CN101796039B - 苯乙酸化合物 - Google Patents

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Abstract

公开了下列通式(I)所示的化合物，
Figure DPA00001022350700011
在该式中，R1代表氢原子等；R2和R3独立地代表氢原子、任选地被氧化的C1-4烷基或任选地被保护的羟基，或可替代地，R2和R3合起来形成任选地被氧化的C2-5亚烷基；R4代表任选地被氧化的C1-6烷基等；R5代表任选地被氧化的C1-6烷基等；R6代表任选地被氧化的C1-6烷基等；m代表0或1至3的整数；n代表0或1至4的整数；和i代表0或1至7的整数。

Description

苯乙酸化合物
技术领域
本发明涉及一种新的苯乙酸化合物或其盐，以及包含该化合物作为有效成分的药剂。更详细地来说，本发明涉及一种其中式中所有符号具有下面描述的相同含义的如式(I)所示的新的苯乙酸化合物、其盐、其N-氧化物或其溶剂合物、或其前体药物，以及包含该化合物作为有效成分的药剂
背景技术
前列腺素D2(缩写为PGD2)被认为是一种通过花生四烯酸级联所产生的代谢产物，并认为其为与变态反应性疾病如变应性鼻炎、支气管哮喘和变应性结膜炎有关的化学介质之一。已知PGD2主要产生和释放于肥大细胞中，并且所释放的PGD2可以收缩支气管，促进血管通透性，扩张或收缩血管，促进粘液分泌，抑制血小板聚集等。还已经报到了PGD2在体内诱导了支气管收缩和鼻塞并且患有系统性肥大细胞增多症、变应性鼻炎、支气管哮喘、特应性皮炎、荨麻疹等的患者的病理性损害中的PGD2产生增加(N.Eng1.J.Med.1980；303：1400-4，Am.Rev.Respir.Dis.1983；128：597-602，J.Allergy Clin.Immunol.1991；88：33-42，Arch.Otolaryngol.Head Neck Surg.1987；113：179-83，J.Allergy Clin.Immunol.1988；82：869-77，J.Immunol.1991；146：671-6，J.Allergy Clin.Immunol.1989；83：905-12，N.Eng.J.Med.1986；315：800-4，Am.Rev.Respir.Dis.1990；142，126-32，J.Allergy Clin.Immunol.1991；87：540-8，J.Allergy Clin.Immunol 1986；78：458-61)。还已经报道PGD2与神经活动，特别是与睡眠、激素分泌、以及疼痛有关。此外，还已经报道PGD2与血小板聚集、糖原代谢以及眼内压调节等有关。
WO 2005/028455(下文所述的专利文件1)详细地描述了一种如式(A)所示的化合物与DP受体结合，并发挥拮抗剂的作用：
Figure GPA00001022350900021
其中，
R1A代表(1)氢原子、(2)C1-4烷基等，
EA代表-CO基等，
R2A代表(1)卤素原子、(2)C1-6烷基、(3)C1-6烷氧基、(4)羟基、(5)三卤甲基、(6)氰基、(7)苯基、(8)吡啶基、(9)硝基、(10)-NR6AR7A基团、(11)被-OR8A基团取代的C1-4烷基、(12)被氧化的C1-6烷基、(13)-SO2R11A基团、(14)-SOR11A基团、或(15)-SR11A基团，
R3A代表(1)卤素原子或(2)C1-6烷基等，
R6A和R7A各自独立地代表氢原子或C1-4烷基，
R8A代表C1-4烷基、苯基、或吡啶基，
R4A代表(1)氢原子等，
R5A代表(1)C1-6烷基、或(2)C1-10烷氧基等，
R11A代表C1-6烷基、或任选地被取代的苯基，
环WA代表C5-12单环或双环的碳环等，
GA代表(1)具有0-2个选自由氮原子、氧原子和硫原子组成的组的杂原子的C1-6亚烷基等，
环JA代表5-12员的单环或双环的杂环等，
mA代表0或1至4的整数，
nA代表0或1至4的整数，
iA代表0或1至11的整数，
R12A和R13A各自独立地代表(1)任选地被氧化的C1-4烷基、(2)卤素原子、(3)三卤甲基、(4)任选地被保护的羟基、(5)任选地被保护的氨基、(6)任选地被取代的苯基、(7)任选地被取代的吡啶基、或(8)氢原子、或R12A和R13A合起来代表(1)氧代(oxo)基、(2)碳原子任选地被氧原子、氮原子、或硫原子取代的C2-5亚烷基，其中该C2-5亚烷基可选地被取代基取代、或者(3)任选地被C1-6亚烷基取代。
(选择性描述了所述基团说明的必需部分。)
(参见专利文件1)。
WO 03/078409(下文所述的专利文件2)详细记述了一种如式(B)所示的化合物与DP受体结合，并发挥拮抗剂的作用，
Figure GPA00001022350900031
其中
R1B代表(1)氢原子或(2)C1-4烷基等，
EB代表-C(＝O)-基等，
R2B代表(1)卤素原子、(2)C1-6烷基、(3)C1-6烷氧基、(4)羟基、(5)三卤甲基、(6)氰基、(7)苯基、(8)吡啶基、(9)硝基、(10)-NR6BR7B基团，或(11)被-OR8B基团取代的C1-4烷基，
R3B代表(1)卤素原子或(2)C1-6烷基等，
R6B和R7B各自独立地代表氢原子或C1-4烷基，
R8B代表C1-4烷基、苯基、或吡啶基，
R4B代表(1)氢原子等，
R5B代表(1)C1-6烷基、或(2)C1-10烷氧基等，
环WB代表C5-12单环或双环的碳环等，
GB代表(1)具有0-2个选自由氮原子、氧原子和硫原子组成的组的杂原子的C1-6亚烷基等，
环JB代表5-12员的单环或双环的杂环等，
mB代表0或1至4的整数，
nB代表0或1至4的整数，
iB代表0或1至11的整数。
(选择性描述了所述基团说明的必需部分。)
(参见专利文件2).
虽然专利文件1和专利文件2列出了R2A和R2B所表示的取代基类型，但并没有任何最优选的取代位置的描述，没有由于取代基类型和取代位置的效果的描述和建议。
而且，在专利文件1和专利文件2中，没有任何通过在式(A)和式(B)所示的化合物的具体取代位置上引入具体的取代基来抑制药物代谢酶的描述，因此自然地，在这些文件中没有任何给出解决该问题的方法的描述或建议。
此外，在专利文件1和专利文件2中，没有任何取决于取代基类型和取代位置的组合，式(A)和式(B)所示的化合物可以对其它受体具有不充分选择性的描述，因此自然地，在这些文件中没有任何给出解决该问题的方法的描述或建议。
本发明的公开
需要一种有显著拮抗活性的、不抑制药物代谢酶的、并且具有良好受体选择性的、安全的DP受体拮抗剂化合物。
也就是说，如果该化合物抑制任何药物代谢酶，则可能发生可能造成严重副作用的该药物与配对药物(campanion drug)相互作用的可能性，并且其变成了该化合物作为药物应用的主要问题。
花生四烯酸级联(arachidonic acid cascade)包括各种类型的前列腺素，而且有很多与各化合物对应并分别涉及不同药理学作用的前列腺素受体，包括其亚型。因此，为了生产一种安全的、副作用减少了的新药物，该药物对其它前列腺素受体具有充分的选择性也是非常重要的。
例如，EP1受体、EP2受体、EP3受体，以及EP4受体作为EP受体亚型(其配体为前列腺素E)是为公众已知的。
由于EP2受体激动剂有血管平滑肌松弛活性，因此人们担心作为全身效应其会引起血压下降。如果EP2受体激动剂松弛鼻子周围局部的血管平滑肌，伴随血管阻力降低可能会发生鼻粘膜水肿，由此对过敏性鼻炎症状(鼻塞等)的治疗作用(其为所需的DP受体拮抗剂的作用)会受到不利影响。此外，从DP受体拮抗剂化合物所用来预防和/或治疗的疾病的角度看来，EP2受体激动剂所具有的松弛子宫作用被认为是副作用。
也就是说，在DP受体拮抗剂化合物的开发中，该化合物对EP2受体具有充分的选择性是特别重要的。
本发明的发明人发现在式(A)和式(B)所示化合物的苯乙酸部分的4位上引入甲基，其对DP受体的亲合力与未取代的化合物相比得到很大提高。然而，很显然甲基的引入还提高了对CYP3A4(其为一种药物代谢酶)的抑制作用。
本发明的发明人还发现在式(A)和式(B)所示化合物的苯乙酸部分的4位上引入氯基，其对DP受体的亲合力与未取代的化合物相比得到很大提高。然而，很显然当氢原子或氯基存在于苯乙酸部分的4位上时，其对EP2受体的亲合力是极高的。氯基的引入不会对CYP3A4产生影响，然而与EP2受体牢固的结合却是一个重要问题。
本发明的发明人已经深入研究了多种取代基类型和取代位置，以解决上述问题，并意外的发现其中式中所有符号具有下文所述的相同含义的，本身具有式(A)所示化合物的基本骨架的，但在其苯乙酸部分的4位上引入了三氟甲基的化合物，即如式(I)所示的化合物
Figure GPA00001022350900061
不会强烈的抑制药物代谢酶，同时又保持或提高了重要的DP受体拮抗活性。此外，他们发现该化合物对DP受体有良好的受体选择性。特别是，发现如式(I)所示的、其中式中R2和R3合起来代表任选地被氧化的C2-5亚烷基特别是-(CH2)2-的化合物对DP受体非常高的选择性。
也就是说，本发明涉及
(1)一种如式(I)所示的化合物、其盐、其N-氧化物或其溶剂合物，或其前体药物
Figure GPA00001022350900062
其中
R1代表氢原子或C1-4烷基，
R2和R3各自独立地代表氢原子、任选地被氧化的C1-4烷基或任选地被保护的羟基，前提是R2和R3不能同时代表任选地被保护的羟基，或R2和R3合起来代表任选地被氧化的C2-5亚烷基，
R4，R5和R6各自独立地代表卤素原子、任选地被氧化的C1-6烷基、任选地被保护的羟基、三卤甲基、-SO2R7基团、-SOR7基团、或-SR7基团，
R7代表C1-6烷基或任选地被取代的苯基，
表示取代基连接到纸平面以上，
m代表0或1至3的整数，
n代表0或1至4的整数，和
i代表0或1至7的整数，前提是当m是2或更大数时，R4可以为相同或者不同，当n是2或更大的数时，R5可以为相同或者不同，当i为2或更大的数时，R6可以为相同或者不同；
(2)如(1)所述的化合物，其中R2和R3合起来代表C2-5亚烷基；
(3)如(1)所述的化合物，其中R2是羟基，和R3是氢原子或任选地被氧化的C1-4烷基；
(4)如(1)所述的化合物，其中R2和R3是氢原子；
(5)一种选自包含
(1)1-(3-((2，6-二甲基-4-(((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基)苯甲酰基)氨基)-4-(三氟甲基)苯基)环丙烷甲酸，
