eficacia fue demostrada por la comparación con la administración del agente inmunodepresor solo. El compuesto de la presente invención fue administrado, por ejemplo, per os (PO) , dos veces al día a un nivel de dosis de 3, 10 ó 30 mg/kg. Por ejemplo, se sospechó la presencia del rechazo si se elevaban los niveles de creatinina en suero. En particular, el rechazo del riñon transplantado fue definido como un incremento en los niveles séricos de creatinina hasta 8 mg/dl. El compuesto de la presente invención tiene buena solubilidad y capacidad de absorción. Y el compuesto de la presente invención tiene una actividad inhibitoria débil contra la enzima metabolizadora de fármacos. Éstas son las propiedades físicas, químicas y farmacéuticas requeridas para los fármacos, y el compuesto de la presente invención tiene las condiciones adecuadas para ser un excelente fármaco [Ref. (The Merck Manual de Diagnosis y Therapy (17a Ed) , Merck & Co. ) ] . Se puede evaluar que el compuesto de la presente invención es útil como un fármaco mediante diversos métodos experimentales descritos más adelante, los métodos descritos en los Ejemplos Biológicos, y sus métodos los cuales mejoraron adecuadamente. Se puede evaluar también fácilmente que el compuesto de la presente invención tiene una buena propiedad farmacocinética tal como una longitud de la vida media en suero, una estabilidad en el tracto gastrointestinal, una absorción de las preparaciones orales, biodisponibilidad, etc. por métodos conocidos, por ejemplo, un método descrito en "Yakubutsu bioavailability (Hiouka a kaizen no kagaku) , July 6, 1998, Gendaiiryou-sha" , etc. (5) Experimento de evaluación de la toxicidad del compuesto de la presente invención (i) Prueba de toxicidad aguda simple en rata El compuesto de prueba es administrado a ratas Crj:CD (SD) de seis semanas mediante una dosis intravenosa simple o una administración oral simple. La toxicidad puede ser evaluada en contraste con el valor en la no adición del compuesto de prueba. La evaluación básica de la toxicidad puede ser realizada, por ejemplo, mediante observación del estado de funcionamiento o la actividad locomotora, etc. (ii) Evaluación de la actividad del compuesto de la presente invención contra la corriente de hERG IKr De acuerdo al reporte por Zou et al. (Biophys. J., Vol.74, 230-241 (1998)), utilizando las células HEK293 sobreexpresadas del gen relacionados al eter-a-go-go humano (hERG) , la corriente max tale de hERG IKr inducida por pulso de despolarización, seguido por un pulso de repolarización, es medida mediante el registro de parche-pinza. La velocidad de cambio (velocidad de inhibición) es calculada por comparación de la corriente max tale entre antes de la adición del compuesto de prueba y 10 minutos después. La influencia del compuesto de prueba contra la corriente de hERG IKr puede ser evaluada por la velocidad inhibitoria. (iii) Evaluación de la actividad del compuesto de la presente invención contra fosfolipidosis De acuerdo al reporte de Kasahara et al . Toxicol . Sci., 90 , 1330- 141 ( 2006 ) ) y el reporte de Narita et al. (documento anexo MIn Vitro Fosfolipidosis Detection System using Fluorescent Labelling Fosfolipid Analogue" , Research Result Presentation Meeting de the Project for Promotion de Multidisciplinary Human Science Research Such As Drug Discovery) , la actividad del compuesto de la presente invención contra la fosfolipidosis puede ser fácilmente evaluada . ( 6 ) Prueba de estabilidad en microsomas hepáticos de mono Se puede demostrar que los compuestos, de la presente invención tienen estabilidad metabólica por los siguientes experimentos, por ejemplo. A una solución de 100 mmol/litro de amortiguador de fosfato (pH 7 . 4 , preparado a partir de 100 mmol/litro de solución acuosa de fosfato ácido dipotásico y 100 mmol/litro de solución acuosa de fosfato diácido de potasio) , el microsoma hepático de mono (concentración final: 1 mg/ml) y un compuesto de prueba (concentración final: 5 µt???/litro) se agregó la solución de mezcla fue pre-incubada por 5 minutos. La solución de mezcla fue agregada mediante el sistema de generación de NADPH ( 13 mmol/litro de ß-????+ (concentración final: 1.3 mmol/litro) , 33 mmol/L G-6-P (concentración final: 3.3 ; mmol/litro) , 10 U/ml de G-6-P DH (de levadura) (concentración final: 0.4 U/ml), y 33 mmol/litro de solución de cloruro de magnesio (concentración final: 3.3 mmol/litro) ) . Mientras que la mezcla se incubó a 37°C, se tomaron 100 µ? de la solución de reacción 0 y 30 minutos después del inicio, y se agregaron a 2 mi de acetonitrilo para terminar la reacción (n=2). Después de que se agregó a ésta solución estándar interno, la solución de mezcla fue agitada, luego centrifugada a 3,000 rpm por 5 minutos. Se mezclaron 100 µ? del sobrenadante resultante con 100 µ? de la fase móvil A, luego se analizó mediante LC/MS/MS. Las condiciones de LC/MS/MS para el análisis se describen enseguida. Condiciones de LC: Columna: XTerra RP8 3.5 µ?? (2.1 mmID x 50 mm) (Waters Corporation) Temperatura de columna: 40°C Fase móvil A: 5 mmol/litro de solución acuosa de acetato de amonio/acetonitrilo (80/20, V/V) Fase móvil B: 5 mmol/litro de solución acuosa de acetato de amonio/acetonitrilo (20/80, V/V) Temperatura de la muestra: 4SC Volumen de inyección de la muestra: 5 µL 11 Tiempo para el análisis: 10 minutos Composición de las fases móviles, y velocidad de flujo: Tabla 1 Condiciones de MS/MS: Equipo de medición: API3000 (AB/MDS SCIEX) Método de ionización: Ionización de electrorrocío (ESI, Positivo) El ión de monitoreo apropiado fue seleccionado para cada muestra. La proporción residual del no metabolito (%) del compuesto de prueba en el microsorna hepático de mono fue calculada por la siguiente fórmula de cálculo. La proporción residual del no metabolito (%) = (concentración del compuesto de prueba a los 30 minutos ) ; /(concentración del compuesto de prueba a 0 minuto) x 100 (7) Prueba farmacocinética en sangre de mono Se puede demostrar que los compuestos de la presente invención tienen una Buena propiedad de farmacocinética en sangre por los siguientes experimentos, por ejemplo. Cada uno de los cinco compuestos de prueba fueron pesados, y disueltos en Soltol (Nombre comercial; BASF Takeda Vitamins Ltd . ) /propi lengl icol =7 / 3 calentado a 50°C para ser una solución de 5 mg/ml del mismo. Una cantidad igual de cada una de las cinco muestras fueron pesadas, mezcladas, luego diluidas con agua destilada para la inyección por cinco veces para hacer una solución para la administración oral. La solución para la administración oral (1 mg/kg) fue administrada intragás tricamente de manera forzada al mono cynomolgus (macho, Hamri Co . , Ltd) con una sonda (n=3) . La administración fue realizada en el estado en ayunas pero éstos tuvieron libre acceso al agua. Cada 1 mi de las muestras de sangre fue recolectado a partir de la vena cefálica superficial, utilizando una jeringa heparinizada, 5, 15, 30 minutos, 1, 2, 4, 6, 8 y 24 horas después de la administración. Las muestras recolectadas fueron almacenadas en hielo, centrifugadas a 3, 000 rpm por 15 minutos para obtener el plasma. El plasma fue almacenado a -20°C. La muestra de plasma almacenada a -20°C fue disuelta, luego se agregaron 100 µ? de la solución resultante por estándar solución interna y 2 mi de acetoni trilo , se agitó, se centrifugó a 3, 000 rpm por 10 minutos. El sobrenadante resultante fue secado con un concentrador centrifugo. El residuo fue nuevamente disuelto en 100 µ? de la fase móvil A, luego 40 µ? de la solución resultante se analizaron mediante LC/MS/MS Las condiciones de LC/MS/MS para el análisis se describen enseguida.
Condiciones de LC: Equipo de medición: Waters 2790 (Waters) Columna: YMC-Pack MB-ODS 5 µt? (2.1 mmID x 50 mm) (YMC) Temperatura de la columna: temperatura ambiente Velocidad de flujo: 200 µ? / minuto Fase móvil: 20 mmol/litro de solución acuosa de acetato de amonio/acetonitrilo <1/1) Condiciones de MS/MS: Equipo de medición: QUATTRO Ultima (Micromass) Método de ionización: ES+ Volt e capilar: 3 . 20 kV Temperatura de la fuente: 150°C Temperatura de desolvatacion: 250°C Multiplicador: 650 V El ión de monitoreo apropiado fue seleccionado para cada muestra. La transición de la concentración plasmática del compuesto de prueba en mono fue analizada con el método analítico no compartimentalizado utilizando WinNonlin 4 . 0 . 1 (Pharsight) , y se calculó la AUC. (8) Medición de la biodisponibilidad (BA) de los compuestos de la presente invención Se puede demostrar que los compuestos de la presente invención tienen buena biodisponibilidad por los siguientes experimentos, por ejemplo. El compuesto de prueba fue pesado, y disuelto en ??-ß-CD al 30% (Nombre comercial; Mitsubishi Corporation) para hacer una solución de 1 mg/ml para la administración intravenosa. El compuesto de prueba fue pesado, y disuelto en Soltol (Nombre comercial; BASF Takeda Vitamins Ltd. ) /propilenglicol=7/3 calentado a 50°C para ser una solución de 3 mg/ml del mismo, luego se diluyó con agua destilada para inyección por cinco veces para elaborar una solución para la administración oral. La solución para la administración intravenosa (1 mg/kg) fue administrada al mono Cynomolgus (macho, Hamri Co., Ltd) vía la vena cefálica superficial por dosis intravenosa simple (n=3). La solución para la administración oral (3 mg/kg) fue administrada intragástricamente de manera forzada al mono Cynomolgus (macho, Hamri Co . , Ltd) con una sonda (n=3). La administración fue realizada en el estado en ayunas, pero éstos tuvieron libre acceso al agua para beber. Cada 1 mi de las muestras de sangre fue recolectado de la vena cefálica superficial, utilizando una jeringa heparinizada, 5, 15, 30 minutos, 1, 2, 4, 6, 8 y 24 horas después de la administración. Las muestras recolectadas fueron almacenadas en hielo, centrifugadas a 3,000 rpm por 15 minutos para obtener el plasma. El plasma fue almacenado a -20°C. La muestra de plasma almacenada a -20°C fue disuelta, luego se agregaron 100 µ? de la solución resultante por la solución estándar interna y 2 mi de acetonitrilo, se agitó, se centrifugó a 3,000 rpm por 10 minutos. El residuo se disolvió en 100 µ? de fase móvil A, luego fue analizada la solución resultante por LC/MS/MS. Las condiciones de LC/MS/MS para el análisis se describen enseguida.
Condiciones de LC: Equipo de medición: Waters 2790 (Waters) Columna : YMC-Pack MB-ODS 5 Mm (2.1 mmID x 50 mm) (YMC) Temperatura de la columna : temperatura ambiente Velocidad de flujo: 200 µ? / minuto Fase móvil: 20 mmol/litro de solución acuosa de acetato de amonio acetonitrilo (1/1) Condiciones de MS/MS: Equipo de medición: QUATTRO Ultima (Micrornass] Método de ionización: ES+ Voltaje capilar: 3.20 kv Temperatura de la fuente: 150 (C Temperatura de desolvatación: 250 (C Multiplicador: 650 V El ión de monitoreo apropiado fue seleccionado para cada muestra. La transición de la concentración plasmática del compuesto de prueba en mono fue analizada con el método analítico no compartimentalizado utilizando Win onlin 4.0.1 (Pharsight) , y se calculó la AUC. La BA fue calculada por la siguiente fórmula de cálculo. BA (%) = (AUCp.o. /Dosisp.O. ) / (AUCi .v. /Dosisi . v. ) x 100 AUCp.o.: Área bajo la curva cuando un compuesto de prueba es administrado oralmente Dosisp.o. : Cantidad del compuesto administrado oralmente AUCi.v.: El área bajo curva cuando un compuesto de prueba es intravenosamente administrado Dosisi. v.: Cantidad del compuesto administrado intravenosamente Los métodos de medición anteriores (1) al (8) no están limitados al método anterior, y son utilizados métodos ordinarios con base en una técnica básica. Para el propósito anteriormente descrito, los compuestos de la presente invención pueden ser normalmente administrados sistémica o localmente, usualmente mediante administración oral o parenteral . Las dosis que van a ser administradas son determinadas dependiendo de, por ejemplo, la edad, el peso corporal, el síntoma, el efecto terapéutico deseado, la ruta de administración, y la duración del tratamiento. En el adulto humano, las dosis por persona son en general de 1 mg a 1,000 mg, por administración oral, hasta varias veces al día, y de 1 mg a 100 mg, por administración parenteral (preferentemente administración intravenosa) , hasta varias veces al día, o la administración continua de 1 a 24 horas por día a partir de la vena. Como se mencionó anteriormente, la dosis que van a ser utilizadas dependen de varias condiciones. Por lo tanto, existen casos en los cuales pueden ser utilizadas dosis menores que o mayores que los intervalos especificados anteriormente . Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados por ejemplo, en la forma de sólido para la administración oral, formas líquidas para la administración oral, inyecciones, linimentos o supositorios para la administración parenteral . Las formas sólidas para la administración oral incluyen tabletas comprimidas, pildoras, cápsulas, polvos dispersables , y gránulos . Las cápsulas incluyen cápsulas duras y cápsulas suaves . En tales formas sólidas, uno o más de los compuestos activos pueden ser mezclados con vehículos (tal como lactosa, manitol, glucosa, celulosa microcristalina o almidón) , aglutinantes (tales como hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona o aluminato de metasilicato de magnesio) , desintegradores (tales como celulosa-glicolato de calcio) , lubricantes (tales como estearato de magnesio) , agentes estabilizadores, y adyuvantes en solución (tales como ácido glutámico o ácido aspártico) y preparados de acuerdo a los métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal. Las formas sólidas pueden, si se desea, ser recubiertas con agentes de recubrimiento (tales como azúcar, gelatina, hidroxipropilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa) , o ser recubiertos con dos o más películas. Y además, el recubrimiento puede incluir la contención dentro de cápsulas de materiales absorbibles tal como gelatina. Las formas líquidas para la administración oral incluyen soluciones farmacéuticamente aceptables, suspensiones, emulsiones, jarabes y elíxires. En tales formas, uno o más de los compuestos activos pueden ser disueltos, suspendidos o emulsificados en uno o varios diluyentes comúnmente utilizados en la técnica anterior (tales como agua purificada, etanol o una mezcla de los mismos) . Además tales formas líquidas pueden también comprender algunos aditivos, tales como agentes humectantes, agentes de suspensión, agentes emulsificantes , agentes edulcorantes, agentes saborizantes , aroma, conservadores o agentes amortiguadores . Las inyecciones para la administración parenteral incluyen, suspensiones, emulsiones acuosas estériles y formas sólidas que son disueltas o suspendidas en uno o varios solventes para la inyección inmediatamente antes del uso. En inyecciones, uno o más de los compuestos activos pueden ser disueltos, suspendidos o emulsificados en uno o varios solventes. Los , solventes pueden incluir agua destilada para inyección, solución salina, aceite vegetal, propilenglicol , polietilenglicol , alcohol tal como etanol, o una mezcla de los mismos . Las inyecciones pueden comprender algunos aditivos, tales como agentes estabilizadores, adyuvantes en solución (tales como ácido glutámico, ácido aspártico o POLISORBATE 80 (marca comercial registrada) ) , agentes de suspensión, agentes emulsificantes , agentes suavizantes, agentes amortiguadores, conservadores. Éstos pueden ser esterilizados en un paso final, o pueden ser preparados de acuerdo a métodos estériles. Éstos pueden ser también fabricados en la forma de formas sólidas estériles tales como productos liofilizados , que pueden ser disueltos en agua estéril o algún otro diluyente estéril para inyección inmediatamente antes del uso . Otras formas para la administración parenteral incluyen líquidos para el uso externo, ungüentos y linimentos dérmicos, inhalaciones, rocíos, supositorios y supositorios vaginales que comprenden uno o más de los compuestos activos y pueden ser preparados mediante métodos conocidos per se.
Los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados junto con otros fármacos, por ejemplo, uno o varios agentes preventivos y/o de tratamiento para la infección por el VIH (particularmente agentes para la prevención y/o tratamiento del SIDA) , o uno o varios agentes para el rechazo en transplante de órganos y/o enfermedades autoinmunitarias . En ese caso, el fármaco como tal puede ser mezclado con excipientes, aglutinantes, agentes desintegradores, lubricantes, estabilizadores, solubilizantes , diluyentes, etc. todos farmacológicamente aceptables, ya sea separadamente o simultáneamente para elaborarse en una preparación farmacéutica y que pueden ser administrados ya sea oral o parenteralmente como una composición farmacéutica para la prevención y/o tratamiento de la infección del VIH, rechazo en transplante de órganos y/o enfermedades autoinmunitarias. Los compuestos de la presente invención tienen una actividad inhibitoria de la infección para el VIH que adquirió resistencia a otros agentes para la prevención y/o tratamiento de la infección por el VIH (particularmente agentes para la prevención y/o tratamiento del SIDA) . Por lo tanto, está es también capaz de ser utilizada para pacientes infectados por el VIH para quienes ya no son efectivos otros agentes para prevenir y/o tratar la infección por el VIH. En este caso, aunque el compuesto de la presente invención puede ser utilizado solo, éste puede ser también utilizado junto con los agentes para prevenir y/o tratar la infección por el VIH donde la cepa del VIH adquirió resistencia, o con otros fármacos . La presente invención cubre la combinación de los compuestos de la presente invención con fármacos que no inhiben la infección por el VIH, con lo cual es aumentado el efecto preventivo y/o de tratamiento para la infección por el VIH en comparación con una preparación simple. Los ejemplos de otro agente para prevenir y/o tratar la infección por el VIH, utilizado para una combinación con los compuestos de la presente invención, son el inhibidor de la transcriptasa inversa, inhibidor de proteasa, antagonista de quimiocina (tal como el antagonista de CCR2, antagonista de CCR3 , antagonista de CCR4 , antagonista de CCR5, antagonista de CXCR3 y antagonista de CXCR4) , el inhibidor de integrasa, el inhibidor de fusión, el anticuerpo para el antígeno superficial del VIH y la vacuna del VIH. Los inhibidores de la transcriptaza inversa son concretamente (1) inhibidores de la transcriptasa inversa de nucleósido/nucleótido : zidovudina (nombre comercial: Retrovir) , didanosina (nombre comercial: Videx) , zalcitabina (nombre comercial: HIVID) , estavudina (nombre comercial: Zerit) , lamivudina (nombre comercial: Epivir) , abacavir (nombre comercial: Ziagen) , adefovir, adefovir dipivoxil, emtricitabina (nombre comercial: Coviracil) o PMPA (nombre comercial: Tenofovir) , etc. y (2) inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleos dicos : nevirapina (nombre comercial: Viramune) , delavirdina (nombre comercial: Rescriptor) , efavirenz (nombre comercial: Sustiva, Stocklin) o capravirina (AG1549), etc. Los inhibidores de proteasa son concretamente indinavir (nombre comercial: Crixivan) , ritonavir (nombre comercial: Norvir) , nelfinavir (nombre comercial: Viracept) , saquinavir (nombre comercial: Invirase, Fortovase) , amprenavir (nombre comercial: Agenerase) , lopinavir (nombre comercial: Kaletra) o tipranavir, etc. Como antagonistas de quimiocina, el ligando interno del receptor de quimiocina, sus derivados, su compuesto de bajo peso molecular no peptídico o el anticuerpo del receptor de quimiocina son incluidos . Los ejemplos del ligando interno del receptor de quimiocina son concretamente, MIP-loc, ???-?ß, RANTES, SDF-lct, SDF-?ß, MCP-1, MCP-2, MCP-4, Eotaxina y MDC, etc. Los derivados de ligando interno son concretamente, AOP-RA TES, Met-SDF-lOt, Met- SDF-?ß, etc. Los anticuerpos del receptor de quimiocina son concretamente, Pro-140, etc.
Los antagonistas de CCR2 son concretamente escritos en l;a especificación de WO99/07351, WO99/40913, WO00/46195, WO00/46196, O00/46197, WO00/46198, WO00/46199, WO00/69432 o WO00/69815 o en Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 1803 (2000) , etc . Los antagonistas de CCR3 son escritos, por ejemplo, en la especificación de DE19837386, W099/55324, WO99/55330, WO00/04003, O00/27800, WO00/27835, WO00/27843, WO00/29377, WO00/31032, WO00/31033, WO00/34278, WO00/35449, WO00/35451, WO00/35452, O00/35453, WO00/35454, WO00/35876, WO00/35877, WO00/41685, WO00/51607, WO00/51608, WO00/51609, WO00/51610, WO00/53172, WO00/53600, O00/58305, WO00/59497, WO00/59498, WO00/59502, WO00/59503, O00/62814, WO00/73327 o WO01/09088, etc . Los antagonistas de CCR5 son, por ejemplo, TAK-779, SCH-351125 (SCH-C) , SCH-417690 (SCH-D) , UK-427857, GW873140 (ONO-4128), TAK-220, etc. Además, éste incluye los compuestos escritos en, por ejemplo, la especificación de W099/17773, WO99/32100, WO00/06085, WO00/06146, WO00/10965, O00/06153, WO00/21916, WO00/37455, EP1013276, WO00/38680, WO00/39125, WO00/40239, O00/42045, WO00/53175, WO00/42852, WO00/66551, WO00/66558, WO00/66559, WO00/66141, WO00/68203, JP2000-309598, WO00/51607, WO00/51608, WO00/51609, WO00/51610, WO00/56729, WO00/59497, WO00/59498, O00/59502, WO00/59503, O00/76933, WO98/25605, WO99/04794, W099/38514, Bioorg. Med. Chem. Lett., 11, 2663 (2003) , Curr. Med. Chem. Anti-Infective Agents, 4, 133 (2005), Current Opinión in Pharmacology, 4, 447 (2004) , o Current Opinión in Investigational Drugs, 5, 851 (2004), etc. Los antagonistas de CXCR3 son escritos en, por ejemplo, la especificación de WO01/16114, WO02/083143, WO02/085862, US6469002, o WO03/101970, etc. Los antagonistas de CXCR4 son, por ejemplo, AMD-3100, AMD-070, T-22, KRH-1120, KRH-1636, KRH-2731 o los compuestos escritos en la especificación de WOOO/66112, etc. Los inhibidores de integrasa son Equisetin, Temacrazina, MK0518 (Raltegravir) , PL-2500, V-165, NSC-618929, L-870810, L-708906 análogo, S-1360, o 1838, etc. Los inhibidores de fusión son concretamente, T-20 ( Pentafuside, Enfuvirtide, Fuseon (nombre comercial) ) , y T-1249, etc. Los ejemplos de agentes en combinación escritos anteriormente están destinados a ilustrar la presente invención, pero no la limitan. Los ejemplos típicos del nivel de dosis usual en las pruebas clínicas de inhibidores de la transcriptasa inversa o inhibidores de la proteasa escritos enseguida están destinados a ilustrar la presente invención, pero no a limitarla . zidovudina: cápsula de 100 mg, 200 mg por dosis, 3 veces al día; tableta de 300 mg, 300 mg por dosis, dos veces al día; didanosina: tableta de 25-200 mg, 125-200 mg por dosis, dos veces al día; zalcitabina: tableta de 0.375-0.75 mg, 0.75 mg por dosis, 3 veces por día; stavudina: cápsula de 15-40 mg, 30-40 mg por dosis, dos veces al día; lamivudina: tableta de 150 mg, 150 mg por dosis, dos veces al día; abacavir: tableta de 300 mg, 300 mg por dosis, dos veces al día; nevirapina: tableta de 200 mg, 200 mg por dosis, una vez por día por 14 días y luego dos veces al día; delavirdina: tableta de 100 mg, 400 mg por dosis, 3 veces por día; efavirenz: cápsula de 50-200 mg, 600 mg por dosis, una vez por día; indinavir: cápsula de 200-400 mg, 800 mg por dosis, 3 veces por día; ritonavir: cápsula de 100 mg, 600 mg por dosis, dos veces al día; nelfinavir: tableta de 250 mg, 750 mg por dosis, 3 veces por día; saguinavir: cápsula de 200 mg, 1,200 mg por dosis, 3 veces por día; amprenavir: tableta de 50-150 mg, 1,200 mg por dosis, dos veces al día. Los ejemplos de otro agente para prevenir y/o tratar el rechazo en transplante de órganos, utilizado para una combinación con los compuestos de la presente invención, son los inmunodepresores . Los ejemplos del inmunodepresor incluyen tacrolimus (FK506) , ciclosporina, sirolimus (rapamycina) , corticosteroides , azatioprina, micofenolato-mofetil , FTY-720, ciclofosfamida, o el anticuerpo para el ligando de la superficie celular, etc. Los ejemplos del anticuerpo para el ligando en la superficie celular incluyen Atgam (nombre comercial) , Thimoglobulin (nombre comercial) , Simulect (nombre comercial) , Zanapax (nombre comercial) , u Orthoclone (nombre comercial), etc. Los ejemplos de otro agente para prevenir y/o tratar enfermedades autoinmunitarias utilizado para una combinación con los compuestos de la presente invención son el fármaco antiinflamatorio no esteroide, el fármaco antireumático modificador de la enfermedad (DMARDs, el fármaco anti-reumático de acción lenta) , esteroides, agente inmunodepresor, preparaciones enzimáticas antiinflamatorias, agentes condroprotectores , inhibidores de células T, inhibidor de TNFoc (incluye la preparación de proteína tal como' el anticuerpo anti-TNFcc) , inhibidor de la prostaglandina-sintasa, inhibidor de IL-1, inhibidor de IL-6 (incluyen la preparación de proteína tal como el anticuerpo anti-receptor de IL-6) , agonistas del interferón gamma, prostaglandinas ,' inhibidor de fosfodiesterasa, inhibidor de metaloproteinasa, etc. Los ejemplos del fármaco anti inflamatorio no esteroide incluyen sasapirina, salicilato de sodio, aspirina, formulación de dialuminato de aspirina, diflunisal, indometacina, suprofen, ufenamato, dimetilisopropil-azuleno , bufexamac, felbinac, diclofenaco, tolmetina sódica, Clinoril, fenbufen, napmetona, proglumetacina, indometacina- farnesil , acemetacina, maleato de proglumetacina, amfenac sódico, mofezolaco, etodolaco, ibuprofeno, ibuprofeno-piconol , naproxeno, flurbiprofeno, flurbiprofeno-axetil , cetoprofeno, fenoprofeno cálcico, tiaprofeno, oxaprozina, pranoprofen, loxoprofen sódico, aluminoprofen, zaltoprofeno, ácido mefenámico, mefenamato de aluminio, ácido tolfenámico, floctafenina, cetofenilbutazona, oxifenbutazona, piroxicam, tenoxicam, anpiroxicam, crema napageln, epirizol, clorhidrato de tiaramida, clorhidrato de tinoridina, emorfazona, sulpirina, Migrenina, Saridon, Sedes G, Amipilo N, Sorbon, antipiréticos del sistema de pirina, acetaminofen, fenacetina, mesilato de dimetotiazina, formulación de simetrida, o antipiréticos del sistema de antipirina, etc. Los ejemplos del fármaco anti-reumático modificador de la enfermedad (DMARDs , fármaco anti-reumático de acción lenta) incluyen, por ejemplo, tioglucosa de oro, aurotiomalato sódico, auranofin, actarit, preparaciones de D-penicilamina, lobenzarit disódico, bucilamina, hidroxicloroquina, salazosulfapiridina, metotrexato, o leflunomida, etc. Los ejemplos de los esteroides para aplicación externa incluyen propionato de clobetasol, acetato de diflorasona, fluocinonida, furancarboxilato de monometasona, dipropionato de betametasona, propionato de butirato de betametasona, valerato de betametasona, difluprednato, budesonida, valerato de diflucortolona, amcinonida, halcinonida, dexametasona, propionato de dexametasona, valerato de dexametasona, acetato de dexametasona, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, propionato de acetato hidrocortisona, propionato de deprodona, acetato de valerato de prednisolona, fluocinolona-acetonida, dipropionato de beclometasona, triamcinonido-acetonida, pivalato de flumetasona, dipropionato alclometasona, butirato de clobetasona, prednisolona, propionato de beclometasona, y fludroxicortido, etc. Los ejemplos de los esteroides para uso interno o inyección incluyen acetato de cortisona, hidrocortisona, fosfato sódico de hidrocortisona, succinato sódico de hidrocortisona, acetato de fludrocortisona, prednisolona, acetato de prednisolona, succinato sódico de prednisolona, acetato de butirato de prednisolona, fosfato sódico de prednisolona, acetato de halopredon, metilprednisolona, acetato de metilprednisolona, succinato sódico de metil-prednisolona, triamicinolon, acetato de triamicinolon, triamicinonolon-acetonida, dexametasona, acetato de dexametasona, fosfato sódico de dexametasona, palmitato de dexametasona, acetato de parametasona, y betametasona, etc. Los ejemplos de los esteroides como un inhalante incluyen propionato de beclometasona, propionato de fluticasona, budesonida, flunisolida, triamicinolona, ST-126P, ciclesonida, palmitado de dexametasona, furancarboxilato de monometasona, sulfonato de prasterona, deflazacort, suleptanato de metilprednisolona, y succinato sódico de metilprednisolona, etc. Los ejemplos de las preparaciones enzimáticas antiinflamatorias incluyen, por ejemplo, cloruro de lisozima, bromelaina, pronasa, serrapeptasa, o estreptocinasa-estreptodornasa, etc. Los ejemplos de los agentes condroprotectores incluyen, por ejemplo, hialuronato sódico, glucosamina, sulfato de condroitina, y polisulfato de glucosaminoglucano, etc. 1 Los ejemplos del inhibidor de TNFoc (incluyen la preparación de proteína tal como el anticuerpo anti-TNFa) incluyen, por ejemplo, infliximab, adalimumab, o etanercept, etc . Los ejemplos del inhibidor de la prostaglandina-sintasa incluyen, por ejemplo, salazosulfapiridina, mesalazina, olsalazina, ácido 4-aminosalicílico, JTE-522, auranofin, carprofen, difenpiramid, flunoxaprofeno, flurbiprofeno, indometacina, cetoprofeno, lornoxicam, loxoprofeno, Meloxicam, oxaprozina, parsalmida, piproxeno, piroxicam, piroxicam-betadex, cinamato de piroxicam, indometacinato de tropina, zaltoprofeno, y pranoprofeno, etc. Los ejemplos del inhibidor de IL-1 (incluyen la preparación de la proteína tal como el antagonista del receptor de IL-1 humano) incluyen, por ejemplo, anakinra, etc . Los ejemplos del inhibidor de IL-6 (incluyen la preparación de proteína tal como el anticuerpo anti-receptor de IL-6) incluyen, por ejemplo, MRA, etc. Los ejemplos de las prostaglandinas (de aquí en adelante abreviadas como "PG") incluyen el agonista del receptor de PG, y el antagonista del receptor de PG, etc. Los ejemplos del receptor de PG incluyen el receptor de PGE (EP1, EP2, EP3, EP4 ) , receptor de PGD (DP, CRTH2), receptor de PGF (FP) , receptor de PGI (IP) , o receptor de TX (TP) , etc . ; Los ejemplos del inhibidor de fosfodiesterasa incluyen, por ejemplo, rolipram, cilomilast (nombre comercial: Ariflo) , Bay 19-8004, NIK-616, roflumilast (BY-217), cipamfilina (BGL-61063), atizolam (CP-80633), SCH-351591, YM-976, V-11294A, PD-168787, D-4396, IC-485, o ONO-6126 como inhibidor de PDE4, etc. Los ejemplos del otro agente para prevenir y/o tratar otras enfermedades alérgicas, por ejemplo, el asma utilizado para una combinación con los compuestos de la presente invención son esteroides, estimulador del adrenorreceptor ß2, antagonista del receptor de leucotrieno, inhibidor de la tromboxano-sintetasa, antagonista del receptor de tromboxano A2, inhibidor de la liberación del mediador, antihistaminas , derivados de xantina, agente anticolinérgico, inhibidor de citocina, prostaglandina, forscolina, inhibidor de fos fodiesterasa, inhibidor de elastasa, inhibidor de metaloproteinasa, expectorante, y antibiótico. Los ejemplos del estimulador del adrenorreceptor ß2 incluyen bromhidrato de fenoterol, sulfato de salbutamol, sulfato de terbutalina, fumarato de formoterol, xinafoato de salmeterol, sulfato de isoprotenol, sulfato de orciprenalina, sulfato de cloroprenalina, epinefrina, clorhidrato de trimetoquinol , sulfato de hexoprenalinmesilo, clorhidrato de procaterol, clorhidrato de tulobuterol, tulobuterol, clorhidrato de pirbuterol, clorhidrato de clenbuterol, clorhidrato de mabuterol, clorhidrato de ritodrina, bambuterol, clorhidrato de dopexamina, tartrato de meradrina, AR-C68397, levosalbutamol , R, R-formoterol , KUR-1246, KUL-7211, AR-C89855, y S-1319, etc. Los ejemplos del antagonista del receptor de leucotrieno incluyen hidrato de pranlukast, montelukast, zafirlukast, seratrodast, MCC-847, KCA-757, CS-615, YM-158, L-740515, CP-195494, LM-1484, RS-635, A-93178, S-36496, BIIL-284, y ONO-4057, etc. Los ejemplos del inhibidor de la tromboxano-sintetasa incluyen clorhidrato de ozagrel, e imitrodast sódico, etc. Los ejemplos del antagonista del receptor de tromboxano A2 incluyen seratrodast, ramatroban, domitroban cálcico dihidratado, y KT-2-962, etc. Los ejemplos del inhibidor de la liberación del mediador incluyen tranilast, cromoglicato sódico, anlexanox, repirinast, ibudilast, tazanolast, y pendiólast de potasio, etc . Los ejemplos de los antihistamínicos incluyen fumarato de cetotifeno, mequitazina, clorhidrato de azelastina, oxatomido, terfenadina, fumarato de emedastina, clorhidrato de epinastina, astemizol, ebastina, clorhidrato de ; cetirizina, bepotastina, fexofenadina, lolatadina, deslolatadina, clorhidrato de olopatadina, TAK-427, ZCR-2060, NIP-530, furoato de mometasona, mizolastina, BP-294, andolast, auranofina, y acribastina,. etc. Los ejemplos de los derivados de xantina incluyen aminofilina, toeofilina, doxofilina, cipamfilina, y diprofilina, etc. Los ejemplos del agente anticolinérgico incluyen bromuro de ipratropium, bromuro de oxitropium, bromuro de flutropium, bromuro de cimetropium, temiverina, bromuro de tiotropium, y revatropato (UK-112166) , etc. Los ejemplos del inhibidor de citocina incluyen tosilato de suplatast (nombre comercial: IPD) , etc. Los ejemplos de los inhibidores de elastasa incluyen ONO-5046, ONO-6818, R-889, PBI-1101, EPI-H E-4, R-665, ZD-0892, ZD-8321, GW-311616, y AE-3763, etc. Los ejemplos del expectorante incluyen espíritu de amoniaco feniculado, carbonato ácido de sodio, clorhidrato de bromhexina , carbocisteina, clorhidrato de ambroxol, clorhidrato de ambroxol de liberación sostenida, clorhidrato de metilcisteína, acetilcisteína, clorhidrato de L-etilcisteína, y tiloxapol, etc. Los ejemplos de los antibióticos incluyen cefuroxima sódica, meropenem trihidratado, sulfato de netilmicina, sulfato de sisomicina, ceftibuteno, PA- 1806 , IB-367 , tobramicina, PA-1420 , doxorrubicina, sulfato de astromicina, o clorhidrato de cefetamet-pivoxil , etc. Los ejemplos de antibióticos como un inhalante incluyen PA- 1806 , IB-367 , tobramicina, PA-1420 , doxorrubicina, sulfato de astromicina, o clorhidrato de cefetamet-pivoxil , etc. Los otros productos farmacéuticos que suplementan y/o que aumentan el efecto de prevención y/o tratamiento del compuesto de la presente invención es no están limitados a los ejemplos como se describieron anteriormente. Con respecto a otros productos farmacéuticos que suplementan y/o aumentan el efecto de prevención y/o tratamiento del compuesto de la presente invención, no solamente aquel que ha sido encontrado hasta ahora, sino también aquel que será encontrado en el futuro con base en el mecanismo anteriormente mencionado, son incluidos. La nomenclatura de los compuestos de la presente invención es descrita enseguida. Todos los compuestos descritos en la presente especificación fueron nombrados utilizando ACD/Name Batch (marca registrada, Advanced Chemistry Development Inc.), que es un programa de computadora que nombra un compuesto de acuerdo al sistema de nomenclatura de la IUPAC, o nombrado de acuerdo al sistema de nomenclatura de la IUPAC. Por ejemplo, un compuesto representado por fue nombrado, N- (3-fluorofenil) -N- {1- [ (6- {4- [ (4-metil-l-piperazinil) sulfonil] fenoxi}-3-piridinil)metil] -4-piperidinil } -N ' - ( 6-metil-3-piridinil ) urea .
EJEMPLOS La presente invención será descrita con más detalle enseguida por medio de los Ejemplos de Preparación, Ejemplos Biológicos y Ejemplos de Formulación, pero la presente invención es no está limitada a éstos. El solvente descrito en la posición de aislamiento a través de cromatografía y aquel descrito entre paréntesis en cromatografía en capa delgada (TLC, por sus siglas en inglés) denotan un solvente de elusión o un solvente de revelado, y la proporción denota una proporción en volumen. El agua amoniacada al 28% comercialmente disponible fue utilizada como agua amoniacal. La Resonancia Magnética Nuclear (RMN) es un valor medido de RMN ?? y el solvente en paréntesis descrito en la posición de RMN es un solvente utilizado en la medición.
Ejemplos de Preparación Ejemplo 1: 6- [4- ( clorosulfonil ) fenoxi ] nicotinato de etilo A 20 mi del ácido clorosulfónico se agregaron gota a gota 5.6 g de 6-fenoxinicotinato de etilo sobre un baño de hielo, y la mezcla de reacción se agitó por 15 minutos a temperatura ambiente, y 3 horas a 60°C. A la mezcla de reacción se agregó hielo, y se extrajo con éter metílico de ter-butilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró para dar el compuesto del título (7.5 g) que tiene los siguientes datos físicos. TLC: Rf 0.44 (hexano: acetato de etilo = 4:1) ; R XH (d6-DMSO) : d 1.29 (t, 3 H) , 4.30 (q, 2 H) , 7.06-7.17 (m, 3 H) , 7.60-7.69 (m, 2 H) , 8.29 (dd, 1 H) , 8.67 (dd, 1 H) .
Ejemplo 2: 6- {4- [ (4-metilpiperazin-l-il) sulfonil] fenoxi }nicotinato de etilo A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 1 (545 mg) en 10 mi de tetrahidrofurano se agregó 1-metilpiperazina (222 µ?) y trietilamina (420 µ?) bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó por 1 hora a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se agregó agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo :metanol=l : 0-9 : 1 ) para dar el compuesto del título (448 mg) que tiene los siguientes datos físicos . TLC: Rf 0.15 (acetato de etilo) RMN 1H (CDC13) : d 1.40 (t, 3 H) , 2.29 (s, 3 H) , 2.45-2.57 (m, 4 H) , 3.00-3.16 (m, 4 H) , 4.40 (q, 2 H) , 7.03 (dd, 1 H) , 7.27-7.35 (m, 2 H) , 7.76-7.85 (m, 2 H) , 8.34 (dd, 1 H) , 8.82 (dd, 1 H) .
Ejemplo 3: ( 6- {4- [ (4-metilpiperazin-l-il) sulfonil] fenoxi }piridin-3-il ) metanol A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 2 (438 mg) en 10 mi de tetrahidrofurano se agregó una solución 0.99 M de hidruro de diisobutilalumino en 2.2 mi de tolueno a -78°C bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 2 horas a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se agregó agua y una solución acuosa saturada de sulfato de sodio. El material insoluble se retiró mediante filtración, y el filtrado se concentró para dar el compuesto del título (381 mg) que tiene los siguientes datos físicos. TLC: Rf 0.10 (acetato de etilo :metanol=9 : 1 ) ; RMN XH (CDCI3) : d 1.83-1.93 (m, 1 H) , 2.28 (s, 3 H) , 2.45-2.55 (m, 4 H) , 3.00-3.13 (m, 4 H) , 4.71 (s, 2 H) , 7.00 (dd, 1 H) , 7.22-7.29 (m, 2 H) , 7.74-7.79 (m, 2 H) , 7.81 (dd, 1 H) , 8.19 (dd, 1 H) .
Ejemplo 4: 6- {4- [ (4-metilpiperazin-l-il) sulfonil] fenoxi}nicotinaldehído A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 3 (380 mg) en 10 mi de sulfóxido de dimetilo y 10 mi de acetato de etilo se agregaron 875 µ? de trietilamina y 500 mg del complejo de trióxido de azúfrepiridina bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó por 1 hora a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se agregó agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo :metanol =l : 0-10 : 1 ) para dar el compuesto del título (353 mg) que tenía los siguientes datos físicos. TLC: Rf 0.26 (acetato de etilo :metanol=9 : 1 ) ; RMN XH (CDC13) : d 2.30 (s, 3 H) , 2.46-2.58 (m, 4 H) , 3.02-3.17 (m, 4 H) , 7.13 (dt, 1 H) , 7.30-7.37 (m, 2 H) , 7.79-7.87 (m, 2 H) , 8.25 (dd, 1 H) , 8.62 (dd, 1 H) , 10.03 (d, 1 H) .
Ejemplo 5: 4- [( 3 -fluorofenil ) amino ] piperidina-1-carb xilato de ter-butilo A una solución de 1- ( t-butoxicarbonil ) -4-piperidona (26.7 g) en 135 mi de dicloroetano se agregaron 14.2 mi de 4-fluoroanilina, 9.2 mi de ácido acético y 39.8, g de triacetoxiborohidruro de sodio. La mezcla de reacción se agitó por 2 horas a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se agregó una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y se extrajo con diclorometano . La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró. Los cristales obtenidos se lavaron con éter metílico de ter-butilo : hexano=l : 4 , se secaron para dar el compuesto del título (31.1 g) que tenía los siguientes datos físicos . TLC: Rf 0.61 (acetato de etilo : hexano=l : 2 ) ; RM XH (CDC13): d 1.25-1.41 (m, 2 H) , 1.47 (s, 9 H) , 1.98-2.08 (m, 2 H), 2.86-2.99 (m, 2 H) , 3.32-3.44 (m, 1 H) , 3.97-4.13 (m, 2 H) , 6.25-6.41 (m, 3 H) , 7.04-7.13 (m, 1 H) .
Ejemplo 6: 4- {( 3 - fluorofenil ) [( 6 -metilpiridin-3 -il) carbamoil] amino}piperidina-l-carboxilato de ter-butilo A una solución de 14.7 g del ácido 6-metilnicotínico en 110 mi de tolueno se agregó trietilamina (14.9 mi) . La mezcla de reacción se calentó a 105°C, y se agitó. Luego a esta solución se agregó azida de difenilfósforo (29.4 g) . La mezcla de reacción se agitó por 15 minutos a la misma temperatura y se dejó en reposo hasta que la temperatura interna cayó a 45°C. A la mezcla se agregó el compuesto preparado en el Ejemplo 5 (21.0 g) . La mezcla de reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Luego, se recolectó un precipitado a partir de la mezcla de reacción. Los cristales obtenidos se lavaron con acetato de etilo, se secaron para dar el compuesto del titulo (12.6 g) que tenía los siguientes datos físicos. TLC: Rf 0.51 (metanol : cloroformo=l : 9 ) ; RMN 1H (CDC13) : d 1.18-1.35 (m, 2 H) , 1.41 (s, 9 H) , 1.80-1.91 (m, 2 H) , 2.47 (s, 3 H) , 2.72-2.90 (m, 2 H) , 4.08-4.23 (m, 2 H) , 4.60-4.72 (m, 1 H) , 5.79 (s, 1 H) , 6.95-7.00 (m, 1 H) , 7.03-7.08 (m, 2 H) , 7.19-7.27 (m, 1 H) , 7.47 - 7.55 (m, 1 H) , 7.78 (dd, 1 H) , 8.12 (d, 1 H) .