(2)1-(3-((2-乙基-4-(((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基)苯甲酰基)氨基)-4-(三氟甲基)苯基)环丙烷甲酸，
(3)1-(3-((2-乙基-6-甲基-4-(((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基)苯甲酰基)氨基)-4-(三氟甲基)苯基)环丙烷甲酸，
(4)(3-((2，6-二甲基-4-(((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基)苯甲酰基)氨基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸，
(5)(3-((2-乙基-6-甲基-4-(((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基)苯甲酰基)氨基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸，
(6)羟基(3-((2，6-二甲基-4-(((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基)苯甲酰基)氨基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸，和
(7)2-羟基-2-(3-((2，6-二甲基-4-(((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基)苯甲酰基)氨基)-4-(三氟甲基)苯基)丙酸
的组的化合物、其盐、其N-氧化物或其溶剂合物，或其前体药物；
(6)一种包含如(1)所述的式(I)所示的化合物、其盐、其N-氧化物或其溶剂合物、或其前体药物作为有效成分的药物组合物；
(7)如(6)所述的药物组合物，其为DP受体拮抗剂；
(8)如(6)所述的药物组合物，其为用于预防和/或治疗由DP受体介导的疾病的药物；
(9)如(8)所述的药物组合物，其中由所述DP受体介导的疾病为变态反应性疾病、系统性肥大细胞增多症、伴随系统性肥大细胞激活的病症、过敏性休克、支气管收缩、荨麻疹、湿疹、粉刺、过敏性支气管肺曲霉病、窦炎、偏头痛、鼻息肉、过敏性脉管炎、嗜酸性细胞综合征、接触性皮炎、伴有瘙痒的疾病、作为瘙痒伴随行为的结果继发产生的疾病、伴有潮红的疾病、发炎、慢性阻塞性肺疾病、缺血再灌注损伤、脑血管意外、自身免疫性疾病、外伤性脑功能障碍、肝病、移植排斥、类风湿关节炎、胸膜炎、骨关节炎，克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、肠易激综合征、间质性膀胱炎、肌营养不良症、多肌炎、癌、白血病、病毒感染、多发性硬化、睡眠障碍，或血小板聚集相关的疾病；
(10)如(9)所述的药物组合物，其中所述的变态反应性疾病为变应性鼻炎、变应性结膜炎、特应性皮炎、支气管哮喘、或食物过敏；
(11)一种药物其包含如(1)所述的式(I)所示的化合物、其盐、其N-氧化物或其溶剂合物、或其前体药物和一种或多种选自由抗组胺剂、介质释放抑制剂、血栓素合成酶抑制剂、血栓素A2受体拮抗剂、白三烯受体拮抗剂、白三烯合成酶抑制剂、细胞因子抑制剂、类固醇剂、拟交感神经药、磷酸二酯酶I V抑制剂、黄嘌呤衍生物、抗胆碱药、抗1gE抗体剂、免疫抑制剂、趋化因子受体拮抗剂、粘附分子抑制剂、其它前列腺素类受体拮抗剂、非类固醇抗炎药以及一氧化氮合酶抑制剂组成的组的药物的联合；
(12)一种预防和/或治疗由所述DP受体介导的疾病的方法，其特征在于给予哺乳动物服用有效剂量的如(1)所述的式(I)所示的化合物、其盐、其N-氧化物或其溶剂合物、或其前体药物；
(13)如(1)所述的式(I)所示的化合物、其盐、其N-氧化物或其溶剂合物、或其前体药物在生产用于预防和/或治疗由所述DP受体介导的疾病的药物中的用途，和
(14)一种如式(I-a)所示的化合物、其盐、其N-氧化物或其溶剂合物，或其前体药物
Figure GPA00001022350900091
其中
R1代表氢原子或C1-4烷基，
R4、R5、和R6各自独立地代表卤素原子、任选地被氧化的C1-6烷基、任选地被保护的羟基、三卤甲基、-SO2R7基团、-SOR7基团、或-SR7基团，
R7代表C1-6烷基或任选地被取代的苯基，
表示取代基连接于纸平面以上，
m代表0或1至3的整数，
n代表0或1至4的整数，和
i代表0或1至7的整数，前提是当m是2或更大数时，R4可以为相同或者不同，当n是2或更大的数时，R5可以为相同或者不同，当i为2或更大的数时，R6可以为相同或者不同。
本发明的效果
由于式(I)所示的本发明化合物会与DP受体结合并发挥拮抗剂的作用，因此其可用于预防和/或治疗由所述DP受体介导的疾病。此外，由于式(I)所示的本发明化合物对药物代谢酶不具有强烈的抑制作用并且其对DP受体具有良好的受体选择性，因此其可作为安全的药物使用。
本发明的最佳实施方式
在本说明书中，R1代表氢原子或C1-4烷基。
R1所代表的C1-4烷基包括直链和支链烷基，即甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、以及叔丁基。
在本说明书中，R2和R3各自独立地代表氢原子、任选地被氧化的C1-4烷基或任选地被保护的羟基，或者R2和R3合起来代表任选地被氧化的C2-5亚烷基，
R2或R3所代表的任选地被氧化的C1-4烷基包括任选地被1至3个羟基和/或1至3个氧代基取代的C1-4烷基。值得注意的是，与大多数羟基和/或氧代基结合的碳原子仅限于末端碳原子。具体而言，例证有包含甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、和叔丁基、羟甲基、甲酰基、羧基、2-羟乙基、2-氧代乙基、羧甲基、1-羟乙基、乙酰基、3-羟丙基、3-氧代丙基、2-羧乙基、2-羟丙基、2-氧代丙基、1-羟基-1-甲基乙基、4-羟基丁基、4-氧代丁基、3-羧丙基、3-羟基丁基、3-氧代丁基、3-羟基-2-甲基丙基、2-甲基-3-氧代丙基、2-羧丙基、2-羟基-2-甲基丙基、3-羟基-1-甲基丙基、1-甲基-3-氧代丙基、2-羧基-1-甲基乙基、2-羟基-1-甲基丙基、1-甲基-2-氧代丙基、1-羟基-1-甲基丙基、1-羟甲基丙基、1-甲酰基丙基、1-羧丙基、2-羟基-1，1-二甲基乙基、1，1-二甲基(diemthyl)-2-氧代乙基、或1-羧基-1-甲基乙基的C1-4直链或支链烷基。
R2或R3所代表的任选地被保护的羟基包括羟基或受保护基保护的羟基。羟基的保护基包括，例如任选地具取代基的烷基(例如直链和支链的C1-6烷基如甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等，C7-15芳烷基如苯甲基、苯乙基、苯丙基、萘甲基、萘乙基等)、可具有取代基的碳环(例如任选地部分或全部饱和的C3-15单环、双环或三环不饱和的碳环，如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯、茚、二氢化茚、或萘)、可具有取代基的杂环基团(例如含有1至5个选自氧、氮、以及硫原子的杂原子的、不饱和的3-15员的单环、双环或三环杂环如吡咯、咪唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、呋喃、噻吩、噁唑，异噁唑、噻唑、噁二唑、噁嗪、氧二氮芑(oxadiazin)、噻二唑、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、异喹啉、苯并噁唑、苯并噻唑、或苯并咪唑，或任选地部分或全部饱和的3-15员的单环、双环或三环的含有1至5个选自氧、氮、以及硫原子的不饱和的杂环如氮丙啶、吖丁啶、吡咯烷、哌啶、哌嗪、环氧乙烷、环氧丙烷、四氢呋喃、四氢吡喃、吗啉、二氢吲哚、或二氢苯并呋喃)，烷基磺酰基(alkylsulfonyl)(例如C1-4烷基磺酰基如甲磺酰基、乙磺酰基等)，芳基磺酰基(例如C6-10芳基磺酰基，如苯磺酰基)，或酰基(例如C1-6链烷酰基如甲酰基、乙酰基、丙酰基(propanoyl)、特戊酰基、和例如C6-10芳基羰基如苯甲酰基)。
R2和R3合起来所代表的任选地被氧化的C2-5亚烷基包括，C2-5直链和支链的亚烷基如亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚异丁基、以及亚戊基，该亚烷基任选地被1至3个羟基和/或1至3个氧代基所取代。具体而言，例如有-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH2CH(CH3)-、-(CH2)4-、-(CH2)2CH(CH3)-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH(CH3)CH(CH3)-、-CH2CH(CH3)2-、-(CH2)5-、(CH2)3CH(CH3)-、-(CH2)2CH(CH3)CH2-、-CH2CH(OH)-、-CH2C(O)-、-CH2CH2CH(OH)-、-CH2CH(OH)CH2-、-CH2CH2C(O)-、-CH2C(O)CH2-等。
在本说明书中，R4为卤素原子、任选地被氧化的C1-6烷基、任选地被保护的羟基、三卤甲基、-SO2R7基团、-SOR7基团、或-SR7基团。
R4所代表的卤素原子包括氟、氯、溴，以及碘原子。
R4所代表的任选地被氧化的C1-6烷基包括任选地被1至3个羟基和/或1至3个氧代基所取代的C1-6烷基。值得注意的是，与大多数羟基和/或氧代基结合的碳原子仅限于末端碳原子。具体而言，例证有C1-6直链或支链的烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基，或异己基、羟甲基、甲酰基、羧基、2-羟乙基、2-氧代乙基、羧甲基、1-羟乙基、乙酰基、3-羟丙基、3-氧代丙基、2-羧乙基、2-羟丙基、2-氧代丙基、1-羟基-1-甲基乙基、4-羟基丁基、4-氧代丁基、3-羧丙基、3-羟基丁基、3-氧代丁基、3-羟基-2-甲基丙基、2-甲基3-氧代丙基、2-羧丙基、2-羟基-2-甲基丙基、3-羟基-1-甲基丙基、1-甲基-3-氧代丙基、2-羧基-1-甲基乙基、2-羟基-1-甲基丙基、1-甲基-2-氧代丙基、1-羟基-1-甲基丙基、1-羟甲基丙基、1-甲酰基丙基、1-羧丙基、2-羟基-1，1-二甲基乙基、1，1-二甲基-2-氧代乙基，或1-羧基-1-甲基乙基。
R4所代表的任选地被保护的羟基与R2和R3所代表的任选地被保护的羟基具有相同含义。
R4所代表的三卤甲基是指被3个卤素原子所取代的甲基，其包括三氟甲基、三氯甲基等。
R4所代表的SO2R7、-SOR7、或-SR7中的R7是代表C1-6烷基，或任选地被取代的苯基。
R7所代表的C1-6烷基包括包含甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基，以及异己基的直链和支链烷基。
R7所代表的任选地被取代的苯基包括，例如苯基、甲苯基、二甲苯基等。
在本说明书中，R5代表卤素原子、任选地被氧化的C1-6烷基、任选地被保护的羟基、三卤甲基、-SO2R7基团、-SOR7基团、或-SR7基团。
R5所代表的卤素原子、任选地被氧化的C1-6烷基、任选地被保护的羟基、以及三卤甲基分别与R4所代表的卤素原子、任选地被氧化的C1-6烷基、任选地被保护的羟基、以及三卤甲基具有相同含义。
R5所代表的-SO2R7、-SOR7、或-SR7中的R7代表C1-6烷基、或任选地被取代的苯基。
在本说明书中，R6为卤素原子、任选地被氧化的C1-6烷基、任选地被保护的羟基、三卤甲基、-SO2R7基团、-SOR7基团、或-SR7基团。
R6所代表的卤素原子、任选地被氧化的C1-6烷基、任选地被保护的羟基、以及三卤甲基分别与R4所代表的卤素原子、任选地被氧化的C1-6烷基、任选地被保护的羟基、以及三卤甲基具有相同含义。
R6所代表的-SO2R7、-SOR7、或-SR7中的R7代表C1-6烷基、或任选地被取代的苯基。
在本说明书中，m代表0或1至3的整数，前提是当m为2或更大的数时，R4可以为相同或者不同。
在本说明书中，n代表0或1至4的整数，但当n为2或更大的数时，R5可以为相同或者不同。
在本说明书中，i代表0或1至7的整数，但当i为2或更大的数时，R6可以为相同或者不同。
在本发明中，除非另有特别说明，否则将如本领域技术人员所理解的那样，符号
表示取代基连接到纸的平面中(即α-位)，符号
Figure GPA00001022350900132
表示取代基连接到纸平面以上(即β-位)，符号
Figure GPA00001022350900141
表示α-位和β-位的混合。
式(I)中，R1优选地是氢原子。
式(I)中，R2和R3优选地是氢原子、C1-4烷基或羟基，更优选氢原子或羟基。
式(I)中，R2和R3共同优选地代表C2-5亚烷基，更优选地代表-(CH2)2-。
在式(I)的如下基团
Figure GPA00001022350900142
中，优选地是
R2和R3合起来代表C2-5亚烷基，
R2和R3为一个组合，其中R2为羟基并且R3为氢原子或任选地被氧化的C1-4烷基，或者
R2和R3为氢原子，和
更优选地是
R2和R3合起来代表C2-5亚烷基，或者
R2和R3为一个组合，其中R2为羟基并且R3为氢原子或C1-4烷基。
式(I)中，优选的R4是卤素原子、C1-6烷基、羟基、三卤甲基、-SO2R7、-SOR7、或-SR7，更优选地是卤素原子，或C1-6烷基，特别优选氯原子或甲基。
式(I)中，优选的R5是卤素原子、C1-6烷基、羟基、三卤甲基、-SO2R8、-SOR8、或-SR8，更优选地是卤素原子或C1-6烷基，特别优选氯原子、甲基、乙基，或异丙基。
式(I)中，优选的R6是卤素原子、C1-6烷基、羟基、三卤甲基、-SO2R9、-SOR9、或-SR9，更优选地是卤素原子或C1-6烷基，特别优选氯原子或甲基。
式(I)中，优选的m是0或1，更优选0。
式(I)中，优选的n是0或1至2的整数，更优选2。
式(I)中，优选的i是0或1至4的整数，更优选0或1至2的整数，特别优选0。
在如式(I)所示的化合物中，优选的是其中式中所有符号具有上文所述的相同含义的如式(I-a)所示的化合物、
Figure GPA00001022350900151
其中式中所有符号具有上文所述的相同含义的如式(I-b)所示的化合物、
以及其中式中所有符号具有上文所述的相同含义的如式(I-c)所示的化合物，
特别是，优选如式(I-a)所示的化合物。
在如式(I)所示的化合物中，特别优选的化合物是
(1)1-(3-((2，6-二甲基-4-(((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基)苯甲酰基)氨基)-4-(三氟甲基)苯基)环丙烷甲酸、
(2)1-(3-((2-乙基-4-(((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基)苯甲酰基)氨基)-4-(三氟甲基)苯基)环丙烷甲酸、
(3)1-(3-((2-乙基-6-甲基-4-(((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基)苯甲酰基)氨基)-4-(三氟甲基)苯基)环丙烷甲酸、
(4)(3-((2，6-二甲基-4-(((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基)苯甲酰基)氨基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸，
(5)(3-((2-乙基-6-甲基-4-(((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基)苯甲酰基)氨基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸、
(6)羟基(3-((2，6-二甲基-4-(((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基)苯甲酰基)氨基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸、以及
(7)2-羟基-2-(3-((2，6-二甲基-4-(((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基)苯甲酰基)氨基)-4-(三氟甲基)苯基)丙酸。
在本发明中除非有特别说明，否则化合物包括其所有异构体。例如烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、亚烷基、亚烯基、和亚炔基在本发明中包括了直链和支链的类型。而且，在本发明中化合物包括所有其与双键、环、以及稠环(E-、Z-、顺-、反-异构体)有关的异构体，与不对称碳(R-、S-异构体，α-、β-构型，对映异构体，非对映异构体)的存在有关的异构体、具旋光性的光学活性异构体(D、L、d、1-异构体)、互变异构体、根据色谱分离的极性异构体(较大极性的异构体，较小极性的异构体)、平衡化合物、旋转异构体、其任何比例的混合物、外消旋混合物。
在本发明中，一种如式(I)所示化合物的对映异构体，即如式(I-E)所示的其中式中所有符号具有上文所述的相同含义的化合物，
Figure GPA00001022350900171
可以与式(I)所示的化合物相伴，前提是前者化合物的数量低于实质影响本发明效果的数量。
用常规方法，可将式(I)所示的化合物转化成其盐的形式。该盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐、胺盐、以及酸加成盐。优选的是可药用的盐。
优选地是水溶性的盐。适合的盐包括碱金属(钾、钠等)盐、碱土金属(钙、镁等)盐、铵盐、药学可用的有机胺(四甲铵、三乙胺、甲胺、二甲胺、环戊胺、苄胺、苯乙胺、哌啶、单乙醇胺、二乙醇胺、三(羟甲基)氨基甲烷、赖氨酸、精氨酸、N-甲基-D-葡萄糖胺等)。
优选地是水溶性的酸加成盐。适合的酸加成盐包括例如，无机酸盐如盐酸盐、氢溴化物、氢碘化物、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐等，或有机酸盐如醋酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、羟乙基磺酸盐、葡糖醛酸盐、葡糖酸盐等。
可以用任意的方法将本发明的化合物转化成其N-氧化物。N-氧化物为如式(I)所示的化合物中的氮原子被氧化的一种化合物。
可以将如式(I)所示的化合物及其盐转化成其溶剂合物。
该溶剂合物优选地是无毒和水溶性的。适当的溶剂合物包括，例如水或醇溶剂(例如乙醇等)的溶剂合物。
式(I)所示的化合物的前体药物是指在体内通过与酶、胃酸等反应会被转化成式(I)所示化合物的化合物。式(I)所示的化合物的前体药物包括，
当式(I)所示的化合物具羟基时，其羟基被酰化、烷基化、磷酸化、或硼酸化的化合物(例如其羟基被乙酰化、棕榈酰化、丙酰化(propanoylated)、特戊酰化、琥珀酰化、富马酰化、丙氨酰化、或二甲基氨甲基羰基化的如式(I)所示的化合物)；
当式(I)所示的化合物具羧基时，其羧基被酯化或酰胺化的化合物(例如其羧基被转化成乙酯、异丙酯、苯酯、羧甲基酯、二甲氨基甲酯、特戊酰氧甲酯、乙氧基碳酸乙酯、酞基酯、(5-甲基-2-氧-1，3-二氧环戊烯(dioxolen)-4-基)甲酯、环己氧羰基乙基酯、或甲基酰胺的如式(I)所示的化合物)；和
当式(I)所示的化合物具羧基时，其羧基被羟甲基取代的化合物。
可以用本身已知的方法来制备这些化合物。此外，式(I)所示的化合物的前体药物可以是其水合物或非水合物。
制备本发明化合物的方法
可以用常规的方法如下面所述的方法，及其类似的方法，或实施例中所给的方法来制备式(I)所示的本发明化合物。值得注意的是，在下面所述的每个方法中，起始化合物可以以盐的形式存在。该类盐包括作为式(I)可药用盐的上述盐之一。
[I]在式(I)所示的化合物中，其R1代表C1-4烷基的化合物，即如式(IA)所示的、其中R1A-1代表C1-4烷基、并且其它符号具有上文所述的相同含义的化合物
Figure GPA00001022350900191
可以用下面所述的方法对其进行制备。
可以通过将式(II)所示的、其中R2-1，R3-1，和R4-1分别具有与R2，R3和R4相同的含义，其中如有必要，R2-1，R3-1，和R4-1所代表的基团中的羧基或羟基是受保护的，并且其它符号具有上文所述的相同含义的化合物
，与式(III)所示的、其中R5-1和R6-1分别具有与R5和R6相同的含义、如有必要，R5-1和R6-1所代表的基团中的羧基或羟基是受保护的、并且其它符号具有上文所述的相同含义的化合物
Figure GPA00001022350900201
，进行酰胺化反应，如有必要的话然后接着进行去保护反应来制备式(IA)所示的化合物。
酰胺化反应是公众已知的，并且包括例如，
(1)使用酸卤化物的方法