Ejemplo 7: diclorhidrato de 1- ( 3 -fluorofenil ) -3 - ( 6-metilpiridin-3-il ) -l-piperidin-4-ilurea A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 6 (12.6 g) en 10 mi de acetato de etilo se agregó cloruro de hidrógeno 4N en 50 mi de acetato de etilo. La mezcla de reacción se agitó por 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró para dar el compuesto del título (11.6 g) que tenía los siguientes datos físicos . TLC:Rf 0.18 ( diclorometano : metanol : amoniaco acuoso= 90 : 10 : 1),; RM 1H (CD3OD) : d 1.63-1.81 (m, 2 H) , 2.11-2.22 (m, 2 H) , 2.69 (s, 3 H) , 3.07-3.21 (m, 2 H) , 3.39-3.50 (m, 2 H) , 4.61-4.73 (m, 1 H) , 7.18-7.24 (m, 2 H) , 7.27-7.34 (m, 1 H) , 7.54-7.63 (m, 1 H) , 7.75 (d, 1 H) , 8.34 (dd, 1 H) , 8.98 (d, 1 H) .
Ejemplo 8: N- ( 3 -f luorofenil ) -N- { 1- [ ( 6- { 4- [ ( 4-metil-l-piperazinil ) sulfonil ] fenoxi } -3 -piridinil ) metil ] -4-piperidinil } - ' - ( 6 -metil -3 -piridinil ) urea A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 7 (111 mg) y el compuesto preparado en el Ejemplo 4 (100 mg) en dimetilformamida (7 mi) se agregaron 19 µ? de ácido acético, 77 µ? de trietilamina y 117 mg de triacetoxiborohidruro de sodio. La mezcla de reacción se agitó por 1 día a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se agregó una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo :metanol=10 : l?diclorometano :metanol=10 : 1 ) para dar el compuesto de la presente invención (151 mg) que tenía los siguientes datos físicos. TLC: Rf 0.34 (diclorometano : metanol=9 : 1 ) ; RMN 1H (CDC13) : d 1.33-1.51 (m, 2 H) , 1.79-1.92 (m, 2 H) , 2.09-2.22 (m, 2 H) , 2.28 (s, 3 H) , 2.43-2.54 (m, 7 H) , 2.83-2.95 (m, 2 H) , 2.99 - 3.13 (m, 4 H) , 3.44 (s, 2 H) , 4.47-4.62 (m, 1 H) , 5.77 (s, 1 H) , 6.91 (d, 1 H) , 6.99 (dt, 1 H) , 7.03-7.10 (m, 2 H) , 7.17-7.29 (m, 3 H) , 7.50 (td, 1 H) , 7.67 (dd, 1 H) , 7.72-7.80 (m, 3 H) , 8.05 (d, 1 H) , 8.11 (d, 1 H) .
Ejemplos 8 (1) -8 (17) : El procedimiento similar a aquel del Ejemplo 8 fue llevado a cabo utilizando el compuesto preparado en el Ejemplo 7 o un compuesto de amina correspondiente, y un compuesto de aldehido correspondiente en lugar del compuesto preparado en el Ejemplo 4 , si es necesario, seguido por la conversión al clorhidrato de la manera usual, para obtener el siguiente compuesto de la presente invención .
Ejemplo 8(1) : 4- [ ( 5- { [ 4- ( ( 3 - fluorofenil ) { [ ( 6-metil-3 - piridinil ) amino ] carbonil } amino ) -1-piperidinil ] metil } -2 - piridinil) oxi] -N- ( 2 -metoxietil ) bencensulfonamida diclorhidrato TLC : Rf 0.19 (acetato de etilo :metanol = 9:1); R -1H (CD3OD) : 51.68 - 1.90 (m, 2 H) , 2.14 - 2.27 (m, 2 H) , 2.68 (s, 3 H) , 3.06 (t, 2 H) , 3.15 - 3.28 (m, 5 H) , 3.39 (t, 2 H) , 3.49 - 3.61 (m, 2 H) , 4.32 (s, 2 H) , 4.63 - 4.77 (m, 1 H) , 7.14 - 7.23 (m, 3 H) , 7.25 - 7.35 (m, 3 H) , 7.52 - 7.62 (m, 1 H) , 7.74 (d, 1 H) , 7.87 - 7.93 (m, 2 H) , 8.01 (dd, 1 H) , 8.24 (d, 1 H) , 8.33 (dd, 1 H) , 8.97 (dd, 1 H) .
Ejemplo 8(2) : N- ( 3 - f luorofenil ) - ' - ( 6 -metil -3 - piridinil) -N-[l-({6-[4- ( 4-morfolinilsulfonil ) fenoxi] -3- piridinil }metil ) -4-piperidinil ] urea diclorhidrato TLC : Rf 0.26 (acetato de etilo : metanol = 9:1); RMN-1!. (CD3OD) : 51.71 - 1.91 (m, 2 H) , 2.14 - 2.27 (m, 2 H) , 2.68 (s, 3 H) , 2.95 - 3.03 (m, 4 H) , 3.15 - 3.29 (m, 2 H) , 3.50 - 3.61 (m, 2 H) , 3.67 - 3.76 (m, 4 H) , 4.33 (s, 2 H) , 4.62 - 4.78 (m, 1 H) , 7.15 - 7.24 (m, 3 H) , 7.25 - 7.35 (m, 1 H) , 7.35 - 7.42 (m, 2 H) , 7.52 - 7.62 (m, 1 H) , 7.74 (d, 1 H) , 7.79 - 7.86 (m, 2 H) , 8.04 (dd, 1 H) , 8.26 (d, 1 H) , 8.30 - 8.37 (m, 1 H) , 8.97 (t, 1 H) .
Ejemplo 8(3) : N- ( 1- { [ 6 - ( 4 -cianofenoxi ) -3 -piridinil ] metil } -4-piperidinil ) -N- ( 3 - fluorofenil ) -N ' - ( 6-metil -3 -piridinil ) urea TLC : Rf 0.30 (metanol : diclorometano = 1:19); RMN-XH (CDCI3) : 51.33 - 1.51 (m, 2 H) , 1.79 - 1.91 (m, 2 H) , 2.09 - 2.22 (m, 2 H) , 2.47 (s, 3 H) , 2.82 - 2.94 (m, 2 H) , 3.44 (s, 2 H) , 4.47 - 4.61 (m, 1 H) , 5.78 (s, 1 H) , 6.93 (dd, 1 H) , 6.96 - 7.02 (m, 1 H) , 7.03 - 7.09 (m, 2 H) , 7.18 - 7.28 (m, 3 H) , 7.46 - 7.55 (m, 1 H) , 7.63 -7.71 (m, 3 H) , 7.77 (dd, 1 H), 8.05 (d, 1 H) , 8.11 (d, 1 H) .
Ejemplo 8(4) : N- ( 3 - fluorofeni 1 ) -N ' - ( 6 -metil -3 -piri;dinil) -N- [1- ( {6- [4- ( 1H- tetrazol-5-il ) fenoxi] -3-piridinil}metil) -4-piperidinil ] urea TLC : Rf 0.38 (metanol : diclorometano = 1:4); RMN-^ (de-DMSO) : 51.20 - 1.39 (m, 2 H) , 1.72 - 1.85 (m, 2 H) , 2.11 - 2..24 (m, 2 H) , 2.34 (s, 3H) , 2.81 - 2.95 (m, 2 H) , 3.52 (s, 2 H) , 4.23 - 4.39 (m, 1 H) , 5.75 (s, 1 H) , 6.99 - 7.10 (m, 3 H) , 7.13 - 7.33 (m, 4 H) , 7.45 - 7.54 (m, 1 H) , 7.60 - 7.66 (m, 2 H) , 7.75 (dd, 1 H) , 7.98 -8.05 (m, 3 H) , 8.37 (d, 1 H) .
Ejemplo 8(5) : 4- [ ( 5- { [ 4- ( ( 3 - fluorofenil ) { [ ( 6-metil-3 -piridinil) amino] carbonil } amino ) -1-piperidinil ] metil } -2 -piridinil ) oxi ] -N-lH-tetrazol-5-ilbenzamida TLC : Rf 0.56 ( agua : metanol : diclorometano = 6:30:70); RM -1H (d6-DMSO) : 51.16 - 1.33 (m, 2 H) , 1.70 - 1.81 (m, 2 H) , 1.96 - 2.10 (m, 2 H) , 2.34 (s, 3 H) , 2.75 - 2.85 (m, 2 H) , 3.32 (s, 2 H) , 4.20 - 4.35 (m, 1 H) , 7.01 -7.32 (m, 8 H) , 7.45 - 7.54 (m, 1 H) , 7.60 (s, 1 H) , 7.64 (dd, 1 H) , 7.74 (dd, 1 H) , 7.98 - 8.11 (m, 3 H) , 8.37 (d, 1 H) , 11.02 (s, 1 H) .
Ejemplo 8(6) : N- [ 1- ( { 6 - [ ( 2 , 2 -dioxido- 1H-2 , 1 , 3 -benzotiadiazin-6-il ) oxi] -3 -piridinil }metil ) -4-piperidinil ] -N- ( 3 -flúorofenil ) - ' - (6-metil-3- piridinil ) urea TLC : Rf 0.10 ( cloroformo : metanol : amoniaco acuoso = 80 : 17 : 3 ) ; RMN-1!. (CD3OD) : 51.40-1.60 (m, 2H) , 1.90-2.05 (m, 2H) , 2.30-2.45 (m, 2H) , 2.43 (s, 3H), 3.00-3.10 (m, 2H) , 3.64 (s, 3H) , 4.50 (m, 1H) , 6.87 (d, 1H) , 6.95 (d, 1H) , 7.11-7.24 (m, 5H) , 7.51 (m, 1H) , 7.61 (m, 1H) , 7.68-7.77 (m, 5H) , 8.03 (d, 1H) , 8.32 (d, 1H) , 8.46 (s, 1H) . Ejemplo 8(7) : N , ' -bis ( 4 -clorofenil ) -N- [ 1 - ( { 6 - [ 4 - (metilsulfonil ) fenoxi] -3 -piridinil }metil ) -4-piperidinil ] urea TLC : Rf 0.60 (acetato de etilo : metanol = 95:5); RMN-^ (CDCI3) : 51.29 - 1.45 (m, 2 H) , 1.77 - 1.88 (m, 2 H) , 2.08 - 2.21 (m, 2 H) , 2.82 - 2.92 (m, 2 H) , 3.06 (s, 3 H) , 3.43 (s, 2 H) , 4.47 - 4.59 (m, 1 H) , 5.78 (s, 1 H) , 6.95 (d, 1 H) , 7.14 - 7.21 (m, 6 H) , 7.28 (d, 2 H) , 7.48 (d, 2 H) , 7.68 (dd, 1 H) , 7.95 (d, 2 H) , 8.05 (d, 1 H) .
Ejemplo 8(8) : N- { 4- [ ( 5- { [ 4 - ( ( 4-clorofenil ) { [ ( 4 -clorofenil ) araino ] carbonil } amino ) -1-piperidinil] metil } - 2 -piridinil ) oxi ] fenil }metansul fonamida TLC : Rf 0.49 (cloroformo : metanol = 10:1); RMN-^ (CD3OD) : 51.30-1.50 (m, 2H) , 1.80-1.90 (m, 2H) , 2.10-2.20 (m, 2H) , 2.85-3.00 (m, 2H) , 2.95 (s, 3H) , 3.45 (s, 2H) , 4.40 (m, 1H) , 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.07 (d, 2H) , 7.170-7.31 (m, 8?) , 7.51 (d, 2?) , 7.74 (d, 1?), 7.99 (d, ;1H) .
Ejemplo 8(9) : N- { 1- [ ( 6- { 4- [ ( 4-acetil-l-piperazinil) sulfonil] fenoxi} -3 -piridinil ) metil ] -4-piperidinil } -N-, ( 3 - f luorofenil ) -N ' - ( 6-metil-3 -piridinil ) urea TLC : Rf 0.65 ( diclorometano : metanol = 9:1); RMN-^ (CDC13) : 51.33 - 1.51 (m, 2 H ) , 1.80 - 1.91 (m, 2 H) , 2.04 - 2.07 (m, 3 H) , 2.09 - 2.23 (m, 2 H ) , 2.47 (s, 3 H) , 2.82 - 2.94 (m, 2 H ) , 2.97 - 3.09 (m, 4 H ) , 3.45 (s, 2 H ) , 3.52 - 3.60 (m, 2 H ) , 3.67 - 3.75 (m, 2 H) , 4.48 - 4.61 (m, 1 H) , 5.77 (s, 1 H ) , 6.95 (d, 1 H) , 6.99 (dt, 1 H) , 7.02 - 7.09 (m, 2 H ) , 7.18 - 7.29 (m, 3 H) , 7.50 (td, 1 H ) , 7.69 (dd, 1 H ) , 7.71 - 7.80 (m, 3 H) , 8.07 (d, 1 H ) , 8.12 (d, 1H) .
Ejemplo 8(10) : N- ( 4- { [ 5- ( { 4- [ (anilinocarbonil ) ( fenil ) amino ] piperidin-1-il}metil)piridin-2-il] oxi } fenil ) metansulfonamida TLC : Rf 0.56 ( diclorometano : metanol = 9:1); RM -^ (CD3OD) : 51.62-1.80 (m, 2H) , 2.15-2.24 (m, 2H) , 2.97 (s, 3H) , 3.12-3.23 (m, 2H) , 3.49-3.57 (m, 2H) , 4.27 (s, 2H) , 4.68 (m, 1H) , 6.97-7.14 (m, 5H) , 7.18-7.22 (m, 4H) , 7.28-7.38 (m, 4H) , 7.48-7.60 (m, 3H) , 7.89 (dd, 1H) , 8.17 (d, 1H) Ejemplo 8(11) : N- (3-fluorofenil) -N' - (6-metil-3-piridinil) -N- (l-{ [6-(4-nitrofenoxi) -3-piridinil]metil} -4-piperidinil ) urea TLC : Rf 0.52 (diclorometano:metanol = 9:1); RMN-1!! (CDC13) : 61.34 - 1.52 (m, 2 H) 1.81 - 1.91 (m, 2 H) 2.10 -2.23 (m, 2 H) 2.47 (s, 3 H) 2.84 - 2.94 (m, 2 H) 3.45 (s, 2 H) 4.48 -4.62 (m, 1 H) 5.78 (s, 1 H) 6.94 - 7.09 (m, 4 H) 7.18 - 7.27 (m, 3 H) 7.46 - 7.55 (m, 1 H) 7.66 - 7.80 (m, 2 H) 8.07 (d, 1 H) 8.12 (d, 1 H) 8.21 - 8.31 (m, 2 H) .
Ejemplo 8(12) : N- (3-fluorofenil) -N' - (6-metil-3-piridinil) -N-{1- [ (6-{4- [ (4-oxo-l-piperidinil) sulfonil] fenoxi} -3-piridinil) metil] -4-piperidini1}urea TLC : Rf 0.48 (diclorometano :metanol = 9:1); RM -^ (CDCI3) : 51.32 - 1.51 (m, 2 H) , 1.78 - 1.93 (m, 2 H) , 2.08 -2.22 (m, 2 H), 2.47 (s, 3 H) , 2.51 - 2.61 (m, 4 H) , 2.82 - 2.94 (m, 2 H), 3.35 - 3.49 (m, 6 H) , 4.46 - 4.62 (m, 1 H) , 5.78 (s, 1 H) , 6.94 (d, 1 H), 6.99 (dt, 1 H), 7.02 - 7.09 (m, 2 H) , 7.18 - 7.30 (m, 3 H) , 7.50 (td, 1 H), 7.69 (dd, 1 H) , 7.73 - 7.84 (m, 3 H) , 8.06 (d, 1 H) , 8.12 (d, 1 H) .
E emplo 8(13) (3-fluorofenil) {1- [ (6-{4- [ (metilsulfonil)amino] fenoxi}-3-piridinil)metil] -4-piperidinil}carbamato de fenilo TLC : Rf 0.58 (cloroformo :metanol : amoniaco acuoso = 90:13:2); RMN^H (CDC13) : d?.46 - 1.62 (m, 2 H) , 1.85 - 1.95 (m, 2 H) , 2.05 -2.16 (m, 2 H) , 2.84 - 2.93 (m, 2 H) , 3.01 (s, 3 H) , 3.41 (s, 2 H) , 4.27 (tt, 1 H) , 6.48 (s, 1 H) , 6.86 (dd, 1 H) , 6.94 (dt, 1 H) , 6.99 -7.19 (m, 7 H) , 7.21 - 7.41 (m, 5 H) , 7.63 (dd, 1 H) , 8.01 (dd, 1 H) .
Ejemplo 8(14) : { 1- [( 6- { 4- [ (metilsulfonil ) amino] fenoxi } -3-piridinil)metil] -4-piperidinil } fenilcarbamato de fenilo TLC : Rf 0.59 ( cloroformo : metanol : amoniaco acuoso = 90:13:2); RMN^H (CDCI3) : 51.46 - 1.64 (m, 2 H) , 1.85 - 1.95 (m, 2 H) , 2.05 - 2.16 (m, 2 H) , 2.83 - 2.92 (m, 2 H) , 3.00 (s, 3 H) , 3.40 (s, 2 H) , 4.28 (tt, 1 H) , 6.58 (s, 1 H) , 6.85 (d, 1 H) , 6.98 - 7.43 (m, 14 H) , 7.62 (dd, 1 H) , 8.00 (d, 1 H) .
Ejemplo 8(15) : 2 - { 3-fluorofenil ) -N- ( 6-metil-3 -piridinil ) {1- [ (6-{4- [ (metilsulfonil ) amino] fenoxi}-3-piridinil)metil] piperidinil } acetamida TLC : Rf 0.35 (diclorometano :metanol = 9:1); RM -1H (CDC13) : 51.05 - 1.44 (m, 3 H) , 1.84 - 2.20 (m, 4 H) , 2.49 (s, 3 H) , 2.73 - 2.92 (m, 2 H) , 3.02 (s, 3 H) , 3.08 (d, 1 H) , 3.43 (s, 2 H) , 6.88 (d, 1 H) , 6.93 - 7.01 (m, 1 H) , 7.07 - 7.16 (m, 5 H) , 7.22 - 7.33 (m, 4 H) , 7.47 (s amplio, 1 H) , 7.66 (dd, 1 H) , 7.99 - 8.06 (m, 2 H) , 8.36 (d, 1 H) .
Ejemplo 8(16) : 2- ( 3-fluorofenil ) -N- ( 6-metil-3-piridinil ) -2-[1- ( {6- [4- (metilsulfonil ) fenoxi] -3-piridinil }metil ) -4-piperidinil ] acetamida TLC : Rf 0.38 (diclorometano :metanol = 9:1); RMN^H (CDCI3) : 51.05 - 1.46 (m, 3 H) , 1.85 - 2.23 (m, 4 H) , 2.49 (s, 3 H) , 2.74 - 2.92 (m, 2 H) , 3.05 - 3.12 (m, 4 H) , 3.45 (s, 2 H) , 6.93 - 7.02 (m, 2 H) , 7.07 - 7.16 (m, 3 H) , 7.25 - 7.45 (m, 4 H) , 7.73 (dd, 1 H) , 7.92 - 8.04 (m, 4 H) , 8.09 (d, 1 H) , 8.37 (d, 1 H) .
Ejemplo 8(17) : 2- (3-fluorofenil) -2-{l- [ (6-{4- [ (metilsulfonil)amino] fenoxi} -3-piridinil)metil] -4-piperidinil }-N-fenilacetamida TLC : Rf 0.47 (diclorometano :metanol = 9:1); RMN^H (CDCI3) : 51.04 - 1.43 (m, 3 H) , 1.83 - 2.21 (m, 4 H) , 2.72 - 2.91 (m, 2 H) , 3.02 (s, 3 H) , 3.04 (d, 1H) , 3.43 (s, 2 H) , 6.88 (dd, 1 H) , 6.92 - 7.00 (m, 1 H) , 7.05 - 7.17 (m, 5 H) , 7.21 - 7.33 (m, 5 H), 7.43 - 7.50 (m, 2 H) , 7.66 (dd, 1 H) , 8.04 (d, 1 H) .
Ejemplo 9 : N- (4-{ [5- ( {4- [ (anilinocarbonil ) (fenil) amino] -1-oxido 1-piperidinil}metil ) -2-piridinil ] oxi } fenil ) metansulfonamida A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 8(10) (361 mg) en cloroformo (6.1 mi) se agregó ácido m-cloroperbenzoico (116 mg) sobre un baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó por 4 horas a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se agregó una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró. El residuo obtenido se lavó con cloroformo y metanol, se secó para dar el compuesto de la presente invención (194 mg) que tiene los siguientes datos físicos. RMN-^ (d6-DMSO) : 51.60-1.80 (m, 2H) , 1.90-2.00 (m, 2H) , 2.70-2.80 (m, 2H) , 2.96 (s, 3H) , 3.30-3.50 (m, 2H) , 4.21 (s, 2H) , 4.50 (m, 1H) , 6.90-6.98 (m, 2H) , 7.10-7.30 (m, 10H) , 7.41-7.49 (m, 3H) , 7.94 (d, 1H) , 8.14 (m, 1H) .
Ejemplo 10 : N- ( 3-fluorofenil ) -N- { 1- [ ( 6- {4- [ ( 4-hidroxi-l-piperidinil) sulfonil] fenoxi}-3-piridinil)metil] -4- piperidinil } -N' - (6-metil-3-piridinil)urea A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 8(12) (127 mg) en tetrahidrofurano (5 mL) y metanol (0.5 mL) se agregó borohidruro de sodio (7 mg) . La mezcla de reacción se agitó por 15 minutos a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se agregó una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró. El residuo obtenido se purificó mediante cromatograf a en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo rmetanol = 15 : 1?10 : l?diclorometano : metanol = 9 : 1) para dar el compuesto de la presente invención (106 mg) que tiene los siguientes datos físicos . TLC : Rf 0.45 (diclorometano rmetanol = 9:1); RM -1!! (CDC13) : 51.33 - 1.51 (m, 3 H) , 1.53 - 1.75 (m, 2 H) , 1.79 - 2.02 (m, 4 H) , 2.08 - 2.22 (m, 2 H) , 2.47 (s, 3 H) , 2.81 - 2.95 (m, 4 H) , 3.30 - 3.41 (m, 2 H) , 3.45 (s, 2 H) , 3.73 - 3.83 (m, 1 H) , 4.47 - 4.61 (m, 1 H) , 5.77 (s, 1 H) , 6.93 (d, 1 H) , 6.99 (dt, 1 H) , 7.02 - 7.10 (m, 2 H) , 7.16 - 7.31 (m, 3 H) , 7.50 (td, 1 H) , 7.68 (dd, 1 H) , 7.72 - 7.81 (m, ¡3 H) , 8.07 (d, 1 H) , 8.11 (d, 1 H) .
Ejemplo 11 : 1- ( 1- { [ 6- ( 4-aminofenoxi ) piridin-3 -il]metil}piperidin-4-il) -1- (3-fluorofenil) -3- ( 6-metilpiridin-3-il)urea A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 8(11) (611 mg) en etanol (20 mi) se agregó paladio sobre carbono al 10% (50% húmedo) (80 mg) . La mezcla de reacción se agitó por 3.5 horas bajo atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se hizo pasar a través de Celite (nombre comercial), y el filtrado se concentró. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol : diclorometano = 1 : 49) para dar el compuesto de la presente invención (526 mg) que tiene los siguientes datos físicos. TLC : Rf 0.33 (metanol : diclorometano = 1:19); RM -1H (CDC13) : 51.31 - 1.49 (m, 2 H) , 1.78 - 1.89 (m, 2 H) , 2.04 - 2.18 (m, 2 H) , 2.46 (s, 3 H) , 2.81 - 2.93 (m, 2 H) , 3.38 (s, 2 H) , 3.61 (s amplio, 2 H) , 4.46 - 4.58 (m, 1 H) , 5.77 (s, 1 H) , 6.67 - 6.77 (m, 3 H) , 6.89 - 7.07 (m, 5 H) , 7.17 - 7.25 (m, 1 H) , 7.45 - 7.56 (m, 2 H) , 7.78 (dd, 1 H) , 8.00 (d, 1 H) , 8.10 (d, 1 H) .
Ejemplo 12 N-(l-{[6-(4- { [ (dimetilamino) sulfonil] amino} fenoxi ) -3-piridinil ] metil} -4-piperidinil) -N- ( 3-fluorofenil ) -N ' - ( 6-metil-3-piridinil ) urea A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 11 (393 mg) en diclorometano (10 mi) se agregaron trietilamina (0.31 mi) y Cloruro de N, N-dimetilsulfamoilo (160 mg) . La mezcla de reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol : diclorometano = 1 : 49) para dar el compuesto de la presente invención (98 mg) que tiene los siguientes datos físicos . TLC : Rf 0.60 (diclorometano : metanol = 9:1); RM -^H (CDC13) : 51.30 - 1.50 (m, 2 H) , 1.78 - 1.90 (m, 2 H) , 2.06 - 2.20 (m, 2 H) , 2.47 (s, 3 H) , 2.81 - 2.94 (m, 8 H) , 3.41 (s, 2 H) , 4.47 - 4.62 (m, 1 H) , 5.77 (s, 1 H) , 6.37 (s, 1 H) , 6.83 (d, 1 H) , 6.95 - 7.11 (m, 5 H) , 7.17 - 7.28 (m, 3 H) , 7.45 - 7.54 (m, 1 H) , 7.57 - 7.65 (m, 1 H) , 7.77 (dd, 1 H) , 8.01 (d, 1 H) , 8.11 (d, 1 H) .
Ejemplos 12(1) - 12(3) : El procedimiento similar a aquel del Ejemplo 12 se llevó a cabo utilizando un cloruro de sulfonilo correspondiente en lugar de cloruro de N, -dimetilsulfamoilo para; obtener el siguiente compuesto de la presente invención.
Ejemplo 12(1) : N- (3-fluorofenil) -N- (1- { [6- (4-{ [ (metilamino) sulfonil ] amino} fenoxi ) -3-piridinil]metil}-4-piperidinil ) -N' - ( 6-metil-3-piridinil ) urea TLC : Rf 0.31 (metanol : diclorometano = 1:19) ; RMN-½ (CDC13) : 51.32 - 1.49 (m, 2 H) , 1.79 - 1.89 (m, 2 H) , 2.07 - 2.19 (m, 2 H) , 2.46 (s, 3 H) , 2.75 (s, 3 H) , 2.83 -2.92 (m, 2 H) , 3.41 (s, 2 H) , 4.46 - 4.59 (m, 2 H) , 5.78 (s, 1 H) , 6.58 (s, 1 H) , 6.85 (dd, 1 H) , 6.96 - 7.01 (m, 1 H) , 7.03 - 7.12 (m, 4 H) , 7.18 - 7.26 (m, 3 H) , 7.45 - 7.54 (m, 1 H) , 7.61 (dd, 1 H) , 7.77 (dd, 1 H) , 8.00 (d, 1 H) , 8.11 (d, 1 H) .
Ejemplo 12(2) : N- { 1- [ ( 6- {4- [ (aminosulfonil ) amino] fenoxi } -3-piridinil)metil] -4-piperidinil } -N- (3-fluorofenil) -N' - (6-metil-3-piridinil ) urea TLC : Rf 0.41 (diclorometano : metanol = 9:1); RMN-^ (CDCI3 ) : 51.32 - 1.50 (m, 2 H) , 1.77 - 1.89 (m, 2 H) , 2.05 - 2.19 (m, 2 H) , 2.46 (s, 3 H) , 2.80 - 2.93 (m, 2 H) , 3.40 (s, 2 H) , 4.43 - 4.58 (m, 1 H) , 4.96 (s amplio, 2 H) , 5.79 (s, 1 H) , 6.86 (d, 1 H) , 6.95 - 7.01 (m, 1 H) , 7.02 -7.10 (m, 4 H) , 7.16 - 7.27 (m, 3 H) , 7.44 - 7.53 (m, 1 H) , 7.61 (dd, 1 H) , 7.75 (dd, 1 H) , 7.98 (d, 1 H) , 8.12 (d, 1 H) .
Ejemplo 12(3) : N- { 4- [ ( 5- { [ 4- ( ( 3 -fluorofenil ) { [ ( 6-metil-3-piridinil ) amino] carbonil}amino) -1-piperidinil ] metil } -2-piridinil ) oxi] fenil } -2- (4-morfolinil ) etansulfonamida TLC : Rf 0.49 (diclorometano :metanol = 9:1); RM ^H (CDC13) : 51.33 - 1.49 (m, 2 H) , 1.79 - 1.90 (m, 2 H) , 2.07 - 2.19 (m, 2 H) , 2.47 (s, 3 H) , 2.49 - 2.55 (m, 4 H) , 2.83 - 2.95 (m, 4 H) , 3.26 (t, 2 H) , 3.41 (s, 2 H) , 3.68 -3.76 (m, 4 H) , 4.46 - 4.60 (m, 1 H) , 5.77 (s, 1 H) , 6.85 (dd, 1 H) , 6.96 - 7.01 (m, 1 H) , 7.03 - 7.13 (m, 4 H) , 7.18 - 7.27 (m, 4 H) , 7.45 - 7.55 (m, 1 H) , 7.61 (dd, 1 H) , 7.77 (dd, 1 H) , 8.01 (d, 1 H) , 8.11 (d, 1 H) .
Ejemplo 13 : N- ( 3-fluorofenil ) -N- ( 1- { [ 6- ( 4- { [ (metilamino) carbonotioil] amino}fenoxi) -3-piridinil]metil} -4-piperidinil ) - ' - ( 6-metil-3-piridinil ) urea A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 11 (154 mg) en tetrahidrofurano (5 mi) se agregó isotiocianato de metilo (24 mg) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 6 horas, luego se concentró. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol : diclorometano = 1 : 49) para dar el compuesto de la presente invención (140 mg) que tiene los siguientes datos físicos. TLC : Rf 0.58 (diclorometano :metanol = 9:1); RMN-XH (CDCI3) : 51.33 - 1.50 (m, 2 H) , 1.80 - 1.89 (m, 2 H) , 2.09 - 2.20 (m, 2 H) , 2.47 (s, 3 H) , 2.83 - 2.93 (m, 2 H) , 3.14; (d, 3 H) , 3.42 (s, 2 H) , 4.47 - 4.60 (m, 1 H) , 5.77 (s, 1 H) , 6.03 (d, 1 H) , 6.92 (d, 1 H) , 6.96 - 7.02 (m, 1 H) , 7.03 - 7.08 (m, 2 H) , 7.15 - 7.26 (m, 5 H) , 7.45 - 7.56 (m, 2 H) , 7.65 (dd, 1 H) , 7.77 (dd, 1 H) , 8.01 (d, 1 H) , 8.11 (d, 1 H) .
Ejemplo 13(1) : N- ( 3 -fluorofenil ) -N ' - ( 6-metil-3 -piridinil ) -N-{1- [ (6-{4- [ ( { [2- (4-morfolinil) etil ] amino} carbonotioil ) -amino] fenoxi} -3 -piridinil )metil] -4-piperidinil }urea El procedimiento similar a aquel del Ejemplo 13 se llevó a cabo utilizando isocianato de 2- (4-morfolino) etilo en lugar de isotiocianato de metilo para obtener el compuesto de la presente invención que tiene los siguientes datos físicos. TLC : Rf 0.50 (diclorometano :metanol = 9:1); RMN-1!! (CDC13) : 51.33 - 1.50 (m, 2 H) , 1.78 - 1.90 (m, 2 H) , 2.08 - 2.20 (m, 2 H) , 2.36 - 2.44 (m, 4 H) , 2.46 (s, 3 H) , 2.54 (t, 2 H) , 2.83 - 2.92 (m, 2 H) , 3.42 (s, 2 H) , 3.51-3.60 (m, 4 H) , 3.63 - 3.74 (m, 2 H) , 4.47 - 4.59 (m, 1 H) , 5.77 (s, 1 H) , 6.88 - 7.08 (m, 5 H) , 7.16 - 7.27 (m, 5 H) , 7.46 -7.60 (m, 2 H) , 7.64 (dd, 1 H) , 7.77 (dd, 1 H) , 7.99 (d, 1 H) , 8.11 (d, 1 H) .
Ejemplo 14 : [ ( {4- [ ( 5- { [4- ( ( 3 -fluorofenil ) { [ ( 6-metil-3 piridinil ) amino] carbonil } amino) -l-piperidinil]metil } -2- piridinil ) oxi ] fenil }amino) sulfonil ] carbamato de bencilo A una solución de isocianato de clorosulfonilo ?dµ?-!) en diclorometano (2mL) se agregó alcohol bencílico (89µ?_) bajo atmósfera de argón sobre un baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó por 1.5 horas. A una mezcla se agregaron el compuesto preparado en el Ejemplo 11 (430 mg) y trietilamina (904µ]_?) , y la mezcla se agitó toda la noche. A la mezcla de reacción se agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo ? acetato de etilo rmetanol = 5 : 1) para dar el compuesto de la presente invención (446 mg) que tiene los siguientes datos físicos. TLC : Rf 0.44 (diclorometano rmetanol = 10:1); RMN-^ (d6-DMSO) : d? .20-1.40 (m, 2H) , 1.75-1.90 (m, 2H) , 2.20-2.40 (m, 2H) , 2.34 (s, 3H) , 2.85-2.95 (m, 2H) , 3.56 (d amplio, 2H) , 4.33 (m, 1H) , 5.04 (s, 2H) , 6.93 (d, 1H) , 6.99-7.18 (m, 8H) , 7.25-7.33 (m, 7H) , 7.49 (m, 1H) , 7.61-7.65 (m, 2H) , 7.72 (m, 1?) , 7.98 (d amplio, 1H) , 8.37 (d, 1H) .
Ejemplo 14(1) : N- [1- ( {6- [4- (4 , 4-dioxido-2-oxo-l ,4,3, oxatiadiazepan-5-il ) fenoxi] -3-piridinil }metil ) -4-piperidinil] -N- (3-fluorofenil) -N ' - (6-metil-3-piridinil)urea El procedimiento similar a aquel del Ejemplo 14 se llevó a cabo utilizando 2-cloroetanol en lugar de alcohol bencílico para obtener el compuesto del título que tiene los siguientes datos físicos. TLC : Rf 0.40 (diclorometano :metanol = 10:1); RM -^ (d6-DMSO) : 51.10-1.30 (m, 2H) , 1.70-1.80 (m, 2H) , 2.00-2.10 (m, 2H) , 2.34 (s, 3H) , 2.70-2.90 (m, 2H) , 3.40 (s, 2H) , 3.87 (t, 2H) ,4.25 (m, 1H) , 4.31 (t, 2H) , 6.93 (d, 1H) , 7.05-7.20 (m, 7H) , 7.28 (m, 1H) , 7.49 (m, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 7.63 (dd, 1H) , 7.68 (dd, 1H) , 7.96 (d, 1H) , 8.37 (d, 1H) , 10.89 (d amplio, 1H) .
Ejemplos 15(1) - 15(11) : El procedimiento similar a aquel del Ejemplo llevó a cabo utilizando el compuesto preparado en el Ejemplo 7 o ;un compuesto de amina correspondiente, y un compuesto de aldehido correspondiente en lugar del compuesto preparado en el Ejemplo 4 para obtener el siguiente compuesto de la presente invención.
Ejemplo 15(1) : 4- [ ( 5- { [ 4- ( ( 3-fluorofenil ) { [ ( 6-metil-3 -piridinil ) amino] carbonil }amino) -1-piperidinil ] metil } -2-piridinil) oxi] -N- (2-hidroxietil)bencensulfonamida TLC : Rf 0.42 (diclorometano rmetanol = 9:1); RMN^H (CDC13) : 51.33 - 1.51 (m, 2 H) , 1.79 - 1.92 (m, 2 H) , 2.08 - 2.23 <m, 2 H) , 2.47 (s, 3 H) , 2.82 - 2.95 (m, 2 H) , 3.08 - 3.18 (m, 2 H) , 3.44 (s, 2 H) , 3.72 (t, 2 H) , 4.47 -4.61 (m, 1 H), 4.89 (t, 1 H) , 5.78 (s, 1 H) , 6.94 (d, 1 H) , 6.99 (dt, 1 H) , 7.03 - 7.10 (m, 2 H) , 7.17 - 7.29 (m, 3 H) , 7.45 - 7.55 (m, 1 H) , 7.68 (dd, 1 H) , 7.77 (dd, 1 H) , 7.84 -7.91 (m, 2 H) , 8.05 (d, 1 H) , 8.11 (d, 1 H) .
Ejemplo 15(2) : N- [1-({6-[4-(1, 1-dioxido- 1 , 2 , 6-tiadiazinan-2 il) fenoxi] -3-piridinil }metil ) -4-piperidinil] -N- (3- fluorofenil) -N ' - (6-metil-3-piridinil)urea TLC : Rf 0.40 (diclorometano : metanol = 10:1); RMN-^ (CD3OD) : 51.40-1.50 (m, 2H) , 1.80-2.00 (m, 4H) , 2.20- 2.35 (m, 2H) , 2.43 (s, 3H) , 2.90-3.05 (m, 2H) , 3.40 (s, 2H) , 3.51 (t, 2H) , 3.52 (s, 2H) , 3.69 (t, 2H) , 4.43 (m, 1H) , 6.92 (d, 1H) , 7.08-7.18 (m, 5H) , 7.24 (m, 1H) , 7.39-7.54 (m, 3H) , 7.68 (dd, 1H) , 7.76 (dd, 1H) , 8.02 (d, 1H) , 8.32 (d, 1H) .
Ejemplo 15(3) : N- ( 3-fluorofenil ) -N- [ 1- ( { 6- [4- ( 6-metil-l , 1 dioxido-1, 2, 6-tiadiazinan-2-il ) fenoxi] -3-piridinil }metil ) -4- piperidinil] -N ' - ( 6-metil-3-piridinil ) urea TLC : Rf 0.44 (diclorometano :metanol = 10:1); RMN-^ (CD3OD) : 51.35-1.50 (m, 2H) , 1.80-2.00 (m, 4H) , 2.10- 2.25 (m, 2H) , 2.43 (s, 3H) , 2.85-2.95 (m, 2H) , 2.94 (s, 3H) , 3.47 (s, 2H) , 3.66 (t, 2H) , 3.72 (t, 2H) , 4.40 (m, 1H) , 6.92 (d, 1H) , 7.08-7.18 (m, 5H) , 7.24 (m, 1H) , 7.39-7.56 (m, 3H) , 7.68 (dd, 1H) , 7.76 (dd, 1H) , 8.01 (d, 1H) , 8.32 (d, 1H) .
Ejemplo 15(4) : N- ( 3-fluorofenil ) -N- { 1- [ ( 6- {4- [ 6- ( 2- metoxietil) -1 , 1-dioxido-1, 2 , 6-tiadiazinan-2-il ] fenoxi} -3- piridinil ) metil ] -4-piperidinil } - ' - (6-metil-3-piridinil)urea TLC ; Rf 0.45 (dielorómetaño rmetanol = 10:1); RMN-^ (CD3OD) : 51.35-1.50 (m, 2H) , 1.80-2.00 (m, 4H) , 2.10-2.25 (m, 2H) , 2.43 (s, 3H) , 2.85-2.95 (m, 2H) , 3.37 (s, 3H) , 3.48 (s, 2H) , 3.46 (t, 2H) , 3.59 (t, 2H) , 3.70-3.80 (m, 4H) , 4.40 (m, 1H) , 6.92 (d, 1H) , 7.08-7.18 (m, 5H) , 7.24 (m, 1H) , 7.40-7.53 (m, 3H) , 7.68 (dd, 1H) , 7.76 (dd, 1H) , 8.01 (d, 1H) , 8.32 (d, 1H) .
Ejemplo 15(5) : 2-hidroxi-N- { 1- [ ( 6- { 4- [ (metilsulfonil ) amino] fenoxi } -3 -piridinil ) metil ] -4-piperidinil } -N, 2-difenilacetamida TLC : Rf 0.59 (diclorometano rmetanol = 9:1) ; RMN-^ (CDCI3) : 51.23 - 1.42 (m, 2H) , 1.68 - 1.80 (m, 2H) , 2.03 - 2.20 (m, 2H) , 2.77 - 2.88 (m, 2H) , 3.01 (s, 3H) , 3.38 (S, 2H) , 4.50 (d, 1H) , 4.57 - 4.69 (m, 1H) , 4.75 (d, 1H) , 6.13 - 6.18 (m, 1H) , 6.45 (s amplio, 1H) , 6.76 - 6.86 (m, 3H) , 6.96 - 7.03 (m, 1H) , 7.07 - 7.28 (m, 8H) , 7.29 - 7.36 (m, 1H) , 7.38 - 7.45 (m, 1H) , 7.58 (dd, 1H) , 7.98 (d, 1H) .
Ejemplo 15(6) : 4- [ ( 5- { [ 4- ( ( 3 -fluorofenil ) { [ ( 6-metil-3 -piridinil ) amino] carbonil }amino) -1-piperidinil ] metil } -2-piridinil) oxi] -N- (2-hidroxi -2-metilpropil ) bencensulfonamida TLC : Rf 0.20 (acetato de etilo :metanol = 9:1) ; RM -^ (CDC13) : 51.25 (s, 6 H) , 1.30 - 1.51 (m, 2 H) , 1.79 -1.91 (m, 2 H) , 2.09 - 2.22 (m, 2 H) , 2.47 (s, 3 H) , 2.83 -2.95 (m, 4 H) , 3.44 (s, 2 H) , 4.48 - 4.61 (m, 1 H) , 4.82 (t, 1 H) , 5.78 (s, 1 H) , 6.93 (d, 1 H) , 6.99 (dt, 1 H) , 7.02 -7.10 (m, 2 H) , 7.17 - 7.29 (m, 3 H) , 7.45 - 7.55 (m, 1 H) , 7.68 (dd, 1 H) , 7.77 (dd, 1 H) , 7.82 - 7.90 (m, 2 H) , 8.06 (d, 1 H) , 8.11 (d, 1 H) .
Ejemplo 15(7) : N- (3-fluorofenil ) -2-hidroxi-N- {1- [ (6-{4-[ (metilsulfonil ) amino] fenoxi}-3-piridinil)metil] -4-piperidinil} -2-fenilacetamida TLC : Rf 0.30 ( diclorometano : metanol = 19:1) ; RMN-^ (CDC13) : 51.20 - 1.41 (m, 2 H) , 1.67 - 1.79 (m, 2 H) , 2.05 - 2.18 (m, 2 H) , 2.77 - 2.90 (m, 2 H) , 3.01 (s, 3 H) , 3.39 (s, 2 H) , 4.41 - 4.53 (m, 1 H) , 4.57 - 4.69 (m, 1 H) , 4.72 - 4.79 (m, 1 H) , 5.77 - 5.98 (m, 1 H) , 6.41 (s amplio, 1 H) , 6.76 - 7.44 (m, 13 H) , 7.59 (dd, 1 H) , 7.98 (d, 1 H) .
Ejemplo 15(8) : 4- [ ( 5- { [ 4- ( ( 3 -fluorofenil ) { [ ( 6-metil-3-piridinil ) amino] carbonil }amino) -1-piperidinil Jmetil} -2-piridinil) oxi] -N- ( 3 -metoxipropil) bencensul fonamida TLC : Rf 0.28 (acetato de etilo rmetanol = 9:1); RM -^ (CDC13) : 51.32 - 1.51 (m, 2 H) , 1.69 - 1.80 (m, 2 H) , 1.80 - 1.92 (m, 2 H) , 2.07 - 2.23 (m, 2 H) , 2.47 (s, 3 H) , 2.82 - 2.94 (m, 2 H) , 3.11 (q, 2 H) , 3.30 (s, 3 H) , 3.37 -3.48 (m, 4 H) , 4.47 - 4.62 (m, 1 H) , 5.11 (t, 1 H) , 5.78 (s, 1 H) , 6.93 (d, 1 H) , 6.99 (dt, 1 H) , 7.02 - 7.10 (m, 2 H) , 7.16 - 7.30 (m, 3 H) , 7.44 - 7.56 (m, 1 H) , 7.68 (dd, 1 H) , 7.77 (dd, 1 H) , 7.82 - 7.91 (m, 2 H) , 8.06 (d, 1 H) , 8.11 (d, 1 H) .
Ejemplo 15(9) : N- ( 3 - fluorofenil ) -N- {l-[(6-{4-[(2-hidroxietil) sulfonil] fenoxi}-3-piridinil)metil] -4-piperidinil}-N' - (6-metil-3-piridinil) urea TLC : Rf 0.53 (cloroformo :metanol : amoniaco acuoso = 90:13:2); RMN^H (CDCI3) : 51.33 - 1.50 (m, 2 H) 1.80 - 1.90 (m, 2 H) 2.10 - 2.21 (m, 2 H) 2.46 (s, 3 H) 2.81 - 2.96 (m, 3 H) 3.32 - 3.38 (m, 2 H) 3.44 (s, 2 H) 3.99 - 4.06 (m, 2 H) 4.54 (tt, 1 H) 5.78 (s, 1 H) 6.93 - 7.09 (m, 4 H) 7.18 - 7.26 (m, 1 H) 7.30 (d, 2 H) 7.50 (dt, 1 H) 7.70 (dd, 1 H) 7.77 (dd, 1 H) 7.93 (d, 2 H) 8.06 (d, 1 H) 8.11 (d, 1 H) .
Ejemplo 15(10) : N- {4- [ ( 5- { [ 4- ( ( 3 -fluorofenil ) { [ ( 6-metil-3 -piridinil ) amino] carbonil }amino) -1-piperidinil] metil } -2-piridinil) oxi] fenil}ciclopropansulfonamida TLC : Rf 0.62 ( diclorometano : metanol = 9:1); RM ^H (CDC13) : 50.93 - 1.02 (m, 2 H) , 1.14 - 1.22 (m, 2 H) , 1.33 - 1.49 (m, 2 H) , 1.79 - 1.89 (m, 2 H) , 2.07 - 2.19 (m, 2 H) , 2.42 - 2.54 (m, 4 H) , 2.82 - 2.93 (m, 2 H) , 3.41 (s, 2 H) , 4.46 - 4.60 (m, 1 H) , 5.77 (s, 1 H) , 6.35 (s, 1 H) , 6.85 (d, 1 H) , 6.96 - 7.01 (m, 1 H) , 7.02 - 7.12 (m, 4 H) , 7.18 -7.31 (m, 3 H) , 7.45 - 7.53 (m, 1 H) , 7.61 (dd, 1 H) , 7.77 (dd, 1 H) , 8.01 (d, 1 H) , 8.11 (d, 1 H) .
Ejemplo 15(11) : 4- [ ( 5- { [ 4- ( ( 3-fluorofenil ) { [ ( 6-metil-3 -piridinil ) amino] carbonil } amino) -1-piperidinil ] metil } -2-piridinil) oxi] -N- ( 3 -hidroxi-3-metilbutil ) bencensulfonamida TLC : Rf 0.24 (acetato de etilo rmetanol = 9:1) ; RM -^ (CDC13) :, 51.19 (s, 6 H) , 1.32 - 1.52 (m, 2 H) , 1.65 (t, 2 H) , 1.79 - 1.92 (m, 2 H) , 2.09 - 2.22 (m, 2 H) , 2.46 (s, 3 H) , 2.82 - 2.94 (m, 2 H) , 3.10 - 3.19 (m, 2 H) , 3.44 (s, 2 H) , 4.47 - 4.61 (m, 1 H) , 5.47 (t, 1 H) , 5.78 (s, 1 H) , 6.92 (d, 1 H) , 6.99 (dt, 1 H) , 7.02 - 7.09 (m, 2 H) , 7.17 -7.28 (m, 3 H) , 7.50 (td, 1 H) , 7.67 (dd, 1 H) , 7.77 (dd, 1 H) , 7.83 - 7.91 (m, 2 H) , 8.05 (d, 1 H) , 8.11 (d, 1 H) .
Ejemplos 16(1) - 16(138) : El procedimiento similar a aquel del Ejemplo 8 se llevó a cabo utilizando el compuesto preparado en el Ejemplo 7 o un compuesto de amina correspondiente, y un compuesto de aldehido correspondiente en lugar del compuesto preparado en el Ejemplo 4, para obtener el siguiente compuesto de la presente invención.
Ejemplo 16(1) : N- ( 3 -fluorofenil ) -N- { 1- [ ( 6- {4- [ ( 3-hidroxipropil ) sulfonil] fenoxi } -3 -piridinil ) metil ] -4-piperidinil } -N' - ( 6-metil-3-piridinil ) urea TLC : Rf 0.50 (cloroformo :metanol : amoniaco acuoso = 90:13:2); RMN-Hi (CDCI3) : d 1.34-1.50 (m, 2H) , 1.80-1.90 (m, 2H) , 1.96-2.06 (m, 2H) , 2.10-2.21 (m, 2H) , 2.46 (s, 3H) , 2.84-2.93 (m, 2H) , 3.21-3.28 (m, 2H) , 3.44 (s, 2H) , 3.75 (t, J=6.0Hz, 2H) , 4.54 (tt, J=12.0, 4.0Hz, 1H) , 5.78 (s, 1H) , 6.92-7.01 (m, 2H) , 7.02-7.09 (m, 2H) , 7.18-7.25 (m, 1H) , 7.27 (d, J=9.0Hz, 2H) , 7.50 (dt, J=6.5, 8.0Hz, 1H) , 7.69 (dd, J=8.5, 2.5Hz , 1H) , 7.77 (dd, J=8.5, 2.5Hz, 1H) , 7.91 (d, J=9.0Hz, 2H) , 8.06 (d, J=2.5Hz, 1H) , 8.11 (d, J=2.5Hz, 1H) .
Ejemplo 16(2) : N- (2-metoxietil) -4- [ ( 5- { [4- ( ( 6-metil-3-piridinil ) { [ ( 6-metil-3-piridinil ) amino] carbonil }amino) -1-piperidinil ] metil } -2 -piridinil ) oxi ] bencensulfonamida TLC : Rf 0.43 (diclorometano -.metanol = 9:1); RMN-1H (CDCI3) : d 1.26-1.44 (m, 2H) , 1.79-1.91 (m, 2H) , 2.10-2.22 (m, 2H) , 2.47 (s, 3H) , 2.66 (s, 3H) , 2.83-2.92 (m, 2H) , 3.11-3.18 (m, 2H) , 3.29 (s, 3H) , 3.40-3.45 (m, 4H) , 4.50-4.62 (m, 1H) , 4.81 (t, J=6.0Hz, 1H) , 5.70 (s, 1H) , 6.92 (d, J=8.2Hz, 1H) , 7.05 (d, J=8.2Hz, 1H) , 7.19-7.27 (m, 2H) , 7.32 (d, J=8.2Hz, 1H) , 7.47 (dd, J=8.2, 2.6Hz, 1H) , 7.66 (dd, J=8.2, 2.4Hz, 1H) , 7.76 (dd, J=8.2, 2.6Hz, 1H) , 7.82-7.89 (m, 2H) , 8.04 (d, J=2.4Hz, 1H) , 8.12 (d, J=2.6Hz, 1H) , 8.40 (d, J=2.6Hz, 1H) .
Ejemplo 16(3) : N- {1- [ (6-{4-[ ( 4-hidroxi-l-piperidinil) sulfonil] fenoxi}-3-piridinil)metil] -4- piperidinil}-N,N' -bis ( 6-metil-3 -piridinil ) urea TLC ;: Rf 0.20 ( diclorometano : metanol = 9:1); RMN^H (CDC13) : d 1.27-1.44 (m, 2H) , 1.57-1.74 (m, 2H) , 1.80-2.01 (m, 4H) , 2.10-2.22 (m, 2H) , 2.47 (s, 3H) , 2.66 (s, 3H) , 2.82-2.94 (m, 4H) , 3.31-3.40 (m, 2H) , 3.44 (s, 2H) , 3.72-3.84 (m, 1H) , 4.48-4.66 (m, 1H) , 5.70 (s, 1H) , 6.93 (d, J=8.2Hz, 1H) , 7.05 (d, J=8.4Hz, 1H) , 7.21-7.27 (m, 2H) , 7.32 (d, J=8.2Hz, 1H) , 7.47 (dd, J=8.2, 2.6Hz, 1H) , 7.67 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H) , 7.72-7.79 (m, 3H) , 8.06 (d, J=2.4Hz, 1H) , 8.12 (d, J=2.6Hz, 1H) , 8.40 (d, J=2.6Hz, 1H) .
Ejemplo 16(4) : 4- [( 5- {[ 4- (( 4-clorofenil ){[( 6-metil-3-piridinil ) amino] carbonil lamino) -1-piperidinil ]metil } -2-piridinil) oxi] -N- (2-metoxietil) bencensulfonamida TLC : Rf 0.35 (cloroformo : metanol = 10:1); RM -1H (CDCI3) : d 1.35-1.40 (m, 2H) , 1.75-1.90 (m, 2H) , 2.10-2.20 (m, 2H) , 2.47 (s, 3H) , 2.80-2.90 (m, 2H) , 3.14 (q, J =5.4Hz, 2H) , 3.29 (s, 3H) , 3.43 (t, J=5.4Hz, 2H) , 3.43 (s, 2H) , 4.54 (m, 1H) , 4.81 (m, 1H) , 5.74 (s, 1H) , 6.92 (d, J=8.4Hz, 1H) , 7.05 (d, J=8.4Hz, 1H) , 7.17-7.26 (m, 4H) , 7.49 (d, J=8.4Hz, 2H) , 7.66 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H) , 7.76 (dd, J=8.4, 2.9Hz, 1H) , 7.86 (d, J=8.7Hz, 2H) , 8.01 (d, J=2.4Hz, 1H) , 8.32 (d, J=2.9Hz, 1H) .
Ejemplo 16(5) N-{1- [ (6-{4- [ (4-metil-l- piperazinil) sulfonil] fenoxi} -3 -piridinil )metil] -4-pipef"idinil}-N,N' -bis ( 6-metil-3-piridinil ) urea TLC : Rf 0.30 (diclorometano :metanol = 85:15); RM -^i (CDC13) : d 1.28-1.43 (m, 2H) , 1.80-1.90 (m, 2H) , 2.10-2.21 (m, 2H) , 2.28 (s, 3H) , 2.44-2.53 (m, 7H) , 2.66 (s, 3H) , 2.83-2.93 (m, 2H) , 3.01-3.12 (m, 4H) , 3.43 (s, 2H) , 4.51-4.63 (m, 1H) , 5.69 (s, 1H) , 6.91 (d, J=8.4Hz, 1H) , 7.05 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.20-7.27 (m, 2H) , 7.32 (d, J=8.2Hz, 1H) , 7.47 (dd, J=8.2, 2.6Hz, 1H) , 7.65 (dd, J=8.4, 2.2Hz, 1H) , 7.72-7.79 (m, 3H) , 8.04 (d, J=2.2Hz, 1H) , 8.12 (d, J=2.6Hz, 1H) , 8.40 (d, J=2.0Hz, 1H) .
Ejemplo 16(6) : 4- { [ 5- ( { 4- [ { [ ( 5-cloro-2-piridinil ) amino] carbonil} ( 6-meti1-3 -piridinil ) amino] -1-piperidinil }metil ) -2-piridinil ] oxi } -N- ( 2 -metoxietil ) bencensulfonamida TLC : Rf 0.45 (diclorometano : metanol = 9:1); RM ^H (CDC13) : d 1.28-1.43 (m, 2H) , 1.79-1.89 (m, 2H) , 2.10-2.21 (m, 2H) , 2.64 (s, 3H) , 2.84-2.92 (m, 2H) , 3.12-3.17 (m, 2H) , 3.29 (s, 3H) , 3.41-3.45 (m, 4H) , 4.49-4.61 (m, 1H) , 4.81 (t, J=6.0Hz, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 6.92 (d, J=8.4Hz, 1H) , 7.20-7.25 (m, 2H) , 7.30 (d, J=8.2Hz, 1H) , 7.44 (dd, J=8.2, 2.6Hz , 1H) , 7.60 (dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H) , 7.66 (dd, J=8.4, 2.4Hz , 1H) , 7.83-7.89 (m, 2H) , 8.02-8.05 (m, 2H) , 8.09 (dd, J=8.8, 0.7Hz, 1H) , 8.37 (d, J=2.4Hz, 1H) .
Ejemplo 16(7) : 5- ( { [ (4-clorofenil) (1- { [6- (4- { [ (2-metoxietil ) amino] sulfonil} fenoxi ) -3-piridinil ] metil} -4-piperidinil) amino] carbonil} amino) -2-fluorobenzamida TLC : Rf 0.49 (cloroformo : metanol = 10:1); RMN^H (CDC13) : d 1.35-1.40 (m, 2H) , 1.75-1.90 (m, 2H) , 2.10-2.20 (m, 2H) , 2.80-2.90 (m, 2H) , 3.14 (q, J =5.4Hz, 2H) , 3.29 (s, 3H) , 3.43 (t, J=5.4Hz, 2H) , 3.43 (s, 2H) , 4.29 (m, 1H) , 4.52 (m, 1H) , 4.82 (m, 1H) , 5.76 (s, 1H) , 5.92 (s, 1H) , 6.68 (m, 1H) , 6.92 (d, J=8.7Hz, 1H) , 7.04-7.26 (m, 5H) , 7.38 (m, 1H) , 7.47-7.54 (m, 2H) , 7.67 (m, 1H) ,7.83 (d, J=8.7Hz, 2H) , 8.00-8.05 (m, 2H) .
Ejemplo 16(8) : 5-{ [ ( (4-clorofenil) {1- [ (6-{4- [ (4-hidroxi-l-piperidinil) sulfonil] fenoxi } -3-piridinil ) metil ] -4-piperidinil }amino) carbonil ] amino} -2-fluorobenzamida TLC : Rf 0.45 (cloroformo : metanol = 10:1) ; RM ^H (CDCI3) : d 1.35-1.40 (m, 2H) , 1.60-1.75 (m, 2H) , 1.75-1.90 (m, 2H) , 1.90-2.00 (m, 2H) , 2.10-2.20 (m, 2H) , 2.80-2.90 (m, 4H) ,3.10-3.20 (m, 2H) , 3.77 (m, 1H) , 4.52 (m, 1H) , 5.73 (s, 1H), 5.92 (s, 1H) , 6.68 (m, 1H) , 6.93 (d, J=8.4Hz, 1H) , 7.04-7.26 (m, 5H) , 7.38 (m, 1H) , 7.48 (d, J=8.6Hz, 2H),7.67 (dd, J=8.4, 2.3Hz, 1H) , 7.76 (d, J=8.6Hz, 2H) , 8.00-8.05 (m, 2H) .
Ejemplo 16(9) : ' - (5-cloro-2-piridinil) -N-{1- [ (6-{4- [ (4- hidroxi-l-piperidinil) sulfonil] fenoxi}-3-piridinil)metil] -4-pipefidinil } -N- ( 6-metil-3-piridinil ) urea TLC : Rf 0.49 (diclorometano :metanol = 9:1); RM -1H (CDC13) : d 1.28-1.44 (m, 3H) , 1.61-1.73 (m, 2H) , 1.80-2.00 (m, 4H) , 2.10-2.22 (m, 2H) , 2.64 (s, 3H) , 2.83-2.94 (m, 4H) , 3.31-3.41 , (m, 2H) , 3.44 (s, 2H) , 3.72-3.84 (m, 1H) , 4.48-4.62 (m, 1H) , 6.55 (s, 1H) , 6.93 (d, J=8.3Hz, 1H) , 7.21-7.26 (m, 2H) , 7.30 (d, J=8.lHz, 1H) , 7.44 (dd, J=8.1, 2.6Hz, 1H) , 7.60 (dd, J=9.0, 2.6Hz, 1H) , 7.67 (dd, J=8.3, 2.6Hz, 1H) , 7.73-7.78 (m, 2H) , 8.03 (dd, J=2.6, 0.7Hz, 1H) , 8.05 (d, J=2.6Hz, 1H) , 8.09 (d, J=9.0Hz, 1H) , 8.37 (d, J=2.6Hz, 1H) .
Ejemplo 16(10) : 2-fluoro-5- ( { [ ( 1- { [ 6- ( 4- { [ ( 2-metoxietil ) amino] sulfonil} fenoxi ) -3-piridinil ] metil } -4-piperidinil) ( 6-metil-3-piridinil ) amino] carbonil }amino) -benzamida TLC : Rf 0.40 ( diclorometano : metanol = 9:1); RMN-1H (CDCI3) : d 1.27-1.44 (m, 2H) , 1.80-1.89 (m, 2H) , 2.10-2.21 (m, 2H) , 2.66 (s, 3H) , 2.83-2.93 (m, 2H) , 3.12-3.18 (m, 2H) , 3.29 (s, 3H) , 3.41-3.46 (m, 4H) , 4.48-4.61 (m, 1H) , 4.82 (t, J=6.0Hz, 1H) , 5.76 (br. s, 1H) , 5.89 (s, 1H) , 6.63-6.73 (m, 1H) , 6.92 (d, J=8.4Hz, 1H) , 7.08 (dd, J=11.4, 9.0Hz, 1H) , 7.20-7.25 (m, 2H) , 7.31 (d, J=8.4Hz, 1H) , 7.38 (dd, J=6.4, 2.9Hz, 1H) , 7.44 (dd, J=8.4, 2.6Hz , 1H) , 7.66 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H) , 7.83-7.89 (m, 2H) , 8.00-8.07 (m, 2H) , 8.38 (d, J=2.4Hz, 1H) Ejemplo 16(11) : 2-fluoro-5- ({[ {1- [ (6- {4- [ (4-hidroxi-l-piperidinil ) sulfonil ] fenoxi } -3-piridinil ) metil ] -4-piperidinil} ( 6-metil-3 -piridinil ) amino] carbonil }amino) enzamida TLC : Rf 0.37 (diclorometano :metanol = 9:1); RMN-^Í (CDC13) : d 1.30-1.47 (m, 2H) , 1.61-1.72 (m, 2H) , 1.79-2.01 (m, 4H) , 2.10-2.22 (m, 2H) , 2.66 (s, 3H) , 2.83-2.94 (m, 4H) , 3.31-3.41 (m, 2H) , 3.44 (s, 2H) , 3.72-3.84 (m, 1H) , 4.48-4.62 (m, 1H) , 5.75 (s, 1H) , 5.88 (s, 1H) , 6.64-6.73 (m, 1H) , 6. 93 (d, J=8.4Hz, 1H) , 7.07 (dd, J=11.4, 9.2Hz, 1H) , 7.21-7.26 (m, 2H) , 7.31 (d, J=8.2Hz, 1H) , 7. 39 (dd, J=6.4, 2.9Hz, 1H) , 7.44 (dd, J=8.2, 2.7Hz, 1H) , 7.67 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H) , 7.73-7.78 (m, 2H) , 8.00-8.07 (m, 2H) , 8.37 (d, J=2.4Hz, 1H) .
Ejemplo 16(12) : N- ( 4-clorofenil ) -N' - ( 5-cloro-2-piridinil ) -N-{1- [ (6-{4- [ (4-hidroxi-l-piperidinil) sulfonil] fenoxi}-3-piridinil)metil] -4-piperidinil }urea TLC : Rf 0.55 (cloroformo : metanol = 10:1); RMN-1H (CDCI3) : d 1. 35-1.40 (m, 2H) , 1.60-1.75 (m, 2H) , 1.75-1.90 (m, 2H) , 1.90-2.00 (m, 2H) , 2.10-2.20 (m, 2H) , 2.80-2.90 (m, 4H) , 3 . 30-3.40 (m, 2H) , 3.44 (s, 2H) , 3.80 (m, 1H) , 4. 53 (m, 1H) , 6.60 (s, 1H) , 6.92 (d, J=8.2Hz, 1H),7.16 (d, J=8.6Hz, 2H) , 7.24 (d, J=8.9Hz, 2H) , 7.47 (d, J=8.6Hz, 2H) , 7.59; (dd, J=9.0, 2.6Hz, 1H) , 7.67 (dd, J=8.2, 2.2Hz, 1H) , 7.76 (d, J=8.9Hz, 2H) , 8.03 (d, J=2.6Hz, 1H) , 8.06 (d, J=2.2Hz, 1H) , 8.08 (d, J=9.0Hz, 1H) .
Ejemplo 16(13), : 4- [ ( 5- { [4- ( (4-clorofenil ) { [ { 5-cloro-2-piridinil ) amino] carbonil }amino) -1-piperidinil ]metil } -2-piridinil) oxi] -N- ( 2 -metoxietil ) bencensulfonamida TLC : Rf 0.52 (cloroformo : metanol = 10:1); RMN^H (CDC13) : d 1.35-1.40 (m, 2H) , 1.75-1.90 (m, 2H) , 2.10-2.20 (m, 2H) , 2.80-2.90 (m, 2H) , 3.14 (q, J =5.8Hz, 2H) , 3.29 (s, 3H) , 3.43 (t, J=5.8Hz, 2H) , 3.43 (s, 2H) , 4.53 (m, 1H) , 4.80 (t, J=6.0Hz, 1H) , 6.60 (s, 1H) , 6.92 (d, J=8.2Hz, 1H) , 7.16 (d, J=8.6Hz, 2H) , 7.23 (d, J=9.0Hz( 2H) , 7.47 (d, J=8.2Hz, 2H) , 7.59 (dd, J=9.0, 2.5Hz , 1H) , 7.66 (dd, J=8.6, 2.5Hz, 1H) , 7.86 (d, J=9.0Hz, 2H) , 8.02 (d, J=2.5Hz, 1H) , 8.03 (d, J=2.5Hz, 1H) , 8.09 (d, J=9.0Hz, 1H) .
Ejemplo 16(14) : N- ( 2 -metoxietil )-4-[(5-{[4-(( 5-metil-2 -piridinil ) { [ ( 6-metil-3-piridinil ) amino] carbonil }amino) -1-piperidinil ] metil } -2 -piridinil ) oxi ] bencensulfonamida TLC : Rf 0.52 ( cloroformo : metanol : amoniaco acuoso = 90:13:2); RMN-^ (CDCI3) : d 1.65-1.81 (m, 2H) , 1.85-1.94 (m, 2H) , 2.08-2.19 (m, 2H) , 2.41 (s, 3H) , 2.46 (s, 3H) , 2.85-2.93 (m, 2H) , 3.11-3.18 (m, 2H) , 3.29 (s, 3H) , 3.40-3.45 (m, 2H) , 3.45 (s, 2H) , 4.40 (tt, J=12.0, 4.0Hz, 1H) , 4.88 (t, J=6.0Hz, 1H) , 6.92 (d, J=8.5Hz, 1H) , 7.04 (d, J=8.5Hz, 1H) , 7.16 (d, J=8.5Hz, 1H) , 7.23 (d, J=9.0Hz, 2H) , 7.33 (s, 1H) , 7.64 (ddd, J=8.5, 2.5, 0.5Hz, 1H) , 7.70 (dd, J=8.5, 2.5Hz, 1H) , 7.83 (dd, J=8.5, 2.5Hz, 1H) , 7.86 (d, J=9.0Hz, 2H) , 8.07 (d, J=2.5Hz, 1H) , 8.15 (d, J=2.5Hz, 1H) , 8.41 (d, J=2.5Hz, 1H) .
Ejemplo 16(15) : N- { 1- [( 6- { 4- [( 4-hidroxi-l-piperidinil) sulfonil] fenoxi} -3 -piridinil)metil] -4-piperidinil } -N- ( 5-metil-2-piridinil ) -N' - (6-metil-3-piridinil ) urea TLC : Rf 0.53 ( cloroformo :metanol : amoniaco acuoso = 90:13:2); RMN-1H (CDCI3 ) : d 1.59-1.82 (m, 5H) , 1.85-2.00 (m, 4H) , 2.08-2.20 (m, 2H) , 2.41 (s, 3H) , 2.47 (s, 3H) , 2.83-2.94 (m, 4H) , 3.31-3.41 (m, 2H) , 3.46 (s, 2H) , 3.73-3.82 (m, 1H) , 4.40 (tt, J=12.0, 4.0Hz, 1H) , 6.94 (dd, J=8.5, 0.5Hz, 1H) , 7.05 (d, J=8.5Hz, 1H) , 7.17 (d, J=8.5Hz, 1H) , 7.24 (d, J=9.0Hz, 2H) , 7.34 (s, 1H) , 7.64 (ddd, J=8.5, 2.5, 0.5Hz, 1H) , 7.71 (dd, J=8.5, 2.5Hz, 1H) , 7.76 (d, J=9.0Hz, 2H) , 7.83 (dd, J=8.5, 2.5Hz, 1H) , 8.09 (dd, J=2.5, 0.5Hz , 1H) , 8.15 (dd, J=2.5, 0.5Hz, 1H) , 8.41 (d, J=2.5Hz, 1H) .
Ejemplo 16(16) : ' - ( 5-cloro-2-piridinil ) -N-ciclopropil-[ (6-{4- [ (4-hidroxi-l-piperidinil) sulfonil] fenoxi}-3-piridinil ) metil ] -4-piperidinil }urea TLC : Rf 0.18 (acetato de etilo :metanol = 9:1); RMN-^H (CDC13) : d 0.89-1.11 (m, 4H) , 1.33-1.41 (m, 1H) , 1.60-1.81 (m, 4H) , 1.89-2.02 (m, 2H) , 2.02-2.18 (m, 4H) , 2.46-2.57 (m, 1H) , 2.82-2.99 (m, 4H) , 3.31-3.42 (m, 2H) , 3.50 (s, 2H) , 3.72-3.87 (m, 1H) , 3.94-4.09 (m, 1H) , 6.97 (dd, J=8.3, 0.7Hz, 1H) , 7.26 (d, J=9.0Hz, 2H) , 7.60 (dd, J=9.2, 2.6Hz , 1H) , 7.72-7.82 (m, 3H) , 8.06-8.11 (m, 2H) , 8.13 (d, J=2.2Hz, 1H) , 8.15 (dd, J=2.6, 0.7Hz, 1H) .
Ejemplo 16(17) : 4- { [5- ( {4- [ { [ (5-cloro-2-piridinil ) amino] carbonil} (ciclopropil ) amino] -1-piperidinil}metil) -2-piridinil ]oxi}-N- (2-metoxietil ) bencensulfonamida TLC : Rf 0.37 (acetato de etilo :metanol = 9:1); RM ^H (CDCI3) : d 0.88-1.12 (m, 4H) , 1.69-1.84 (m, 2H) , 1.98-2.19 (m, 4H) , 2.47-2.57 (m, 1H) , 2.85-2.99 (m, 2H) , 3.11-3.20 (m, 2H) , 3.30 (s, 3H) , 3.41-3.46 (m, 2H) , 3.49 (s, 2H) , 3.95-4.09 (m, 1H) , 4.83 (t, J=6.0Hz, 1H) , 6.97 (d, J=8.4Hz, 1H) , 7.25 (d, J=8.8Hz, 2H) , 7.60 (dd, J=9.0, 2.6Hz, 1H) , 7.76 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H) , 7.87 (d, J=8.8Hz, 2H) , 8.05-8.14 (m, 3H) , 8.15 (dd, J=2.6, 0.7Hz, 1H) .
Ejemplo 16(18) : 1-ciclopropil-l- { 1- [ ( 6- { 4- [ ( 4-hidroxi-l-piperidinil) sulfonil] fenoxi}-3-piridinil)metil] -4-piperidinil} -3- ( 6-metil-3-piridinil ) urea TLC : Rf 0.20 (diclorometano rmetanol = 9:1); RMN-^-H (CDC13) : d 0.89-1.07 (m, 4H) , 1.37-1.46 (m, 1H) , 1.60-1.80 (m, 4H) , 1.89-2.01 (m, 2H) , 2.01-2.19 (m, 4H) , 2.45-2.57 (m, 4H) , 2.82-2.98 (m, 4H) , 3.31-3.43 (m, 2H) , 3.49 (s, 2H) , 3.72-3.85 (m, 1H) , 3.96-4.12 (m, 1H) , 6.97 (d, J=8.4Hz, 1H) , 7.09 (d, J=8.6Hz, 1H) , 7.26 (d, J=9.0Hz, 2H) , 7.33 (s, 1H) , 7.72-7.82 (m, 3H) , 7.96 (dd, J=8.4, 2.7Hz, 1H) , 8.13 (d, J=2.0Hz, 1H) , 8.32 (d, J=2.7Hz, 1H) .
Ejemplo 16(19) : 4- ( { 5- [ ( 4- {ciclopropil [ ( 6-metil-3 -piridinil ) carbamoil] amino} -1 -piperidinil ) metil ] -2-piridinil } oxi ) -N- (2-metoxietil ) bencensulfonamida TLC : Rf 0.33 (diclorometano rmetanol = 9:1) ; RMN-^i (CDCI3) : d 0.90-1.08 (m, 4H) , 1.70-1.82 (m, 2H) , 1.97-2.18 (m, 4H) , 2.46-2.58 (m, 4H) , 2.87-2.99 (m, 2H) , 3.11-3.20 (m, 2H) , 3.30 (s, 3H) , 3.39-3.46 (m, 2H) , 3.49 (s, 2H) , 3.98-4.12 (m, 1H) , 4.82 (t, J=6.0Hz, 1H) , 6.96 (d, J=8.4Hz, 1H) , 7.09 (d, J=8.4Hz, 1H) , 7.25 (d, J=8.8Hz, 2H) , 7.33 (s, 1H) , 7.76 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H) , 7.87 (d, J=8.8Hz, 2H) , 7.96 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H) , 8.12 (d, J=2.4Hz, 1H) , 8.32 (d, J=2.4Hz, 1H) .
Ejemplo 16(20) : 2-fluoro-5- { [ ( 1- { [ 6- ( 4- { [ ( 2-metoxietil ) amino] sulfonil } fenoxi ) -3 -piridinil ] metil } -4-piperidinil) (5-metil-2-piridinil) carbamoil ] amino }benzamida TLC : Rf 0.50 (cloroformo : metanol : amoniaco acuoso = 90:13:2) ; RMN-^H (CDC13) : d 1.61-1.77 (m, 2H) , 1.85-1.95 (m, 2H) , 2.08- 2.19 (m, 2H) , 2.42 (s, 3H) , 2.84-2.93 (m, 2H) , 3.11-3.18 (m, 2H) , 3.29 (s, 3H) , 3.40-3.47 (m, 4H) , 4.40 (tt, J=12.0, 4.0Hz, 1H) , 4.83 (t, J=6.0Hz, 1H) , 5.77 (s amplio, 1H) , 6.69 (d amplio, J=12,.0Hz, 1H) , 6.93 (d, J=8.5Hz, 1H) , 7.06 (dd, J=11.5, 9.0Hz, 1H) , 7.14 (d, J=8.0Hz, 1H) , 7.23 (d, J=9.0Hz, 2H) , 7.22 (s, 1H) , 7.44 (dd, J=6.5, 3.0Hz, 1H) , 7.64 (ddd, J=8.0, 2.5, 0.5Hz, 1H) , 7.70 (dd, J=8.5, 2.5Hz , 1H) , 7.86 (d, J=9.0Hz, 2H) , 8.03-8.11 (m, 2H) , 8.43 (d, J=2.5Hz, 1H) .
Ejemplo 16(21) : 2-fluoro-5- { [ { 1- [ ( 6- { 4- [ ( 4-hidroxi-l-piperidinil ) sulfonil ] fenoxi } -3-piridinil ) metil ] -4-piperidinil} ( 5-metil-2-piridinil ) carbamoil] amino}benzamida TLC : Rf 0.46 ( cloroformo : metanol : amoniaco acuoso = 90:13:2); RMN-1H (CDCI3) : d 1.57-1.78 (m, 5H) , 1.85-2.00 (m, 4H) , 2.08- 2.20 (m, 2H) , 2.42 (s, 3H) , 2.82-2.94 (m, 4H) , 3.30-3.42 (m, 2H) , 3.46 (s, 2H) , 3.72-3.83 (m, 1H) , 4.39 (tt, J=12.0, 4.0Hz, 1H) , 5.78 (s amplio, 1H) , 6.69 (d amplio, J=12.0Hz, 1H) , 6.93 (d, J=8.5Hz, 1H) , 7.06 (dd, J=11.5, 9.0Hz, 1H) , 7.14 (d, J=8.0Hz, 1H) , 7.21-7.26 (m, 3H) , 7.44 (dd, J=6.5, 3.0Hz, 1H) , 7.64 (ddd, J=8.0, 2.5, 0.5Hz, 1H) , 7.70 (dd, J=8.5, 2.5Hz, 1H) , 7.76 (d, J=9.0Hz, 2H) , 8.02-8.10 (m, 2H) , 8.42 (d, J=2.5Hz, 1H) .
Ejemplo 16(22) : 5- [ (ciclopropil {1- [( 6- {4- [ (4-hidroxi-l-piperidinil) sulfonil] fenoxi}-3-piridinil)metil] -4-piperidinil} carbamoil) amino] -2-fluorobenzamida TLC : Rf 0.38 (diclorometano :metanol = 9:1); RMN^H (CDC13) : d 0.87-1.08 (m, 4H) , 1.39-1.80 (m, 5H) , 1.89-2.01 (m, 2H) , 2.01-2.18 (m, 4H) , 2.44-2.54 (m, 1H) , 2.80-3.00 (m, 4H) , 3.30-3.43 (m, 2H) , 3.49 (s, 2H) , 3.73-3.83 (m, 1H) , 3.94-4.09 (m, 1H) , 5.73-5.85 (m, 1H) , 6.68-6.79 (m, 1H) , 6.97 (d, J=8.2Hz, 1H) , 7.10 (dd, J=11.4, 9.0Hz, 1H) , 7.26 (d, J=8.8Hz, 2H) , 7.48 (s, 1H) , 7.70 (dd, J=6.6, 2.9Hz, 1H) , 7.74-7.81 (m, 3H) , 8.10 (ddd, J=9.0, 4.6, 2.9Hz, 1H) , 8.13 (d, J=2.6Hz, 1H) .
Ejemplo 16(23) : 5- { [ciclopropil ( 1- { [ 6- ( 4- { [ ( 2-metoxietil ) amino] sulfonil } fenoxi ) -3 -piridini1 ] metil } -4-piperidinil ) carbamoil ] amino} -2-fluorobenzamida TLC : Rf 0.40 (diclorometano :metanol = 9:1); RMN^H (CDCI3) : d 0.88-1.08 (m, 4H) , 1.68-1.82 (m, 2H) , 1.97-2.16 (m, 4H) , 2.43-2.54 (m, 1H) , 2.85-3.00 (m, 2H) , 3.10-3.20 (m, 2H) , 3.30 (s, 3H) , 3.39-3.47 (m, 2H) , 3.49 (s, 2H) , 3.93-4.10 (m, 1H) , 4.83 (t, J=6.0Hz, 1H) , 5.72-5.85 (m, 1H) , 6.65-6.81 (m, 1H) , 6.96 (d, J=8.3Hz, 1H) , 7.10 (dd, J=11.4, 9.0Hz, 1H) , 7.25 (d, J=8.8Hz, 2H) , 7.49 (s, 1H) , 7.70 (dd, J=6.5, 3.0Hz, 1H) , 7.76 (dd, J=8.3, 2.3Hz, 1H) , 7.87 (d, J=8.8Hz, 2H) , 8.06-8.15 (m, 2H) .
Ejemplo 16(24) : 4- ( {5- [ (4- {ciclobutil [ ( 6-metil-3-piridinil ) carbamoil] amino} -1-piperidinil ) metil ] -2-piridinil }oxi ) -N- (2-metoxietil ) bencensulfonamida TLC : Rf 0.47 ( diclorometano : metanol = 9:1); RM -XH (CDC13) : d 1.60-1.89 (m, 4H) , 2.00-2.14 (m, 2H) , 2.15-2.47 (m, 6H) , 2.49 (s, 3H) , 2.88-2.99 (m, 2H) , 3.10-3.21 (m, 2H) , 3.30 (s, 3H) , 3.40-3.46 (m, 2H) , 3.48 (s, 2H) , 3.48-3.61 (m, 1H) , 4.05-4.20 (m, 1H) , 4.82 (t, J=6.2Hz, 1H) , 6.21 (s, 1H) , 6.96 (d, J=8.4Hz, 1H) , 7.08 (d, J=8.6Hz, 1H) , 7.19-7.30 (m, 2H) , 7.78 (dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H) , 7.83-7.93 (m, 3H) , 8.09 (d, J=2.0Hz, 1H) , 8.25 (d, J=2.6Hz, 1H) .
Ejemplo 16(25) : 1-ciclobutil-l- { 1- [ ( 6- { 4- [ ( 4-hidroxi-l-piperidinil) sulfonil] fenoxi}-3-piridinil)metil] -4-piperidinil}-3- ( 6-metil-3-piridinil ) urea TLC : Rf 0.34 ( diclorometano : metanol = 9:1); RM -1H (CDCI3) : d 1.57-1.87 (m, 7H) , 1.88-2.01 (m, 2H) , 2.02-2.16 (m, 2H) , 2.16-2.44 (m, 6H) , 2.49 (s, 3H) , 2.83-2.99 (m, 4H) , 3.30-3.41 (m, 2H) , 3.49 (s, 2H) , 3.49-3.60 (m, 1H) , 3.74-3.85 (m, 1H) , 4.06-4.22 (m, 1H) , 6.22 (s, 1H) , 6.97 (d, J=8.4Hz, 1H) , 7.08 (d, J=8.6Hz, 1H) , 7.26 (d, J=9.0Hz, 2H) , 7.72-7.82 (m, 3H) , 7.90 (dd, J=8.4, 2.2Hz, 1H) , 8.11 (d, J=1.8Hz, 1H) , 8.24 (d, J=2.2Hz, 1H) .
Ejemplo 16(26) : 4- ( {5- [ (4- {2-butin-l-il [ ( 6-metil-3- piridinil ) carbamoil ] amino} -1-piperidinil ) metil ] -2-piridinil }oxi ) -N- (2-metoxietil ) bencensulfonamida TLC : Rf 0.52 (diclorometano : metanol = 9:1); RM -XH (CDC13) : d 1.67-1.80 (m, 4H) , 1.83-1.90 (m, 3H) , 2.06-2.20 (m, 2H) , 2.50 (s, 3H) , 2.88-2.99 (m, 2H) , 3.11-3.20 (m, 2H) , 3.30 (s, 3H) , 3.40-3.47 (m, 2H) , 3.48 (s, 2H) , 3.88-3.98 (m, 2H) , 4.19-4.38 (m, 1H) , 4.82 (t, J=6.0Hz, 1H) , 6.90 (s, 1H) , 6.96 (d, J=8.3Hz, 1H) , 7.09 (d, J=8.4Hz, 1H) , 7.21-7.30 (m, 2H) , 7.74 (dd, J=8.3, 2.4Hz, 1H) , 7.81-7.92 (m, 3H) , 8.11 (d, J=2.4Hz, 1H) , 8.31 (d, J=2.6Hz, 1H) .
Ejemplo 16(27) : 1- (2-butin-l-il ) -1- { 1- [ ( 6- {4- [ ( 4-hidroxi-l-piperidinil) sulfonil] fenoxi } -3-piridinil ) metil ] -4-piperidinil} -3- ( 6-metil-3-piridinil ) urea TLC : Rf 0.43 ( diclorometano : metanol = 9:1); RM -1!! (CDCI3) : d 1.46 (s, 1H) , 1.56-1.82 (m, 6H) , 1.83-1.90 (m, 3H) , 1.89-2.01 (m, 2H) , 2.06-2.20 (m, 2H) , 2.50 (s, 3H) , 2.82-2.99 (m, 4H) , 3.30-3.42 (m, 2H) , 3.49 (s, 2H) , 3.72-3.85 (m, 1H) , 3.88-3.97 (m, 2H) , 4.20-4.37 (m, 1H) , 6.90 (s, 1H) , 6.97 (d, J=8.4Hz, 1H) , 7.09 (d, J=8.4Hz, 1H) , 7.26 (d, J=9.0Hz, 2H) , 7.71-7.81 (m, 3H) , 7.85 (dd, J=8.4, 2.2Hz, 1H) , 8.13 (d, J=2.0Hz, 1H) , 8.31 (d, J=2.2Hz, 1H) .
Ejemplo 16(28) : 2 , 4-difluoro-5- { [ (1- { [6- (4 metoxietil ) amino] sulfonil} fenoxi ) -3-piridinil] metil } -4- piperidinil) (3-metilbutil) carbamoil] amino}benzamida TLC ;: Rf 0.36 (cloroformo : metanol = 10:1); RM -1!! (CD3OD) : d 0.95 (d, J=6.3Hz, 6H) , 1.50-1.90 (m, 7H) , 2.10-2.20 (m, 2H) , 2.90-3.00 (m, 2H) , 3.04 (t, J=5.4Hz, 2H) , 3.26 (s, 3H) , 3.20-3.30 (m, 2H) , 3.39 (t, J=5.4Hz, 2H) , 3.55 (s, 2H) , 4.01 (m, 1H) , 7.05-7.15 (m, 2H) , 7.26 (d, J=8.7Hz, 2H) , 7.85-7.91 (m, 4H) , 8.11 (d, J=2.1Hz, 1H) .
Ejemplo 16(29) : 2 , 4-difluoro-5- { [ { 1- [ ( 6- { 4- [ ( 4-hidroxi-l-piperidinil) sulfonil] fenoxi}-3-piridinil)metil] -4-piperidinil} (3-metilbutil) carbamoil] amino}benzamida TLC : Rf 0.27 (cloroformo : metanol = 10:1) ; RM -^ (CD3OD) : d 0.95 (d, J=6.6Hz, 6H) , 1.50-1.90 (m, 11H) , 2.10-2.20 (m, 2H) , 2.70-2.85 (m, 2H) , 2.90-3.00 (m, 2H) , 3.20-3.40 (m, 4H) , 3.56 (s, 2H) , 3.64 (m, 1H) , 4.01 (m, 1H) , 7.07-7.15 (m, 2H) , 7.30 (d, J=8.9Hz, 2H) , 7.80 (d, J=8.9Hz, 2H) , 7.85-7.91 (m, 2H) , 8.12 (d, J=2.lHz, 1H) .
Ejemplo 16(30) : 5- { [ (ciclobutilmetil ) ( 1- { [ 6- ( 4- { [ (2-metoxietil) amino] sulfonil }fenoxi) -3-piridinil]metil}-4-piperidinil ) carbamoil ] amino} -2 , 4-difluorobenzamida TLC : Rf 0.27 (cloroformo : metanol = 10:1); RMN-^ (CD3OD) : d 1.60-1.90 (m, 8H) , 2.00-2.20 (m, 4H) , 2.65 (m, 1H) , 2.90-3.00 (m, 2H) , 3.05 (t, J=5.6Hz, 2H) , 3.20-3.40 (m, 2H) , 3.26 (s, 3H) , 3.39 (t, J=5.6Hz, 2H) , 3.55 (s, 2H) , 3.90 (m, 1H) , 7.05-7.15 (m, 2H) , 7.26 (d, J=9.0Hz, 2H) , 7.83-7.90 (m, 4H) , 8.12 (d, J=1.8Hz, 1H) .
Ejemplo 16(31) : 5- { [ (ciclopropilmetil ) ( 1- { [ 6- (4- { [ ( 2-metoxietil ) amino] sulfonil } fenoxi ) -3-piridinil ] metil } -4-piperidinil ) carbamoil] amino} -2 , 4-difluorobenzamida TLC : Rf 0.35 (cloroformo : metanol = 10:1); RM -^ (CD3OD) : d 0.33-0.38 (m, 2H) , 0.55-0.61 (m, 2H) , 1.06 (m, 1H) , 1.75-1.95 (m, 4H) , 2.10-2.20 (m, 2H) , 2.90-3.10 (m, 2H) , 3.05 (t, J=5.7Hz, 2H) , 3.23 (d, J=6.3Hz, 2H) , 3.26 (s, 3H) , 3.39 (t, J=5.7Hz, 2H) , 3.56 (s, 2H) , 3.98 (m, 1H) , 7.05-7.15 (m, 2H) , 7.26 (d, J=9.0Hz, 2H) , 7.87-7.94 (m, 4H) , 8.11 (d, J=2.1Hz, 1H) .