(2)使用混合酸酐的方法，和
(3)使用缩合剂的方法。
下文对这些方法进行了详细地描述：
(1)实施使用酸卤化物的方法，例如如下所述：在-20℃至回流温度下，在有机溶剂(氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、乙腈、乙酸乙酯、甲苯等)中或在不存在任何溶剂的条件下，使羧酸与酸性卤化剂(草酰氯、亚硫酰氯等)进行反应，然后在0至40℃下，在有机溶剂(氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯等)中，在存在或不存在碱(吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲氨基吡啶、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、5-乙基-2-甲基吡啶(MEP)等)的情况下，将所得的酸卤化物与胺进行反应。该反应优选地在惰性气体(氩气、氮气等)气氛，无水条件下进行。此外，在0至40℃下，在有机溶剂(二噁烷、四氢呋喃、二氯甲烷等)中，在存在或不存在相转移催化剂(季铵盐如氯化四丁铵、氯化三乙基苯甲基铵、氯化三-n-辛基甲基铵、氯化三甲基癸基铵、溴化四甲铵等)的情况下，用一种碱性水溶液(碳酸氢钠或氢氧化钠水溶液等)，可以使所得的酸卤化物与胺进行反应。
(2)实施使用混合酸酐的方法，例如如下所述：在0至40℃下，在有碱(吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲氨基吡啶、二异丙基乙胺等)存在的情况下，在有机溶剂(氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃等)中或在不存其任何溶剂的情况下，使羧酸与酸卤化物(新戊酰氯、甲苯磺酰氯、甲磺酰氯等)或酸衍生物(氯甲酸乙酯、氯甲酸丁酯等)进行反应，然后在0至40℃下，在有机溶剂(氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃等)中使所得的混合酸酐与胺进行反应。这些反应优选地在惰性气体(氩气、氮气等)气氛，无水条件下进行。
(3)实施使用缩合剂的方法，例如如下所述：在0至40℃下，在有机溶剂(氯仿，二氯甲烷，二甲基甲酰胺，乙醚，四氢呋喃等)中或在不存其任何溶剂的情况下，在存在或不存在碱(吡啶，三乙胺，二甲基苯胺，二甲氨基吡啶等)的条件下，使用缩合剂(1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-[3-(二甲氨基)丙基]碳二亚胺(EDC)、1，1′-羰二咪唑(CDI)、2-氯-1-甲基吡啶碘、1-丙基膦酸环酐(1-丙烷膦酸环酐、PPA)等)和使用或不使用1-羟基苯并三唑(HOBt)，使羧酸与胺反应。这些反应优选地在惰性气体(氩气、氮气等)气氛，无水条件下进行。
羧基或羟基的保护基的去保护反应是公众已知的，并且包括例如，
(1)碱水解
(2)酸性条件下的去保护反应，
(3)通过氢解作用进行的去保护反应，
(4)甲硅烷基的去保护反应，
(5)使用金属的去保护反应，和
(6)使用金属络合物的去保护反应。
下文对这些方法进行了详细地描述：
(1)例如使用碱金属氢氧化物(氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等)、碱土金属氢氧化物(氢氧化钡、氢氧化钙等)、或碳酸盐(碳酸钠、碳酸钾等)，或其溶液或其混合物，在有机溶剂(甲醇、四氢呋喃、二噁烷等)，0至80℃下，实施通过碱水解进行的去保护反应。
(2)例如在有机酸(乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、p-对甲苯磺酸(tosylic acid)等)或无机酸(盐酸、硫酸等)，或其混合物(溴化氢/乙酸等)中，在有机溶剂(二氯甲烷、氯仿、二噁烷、乙酸乙酯、茴香醚等)中，在存在或不存在2，2，2-三氟乙醇情况下，在0至100℃下，实施酸性条件下的去保护反应。
(3)例如，在存在催化剂(钯-碳、钯黑、氢氧化钯碳、氧化铂、拉尼镍等)下，在常压或加压下，在氢气气氛或甲酸铵存在下，在溶剂中(醚类(四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、乙醚等)、醇类(甲醇、乙醇等)、苯类(苯、甲苯等)、酮类(丙酮、甲基乙基酮等)、腈类(乙腈等)、酰胺类(二甲基甲酰胺等)、水、乙酸乙酯、乙酸，或包含其两种或更多种的混合溶剂等)，在0至200℃下，实施通过氢解作用进行的去保护反应。
(4)例如，在易与水混合的有机溶剂(四氢呋喃、乙腈等)中，在0至40℃下，使用氟化四丁铵，实施甲硅烷基的去保护反应。
(5)例如，在酸性溶剂(乙酸、pH4.2至7.2的缓冲溶液、或这些溶液与有机溶剂如四氢呋喃的混合液)中，在存在锌粉条件下，如有需要使用超声波，在0至40℃下，实施使用金属的去保护反应
(6)例如，使用金属络合物(四(三苯基膦)钯(0)、二(三苯基膦)二氯钯(II)、醋酸钯(II)、三(三苯基膦)氯化铑(I)等)，在存在铺捉剂(trap reagent)(氢化三丁基锡、三乙基硅烷、双甲酮、吗啉、二乙胺，吡咯烷等)，有机酸(乙酸、甲酸、2-乙基己酸等)，和/或有机酸盐(2-乙基己酸钠、2-乙基己酸钾等)情况下，在存在或不存在膦剂(三苯基膦等)下，在有机溶剂(二氯甲烷、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、二噁烷、乙醇等)、水、或其混合溶剂中，在0至40℃下，实施使用金属络合物的去保护反应。
可以用除上述方法以外的其它方法，如T.W.Greene，在有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)，Wiley，New York，1999中所描述的方法来实施去保护反应。
羧基的保护基包括，例如甲基、乙基、烯丙基、t-丁基、三氯乙基、苯甲基(Bn)、苯甲酰甲基、p-甲氧苯甲基、三苯甲基、或2-氯三苯甲基，或与这些结构结合的固相载体。
羟基的保护基包括，例如甲基、三苯甲基、甲氧甲基(MOM)、1-乙氧基乙基(EE)、甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2-四氢吡喃基(THP)、三甲基硅烷基(TMS)、三乙基硅烷基(TES)、t-丁基二甲基硅烷基(TBDMS)、t-丁基二苯基硅烷基(TBDPS)、乙酰基(Ac)、新戊酰、苯甲酰基、苯甲基(Bn)、p-甲氧苯甲基、烯丙氧基羰基(Alloc)、2，2，2-三氯乙氧基羰基(Troc)等。
如果可以容易地和有选择地将其除去，则羧基或羟基的保护基并不特别地限于上述的这些基团。例如，可以使用T.W.Greene，有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)，Wiley，New York，1999中所描述的那些保护基。
如本领域技术人员易于理解的那样，本发明的目标化合物可容易地通过使用小心选择用于该目的的去保护反应来进行制备。
[II]在如式(I)所示的化合物中，R1代表氢原子的那些化合物，即其中式中所有符号具有上文所述的相同含义的如式(IB)所示的化合物
Figure GPA00001022350900231
可以通过对如式(IA)所示的化合物进行羧基保护基的去保护反应，然后如果需要的话进行羟基保护基的去保护反应来进行制备。
羧基保护基的去保护反应可以通过上文所述的方法进行。
如本领域技术人员易于理解的那样，本发明的目标化合物可容易地通过使用小心选择用于该目的的去保护反应来进行制备。
羟基保护基的去保护反应可以通过与上文所述相类似的方法进行。
式(II)和(III)所示的化合物本身是已知的，或可以通过常规方法容易对其进行制备。
例如在式(II)所示的化合物中，R2-1和R3-1合起来代表C2-5亚烷基的那些化合物，即如式(II-1)所示的化合物，和R2-1和R3-1是氢原子的那些化合物，即如式(II-2)所示的化合物，可以通过用下面所示的反应流程图1中所示的方法来制备。在反应流程图1中，X1和X2分别独立地代表卤素原子，j代表2至5的整数，环E代表C3-6员的环烷烃环，且其它符号具有前文所述的相同含义。
Figure GPA00001022350900251
例如，在式(III)所示的化合物中，苯环被R6-1取代的那些化合物，即如式(III-1)所示的化合物，可以通过用下面所示的反应流程图2中所示的方法来制备。在反应流程图2中，k代表0或1至4的整数，Ts代表甲苯磺酰基(p-甲苯磺酰基)，且其它符号具有前文所述的相同含义。
反应流程式2
Figure GPA00001022350900261
在如式(IA)所示的化合物中，R2是羟基的化合物，即如式(IA-1)所示的其中式中所有符号具有上文所述的相同含义的化合物
Figure GPA00001022350900262
可以用下面所示的反应流程图3中所示的方法来制备。在反应流程图3中，所有符号具有上文中所述的相同含义。
反应流程式3
Figure GPA00001022350900271
在如式(IB)所示的化合物中，R2是羟基的化合物，即如式(IB-1)所示的其中式中所有符号具有上文所述的相同含义的化合物
Figure GPA00001022350900281
可以通过对如式(IA-1)所示的化合物进行羧基保护基的去保护反应，然后如果需要的话进行羟基保护基的去保护反应来对其进行制备。
羧基保护基的去保护反应可以用上文所述的方法来制备。
在反应流程式1至3中，式(IV)、(VII)、(VIII)、(XIV)和(XV)所示的，作为起始原料使用的化合物是公众已知的，或可通过公众已知方法的组合，例如在《综合有机转换：官能团制备指南第二版》(“Comprehensive Organic Transformations：A Guide to FunctionalGroup Preparations 2nd Edition”)(Richard C.Larock，John Wiley& Sons Inc，1999)中所描述的方法，或实施例中所描述的方法来容易地制备。
在本发明式(I)所述的化合物中，在上文中没有表明的那些化合物可以用实施例中所描述的方法或公众已知的方法的组合，例如在《综合有机转换：官能团制备指南第二版》(“Comprehensive OrganicTransformations：A Guide to Functional Group Preparations 2ndEdition”)(Richard C.Larock，John Wiley & Sons Inc，1999)”中所描述的方法来进行制备。