Ejemplo 16(32) : 2 , 4-difluoro-5- { [ ( 2-hidroxibutil ) ( 1- { [ 6- ( 4-{ [ (2-metoxietil ) amino] sulfonil} fenoxi) -3-piridinil]metil}-4-piperidinil ) carbamoil ] amino}benzamida TLC : Rf 0.31 (cloroformo : metanol = 10:1); RM -^i (CD3OD) : d 1.00 (t, J=7.5Hz; 3H) , 1.40-1.60 (m, 2H) , 1.70-1.85 (m, 4H) , 2.10-2.25 (m, 2H) , 2.90-3.00 (m, 2H) , 3.05 (t, J=5.5Hz, 2H) , 3.20-3.40 (m, 2H) , 3.26 (s, 3H) , 3.39 (t, J=5.5Hz, 2H) , 3.55 (s, 2H) , 3.65 (m, 1H) , 4.05 (m, 1H) , 7.04-7.10 (m, 2H) , 7.26 (d, J=9.3Hz, 2H) , 7.86-7.90 (m, 3H) , 8.11-8.20 (m, 2H) .
Ejemplo 16(33) : 5- { [3-butin-l-il (1- { [6- (4- { [ (2-metoxietil ) mino] sulfonil } fenoxi ) -3-piridinil ] metil } -4-piperidinil ) carbamoil ] amino} -2 , 4-difluorobenzamida TLC : Rf 0.36 (cloroformo : metanol = 10:1); RMN^H (CD3OD) : d 1.70-1.90 (m, 4H) , 2.10-2.25 (m, 2H) , 2.37 (m, 1H) , 2.45-2.55 (m, 2H) , 2.90-3.10 (m, 2H) , 3.05 (t, J=5.6Hz, 2H),3.26 (s, 3H) , 3.39 (t, J=5.6Hz, 2H) , 3.48 (t, J=7.2Hz, 2H) , 3.55 (s, 2H) , 3.95 (m, 1H) , 7.05-7.15 (m, 2H) , 7.26 (d, J=8.9Hz, 2H) , 7.80-7.90 (m, 2H) ,7.88 (d, J=8.9Hz, 2H) , 8.11 (d, J=1.5Hz, 1H) .
Ejemplo 16(34) : 1- {1- [ (6- {4- [ (4-hidroxi-l-piperidinil) sulfonil] fenoxi} -3-piridinil) metil] -4-piperidinil} -l-isobutil-3- ( 6-metil-3-piridinil ) urea TLC : Rf 0.45 ( cloroformo : metanol : amoniaco acuoso = 90:13:2); RMN^H (CDCI3) : d 1.00 (d, J=6.5Hz, 6H) , 1.61-1.86 (m, 6H) , 1.86-2.03 (m, 4H) , 2.06-2.17 (m, 2H) , 2.49 (s, 3H) , 2.85-2.99 (m, 4H) , 3.06 (d, J=7.5Hz, 2H) , 3.30-3.42 (m, 2H) , 3.49 (s, 2H) , 3.74-3.83 (m, 1H) , 3.95-4.07 (m, 1H) , 6.31 (s, 1H) , 6.97 (dd, J=8.5, 0.5Hz, 1H) , 7.08 (d, J=8.5Hz, 1H) , 7.26 (d, J=9.0Hz, 2H) , 7.75 (dd, J=8.5, 2.5Hz, 1H) , 7.77 (d, J=9.0Hz, 2H) , 7.87 (dd, J=8.5, 2.5Hz, 1H) , 8.12 (dd, J=2.5, 0.5Hz, 1H) , 8.26 (dd, J=2.5, 0.5Hz, 1H) .
Ejemplo 16(35) 5-{ [2-butin-l-il(l-{ [6- (4-{ [ (2- metoxietil ) amino] sulfonil } fenoxi ) -3 -piridinil ] metil } -4-piperidinil ) carbamoil ] amino} -2-fluorobenzamida TLC : Rf 0.50 (diclorometano : metano1 = 9:1); RM -XH (CDC13) : d 1.68-1.80 (m, 4H) , 1.87 (t, J=2.2Hz, 3H) , 2.06-2.22 (m, 2H) , 2.89-2.98 (m, 2H) , 3.12-3.19 (m, 2H) , 3.30 (s, 3H) , 3.41-3.46 (m, 2H) , 3.48 (s, 2H) , 3.87-3.96 (m, 2H) , 4.17-4.32 (m, 1H) , 4.83 (t, J=6.0Hz, 1H) , 5.78 (s, 1H) , 6.64-6.80 (m, 1H) , 6.92-7.01 (m, 2H) , 7.10 (dd, J=11.4, 9.0Hz, 1H) , 7.20-7.30 (m, 2H) , 7.67-7.79 (m, 2H) , 7.87 (d, J=8.8Hz, 2H) , 7.92-8.00 (m, 1H) , 8.11 (d, J=2.0Hz, 1H) .
Ejemplo 16(36) : 5- [ ( 2-butin-l-il { 1- [ ( 6- { 4- [ ( 4-hidroxi-l-piperidinil) sulfonil] fenoxi}-3-piridinil)metil] -4-piperidinil} carbamoil) amino] -2-fluorobenzamida TLC : Rf 0.41 (diclorometano rmetanol = 9:1); RMN^H (CDC13) : d 1.39-1.51 (m, 1H) , 1.60-1.80 (m, 6H) , 1.87 (t, J=2.2Hz, 3H) , 1.89-2.02 (m, 2H) , 2.06-2.20 (m, 2H) , 2.83-2.99 (m, 4H) , 3.31-3.42 (m, 2H) , 3.49 (s, 2H) , 3.72-3.84 (m, 1H) , 3.88-3.96 (m, 2H) , 4.17-4.32 (m, 1H) , 5.79 (s, 1H) , 6.64-6.80 (m, 1H) , 6.93-7.01 (m, 2H) , 7.10 (dd, J=11.4, 9.0Hz, 1H) , 7.26 (d, J=8.6Hz, 2H) , 7.68-7.81 (m, 4H) , 7.91-7.99 (m, 1H) , 8.13 (d, J=2.0Hz, 1H) .
Ejemplo 16(37) : 2-fluoro-5- { [ {1- [ (6- {4- [ ( 4-hidroxi-l-piperidinil) sulfonil] fenoxi} -3 -piridinil) metil] -4- piperidinil } ( isobutil ) carbamoil ] amino}benzamida TLC Rf 0.39 (cloroformo : metanol : amoniaco acuoso = 90:13:2); RMN-XH (CDC13) : d 0.99 (d, J=7.0Hz, 6H) , 1.58-1.87 (m, 6H) , 1.87-2.04 (m, 4H) , 2.06-2.17 (m, 2H) , 2.84-2.99 (m, 4H) , 3.05 (d, J=7.5Hz, 2H) , 3.31-3.41 (m, 2H) , 3.49 (s, 2H) , 3.73-3.83 (m, 1H) , 3.91-4..03 (m, 1H) , 5.82 (s, 1H) , 6.47 (s, 1H) , 6.67-6.79 (m, 1H) , 6.98 (dd, J=8.5, 0.5Hz, 1H) , 7.09 (dd, J=11.5, 9.0Hz, 1H) , 7.26 (d, J=9.0Hz, 2H) , 7.65 (dd, J=6.5, 3.0Hz, 1H) , 7.73-7.80 (m, 3H) , 7.99 (ddd, J=9.0, 4.5, 3.0Hz, 1H) , 8.12 (dd, J=2.5, 0.5Hz, 1H) .
Ejemplo 16(38) : 1- ( 3 -fluorofenil ) -1- { 1- [ ( 6- { 4- [ ( 4-metoxi-l-piperidinil) sulfonil] fenoxi}-3-piridinil)metil] -4-piperidinil} -3- (6-metil-3-piridinil) urea TLC : Rf 0.51 (acetato de etilo : metanol = 9:1); RM ^H (CDCI3) : d 1.35-1.50 (m, 2H) , 1.68-1.80 (m, 2H) , 1.81-1.95 (m, 4H) , 2.10-2.22 (m, 2H) , 2.47 (s, 3H) , 2.84-2.93 (m, 2H) , 2.94-3.04 (m, 2H) , 3.13-3.23 (m, 2H) , 3.24-3.32 (m, 1H) , 3.27 (s, 3H) , 3.45 (s, 2H) , 4.54 (tt, J=12.0, 4.0Hz, 1H) , 5.77 (s, 1H) , 6.93 (dd, J=8.5, 0.5Hz, 1H) , 6.96-7.02 (m, 1H) , 7.03-7.08 (m, 2H) , 7.18-7.27 (m, 3H) , 7.45-7.54 (m, 1H) , 7.68 (dd, J=8.5, 2.5Hz, 1H) , 7.73-7.79 (m, 3H) , 8.07 (d, J=2.5Hz, 1H) , 8.11 (d, J=2.5Hz, 1H) .
Ejemplo 16(39) : 1- ( 3-fluorofenil ) -3 -( 6-metil-3-piridinil ) -1- (l-{ [6- (4-{ [4- (trifluorometil) -1-piperidinil] sulfonil}-fenoxi ) -3-piridinil ] metil } -4-piperidinil ) urea TLC : Rf 0.66 (acetato de etilo :metanol = 9:1); RMN^H (CDC13) : d 1.35-1.50 (m, 2H) , 1.63-1.79 (m, 2H) , 1.81-2.06 (m, 5H) , 2.10-2.21 (m, 2H) , 2.27-2.38 (m, 2H) , 2.47 (s, 3H) , 2.84-2.93 (m, 2H) , 3.45 (s, 2H) , 3.86-3.95 (m, 2H) , 4.48-4.60 (m, 1H) , 5.77 (s, 1H) , 6.93 (d, J=8.5Hz, 1H) , 6.96-7.02 (m, 1H) , 7.03-7.08 (m, 2H) , 7.18-7.28 (m, 3H) , 7.45-7.54 (m, 1H) , 7.68 (dd, J=8.5, 2.5Hz, 1H) , 7.73-7.79 (m, 3H) , 8.06 (d, J=2.5Hz, 1H) , 8.11 (d, J=2.5Hz, 1H) .
Ejemplo 16(40) : 1- ( 3-fluorofenil ) -1- { 1- [ ( 6- { 4- [ ( 4-fluoro-1-piperidinil) sulfonil] fenoxi } -3-piridinil ) metil ] -4-piperidinil } -3- ( 6-metil-3-piridinil ) urea TLC : Rf 0.69 ( cloroformo : metanol : amoniaco acuoso = 90:13:2); RMN^H (CDC13) : d 1.34-1.51 (m, 2H) , 1.81-2.04 (m, 6H) , 2.10-2.22 (m, 2H) , 2.47 (s, 3H) , 2.84-3.00 (m, 4H) , 3.31-3.41 (m, 2H) , 3.45 (s, 2H) , 4.48-4.61 (m, 1H) , 4.64-4.87 (m, 1H) , 5.77 (s, 1H) , 6.93 (dd, J=8.5, 0.5Hz, 1H) , 6.96-7.02 (m, 1H) , 7.03-7.08 (m, 2H) , 7.18-7.28 (m, 3H) , 7.50 (td, J=8.0, 6.5Hz, 1H) , 7.68 (dd, J=8.5, 2.5Hz, 1H) , 7.73-7.80 (m, 3H) , 8.07 (dd, J=2.5, 0.5Hz, 1H) , 8.11 (dd, J=2.5, 0.5Hz, 1H) .
Ejemplo 16(41) : 1- { 1- [ ( 6- { 4- [ ( 4 , 4-difluoro-1-piperidinil) sulfonil] fenoxi} -3-piridinil) metil] -4- piperidinil } -1- (3-fluorofenil ) -3- ( 6-metil-3-piridinil ) urea TLC · Rf 0.70 (cloroformo : metanol : amoniaco acuoso = 90:13:2); RM -^ (CDC13) : d 1.34-1.50 (m, 2H) , 1.80-1.90 (m, 2H) , 2.01-2.22 (m, 6H) , 2.47 (s, 3H) , 2.84-2.93 (m, 2H) , 3.19-3.27 (m, 4H) , 3.45 (s, 2H) , 4.48-4.60 (m, 1H) , 5.77 (s, 1H) , 6.94 (d, J=8.5Hz, 1H) , 6.96-7.01 (m, 1H) , 7.03-7.08 (m, 2H) , 7.18-7.29 (m, 3H) , 7.50 (td, J=8.0, 6.5Hz, 1H) , 7.68 (dd, J=8.5, 2.5Hz , 1H) , 7.74-7.79 (m, 3H) , 8.07 (d, J=2.5Hz, 1H) , 8.11 (d, J=2.5Hz, 1H) .
Ejemplo 16(42) : 5- [ (butil { 1- [ ( 6- {4- [ ( 4-hidroxi-l-piperidinil) sulfonil] fenoxi}-3-piridinil)metil] -4-piperidinil}carbamoil) amino] -2 , 4-difluorobenzamida TLC : Rf 0.39 (cloroformo : metanol : amoniaco acuoso = 90:13:2); R -^ (CDCI3) : d 0.98 (t, J=7.5Hz, 3H) , 1.32-1.46 (m, 2H) , 1.55-1.83 (m, 9H) , 1.88-2.00 (m, 2H) , 2.06-2.19 (m, 2H) , 2.83-2.99 (m, 4H) , 3.14-3.24 (m, 2H) , 3.31-3.41 (m, 2H) , 3.50 (s, 2H) , 3.73-3.83 (m, 1H) , 4.09-4.23 (m, 1H) , 5.79 (s amplio, 1H) , 6.38 (d, J=3.0Hz, 1H) , 6.52 (d amplio, J=9.5Hz, 1H) , 6.92 (t, J=10.5Hz, 1H) , 6.97 (dd, J=8.5, 0.5Hz, 1H) , 7.26 (d, J=9.0Hz, 2H) , 7.73-7.80 (m, 3H) , 8.13 (d, J=2.0Hz, 1H) , 8.66 (dd, J=9.0, 8.5Hz, 1H) .
Ejemplo 16(43) : 5- ( {butil [ 1- ( {2-metil-6- [4- (metilsulfonil ) fenoxi] -3-piridinil}metil) -4- piperidinil] carbamoil } amino) -2 , 4-difluorobenzamida TLC : Rf 0.49 ( diclorometano : metanol = 9:1); RMN-^ (CDC13) : d 0.99 (t, J=7.5Hz, 3H) , 1.33-1.46 (m, 2H) , 1.56-1.79 (m, 6H) , 2.10-2.21 (m, 2H) , 2.48 (s, 3H) , 2.88-2.97 (m, 2H) , 3.07 (s, 3H) , 3.15-3.24 (m, 2H) , 3.44 (s, 2H) , 4.11-4.24 (m, 1H) , 5.74 (br. s, 1H) , 6.35-6.40 (m, 1H) , 6.46-6.57 (m, 1H) , 6.77 (d, J=8.2Hz, 1H) , 6.92 (t, J=10.5Hz, 1H) , 7.24-7.30 (m, 2H) , 7.66 (d, J=8.2Hz, 1H) , 7.90-7.95 (m, 2H) , 8.67 (dd, J=9.1, 8.3Hz, 1H) .
Ejemplo 16(44) : 5- [ (butil { 1- [ ( 2 -metil-6- { 4- [ (metilamino) sulfonil ] fenoxi } -3-piridinil ) metil ] -4-piperidinil} carbamoil) amino] -2 , 4-difluorobenzamida TLC : Rf 0.57 (acetato de etilo :metanol = 9:1); RMN^H (CDCI3) : d 0.99 (t, J=7.2Hz, 3H) , 1.32-1.47 (m, 2H) , 1.56-1.81 (m, 6H) , 2.07-2.23 (m, 2H) , 2.48 (s, 3H) , 2.69 (d, J=5.3Hz, 3H) , 2.86-2.99 (m, 2H) , 3.13-3.25 (m, 2H) , 3.44 (s, 2H) , 4.10-4.26 (m, 1H) , 4.45 (q, J=5.3Hz, 1H) , 5.82 (s, 1H) , 6.35-6.43 (m, 1H) , 6.45-6.59 (m, 1H) , 6.74 (d, J=8.0Hz, 1H) , 6.92 (t, J=10.5Hz, 1H) , 7.23 (d, J=9.0Hz, 2H) , 7.64 (d, J=8.0Hz, 1H) , 7.85 (d, J=9.0Hz, 2H) , 8.67 (t, J=8.5Hz, 1H) .
Ejemplo 16(45) : 5- [ (butil {1- [ (6- {4- [ (dimetilamino) sulfonil] fenoxi}-2-metil-3-piridinil)metil] -4-piperidinil} carbamoil) amino] -2 , 4-difluorobenzamida TLC : Rf 0.61 (acetato de etilo :metanol = 9:1) ; RMN- H (CDC13) : d 0.99 (t, J=7.3Hz, 3H) , 1.32-1.48 (m, 2H) , 1.52-1.80 (m, 6H) , 2.08-2.23 (m, 2H) , 2.48 (s, 3H) , 2.73 (s, 6H) , 2.87-2.98 (m, 2H) , 3.13-3.26 (m, 2H) , 3.44 (s, 2H) , 4.08-4.26 (m, 1H) , 5.74 (s, 1H) , 6.33-6.43 (m, 1H) , 6.45-6.58 (m, 1H) , 6.75 (d, J=7.9Hz, 1H) , 6.92 (t, J=10.6Hz, 1H) , 7.25 (d, J=8.6Hz, 2H) , 7.65 (d, J=7.9Hz, 1H) , 7.77 (d, J=8.6Hz, 2H) , 8.68 (t, J=8.8Hz, 1H) .
Ejemplo 16(46) : 5- [ (butil {1- [ ( 6- {4- [ (4-hidroxi-l-piperidinil) sulfonil] fenoxi } -2-metil-3-piridinil ) metil ] -4-piperidinil}carbamoil) amino] -2 , 4-difluorobenzamida TLC : Rf 0.50 ( cloroformo : metanol : amoniaco acuoso = 90:13:2); RM -1H (CDC13) : d 0.99 (t, J=7.0Hz, 3H) , 1.32-1.78 (m, 11H) , 1.89-2.00 (m, 2H) , 2.10-2.21 (m, 2H) , 2.48 (s, 3H) , 2.83-2.97 (m, 4H) , 3.15-3.24 (m, 2H) , 3.30-3.40 (m, 2H) , 3.44 (s, 2H) , 3.73-3.84 (m, 1H) , 4.10-4.24 (m, 1H) , 5.77 (s amplio, 1H) , 6.38 (d, J=3.0Hz, 1H) , 6.52 (d amplio, J=8.5Hz, 1H) , 6.75 (dd, J=8.0, 0.5Hz, 1H) , 6.92 (t, J=10.5Hz, 1H) , 7.23 (d, J=9.0Hz, 2H) , 7.65 (d, J=8.0Hz, 1H) , 7.75 (d, J=9.0Hz, 2H) , 8.63-8.71 (m, 1H) .
Ejemplo 16(47) : 5- [ (butil { 1- [ ( 6- {4- [ ( 4-metox piperidinil) sulfonil] fenoxi}-2-metil-3-piridinil)metil] -4-piperidinil}carbamoil) amino] -2 , 4-difluorobenzamida TLC : Rf 0.56 ( cloroformo :metanol : amoniaco acuoso = 90:13:2); RM -^ (CDC13) : d 0.99 (t, J=7.5Hz, 3H) , 1.33-1.47 (m, 2H) , 1.55-1.81 (m, 8H) , 1.84-1.96 (m, 2H) , 2.10-2.22 (m, 2H) , 2.49 (s, 3H) , 2.87-3.05 (m, 4H) , 3.12-3.25 (m, 4H) , 3.25-3.34 (m, 4H) , 3.44 (s, 2H) , 4.08-4.26 (m, 1H) , 5.76 (s amplio, 1H) , 6.38 (d, J=3.0Hz, 1H) , 6.52 (d amplio, J=9.0Hz, 1H) , 6.75 (d, J=8.0Hz, 1H) , 6.92 (t, J=10.5Hz, 1H) , 7.22 (d, J=9.0Hz, 2H) , 7.65 (d, J=8.0Hz, 1H) , 7.74 (d, J=9.0Hz, 2H) , 8.67 (dd, J=9.0, 8.5Hz, 1H) .
Ejemplo 16(48) : 2- ( 5- { [butil ( 1- { [2 -metil-6- ( 4- { [4- ( trifluorometil ) -1-piperidinil ] sulfonil } fenoxi ) -3 -piridinil Jmetil } -4-piperidinil ) carbamoil ] amino} -2 , 4-difluorofenil ) acetamida TLC : Rf 0.54 ( cloroformo : metanol : amoniaco acuoso = 90:13:2); RM -^ (CDCI3) : d 0.99 (t, J=7.5Hz, 3H) , 1.33-1.47 (m, 2H) , 1.57-1.79 (m, 8H) , 1.88-2.06 (m, 3H) , 2.10-2.22 (m, 2H) , 2.26-2.38 (m, 2H) , 2.48 (s, 3H) , 2.89-2.98 (m, 2H) , 3.14-3.23 (m, 2H) , 3.45 (s, 2H) , 3.56 (d, J=1.0Hz, 2H) , 3.86-3.96 (m, 2H) , 4.08-4.23 (m, 1H) , 5.38 (s amplio, 1H) , 5.54 (s amplio, 1H) , 6.44 (d, J=3.5Hz, 1H) , 6.76 (d, J=8.0Hz, 1H) , 6.88 (dd, J=10.5, 9.0Hz, 1H) , 7.24 (d, J=9.0Hz, 2H) , 7.66 (d, J=8.0Hz, 1H) , 7.74 (d, J=9.0Hz, 2H) , 8.09 (t, J=8.5Hz, 1H) .
Ejemplo 16(49) : 5-{ [butil (l-{ [2-metil-6- (4-{ [4- ( trifluorometil ) -1-piperidinil ] sulfonil } fenoxi ) -3-piridinil ] metil } -4-piperidinil ) carbamoil ] amino} -2 , 4-difluorobenzamida TLC : Rf 0.48 (cloroformo : metanol : amoniaco acuoso = 90:13:2); RMN-1!! (CDC13) : d 0.99 (t, J=7.0Hz, 3H) , 1.33-1.47 (m, 2H) , 1.54-1.79 (m, 8H) , 1.89-2.06 (m, 3H) , 2.09-2.22 (m, 2H) , 2.26-2.38 (m, 2H) , 2.48 (s, 3H) , 2.88-2.97 (m, 2H) , 3.15-3.25 (m, 2H) , 3.45 (s, 2H) , 3.86-3.96 (m, 2H) , 4.10-4.25 (m, 1H) , 5.74 (s amplio, 1H) , 6.38 (d amplio, J=3.0Hz, 1H) , 6.51 (d amplio, J=9.5Hz, 1H) , 6.76 (d, J=8.0Hz, 1H) , 6.88-6.97 (m, 1H) , 7.24 (d, J=9.0Hz, 2H) , 7.66 (d, J=8.0Hz, 1H) , 7.75 (d, J=9.0Hz, 2H) , 8.69 (dd, J=9.0, 8.5Hz, 1H) .
Ejemplo 16(50) : 5- { [ { 1- [ ( 6- { 4- [ ( 4 , 4-difluoro-1-piperidinil) sulfonil] fenoxi}-2-metil-3-piridinil)metil] -4-piperidinil} (pentil ) carbamoil] amino} -2 , 4-difluorobenzamida TLC : Rf 0.52 (cloroformo :metanol : amoniaco acuoso = 90:13:2); RM -^ (CDCI3 ) : d 0.93 (t, J=6.5Hz, 3H) , 1.27-1.44 (m, 4H) , 1.56-1.78 (m, 6H) , 2.00-2.22 (m, 6H) , 2.48 (s, 3H) , 2.88-2.97 (m, 2H) , 3.13-3.28 (m, 6H) , 3.45 (s, 2H) , 4.11-4.26 (m, 1H) , 5.78 (s, 1H) , 6.38 (d, J=3.5Hz, 1H) , 6.51 (d, J=9.3Hz, 1H) , 6.77 (d, J=8.0Hz, 1H) , 6.92 (t, J=10.5Hz, 1H) , 7.25 (d, J=9.0Hz, 2H) , 7.66 (d, J=8.0Hz, 1H) , 7.75 (d, J=9.0Hz, 2H) , 8.68 (t, J=8.5Hz, 1H) .
Ejemplo 16(51) : 5- [ (butil{l- [ (6-{4- [ (4, 4-difluoro-1-piperidinil) sulfonil] fenoxi}-2-metil-3-piridinil)metil] -4-piperidinil}carbamoil) amino] -2 , 4-difluorobenzamida TLC : Rf 0.48 ( cloroformo : metanol : amoniaco acuoso = 90:13:2); RM -^H (CDC13) : d 0.99 (t, J=7.0Hz, 3H) , 1.32-1.47 (m, 2H) , 1.56-1.78 (m, 6H) , 2.01-2.22 (m, 6H) , 2.48 (s, 3H) , 2.87-2.98 (m, 2H) , 3.14-3.28 (m, 6H) , 3.45 (s, 2H) , 4.10-4.26 (m, 1H) , 5.76 (s amplio, 1H) , 6.38 (d amplio, J=3.0Hz, 1H) , 6.52 (d amplio, J=8.0Hz, 1H) , 6.77 (d, J=8.0Hz, 1H) , 6.92 (t, J=10.5Hz, 1H) , 7.25 (d, J=9.0Hz, 2H) , 7.66 (d, J=8.0Hz, 1H) , 7.75 (d, J=9.0Hz, 2H) , 8.68 (dd, J=9.0, 8.5Hz, 1H) .
Ejemplo 16(52) : 5- [ (butil{l- [ (6-{4- [ (4-fluoro-1-piperidinil) sulfonil] fenoxi}-2-metil-3-piridinil)metil] -4-piperidinil }carbamoil) amino] -2 , 4-difluorobenzamida TLC : Rf 0.51 (cloroformo : metanol : amoniaco acuoso = 90:13:2); RM -1H (CDCI3) : d 0.99 (t, J=7.5Hz, 3H) , 1.32-1.47 (m, 2H) , 1.56-1.78 (m, 6H) , 1.82-2.04 (m, 4H) , 2.09-2.23 (m, 2H) , 2.49 (s, 3H) , 2.87-2.99 (m, 4H) , 3.14-3.24 (m, 2H) , 3.31-3.42 (m, 2H) , 3.44 (s, 2H) , 4.11-4.26 (m, 1H) , 4.65-4.88 (m, 1H) , 5.77 (s amplio, 1H) , 6.38 (d amplio, J=3.0Hz, 1H) , 6.52 (d amplio, J=9.0Hz, 1H) , 6.76 (d, J=8.0Hz, 1H) , 6.92 (t, J=10.5Hz, 1H) , 7.24 (d, J=9.0Hz, 2H) , 7.65 (d, J=8.0Hz, 1H) , 7.75 (d, J=9.0Hz, 2H) , 8.68 (dd, J=9.0, 8.5Hz, 1H) .
Ejemplo 16(53) : 5- [ (butil { 1- [ ( 6- {4- [ ( 3-hidroxi-l-azetj-dinil) sulfonil] fenoxi } -2-metil-3-piridinil ) metil ] -4-piperidinil}carbamoil) amino] -2 , 4-difluorobenzamida TLC : Rf 0.38 (cloroformo rmetanol : amoniaco acuoso - 90:13:2); RMN-^ (CDC13) : d 0.99 (t, J=7.5Hz, 3H) , 1.33-1.46 (m, 2H) , 1.56-1.79 (m, 6H) , 2.09-2.22 (m, 2H) , 2.48 (s, 3H) , 2.88-2.98 (m, 2H) , 3.14-3.25 (m, 2H) , 3.45 (s, 2H) , 3.55-3.63 (m, 2H) , 3.99-4.07 (m, 2H) , 4.09-4.25 (m, 1H) , 4.44-4.55 (m, 1H) , 5.79 (s amplio, 1H) , 6.39 (d amplio, J=3.0Hz, 1H) , 6.53 (d amplio, J=9.0Hz, 1H) , 6.78 (d, J=8.0Hz, 1H) , 6.92 (t, J=10.5Hz, 1H) , 7.27 (d, J=9.0Hz, 2H) , 7.67 (d, J=8.0Hz, 1H) , 7.83 (d, J=9.0Hz, 2H) , 8.66 (dd, J=9.0, 8.5Hz , 1H) .
Ejemplo 16(54) : 5- [ (butil{l- [ (6-{4- [ (ciclopropilamino) sulfonil] fenoxi}-2-metil-3-piridinil)metil] -4-piperidinil } carbamoil ) amino] -2 , 4-difluorobenzamida TLC : Rf 0.44 ( cloroformo :metanol : amoniaco acuoso = 90:13:2); R -^ (d6-DMSO) : d 0.34-0.53 (m, 4H) , 0.88 (t, J=7.2Hz, 3H) , 1.19-1.34 (m, 2H) , 1.40-1.76 (m, 6H) , 1.99-2.16 (m, 3H) , 2.36 (s, 3H) , 2.79-2.89 (m, 2H) , 3.09-3.20 (m, 2H) , 3.42 (s, 2H) , 3.90 (d, 1H) , 6.90 (d, J=8.2Hz, 1H) , 7.24-7.36 (m, 3H) , 7.60-7.75 (m, 4H) , 7.81 (d, J=8.6Hz, 2H) , 7.87 (s amplio, 1H) , 8.05 (s amplio, 1H) .
Ejemplo 16(55) : 5- [ (butil { 1- [ ( 6- { 4- [ (ciclobutilamino) sulfonil] fenoxi}-2-metil-3-piridinil ) metil ] -4-piperidinil }carbamoil ) amino] -2,4-difluorobenzamida TLC : Rf 0.52 ( cloroformo : metanol : amoniaco acuoso = 90:13:2); RM -^ (de-DMSO) : d 0.88 (t, J=7.2Hz, 3H) , 1.19-1.35 (m, 2H) , 1.39-1.81 (m, 10H) , 1.84-1.97 (m, 2H) , 1.99-2.12 (m, 2H) , 2.34 (s, 3H) , 2.78-2.90 (m, 2H) , 3.09-3.21 (m, 2H) , 3.41 (s, 2H) , 3.54-3.68 (m, 1H) , 3.90 (d, 1H) , 6.88 (d, J=8.2Hz, 1H) , 7.24 (d, J=8.6Hz, 2H) , 7.31 (t, J=10.3Hz, 1H) , 7.60-7.74 (m, 4H) , 7.78 (d, J=8.6Hz, 2H) , 7.92 (d, J=8.lHz, 1H) , 8.04 (s amplio, 1 H) .
Ejemplo 16(56) : 5- [ (butil { 1- [ ( 6- { 4-[ (ciclopentilamino) sulfonil] fenoxi} -2-metil-3-piridinil ) metil ] -4-piperidinil } carbamoil ) amino] -2 , 4-difluorobenzamida TLC : Rf 0.54 ( cloroformo : metanol : amoniaco acuoso = 90:13:2); RM - H (de-DMSO) : d 0.88 (t, J=7.3Hz, 3H) , 1.19-1.77 (m, 16H) , 1.99-2.13 (m, 2H) , 2.35 (s, 3H) , 2.78-2.90 (m, 2H) , 3.09-3.20 (m, 2H) , 3.35-3.46 (m, 3H) , 3.83-3.98 (m, 1H) , 6.89 (d, J=8.lHz, 1H) , 7.24 (d, J=9.0Hz, 2H) , 7.31 (t, J=10.4Hz, 1H) , 7.57-7.75 (m, 5H) , 7.80 (d, J=9.0Hz, 2H) , 8.04 (s amplio, 1 H) .
Ejemplo 16(57) : 5- { [butil ( 1- { [ 6- ( 4- { [ (4 , 4-difliorociclohexil ) amino] sulfonil} fenoxi) -2-metil-3-piridinil ]metil} -4-piperidinil ) carbamoil ] amino} -2 , 4-difluorobenzamida TLC : Rf 0.51 (cloroformo :metanol : amoniaco acuoso = 90:13:2) ; RM -1H (d6-DMSO) , : d 0.88 (t, J=7.2Hz, 3H) , 1.19-1.35 (m, 2H) , 1.35-1.54 (m, 4H) , 1.54-1.99 (m, 10H) , 1.99-2.12 (m, 2H) , 2.35 (s, 3 H) , 2.78-2.90 (m, 2H) , 3.09-3.28 (m, 3H) , 3.42 (s, 2H) , 3.83-3.98 (m, 1H) , 6.89 (d, J=8.lHz, 1H) , 7.25 (d, J=8.8Hz, 2H) , 7.31 (t, J=10.4Hz, 1H) , 7.59-7.75 (m, 4H) , 7.77 (s amplio, 1H) , 7.82 (d, J=8.8Hz, 2H) , 8.04 (s amplio, 1 H) .
Ejemplo 16(58) : 5- { [ ( 1- { [ 6- ( 4-acetilfenoxi ) -2-metil-3 -piridinil]metil}-4-piperidinil) (butil) carbamoil ] amino} -2 , 4-difluorobenzamida TLC : Rf 0.54 (cloroformo : metanol = 6:1); RM -^ (CD3OD) : d 0.96 (t, J=7.4Hz, 3H) , 1.30-1.45 (m, 2H) , 1.50-1.90 (m, 6H) , 2.10-2.25 (m, 2H) , 2.47 (s, 3H) , 2.59 (s, 3H) , 2.90-3.05 (m, 2H) , 3.20-3.40 (m, 2H) , 3.53 (s, 2H) , 4.05 (m, 1H) , 6.81 (d, J=8.0Hz, 1H) , 7.11-7.16 (m, 3H) , 7.75 (d, J=8.0Hz, 1H) , 7.86 (m, 1H) , 8.03 (d, J=8.7Hz, 2H) .
Ejemplo 16(59) : 5- ( {butil [1- ( {2-metil-6- [4- (metilcarbamoil) fenoxi] -3 -piridinil }metil) -4-piperidinil] carbamoil} amino) -2 , 4-difluorobenzamida TLC : Rf 0 . 30 (diclorometano :metanol = 9:1); RM ^H (CDC13) : d 0.98 (t, J=7.3Hz, 3H) , 1.33-1.46 (m, 2H) , 1.55-1.77 (m, 6H) , 2.08-2.20 (m, 2H) , 2.47 (s, 3H) , 2.87-2.97 (m, 2H) , 3.02 (d, J=4.9Hz, 3H) , 3.13-3.24 (m, 2H) , 3.42 (s, 2H) , 4.09-4.25 (m, 1H) , 5.73 (s, 1H) , 6.04-6.12 (m( 1H) , 6.37 (d, J=4.9Hz( 1H) , 6.47-6.57 (m, 1H) , 6.66 ( d, J=8.2Hz, 1H) , 6.88-6.95 (m, 1H) , 7.12-7.18 (m, 2H) , 7.59 (d, J=8.2Hz, 1H) , 7.73-7.79 (m, 2H) , 8.64-8.71 (m, 1H) .
Ejemplo 16(60) : 5-{ [ {1- [ (6-{4- [ (4-acetil-l-piperazinil ) carbonil ] fenoxi } -2-metil-3 -piridinil ) metil ] -4-piperidinil} (butil ) carbamoil] amino} -2 , 4-difluorobenzamida TLC : Rf 0.43 (diclorometano :metanol = 9:1); RM -^ (CDCI3) : d 0. 98 (t, J=7.2Hz, 3H) , 1.33-1. 46 (m, 2H) , 1.52-1.77 (m, 6H) , 2.07-2.20 (m, 5H) , 2.48 (s, 3H) , 2.86-2. 98 (m, 2H) , 3.13-3.24 (m, 2H) , 3.43 (s, 2H) , 3 . 46-3.81 (m, 8H) , 4. 09-4.24 (m, 1H) , 5.74 (s, 1H) , 6. 36 - 6.41 (m, 1H) , 6.47-6.58 (m, 1H) , 6.67 (d, J=8.2Hz( 1H) , 6 . 92 (t, J=10.6Hz, 1H) , 7.14-7.20 (m, 2H) , 7.41-7.47 (m, 2H) , 7.59 (d, J=8.2Hz, 1H) , 8 . 63 -8.71 (m, 1H) .
Ejemplo 16(61) : 5- ( {butil [1- ( {6- [ 4 - (dimetilcarbamoil ) fenoxi ] -2-metil-3-piridinil }metil ) -4 -piperidinil] carbamoil} amino) -2 , 4-difluorobenzamida TLC : Rf 0 . 24 (diclorometano :metanol = 19:1); RMN-^ (CDCI3) : d 0.98 (t, J=7.3Hz, 3H) , 1.33-1.46 (m, 2H) , 1.57|-1.77 (m, 6H) , 2.08-2.19 (m, 2H) , 2.48 (s, 3H) , 2.87-2.96 (m, 2H) , 3.00-3.24 (m, 8H) , 3.42 (s, 2H) , 4.10-4.23 (m, 1H) , 5.76 (s, 1H) , 6.38 (d, J=3.1Hz, 1H) , 6.47-6.57 (m, 1H) , 6.63 (d, J=8.2Hz, 1H) , 6.92 (t, J=10.6Hz, 1H) , 7.11-7.16 (m, 2H) , 7.42-7.47 (m, 2H) , 7.57 (d, J=8.2Hz, 1H) , 8.62-8.70 (m, 1H) .
Ejemplo 16(62) : 5- ( {butil [1- ( {6- [4- (etilcarbamoil) fenoxi] -2-metil-3-piridinil}metil) -4 -piperidinil] carbamoil }amino) -2 , 4-difluorobenzamida TLC : Rf 0.48 (acetato de etilo :metanol = 19:1) ; RM -1H (CDCI3) : d 0.98 (t, J=7.2Hz, 3H) , 1.26 (t, J=7.3Hz, 3H) , 1.33-1.46 (m, 2H) , 1.54-1.77 (m, 6H) , 2.08-2.19 (m, 2H) , 2.47 (s, 3H) , 2.87-2.97 (m, 2H) , 3.14-3.24 (m, 2H) , 3.42 (s, 2H) , 3.46-3.56 (m, 2H) , 4.09-4.24 (m, 1H) , 5.72 (s, 1H) , 5.99-6.08 (m, 1H) , 6.37 (d, J=3.lHz, 1H) , 6.45-6.56 (m, 1H) , 6.66 (d, J=8.2Hz, 1H) , 6.92 (t, J=10.5Hz, 1H) , 7.12-7.18 (m, 2H) , 7.59 (d, J=8.2Hz, 1H) , 7.74-7.80 (m, 2H) , 8.64-8.72 (m, 1H) .
Ejemplo 16(63) : 5- [ (butil{l- [ (2-metil-6-{4- [ (4-metil-l-piperazinil) carbonil] fenoxi } -3-piridinil ) metil ] -4-piperidinil } carbamoil ) amino] -2 , 4-difluorobenzamida TLC : Rf 0.44 (diclorometano :metanol = 9:1); RM -^ (CDCI3) : d 0.98 (t, J=7.3Hz, 3H) , 1.32-1.46 (m, 2H) , 1.56-1.77 (m, 6H) , 2.08-2.19 (m, 2H) , 2.33 (s, 3H) , 2.36-2.51 (m, 7H) , 2.87-2.96 (m, 2H) , 3.15-3.23 (m, 2H) , 3.42 (s, 2H) , 3.46-3.89 (m, 4H) , 4.10-4.24 (m, 1H) , 5.74 (br. s, 1H) , 6.38 (d, J=3.lHz, 1H) , 6.45-6.56 (m, 1H) , 6.64 (d, J=8.2Hz, 1H) , 6.92 (t, J=10.6Hz, 1H) , 7.11-7.17 (m, 2H) , 7.39-7.45 (m, 2H) , 7.58 (d, J=8.2Hz, 1H) , 8.68 (t, J=8.7Hz, 1H) .
Ejemplo 16(64) : 5- ( {butil [ 1- ( { 6- [ 4- ( 1-hidroxi-l-metiletil) fenoxi] -2-metil-3-piridinil}metil) -4-piperidinil] carbamoil}amino) -2 , 4-difluorobenzamida TLC : Rf 0.53 (cloroformo : metanol = 6:1); RMN-^ (CD3OD) : d 0.96 (t, J=7.2Hz, 3H) , 1.30-1.45 (m, 2H) , 1.54 (s, 6H) , 1.55-1.90 (m, 6H) , 2.05-2.25 (m, 2H) , 2.47 (s, 3H) , 2.90-3.00 (m, 2H) , 3.20-3.40 (m, 2H) , 3.48 (s, 2H) , 4.00 (m, 1H) , 6.59 (d, J=8.2Hz, 1H) , 7.02 (d, J=9.0Hz, 2H) , 7.11 (m, 1H),7.52 (d, J=9.0Hz, 2H) , 7.65 (d, J=8.2Hz, 1H) , 7.86 (m, 1H) .
Ejemplo 16(65) : 5- [ (butil { 1- [ ( 2-metil-6- { 4-[ {metilsulfon.il ) metil ] fenoxi} -3 -piridinil)metil] -4-piperidinil}carbamoil) amino] -2 , 4-difluorobenzamida TLC : Rf 0.50 (cloroformo : metanol = 9:1); RM -^ (CDCI3) : d 0.99 (t, J=7.3Hz, 3H) , 1.29-1.48 (m, 2H) , 1.53-1.80 (m, 6H) , 2.03-2.21 (m, 2H) , 2.48 (s, 3H) , 2.80 (s, 3H) , 2.85-2.99 (m, 2H) , 3.12-3.25 (m, 2H) , 3.43 (s, 2H) , 4.10-4.23 (m, 1H) , 4.25 (s, 2H) , 5.71-5.80 (m, 1H) , 6.36-6.42 (m, ;1H) , 6.46-6.57 (m, 1H) , 6.66 (d, J=8.2Hz, 1H) , 6.92 (t, J=10.5Hz, 1H) , 7.13-7.20 (m, 2H) , 7.36-7.45 (m, 2H) , 7.59 (d, J=8.2Hz, 1H) , 8.68 (t, J=9.0Hz, 1H) .
Ejemplo 16(66) : 5- { [butil ( 1- { [ 2-metil-6- ( 4- { [ (metilsulfonil ) amino]metil} fenoxi) -3-piridinil]metil}-4-piperidinil ) carbamoil] amino} -2 , 4-difluorobenzamida TLC : Rf 0.43 (cloroformo : metanol = 9:1); RMN-1!! (CDC13) : d 0.98 (t, J=7.3Hz, 3H) , 1.24-1.50 (m, 2H) , 1.50-1.85 (m, 6H) , 2.02-2.22 (m, 2H) , 2.46 (s, 3H) , 2.86-2.98 (m, 2H) , 2.91 (s, 3H) , 3.11-3.23 (m, 2H) , 3.41 (s, 2H) , 4.05-4.23 (m, 1H) , 4.33 (d, J=6.lHz, 2H) , 4.81 (t, J=6.lHz, 1H) , 5.77-5.93 (m, 1H) , 6.30-6.43 (m, 1H) , 6.45-6.57 (m, 1H) , 6.60 (d, J=8.2Hz, 1H) , 6.92 (t, J=10.5Hz, 1H) , 7.06-7.17 (m, 2H) , 7.31-7.41 (m, 2H) , 7.56 (d, J=8.2Hz, 1H) , 8.67 (t, J=8.7Hz, 1H) .
Ejemplo 16(67) : N- { 4- [ ( 5- { [ 4- ( ( 6-metil-3 -piridinil ) { [ ( 6-metil-3-piridinil) amino] carbonil}amino) -1-piperidinil ]metil } -2-piridinil) oxi] fenil }metansulfonamida TLC : Rf 0.28 (diclorometano :metano1 = 9:1); RMN-1!! (d6-DMSO) : d 1.04-1.24 (m, 2H) , 1.68-1.79 (m, 2H) , 1.94-2.06 (m, 2H) , 2.34 (s, 3H) , 2.52 (s, 3H) , 2.70-2.82 (m, 2H) , 2.97 (s, 3H) , 3.36 (s, 2H) , 4.21-4.35 (m, 1H) , 6.90 (d, J=8.4Hz, 1H) , 7.03-7.11 (m, 3H) , 7.18-7.24 (m, 2H) , 7.34 (d, J=8.2Hz, 1H) , 7.53 (dd, J=8.2, 2.6Hz, 1H) , 7.61-7.68 (m, 2H) , 7.70 (s, 1H) , 7.93 (d, J=2.2Hz, 1H) , 8.27 (d, J=2.4Hz, 1H) , 8.36 (d, J=2.6Hz, 1H) , 9.65 (s, 1H) .
Ejemplo 16(68) : N-{4-[(5-{[4-( ( 5-metil-2 -piridinil ) { [ (6-metil-3 -piridinil ) amino] carbonil} amino) -1-piperidinil] metil } -2-piridinil) oxi] fenil }metansulfonamida TLC : Rf 0.50 ( cloroformo : metanol : amoniaco acuoso = 90:13:2) ; RMN^H (CDC13) : d 1.62-1.79 (m, 2H) , 1.84-1.94 (m, 2H) , 2.06-2.17 (m, 2H) , 2.41 (s, 3H) , 2.46 (s, 3H) , 2.83-2.93 (m, 2H) , 3.01 (s, 3H) , 3.43 (s, 2H) , 4.39 (tt, J=12.0, 4.0Hz, 1H) , 6.74 (s amplio, 1H) , 6.86 (d, J=8.5Hz, 1H) , 7.04 (d, J=8.5Hz, 1H) , 7.11 (d, J=9.0Hz, 2H) , 7.16 (d, J=8.5Hz, 1H) , 7.25 (d, J=9.0Hz, 2H) , 7.32 (s, 1H) , 7.61-7.66 (m, 2H) , 7.83 (dd, J=8.5, 2.5Hz, 1H) , 8.03 (d, J=2.5Hz, 1H) , 8.15 (d, J=2.5Hz, 1H) , 8.41 (d, J=2.5Hz, 1H) .
Ejemplo 16(69) : N- (4-{[5-({4-[{[( -eloro-2 -piridinil) amino] carbonil} (ciclopropil) amino] -1-piperidinil }metil ) -2-piridinil ] oxi } fenil ) metansulfonamida TLC : Rf 0.33 (acetato de etilo ¡metanol = 9:1) ; RMN-1H (CDCI3) : d 0.86-1.13 (m, 4H) , 1.68-1.81 (m, 2H) , 1.97-2.16 (m, 4H) , 2.47-2.56 (m, 1H) , 2.86-2.98 (m, 2H) , 3.02 (s, 3H) , 3.46 (s, 2H) , 3.93-4.09 (m, 1H) , 6.43-6.55 (m, 1H) , 6.90 (dd, J=8.4, 0.6Hz, 1H) , 7.10-7.18 (m, 2H) , 7.22-7.30 (m, 2H) , 7.60; (dd, J=9.0, 2.6Hz, 1H) , 7.71 (dd, J=8.4, 2.6Hz, 1H) , 8.05-8.12 (m, 3H) , 8.15 (dd, J=2.6, 0.6Hz, 1H) .
Ejemplo 16(70) : N- [4- ( {5- [ (4- {ciclopropil [ (6-metil-3-piridinil ) carbamoil ] amino} -1 -piperidinil ) metil] -2-piridinil } oxi ) fenil ] metansulfonamida TLC : Rf 0.22 ( diclorometano : metanol = 9:1) ; RMN-1H (CDC13) : d 0.90-1.07 (m, 4H) , 1.68-1.82 (m, 2H) , 1.95-2.16 (m, 4H) , 2.44-2.58 (m, 4H) , 2.84-2.98 (m, 2H) , 3.02 (s, 3H) , 3.46 (s, 2H) , 3.96-4.13 (m, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 6.90 (d, J=8.4Hz, 1H) , 7.09 (d, J=8.4Hz, 1H) , 7.14 (d, J=8.8Hz, 2H) , 7.26 (d, J=8.8Hz, 2H) , 7.33 (s, 1H) , 7.70 (dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H) , 7.96 (dd, J=8.4, 2.7Hz, 1H) , 8.07 (d, J=2.0Hz, 1H) , 8.32 (d, J=2.7Hz, 1H) .
Ejemplo 16(71) : 2-fluoro-5- { [ ( 5-metil-2-piridinil ) {1- [ ( 6- {4-[ (metilsulfonil ) amino] fenoxi } -3 -piridinil ) metil ] -4-piperidinil } carbamoil ] amino }benzamida TLC : Rf 0.40 (cloroformo : metanol : amoniaco acuoso = 90:13:2); RM -1H (CDCI3) : d 1.57-1.75 (m, 2H) , 1.84-1.94 (m, 2H) , 2.06-2.17 (m, 2H) , 2.42 (s, 3H) , 2.83-2.93 (m, 2H) , 3.01 (s, 3H) , 3.42 (s, 2H) , 4.39 (tt, J=12.0, 4.0Hz, 1H) , 5.81 (s amplio, 1H) , 6.60 (s amplio, 1H) , 6.70 (d amplio, J=11.5Hz, 1H) , 6.86 (d, J=8.0Hz, 1H) , 7.02-7.16 (m, 4H) , 7.22 (s, 1H) , 7.26 (d, J=9.0Hz, 2H) , 7.45 (dd, J=6.5, 3.0Hz, 1H) , 7.60-7.66 (m, 2H) , 8.01-8.09 (m, 2H) , 8.42 (d, J=2.5Hz, 1H) .
Ejemplo 16(72) : N- [ 4- ( { 5- [ ( 4- {ciclobutil [ ( 6-metil-3 -piridinil ) carbamoil ] amino} -1-piperidinil ) metil ] -2-piridinil } oxi ) fenil ] metansulfonamida TLC : Rf 0.31 ( diclorometano : metanol = 9:1); RMN^H (CDC13) : d 1.58-1.87 (m, 5H) , 2.00-2.13 (m, 2H) , 2.14-2.44 (m, 6H) , 2.49 (s, 3H) , 2.86-2.99 (m, 2H) , 3.01 (s, 3H) , 3.46 (s, 2H) , 3.47-3.60 (m, 1H) , 4.08-4.25 (m, 1H) , 6.40 (s, 1H) , 6.90 (d, J=8.4Hz, 1H) , 7.05-7.17 (m, 3H) , 7.27 (d, J=9.0Hz, 2H) , 7.72 (dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H) , 7.90 (dd, J=8.4, 2.7Hz, 1H) , 8.04 (d, J=2.0Hz, 1H) , 8.25 (d, J=2.7Hz, 1H) .
Ejemplo 16(73) : N- [ 4- ( { 5- [ ( 4- {2-butin-l-il [ ( 6-metil-3-piridinil ) carbamoil] amino} -1-piperidinil ) metil ] -2-piridinil } oxi ) fenil ] metansulfonamida TLC : Rf 0.40 (diclorometano : metanol = 9:1); RMN-1H (CDCI3) : d 1.58-1.80 (m, 4H) , 1.87 (t, J=2.3Hz, 3H) , 2.02-2.17 (m, 2H) , 2.50 (s, 3H) , 2.87-2.98 (m, 2H) , 3.02 (s, 3H) , 3.46 (s, 2H) , 3.88-3.97 (m, 2H) , 4.20-4.34 (m, 1H) , 6.53 (s, 1H) , 6.86-6.94 (m, 2H) , 7.06-7.18 (m, 3H) , 7.21-7.30 (m, 2H) , 7.69 (dd, J=8.4, 2.2Hz, 1H) , 7.85 (dd, J=8.4, 2.2Hz, 1H) , 8.07 (d, J=2.2Hz, 1H) , 8.31 (d, J=2.2Hz, 1H) .
Ejemplo 16(74) : N- [ 4- ( { 5- [ ( 4- { ( 3-metil-2 -buten-l-il ) [ ( 6-metij.-3-piridinil ) carbamoil] amino} -1-piperidinil ) metil] -2-piridinil } oxi ) fenil ] metansulfonamida TLC : Rf 0.59 (cloroformo : metanol = 10:1); RMN^H (CD3OD) : d 1.60-1.90 (m, 4H) , 1.73 (s, 3H),1.73 (s, 3H) , 2.05-2.25 (.m, 2H) , 2.46 (s, 3H) , 2.90-3.10 (m, 2H) , 2.96 (s, 3H) , 3.30-3.40 (m, 2H) , 3.53 (s, 2H) , 3.95 (d, J=5.1,Hz, 2H) , 4.08 (m, 1H) , 5.15 (m, 1H) , 6.94 (d, J=8.4Hz, 1H) , 7.09 (d, J=9.0Hz, 2H) , 7.21 (d, J=8.5Hz, 1H) , 7.30 (d, J=9.0Hz, 2H) , 7.73 (dd, J=8.4, 2.3Hz, 1H) , 7.81 (dd, J=8.5, 2.5Hz , 1H) , 8.05 (d, J=2.3Hz, 1H) , 8.38 (d, J=2.5Hz, 1H) .
Ejemplo 16(75) : N- [4-({5-[(4-{( ciclobutilmetil ) [ ( 6-metil-3 -piridinil ) carbamoil ] amino} -1-piperidinil ) metil ] -2-piridinil}oxi) fenil] metansulfonamida TLC : Rf 0.50 (cloroformo : metanol = 10:1); RMN^H (CD3OD) : d 1.60-1.90 (m, 8H) , 1.95-2.05 (m, 2H) , 2.10-2.20 (m, 2H) , 2.46 (s, 3H) , 2.60 (m, 1H) , 2.90-3.10 (m, 2H) , 2.96 (s, 3H) , 3.30-3.40 (m, 2H) , 3.53 (s, 2H) , 3.90 (m, 1H) , 6.94 (d, J=8.4Hz, 1H) , 7.09 (d, J=9.2Hz, 2H) , 7.20 (d, J=8.4Hz, 1H) , 7.30 (d, J=9.2Hz, 2H) , 7.73 (dd, J=8.4, 2.3Hz, 1H) , 7.81 (dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H) , 8.05 (d, J=2.3Hz, 1H) , 8.39 (d, J=2.0Hz, 1H) .
Ejemplo 16(76) : N- [4- ( { 5- [ ( 4- { ( 3-metilbutil ) [ ( 6-metil-3- piridinil ) carbamoil] amino} -1-piperidinil ) metil ] -2-piridinil }oxi ) fenil ] metansulfonamida TLC : Rf 0.54 (cloroformo : metanol = 10:1); RM -^ (CD3OD) : d 0.95 (d, J=6.3Hz, 6H) , 1.45-1.55 (m, 2H) , 1.65 (m, 1H) , 1.70-1.95 (m, 4H) , 2.10-2.20 (m, 2H) , 2.46 (s, 3H) , 2.90-3.10 (m, 2H) , 2.96 (s, 3H) , 3.30-3.40 (m, 2H) , 3.53 (s, 2H) , 4.00 (m, 1H) , 6.94 (d, J=8.4Hz, 1H) , 7.09 (d, J=9.2Hz, 2H) , 7.20 (d, J=8.4Hz, 1H) , 7.30 (d, J=9.2Hz, 2H) , 7.73 (dd, J=8.4, 2.2Hz, 1H) , 7.81 (dd, J=8.4, 2.4Hz , 1H) , 8.05 (d, J=2.2Hz, 1H) , 8.39 (d, J=2.4Hz, 1H) .
Ejemplo 16(77) : 2 , 4-difluoro-5- { [ ( 3-metilbutil ) { 1- [ ( 6- {4-[ (metilsulfonil ) amino] fenoxi } -3-piridinil ) metil ] -4-piperidinil } carbamoil ] amino }benzamida TLC : Rf 0.36 (cloroformo : metanol = 10:1); RM -^ (CD3OD) : d 0.95 (d, J=6.3Hz, 6H) , 1.50-1.90 (m, 7H) , 2.10-2.20 (m, 2H) , 2.90-3.00 (m, 2H) , 2.96 (s, 3H) , 3.20-3.40 (m, 2H) , 3.53 (s, 2H) , 4.01 (m, 1H) , 6.94 (d, J=8.5Hz, 1H) , 7.08-7.15 (m, 3H) , 7.28-7.32 (m, 2H) , 7.81 (dd, J=8.5, 2.3Hz, 1H) , 7.87 (m, 1H) , 8.05 (d, J=2.3Hz, 1H) .
Ejemplo 16(78) : 5- { [ (ciclobutilmetil ) { 1- [ ( 6- { 4- [ (metilsulfonil ) amino] fenoxi}-3-piridinil)metil] -4-piperidinil } carbamoil ] amino} -2 , 4-difluorobenzamida TLC : Rf 0.24 (cloroformo : metanol = 10:1); RMN-^i (CD3OD) : d 1.60-1.90 (m, 8H) , 2.00-2.20 (m, 4H) , 2.65 (m, ¡LH) , 2.90-3.00 (m, 2H) , 2.96 (s, 3H) , 3.30-3.35 (m, 2H) , 3.52 (s, 2H) , 3.88 (m( 1H) , 6.94 (d, J=8.5Hz, 1H) , 7.08-7.14 (m, 3H) , 7.27-7.32 (m, 2H) , 7.81 (dd, J=8.5, 2.2Hz, 1H) , 7.85 (m, 1H) , 8.05 (d, J=2.2Hz, 1H) .
Ejemplo 16(79) : 5- { [ (ciclopropilmetil ) {1- [ ( 6- {4- [ (metilsulfonil ) amino] fenoxi}-3-piridinil)metil] -4-piperidinil } carbamoil ] amino} -2 , 4-difluorobenzamida TLC : Rf 0.36 (cloroformo : metanol = 10:1); RM -1H (CD3OD) : d 0.34-0.37 (m, 2H) , 0.55-0.61 (m, 2H),1.06 (m, 1H) , 1.70-1.90 (m, 4H) , 2.10-2.20 (m, 2H) , 2.90-3.00 (m, 2H) , 2.96 (s, 3H) , 3.22 (d, J=6.0Hz, 1H) , 3.53 (s, 2H) , 3.97 (m, 1H) , 6.94 (d, J=8.6Hz, 1H) , 7.09 (d, J=9.2Hz, 2H) , 7.11(m, 1H) , 7.30 (d, J=9.2Hz, 2H) , 7.81 (dd, J=8.6, 2.4Hz, 1H) , 7.91 (m, 1H) , 8.05 (d, J=2.4Hz, 1H) .
Ejemplo 16(80) : 2 , 4-difluoro-5- { [ (2-hidroxibutil ) { 1- [ ( 6- { 4-[ (metilsulfonil ) amino] fenoxi}-3-piridinil)metil] -4-piperidinil } carbamoil ] amino }benzamida TLC : Rf 0.27 (cloroformo : metanol = 10:1); R N-^ (CD3OD) : d 1.00 (t, J=7.5Hz, 3H) , 1.40-1.60 (m, 2H) , 1.70-1.85 (m, 4H) , 2.10-2.25 (m, 2H) , 2.90-3.00 (m, 2H) , 2.96 (s, 3H) , 3.20-3.40 (m, 2H) , 3.53 (s, 2H) , 3.62 (m, 1H) , 4.05 (m, 1H) , 6.94 (d, J=8.5Hz, 1H) , 7.08-7.12 (m, 3H) , 7.30 ( d , J=9.0Hz, 2H) , 7.81 (dd, J=8.5, 2.3Hz, 1H) , 8.05 (d, J=2.3Hz, 1H) , 8.14 (m, 1H) .
Ejemplo 16(81) : 5- [ (3-butin-l-il{l- [ (6-{4-[ (metilsulfonil ) amino] fenoxi}-3-piridinil)metil] -4-piperidinil} carbamoil) amino] -2 , -difluorobenzamida TLC : Rf 0.36 (cloroformo : metanol = 10:1); RMN-1!! (CD3OD) : d 1.70-1.90 (m, 4H) , 2.10-2.20 (m, 2H) , 2.37 (t, J=2.4Hz, 1H) , 2.40-2.55 (m, 2H) , 2.90-3.00 (m, 2H) , 2.96 (s, 3H) , 3.48 (t, J=7.2Hz, 2H) , 3.53 (s, 2H) , 3.94 (m, 1H) , 6.94 (d, J=8.4Hz, 1H) , 7.08-7.15 (m, 3H) , 7.28-7.32 (m, 2H) , 7.80-7.85 (m, 2H) , 8.05 (d, J=1.8Hz, 1H) .
Ejemplo 16(82) : N- [4- ( {5- [ (4- {butil t (6-metil-3-piridinil ) carbamoil] amino} -1-piperidinil ) metil] -2-piridinil } oxi ) fenil ] metansulfonamida TLC : Rf 0.36 (cloroformo : metanol = 10:1); RM -^-H (CDCI3) : d 0.99 (t, J=7.4Hz, 3H) , 1.30-1.50 (m, 2H) , 1.55-1.80 (m, 6H) , 2.00-2.20 (m, 2H) , 2.50 (s, 3H) , 2.90-3.00 (m, 2H) , 3.02 (s, 3H) , 3.10-3.30 (m, 2H) , 3.47 (s, 2H) , 4.16 (m, 1H) , 6.22 (s, 1H) , 6.90 (d, J=8.4Hz, 1H) , 7.09 (d, J=8.3Hz, 1H) , 7.12-7.16 (m, 2H) , 7.24-7.28 (m, 2H) , 7.69 (dd, J=8.4, 2.2Hz, 1H) , 7.87 (dd, J=8.3, 2.6Hz, 1H) , 8.07 (d, J=2.2Hz, 1H) , 8.29 (d, J=2.6Hz, 1H) .
Ejemplo 16(83) : N- [ 4- ({ 5- [( 4- {( ciclopropilmetil )[( 6-metil-3 -piridinil ) carbamoil ] amino} -1-piperidinil ) metil] -2-piridinil } oxi ) fenil ] metansulfonamida TLC : Rf 0.36 (cloroformo : metanol = 10:1); RM ^H (CDC13) : d 0.37-0.39 (m, 2H) , 0.76-0.79 (m, 2H) , 0.95 (m, 1H) , 1.55-1.80 (m, 4H) , 2.05-2.20 (m, 2H) , 2.50 (s, 3H) , 2.90-3.00 (m, 2H) , 3.02 (s, 3H) , 3.15 (d, J=5.4Hz, 2H) , 3.46 (s, 2H) , 4.21 (m, 1H) , 6.87 (s, 1H) , 6.90 (d, J=8.5Hz, 1H) , 7.09 (d, J=8.5Hz, 1H) , 7.12-7.16 (m, 2H) , 7.24-7.28 (m, 2H) , 7.69 (dd, J=8.5, 2.2Hz, 1H) , 7.90 (dd, J=8.5, 2.7Hz, 1H) , 8.07 (d, J=2.2Hz, 1H) , 8.31 (d, J=2.7Hz, 1H) .
Ejemplo 16(84) : N- [4-({5-[(4-{(2 -hidroxibutil ) [ ( 6-metil-3 -piridinil ) carbamoil ] amino} -1-piperidinil ) metil ] -2-piridinil}oxi) fenil ] metansulfonamida TLC : Rf 0.36 (cloroformo : metanol = 10:1); RMN^H (CDCI3) : d 1.02 (t, J=7.4Hz, 3H) , 1.40-1.80 (m, 4H) , 2.00-2.20 (m, 2H) , 2.45 (s, 3H) , 2.85-2.95 (m, 2H) , 3.01 (s, 3H) , 3.10-3.50 (m, 2H) , 3.44 (s, 2H) , 3.65 (m, 1H) , 4.13 (m, 1H) , 6.89 (d, J=8.4Hz, 1H) , 7.04 (d, J=8.4Hz, 1H) , 7.12 (d, J=9.0Hz, 2H) , 7.24-7.27 (m, 3H) , 7.66 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H) , 7.88 (dd, J=8.4, 2.5Hz, 1H) , 8.05 (d, J=2.4Hz, 1H) , 8.13 (d, J=2.5Hz, 1H) , 9.50 (s, 1H) .
Ejemplo 16(85) : N- [4- ( {5- [ (4- {3-butin-l-il [ (6-metil-3- piridinil ) carbamoil ] amino} -1-piperidinil ) metil ] -2-piridinil}oxi ) fenil] metansulfonamida TLC : Rf 0.38 (cloroformo : metanol = 10:1); RMN^H (CDC13) : d 1.40-1.80 (m, 4H) , 2.00-2.20 (m, 2H) , 2.21 (t, J=2.6Hz, 1H) , 2.45-2.55 (m, 2H) , 2.50 (s, 3H) , 2.90-3.05 (m, 2H) , 3.01 (s, 3H) , 3.40-3.50 (m, 2H) , 3.47 (s, 2H) , 4.10 (m, 1H) , 6.89 (d, J=8.4Hz, 1H) , 6.98 (s, 1H) , 7.09 (d, J=8.5Hz, 1H) , 7.12-7.17 (m, 2H) , 7.25-7.28 (m, 2H) , 7.66 (dd, J=8.4, 2.3Hz, 1H) , 7.88 (dd, J=8.5, 2.6Hz, 1H) , 8.05 (d, J=2.3Hz, 1H) , 8.13 (d, J=2.6Hz, 1H) .
Ejemplo 16(86) : 5- [ (2-butin-l-il {1- [ ( 6- {4- [ (metilsulfonil ) amino] fenoxi} -3 -piridinil) metil] -4-piperidinil } carbamoil ) amino] -2-f1uorobenzamida TLC : Rf 0.45 (diclorometano :metanol = 9:1); RM -^ (CDCI3) : d 1.67-1.78 (m, 4H) , 1.83-1.89 (m, 3H) , 2.03-2.16 (m, 2H) , 2.88-2.98 (m, 2H) , 3.02 (s, 3H) , 3.46 (s, 2H) , 3.86-3.96 (m, 2H) , 4.14-4.31 (m, 1H) , 5.88 (s, 1H) , 6.63-6.85 (m, 2H) , 6.89 (d, J=8.2Hz, 1H) , 6.98 (s, 1H) , 7.04-7.17 (m, 3H) , 7.23-7.31 (m, 2H) , 7.64-7.76 (m, 2H) , 7.90-7.99 (m, 1H) , 8.06 (d, J=2.4Hz, 1H) .
Ejemplo 16(87) : 2 , 4-difluoro-5- { [ ( 3 -metil-2-buten-l-il ) { 1-[ ( 6- { 4- [ (metilsulfonil ) amino] fenoxi } -3 -piridinil ) metil ] -4-piperidinil } carbamoil] amino}benzamida TLC : Rf 0 . 29 (cloroformo : metanol = 10:1); RMN-^H (CD3OD) : d 1.61 (s, 6H) , 1.70-1.90 (m, 4H) , 2.00-2.20 (m, 2H) , 2.90-3.10 (m, 2H) , 2.96 (s, 3H) , 3.50-3.60 (m, 2H) , 3.53 (s, 2H) , 3.90-4.00 (m, 2H),5.15 (m, 1H) , 6.94 (d, J=8.4Hz, 1H) , 7.09 (d, J=8.7Hz, 2H) , 7.11 (m, 1H) , 7.30 (d, J=8.7Hz, 2H) , 7..82 (dd, J=8.4, 2.4Hz , 1H) , 7.90 (m, 1H) , 8.05 (d, J=2.4Hz, 1H) .
Ejemplo 16(88) : 5- [ (butil { 1- [ ( 6- { 4-[ (metilsulfonil ) amino] fenoxi } -3-piridinil ) metil ] -4-piperidinil } carbamoil ) amino] -2-fluorobenzamida TLC : Rf 0.40 (cloroformo : metanol = 10:1); RMN-^ (CD3OD) : d 0.95 (t, J=7.4Hz, 3H) , 1.30-1.45 (m, 2H) , 1.50-1.70 (m, 2H) , 1.75-1.90 (m, 2H) , 2.10-2.25 (m, 2H) , 2.96 (s, 3H) , 3.20-3.40 (m, 4H) , 3.53 (s, 2H) , 4.00 (m, 1H) , 6.93 (d, J=8.4Hz, 1H) , 7.08-7.20 (m, 3H) , 7.29 (d, J=8.7Hz, 2H) , 7.54 (m, 1H) , 7.74 (dd, J=8.4, 2.7Hz, 1H) , 7.81 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H) , 8.05 (d, J=2.4Hz, 1H) .
Ejemplo 16(89) : N-[4-({5-[(4-{ isobutil [ ( 6-metil-3 -piridinil ) carbamoil ] amino} -1-piperidinil ) metil ] -2-piridinil } oxi ) fenil ] metansulfonamida TLC : Rf 0.48 ( cloroformo : metanol : amoniaco acuoso = 90:13:2); RMN-^ (CDCI3) : d 0.99 (d, J=6.5Hz, 6H) , 1.63-1.89 (m, 4H) , 1.89-2.15 (m, 3H) , 2.49 (s, 3H) , 2.89-2.98 (m, 2H) , 3.01 (s, 3H) , 3.05 (d, J=7.5Hz, 2H) , 3.46 (s, 2H) , 3.94-4.08 (m, 1H) , 6.33 (s, 1H) , 6.84 (s amplio, 1H) , 6.90 (d, J=8.5Hz, 1H) , 7.08 (d, J=8.5Hz, 1H) , 7.13 (d, J=9.0Hz, 2H) , 7.26 (d, J=9.0Hz, 2H) , 7.69 (dd, J=8.5, 2.5Hz, 1H) , 7.86 (dd, J=8.5, 2.5Hz, 1H) , 8.06 (d, J=2.5Hz, 1H) , 8.27 (d, J=2.5Hz, 1H) .
Ejemplo 16(90) : 2-fluoro-5- [ ( isobutil { 1- [ ( 6- { 4- [ (metilsulfonil ) amino] fenoxi}-3-piridinil)metil] -4-piperidinil}carbamoil) amino] benzamida TLC : Rf 0.39 ( cloroformo : metanol : amoniaco acuoso = 90:13:2); RM ^H (CDC13) : d 0.98 (d, J=6.5Hz, 6H) , 1.56-1.90 (m, 4H) , 1.90-2.15 (m, 3H) , 2.89-2.98 (m, 2H) , 3.01 (s, 3H) , 3.05 (d, J=8.0Hz, 2H) , 3.46 (s, 2H) , 3.90-4.03 (m, 1H) , 5.91 (s, 1H) , 6.53 (s, 1H) , 6.69-6.80 (m, 1H) , 6.90 (dd, J=8.5, 0.5Hz, 1H) , 7.09 (dd, J=11.5, 9.0Hz, 1H) , 7.13 (d, J=9.0Hz, 2H) , 7.28 (d, J=9.0Hz, 2H) , 7.64-7.72 (m, 2H) , 8.00 (ddd, J=9.0, 4.5, 3.0Hz, 1H) , 8.06 (dd, J=2.5, 0.5Hz, 1H) .
Ejemplo 16(91) : 5- [ ( 2-butin-l-il { 1- [ ( 6- { 4- [ (metilsulfonil ) amino] fenoxi } -3-piridinil ) metil ] -4-piperidinil}carbamoil) amino] -2 , 4-difluorobenzamida TLC : Rf 0.79 (cloroformo : metanol = 6:1); RMN-1H (CD3OD) : d 1.66-1.95 (m, 4H) , 1.81 (t, J=2.3Hz, 3H) , 2.09-2.21 (m, 2H) , 2.93-3.03 (m, 2H) , 2.96 (s, 3H) , 3.53 (s, 2H), 4.00-4.17 (m, 3H) , 6.94 (d, J=8.6Hz, 1H) , 7.04-7.20 (m, 3H) , 7.31 (d, J=9.0Hz, 2H) , 7.82 (dd, J=8.6, 2.2Hz, 1H) , 7.96 (dd,;J=8.6, 7.9Hz, 1H) , 8.05 (d, J=2.2Hz, 1H) .
Ejemplo 16(92) : 2 , 4-difluoro-5- { [ { 1- [ ( 6- {4-[ (metilsulfonil ) amino] fenoxi} -3 -piridinil)metil] -4-piperidinil } (prapil ) carbamoil ] amino }benzamida TLC : Rf 0.80 (cloroformo : metanol = 6:1); RM -^ (CD3OD) : d 0.93 (t, J=7.3Hz, 3H) , 1.55-1.95 (m, 6H) , 2.04-2.23 (m, 2H) , 2.89-3.05 (m, 2H) , 2.96 (s, 3H) , 3.12-3.27 (m, 2H) , 3.52 (s, 2H) , 3.94-4.10 (m, 1H) , 6.94 (d, J=8.4Hz, 1H) , 7.04-7.17 (m, 3H) , 7.30 (d, J=9.0Hz, 2H) , 7.76-7.90 (m, 2H) , 8.05 (d, J=2.2Hz, 1H) .
Ejemplo 16(93) : 5- [ ( 3 -buten-l-il { 1- [ ( 6- { 4- [ (metilsulfonil ) amino] fenoxi } -3-piridinil ) metil ] -4-piperidinil} carbamoil) amino] -2 , 4-difluorobenzamida TLC : Rf 0.79 (cloroformo : metanol = 6:1) ; RM ^H (CD3OD) : d 1.66-1.94 (m, 4H) , 2.08-2.24 (m, 2H) , 2.29-2.45 (m, 2H) , 2.92-3.03 (m, 2H) , 2.96 (s, 3H) , 3.30-3.39 (m, 2H) , 3.53 (s, 2H) , 3.93-4.07 (m, 1H) , 4.98-5.20 (m, 2H) , 5.73-5.95 (m, 1H) , 6.94 (d, J=8.4Hz, 1H) , 7.04-7.19 (m, 3H) , 7.30 (d, J=9.2Hz, 2H) , 7.77-7.91 (m, 2H) , 8.05 (d, J=2.4Hz, 1H) .
Ejemplo 16(94) 5-{ [ (ciclopentilmetil) {1- [ (6-{4- [ (metilsulfonil ) amino] fenoxi}-3-piridinil)metil] -4-piperidinil Jcarbamoil] amino} -2 , 4-difluorobenzamida TLC : Rf 0.63 (cloroformo : metanol = 6:1); RMN-^ (CD3OD) : d 1.21-1.37 (m, 2H) , 1.49-2.00 (m, 8H) , 2.07-2.32 (m, 3H) , 2.97 (s, 3H) , 2.97-3.03 (m, 2H) , 3.26-3.33 (m, 4H) , 3.52 (s, 2H) , 3.77-3.96 (m, 1H) , 6.95 (d, J=7.9Hz, 1H) , 7.07-7.18 (m, 1H) , 7.07-7.12 (d, J=9.0Hz, 2H) , 7.27-7.35 (d, J=9.0Hz, 2H) , 7.77-7.89 (m, 2H) , 8.05 (d, J=1.8Hz, 1H) .
Ejemplo 16(95) : 2- { 5- [ (butil { 1- [ ( 2-metil-6- { 4- [ (metilsulfonil ) amino] fenoxi } -3 -piridinil ) metil ] -4-piperidinil}carbamoil ) amino] -2 , 4-difluorofenil}acetamida TLC : Rf 0.56 (cloroformo : metanol = 10:1); R N-1H (CD3OD) : d 0.96 (t, J=7.4Hz, 3H) , 1.30-1.45 (m, 2H) , 1.50-1.90 (m, 4H) , 2.10-2.25 (m, 2H) , 2.47 (s, 3H) , 2.90-3.00 (m, 2H) , 2.98 (s, 3H) , 3.20-3.40 (m, 4H) , 3.49 (s, 2H) , 3.53 (s, 2H) , 4.05 (m, 1H) , 6.65 (d, J=8.4Hz, 1H) , 6.98 (m, 1H) , 7.08 (J=9.0Hz, 2H) , 7.29 (d, J=9.0Hz, 2H) , 7.35 (m, 1H) , 7.67 (d, J=8.4Hz, 1H) .
Ejemplo 16(96) : 5- [ (butil {1- [ (2-metil-6- {4- [ (metilsulfonil ) amino] fenoxi}-3-piridinil)metil] -4-piperidinil }carbamoil ) amino] -2 -fluorobenzamida TLC : Rf 0.56 (cloroformo : metanol = 10:1); RM -^ (CD3OD) : d 0.95 (t, J=7.4Hz, 3H) , 1.30-1.45 (m, 2H) , 1.50-1.90 (m, 4H) , 2.10-2.25 (m, 2H) , 2.47 (s, 3H) , 2.65-2.80 (m, 2H) , 2.96 (s, 3H) , 3.20-3.40 (m, 4H) , 3.50 (s, 2H) , 4.05 (m, 1H) , 6.94 (d, J=8.3Hz, 1H) , 7.06-7.16 (m, 3H) , 7.29 (d, J=9.0Hz, 2H) , 7.55 (m, 1H) , 7.67 (d, J=8.3Hz, 1H) , 7.75 (m, 1H) .
Ejemplo 16(97) : N- [4 - ( { 5- [ ( 4- {butil [ ( 5-ciano-2 , 4-difluorofenil ) carbamoil] amino} -1-piperidini1 ) metil ] -6-metil-2 -piridini 1 } oxi ) fenil ] metansul fonamida TLC : Rf 0.26 ( diclorometano : metanol = 19:1) ; RMN-1!. (CDCI3 ) : d 0.99 (t, J=7.2Hz, 3H) , 1.33-1.46 (m, 2H) , 1.54-1.79 (m, 6H) , 2.08-2.20 (m, 2H) , 2.47 (s, 3H) , 2.87-2.97 (m, 2H) , 3.02 (s, 3H) , 3.14-3.24 (m, 2H) , 3.42 (s, 2H) , 4.07-4.20 (m, 1H) , 6.36 (br. s, 1H) , 6.54 (d, J=4.0Hz, 1H) , 6.62 (d, J=8.2Hz, 1H) , 6.99 (dd, J=10.7, 8.4Hz , 1H) , 7.10-7.15 (m, 2H) , 7.21-7.27 (m, 2H) , 7.56 (d, J=8.2Hz, 1H) , 8.58 (dd, J=8.4, 6.8Hz, 1H) .
Ejemplo 16(98) : N- [4- ( {5- [ (4- {butil [ (3-metil-5-isoxazolil) carbamoil] amino} -1-piperidinil) metil] -6-metil-2-piridinil } oxi ) fenil ] metansul fonamida TLC : Rf 0.36 (diclorometano ¡metanol = 19:1); RM -^ (CDCI3) : d 0.98 (t, J=7.2Hz, 3H) , 1.31-1.44 (m, 2H) , 1.50-1.79 (m, 6H) , 2.07-2.19 (m, 2H) , 2.24 (s, 3H) , 2.46 (s, 3H) , 2.88-2.96 (m, 2H) , 3.02 (s, 3H) , 3.10-3.20 (m, 2H) , 3.42 (s, 2H) , 3.98-4.16 (m, 1H) , 6.03 (s, 1H) , 6.40 (s, 1H) , 6.62 (d, J=8.2Hz, 1H) , 7.09-7.16 (m, 3H) , 7.22-7.27 (m, 2H) , 7.55 (d, J=8.2Hz, 1H) .
Ejemplo 16(99) : 5- [ (butil {1- [ (2-metil-6- {4- [ (metilsulfonil ) amino] fenoxi} -3 -piridinil )metil] -4-piperidinil} carbamoil) amino] -2 , 4-difluorobencensulfonamida TLC : Rf 0.40 (acetato de etilo); R -^ (d6-DMSO) : d 0.88 (t, J=7.3Hz, 3H) , 1.19-1.35 (m, 2H) , 1.39-1.77 (m, 6H) , 1.96-2.11 (m, 2H) , 2.34 (s, 3H) , 2.77-2.89 (m, 2H) , 2.97 (s, 3H) , 3.09-3.22 (m, 2H) , 3.39 (s, 2H) , 3.82-3.97 (m, 1H) , 6.71 (d, J=8.2Hz, 1H) , 7.07 (d, J=9.0Hz, 2H) , 7.22 (d, J=9.0Hz, 2H) , 7.49 (t, J=10.2Hz, 1H) , 7.58-7.76 (m, 2H) , 7.63 (d, J=8.2Hz, 1H) , 7.83 (t, J=8.2Hz, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 9.38-9.95 (m, 1H) .
Ejemplo 16(100) : N- [4- ( {5- [ (4- {butil [ (6-metil-3-piridinil ) carbamoil ] amino} -1-piperidinil ) metil ] -6-metil-2-piridinil } oxi ) fenil ] metansulfonamida TLC : Rf 0.52 (cloroformo :metanol : amoniaco acuoso = 9:1:0.1); RM -1H (CD3OD) : d 0.95 (t, J=7.3Hz, 3H) , 1.24-1.44 (m, 2H) , 1.50-1.93 (m, 6H) , 2.12-2.24 (m, 2H) , 2.46 (s, 3H) , 2.47 (s, 3H) , 2.91-3.02 (m, 2H) , 2.96 (s, 3H) , 3.19-3.35 (m, 2H) , 3.49 (S, 2H), 3.87-4.15 (m, 1H) , 6.64 (d, J=8.4Hz, 1H) , 7.00-7.12 (m, 2H) , 7.20 (d, J=8.4Hz, 1H) , 7.24-7.34 (m, 2H) , 7.67 (d, J=8.4Hz, 1H) , 7.75 (dd, J=8.4, 2.5Hz, 1H) , 8.40 (d, J=2.5Hz, 1H) . ; Ejemplo 16(101) : 5- [ (butil {1- [ ( 6- {4-[ (etilsulfonil) amino] fenoxi}-2-metil-3-piridinil)metil] -4-piperidinil} carbamoil ) amino] -2 , 4 -difluorobenzamida TLC : Rf 0.41 ( diclorometano : acetato de etilo ¡metanol = 5:5:1); RM -^ (CDC13) : d 0.98 (t, J=7.2Hz, 3H) , 1.30-1.50 (m, 5H) , 1.51-1.84 (m, 6H) , 2.04-2.21 (m, 2H) , 2.47 (s, 3H) , 2.82-3.00 (m, 2H) , 3.05-3.25 (m, 4H) , 3.41 (s, 2H) , 4.07-4.25 (m, 1H) , 5.93 (s, 1H) , 6.39 (d, J=3.0Hz, 1H) , 6.46-6.62 (m, 1H) , 6.59 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.77-6.94 (m, 1H) , 6.92 (t( J=10.6Hz, 1H) , 7.10 (d, J=8.8Hz, 2H) , 7.19-7.31 (m, 2H) , 7.55 (d, J=8.2Hz, 1H) , 8.67 (t, J=8.7Hz, 1H) .
Ejemplo 16(102) : 5- { [ (ciclobutilmetil ) { 1- [ (2-metil-6- { 4-[ (metilsulfonil ) amino] fenoxi}-3-piridinil)metil] -4-piperidinil } carbamoil] amino} -2 , 4-difluorobenzamida TLC : Rf 0.31 (cloroformo : metanol = 10:1); RMN-1H (CD3OD) : d 1.60-1.95 (m, 8H) , 2.00-2.25 (m, 4H) , 2.46 (s, 3H) , 2.60 (m, 1H) , 2.90-3.00 (m, 2H) , 2.96 (s, 3H) , 3.48 (s, 2H) , 3.89 (m, 1H) , 6.64 (d, J=8.3Hz, 1H) , 7.06-7.15 (m, 3H) , 7.29 (d, J=9.0Hz, 2H) , 7.67 (d, J=8.3Hz, 1H) , 7.86 (t, J=8.1Hz, 1H) .
Ejemplo 16(103) : 5- [ ( 2 -butin-l-il {1- [ (2-metil-6- {4-[ (metilsulfonil ) amino] fenoxi}-3-piridinil)metil] -4-piperidinil} carbamoil) amino] -2 , 4-difluorobenzamida TLC : Rf 0.39 (acetato de etilo ¡metanol = 20:1); RMN-^ (CDC13) : d 1.63-1.80 (m, 4H) , 1.86 (t, J=2.lHz, 3H) , 2.05-2.20 (m, 2H) , 2.46 (s, 3H) , 2.83-2.97 (m, 2H) , 3.01 (s, 3H) , 3.41 (s, 2H) , 3.88-3.96 (m, 2H) , 4.21-4.36 (m, 1H) , 5.88 (s, 1H) , 6.45-6.61 (m, 1H) , 6.60 (d, J=8.2Hz, 1H) , 6.69-6.80 (m, 1H) , 6.92 (t, J=10.4Hz, 1H) , 7.12 (d, J=9.0Hz, 2H) , 7.18 (d, J=3.3Hz, 1H) , 7.26 (d, J=9.0Hz, 2H) , 7.55 (d, J=8.2Hz, 1H) , 8.59 (t, J=8.6Hz, 1H) .
Ejemplo 16(104) : 5- { [ (ciclopropilmetil ) { 1- [ ( 2-metil-6- { 4-[ (metilsulfonil ) amino] fenoxi}-3-piridinil)metil] -4-piperidinil} carbamoil ] amino} -2 , 4-difluorobenzamida TLC : Rf 0.42 (cloroformo : metanol = 10:1); RM ^H (CD3OD) : d 0.32-0.37 (m, 2H) , 0.55-0.61 (m, 2H) , 1.04 (m, 1H) , 1.70-1.90 (m, 4H) , 2.10-2.20 (m, 2H) , 2.46 (s, 3H) , 2.90-3.00 (m, 2H) , 2.96 (s, 3H) , 3.22 (d, J=6.0Hz, 1H) , 3.49 (s, 2H) , 3.98 (m, 1H) , 6.64 (d, J=8.3Hz, 1H) , 7.06-7.15 (m, 3H) , 7.29 (d, J=9.2Hz, 2H) , 7.67 (d, J=8.3Hz, 1H) , 7.92 (t, J=8.1Hz, 1H) .
Ejemplo 16(105) : N- {4- [ ( 5- { [4- (butil { [2 , 4-difluoro-5- ( 1 , 3 -oxazol-2-il) fenil] carbamoil}amino) -l-piperidinil]metil} -6- metil-2-piridinil ) oxi ] fenil }metansulfonamida TLC ;: Rf 0.70 (cloroformo : metanol = 10:1); RMN-^ (CD3OD) : d 0.96 (t, J=7.2Hz, 3H) , 1.29-1.48 (m, 2H) , 1.53-1.94 (m, 6H) , 2.10-2.26 (m, 2H) , 2.47 (s, 3H) , 2.80-3.00 (m, 2H) , 2.96 (s, 3H) , 3.21-3.33 (m, 2H) , 3.49 (s, 2H) , 3.95-4.12 (m, 1H) , 6.64 (d, J=8.3Hz, 1H) , 7.07 (d, J=9.lHz, 2H) , 7.21 (t, J=10.3Hz, 1H) , 7.29 (d, J=9.lHz, 2H) ( 7.33 (s, 1H) , 7.67 (d, J=8.3Hz, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 8.08 (t, J=8.lHz, 1H) .
Ejemplo 16(106) : N- [4- ( {5- [ (4- {butil [ (6-fluoro-l-oxo-1,2,3, 4-tetrahidro-7-isoquinolinil ) carbamoil ] amino} -1-piperidinil ) metil ] -6-metil-2-piridinil }oxi ) fenil ] metansulfonamida TLC : Rf 0.51 (acetato de etilo rmetanol = 10:1); RM -^ (d6-DMSO) : d 0.86 (t, J=7.3Hz, 3H) , 1.22-1.37 (m, J=7.3Hz, 2H) , 1.45-1.61 (m, 2H) , 1.61-1.89 (m, 4H) , 1.96-2.10 (m, 2H) , 2.36 (s, 3H) , 2.79-2.92 (m, 4H) , 2.92-3.00 (m, 3H) , 3.19 (t, J=6.2Hz, 2H) , 3.58 (t, J=6.2Hz, 2H) , 3.64-3.79 (m, 1H) , 4.44-4.55 (m, 1H) , 4.96 (s, 2H) , 6.69 (d, J=7.9Hz, 1H) , 6.96 (d, J=11.7Hz, 1H) , 7.07 (d, J=8.8Hz, 2H) , 7.24 (d, J=8.8Hz, 2H) , 7.42 (d, J=9.3Hz, 1H) , 7.61 (d, J=7.9Hz, 1H) , 9.26-9.38 (m, 1H) .
Ejemplo 16(107) : 2 , 4-difluoro-5- { [ {1- [ (2-metil-6- {4-[ (metilsulfonil ) amino] fenoxi}-3-piridinil)metil] -4- piperidinil } (pentil ) carbamoil ] amino }benzamida TLC : Rf 0.28 (cloroformo : metanol = 6:1); RM -XH (CD3OD) : d 0.92 (t, J=6.4Hz, 3H) , 1.20-1.44 (m, 4H) , 1.50-1.97 (m, 6H) , 2.04-2.27 (m, 2H) , 2.47 (s, 3H) , 2.88-3.06 (m, 2H) , 2.96 (s, 3H) , 3.18-3.30 (m, 2H) , 3.48 (s, 2H) , 3.91-4.20 (m, 1H) , 6.64 (d, J=8.2Hz, 1H) , 7.01-7.18 (m, 3H) , 7.29 (d, J=9.0Hz, 2H) , 7.67 (d, J=8.4Hz, 1H) , 7.85 (t, J=8.2Hz, 1H) .