在本说明书所描述的每个反应中，正如本领域技术人员所理解的那样，可以使用水浴、油浴、沙浴、或微波来进行有加热的反应。
在本说明书所描述的每个反应中，可以适当地使用连接于聚合物的固相支撑试剂(例如聚苯乙烯、聚丙烯酰胺、聚丙烯、聚乙二醇等)。
在本说明书所描述的每个反应中，反应产物可以用常规的提纯法如在常压或减压下蒸馏、用硅胶或硅酸镁的高效液相色谱法、薄层色谱法、离子交换树脂、清除树脂或柱层析、或洗涤或重结晶来进行纯化。纯化可以在每个反应之后或一些反应之后进行。
药剂应用
由于式(I)所示的本发明化合物会与DP受体结合并发挥拮抗剂的作用，因此看来其可用于预防和/或治疗由DP受体介导的疾病，如变态反应疾病(例如变应性鼻炎、变应性结膜炎、特应性皮炎、支气管哮喘、食物过敏等)、系统性肥大细胞增多症、伴随系统性肥大细胞激活的病症、过敏性休克、支气管收缩、荨麻疹、湿疹、粉刺、过敏性支气管肺曲霉病、窦炎、偏头痛、鼻息肉、过敏性脉管炎、嗜酸性细胞综合征、接触性皮炎、伴随发痒的疾病(例如特应性皮炎、荨麻疹、变应性结膜炎、变应性鼻炎、接触性皮炎等)，作为瘙痒伴随的行为(例如擦伤和拍打)的结果继发产生的疾病(例如白内障、视网膜脱离、发炎、感染和睡眠障碍)、伴有潮红的疾病、发炎、慢性阻塞性肺疾病，缺血再灌注损伤、脑血管意外、自身免疫性疾病、外伤性脑功能障碍、肝病、移植排斥、类风湿关节炎、胸膜炎、骨关节炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎，肠易激综合征、间质性膀胱炎，肌营养不良症、多肌炎、癌、白血病、病毒感染(例如慢性C型肝炎肝病等)、或多发性硬化。此外，由于该受体参与睡眠或血小板聚集，因此该化合物看来可以用来对抗与之相同的有关疾病。
如式(I)所示的化合物保持或增加了显著的DP受体拮抗活性，而同时又不强烈的抑制药物代谢酶，并具有对DP受体的良好的选择性。此外，就其中R2和R3合起来代表C2-5亚烷基，或R2代表羟基的如式(I)所示的化合物而言，其作用是显著的。
当如式(I-a)所示的其中式中所有符号具有上文所述的相同含义的化合物
Figure GPA00001022350900301
具有R2和R3合起来代所代表的-(CH2)2-基团时，该作用是特别显著的。
由于式(I)所示的本发明化合物对药物代谢酶如CYP3A4或CYP2C9不具有强烈地抑制作用，因此该化合物与配对药物没有药物间相互作用，并且因此其可作为一种不会引起严重副作用的、安全的药物使用。
本发明化合物对药物代谢酶的抑制活性(IC50值)优选地是5μmol/L或更高，更优选10μmol/L或更高，特别优选30μmol/L或更高。
花生四烯酸级联包括许多类型的前列腺素。每种化合物对应着许多种包括其亚型的，分别与不同药理作用有关的前列腺素受体。因此，为了生产出一种具有减少的副作用的、安全的药物，重要的是该药物对其它前列腺素受体有足够的选择性。
由于式(I)所示的本发明化合物对DP受体具有非常高的选择性，因此由除DP受体外的前列腺素受体如EP1受体、EP2受体、EP3受体、EP4受体、FP受体、IP受体、或TP受体等介导的药理作用并不被表达，并且因此该化合物可作为一种具有减少的副作用的、安全的药物使用。值得注意的是对除DP受体外的前列腺素受体的作用可以用例如在″Biochim.Biophys.Acta.，vol.1483，2000(285-293)″中所描述的方法等，或下文生物实施例3中所描述的方法来测定。
式(I)所示的本发明化合物具有高溶解性和吸收特性。这些是药剂开发中所最需要的物理、化学、和药理性质(参见默克诊断和治疗手册(The Merck Manual of Diagnosis and Therapy)(17th，.Ed.)，Merck& Co.″)，因此本发明化合物满足了优秀药剂所需的条件。
[毒性]
式(I)所示的化合物具有非常低的毒性(例如细胞毒性、肝毒性、肾毒性、呼吸毒性、脑和神经毒性、胃肠道毒性、心血管毒性、血液和造血毒性、免疫毒性、骨软骨组织毒性、皮肤毒性、感觉器官毒性、生殖器和生殖毒性(reprotoxy and genital toxicity)、内分泌毒性、致畸作用、致癌性、或致突变性)，其作为药物使用是足够安全的。
为了以下目的
(1)补充和/或增强本发明治疗物质的预防和/或治疗作用，
(2)改善本发明治疗物质的药代动力学和吸收和减少剂量，和/或
(3)减少本发明治疗物质的副作用
式(I)所示的化合物，其药学可用的盐，或其溶剂合物可以与其它药物联合以配对药物形式被给药。
与其它药物联合的本发明药物可以以在一个制剂中包含两种成分的制剂形式被给药，或以单独分开的制剂形式被给药。以单独分开的制剂形式给药包括同时给药和延时给药。如果为延时给药，则其它药物可以在本发明化合物给药后给药，或本发明的药物可以在其它药物给药后给药。分别给药的方法可以是相同或者不同的。
上述的其它药物可为低分子化合物，或高分子化合物如蛋白质、多肽、聚核苷酸(DNA、RNA、基因)、反义引物、诱饵、抗体、或疫苗等。其它药物的剂量可基于临床使用剂量来任意地进行选择。本发明治疗物与其它药物的配伍比例可根据给药对象的年龄和体重、给药方法、给药时间、目标疾病、症状、(药物)组合等进行任意地选择。例如以本发明治疗物的一份重量为基础，可以使用0.01至100份重量的其它药物。可以给予任何比例的两种或多种类型的其他药物的组合。以上述机制为基础，用于补充和/或增强本发明治疗物的预防和/或治疗作用目的的其它药物不仅包括迄今已发现的药物，还包括未来将会被发现的药物。
对通过配对药物对其发挥预防和/或治疗作用的疾病没有特定限制，只要其是本发明药物在其中可起到补充和/或增强的预防和/或治疗作用的疾病即可。
用于补充和/或增强式(I)所示的本发明化合物对变应性鼻炎的预防和/或治疗作用目的的其它药物包括，例如抗组胺剂、介质释放抑制剂、血栓素合成酶抑制剂、血栓素A2受体拮抗剂、白三烯受体拮抗剂、白三烯合成酶抑制剂、细胞因子抑制剂、类固醇剂、拟交感神经药、磷酸二酯酶IV抑制剂、黄嘌呤衍生物、抗胆碱药、抗lgE抗体制剂、免疫抑制剂、趋化因子受体拮抗剂、粘附分子抑制剂、其它前列腺素类受体拮抗剂、非类固醇抗炎药、一氧化氮合酶抑制剂等。
用于补充和/或增强式(I)所示的本发明化合物对变应性结膜炎的预防和/或治疗作用目的的其它药物包括，例如抗组胺剂、介质释放抑制剂、血栓素合成酶抑制剂、血栓素A2受体拮抗剂、白三烯受体拮抗剂、白三烯合成酶抑制剂、细胞因子抑制剂、类固醇剂、拟交感神经药、磷酸二酯酶IV抑制剂、黄嘌呤衍生物、抗胆碱药、抗1gE抗体制剂、免疫抑制剂、趋化因子受体拮抗剂、粘附分子抑制剂、其它前列腺素类受体拮抗剂、非类固醇抗炎药、一氧化氮合酶抑制剂等、
抗组胺剂包括，例如富马酸酮替芬、美喹他嗪、盐酸氮卓斯汀、奥沙米特、特非那定、富马酸依美斯汀、盐酸依匹斯汀、阿司咪唑、依巴斯汀、盐酸西替利嗪、贝他斯汀、非索非那定、氯雷他定、地氯雷他定、盐酸奥罗他定、TAK-427、ZCR-2060、NIP-530、糠酸莫米松、咪唑斯汀、BP-294、安多司特、金诺芬、阿伐斯汀等。
介质释放抑制剂包括，例如曲尼司特、色甘酸钠、氨来呫诺、瑞吡司特、异丁司特、他扎司特、吡嘧司特钾等。
血栓素合成酶抑制剂包括，例如盐酸奥扎格雷、咪曲司特钠等。
血栓素A2受体拮抗剂包括，例如塞曲司特、雷马曲班、多米曲班钙水合物、KT-2-962等。
白三烯受体拮抗剂包括，例如普仑司特水合物、孟鲁司特、扎鲁司特、MCC-847、KCA-757、CS-615、YM-158、L-740515、CP-195494、LM-1484、RS-635、A-93178、S-36496、BIIL-284、ONO-4057等。
白三烯合成酶抑制剂包括，例如zyleuton等。细胞因子抑制剂包括，例如甲磺司特等。
作为外用药物的类固醇剂包括，例如丙酸氯倍他索、双醋二氟松、醋酸氟轻松、糠酸莫米松、二丙酸倍他米松、倍他米松丁酸丙酸酯、倍他米松戊酸酯、二氟泼尼酯、布地奈德、戊酸二氟米松、安西奈德、氯氟舒松、地塞米松、地塞米松丙酸酯、地塞米松缬草酸酯、醋酸地塞米松、醋酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、丁酸丙酸氢可的松、地泼罗酮丙酸酯、泼尼松龙戊酸醋酸酯、氟轻松、倍氯米松丙酸酯、曲安奈德、氟米松三甲基乙酸酯、阿氯米松丙酸酯、丁酸氯氟美松酮、泼尼松龙、倍氯米松丙酸酯、氟氢缩松等。
内用药物和注射用药物包括，醋酸可的松、氢化可的松、氢化可的松磷酸钠、氢化可的松琥珀酸钠、醋酸氟氢可的松、泼尼松龙、醋酸泼尼松龙、强的松龙琥珀酸钠、泼尼松龙乙酸丁酯、泼尼松龙磷酸钠、醋酸卤泼尼松、甲泼尼龙、醋酸甲基氢化泼尼松、琥珀酸钠甲基强的松龙、曲安西龙、醋酸去炎松、曲安奈德、地塞米松、醋酸地塞米松、地塞米松磷酸钠、棕榈酸地塞米松、醋酸对氟米松、倍他米松等。
吸入剂包括倍氯米松丙酸酯、氟替卡松丙酸酯、布地奈德、氟尼缩松、曲安西龙、ST-126P、环索奈德、地塞米松palomithioate、莫米松呋喃碳酸酯、普拉睾酮磺酸酯、地夫可特、磺庚甲泼尼龙、琥珀酸钠甲基强的松龙等。
拟交感神经药包括，例如硝酸萘甲唑啉、盐酸四氢萘唑啉、盐酸羟甲唑啉、盐酸曲马唑啉、pseudoephedorine、舒喘灵、沙美特罗、福莫特罗等。磷酸二酯酶IV抑制剂包括，例如茶碱、西洛司特、罗氟司特。
黄嘌呤衍生物包括，例如氨茶碱、茶碱、多索茶碱、西潘茶碱、二羟丙茶碱。
抗胆碱药包括，例如异丙托溴铵、氧托溴铵、氟托溴铵、西托溴铵、temiberin、噻托溴铵、瑞伐托酯(UK-112166)。
抗1gE抗体制剂包括，例如奥马珠单抗。免疫抑制剂包括，例如他克莫司、环孢素。
非类固醇抗炎药包括，例如水杨酰水杨酸、水杨酸钠、阿司匹林、阿司匹林二铝酸盐复合剂、二氟尼柳、吲哚美辛、舒洛芬、乌芬那酯、愈创蓝油烃、丁苯羟酸、联苯乙酸、双氯芬酸、托美丁钠、奇诺力，芬布芬，萘丁美酮，丙谷美辛、吲哚美辛法呢、阿西美辛、马来酸丙谷他新、氨芬酸钠、莫苯唑酸、依托度酸、布洛芬、布洛芬吡啶甲醇、萘普生、氟比洛芬、氟比洛芬酯、酮洛芬、非诺洛芬钙、tiaprofen、奥沙普秦、普拉洛芬、洛索洛芬钠、aluminoprofen、扎托洛芬、甲芬那酸、aluminum mefenamate、托芬那酸、夫洛非宁、丁酮唑酮、羟布宗、吡罗昔康、替诺昔康、安吡昔康、联苯乙酸软膏、依匹唑、盐酸羟哌苯噻酮、盐酸替诺立定、依莫法宗、安乃近、米格来宁、salidon、Sedes G、氨丙毗酮-N、Solbon、用于普通感冒的吡唑啉酮型药物、醋氨酚、非那西丁、甲磺酸胺磺异丙嗪、西美曲特复合剂、用于普通感冒的非吡唑啉酮型药物。
药物联合中的式(I)所示的化合物与其它药物的重量之比并无具体的限制。
在联合中可以任意地给予两种或更多种的其它药物。
以上述机制为基础，用于补充和/或增强如式(I)所示的化合物的预防和/或治疗作用目的的其它药物不仅包括迄今已发现的药物，还包括未来将会被发现的药物。
为了将式(I)所示的本发明化合物或其无毒的盐或与其他药物联合的式(I)所示的药物用于上述目的，其通常被口服或胃肠外、局部或全身给药。
该剂量可以根据年龄、体重、症状、预期的治疗效果、给药途径、治疗的持续时间等而进行变动。通常对成人而言，每日一次至几次，口服一次的量为1mg至1000mg，或每日一次至几次，胃肠外给药(优选通过鼻制剂、滴眼剂、或软膏剂给药)一次的量或对于在每天1至24小时向静脉连续给药的量为1mg至100mg。
由于该剂量可根据上述各种情况而变动，因此低于上述规定剂量的剂量在某些情况下也是适当的，反之超出上述范围的剂量在某些情况下也是必要的。
在式(I)所示的化合物或其无毒的盐，或与其它药物联合的式(I)所示药物的给药期间，其可以以口服给药的固体组合物、液体组合物、或其它组合物的形式，或以胃肠外给药的注射制品、外用制品、栓剂等形式被应用。
用于口服给药的固体制剂包括片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂等。
胶囊剂包括硬胶囊剂和软胶囊剂。
在这些固体制剂中，可将一种或多种活性药物与至少一种惰性的稀释剂例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸铝镁混合。该制剂可以含有除惰性的稀释剂外的附加剂，例如润滑剂如硬脂酸镁、崩解剂如羧甲基纤维素钙、稳定剂如乳糖、增溶剂如谷氨酸或天冬氨酸。如果需要的话，可以用胃溶或肠溶物质如白糖、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯制成的膜对片剂或丸剂进行包衣，或者可以对其进行两层或多层的包衣。此外，还包括用容易吸收的物质如明胶制成的胶囊。
用于口服给药的液体制剂包括药学可用的乳浊剂、液体溶液、糖浆剂、酏剂等。在该类液体制剂中，在常用的惰性稀释剂(例如纯化水、乙醇)中包含一种或多种活性物质。该制剂可以含有除惰性的稀释剂外的附加剂如润湿剂或混悬剂、甜味剂、调味剂、香料、以及防腐剂。
用于口服给药的其它制剂包括含有一种或多种活性物质的，和用公众已知方法配制的喷雾剂。该制剂可含有稳定剂如亚硫酸氢钠和提供等渗性的缓冲剂，以及等渗剂如氯化钠、枸橼酸钠或柠檬酸。在例如US2,868,691和US3,095,355中详细地描述了喷雾剂的生产方法。
本发明用于非消化道给药的注射制剂包括含水和/或不含水的抗菌液体溶液、混悬剂以及乳浊剂。所述的含水液体溶液和混悬剂包括，例如注射用蒸馏水和生理盐水。所述的无水液体溶液和混悬剂包括，例如丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油，醇类如乙醇、Polysorbvate
Figure GPA00001022350900361
等。含水和不含水的抗菌液体溶液、混悬液和乳浊剂可以以其混合物的形式应用。此外制剂可进一步含有填加剂如防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂(例如乳糖)、增溶剂(例如谷氨酸、天冬氨酸)。通过用保留细菌过滤器(bacteria-retaining filter)的过滤方法、与杀菌剂混合、或辐照的方法对其进行灭菌。其还可以被制成无菌固体制剂使用，例如冷冻干燥制品，然后在使用前将其溶解于已灭菌或无菌的注射用蒸馏水中或溶解于其它溶剂中。
用于非消化道给药的滴眼剂的剂型包括滴眼剂、混悬型滴眼剂、乳液型滴眼剂、实际使用时将其溶解的滴眼剂、以及眼膏。
可根据已知的方法来制备这些滴眼剂。例如，就所述的滴眼剂而言，根据需要可适当地选择和配制等渗剂(氯化钠、浓缩甘油等)、缓冲剂(磷酸钠、醋酸钠等)、表面活性剂(聚山梨醇酯80(商品名)、聚乙二醇硬脂酸酯40、聚氧乙烯氢化蓖麻油等)、稳定剂(枸橼酸钠、依地酸钠(sodium edentate)等)、防腐剂(苯扎氯铵、尼泊金等)等。在最后一步对其灭菌或通过无菌操作进行制备。
用于非消化道给药的吸入制剂包括气雾剂、吸入用粉末、或吸入用液体。该吸入用液体可以是此种形式存在，即在实际使用中将成分溶解或混悬于水或其它适当的介质中的形式。
这些吸入制剂可根据已知的方法来制备。
例如，就吸入用液体而言，根据需要可适当地选择和配制防腐剂(苯扎氯铵、尼泊金等)、着色剂、缓冲剂(磷酸钠、醋酸钠等)、等渗剂(氯化钠、浓缩甘油等)、增稠剂(聚羧乙烯等)、吸收促进剂等。
就吸入用粉末而言，根据需要可适当地选择和配制润滑剂(硬脂酸、其盐等)、粘合剂(淀粉、糊精等)、赋形剂(乳糖、纤维素等)、着色剂、防腐剂(苯扎氯铵、尼泊金等)、吸收促进剂等。
在吸入用液体的给药中通常使用喷雾装置(喷雾器(atomizer)，雾化器(nebulizer)等)，在吸入用粉末的给药中，通常使用用于粉状药物吸入的给药装置。
用于非消化道给药的其它组合物包括含有一种或多种可用已知方法制备的活性化合物的外敷、软膏剂、搽剂，和用于直肠内给药的栓剂，以及用于阴道内给药的子宫托等。
实施例
下述实施例和生物实施例详细地阐明了本发明，但并非是对本发明进行的限制。
括号中的溶剂表示洗脱剂或展开剂，色谱分离或TLC中所用溶剂的比例是按体积计的。NMR括号中的溶剂表示的是测定所用的溶剂。
实施例中的化合物名称是用ACD/Name(Version 6.00，AdvancedChemistry Development Inc.)来命名的。
实施例1：(3-硝基-4-(三氟甲基)苯基)醋酸甲酯
在氩气气氛下，将3-硝基-4-(三氟甲基)苯甲酸(12g)溶解于1，2-二甲氧基乙烷(120ml)中。将草酰氯(10.4ml)和无水N，N-二甲基甲酰胺(1滴)加入到反应混合物中，并将该混合物在40℃下搅拌30分钟。浓缩该反应混合物从而得到酰氯。
将前面所述酰氯在四氢呋喃(60ml)中的溶液滴入到三甲基甲硅烷基重氮甲烷在n-己烷中的溶液(2.0M，29.8ml)和三乙胺(16.6ml)在四氢呋喃(60ml)中的溶液中，并在室温下搅拌一小时。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用水和饱和盐水洗涤该有机层，并用无水硫酸镁对其进行干燥。除去溶剂得到重氮甲酮。
在60℃下，向重氮甲酮和三乙胺(7.5ml)在乙醇中的溶液(120ml)中加入醋酸银(5.0g)，并搅拌30分钟。在将该反应混合物冷却至室温后，向其中加入乙酸乙酯和水，用Celite(商品名)将其过滤。用水和饱和盐水洗涤从滤液中分离出来的有机层，用无水硫酸镁干燥。除去溶剂，将所得的残余物用硅胶柱色谱法(n-己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到具有如下物理数据的标题化合物(8.6g)。
TLC：Rf 0.54(n-己烷∶乙酸乙酯＝1∶2).
1H-NMR：(CDCl3)δ3.74，3.77，7.64，7.78，7.82.
实施例2：1-(3-硝基-4-(三氟甲基)苯基)环丙烷甲酸甲酯
在氩气气氛下，将实施例1中所合成的化合物(8.4g)和1，2-二溴乙烷(13.7ml)溶解于N-甲基吡咯烷酮(150ml)中。在冷却期间，向其中加入60％氢化钠(2.8g)，并在室温下搅拌1小时。用水稀释该反应混合物，用乙酸乙酯萃取。用水和饱和盐水洗涤有机层，并用无水硫酸镁干燥。除去溶剂，将所得的残余物用硅胶柱色谱法(n-己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到具有如下物理数据的标题化合物(5.1g)。
TLC：Rf 0.56(n-己烷∶乙酸乙酯＝1∶2).
1H-NMR：(CDCl3)δ1.23，1.78，3.64，7.68，7.78，7.88.
实施例3：1-(3-氨基-4-(三氟甲基)苯基)环丙烷甲酸甲酯
在60℃下将实施例2中所合成的化合物(5.1g)和铁(3.9g)在乙酸中的水溶液(22.5ml-22.5ml)搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用Celite(商品名)过滤。用饱和的碳酸氢钠水、水、和饱和盐水洗涤该滤液，并用无水硫酸镁干燥。除去溶剂，将所得的残余物用n-己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到具如下物理数据的标题化合物(3.9g)。
TLC：Rf 0.55(n-己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝1：2)；
1H-NMR：(CDCl3)δ1.18，1.59，3.62，4.13，6.72，6.75，7.34
实施例4：(2-氟苯基)甲胺
在氩气气氛下，在0℃下将甲酸(6.1ml)逐滴地滴入到醋酸酐(15.5ml)中，在50℃下搅拌2小时。冷却至室温后，用四氢呋喃(THF；10ml)稀释该反应混合物。在室温下向该稀释液中加入2-氟苯胺(5.56g)在THF(20ml)中的溶液，并将该混合物在室温下搅拌1小时。浓缩该反应混合物。然后将所得的残余物溶解于无水THF(25ml)中。在氩气气氛下，将硼烷四氢呋喃络合物(1M THF溶液；125ml)在0℃下加入到残余物在无水THF(25ml)中的溶液中，并在50℃下将该混合物搅拌2小时。该反应混合物冷却至室温后，在冰浴上加入甲醇(30ml)和4N氯化氢二噁烷溶液(10ml)，在60℃下将该混合物搅拌1小时。将浓缩的反应混合物加入到2N氢氧化钠溶液中，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。用Celite(商品名)过滤该溶液并浓缩滤液。向残余物中加入混合溶剂(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，并在硅胶上过滤。浓缩流出液，得到具如下物理数据的标题化合物(6.45g)。
实施例5：(2S)-3-((2-氟苯基)(甲基)氨基)-1，2-丙二醇
在氩气气氛下，将实施例4中制备的化合物(1.24g)、(R)-(+)-缩水甘油(1.11g，Aldrich，98％ee)、和乙醇(1ml)的混合物在50℃下搅拌12小时。浓缩该反应混合物，得到具如下物理数据的标题化合物。将获得的标题化合物被用于接下来的反应而没有对其进行纯化。
TLC：Rf 0.40(n-己烷∶乙酸乙酯＝1∶1).