Ejemplo 16(108) : 2 , 4-difluoro-5- { [ { 1- [ ( 2-metil-6- { 4-[ (metilsulfonil ) amino] fenoxi } -3 -piridinil ) metil ] -4-piperidinil } (propil ) carbamoil ] amino}benzamida TLC : Rf 0.66 (cloroformo : metanol = 6:1); RM -^ (CD3OD) : d 0.93 (t, J=7.3Hz, 3H) , 1.55-1.89 (m, 6H) , 2.17 (m, 2H) , 2.47 (s, 3H) , 2.86-3.04 (m, 2H) , 2.96 (s, 3H) , 3.14-3.27 (m, 2H) , 3.48 (s, 2H) , 3.98-4.13 (m, 1H) , 6.64 (d, J=8.lHz, 1H) , 7.01-7.19 (m, 3H) , 7.29 (d, J=9.0Hz, 2H) , 7.67 (d, J=8.lHz, 1H) , 7.84 (t, J=8.2Hz, 1H) .
Ejemplo 16(109) : 2 , 4-difluoro-5- {[ (3-metilbutil) {1- [ (2-metil-6-{4- [ (metilsulfonil ) amino] fenoxi}-3-piridinil)metil] -4-piperidinil} carbamoil] amino }benzamida TLC : Rf 0.70 (cloroformo : metanol = 6:1); RMN-^ (CD3OD) : d 0.95 (d, J=6.4Hz, 6H) , 1.47-1.58 (m, 2H) , 1.58-1.69 (m, 1H) , 1.67-1.93 (m, 4H) , 2.10-2.27 (m, 2H) , 2.47 (s, 3H) , 2.89-3.03 (m, 2H) , 2.96 (s, 3H) , 3.23-3.35 (m, 2H) , 3.49; (s, 2H) , 3.94-4.08 (m, 1H) , 6.65 (d, J=7.9Hz, 1H) , 7.02-7.19 (m, 3H) , 7.29 (d, J=9.2Hz, 2H) , 7.68 (d, J=8.2Hz, 1H) , 7.88 (t, J=8.2Hz, 1H) .
Ejemplo 16(110) , : 2 , 4-difluoro-5- { [ ( 3-metil-2-buten-l-il ) { 1-[ (2-metil-6- {4- [ (metilsulfonil ) amino] fenoxi} -3-piridinil ) metil ] -4-piperidinil } carbamoil ] amino }benzamida TLC : Rf 0.68 (cloroformo : metanol = 6:1); RMN-1!. (CD3OD) : d 1.64-1.87 (m, 4H) , 1.75 (d, J=2.6Hz, 6H) , 2.16 (s, 2H) ( 2.46 (s, 3H) , 2.86-3.07 (m, 2H) , 2.96 (s, 3H) , 3.48 (s, 2H) , 3.95 (d, J=5.7Hz, 2H) , 4.02-4.22 (m, 1H) , 5.10-5.25 (m, 1H) , 6.64 (d, J=8.2Hz, 1H) , 7.02-7.19 (m, 3H) , 7.29 (d, J=8.8Hz, 2H) , 7.67 (d, J=8.2Hz, 1H) , 8.07 (t, J=8.4Hz, 1H) .
Ejemplo 16(111) : 5- [ ( 3 -buten-l-il {1- [ (2-metil-6- {4- [ (metilsulfonil ) amino] fenoxi } -3-piridinil ) metil ] -4-piperidinil} carbamoil) amino] -2 , 4-difluorobenzamida TLC : Rf 0.68 (cloroformo : metanol = 6:1); RMN^H (CD3OD) : d 1.67-1.94 (m, 4H) , 2.10-2.24 (m, 2H) , 2.30-2.43 (m, 2H) , 2.46 (s, 3H) , 2.89-3.03 (m, 2H) , 2.96 (s, 3H) , 3.23-3.39 (m, 2H) , 3.48 (s, 2H) , 3.93-4.08 (m, 1H) , 4.96-5.20 (m, 2H) , 5.73-5.94 (m, 1H) , 6.64 (d, J=8.2Hz, 1H) , 7.02-7.19 (m, 3H) , 7.29 (d, J=9.0Hz, 2H) , 7.67 (d, J=8.4Hz, 1H) , 7.85 (t, J=8.3Hz, 1H) Ejemplo 16(112) : 5- [ (3-butin-l-il {1- [ (2-metil-6- {4-[ (metilsulfonil ) amino] fenoxi} -3 -piridinil)metil] -4-piperidinil }carbamoil) amino] -2 , 4-difluorobenzamida TLC : Rf 0.66 (cloroformo : metanol = 6:1) ; RM -^ (CD3OD) : d 1.69-1.95 (m, 4H) , 2.10-2.26 (m, 2H) , 2.37 (t, J=2.7Hz, 1H) , 2.43-2.57 (m, 2H) , 2.47 (s, 3H) , 2.88-3.06 (m, 2H) , 2.96 (s, 3H) , 3.41-3.55 (m, 2H) , 3.49 (s, 2H) , 3.86-4.05 (m, 1H) , 6.64 (d, J=8.4Hz, 1H) , 7.03-7.19 (m, 3H) , 7.30 (d, J=8.7Hz, 2H) , 7.68 (d, J=8.4Hz, 1H) , 7.83 (t, J=8.3Hz, 1H) .
Ejemplo 16(113) : 5- { [ ( ciclopentilmetil ) { 1- [ ( 2-metil-6- { 4- [ (metilsulfonil ) amino] fenoxi } -3-piridinil ) metil ] -4-piperidinil }carbamoil] amino} -2 , 4-difluorobenzamida TLC : Rf 0.60 (cloroformo : metanol = 6:1) ; RMN^H (CD3OD) : d 1.21-1.36 (m, 2H) , 1.60-1.97 (m, 10H) , 2.06-2.29 (m, 3H) , 2.46 (s, 3H) , 2.90-3.01 (m, 2H) , 2.94 (s, 3H) , 3.24-3.31 (m, 2H) , 3.47 (s, 2H) , 3.82-4.07 (m, 1H) , 6.58-6.66 (m, J=8.3Hz, 1H) , 7.00-7.17 (m, 3H) , 7.27 (d, J=9.0Hz, 2H) , 7.66 (d, J=8.3Hz, 1H) , 7.78-7.90 (m, 1H) .
Ejemplo 16(114) : 5- [ (butil {1- [ (5-metil-6- {4-[ (metilsulfonil ) amino] fenoxi } -3-piridinil ) metil ] -4- piperidinil}carbamoil) amino] -2 , 4-difluorobenzamida TLC ;: Rf 0.45 (diclorometano rmetanol = 9:1) ; RM -^ (CDC13) : d 0.97 (t, J=7.3Hz, 3H) , 1.31-1.45 (m, 2H) , 1.54-1.87 (m, 6H) , 2.01-2.16 (m, 2H) , 2.34 (s, 3H) , 2.88-3.03 (m, 5H) , 3.14-3.25 (m, 2H) , 3.43 (s, 2H) , 4.07-4.23 (m, 1H) , 6.04 (br. s, 1H.) , 6.41 (d, J=2.9Hz, 1H) , 6.50-6.60 (m, 1H) , 6.91 (t, J=10.5Hz, 1H) , 7.05-7.31 (m, 5H) , 7.50-7.57 (m, 1H) , 7.86 (d, J=2.2Hz, 1H) , 8.64 (t, J=8.7Hz, 1H) .
Ejemplo 16(115) : 5- [ (butil { 1- [ ( 4-metil-6- { 4- [ (metilsulfonil ) amino] fenoxi } -3-piridinil ) metil ] -4-piperidinil}carbamoil) amino] -2 , 4-difluorobenzamida TLC : Rf 0.40 (cloroformo : metanol = 10:1); RMN-1H (CD3OD) : d 0.95 (t, J=7.4Hz, 3H) , 1.30-1.45 (m, 2H) , 1.55-1.90 (m, 6H) , 2.05-2.25 (m, 2H) , 2.42 (s, 3H) , 2.90-3.00 (m, 2H) , 2.96 (s, 3H) , 3.20-3.40 (m, 2H) , 3.48 (s, 2H),4.00 (m, 1H) , 6.78 (s, 1H),7.07 (d, J=9.0Hz, 2H) , 7.14 (m, 1H),7.29 (d, J=9.0Hz, 2H) ,7.64 (d, J=8.7Hz, 1H),7.85 (m, 1H) , 7.90 (s, 1H) .
Ejemplo 16(116) : 5- [ (butil { 1- [ (2-etil-6- {4- [ (metilsulfonil ) amino] fenoxi } -3-piridinil ) metil ] -4-piperidinil}carbamoil) amino] -2 , 4-difluorobenzamida TLC : Rf 0.47 (cloroformo : metanol : amoniaco acuoso = 9:1:0.1); RM -^ (CDCI3) : d 0.98 (t, J=7.3Hz, 3H) , 1.20 (t, J=7.5Hz, 3H) , 1.31-1.46 (m, 2?) , 1.49-1.78 (m, 6?) , 2.02-2.17 (m, 2?) , 2.77 (q, J=7.5lHz, 2H) , 2.85-2.97 (m, 2H) , 3.01 (s, 3H) , 3.12-3.24 (m, 2H) , 3.43 (s, 2H) , 4.08-4.24 (m, 1H) , 5.79-5.91 (m, 1H) , 6.35-6.41 (m, 1H) , 6.45-6.57 (m, 1H) , 6.60 (d, J=8.4Hz, 1H) , 6.92 (t, J=10.5Hz, 1H) , 7.09-7.19 (m, 2H) , 7.21-7.30 (m, 2H) , 7.57 (d, J=8.4Hz, 1H) , 8.68 (t, J=8.7Hz, 1H) .
Ejemplo 16(117) : 5- [ (2-butin-l-il {1- [ (2-etil-6- {4-[ (metilsulfonil ) amino] fenoxi } -3-piridinil ) metil ] -4-piperidinil } carbamoil ) amino] -2 , 4-difluorobenzamida TLC : Rf 0.48 (cloroformo : metanol = 9:1); RMN-^ (CDCI3 ) : d 1.20 (t, J=7.5Hz, 3H) , 1.50-1.80 (m, 4H) , 1.86 (t, J=2.lHz, 3H) , 2.02-2.18 (m, 2H) , 2.77 (q, J=7.5Hz, 2H) , 2.83-2.97 (m, 2H) , 3.02 (s, 3H) , 3.43 (s, 2H) , 3.84-3.97 (m, 2H) , 4.21-4.37 (m, 1H) , 5.78-5.94 (m, 1H) , 6.44-6.57 (m, 1H) , 6.60 (d, J=8.2Hz, 1H) , 6.63-6.74 (m, 1H) , 6.93 (t, J=10.2Hz, 1H) , 7.11-7.21 (m, 2H) , 7.21-7.33 (m, 2H) , 7.57 (d, J=8.2Hz, 1H) , 8.60 (t, J=8.7Hz, 1H) .
Ejemplo 16(118) : 5- { [ ( ciclopropilmetil ) { 1- [ ( 2-etil-6- { 4-[ (metilsulfonil ) amino] fenoxi}-3-piridinil)metil] -4-piperidinil } carbamoil] amino} -2 , 4-difluorobenzamida TLC : Rf 0.39 (cloroformo : metanol = 9:1); RM -^ (CDCI3) : d 0.27-0.42 (m, 2H) , 0.67-0.82 (m, 2H) , 0.83- 1.01 (m, 1H) , 1.21 (t, J=7.5Hz, 3H) , 1.59-1.78 (m, 4H) , 2.00- 2.20; (m, 2H) , 2.78 (q, J=7.5Hz, 2H) , 2.86-3.00 (m, 2H) , 3.01 (s, 3H) , 3.15 (d, J=5.5Hz, 2H) , 3.41-3.45 (m, 2H) , 4.12-4.27 (m, 1H) , 5.86-6.07 (m, 1H) , 6.48-6.56 (m, 1H) , 6.59 (d, J=8.2Hz, 1H) , 6.92 (t, J=10.5Hz, 1H) , 6.95-6.97 (m, 1H) , 7.07-7.21 (m, 2H) , 7.24-7.39 (m, 2H) , 7.57 (d, J=8.2Hz, 1H) , 8.71 (t, J=8.8Hz, 1H) .
Ejemplo 16(119) : 5- { [ ( ciclobutilmetil ) { 1- [ (2-etil-6- {4-[ (metilsulfonil ) amino] fenoxi}-3-piridinil)metil] -4-piperidinil }carbamoil ] amino} -2 , 4-difluorobenzamida TLC : Rf 0.43 (cloroformo : metanol = 9:1); RM -^ (CDC13) : d 1.20 (t, J=7.5Hz, 3H) , 1.56-1.99 (m, 6H) , 2.01-2.23 (m, 6H) , 2.40-2.59 (m, 1H) , 2.77 (q, J=7.5Hz, 2H) , 2.84-2.96 (m, 2H) , 3.01 (s, 3H) , 3.24 (d, J=6.2Hz, 2H) , 3.43 (s, 2H), 3.99-4.16 (m, 1H) , 5.91-6.07 (m, 1H) , 6.34-6.42 (m, 1H) , 6.49-6.57 (m, 1H) , 6.60 (d, J=8.2Hz, 1H) , 6.92 (t, J=10.6Hz, 1H) , 7.10-7.19 (m, 2H) , 7.22-7.31 (m, 2H) , 7.58 (d, J=8.2Hz, 1H) , 8.69 (t, J=8.7Hz, 1H) .
Ejemplo 16(120) : 5- [ (butil {1- [ ( 6- {4- [ (metilsulfonil ) amino] fenoxi } -2-propil-3-piridinil ) metil ] -4-piperidinil}carbamoil) amino] -2 , 4-difluorobenzamida TLC : Rf 0.46 (cloroformo :metanol : amoniaco acuoso = 9:1:0.1); RM -^ (CDCI3) : d 0.80-1.07 (m, 6H) , 1.19-1.49 (m, 2H) , 1.47- 1.86 (m, 8H) , 1.95-2.24 (m, 2H) , 2.63-2.80 (m, 2H) , 2.82-2.95 (m, 2H) , 3.01 (s, 3H) , 3.11-3.31 (m, 2H) , 3.43 (s, 2H) , 3.95- 4.27 (m, 1H) , 5.74-5.95 (m, lH) , 6.29-6.44 (m, 1H) , 6.47-6.70 (m, 1H) , 6.60 (d, J=8.2Hz, 1H) , 6.61-6.83 (m, 1H) , 6.92 (t, J=10.5Hz, 1H) , 7.07-7.18 (m, 2H) , 7.21-7.37 (m, 2H) , 7.58 (d, J=8.2Hz, 1H) , 8.67 (t, J=8.7Hz, 1H) .
Ejemplo 16(121) : 5- [ (butil{l- t (2-isopropil-6- {4- [ (metilsulfonil) amino] fenoxi} -3-piridinil)metil] -4-piperidinil}carbamoil ) amino] -2 , 4-difluorobenzamida TLC : Rf 0.52 (cloroformo :metanol : amoniaco acuoso = 9:1:0.1); RM -^ (CD3OD) : d 0.95 (t, J=7.3Hz, 3H) , 1.13 (d, J=6.8Hz, 6H) , 1.24-1.43 (m, 2H) , 1.49-1.91 (m, 6H) , 2.08-2.18 (m, 2H) , 2.91-2.95 (m, 2H) , 2.94 (s, 3H) , 3.11-3.45 (m, 3H) , 3.48 (s, 2H) , 3.88-4.07 (m, 1H) , 6.63 (d, J=8.2Hz, 1H) , 7.05-7.18 (m, 3H) , 7.20-7.34 (m, 2H) , 7.62 (d, J=8.2Hz, 1H) , 7.80-7.89 (m, 1H) .
Ejemplo 16(122) : 5- [ ( 2-butin-l-il { 1- [ ( 2-isopropil-6- { 4-[ (metilsulfonil ) amino] fenoxi}-3-piridinil)metil] -4-piperidinil } carbamoil ) amino] -2 , 4-difluorobenzamida TLC : Rf 0.46 (cloroformo : metanol = 9:1); RM -^ (CDCI3) : d 1.15 (d, J=6.6Hz, 6H) , 1.46-1.82 (m, 4H) , 1.83-1.90 (m, 3H) , 1.98-2.23 (m, 2H) , 2.74-2.96 (m, 2H) , 3.01 (s, 3H) , 3.24-3.37 (m, 1H) , 3.43 (s, 2H) , 3.83-3.97 (m, 2H) , 4.14-4.41 (m, 1H) , 5.75-5.92 (m, 1H) , 6.38-6.62 (m, 1H) , 6.57 (d, ¡J=8.2Hz, 1H) , 6.62-6.79 (m, 1H) , 6.91 (t, J=10.5Hz, 1H) , 7.02-7.35 (m, 4H) , 7.53 (d, J=8.2Hz, 1H) , 8.58 (t, J=8.6Hz, 1H) .
Ejemplo 16(123). : 5-{ [ (ciclopropilmetil) {1- [ (2-isopropil-6-{4- [ (metilsulfonil) amino] fenoxi } -3-piridinil ) metil ] -4-piperidinil } carbamoil ] amino} -2 , 4-difluorobenzamida TLC : Rf 0.42 (cloroformo : metanol = 9:1); RM -^ (CDC13) : d 0.25-0.45 (m, 2H) , 0.59-0.80 (m, 2H) , 0.81-1.01 (m, 1H) , 1.16 (d, J=6.6Hz, 6H) , 1.46-1.88 (m, 4H) , 1.90-2.25 (m, 2H) , 2.80-2.98 (m, 2H) , 3.01 (s, 3H) , 3.15 (d, J=5.3Hz, 2H) , 3.21-3.38 (m, 1H) , 3.44 (s, 2H) , 4.03-4.40 (m, 1H) , 5.83-5.98 (m, 1H) , 6.37-6.68 (m, 1H) , 6.58 (d, J=8.2Hz, 1H) , 6.74-7.07 (m, 2H) , 7.09-7.39 (m, 4H) , 7.55 (d, J=8.2Hz, 1H) , 8.70 (t, J=8.8Hz, 1H) .
Ejemplo 16(124) : 5-{ [ (ciclobutilmetil) {1- [ (2-isopropil-6-{4-[ (metilsulfonil ) amino] fenoxi } -3-piridinil ) metil ] -4-piperidinil} carbamoil] amino} -2 , 4-difluorobenzamida TLC : Rf 0.44 (cloroformo : metanol = 9:1); RM -^ (CDCI3) : d 1.15 (d, J=6.8Hz, 6H) , 1.42-2.33 (m, 12H) , 2.35-2.60 (m, 1H) , 2.76-2.94 (m, 2H) , 3.01 (s, 3H) , 3.23 (d, J=6.2Hz, 2H) , 3.23-3.33 (m, 1H) , 3.43 (e, 2H) , 3.95-4.26 (m, 1H) , 5.82-6.01 (m, 1H) , 6.28-6.44 (m, 1H) , 6.48-6.65 (m, 1H) , 6.57 (d, J=8.2Hz, 1H) , 6.91 (t, J=10.5Hz, 1H) , 7.06-7.37 (m, 4H) , 7.53 (d, J=8.2Hz, 1H) , 8.66 (t, J=8.0Hz, 1H) .
Ejemplo 16(125) : 5- [ (butil {1- [ (2-cloro-6- {4-[ (metilsulfonil ) amino] fenoxi}-3-piridinil)metil] -4-piperidinil}carbamoil) amino] -2 , 4-difluorobenzamida TLC : Rf 0.71 ( cloroformo : metanol : amoniaco acuoso = 4:1:0.2) ; R -1H (CDC13) : d 0.98 (t, J=7.2Hz, 3H) , 1.30-1.91 (m, 8H) , 2.14-2.29 (m, 2H) , 2.84-2.98 (m, 2H) , 3.02 (s, 3H) , 3.12-3.26 (m, 2H) , 3.54 (s, 2H) , 4.05-4.28 (m, 1H) , 5.98-6.14 (m, 1H) , 6.37-6.46 (m, 1H) , 6.48-6.64 (m, 1H) , 6.80 (d, J=8.2Hz, 1H) , 6.92 (t, J=10.5Hz, 1H) , 7.13 (d, J=8.8Hz, 2H) , 7.30 (d, J=8.8Hz, 2H) , 7.80 (d, J=8.24Hz, 1H) , 8.66 (t, J=8.7Hz, 1H) .
Ejemplo 16(126) : 5- [ (butil {1- [ (2-metoxi-6- {4- [ (metilsulfonil ) amino] fenoxi}-3-piridinil)metil] -4-piperidinil}carbamoil) amino] -2 , 4-difluorobenzamida TLC : Rf 0.77 ( cloroformo : metanol : amoniaco acuoso = 4:1:0.2); RMN-^ (CDCI3) : d 0.98 (t, J=7.3Hz, 3H) , 1.29-1.49 (m, 2H) , 1.53-2.26 (m, 8H) , 2.91-3.06 (m, 2H) , 3.01 (s, 3H) , 3.11-3.26 (m, 2H) , 3.50 (s, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 4.06-4.26 (m, 1H) , 5.90-6.03 (m, 1H) , 6.35 (d, J=8.lHz, 1H) , 6.35-6.42 (m, 1H) , 6.46-6.59 (m, 1H) , 6.92 (t, J=10.5Hz, 1H) , 7.08-7.22 (m, 2H) , 7.21-7.34 (m, 2H) , 7.60 (d, J=8.lHz, 1H) , 8.68 (t, J=8.6Hz, 1H) .
Ejemplo 16(127) : 5- [ (2-butin-l-il {1- [ (2-metoxi-6- {4-[ (mejtilsulfonil ) amino] fenoxi } -3-piridinil ) metil ] -4-piperidinil} carbamoil) amino] -2 , 4-difluorobenzamida TLC : Rf 0.47 (cloroformo : metanol = 9:1); RMN-^H (CDC13) : d 1.45-1.80 (m, 4H) , 1.86 (t, J=2.lHz, 3H) , 1.98-2.27 (m, 2H) , 2.79-3.07 (m, 2H) , 3.02 (s, 3H) , 3.46 (s, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 3.90-3.99 (m, 2H) , 4.16-4.37 (m, 1H) , 5.79-5.92 (m, 1H) , 6.34 (d, J=7.9Hz, 1H) , 6.47-6.63 (m, 1H) , 6.92 (t, J=10.5Hz, 1H) , 7.10-7.22 (m, 2H) , 7.22-7.32 (m, 2H) , 7.59 (d, J=7.9Hz, 1H) , 8.60 (t, J=9.0Hz, 1H) .
Ejemplo 16(128) : 5- { [ ( ciclobutilmetil ) { 1- [ (2-metoxi-6- { 4-[ (metilsulfonil ) amino] fenoxi } -3-piridinil ) metil ] -4-piperidinil } carbamoil ] amino) -2 , 4-difluorobenzamida TLC : Rf 0.47 (cloroformo : metanol = 9:1); RM -^ (CDCI3) : d 1.42-1.99 (m, 8H) , 1.96-2.33 (m, 4H) , 2.33-2.65 (m, 1H) , 2.86-2.99 (m, 2H) , 3.01 (s, 3H) , 3.24 (d, J=6.2Hz, 2H) , 3.46 (s, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 3.94-4.20 (m, 1H) , 5.79-5.90 (m, 1H) , 6.33 (d, J=7.9Hz, 1H) , 6.36-6.44 (m, 1H) , 6.45-6.69 (m, 1H) , 6.90 (t, J=10.6Hz, 1H) , 7.05-7.18 (m, 2H) , 7.19-7.36 (m, 2H) , 7.58 (d, J=7.9Hz, 1H) , 8.67 (t, J=8.7Hz, 1H) .
Ejemplo 16(129) : 2 , 4-difluoro-5- { [ {1- [ (2-metoxi-6- {4-[ (metilsulfonil ) amino] fenoxi}-3-piridinil)metil] -4- piperidinil } (propil ) carbamoil ] amino}benzamida TLC : Rf 0.45 (cloroformo : metanol = 9:1) ; RMN-^ (CDC13) : d 0.97 (t, J=7.3Hz, 3H) , 1.52-1.94 (m, 6H) , 2.00-2.31 (m, 2H) , 2.87-3.04 (m, 2H) , 3.01 (s, 3H) , 3.07-3.22 (m, 2H) , 3.47 (s, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 4.04-4.24 (m, 1H) , 5.87-5.99 (m, 1H) , 6.33 (d, J=7.9Hz, 1H) , 6.36-6.43 (m, 1H) , 6.45-6.59 (m, 1H) , 6.91 (t, J=10.6Hz, 1H) , 7.06-7.20 (m, 2H) , 7.23-7.37 (m, 2H) , 7.58 (d, J=7.9Hz, 1H) , 8.66 (t, J=8.7Hz, 1H) .
Ejemplo 16(130) : 5- [ ( 3 -buten-l-il {1- [ (2-metoxi-6- {4-[ (metilsulfonil) amino] fenoxi } -3-piridinil ) metil ] -4-piperidinil} carbamoil) amino] -2 , 4-difluorobenzamida TLC : Rf 0.57 (cloroformo : metanol = 9:1) ; RMN-1!! (CDCI3) : d 1.48-1.89 (m, 4H) , 1.98-2.24 (m, 2H) , 2.28- 2.46 (m, 2H) , 2.86-3.05 (m, 2H) , 3.01 (s, 3H) , 3.23-3.37 (m, 2H) , 3.47 (s, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 4.00-4.19 (m, 1H) , 5.03-5.30 (m, 2H) , 5.66-5.99 (m, 2H) , 6.33 (d, J=7.9Hz, 1H) , 6.40-6.64 (m, 2H) , 6.91 (t, J=10.5Hz, 1H) , 7.06-7.21 (m, 2H) , 7.20-7.32 (m, 2H) , 7.58 (d, J=7.9Hz, 1H) , 8.63 (t, J=8.7Hz, 1H) .
Ejemplo 16(131) : 5- [ (butil { 1- [ ( 6- {4- [ (metilsulfonil ) amino] fenoxi } -2-fenil -3-piridinil ) metil ] -4-piperidinil } carbamoil ) amino] -2 , 4-difluorobenzamida TLC : Rf 0.50 ( cloroformo : metanol : amoniaco acuoso = 9:1:0.1); RMN-1!! (CDCI3) : d 0.99 (t, J=7.3Hz, 3H) , 1.28-1.48 (m, 2H) , 1.491-1.77 (m, 6H) , 1.96-2.11 (m, 2H) , 2.83-2.92 (m, 2H) , 2.99 (s, 3H) , 3.10-3.25 (m, 2H) , 3.47 (s, 2H) , 4.00-4.15 (m, 1H) , 5.74-5.85 (m, 1H) , 6.32-6.38 (m, 1H) , 6.43-6.57 (m, 1H) , 6.82 (d, J=8.2Hz, 1H) , 6.91 (t, J=10.7Hz, 1H) , 7.10-7.31 (m, 5H) , 7.32-7.45 (m, 2H) , 7.50-7.64 (m, 2H) , 7.87 (d, J=8.2Hz, 1H) , 8.66 (t, J=8.7Hz, 1H) .
Ejemplo 16(132) : 5- [ (butil {1- [ (2-metil-6- {2-metil-4-[ (metilsulfonil) amino] fenoxi}-3-piridinil)metil] -4-piperidinil } carbamoil ) amino] -2 , 4-difluorobenzamida TLC : Rf 0.50 (cloroformo : metanol = 6:1); RM -^ (CD3OD) : d 0.96 (t, J=7.2Hz, 3H) , 1.30-1.45 (m, 2H) , 1.50-1.90 (m, 6H) ,2.10-2.25 (m, 2H) , 2.15 (s, 3H),2.46 (s, 3H) , 2.90-3.00 (m, 2H) ,2.96 (s, 3H) , 3.20-3.40 (m, 2H) ,3.47 (s, 2H) , 4.05 (m, 1H) ,6.51 (d, J=8.7Hz, 1H) ,6.97 (d, J=8.4Hz, 1H) ,7.08-7.19 (m, 3H) , 7.64 (d, J=8.7Hz, 1H),7.85 (m, 1H) .
Ejemplo 16(133) : 5- ( {butil [1- (2-metil-4- {4-[ (metilsulfonil ) amino] fenoxi }benzil ) -4-piperidinil] carbamoil }amino) -2 , 4-difluorobenzamida TLC : Rf 0.47 ( cloroformo : metanol : amoniaco acuoso = 90:13:2) ; RM -^ (CDCI3) : d 0.98 (t, J=7.5Hz, 3H) , 1.32-1.45 (m, 2H) , 1.56-1.77 (m, 6H) , 2.05-2.18 (m, 2H) , 2.34 (s, 3H) , 2.90-2.99 (m, 2H) , 3.00 (s, 3H) , 3.14-3.24 (m, 2H) , 3.42 (s, 2H) , 4.08- 4.22 (m, 1H) , 5.89 (s amplio, 1H) , 6.39 (d, J=3.0Hz, 1H) , 6.52 (d amplio, J=8.5Hz, 1H) , 6.69-6.86 (br, 1H) , 6.77 (dd, J=8.0, 2.5Hz, 1H) , 6.82 (d, J=2.5Hz, 1H) , 6.92 (t, J=10.5Hz, 1H) , 6.98 (d, J=9.0Hz, 2H) , 7.19-7.25 (m, 3H) , 8.69 (dd, J=9.0, 8.5Hz, 1H) .
Ejemplo 16(134) : 5- [ (butil { 1- [ 4- { 4- [ (metilsulfonil ) amino] fenoxi } -2- ( trifluorometil ) benzil ] -4-piperidinil}carbamoil) amino] -2 , 4-difluorobenzamida TLC : Rf 0.26 ( diclorometano : metanol = 19:1); RMN^H (CDC13) : d 0.99 (t, J=7.3Hz, 3H) , 1.33-1.47 (m, 2H) , 1.52-1.86 (m, 6H) , 2.12-2.23 (m, 2H) , 2.87-2.97 (m, 2H) , 3.01 (s, 3H) , 3.16-3.26 (m, 2H) , 3.61 (s, 2H) , 4.07-4.20 (m, 1H) , 5.89 (s, 1H) , 6.39 (d, J=3.lHz, 1H) , 6.47-6.59 (m, 1H) , 6.74-6.86 (m, 1H) , 6.92 (t, J=10.5Hz, 1H) , 6.98-7.04 (m, 2H) , 7.12 (dd, J=8.4, 2.6Hz, 1H) , 7.22-7.30 (m, 3H) , 7.72 (d, J=8.4Hz, 1H) , 8.65-8.72 (m, 1H) .
Ejemplo 16(135) : 5- [ (butil {2-metil-l- [ ( 2-metil-6- { 4-[ (metilsulfonil ) amino] fenoxi}-3-piridinil)metil] -4-piperidinil}carbamoil) amino] -2 , 4-difluorobenzamida TLC : Rf 0.58 (cloroformo : metanol = 6:1); RMN-1H (CD3OD) : d 0.96 (t, J=7.2Hz, 3H) , 1.28 (d, J=6.0Hz, 3H) , 1.30-1.48 (m, 2H) , 1.50-1.84 (m, 6H) , 2.02-2.14 (m, 1H) , 2.33-2.45 (m, 1H) , 2.48 (s, 3H) , 2.77-2.87 (m, 1H) , 2.96 (s, 3H) , 3.20-3.30 (m, 2?) , 3.99-4.25 (m, 3?) , 6.64 (d, J=8.3Hz, 1H),; 7.03-7.18 (m, 3H) , 7.28 (d, J=9.0Hz, 2H) , 7.70 (d, J=8.3Hz, 1H) , 7.84 (t, J=8.2Hz, 1H) .
Ejemplo 16(136) : 5- ( {butil [1- ( {2-metil-6- [4- (1 , 3-oxazol-2-il) fenoxi] -3-piridinil}metil) -4-piperidinil ] carbamoil }amino) -2 , 4-difluorobenzamida TLC : Rf 0.54 (acetato de etilo :metanol = 9:1); RMN-^ (CDC13) : d 0.98 (t, J=7.3Hz, 3H) , 1.31-1.48 (m, 2H) , 1.55-1.79 (m, 6H) , 2.08-2.21 (m, 2H) , 2.49 (s, 3H) , 2.87-2.99 (m, 2H) , 3.13-3.26 (m, 2H) , 3.43 (s, 2H) , 4.11-4.26 (m, 1H) , 5.78 (s, 1H) , 6.39 (d, J=3.3Hz, 1H) , 6.46-6.59 (m, 1H) , 6.68 (d, J=8.4Hz, 1H) , 6.92 (t, J=10.6Hz, 1H) , 7.16-7.25 (m, 3H) , 7.60 (d, J=8.4Hz, 1H) , 7.70 (d, J=0.7Hz, 1H) , 8.05 (d, J=9.0Hz, 2H) , 8.68 (t, J=8.6Hz, 1H) .
Ejemplo 16(137) : 5- ( {butil [1- ( {2-metil-6- [4- (1 , 3-tiazol-2-il) fenoxi] -3-piridinil}metil) -4-piperidinil] carbamoil lamino) -2 , 4-difluorobenzamida TLC : Rf 0.54 (acetato de etilo rmetanol = 9:1); RM -1!! (CDCI3) : d 0.98 (t, J=7.3Hz, 3H) , 1.31-1.48 (m, 2H) , 1.52-1.80 (m, 6H) , 2.05-2.22 (m, 2H) , 2.49 (s, 3H) , 2.86-3.00 (m, 2H) , 3.11-3.26 (m, 2H) , 3.43 (s, 2H) , 4.09-4.28 (m, 1H) , 5.75 (s, 1H) , 6.38 (d, J=3.lHz, 1H) , 6.46-6.59 (m, 1H) , 6.68 (d, J=8.2Hz, 1H) , 6.92 (t, J=10.6Hz, 1H) , 7.20 (d, J=9.0Hz, 2H) , 7.32 (d, J=3.3Hz, 1H) , 7.59 (d, J=8.2Hz, 1H) , 7.85 (d, J=3.3Hz, 1H) , 7.97 (d, J=9.0Hz( 2H) , 8.68 (t, J=8.7Hz, 1H) .
Ejemplo 16( 138 ) : 5- { [ (1- { [ 6 - (4-nitrofenoxi ) -2-metil- 3 -piridinil]metil}-4-piperidinil) (butil ) carbamoil ] amino} -2 , 4-difluorobenzamida TLC : Rf 0.65 (acetato de etilo rmetanol = 20:1); RM -1!! (CDC13) : 60.99 (t, J=7.3 Hz , 3 H) , 1.31 - 1.48 (m, 2 H) , 1.57 - 1.80 (m, 6 H) , 2.09 - 2.23 (m, 2 H) , 2.48 (s, 3 H) , 2. 86 - 3.00 (m, 2 H) , 3.13 - 3.26 (m, 2 H) , 3.45 (s, 2 H) , 4.11 - 4.29 (m, 1 H) , 5.74 (s, 1 H) , 6.38 (d, J=2.9 Hz, 1 H) , 6.45 - 6.61 (ra, 1 H) , 6.80 (d, J=8.2 Hz , 1 H) , 6.93 (t, J=10.5 Hz, 1 H) , 7.22 (d, J=9.3 Hz, 2 H) , 7. 68 (d, J=8.2 Hz, 1 H) , 8.25 (d, J=9.3 Hz , 2 H) , 8. 68 (t, J=8.7 Hz , 1 H) .
Ejemplo 17 : 5- { [ ( 1- { [ 6- ( 4-aminofenoxi ) -2-metil-3-piridinil]metil}-4-piperidinil) (butil) carbamoil ] amino} -2 , 4-difluorobenzamida El procedimiento similar a aquel del Ejemplo 11 se llevó a cabo utilizando el compuesto preparado en el Ejemplo 16(138) en lugar del compuesto preparado en el Ejemplo 8(11), para obtener el siguiente compuesto de la presente invención.
TLC : Rf 0.48 (cloroformo : metanol : amoniaco acuoso = 9:1:0.1); RMN-^ (CD3OD) : d 0.95 (t, J=7.3Hz, 3H) , 1.26-1.91 (m, 8H) , 2. 08-2.21 (m, 2H) , 2.47 (s, 3H) , 2.89-3.00 (m, 2H) , 3.12-3.36 (m, 2H) , 3 . 46 (s, 2H) , 3 . 93-4.09 (m, 1H) , 6. 46 (d, J=8.2Hz, 1H) , ; 6.72- 6.79 (m, 2H) , 6.81-6.89 (m, 2H) , 7.12 (t, J=10. 3Hz , 1H) , 7.60 (d, J=8.2Hz, 1H) , 7.85 (t, J=8.4Hz, 1H) .
Ejemplo 18 : 5- { [ (1- { [6- (4-acetamidofenoxi) -2-metil-3-piridinil ]metil }.-4-piperidinil ) (butil ) carbamoil ] amino} -2 , 4-difluorobenzamida A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 17 (89mg) en dimetilacetamida (3mL) se agregó piridina (50 L) y cloruro de acetilo (22 L) . La mezcla de reacción se agitó por 1 hora a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se agregó agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografxa en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo rmetanol = 50 : 1?20 : 1) para dar el compuesto de la presente invención (91 mg) que tiene los siguientes datos físicos. TLC : Rf 0.45 (cloroformo :metanol : amoniaco acuoso = 9:1:0.1); R N-^ (CD3OD) : d 0.96 (t, J=7.2Hz, 3H) , 1.28-1.48 (m, 2H) , 1.49-1.92 (m, 6H) , 2.12 (s, 3H) , 2.12-2.22 (m, 2H) , 2.47 (s, 3H) , 2.87-3.06 (m, 2H) , 3.16-3.33 (m, 2H) , 3.48 (s, 2H) , 3.87-4.11 (m, 1H) , 6.60 (d, J=8.2Hz, 1H) , 7.00-7.07 (m, 2H) , 7.12 (t, J=10.4Hz, 1H) , 7.53-7.62 (m, 2H) , 7.66 (d, J=8.2Hz, 1H) , 7.85 (t, J=8.4Hz, 1H) .
Ejemplos 19(1) - 19(2) : El procedimiento similar a aquel del Ejemplo 12 se llevó a cabo utilizando el compuesto preparado en el Ejemplo 17 en lugar del compuesto preparado en el Ejemplo 11, y cloruro de N, N-dimetilsulfamoilo o un compuesto de cloruro de sulfamoilo correspondiente para obtener el siguiente compuesto de la presente invención.
Ejemplo 19(1) : 5- { [butil ( 1- { [ 6- ( 4-{ [ (dimetilamino) sulfonil ] amino} fenoxi ) -2-metil-3-piridinil]metil}-4-piperidinil) carbamoil] amino}-2 , 4-difluorobenzamida TLC : Rf 0.53 (acetato de etilo :metanol = 20:1); RMN-^ (CDC13) : d 0.98 (t, J=7.3Hz, 3H) , 1.30-1.48 (m, 2H) , 1.52-1.82 (m, 6H) , 2.03-2.20 (m, 2H) , 2.46 (s, 3H) , 2.78-2.97 (m, 8H) , 3.10-3.25 (m, 2H) , 3.40 (s, 2H) , 4.08-4.25 (m, 1H) , 5.87 (s, 1H) , 6.38 (d, J=3.1Hz, 1H) , 6.46-6.77 (m, 3H) , 6.91 (t, J=10.6Hz, 1H) , 7.07 (d, J=9.0Hz, 2H) , 7.21 (d, J=9.0Hz, 2H) , 7.53 (d, J=8.2Hz, 1H) , 8.66 (t, J=8.6Hz, 1H) .
Ejemplo 19(2) : 5- { [butil ( 1- { [2-metil-6- ( 4- { [ (metilamino) sulfonil ] amino} fenoxi ) -3-piridinil ]metil} -4-piperidinil ) carbamoil ] amino} -2 , 4-difluorobenzamida TLC : Rf 0.30 (acetato de etilo :metanol = 20:1); RM -^ (CDCI3) : d 0.98 (t, J=7.3Hz, 3H) , 1.30-1.48 (m, 2H) , 1.53-1.79 (m, 6H) , 2.05-2.19 (m, 2H) , 2.47 (s, 3H) , 2.77 (d, J=5.4Hz, 3H) , 2.85-2.96 (m, 2H) , 3.12-3.25 (m, 2H) , 3.41 (s, 2H) , 4.08-4.26 (m, 1H) , 4.53 (q, J=5.4Hz, 1H) , 5.86 (s, 1H) , 6.39 (d, J=3.lHz, 1H) , 6.47-6.67 (m, 3H) , 6.92 (t, J=10.6Hz, 1H) , 7.10 (d, J=9.0Hz, 2H) , 7.23 (d, J=9.0Hz, 2H) , 7.55 (d, J=8.2Hz, 1H) , 8..68 (t, J=8.6Hz, 1H) .
Ejemplos 20(1) - 20(32) : El procedimiento similar a aquel del Ejemplo 8 se llevó a cabo utilizando el compuesto preparado en el Ejemplo 7 o un compuesto de amina correspondiente, y un compuesto de aldehido correspondiente en lugar del compuesto preparado en el Ejemplo 4, para obtener el siguiente compuesto de la presente invención.
Ejemplo 20(1) : N- (l-{ [6- (4-{ [ (2-metoxietil ) amino] sulfonil } fenoxi ) -3-piridinil] metil} -4-piperidinil) -N, 2-difenilacetamida TLC : Rf 0.47 (diclorometano :metanol = 9:1); RMN-^ (CDC13) : d 1.28-1.43 (m, 2H) , 1.72-1.82 (m, 2H) , 2.06-2.17 (m, 2H) , 2.79-2.88 (m, 2H) , 3.11-3.17 (m, 2H) , 3.29 (s, 3H) , 3.31 (s, 2H) , 3.38-3.45 (m, 4H) , 4.59-4.71 (m, 1H) , 4.81 (t, J=5.9Hz, 1H) , 6.90 (d, J=8.4Hz, 1H) , 6.95-7.03 (m, 4H) , 7.16-7.25 (m, 5H) , 7.34-7.40 (m, 3H) , 7.64 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H) , 7.82-7.88 (m, 2H) , 8.02 (d, J=2.4Hz, 1H) .
Ejemplo 20(2) : N-{1- [ (6-{4- [ (4-hidroxi-l-piperidinil) sulfonil] fenoxi}-3-piridinil)metil] -4-piperidinil} -N, 2-difenilacetamida TLC : Rf 0.30 (diclorometano ¡metano1 = 9:1); RM -1H (CDC13) : d 1.28-1.48 (m, 2H) , 1.61-1.82 (m, 4H) , 1.89-1.99 (m, 2H) , 2.06-2.17 (m, 2H) , 2.79-2.93 (m, 4H) , 3.30-3.43 (m, 6H) , 3.71-3.82 (m, 1H) , 4.58-4.71 (m, 1H) , 6.90 (d, J=8.4Hz, 1H) , 6.96-7.03 (m, 4H) , 7.16-7.27 (m, 5H) , 7.34-7.40 (m, 3H) , 7.65 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H) , 7.72-7.78 (m, 2H) , 8.04 (d, J=2.4Hz, 1H) .
Ejemplo 20(3) : N-{1- [ (6-{4- [ (metilsulfonil ) amino] fenoxi}-3-piridinil ) metil ] -4-piperidinil } -N, 2-difenilacetamida TLC : Rf 0.38 (acetato de etilo rmetanol = 19:1); RM -^ (CDCI3) : d 1.27-1.43 (m, 2H) , 1.70-1.81 (m, 2H) , 2.03-2.15 (m, 2H) , 2.78-2.88 (m, 2H) , 3.00 (s, 3H) , 3.31 (s, 2H) , 3.38 (s, 2H) , 4.58-4.70 (m, 1H) , 6.47 (s, 1H) , 6.83 (d, J=8.4Hz, 1H) , 6.95-7.03 (m, 4H) , 7.07-7.13 (m, 2H) , 7.16-7.28 (m, 5H) , 7.34-7.40 (m, 3H) , 7.58 (dd, J=8.4, 2.2Hz, 1H) , 7.98 (d, J=2.2Hz, 1H) .