实施例6：((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲 醇
在水浴上将t-丁醇钾(1.68g)加入到实施例5中制备的化合物在无水二甲基甲酰胺(DMF；10ml)中的溶液中，在80℃下将该混合物搅拌3小时。将该反应混合物加入到水中，用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水溶液洗涤有机层并用无水硫酸钠对其进行干燥。用Celite(商品名)过滤该溶液并浓缩滤液。将残余物用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化，得到具有如下物理数据的标题化合物(1.55g，97.6％ee)。
TLC：Rf 0.35(n-己烷∶乙酸乙酯＝2∶1).
用高效液相色谱法(HPLC)测定标题化合物的光学纯度。
色谱柱：CHIRALCEL OD(Daicel Chemical Industries，Ltd.)，0.46cmφ×25cm
流速：1ml/分钟
溶剂：己烷∶2-丙醇＝93∶7
检测波长：254nm
保留时间：30.70分钟
温度：24℃。
实施例7：((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲 基4-甲基苯磺酸酯
在氩气气氛下，向实施例6制备的化合物(3.06g)在四氢呋喃(9ml)中的溶液中，加入三乙胺(5ml)。向该反应溶液中加入p-甲苯磺酰氯(3.42g)在四氢呋喃(9ml)中的溶液和N，N-二甲氨基吡啶(209mg)，并且将该混合物在室温下搅拌4小时。加入水后，用甲基叔丁基醚萃取该反应溶液。浓缩有机层，向所得的残余物中加入异丙醇将该萃取物固化。用异丙醇洗涤滤出的固体并干燥，得到具如下物理数据的标题化合物(5.12g)。
TLC：Rf 0.81(n-己烷∶乙酸乙酯＝1∶1).
实施例8：(2S)-2-((4-溴-3，5-二甲基苯氧基)甲基)-4-甲基 -3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪
在氩气气氛下，向4-溴-3，5-二甲苯酚(150g)在无水N，N-二甲基乙酰胺(1L)中的溶液中，依次加入碳酸钾(206g)和在实施例7中制备的化合物(249g)。在100℃下将该反应混合物搅拌7小时。该反应混合物冷却至室温后，将水加入到其中并用乙酸乙酯进行萃取。用水和饱和盐水洗涤有机层并用无水硫酸镁将其干燥。用n-己烷将除去溶剂所得的残余物重结晶。过滤，得到具如下物理数据的标题化合物(244g)。
TLC：Rf 0.41(n-己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；
1H-NMR：(CDCl3)δ2.31，2.82，3.14，3.34，4.13，4.49-4.59，6.53-6.63，6.67-6.74，6.74-6.83，6.86.
实施例9：2，6-二甲基-4-(((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯 并噁嗪-2-基)甲氧基)苯甲酸
在氩气气氛下，将在实施例8中制备的化合物(219g)溶解于无水四氢呋喃(1.7L)中，并在-78℃下进行搅拌。将n-丁基锂(1.58Mn-己烷溶液，421ml)加入到该溶液中并将其搅拌1小时。向该溶液吹入二氧化碳后，将该溶液搅拌2小时同时升温至0℃。用1N氢氧化钠水溶液稀释除去溶剂所得的残余物后，用叔丁基甲基醚洗涤该溶液。向水相中加入5N盐酸同时进行搅拌从而得到结晶。过滤并干燥该结晶，得到具如下物理数据的标题化合物(183g)。
TLC：Rf 0.25(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
1H-NMR：(CDCl3)δ2.25，2.82，3.15，3.34，4.16，4.47-4.62，6.54-6.64，6.67-6.84，12.86.
实施例10：2，6-二甲基-4-(((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯 并噁嗪-2-基)甲氧基)苯甲酰氯
在氩气气氛下，将在实施例9中制备的化合物(0.97g)溶解于1，2-二甲氧基乙烷(6ml)中。向该反应混合物中加入草酰氯(0.26ml)和无水N，N-二甲基甲酰胺(1滴)，并在40℃下搅拌30分钟。浓缩该反应混合物从而得到标题化合物。
实施例11：1-(3-((2，6-二甲基-4-(((2S)-4-甲基-3，4-二氢 -2H-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基)苯甲酰基)氨基)-4-(三氟甲基)苯基) 环丙烷甲酸甲酯
向实施例3中所合成的化合物(1.0g)在乙腈(2.5ml)和吡啶(1.2ml)中的溶液中，逐滴地加入实施例10中所合成的化合物在乙腈(2.5ml)中的溶液，并在50℃下将其搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用1N盐酸、水以及饱和盐水洗涤该有机层，用无水硫酸镁干燥。除去溶剂，将所得的残余物用硅胶柱色谱法(n-己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到具有如下物理数据的标题化合物(0.50g)。
TLC：Rf 0.51(n-己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝1∶2)；
1H-NMR：(CDCl3)δ1.30，1.68，2.38，2.92，3.22，3.39，3.64，4.10，4.22，4.62，6.63，6.82，7.28，7.50，7.58，8.38.
实施例12：1-(3-((2，6-二甲基-4-(((2S)-4-甲基-3，4-二氢 -2H-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基)苯甲酰基)氨基)-4-(三氟甲基)苯基) 环丙烷甲酸
Figure GPA00001022350900421
向实施例11所合成的化合物(0.50g)、四氢呋喃(1ml)、和甲醇(1ml)的混合物中，加入1N氢氧化钠水溶液(1ml)并在室温下将其搅拌2小时。在加入1N盐酸(1ml)中和该反应混合物后，向其中加入水并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。除去溶剂，将所得的残余物用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝20∶1)纯化，得到具如下物理数据的本发明该标题化合物(0.41g)。
TLC：Rf 0.63(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
1H-NMR：(DMSO-D6)δ1.21，1.52，2.31，2.83，3.16，3.37，4.17，4.55，6.58，6.75，7.44，7.68，9.96，12.54.
实施例13：4-溴-3-乙基苯酚
在氩气气氛下，向3-乙基苯酚(11.2g)、二氯甲烷(30ml)、和甲醇(20ml)的混合物中，加入四正丁基三溴化铵(24.9g)并在室温下将其搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用1N盐酸、水以及饱和盐水溶液洗涤有机层并用无水硫酸镁干燥。除去溶剂，得到具如下物理数据的标题化合物(11.2g)。
TLC：Rf 0.49(n-己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝1∶4)；
1H-NMR：(CDCl3)δ1.22，2.69，4.92，6.57，6.74，7.37.
实施例14：(2S)-2-(4-溴-3-乙基苯氧基)甲基-4-甲基-3，4-二 氢-2H-1，4-苯并噁嗪
在氩气气氛下，向实施例13所合成的化合物(11.2g)、实施例7所合成的化合物(16.9g)，以及N，N-二甲基甲酰胺(50ml)的混合物中，加入氯化铯(18.2g)并在70℃下将其搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用1N盐酸、水以及饱和盐水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁进行干燥。除去溶剂，将所得的残余物用硅胶柱色谱法(n-己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)纯化，得到具如下物理数据的标题化合物(17.0g)。
TLC：Rf 0.49(n-己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝1∶6)；
1H-NMR：(CDCl3)δ1.22，2.69，2.91，3.23，3.38，4.09，4.18，4.61，6.63，6.82，7.39.
实施例15：2-乙基-4-(((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁 嗪-2-基)甲氧基)苯甲酸
在氩气气氛下，在-78℃下向实施例14所合成的化合物(17.0g)和四氢呋喃(113ml)的混合物中，加入正丁基锂在n-己烷(1.6M，32.3ml)中的溶液并搅拌1小时。在-78℃下向该反应混合物中吹入二氧化碳，将该反应混合物搅拌30分钟。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用1N盐酸、水以及饱和盐水溶液洗涤有机层，并用无水硫酸镁干燥。除去溶剂，将所得的残余物用n-己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到具如下物理数据的标题化合物(9.5g)。
TLC：Rf 0.63(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
1H-NMR：(DMSO-D6)δ1.16，2.81，2.92，3.17，3.37，4.22，4.57，6.59，6.70，6.85，7.80.
实施例16：1-(3-((2-乙基-4-(((2S)-4-甲基-3，4-二氢 -2H-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基)苯甲酰基)氨基)-4-(三氟甲基)苯基) 环丙烷甲酸甲酯
用类似于实施例10和11的方法，用在实施例15中制备的化合物(971mg)和在实施例2中制备的化合物(1000mg)，得到具如下物理数据的标题化合物(700mg)。
TLC：Rf 0.47(n-己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝1∶2)；
1H-NMR：(CDCl3)δ1.23，1.64，2.90，3.24，3.40，3.63，4.18，4.24，
4.63，6.68，6.84，7.23，7.42，7.58，7.76，8.37.
实施例17：1-(3-((2-乙基-4-(((2S)-4-甲基-3，4-二氢 -2H-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基)苯甲酰基)氨基)-4-(三氟甲基)苯基) 环丙烷甲酸
Figure GPA00001022350900441
用类似于实施例12的方法，用在实施例16(700mg)中制备的化合物，获得具如下物理数据的本发明化合物(366mg)。
TLC：Rf 0.63(氯仿∶甲醇＝1∶10)；
1H-NMR：(CDCl3)δ1.16，1.17，1.50，2.77，2.84，3.18，3.38，4.23，4.58，6.60，6.71，6.92，7.47，7.69，9.88，12.56.