Ejemplo 20(4) : 2-ciclohexil-N- {1- [ (6- {4- [ (metilsulfonil ) amino] fenoxi}-3-piridinil)metil] -4-piperidinil} -N-fenilacetamida TLC : Rf 0.27 (diclorometano :metanol = 19:1); RMN^H (CDCI3) : d 0.63-0.80 (m, 2H) , 0.99-1.44 (m, 5H) , 1.53-1.68; (m, 5H) , 1.70-1.88 (m, 5H) , 2.04-2.18 (m, 2H) , 2.79-2.87 (m, 2H) , 3.01 (s, 3H) , 3.39 (s, 2H) , 4.60-4.72 (m, 1H) , 6.46 (s, 1H) , 6.84 (d, J=8.3Hz, 1H) , 7.00-7.06 (m, 2H) , 7.08-7.14 (m, 2H) , 7.22-7.27 (m, 2H) , 7.35-7.43 (m, 3H) , 7.59 (dd, J=8.3, 2.4Hz, 1H) , 7.99 (d( J=2.4Hz, 1H) .
Ejemplo 20(5) : N- { 1- [ ( 6- {4- [ (metilsulfonil ) amino] fenoxi } -3 -piridinil)metil] -4-piperidinil } -N-fenil-2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) acetamida TLC : Rf 0.48 (diclorometano : metanol = 9:1); RM -^ (CDCI3) : d 1.03-1.18 (m, 2H) , 1.29-1.44 (m, 2H) , 1.50-1.60 (m, 2H) , 1.70-1.79 (m, 2H) , 1.83 (d, J=7.0Hz, 2H) , 1.99-2.18 (m, 3H) , 2.79-2.89 (m, 2H) , 3.01 (s, 3H) , 3.31-3.42 (m, 4H) , 3.82-3.90 (m, 2H) , 4.58-4.71 (m, 1H) , 6.42 (s, 1H) , 6.84 (d, J=8.4Hz, 1H) , 7.01-7.06 (m, 2H) , 7.08-7.14 (m, 2H) ( 7.22-7.27 (m, 2H) , 7.37-7.45 (m, 3H) , 7.59 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H) , 7.99 (d, J=2.4Hz, 1H) .
Ejemplo 20(6) : 1-acetil-N- { 1- [ (6-{4- [ (metilsulfonil ) amino] fenoxi}-3-piridinil)metil] -4-piperidinil } -N-fenil-4-piperidincarboxamida TLC : Rf 0.44 (diclorometano :metanol = 9:1); RMN-1H (CDCI3) : d 1.25-1.42 (m, 2H) , 1.51-1.84 (m, 6H) , 2.01-2.30 (m, 7H) , 2.69-2.88 (m, 3H) , 3.01 (s, 3H) , 3.38 (s, 2H) , 3.68-3.78 (m, 1H) , 4.44-4.67 (m, 2H) , 6.53 (br. s, 1H) , 6.84 (d, J=8.4Hz, 1H) , 7.02-7.13 (m, 4H) , 7.21-7.28 (m, 2H) , 7.38-7.48 (m, 3H) , 7.59 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H) , 7.99 (d, J=2.4Hz, 1H) .
Ejemplo 20(7) : N- { 1- [( 6- {4- [ (metilsulfonil ) amino] fenoxi } -3 -piridinil ) metil] -4-piperidinil } -N-fenilbiciclo [4.2.0 ] octa-1,3, 5-trien-7-carboxamida TLC : Rf 0.57 (diclorometano :metanol = 9:1); RMN-^ (CDC13) : d 1.34-1.50 (m, 2H) , 1.74-1.86 (m, 2H) , 2.04-2.18 (m, 2H) , 2.80-2.96 (m, 3H) , 3.00 (s, 3H) , 3.32-3.41 (m, 3H) , 4.01 (dd, J=5.6, 2.8Hz, 1H) , 4.58-4.73 (m, 1H) , 6.44 (s, 1H) , 6.84 (d, J=8.4Hz, 1H) , 6.96-7.30 (m, 10H) , 7.36-7.50 (m, 3H) , 7.60 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H) , 8.00 (d, J=2.4Hz, 1H) .
Ejemplo 20(8) : N- { 1- [( 6- {4- [ (metilsulfonil ) amino] fenoxi } -3-piridinil ) metil] -4-piperidinil } -N-fenil-l-indancarboxamida TLC : Rf 0.36 (diclorometano :metanol = 19:1); RM -^ (CDCI3) : d 1.31-1.58 (m, 2H) , 1.73-1.92 (m, 2H) , 1.99-2.18 (m, 3H) , 2.21-2.35 (m, 1H) , 2.67-2.79 (m, 1H) , 2.80-2.92 (m, 2H) , 2.99-3.10 (m, 4H) , 3.39 (s, 2H) , 3.73 (t, J=8.lHz, 1H) , 4.66-4.79 (m, 1H) , 6.43 (s, 1H) , 6.85 (d, J=8.3Hz, 1H) , 7.07-7.29 (m, 10H) , 7.35-7.47 (m, 3H) , 7.60 (dd, J=8.3, 2.2Hz, 1H) , 8.00 (d, J=2.2Hz, 1H) .
Ejemplo 20(9) : N- {1- [ ( 6- {4- [ (metilsulfonil ) amino] fenoxi} -3-piridinil)metil] -4-piperidinil} -N-fenil-1 ,2,3, 4-tetrahidro-l-naftalencarboxamida TLC : Rf 0.31 (diclorometano :metanol = 19:1); RMN-^ (CDC13) : d 1.35-1.55 (m, 3H) , 1.74-2.02 (m, 5H) , 2.06-2.18 (m, 2H) , 2.57-2.67 (m, 1H) , 2.77-2.91 (m, 3H) , 3.00 (s, 3H) , 3.39 (s, 2H) , 3.48-3.55 (m, 1H) , 4.66-4.79 (m, 1H) , 6.42 (s, 1H) , 6.85 (d, J=8.3Hz, 1H) , 6.96-7.16 (m, 7H) , 7.20-7.29 (m, 3H) , 7.35-7.46 (m, 3H) , 7.60 (dd, J=8.3 , 2.2Hz, 1H) , 8.00 (d, J=2.2Hz, 1H) .
Ejemplo 20(10) : 2- ( 4-metoxifenil ) -N- { 1- [ ( 6- {4- [ (metilsulfonil ) amino] fenoxi}-3-piridinil)metil] -4-piperidinil } -N-fenilacetamida TLC : Rf 0.53 (diclorometano :metanol = 19:1); RM -^ (CDCI3) : d 1.26-1.42 (m, 2H) , 1.70-1.79 (m, 2H) , 2.04-2.14 (m, 2H) , 2.77-2.87 (m, 2H) , 3.01 (s, 3H) , 3.23 (s, 2H) , 3.37 (s, 2H) , 3.76 (s, 3H) , 4.55-4.69 (m, 1H) , 6.43 (s, 1H) , 6.72-6.78 (m, 2H) , 6.83 (d, J=8.4Hz, 1H) , 6.89-7.00 (m, 4H) , 7.08-7.13 (m, 2H) , 7.21-7.27 (m, 2H) , 7.34-7.40 (m, 3H) , 7.58 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H) , 7.98 (d, J=2.4Hz, 1H) .
Ejemplo 20(11) : 2- ( 4-cianofenil ) -N- { 1- [ ( 6- {4- [ (metilsulfonil ) amino] fenoxi}-3-piridinil)metil] -4-piperidinil} -N-fenilacetamida TLC : Rf 0.61 (diclorometano :metanol = 19:1); RMN-^ (CDC13) : d 1.28-1.43 (m, 2H) , 1.70-1.80 (m, 2H) , 2.03-2.15 (m, 2H) , 2.78-2.88 (m, 2H) , 3.01 (s, 3H) , 3.35 (s, 2H) , 3.38 (s, 2H) , 4.54-4.68 (m, 1H) , 6.44 (s, 1H) , 6.84 (d, J=8.4Hz, 1H) , 6.96-7.03 (m, 2H) , 7.07-7.17 (m, 4H) , 7.21-7.28 (m, 2H) , 7.37-7.44 (m, 3H) , 7.49-7.54 (m, 2H) , 7.58 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H) , 7.98 (d, J=2.4Hz, 1H) .
Ejemplo 20(12) : N- { 1- [( 6- { 4- [ (metilsulfonil ) amino] fenoxi } -3-piridinil)metil] -4-piperidinil } -N, 1-difenilciclopropancarboxamida TLC : Rf 0.30 (diclorometano :metanol = 19:1); RM -1H (CDCI3) : d 0.82-0.92 (m, 2H) , 1.20-1.36 (m, 2H) , 1.40-1.46 (m, 2H) , 1.58-1.77 (m, 2H) , 2.01-2.17 (m, 2H) , 2.74-2.86 (m, 2H) , 3.01 (s, 3H) , 3.36 (s, 2H) , 4.47-4.66 (m, 1H) , 6.39-6.70 (m, 5H) , 6.82 (d, J=8.4Hz, 1H) , 6.94-7.17 (m, 8H) , 7.21-7.27 (m, 2H) , 7.57 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H) , 7.97 (d, J=2.4Hz, 1H) .
Ejemplo 20(13) : 2- (3-metoxifenil) -N-{1- [ (6-{4- [ (metilsulfonil ) amino] fenoxi} -3-piridinil )metil] -4-piperidinil } -N-fenilacetamida TLC : Rf 0.42 (diclorometano : metanol = 19:1); R -^ (CDCI3) : d 1.27-1.43 (m, 2H) , 1.71-1.81 (m, 2H) , 2.04-2.15 (m, 2H) , 2.78-2.87 (m, 2H) , 3.00 (s, 3H) , 3.28 (s, 2H) , 3.38 (s, 2H) , 3.74 (s, 3H) , 4.57-4.70 (m, 1H) , 6.49 (s, 1H) , 6.55r6.60 (m, 2H) , 6.72 (ddd, J=8.2, 2.4, 1.1Hz, 1H) , 6.83 (d, J=8.4Hz, 1H) , 6.95-7.01 (m, 2H) , 7.07-7.15 (m, 3H) , 7.20-7.27 (m, 2H) , 7.33-7.40 (m, 3H) , 7.58 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H) , 7.98 (d, J=2.4Hz, 1H) .
Ejemplo 20(14) : 2- (2-metoxifenil ) -N- { 1- [ ( 6- { 4- [ (metilsulfonil ) amino] fenoxi } -3-piridinil ) metil ] -4-piperidinil } -N-fenilacetamida TLC : Rf 0.47 (diclorometano rmetanol = 9:1) ; RMN^H (CDC13) : d 1.30-1.44 (m, 2H) , 1.74-1.83 (m, 2H) , 2.04-2.16 (m, 2H) , 2.78-2.89 (m, 2H) , 3.00 (s, 3H) , 3.27 (s, 2H) , 3.38 (s, 2H) , 3.67 (s, 3H) , 4.59-4.74 (m, 1H) , 6.48 (s, 1H) , 6.74 (d, J=8.4Hz, 1H) , 6.81-6.88 (m, 2H) , 7.02-7.27 (m, 8H) , 7.32-7.38 (m, 3H) , 7.59 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H) , 7.99 (d, J=2.4Hz, 1H) .
Ejemplo 20(15) : N- ( 5-metil-2 -piridinil ) -N- {1- [ ( 6- { 4-[ (metilsulfonil ) amino] fenoxi}-3-piridinil)metil] -4-piperidinil } -2-fenilacetamida TLC : Rf 0.45 (diclorometano rmetanol = 9:1); RMN-1H (CDCI3) : d 1.32-1.47 (m, 2H) , 1.78-1.88 (m, 2H) , 2.03-2.14 (m, 2H) , 2.39 (s, 3H) , 2.78-2.87 (m, 2H) , 3.01 (s, 3H) , 3.31 (s, 2H) , 3.38 (s, 2H) , 4.51-4.65 (m, 1H) , 6.48 (s, 1H) , 6.83 (d, J=2.4Hz, 1H) , 6.85 (d, J=2.0Hz, 1H) , 7.00-7.26 (m, 9H) , 7.47-7.51 (m, 1?) , 7.59 (dd, J=8 . 4 , 2.4Hz, 1H) , 8. 00 (d, J=2.0Hz, 1H) , 8.40-8.42 (m, 1H) .
Ejemplo 20(16) : N- {1- [( 6- {4- [ (metilsulfonil ) amino] fenoxi } -3-piridinil ) metil ] -4-piperidinil } -N, 2-difenilpropanamida TLC : Rf 0.50 (diclorometano : metanol = 9:1); RM -1!! (CDC13) : d 1.19-1.40 (m, 5H) , 1. 60-1.81 (m, 2H) , 2.01-2.15 (m, 2H) , 2.74-2.87 (m, 2H) , 3.01 (s, 3H) , 3.33-3.43 (m, 3H) , 4.57-4.70 (m, 1H) , 6.41 (s, 1H) , 6.53 (d, J=8.4Hz, 1H) , 6.83 (d, J=8.2Hz, 1H) , 6.93-7.00 (m, 2H) , 7.07-7.27 (m, 9H) , 7.30-7.47 (m, 2H) , 7.58 (dd, J=8.2, 2.4Hz, 1H) , 7.97 (d, J=2.4Hz, 1H) .
Ejemplo 20(17) : 2-metoxi-N- {1- [ (6- {4- [ (metilsulfonil) mino] fenoxi } -3-piridinil ) metil ] -4-piperidinil} -N, 2-difenilacetamida TLC : Rf 0.51 (diclorometano :metanol = 9:1); RM -XH (CDCI3) : d 1.19-1.43 (m, 2H) , 1.57-1.69 (m, 1H) , 1.76-1.86 (m, 1H) , 2.02-2.18 (m, 2H) , 2.73-2.88 (m, 2H) , 3.01 (s, 3H ) , 3. 19 (s, 3H) , 3.37 (s, 2H) , 4.41 (s, 1H) , 4.59-4.72 (m, 1H) , 6.46 (s, 1H) , 6.54 (d, J=8.lHz, 1H) , 6.82 (d, J=8.4Hz, 1H) , 7.05-7.28 (m, 11H) , 7.35-7.48 (m, 2H) , 7.57 (dd, J=8 . 4 , 2.4Hz, 1H) , 7.97 (d, J=2.4Hz, 1H) .
Ejemplo 20(18) : N-{1- [ (6-{4- [ (metilsulfonil ) amino] fenoxi}-3- piridinil)metil] -4-piperidinil } -N-fenil-2- (2-thieíiil ) acetamida TLC : Rf 0.51 (diclorometano :metanol = 9:1); RM ^H (CDC13) : d 1.29-1.44 (m, 2H) , 1.72-1.83 (m, 2H) , 2.03-2.16 (m, 2H) , 2.79-2.88 (m, 2H) , 3.01 (s, 3H) , 3.38 (s, 2H) , 3.48 (s, 2H) , 4.58-4.71 (m, 1H) , 6.46 (s, 1H) , 6.63-6.66 (m, 1H) , 6.82-6.88 (m, 2H) , 7.02-7.16 (m, 5H) , 7.21-7.27 (m, 2H) , 7.37-7.43 (m, 3H) , 7.59 (dd, J=8.3, 2.2Hz, 1H) , 7.99 (d, J=2.2Hz, 1H) .
Ejemplo 20(19) : 2 - ( 3 -metil -5-isoxazolil ) -N- {l-[ ( 6- { 4-[ (metilsulfonil ) amino] fenoxi } -3-piridinil ) metil ] -4-piperidinil } -N-fenilacetamida TLC : Rf 0.54 (diclorometano :metanol = 9:1); RMN^H (CDCI3) : d 1.31-1.47 (m, 2H) , 1.74-1.83 (m, 2H) , 2.05-2.16 (m, 2H) , 2.24 (s, 3H) , 2.80-2.89 (m, 2H) , 3.01 (s, 3H) , 3.39 (s, 2H) , 3.40 (s, 2H) , 4.55-4.67 (m, 1H) , 6.00 (s, 1H) , 6.47 (s, 1H), 6.84 (d, J=8.4Hz, 1H) , 7.06-7.14 (m, 4H) , 7.21-7.27 (m, 2H) , 7.39-7.45 (m, 3H) , 7.59 (dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H) , 7.99 (d, J=2.0Hz, 1H) .
Ejemplo 20(20) : 2- ( 3 -cianofenil ) -N- { 1- [ ( 6- { 4- [ (metilsulfonil ) amino] fenoxi}-3-piridinil)metil] -4-piperidinil } -N-fenilacetamida TLC : Rf 0.66 (diclorometano :metanol = 9:1); RMN-^ (CDCI3) : d 1.28-1.44 (m, 2H) , 1.71-1.81 (m, 2H) , 2.03-2.15 (m, 2H) , 2.79-2.88 (m, 2H) , 3.01 (s, 3H) , 3.32 (s, 2H) , 3.38 (s, 2H) , 4.54-4.67 (m, 1H) , 6.47 (s, lH) , 6.84 (d, J=8.4Hz, 1H) , 6.98-7.03 (m, 2H) , 7.07-7.13 (m, 2H) , 7.21-7.28 (m, 3H) , 7.31-7.35 (m, 2H) , 7.39-7.45 (m, 3H) , 7.47-7.51 (m, 1H) , 7.58 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H) , 7.98 (d, J=2.4Hz, 1H) .
Ejemplo 20(21) : 2- (3-acetilfenil) -N-{1- [ (6-{4- [ (metilsulfonil ) amino] fenoxi}-3-piridinil)metil] -4-piperidinil } -N-fenilacetamida TLC : Rf 0.50 (diclorometano :metanol = 9:1); RMN-1!! (CDCI3 ) : d 1.28-1.44 (m, 2H) , 1.70-1.81 (m, 2H) , 2.02-2.15 (m, 2H) , 2.55 (s, 3H) , 2.79-2.88 (m, 2H) , 3.01 (s, 3H) , 3.36 (s, 2H) , 3.38 (s, 2H) , 4.55-4.69 (m, 1H) , 6.48 (s, 1H) , 6.83 (d, J=8.4Hz, 1H) , 6.98-7.04 (m, 2H) , 7.07-7.13 (m, 2H) , 7.21-7.43 (m, 7H) , 7.53-7.55 (m, 1H) , 7.58 (dd, J=8.4, 2.4Hz , 1H) , 7.76-7.81 (m, 1H) , 7.98 (d, J=2.4Hz, 1H) .
Ejemplo 20(22) : 2- [3- (1-hidroxietil) fenil] -N-{1- [ (6-{4-[ (metilsulfonil) amino] fenoxi} -3-piridinil)metil] -4-piperidinil} -N-fenilacetamida TLC : Rf 0.48 (diclorometano rmetanol = 9:1); RM -^ (CDCI3) : d 1.27-1.47 (m, 5H) , 1.70-1.82 (m, 2H) , 2.03-2.15 (m, 2H) , 2.77-2.87 (m, 2H) , 3.00 (s, 3H) , 3.31 (s, 2H) , 3.38 (s, 2H) , 4.57-4.70 (m, 1H) , 4.81 (q, J=6.2Hz, 1H) , 6.46 (s, 1H) , 6.83 (d, J=8.4Hz, 1H) , 6.92-7.02 (m, 4H) , 7.07-7.13 (m, ;2H), 7.18-7.27 (m, 4H) , 7.34-7.41 (m, 3H) , 7.58 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H) , 7.98 (d, J=2.4Hz, 1H) .
Ejemplo 20(23) : N- {1- [( 6- {4- [ (metilsulfonil ) amino] fenoxi } -3-piridinil ) metil ]. -4-piperidinil } -N-fenil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-2-carboxamida TLC : Rf 0.49 (diclorometano rmetanol = 9:1); R -XH (CDC13) : d 1.33-1.49 (m, 2H) , 1.74-1.88 (m, 2H) , 2.06-2.18 (m, 2H) , 2.80-2.90 (m, 2H) , 2.96-3.05 (m, 4H) , 3.31-3.42 (m, 3H) , 4.58-4.71 (m, 1H) , 4.83 (dd, J=9.9, 7.9Hz, 1H) , 6.47 (s, 1H) , 6.72-6.86 (m, 3H) , 7.01-7.14 (m, 5H) , 7.21-7.28 (m, 3H) , 7.37-7.48 (m, 3H) , 7.59 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H) , 8.00 (d, J=2.4Hz, 1H) .
Ejemplo 20(24) : 2-fluoro-N- {1- [ ( 6- {4- [ (metilsulfonil ) amino] fenoxi} -3-piridinil) metil] -4-piperidinil} -N, 2-difenilacetamida TLC : Rf 0.44 (diclorometano :metanol = 9:1); RMN-1H (CDCI3) : d 1.22-1.42 (m, 2H) , 1.64-1.73 (m, 1H) , 1.76-1.85 (m, 1H) , 2.04-2.18 (m, 2H) , 2.75-2.88 (m, 2H) , 3.00 (s, 3H) , 3.38 (s, 2H) , 4.59-4.71 (m, 1H) , 5.45 (d, J=48.5Hz, 1H) , 6.43 (d, J=7.9Hz, 1H) , 6.53 (s, 1H) , 6.83 (d, J=8.4Hz, 1H) , 7.05-7.47 (m, 13H) , 7.57 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H) , 7.98 (d, J=2.4Hz, 1H) .
Ejemplo 20(25) : N- { 1- [( 6- {4- [ (metilsulfonil ) amino] fenoxi } -3-piridinil ) metil ] -4-piperidinil } -2-fenoxi-N-fenilacetamida TLC : Rf 0.47 ( diclorometano : metanol = 9:1); RMN^H (CDC13) : d 1.33-1.49 (m, 2H) , 1.75-1.85 (m, 2H) , 2.07-2.17 (m, 2H) , 2.80-2.90 (m, 2H) , 3.00 (s, 3H) , 3.39 (s, 2H) , 4.23 (s, 2H) , 4.58-4.71 (m, 1H) , 6.50 (s, 1H) , 6.74-6.94 (m, 4H) , 7.07-7.27 (m, 8H) , 7.40-7.46 (m, 3H) , 7.59 (dd, J=8.3, 2.2Hz, 1H) , 7.99 (d, J=2.2Hz, 1H) .
Ejemplo 20(26) : (3S) -3-hidroxi-N- {1- [ ( 6- {4- [ (metilsulfonil ) amino] fenoxi } -3-piridinil ) metil ] -4-piperidinil } -N, 3-difenilpropanamida TLC : Rf 0.35 (diclorometano : metanol = 19:1); RMN^H (CDC13) : d 1.24-1.43 (m, 2H) , 1.67-1.80 (m, 2H) , 2.05-2.17 (m, 2H) , 2.24-2.34 (m, 2H) , 2.79-2.89 (m, 2H) , 3.01 (s, 3H) , 3.39 (s, 2H) , 4.56-4.69 (m, 1H) , 4.78 (d, J=3.lHz, 1H) , 4.98-5.06 (m, 1H) , 6.37-6.47 (m, 1H) , 6.76-6.87 (m, 2H) , 6.95-7.01 (m, 1H) , 7.08-7.14 (m, 2H) , 7.16-7.43 (m, 10H) , 7.58 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H) , 7.99 (d, J=2.4Hz, 1H) .
Ejemplo 20(27) : N- { 1- [( 6- { 4- [ (metilsulfonil ) amino] fenoxi } -3-piridinil ) metil] -4-piperidinil} -N, 1-difenilmetansulfonamida TLC : Rf 0.53 (diclorometano :metanol = 9:1); RMN-1H (CDCI3) : d 1.26-1.40 (m, 2H) , 1.51-1.61 (m, 2H) , 1.83-1.95 (m, 2H) , 2.68-2.77 (m, 2H) , 3.01 (s, 3H) , 3.31 (s, 2H) , 3.61-3.80 (m, 1H) , 4.28 (s, 2H) , 6.39 (s, 1H) , 6.82 (d, J=8.4Hz, 1H) , 7.06-7.14 (m, 4H) , 7.21-7.27 (m, 2H) , 7.31-7.42 (m, 6H) , 7.44-7.50 (m, 2H) , 7.54 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H) , 7.94 (d, J=2.4Hz, 1H) .
Ejemplo 20(28) ,: N- [{ 1- [( 6- { 4- [ (metilsulfonil ) amino] fenoxi } -3 -piridinil ) metil ] -4-piperidinil } ( fenil ) metil ] enzamida TLC : Rf 0.53 (diclorometano :metanol = 9:1); RM -^ (CDC13) : d 1.32-1.54 (m, 3H) , 1.72-2.00 (m, 4H) , 2.78-2.94 (m, 2H) , 3.01 (s, 3H) , 3.42 (s, 2H) , 5.04 (t, J=8.4Hz, 1H) , 6.32-6.44 (m, 2H) , 6.87 (d, J=8.4Hz, 1H) , 7.09-7.15 (m, 2H) , 7.22-7.53 (m, 10H) , 7.67 (dd, J=8.4, 2.4Hz , 1H) , 7.73-7.77 (m, 2H) , 8.01 (d, J=2.4Hz, 1H) .
Ejemplo 20(29) : N- [{ 1- [( 6- {4- [ (metilsulfonil ) amino] fenoxi } -3-piridinil ) metil ] -4-piperidinil} ( fenil ) metil ] -cic1ohexancarboxamida TLC : Rf 0.45 (diclorometano :metanol = 9:1); RMN-1H (CDCI3) : d 1.15-1.96 (m, 17H) , 2.01-2.13 (m, 1H) , 2.74-2.91 (m, 2H) , 3.01 (s, 3H) , 3.41 (s, 2H) , 4.82 (t, J=8.3Hz, 1H) , 5.69 (d, J=8.3Hz, 1H) , 6.47 (s, 1H) , 6.87 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.07-7.36 (m, 9H) , 7.67 (dd, J=8.4, 2.5Hz, 1H) , 8.01 (d, J=2.5Hz, 1H) .
Ejemplo 20(30) l-acetil-N-[{l-[ (6-{4- [ (metilsulfonil ) amino] fenoxi} -3 -piridinil) metil] -4-piperidinil } ( fenil ) metil ] -4-piperidincarboxamida TLC : Rf 0.39 (dielorómetaño rmetanol = 9:1); R -^ (CDC13) : d 1.22-1.96 (m, 11H) , 2.08 (s, 3H) , 2.26-2.39 (m, 1H) , 2.57-2.71 (m, 1H) , 2.74-2.92 (m, 2H) , 2.98-3.13 (m, 4H) , 3.41 (s, 2H) , 3.78-3.89 (m, 1H) , 4.49-4.62 (m, 1H) , 4.82 (t, J=8.6Hz, 1H) , 5.76 (d, J=8.6Hz, 1H) , 6.64 (s, 1H) , 6.87 (d, J=8.3Hz, 1H) , 7.08-7.36 (m, 9H) , 7.67 (dd, J=8.3, 2.3Hz, 1H), 8.01 (d, J=2.3Hz, 1H) .
Ejemplo 20(31) : N- [{ 1- [( 6- { 4- [ (metilsulfonil ) amino] fenoxi } -3-piridinil)metil] -4-piperidinil} ( fenil ) metil ] tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida TLC : Rf 0.40 ( diclorometano : metanol = 9:1); RMN-^ (CDCI3) : d 1.19-1.46 (m, 3H) , 1.52-1.97 (m, 8H) , 2.28-2.40 (m, 1H) , 2.75-2.92 (m, 2H) , 3.01 (s, 3H) , 3.33-3.46 (m, 4H) , 3.95-4.05 (m, 2H) , 4.83 (t, J=8.7Hz, 1H) , 5.73 (d, J=8.7Hz, 1H) , 6.52 (s, 1H) , 6.87 (d, J=8.4Hz, 1H) , 7.08-7.36 (m, 9H) , 7.67 (dd, J=8.4, 2.2Hz, 1H) , 8.01 (d, J=2.2Hz, 1H) .
Ejemplo 20(32) : N- [{ 1- [( 6- {4- [ (metilsulfonil ) amino] fenoxi } -3-piridinil)metil] -4-piperidinil } ( fenil ) metil ] bencensulfonamida TLC : Rf 0.27 (diclorometano : metanol = 19:1); RM -^ (CDCI3) : d 1.13-1.37 (m, 3H) , 1.50-1.66 (m, 1H) , 1.74- 1.97 (m, 3H) , 2.68-2.77 (m, 1H) , 2.82-2.91 (m, 1H) , 3.02 (s, 3H),; 3.38 (s, 2H) , 4. 02-4.09 (m, 1H) , 4. 99 (d, J=8.6Hz, 1H) , 6.52 (s, 1H) , 6.84-6.91 (m, 3H) , 7.06-7.15 (m, 5H) , 7.21-7. 29 (m, 4H) , 7.34-7.41 (m, 1H) , 7.54-7.58 (m, 2H) , 7.65 (dd, J=8.3, 2.3Hz, 1H) , 7.99 (d, J=2.3Hz, 1H) .
Ejemplos 21 (1) - 21 (31) : El procedimiento similar a aquel del Ejemplo 8 se llevó a cabo utilizando el compuesto preparado en el Ejemplo 7 o un compuesto de amina correspondiente, y un compuesto de aldehido correspondiente en lugar del compuesto preparado en el Ejemplo 4, para obtener el siguiente compuesto de la presente invención.
Ejemplo 21(1): 5- [ (butil { 1- [ ( 6- {4- [ ( 4-hidroxi-l-piperidinil) carbonil] fenoxi}-2-metil-3-piridinil)metil] -4-piperidinil}carbamoil) amino] -2 , 4-difluorobenzamida TLC : Rf 0.12 (cloroformo : metanol = 10:1); RM -1!! (CD3OD) : d 0.96 (t, J=7.4Hz, 3H) , 1. 30-1.90 (m, 10H) , 2.09-2.27 (m, 2H) , 2.47 (s, 3H) , 2.91-3.05 (m, 2H) , 3.18-3.28 (m, 6H) , 3.50 (s, 2H) , 3.60-3.82 (m, 1H) , 3.84-3.97 (m, 1H) , 3.98-4.16 (m, 2H) , 6.76 (d, J=8.0Hz, 1H) , 7.07-7.16 (m, 1H) , 7.16 (d, J=8.8Hz, 2H) , 7.46 (d, J=8.8Hz, 2H) , 7.73 (d, J=8.0Hz, 1H) , 7.85 (t, J=8.2Hz, 1H) .
Ejemplo 21(2) : 5- ( {butil [ 1- ( {2-metil-6- [4- (4-morfolinilcarbonil ) fenoxi] -3-piridinil}metil) -4-piperidinil] carbamoil} amino) -2 , 4-difluorobenzamida TLC : Rf 0.30 (cloroformo : metanol = 10:1) ; RM -^ (CD3OD) : d 0.96 (t, J=7.2Hz, 3H) , 1.24-1.49 (m, 4H) , 1.52-1.97 (m, 6H) , 2.08-2.30 (m, 2H) , 2.46 (s, 3H) , 3.20-3.29 (m, 2H) , 3.52 (s, 2H) , 3.54-3.88 (m, 8H) , 3.95-4.13 (m, 1H) , 6.76 (d, J=8.3Hz, 1H) ( 7.06-7.21 (m, 3H) , 7.49 (d, J=8.8Hz, 2H) , 7.73 (d, J=8.3Hz( 1H) , 7.85 (t, J=8.3Hz, 1H) .
Ejemplo 21(3) : 5- { [butil ( 1- { [ 2 -metil-6- ( 4- { [ 4- (trifluorometil) -1-piperidinil] carbonil} fenoxi) -3-piridinil ] metil} -4-piperidinil ) carbamoil ] amino} -2 , 4-difluorobenzamida TLC : Rf 0.27 (cloroformo : metanol = 10:1); RM -^ (CD3OD) : d 0.96 (t, J=7.3Hz, 3H) , 1.28-1.45 (m, 2H) , 1.44-1.95 (m, 10H) , 2.10-2.27 (m, 2H) , 2.46 (s, 3H) , 2.48-2.62 (m, 2H) , 2.92-3.03 (m, 2H) , 3.19-3.29 (m, 4H) , 3.50 (s, 2H) , 3.95-4.11 (m, 1H) , 4.66-4.84 (m, 1H) , 6.75 (d, J=8.3Hz, 1H) , 7.06-7.20 (m, 3H) , 7.47 (d, J=8.8Hz, 2H) , 7.72 (d, J=8.3Hz, 1H) , 7.85 (t, J=8.3Hz, 1H) .
Ejemplo 21(4) : 5-{ [ {1- [ (6-{4- [ (4-acetil-l-piperazinil) carbonil] fenoxi}-2-metil-3-piridinil)metil] -4-piperidinil} (propil ) carbamoil ] amino} -2 , 4-difluorobenzamida TLC : Rf 0.38 (cloroformo : metanol = 10:1); RMN-^H (CD3OD) : d 0.94 (t, J=7.4Hz, 3H) , 1.54-1.94 (m, 6H) , 2.13 (s, 3H) , 2.15-2.25 (m, 2H) , 2.47 (s, 3H) , 2.91-3.03 (m, 2H) , 3.16-3.26 (m, 2H) , 3.50 (s, 2H) , 3.53-3.78 (m, 8H) , 3.95-4.14 (m, 1H) , 6.77 (d, J=8.3Hz, 1H) , 7.08-7.15 (m, 1H) , 7.17 (d, J=8.8Hz, 2H) , 7.51 (d, J=8.8Hz, 2H) , 7.73 (d, J=8.3Hz, 1H) , 7.84 (t, J=8.2Hz, 1H) .
Ejemplo 21(5) : 5- { [ {1- [ (6- {4- [ (4-acetil-l-piperazinil) carbonil] fenoxi } -2-metil-3-piridinil ) metil ] -4-piperidinil } (2 -butin-l-il ) carbamoil ] amino} -2,4-difluorobenzamida TLC : Rf 0.40 (cloroformo : metanol = 10:1); RMN-1.* (CD3OD) : d 1.67-1.98 (m, 4H) , 1.81 (t, J=2.0Hz, 3H) , 2.13 (s, 3H) , 2.14-2.26 (m, 2H) , 2.47 (s, 3H) , 2.90-3.06 (m, 2H) , 3.51 (s, 2H) , 3.53-3.76 (m, 8H) , 4.06 (d, J=2.0Hz, 2H) , 4.09-4.19 (m, 1H) , 6.77 (d, J=8.0Hz, 1H) , 7.08-7.21 (m, 3H) , 7.51 (d, J=8.8Hz, 2H) , 7.73 (d, J=8.0Hz, 1H) , 7.90-8.02 (m, 1H) .
Ejemplo 21(6) : 2 , 4-difluoro-5- { [ {1- [ (2-metil-6- {4- [ (metilsulfonil)metil] fenoxi } -3-piridinil ) metil ] -4-piperidinil} (propil) carbamoil] amino}benzamida TLC : Rf 0.23 (cloroformo : metanol = 10:1); RM -^ (CD3OD) : d 0.94 (t, J=7.4Hz, 3H) , 1.54-1.95 (m, 6H) , 2.08-2.24 (m, 2H) , 2.47 (s, 3H) , 2.89 (s, 3H) , 2.92-3.03 (m, 2H) , 3.15-3.26 (m, 2H) , 3.49 (s, 2H) , 3.94-4.12 (m, 1H) , 4.42 (s, 2H) , 6.70 (d, J=8.5Hz, 1H) , 7.04-7.20 (m, 3H) , 7.47 (d, J=8.6Hz, 2H) ( 7.69 (d, J=8.5Hz, 1H) , 7.83 (t, J=8.3Hz, 1H) .
Ejemplo 21(7) : 5- [ (2-butin-l-il { 1- [ ( 2-metil-6- {4- [ (metilsulfonil)metil] fenoxi}-3-piridinil)metil] -4-piperidinil } carbamoil ) amino] -2 , 4-difluorobenzamida TLC : Rf 0.23 (cloroformo : metanol = 10:1); RMN-1H (CD3OD) : d 1.67-1.95 (m, 2H) , 1.81 (t, J=2.4Hz, 3H) , 2.10-2.25 (m, 2H) , 2.48 (s, 3H) , 2.89 (s, 3H) , 2.92-3.05 (m, 2H) , 3.20-3.29 (m, 2H) , 3.50 (s, 2H) , 4.06 (d, J=2.4Hz, 2H) , 4.07-4.15 (m, 1H) , 4.42 (s, 2H) , 6.70 (d, J=8.2Hz, 1H) , 7.03-7.20 (m, 3H) , 7.48 (d, J=8.6Hz, 2H) , 7.70 (d, J=8.2Hz, 1H) , 7.96 (t, J=8.3Hz, 1H) .
Ejemplo 21(8) : 5- [ (butil { 1- [ (2-isopropil-6- { 4- [ (metilsulfonil ) metil ] fenoxi } -3-piridinil ) metil ] -4-piperidinil } carbamoil ) amino] -2 , 4-difluorobenzamida TLC : Rf 0.56 (cloroformo : metanol = 9:1); RM -^ (CDCI3) : d 0.98 (t, J=7.2Hz, 3H) , 1.15 (d, J=6.8Hz, 6H) , 1.34-1.48 (m, 2H) , 1.46-1.86 (m, 6H) , 1.93-2.23 (m, 2H) , 2.77 (s, 3H) , 2.82-2.98 (m, 2H) , 3.09-3.25 (m, 2H) , 3.24-3.38 (m, 1H) , 3.44 (s, 2H) , 3.94-4.41 (m, 1H) , 4.25 (s, 2H) , 5.60-5.89 (m, 1H) , 6.28-6.43 (m, 1H) , 6.41-6.56 (m, 1H) , 6.61 (d, J=8.4Hz, 1H) , 6.91 (t, J=10.5Hz, 1H) , 7.09-7.35 (m, 2H) , 7.40 (d, ;j=8.6Hz, 2H) , 7.56 (d, J=8.4Hz, 1H) , 8.67 (t, J=8.7Hz, 1H) .
Ejemplo 21(9) : 5- [ (2-butin-l-il {1- [ (2-isopropil-6- {4-[ (metilsulfonil)metil] fenoxi } -3-piridinil ) metil ] -4-piperidinil } carbamoil ) amino] -2 , 4-difluorobenzamida TLC : Rf 0.56 (cloroformo : metanol - 9:1) ; RM -^ (CDCI3 ) : d 1.15 (d, J=6.8Hz, 6H) , 1.45-1.80 (m, 4H) , 1.80-1.95 (m, 3H) , 1.99-2.26 (m, 2H) , 2.78 (s, 3H) , 2.84-3.01 (m, 2H) ( 3.19-3.38 (m, 1H) , 3.44 (s, 2H) , 3.91 (s, 2H) , 4.17-4.44 (m, 1H) , 4.26 (s, 2H) , 5.64-5.83 (m, 1H) , 6.34-6.59 (m, 1H) , 6.62 (d, J=8.lHz, 1H) , 6.92 (t, J=10.6Hz( 1H) , 7.03-7.32 (m, 3H) , 7.41 (d, J=8.2Hz, 2H) , 7.56 (d, J=8.lHz, 1H) , 8.59 (t, J=8.6Hz, 1H) .
Ejemplo 21(10) : 2 , 4-difluoro-5- { [ { 1- [ ( 2-isopropil-6- {4-[ (metilsulfonil)metil] fenoxi } -3 -piridinil ) metil ] -4-piperidinil} (propil) carbamoil] amino }benzamida TLC : Rf 0.54 (cloroformo : metanol = 9:1) ; RM -^ (CDCI3) : d 0.98 (t, J=7.3Hz, 3H) , 1.15 (d, J=6.8Hz, 6H) , 1.55-1.83 (m, 6H) , 1.95-2.24 (m, 2H) , 2.78 (s, 3H) , 2.87-2.97 (m, 2H) , 3.07-3.21 (m, 2H) , 3.24-3.37 (m, 1H) , 3.45 (s, 2H) , 4.05-4.23 (m, 1H) , 4.26 (s, 2H) , 5.73-5.95 (m, 1H) , 6.33-6.43 (m, 1H) , 6.46-6.58 (m, 1H) , 6.63 (d, J=8.4Hz, 1H) , 6.92 (t, J=10.6Hz, 1H) , 7.22 (d, J=8.4Hz, 2H) , 7.42 (d, J=8.4Hz, 2H) , 7.58 (d, J=8.4Hz, 1H) , 8.66 (t, J=8.7Hz, 1H) .
Ejemplo 21(11) : 2 , 4-difluoro-5- { [ ( 1- { [2-metil-6- ( 4-{ [ (metilsulfonil)amino]metil}fenoxi) -3-piridinil]metil}-4-piperidinil ) (propil ) carbamoil ] amino}benzamida TLC : Rf 0.13 (cloroformo : metanol = 10:1); RM -1H (CD3OD) : d 0.94 (t, J=7.4Hz, 3H) , 1.73 (m, 6H) , 2.10-2.25 (m, 2H) , 2.46 (s, 3H) , 2.87 (s, 3H) , 2.92-3.02 (m, 2H) , 3.13-3.27 (m, 2H) , 3.48 (s, 2H) , 3.89-4.15 (m, 1H) , 4.25 (s, 2H) , 6.62 (d, J=8.3Hz, 1H) , 6.99-7.21 (m, 3H) , 7.41 (d, J=8.6Hz, 2H) , 7.66 (d, J=8.3Hz, 1H) , 7.83 (t, J=8.3Hz, 1H) .
Ejemplo 21(12) : 5- { [2-butin-l-il ( 1- { [ 2-metil-6- ( 4-{ [ (metilsulfonil ) amino]metil}fenoxi) -3-piridinil]metil} -4-piperidinil ) carbamoil ] amino} -2 , 4-difluorobenzamida TLC : Rf 0.17 (cloroformo : metanol = 10:1); RM -^ (CD3OD) : d 1.67-1.98 (m, 4H) , 1.81 (t, J=2.2Hz, 3H) , 2.10-2.24 (m, 2H) , 2.47 (s, 3H) , 2.87 (s, 3H) , 2.92-3.03 (m, 2H) , 3.49 (s, 2H) , 4.06 (d, J=2.2Hz, 2H) , 4.07-4.18 (m, 1H) , 4.25 (s, 2H) , 6.62 (d, J=8.lHz, 1H) , 7.01-7.21 (m, 3H) , 7.41 (d, J=8.8Hz, 2H) , 7.67 (d, J=8.lHz, 1H) , 7.96 (dd, J=8.8, 7.9Hz, 1H) .
Ejemplo 21(13) : 5-{ [butil (l-{ [2-isopropil-6- (4- { [ (metilsulfonil)amino]metil}fenoxi) -3-piridinil]metil}-4-pipefidinil ) carbamoil] amino} -2 , 4-difluorobenzamida TLC : Rf 0.26 (cloroformo : metanol = 10:1); RM -1H (CD3OD) : d 0.96 (t, J=7.3Hz, 3H) , 1.12 (d, J=6.8Hz, 6H) , 1.28-1.43 (m, 2H) , 1.49-1.90 (m, 6H) , 2.08-2.20 (m, 2H) , 2.84 (s, 3H) , 2.89-3.02 (m, 2H) , 3.17-3.28 (m, 2H) , 3.32-3.43 (m, 1H) , 3.49 (s, 2H) , 3.91-4.12 (m, 1H) , 4.25 (s, 2H) , 6.63 (d, J=8.3Hz, 1H) , 7.03-7.19 (m, 3H) , 7.40 (d, J=8.6Hz, 2H) , 7.62 (d, J=8.3Hz, 1H) , 7.84 (t, J=8.3Hz, 1H) .
Ejemplo 21(14) : 2 , 4-difluoro-5- { [ (1- { [2-isopropil-6- (4-{ [ (metilsulfonil)amino]metil}fenoxi) -3-piridinil ] metil } -4-piperidinil) (propil) carbamoil] amino}benzamida TLC : Rf 0.23 (cloroformo : metanol = 10:1); RM -^ (CD3OD) : d 0.93 (t, J=7.3Hz, 3H) , 1.12 (d, J=6.6Hz, 6H) , 1.54-1.93 (m, 6H) , 2.05-2.21 (m, 2H) , 2.84 (s, 3H) , 2.90-3.01 (m, 2H) , 3.15-3.25 (m, 2H) , 3.31-3.44 (m, 1H) , 3.49 (s, 2H) , 3.94-4.10 (m, 1H) , 4.25 (s, 2H) , 6.63 (d, J=8.2Hz, 1H) , 7.04-7.18 (m, 3H) , 7.40 (d, J=8.6Hz, 2H) , 7.63 (d, J=8.2Hz, 1H) , 7.83 (t, J=8.3Hz, 1H) .
Ejemplo 21(15) : 5- { [2-butin-l-il ( 1- { [2-isopropil-6- ( 4-{ [ (metilsulfonil) amino] metil} fenoxi) -3-piridinil]metil}-4-piperidinil ) carbamoil ] amino} -2 , 4-difluorobenzamida TLC : Rf 0.27 (cloroformo : metanol = 10:1); RMN-1H (CD3OD) : d 1.13 (d, J=6.8Hz, 6H) , 1.68-1.91 (m, 4H) , 1.81 (t, J=2.3Hz, 3H) , 2.13 (m, 2H) , 2.84 (s, 3H) , 2.90-3.00 (m, 2H) , 3.32-3.45 (m, 1H) , 3.46-3.52 (m, 2H) , 4.05 (d, J=2.3Hz, 2H) , 4.06-4.17 (m, 1H) , 4.25 (s, 2H) , 6.63 (d, J=8.3Hz, 1H) , 7.04-7.22 (m, 3H) , 7.40 (d, J=8.8Hz, 2H) , 7.63 (d, J=8.3Hz, 1H) , 7.95 (t, J=8.4Hz, 1H) .
Ejemplo 21(16) : 5- ( {butil [1- ( {2-isopropil-6- [4- (metilsulfonil ) fenoxi] -3-piridinil }metil ) -4-piperidinil ] carbamoil }amino) -2 , 4-difluorobenzamida TLC : Rf 0.53 (cloroformo : metanol = 10:1); RMN-1H (CD3OD) : d 0.96 (t, J=7.3Hz, 3H) , 1.13 (d, J=6.8Hz, 6H) , 1.29-1.46 (m, 2H) , 1.61 (m, 2H) , 1.66-1.92 (m, 4H) , 2.08-2.26 (m, 2H) , 2.89-2.99 (m, 2H) , 3.14 (s, 3H) , 3.19-3.28 (m, 2H) , 3.35-3.46 (m, 1H) , 3.52 (s, 2H) , 3.89-4.11 (m, 1H) , 6.82 (d, J=8.lHz, 1H) , 7.12 (t, J=10.3Hz, 1H) , 7.34 (d, J=9.0Hz, 2H) , 7.73 (d, J=8.1Hz, 1H) , 7.80-7.91 (m, 1H) , 7.96 (d, J=9.0Hz, 2H) .
Ejemplo 21(17) : 2 , 4-difluoro-5- ( { [ 1- ( {2-isopropil-6- [4-(metilsulfonil) fenoxi] -3-piridinil}metil) -4-piperidinil] (propil) carbamoil }amino)benzamida TLC : Rf 0.50 (cloroformo : metanol = 10:1); RMN-^ (CD3OD) : d 0.96 (t, J=7.3Hz, 3H) , 1.13 (d, J=6.8Hz, 6H) , 1.29-1.46 (m, 2H) , 1.61 (m, 2H) , 1.66-1.92 (m, 4H) , 2.08-2.26 (m, 2H) , 2.89-2.99 (m, 2H) , 3.14 (s, 3H) , 3.19-3.28 (m, 2H) , 3.35-3.46 (m, 1H) , 3.52 (s, 2H) , 3.89-4.11 (m, 1H) , 6.82 (d, J=8.lHz, 1H) , 7.12 (t, J=10.3Hz, 1H) , 7.34 (d, J=9.0Hz, 2H) , 7.73 (d, J=8.1Hz, 1H) , 7.80-7.91 (m, 1H) , 7.96 (d, J=9.0Hz, 2H) .
Ejemplo 21(18) : 5- ( {2-butin-l-il [1- ( {2-isopropil-6- [4-(metilsulfonil ) fenoxi] -3-piridinil}metil) -4-piperidinil ] carbamoil }amino) -2 , 4-difluorobenzamida TLC : Rf 0.58 (cloroformo : metanol = 10:1); R N-^ (CD3OD) : d 1.14 (d, J=6.8Hz, 6H) , 1.68-1.92 (m, 4H) , 1.81 (t, J=2.0Hz, 3H) , 2.08-2.22 (m, 2H) , 2.87-3.06 (m, 2H) , 3.14 (s, 3H) , 3.34-3.51 (m, 1H) , 3.53 (s, 2H) , 4.05 (d, J=2.0Hz, 2H) , 4.08-4.13 (m, 1H) , 6.82 (d, J=8.2Hz, 1H) , 7.14 (t, J=10.4Hz, 1H) , 7.35 (d, J=8.8Hz, 2H) , 7.74 (d, J=8.2Hz, 1H) , 7.90-8.01 (m, 3H) .
Ejemplo 21(19) : 2 , 4-difluoro-5- ( { [1- ( {2-metil-6- [4- (metilsulfonil ) fenoxi] -3-piridinil}metil) -4-piperidinil] (propil ) carbamoil }amino) benzamida TLC : Rf 0.20 (acetato de etilo :metanol = 20:1); RM -1H (CDCI3) : d 0.99 (t, J=7.4Hz, 3H) , 1.63-1.81 (m, 6H) , 2.07-2.23 (m, 2H) , 2.48 (s, 3H) , 2.86-2.99 (m, 2H) , 3.07 (s, 3H) , 3.11-3.23 (m, 2H) , 3.44 (s, 2H) , 4.06-4.27 (m, 1H) , 5.68-5.82 (m, 1H) , 6.32-6.40 (m, 1H) , 6.46-6.59 (m, 1H) , 6.76 (d, J=8.2Hz, 1H) , 6.92 (dd, J=10.5, 10.5Hz, 1H) , 7.21-7.31 (m, 2H) , 7.65 (d, J=8.2Hz( 1H) , 7.87-7.96 (m, 2H) , 8.60-8.70 (m, 1H) .
Ejemplo 21(20) : 5- ( {2-butin-l-il [1- ( {2-metil-6- [4- (metilsulfonil ) fenoxi] -3-piridinil }metil ) -4-piperidinil] carbamoil }amino) -2 , 4-difluorobenzamida TLC : Rf 0.30 (acetato de etilo :metanol = 20:1); R N^H (CDC13) : d 1.63-1.82 (m, 4H) , 1.83-1.90 (m, 3H) , 2.07-2.23 (m, 2H) , 2.47 (s, 3H) , 2.85-2.98 (m, 2H) , 3.07 (s, 3H) , 3.43 (s, 2H) , 3.88-3.97 (m, 2H) , 4.21-4.39 (m, 1H) , 5.67-5.80 (m, 1H) , 6.46-6.60 (m, 1H) , 6.75 (d, J=8.2Hz, 1H) , 6.91 (dd, J=10.5, 10.5Hz, 1H) , 7.14-7.20 (m, 1H) , 7.22-7.30 (m, 2H) , 7.64 (d, J=8.2Hz, 1H) , 7.88-7.96 (m, 2H) , 8.58 (dd, J=8.6, 8.6Hz, 1H) .
Ejemplo 21(21) : 5- [ (2-butin-l-il {1- [ ( 6- {4- [ (3-hidroxi-l-azetidinil) sulfonil] fenoxi}-2-metil-3-piridinil)metil] -4-piperidinil}carbamoil) amino] -2 , 4-difluorobenzamida TLC : Rf 0.34 (acetato de etilo rmetanol = 9:1); RMN-1H (CDC13) : d 1.66-1.81 (m, 4H) , 1.87 (t, J=2.2Hz, 3H) , 2.10-2.22 (m, 2H) , 2.38-2.44 (m, J=7.3Hz, 1H) , 2.48 (s, 3H) , 2.86-2.98 (m, 2H) , 3.44 (s, 2H) , 3.55-3.64 (m, 2H) , 3.89-3.97 (m, 2H) , 3.99-4.08 (m, 2H) , 4.22-4.38 (m, 1H) , 4.42-4.57 (m, 1H) , 5.76 (s, 1H) , 6.47-6.63 (m, 1H) , 6.78 (d, J=8.2Hz, 1H) , 6.93 (t, J=10.7Hz, 1H) , 7.19 (d, J=3.3Hz, 1H) , 7.27 (d, J=8.8Hz, 2H) , 7.67 (d, J=8.2Hz, 1H) , 7.84 (d, J=8.8Hz, 2H) , 8.59 (dd, J=8.6Hz, 1H) .
Ejemplo 21(22) : 2 , 4-difluoro-5- { [ { 1- [ ( 6- { 4- [ ( 3 -hidroxi-1-azetidinil) sulfonil] fenoxi}-2-metil-3-piridinil)metil] -4-piperidinil} (propil) carbamoil] amino}benzamida TLC : Rf 0.30 (acetato de etilo :metanol = 9:1); R N-1!! (CDC13) : d 0.99 (t, J=7.3Hz, 3H) , 1.62-1.81 (m, 6H) , 2.09-2.23 (m, 2H) , 2.47 (d, J=7.lHz, 1H) , 2.48 (s, 3H) , 2.87-2.99 (m, 2H) , 3.09-3.23 (m, 2H) , 3.45 (s, 2H) , 3.54-3.64 (m, 2H) , 3.98-4.09 (m( 2H) , 4.09-4.27 (m, 1H) , 4.42-4.57 (m, 1H) , 5.76 (s, 1H) , 6.38 (d, J=2.2Hz, 1H) , 6.47-6.62 (m, 1H) , 6.79 (d, J=8.1Hz, 1H) , 6.93 (t, J=10.5Hz, 1H) , 7.27 (d, J=8.8Hz, 2H) , 7.67 (d, J=8.1Hz, 1H) , 7.84 (d, J=8.8Hz, 2H) , 8.65 (t, J=8.8Hz, 1H) .
Ejemplo 21(23) : 2 , 4-difluoro-5- { [ {1- [ ( 6- {4- [ ( 3 -hidroxi-1-azetidinil) sulfonil] fenoxi}-2-isopropil-3-piridinil)metil] -4-piperidinil} (propil) carbamoil] amino}benzamida TLC : Rf 0.24 (acetato de etilo :metanol = 20:1); RMN-^ (CDCI3) : d 0.98 (t, J=7.4Hz, 3H) , 1.14 (d, J=6.7Hz, 6H) , 1.61-1.80 (m, 6H) , 2.05-2.20 (m, 3H) , 2.85-2.98 (m, 2H) , 3.09-3.21 (m, 2H) , 3.24-3.37 (m, 1H) , 3.46 (s, 2H) , 3.56-3.64 (m, 2H) , 3.99-4.08 (m, 2H) , 4.08-4.24 (m, 1H) , 4.43-4.56 (m, 1H) , 5.65-5.79 (m, 1H) , 6.32-6.39 (m, 1H) , 6.46-6.58 (m, 1H) , 6.73 (d, J=8.2Hz, 1H) , 6.91 (dd, J=10.5, 10.5Hz, 1H) , 7.31-7.38 (m, 2H) , 7.63 (d, J=8.2Hz, 1H) , 7.80-7.88 (m, 2H) , 8.60-8.69 (m, 1H) .
Ejemplo 21(24) : 5- [ (butil{l- [ (6-{4- [ (3-hidroxi-l-azetidinil) sulfonil] fenoxi}-2-isopropil-3-piridinil)metil] -4-piperidinil}carbamoil) amino] -2 , 4-difluorobenzamida TLC : Rf 0.29 (acetato de etilo ¡metanol = 20:1) ; RM -1H (CDC13) : d 0.98 (t, J=7.3Hz, 3H) , 1.14 (d, J=6.7Hz, 6H) , 1.30-1.47 (m, 2H) , 1.61-1.80 (m, 6H) , 2.05-2.24 (m, 3H) , 2.84-2.98 (m, 2H) , 3.11-3.24 (m, 2H) , 3.25-3.37 (m, 1H) , 3.46 (s, 2H) , 3.55-3.64 (m, 2H) , 3.98-4.08 (m, 2H) , 4.09-4.25 (m, 1H) , 4.41-4.57 (m, 1H) , 5.64-5.82 (m, 1H) , 6.32-6.41 (m, 1H) , 6.45-6.59 (m, 1H) , 6.72 (d, J=8.2Hz, 1H) , 6.91 (dd, J=10.5, 10.5Hz, 1H) , 7.29-7.38 (m, 2H) , 7.63 (d, J=8.2Hz, 1H) , 7.79-7.87 (m, 2H) 8.61-8.70 (m, 1H) .
Ejemplo 21(25) : 5- [ ( 2-butin-l-il { 1- [ ( 6- { 4- [ ( 3 -hidroxi-1-azetidinil) sulfonil] fenoxi}-2-isopropil-3-piridinil)metil] -4-piperidinil}carbamoil) amino] -2 , 4-difluorobenzamida TLC : Rf 0.32 (acetato de etilo :metanol = 20:1); RM -1H (CDCI3) : d 1.14 (d, J=6.5Hz, 6H) , 1.63-1.82 (m, 4H) , 1.82-1.91 (m, 3H) , 2.06-2.19 (m, 2H) , 2.19-2.31 (m, 1H) , 2.84-2.97 (m, 2H) , 3.23-3.38 (m, 1H) , 3.46 (s, 2H) , 3.54-3.66 (m, 2H) , 3.85-3.97 (m, 2H) , 3.98-4.07 (m, 2H) , 4.19-4.37 (m, 1H) , , 4.41-4.56 (m, 1H) , 5.66-5.85 (m, 1H) , 6.46-6.61 (m, 1H) , 6.72 (d, J=8.2Hz, 1H) , 6.91 (dd, J=10.4, 10.4Hz, 1H) , 7.13- 7.21 (m, 1H) , 7.30-7.39 (m, 2H) , 7.62 (d, J=8.0Hz, 1H) , 7.79-7.88 (m, 2H) 8.56 (dd, J=8.6, 8.6Hz, 1H) .
Ejemplo 21(26) : 5- [ (butil { 1- [ ( 6- { 2-cloro-4- [ (metilsulfonil ) amino] fenoxi } -2-metil-3-piridinil ) metil ] -4-piperidinil}carbamoil) amino] -2 , 4-difluorobenzamida TLC : Rf 0.44 (acetato de etilo rmetanol = 9:1) ; RMN-1!! (CDCI3 ) : d 0.98 (t, J=7.3Hz, 3H) , 1.30-1.48 (m, 2H) , 1.52-1.81 (m, 6H) , 2.00-2.20 (m, 2H) , 2.42 (s, 3H) , 2.83-2.97 (m, 2H) , 3.06 (s, 3H) , 3.12-3.26 (m, 2H) , 3.40 (s, 2H) , 4.06-4.26 (m, 1H) , 5.96 (s, 1H) , 6.40 (d, J=3.lHz, 1H) , 6.49-6.59 (m, 1H) , 6.62 (d, J=8.4Hz, 1H) , 6.93 (t, J=10.5Hz, 1H) , 7.13- 7.22 (m, 2H) , 7.41 (t, J=1.5Hz, 1H) , 7.57 (d, J=8.4Hz, 1H) , 8.69 ( t, J=8.7Hz, 1H) .
Ejemplo 21(27) : N- (4- { [5- ( {4-[butil (ciclohexilcarbamoil ) amino] -l-piperidinil}metil) -6-metil-2-piridinil ] oxi} fenil ) metansulfonamida TLC : Rf 0.42 (cloroformo : metanol = 10:1) ; RM -^ (CD3OD) : d 0.93 (t, J=7.2Hz, 3H) , 1.08-1.42 (m, 8H) , 1.42-1.55 (m, 2H) , 1.56-1.94 (m, 8H) , 2.05-2.24 (m, 2H) , 2.46 (s, 3H) , 2.84-2.94 (m, 2H) , 2.96 (s, 3H) , 3.03-3.17 (m, 2H) , 3.47 (s, 2H) , 3.50-3.66 (m, 1H) , 3.88-4.04 (m, 1H) ( 5.63 (d, J=7.7Hz, 1H) , 6.63 (d, J=8.2Hz, 1H) , 7.07 (d, J=9.lHz, 2H) , 7.28 (d, J=9.1Hz, 2H) , 7.66 (d, J=8.2Hz, 1H) .
Ejemplo 21(28) : N- [4- ( { 5- [ ( 4- {butil [ (cis-4-hidroxiciclohexil) carbamoil] amino} -1-piperidinil) metil] -6-metil-2 -piridinil} oxi ) fenil] metansulfonamida TLC : Rf 0.23 (cloroformo : metanol = 10:1); RMN-1!! (CD3OD) : d 0.94 (t, J=7.3Hz, 3H) , 1.22-1.80 (m, 16H) , 2.08-2.23 (m, 2H) , 2.46 (s, 3H) , 2.86-3.00 (m, 2H) , 2.96 (s, 3H) , 3.06-3.18 (m, 2H) , 3.48 (s, 2H) , 3.59-3.79 (m, 1H) , 3.80-3.92 (m, 1H) , 3.93-4.07 (m, 1H) , 5.59 (d, J=9.0Hz, 1H) , 6.64 (d, J=8.3Hz, 1H) , 7.07 (d, J=9.2Hz, 2H) , 7.29 (d, J=9.2Hz, 2H) , 7.67 (d, J=8.3Hz, 1H) .
Ejemplo 21(29) : N- [4- ({5-[ (4-{butil[ (4,4-difluorociclohexil) carbamoil] amino} -1-piperidinil ) metil] -6-metil -2 -piridinil } oxi ) fenil ] metansulfonamida TLC : Rf 0.33 (cloroformo : metanol = 10:1); RMN-hi (CD3OD) : d 0.93 (t, J=7.2Hz, 3H) , 1.20-2.24 (m, 18H) , 2.46 (s, 3H) , 2.86-3.03 (m, 2H) , 2.96 (s, 3H) , 3.04-3.16 (m, 2H) , 3.48 (s, 2H) , 3.63-3.79 (m, 1H) , 3.87-4.04 (m, 1H) , 5.86 (d, J=7.3Hz, 1H) , 6.63 (d, J=8.2Hz, 1H) , 7.07 (d, J=9.0Hz( 2H) , 7.28 (d, J=9.0Hz, 2H) , 7.66 (d, J=8.2Hz, 1H) .
Ejemplo 21(30) : N- ( - { [ 5- ( { 4- [butil ( tetrahidro-2H-piran-4-ilcajrbamoil ) amino] -1-piperidinil }metil ) -6-metil-2-piridinil] oxi} fenil ) metansulfonamida TLC : Rf 0.26 (cloroformo : metanol = 10:1); RMN-1.* (CD3OD) : d 0.93 (t, J=7.2Hz, 3H) , 1.27-1.36 (m, 2H) , 1.38-1.86 (m, 1.0H) , 2.08-2.26 (m, 2H) , 2.46 (s, 3H) , 2.85-2.95 (m, 2H) , 2.96 (s, 3H) , 3.04-3.17 (m, 2H) , 3.36-3.46 (m, 2H) , 3.47 (s, 2H) , 3.72-3.86 (m, 1H) , 3.86-4.01 (m, 3H) , 5.87 (d, J=8.lHz, 1H) , 6.64 (d, J=8.2Hz, 1H) , 7.07 (d, J=8.8Hz, 2H) , 7.29 (d, J=8.8Hz, 2H) , 7.67 (d, J=8.2Hz, 1H) .
Ejemplo 21(31) : N- [4- ( {5- [ (4-{ [ (l-acetil-4-piperidinil ) carbamoil] (butil ) amino} -1-piperidinil ) metil ] -6-meti1-2-piridinil }oxi ) fenil] metansulfonamida TLC : Rf 0.17 (cloroformo : metanol = 10:1); RMN-^ (CD3OD) : d 0.93 (t, J=7.2Hz, 3H) , 1.15-1.99 (m, 12H) , 2.06-2.22 (m, 2H) , 2.09 (s, 3H) , 2.46 (s, 3H) , 2.59-2.78 (m, 2H) , 2.87-3.02 (m, 2H) , 2.96 (s, 3H) , 3.02-3.25 (m, 2H) , 3.47 (s, 2H) , 3.73-4.07 (m, 3H) , 4.42-4.57 (m, 1H) , 5.88 (d, J=6.8Hz, 1H) , 6.63 (d, J=8.2Hz, 1H) , 7.07 (d, J=9.2Hz, 2H) , 7.07 (d, J=9.2Hz, 2H) , 7.66 (d, J=8.2Hz, 1H) .
Ejemplos 22(1) - 22(2) : El procedimiento similar a aquel del Ejemplo 12 se llevó a cabo utilizando el compuesto preparado en el Ejemplo 17 en lugar del compuesto preparado en el Ejemplo 11, y un compuesto de cloruro de sulfamoilo correspondiente en lugar de cloruro de ?,?-dimetilsulfamoilo, para obtener el siguiente compuesto de la presente invención.
Ejemplo 22(1) : 5- [ (butil { 1- [ ( 2-metil-6- {4- [ ( 1-ptrrolidinilsulfonil ) amino] fenoxi } -3-piridinil ) metil ] -4-piperidinil } carbamoil ) amino] -2 , 4-difluorobenzamida TLC : Rf 0.52 (acetato de etilo : metanol = 9:1); RM -^ (CDC13) : d 0.98 (t, J=7.2Hz, 3H) , 1.31-1.47 (m, 2H) , 1.47-1.79 (m, 8H) , 1.80-1.91 (m, 4H) , 2.46 (s, 3H) , 2.85-2.97 (m, 2H) , 3.12-3.25 (m, 2H) , 3.28-3.38 (m, 4H) , 3.41 (s, 2H) , 4.07-4.27 (m, 1H) , 5.81 (s, 1H) , 6.38 (d, J=3.lHz, 1H) , 6.46-6.64 (m, 2H) , 6.92 (t, J=10.6Hz, 1H) , 7.08 (d, J=9.0Hz, 2H) , 7.21 (d, J=9.0Hz, 2H) , 7.54 (d, J=8.2Hz, 1H) , 8.68 (t, J=8.7Hz, 1H) .
Ejemplo 22(2) : 5- [ (butil{l- [ (2-metil-6- {4- [ (1-piperidinilsulfonil ) amino] fenoxi } -3-piridinil ) metil ] -4-piperidinil} carbamoil) amino] -2 , 4-difluorobenzamida TLC : Rf 0.35 (acetato de etilo :metanol = 20:1); RMN-Hl (CDCI3) : d 0.98 (t, J=7.3Hz, 3H) , 1.28-1.81 (m, 14H) , 2.03-2.20 (m, 2H) , 2.46 (s, 3H) , 2.84-2.97 (m, 2H) , 3.11-3.30 (m, 6H) , 3.40 (s, 2H) , 4.06-4.26 (m, 1H) , 5.73-5.87 (m, 1H) , 6.33-6.41 (m, 1H) , 6.43-6.61 (m, 3H) , 6.91 (dd, J=10.5, .5Hz, 1H) , 7.03-7.11 (m, 2H) , 7.15-7.23 (m, 2H) , 7.53 (d, J=8.2Hz, 1H) , 8.62-8.72 (m, 1H) .
Ejemplo Biológico Se probó mediante el siguiente procedimiento que el compuesto representado por la fórmula (I) de la presente invención se enlaza fuertemente a un receptor de uimiocina (especialmente CCR5) . Este procedimiento fue conducido por MDS Corporation en Taiwán.
Ejemplo Biológico 1: Prueba de enlace a CCR5 Una fracción membranal de la célula CHO-Kl que sobreexpresa establemente CCR5 fue suspendida en amortiguador de ensayo (HEPES 50 mM/0.5% de BSA/cloruro de calcio 1 mM/cloruro de magnesio 5 mM, pH 7.4) y surtido en una placa de polipropileno de 48 pozos con fondo en forma de U en la cantidad correspondientes a 1 de proteína/pozo . Luego, se agregó un ligando no marcado para obtener una concentración de 0.1 uM en un grupo de enlace no específico, mientras que fue agregado un compuesto para obtener una concentración final de 0.003 a 0.3 uM en un grupo de compuestos. Subsecuentemente, se agregó [125?]???-1ß para obtener una concentración final de 0.1 nM y una mezcla del mismo fue incubada a 25°C por 120 minutos. La fracción membranal fue atrapada con un filtro, lavada y luego se midió la radioactividad de [125?]???-1ß con un contador ?. La proporción de inhibición (%) del compuesto de prueba fue calculada por la siguiente fórmula de cálculo.
Proporción de inhibición^ [ (Ec-Ea) /Ec] xlOO Ec: Radioactividad cuando la solución control de DMSO es agregada-radioactividad del grupo de enlace no específico Ea: Radioactividad cuando es agregado el compuesto de prueba-radioactividad del grupo de enlace no específico Como resultado, se encontró que el compuesto de la presente invención muestra un valor de IC50 de 10 uM o menor. Por ejemplo, el valor de IC50 del compuesto preparado en el Ejemplo 15(1) y aquel de los compuestos preparados en el Ejemplo 16(61) y el Ejemplo 16(2) fueron de 0.1 uM o menor.
Ejemplo Biológico 2: Experimento de evaluación de una actividad inhibitoria contra enzimas metabolizadoras de fármacos del compuesto de la presente invención (i) Actividad inhibitoria contra CYP2C9 humano La actividad inhibitoria contra CYP2C9 humano del compuesto de la presente invención puede ser evaluada por un método de Sato et al. (Yakubutsudotai (Xenobio, Metanol and Dispos.), 16(2), 115-126 (2001)), que es mejorado en precisión de ensayo y/o sensibilidad de ensayo. (ii) Actividad inhibitoria contra CYP3A4 humano La actividad inhibitoria contra CYP3A4 humano del compuesto de la presente invención puede ser evaluada mediante un método mejorado descrito en Drug Metabolism and Disposition, Vol. 28(12), 1440-1448 ( 2000 ) . Por ejemplo, una solución de reacción consistió de amortiguador de, fosfato de potasio (pH 7.4) (concentración final: 200 mM) , cloruro de magnesio hexahidratado (concentración final: 5 mM) , sustrato (7-benciloxiquinolina (7-BQ) , concentración final: 40 uM) , y sistema de expresión microsomal (Daiichikagakuyakuhin, concentración final: 0.25 mg/ml) fue preparada. 100 µ? de la solución de reacción se surtieron en una placa de 96 pozos, y se agregaron 50 µ? de una solución acuosa que conten a el compuesto de prueba y 0.8% de acetonitrilo , para llevar a cabo una preincubación de 10 minutos a 37°C. Se agregaron 50 µ? de fosfato de nicotinamida-adenina-dinucleótido reducido (NADPH, 4 mM) para iniciar la reacción. La intensidad de fluorescencia de cada pozo fue medida al tiempo cuando el NADPH fue agregado y después se incubó por 30 minutos. La longitud de onda de excitación a 409 nm y la longitud de onda de emisión a 530 nm de quinolinol, que es el metabolito del sustrato, fue también medida. Se calculó la proporción de inhibición (%) del compuesto de prueba por la siguiente fórmula de cálculo para obtener el valor de IC50.
Proporción de inhibición (%)= [1- { (valor medido cuando es agregado un compuesto de prueba) - (valor blanco) / (valor control-valor blanco) }] xlOO Como resultado, se encontró que los compuestos de la presente invención ejercen escasamente el efecto inhibitorio de CYP3A4. Por ejemplo, los valores de IC50 de los compuestos preparados en el Ejemplo 16(60), Ejemplo 16(61) y el Ejemplo 16(63) fueron 30 uM o más.
Ejemplo de Formulación Ejemplo de Formulación 1 N- ( 3-fluorofenil ) -N- { 1- [ (6-{4- [ (4-metil-l-piperazinil) sulfonil] fenoxi } -3-piridinil ) metil ] -4-piperidinil } -N' - ( 6-metil-3-piridinil ) urea (10 g) , carboximetilcelulosa de calcio (desintegrador, 2.0 g) , estearato de magnesio (lubricante, 1.0 g) , celulosa microcristalina (87 g) se mezclaron de una manera convencional, punzonados para dar 1,000 tabletas cada una conteniendo 10 mg de ingrediente activo.
Ejemplo de Formulación 2 N- ( 3-fluorofneil ) -N- { 1- [ (6-{4- [ (4-metil-l-piperazinil) sulfonil] fenoxi}-3-piridinil)metil] -4-piperidinil} -N' - ( 6-metil-3-piridinil ) urea (10 g) , manitol (200 g) y agua destilada (5 litros) se mezclaron de una manera convencional. Luego la solución se filtró a través de un f¡Litro a prueba de polvos, y luego se cargaron alícuotas de 5 mi en ampolletas, las cuales fueron calentadas en autoclave para dar 1,000 ampolletas cada una conteniendo 10 mg de ingrediente activo.
POSIBILIDAD DE APLICACIÓN INDUSTRIAL Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) se enlazan específicamente al receptor de quimiocina, especialmente CCR5, y tienen una actividad antagonista contra éste, de modo que son útiles para prevenir y/o tratar las enfermedades relacionadas a CCR5, por ejemplo, diversas enfermedades inflamatorias (asma, nefritis, nefropatía, hepatitis, artritis, artritis reumatoide, rinitis, conjuntivitis, enfermedad inflamatoria del intestino tal como colitis ulcerativa, etc.) ; enfermedades inmunitarias (enfermedades autoinmunitarias , rechazo en transplante de órganos (rechazo de injerto de órganos sólidos, rechazo de injerto de células de los islotes pancreáticos en terapia para la diabetes, enfermedad de injerto contra huésped), etc.); inmunodepresión, psoriasis, esclerosis múltiples, etc.; enfermedades infecciosas (infección con el virus de inmunodeficiencia humana, síndrome de inmunodeficiencia adquirida, infección con el RSV, etc.); enfermedades alérgicas (dermatitis atópica, urticaria, aspergilosis broncopulmonar alérgica, gastroenteritis eosinofílica alérgica, etc.); enfermedades cardiovasculares (arteriesclerosis, daño isquémico por reperfusión, etc.); síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, choque que acompaña la infección bacteriana, diabetes, metástasis del cáncer y similares. Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (21)

  1. REIVINDICACIONES ; Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto representado por la fórmula (I) : caracterizado porque R1 representa (1) -N(R1A)S02-R1B, (2) -S02NRlcR1D, (3) -COOR1E, (4) -OR1F, (5) -S(0)mR1G, (6) -CONR1HR1J, (7) -NR1KCOR1L, (8) un grupo ciano, (9) un grupo nitro, (10) -NR1MR1N, (11) -N (Rlp) S02NR1QR1R, (12) N(R1S) S02N(R1T)COORlu, (13) -N (R1AA) C ( =0 ) NR1BBR1CC, (14) N(R1DD)C(=S)NR1EER1FF, (15) -COR1GG, (16) -C (R1HHR1JJ) OR1KK, (17) -C(R1LLR1MM)N(R1NN)S02-R1PP, (18) -C (R1QQR1RR) S02NRlssR1TT, (19) -C(R1AAAR1BBB)S(0)mRlccc, o (20) un grupo heterocíclico de 3 a 15-miembros que puede tener uno o varios sustituyentes; en donde m es 0, 1 Ó 2; R1A, R1B, Rlc, R1D, , R1E, R1F, R1G, R1H, R1J, R1K , R1L, R1M, R1N, R1P, R1Q, R1R, Rls, R1T, Rlü, R1AA, R1BB, plCC R1DD R1EE, R1FF,
  2. R1GG, R1HH >UJ D1 K TJILL R1MM , rK , , K , R1NN, Rlpp, R1QQ R1RR Rlss, R1TT,
  3. R , R y R cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo que puede tener uno o varios sustituyentes, o un grupo heterocíclico de 3 a 15 miembros que puede tener uno o varios sustituyentes, siempre y cuando Rlc y R1D, R1H y R1J, R1M y R1N, R1Q y R1R, R1BB y Rlcc, R1EE y R1FF, o Rlss y R1TT puedan formar un grupo heterocíclico que contenga nitrógeno, el cual puede tener uno o varios sustituyentes junto con un átomo de nitrógeno al cual se enlazan, y R1HH y R1JJ, R1LL y R1MM, R1QQ y R1RR, o R1AAA y R1BBB pueden formar un grupo carboc clico que puede tener uno o varios sustituyentes, junto con un átomo de carbono al cual se enlazan; X e Y cada uno independientemente representa un enlace o un espaciador que contiene 1 ó 3 átomos como una cadena principal ; el anillo A y el anillo B pueden ser los mismos o diferentes y representan un grupo carbociclico o heterocíclico de 3 a 15 miembros, el cual puede tener uno o varios sustituyentes adicionales; el anillo D representa un grupo heterocíclico de 3 a 15 miembros que contiene nitrógeno, el cual puede tener uno o varios sustituyentes adicionales; y R2 representa (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo hidrocarburo que puede tener uno o varios sustituyentes, (3) un grupo ciano, (4) un grupo hidroxilo que puede estar protegido, (5) un grupo amino que puede tener uno o varios sustituyentes, (6) un grupo oxo, (7) un grupo heterocíclico de 3 a 15 miembros que puede tener uno o varios sustituyentes, o (8) =N-OR6; en donde R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupp alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, siempre y cuando R1 y un sustituyente del anillo A pueda formar un anillo que puede tener uno o varios sustituyentes; una sal del mismo, un N-óxido del mismo, un solvato del mismo o los profármacos del mismo; 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque, es representado por la fórmula (la) : en donde el anillo A1 y el anillo B1 pueden ser los mismos o diferentes y representan un anillo de benceno o de piridina que puede tener uno o varios sustituyentes adicionales; y otros símbolos tienen el mismo significado que se describió en el inciso 1 anterior, siempre y cuando R2 no represente un grupo oxo, o =N-OR6, en donde R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, una sal del mismo, un N-óxido del mismo, un solvato del mismo, o los profármacos del mismo; 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R2 es: en donde la flecha representa una posición de enlace al anillo de piperidina; R51, R52, R53 y R54 cada uno representa independientemente (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo hidrocarburo que puede tener uno o varios sustituyentes , (3) un grupo heterocíclico de 3 a 15 miembros que puede tener uno o varios sustituyentes, (4) un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono que puede tener uno o varios sustituyentes, (5) un grupo fenoxi que puede tener uno o varios sustituyentes, o (6) un grupo benciloxi que puede tener uno o varios sustituyentes; y R60 representa (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo hidrocarburo que puede tener uno o varios sustituyentes, o (3) un grupo heterocíclico de 3 a 15 miembros que puede tener uno o varios sustituyentes, una sal del mismo, un N-óxido del mismo, un solvato del mismo, o los profármacos del mismo; 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R51, R53, R54 y R60 cada uno representa independientemente (1) un anillo de benceno que puede tener uno o varios sustituyentes, (2) un anillo de piridina que puede tener uno o varios sustituyentes, o (3) un grupo bencilo que puede tener uno o varios sustituyentes; y 75
  4. R52 es un átomo de hidrógeno, una sal del mismo, un N-óxido del ijnismo, un solvato del mismo, o los profármacos del mismo;
  5. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el sustituyente es un átomo de halógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que puede tener uno o varios sustituyentes , una sal del mismo, un N-óxido del mismo, un solvato del mismo, o los profármacos del mismo;
  6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el sustituyente es un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo metilo, o un grupo trifluorometilo, una sal del mismo, un N-óxido del mismo, un solvato del mismo, o los profármacos del mismo;
  7. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque es representado por la fórmula ( Ia-1 ) : en donde Rla_1 representa -CONR1HR1J o -COR1GG, en donde todos los símbolos tienen los mismos significados son de conformidad con la reivindicación 1; R51a 1 representa un grupo hidrocarburo que puede tener o varios sustituyentes ; R53a_1 representa (1) un anillo de benceno que puede tener uno o varios sustituyentes o (2) un anillo de piridina que puede tener uno o varios sustituyentes; y otros símbolos que tienen los mismos significados son de conformidad con la reivindicación 2, una sal del mismo, un N-óxido del mismo, un solvato del mismo, o los profármacos del mismo.
  8. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R1GG es un grupo heterocíclico de 3 a 15 miembros que puede tener uno o varios sustituyentes , una sal del mismo, un N-óxido del mismo, un solvato del mismo, o los profármacos del mismo;
  9. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R1GG es un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno, de 3 a 8 miembros que puede tener uno o varios sustituyentes, una sal del mismo, un N-óxido del mismo, un solvato del mismo, o los profármacos del mismo.
  10. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno de 3 a 8 miembros es un anillo de piperidina, piperazina o morfolina, una sal del mismo, un N-óxido del mismo, un solvato del mismo, o los profármacos del mismo.
  11. 11. El compuesto de conformidad con la reiv ndicación 7, caracterizado porque es N- ( 3 -fluorofenil ) -N- { 1- [ (6-{4- [ (4-metil-l-piperazinil) sulfonil] fenoxi} -3-piridinil ) metil ] -4-piperidinil } - ' - ( 6-metil-3-piridinil ) urea, 4- [ (5-{ [4- ( ( 3 -fluorofenil) { [ (6-metil-3-piridinil ) amino] carbonil }amino) -1-piperidinil ] metil } -2-piridinil) oxi] -N- (2-metoxietil)bencensulfonamida, N- ( 3-fluorofenil ) -N' - ( 6-metil-3-piridinil ) -N- [1- ( {6- [4-(4-morfolinilsulfonil ) fenoxi] -3-piridinil}metil) -4-piperidinil] urea, N- (3-fluorofenil) -N' - (6-metil-3-piridinil) -N-{1- [ (6-{4-[ (4-oxo-l-piperidinil) sulfonil] fenoxi} -3-piridinil) metil] -4-piperidinil }urea, N- (3-fluorofenil) -N-{1- [ (6-{4- [ ( 4-hidroxi-l-piperidinil) sulfonil] fenoxi } -3 -piridinil ) metil ] -4-piperidinil}-N' - ( 6-metil-3-piridinil ) urea, N-{1- [ (6-{4- [ (aminosulfonil ) amino] fenoxi}-3-piridinil ) metil ] -4-piperidinil } -N- ( 3-fluorofenil ) - ' - (6-metil-3-piridinil ) urea, 4- [ (5-{ [4- ( (3-fluorofenil) { [ (6-metil-3-piridinil ) amino] carbonil }amino) -1-piperidinil ] metil} -2-piridinil) oxi] -N- (2-hidroxietil ) bencensulfonamida, N- (3-fluorofenil) -N- [1- ( {6- [4- ( 6-metil-l , 1-dióxido-1,2, 6-tiadiazinan-2-il ) fenoxi] -3-piridinil}metil) -4- piperidinil] -?\ - ( 6-metil-3-piridinil ) urea, 4- [ (5-{ [4- ( (3-fluorofenil) { [ (6-metil-3-piridinil ) amino] carbonil }amino) - 1 -piperidinil ]metil } -2-piridinil ) oxi ] -N- (2-hidroxi-2-metilpropil ) bencensulfonamida, 4- [ (5-{ [4- ( (3-fluorofenil) { [ (6-metil-3-piridinil) amino] carbonil }amino) -l-piperidinil]metil}-2-piridinil) oxi] -N- ( 3-metoxipropil ) bencensulfonamida, N-{4- [ (5-{ [4- ( (3-fluorofenil) { [ (6-metil-3-piridinil ) amino] carbonil }amino) -1-piperidinil ] metil } -2-piridinil) oxi] fenil}ciclopropansulfonamida, o 4- [ (5-{ [4- ( (3-fluorofenil) { [ (6-metil-3-piridinil ) amino] carbonil }amino) -1-piperidinil ] metil } -2-piridinil ) oxi ] -N- ( 3-hidroxi-3-metilbutil ) bencensulfonamida, una sal del mismo, un N-óxido del mismo, un solvato del mismo, o profármacos del mismo.
  12. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque es 5- { [ (l-{ [6- (4-acetilfenoxi) -2 -metil-3 -piridinil] metil }-4 -piperidinil ) (butil ) carbamoil ] amino} -2 , 4-difluorobenzamida, 5- ( {butil [1- ( {2-metil-6- [4- (metilcarbamoil ) fenoxi] -3-piridinil }metil ) -4-piperidinil ] carbamoil} amino) -2 , 4-difluorobenzamida, 5-{ [{l-[ (6-{4-[ (4-acetil-l-piperazinil) carbonil] fenoxi}-2-metil-3-piridinil)metil] -4-piperidinil} (butil ) carbamoil ] amino} -2 , 4-difluorobenzamida, 5- ( {butil [1- ( {6- [4- (dimetilcarbamoil) fenoxi] -2 -metil-3-piridinil }metil ) -4-piperidinil ] carbamoil lamino) -2 , 4-difluorobenzamida, 5- ( {butil [1- ( {6- [4- (etilcarbamoil) fenoxi] -2 -metil-3-piridinil }metil ) -4-piperidinil ] carbamoil }amino) -2,4-difluorobenzamida, 5- [ (butil {1- [ (2-metil-6-{4- [ (4-metil-l-piperazinil) carbonil] fenoxi}-3-piridinil)metil] -4-piperidinil) carbamoil) amino] -2 , 4-difluorobenzamida, 5- [ (butilU- [ (6-{4- t (4-hidroxi-l-piperidinil) carbonil] fenoxi}-2-metil-3-piridinil)metil] -4-piperidinil } carbamoil ) amino] -2 , 4-difluorobenzamida , 5- ( {butil [1- ( {2 -metil- 6- [4- (4-morfolinilcarbonil ) fenoxi] -3-piridinil }metil ) -4-piperidinil ] carbamoil } amino) -2 , 4-difluorobenzamida, 5-{ [butil (l-{ [2 -metil- 6- (4-{ [4- ( trifluorometil ) -1-piperidinil ] carbonil} fenoxi ) -3-piridinil ] metil} -4-piperidinil ) carbamoil ] amino} -2 , 4-difluorobenzamida, 5-{ [{l-[ (6-{4-[ (4-acetil-l-piperazinil) carbonil] fenoxi } -2-metil-3-piridinil ) metil ] -4-piperidinil} (propil ) carbamoil] amino} -2 , 4-difluorobenzamida, o 5-{ [{l-[ (6-{4-[ (4-acetil-l-piperazinil) carbonil] fenoxi}-2-metil-3-piridinil)metil] -4-piperidinil } (2-butin-l-il ) carbamoil ] amino} -2 , 4-difluorobenzamida, una sal del mismo, un N-óxido del mismo, un solvato del mismo, o profármacos del mismo.
  13. 13. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende el compuesto representado por la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, una sal del mismo, un N-óxido del mismo, un solvato del mismo, o los profármacos del mismo.
  14. 14. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque es un antagonista del receptor de quimiocina.
  15. 15. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque es un antagonista de CCR5.
  16. 16. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque es un agente para la prevención y/o tratamiento de enfermedades relacionadas a CCR5.
  17. 17. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque las enfermedades relacionadas a CCR5 son enfermedades infecciosas, enfermedades inmunitarias , enfermedades inflamatorias y/o enfermedades cardiovasculares .
  18. 18. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque las enfermedades relacionadas a CCR5 son infección con el virus de inmunodeficiencia humana, síndrome de inmunodeficiencia adquirida, infección con el Virus Sincitial Respiratorio, rechazo al transplante de órganos, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino y/o asma.
  19. 19. Un medicamento que comprende una combinación del compuesto representado por la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque una sal del mismo, un N-óxido del mismo, un solvato del mismo, o un profármaco del mismo, y uno o más agentes seleccionados de un inhibidor de la transcriptasa inversa, un inhibidor de proteasa, un inhibidor de integrasa, un antagonista de CCR2 , un antagonista de CCR3 , un antagonista de CCR4, un antagonista de CCR5, un antagonista de CXCR3 , un antagonista de CXCR4, un inhibidor de la fusión, un anticuerpo contra un antígeno superficial del VIH, y una vacuna del VIH, un agente inmunodepresor , un fármaco anti-inflamatorio no esteroide, un fármaco anti-reumático modificador de la enfermedad, esteroides, preparaciones enzimáticas anti-inflamatorias , agentes condroprotectores , un inhibidor de células T, un inhibitor de TNFoc, un inhibidor de la prostaglandina-sintasa, un inhibidor de IL-1, un inhibidor de IL-6, un agonista del interferón gamma, protaglandina, un inhibidor de fosfodiesterasa, un inhibidor de metaloproteinasa .
  20. 20. Un método para prevenir o tratar una enfermedad relacionada a CCR5 en un mamífero, que comprende administrarle a un mamífero una cantidad efectiva del compuesto representado por la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque, una sal del mismo, un N-óxido del mismo, un solvato del mismo, o un profármaco del mismo.
  21. 21. El uso del compuesto representado por la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, una sal del mismo, un N-óxido del mismo, un solvato del mismo, o un profármaco del mismo para la fabricación de un agente para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad relacionada a CCR5.
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