实施例18：2-乙基-6-甲基-4-(((2S)-4-甲基-3，4-二氢 -2H-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基)苯甲酸
在氩气气氛下，将实施例9中制备的化合物(100g)溶解于无水THF(1L)中并在-20℃下进行搅拌。将甲基锂(3M二乙氧基甲烷溶液，255ml)加入到该溶液中。将该反应混合物加热至40℃并搅拌1小时，然后将其冷却至0℃。将甲基碘(57ml)逐滴地加入到该混合物中，然后将其加热至室温并搅拌30分钟。将2N氢氧化钠水溶液加入到该混合物中，除去溶剂从而获得残余物。向该残余物中，加入5N盐酸(270ml)，用乙酸乙酯对其进行萃取。用水和饱和盐水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁将其干燥。除去溶剂，所得的残余物用n-己烷重结晶。过滤，得到具如下物理数据的标题化合物(80g)。
TLC：Rf 0.66(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
1H-NMR：(CDCl3)δ1.13，2.25，2.57，2.82，3.15，3.34，4.16，4.47-4.62，6.52-6.64，6.66-6.74，6.74-6.83，12.87.
实施例19：2-乙基-6-甲基-4-(((2S)-4-甲基-3，4-二氢 -2H-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基)苯甲酰氯
在氩气气氛下，将实施例18制备的化合物(79g)溶解于1，2-二甲氧基乙烷(500ml)中。将无水N，N-二甲基甲酰胺(3滴)和草酰氯(24ml)加入到该反应混合物中，并在40℃下搅拌1小时。浓缩该反应混合物从而得到标题化合物。
实施例20：1-(3-((2-乙基-6-甲基-4-(((2S)-4-甲基-3，4-二氢 -2H-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基)苯甲酰基)氨基)-4-(三氟甲基)苯基) 环丙烷甲酸甲酯
向实施例3所合成的化合物(60g)在乙腈(400ml)中的溶液中，加入吡啶(94ml)，然后加入实施例19制备的化合物在乙腈(200ml)中的溶液。将该反应混合物在40℃下搅拌过夜。向该反应混合物中加入甲醇(100ml)，搅拌30分钟。用乙酸乙酯/n-己烷的混合溶剂萃取该混合物，用1N盐酸、饱和的碳酸氢钠水、水、和饱和盐水洗涤有机层。用无水硫酸镁将其干燥后，除去溶剂，将所得的残余物用硅胶柱色谱法(n-己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化，得到具如下物理数据的标题化合物(87g)。
TLC：Rf 0.40(n-己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)；
1H-NMR：(CDCl3)δ1.26，1.29-1.34，1.66-1.73，2.37，2.70，2.91，3.26，3.40，3.67，4.12，4.25，4.59-4.71，6.63-6.75，6.81-6.93，7.25-7.31，7.53，7.58，8.40.
实施例21：1-(3-((2-乙基-6-甲基-4-(((2S)-4-甲基-3，4-二氢 -2H-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基)苯甲酰基)氨基)-4-(三氟甲基)苯基) 环丙烷甲酸
Figure GPA00001022350900461
向实施例20制备的化合物(87g)和甲醇(870ml)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(150ml)并在60℃下搅拌6小时。除去溶剂，用水稀释残余物。用甲基叔丁基甲基醚洗涤后，加入5N盐酸中和该溶液。用乙酸乙酯萃取该溶液，并用水和饱和盐水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸镁将其干燥。除去溶剂，将所得的残余物从甲醇和水的混合溶剂中重结晶，得到具如下物理数据的本发明化合物(79.6g)。
TLC：Rf 0.41(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
1H-NMR：(DMSO-d6)δ1.13-1.25，1.49-1.57，2.33，2.63，2.84，3.17，3.37，4.19，4.51-4.62，6.55-6.65，6.68-6.86，7.40-7.52，7.69，9.99，12.59.
实施例22：(3-氨基-4-(三氟甲基)苯基)醋酸甲酯
在70℃下将实施例1中所合成的化合物(1.9g)和铁(1.6g)在乙酸中的水溶液(9ml-1ml)搅拌2小时。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用Celite(商品名)过滤。用饱和的碳酸氢钠水、水、以及饱和盐水溶液洗涤该滤液，用无水硫酸镁将其干燥。除去溶剂，将所得的残余物用硅胶柱色谱法(n-己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化，得到具如下物理数据的标题化合物(1.3g)。
TLC：Rf 0.44(n-己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝1∶1)；
1H-NMR：(CDCl3)δ3.55，3.70，4.16，6.69，7.37.
实施例23：(3-((2，6-二甲基-4-(((2S)-4-甲基-3，4-二氢 -2H-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基)苯甲酰基)氨基)-4-(三氟甲基)苯基) 醋酸甲酯
将实施例22中所合成的化合物(0.57g)溶解于乙腈(2.5ml)和吡啶(0.37ml)中，将实施例10所合成的化合物(0.75g)在乙腈(2.5ml)中的溶液逐滴地加入到其中，然后在50℃下搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用1N盐酸、水、以及饱和盐水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁进行干燥。除去溶剂，将所得的残余物用硅胶柱色谱法(n-己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到具如下物理数据的标题化合物(0.35g)。
TLC：Rf 0.54(n-己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝1∶1)；
1H-NMR：(CDCl3)δ2.39，2.91，2.92，3.24，3.39，3.77，4.17，4.22，4.63，6.68，6.83，7.21，7.53，7.60，8.38.
实施例24：(3-((2，6-二甲基-4-(((2S)-4-甲基-3，4-二氢 -2H-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基)苯甲酰基)氨基)-4-(三氟甲基)苯基) 乙酸
向实施例23所合成的化合物(0.35g)、四氢呋喃(2ml)和甲醇(2ml)的混合物中，加入1N氢氧化钠水溶液(2ml)，并在室温下将其搅拌2小时。加入1N盐酸(2ml)中和该反应混合物后，加入水并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁将其干燥。除去溶剂，将所得的残余物用n-己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到具如下物理数据的本发明化合物(0.28g)。
TLC：Rf 0.49(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
1H-NMR：(DMSO-D6)δ2.31，2.83，3.16，3.36，3.74，4.17，4.56，6.59，6.75，7.38，7.46，7.70，9.96.
实施例25：(3-((2-乙基-6-甲基-4-(((2S)-4-甲基-3，4-二氢 -2H-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基)苯甲酰基)氨基)-4-(三氟甲基)苯基) 醋酸甲酯
用与实施例19和20同样的方法，用实施例19制备的化合物(39g)和实施例22制备的化合物(36g)，获得具如下物理数据的标题化合物(40g)。
TLC：Rf 0.64(n-己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝1∶2)；
1H-NMR：(CDCl3)δ1.24，2.38，2.67，2.92，3.24，3.41，3.78，4.12，4.23，4.62，6.70，6.83，7.22，7.54，7.60，8.38.
实施例26：(3-((2-乙基-6-甲基-4-(((2S-4-甲基-3，4-二氢 -2H-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基)苯甲酰基)氨基)-4-(三氟甲基)苯基) 乙酸
Figure GPA00001022350900481
用实施例25中制备的化合物(40g)，用与实施例21相同的方法，获得具如下物理数据的标题化合物(31g)。
TLC：Rf 0.39(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
1H-NMR：(DMSO-D6)δ1.19，2.33，2.63，2.83，3.17，3.37，3.75，4.19，4.56，6.60，6.75，7.38，7.45，7.70，9.98.
实施例27：羟基(3-((2，6-二甲基-4-(((2S)-4-甲基-3，4-二氢 -2H-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基)苯甲酰基)氨基)-4-(三氟甲基)苯基) 醋酸甲酯
在氩气气氛下，在-78℃下向实施例23所合成的化合物(205mg)和四氢呋喃(2ml)的混合物中，加入二(三甲基甲硅烷基)氨基化钠在四氢呋喃(1.0M，1.1ml)中的溶液，并在相同温度下将其搅拌1小时。在-78℃下向该反应混合物中加入(2S，8AR)-(-)-(樟脑磺酰基)氧氮丙啶(oxaziridine)(250mg)在四氢呋喃(2ml)中的溶液，并在0℃下搅拌30分钟。用乙酸乙酯稀释该反应混合物。用1N盐酸、水、以及饱和盐水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸镁进行干燥。除去溶剂，将所得的残余物用硅胶柱色谱法(n-己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，获得具如下物理数据的标题化合物(180mg)。
TLC：Rf 0.37(n-己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；
1H-NMR：(CDCl3)δ2.39，2.91，3.23，3.39，3.61，3.82，4.11，4.23，4.62，5.30，6.63，6.69，6.82，7.38，7.56，7.63，8.55.
实施例28：羟基(3-((2，6-二甲基-4-(((2S)-4-甲基-3，4-二氢 -2H-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基)苯甲酰基)氨基)-4-(三氟甲基)苯基) 乙酸
Figure GPA00001022350900491
向实施例27所合成的化合物(180mg)、四氢呋喃(2ml)和甲醇(2ml)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(2ml)，并在室温下搅拌10分钟。加入1N盐酸(2ml)来中和该反应混合物，向其中加入水，并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和盐水冲洗该有机层，并用无水硫酸镁干燥。除去溶剂得到具如下物理数据的本发明化合物(90mg)。
TLC：Rf 0.50(氯仿∶甲醇∶水＝40∶20∶1)；
1H-NMR：(DMSO-D6)δ2.32，2.83，3.16，3.36，4.17，4.55，5.17，6.58，6.77，7.52，7.61，7.75，9.99.
实施例29：2-(3-((2，6-二甲基-4-(((2S)-4-甲基-3，4-二氢 -2H-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基)苯甲酰基)氨基)-4-(三氟甲基)苯基) 丙酸甲酯
在氩气气氛下，在-78℃下向实施例23所合成的化合物(330mg)和四氢呋喃(3ml)的混合物中，加入二异丙基氨基锂在庚烷-四氢呋喃-苯乙烷(2.0M，0.67ml)中的溶液，并在相同温度下将其搅拌2小时。在-78℃下向该反应混合物中加入甲基碘(259mg)并在-20℃下搅拌2小时。用乙酸乙酯稀释该反应混合物。用1N盐酸、水以及饱和盐水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸镁将其干燥。除去溶剂，将所得的残余物用硅胶柱色谱法(n-己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化，得到具如下物理数据的标题化合物(170mg)。
TLC：Rf 0.52(n-己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝1∶2)；
1H-NMR：(CDCl3)δ1.60，2.39，2.92，3.24，3.39，3.62，3.83，4.13，4.22，4.62，6.62，6.70，6.83，7.22，7.53，7.59，8.38.
实施例30：2-羟基-2-(3-((2，6-二甲基-4-(((2S)-4-甲基-3，4- 二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基)苯甲酰基)氨基)-4-(三氟甲基) 苯基)丙酸甲酯
用与实施例27相同的方法，用实施例29制备的化合物(800mg)，获得具如下物理数据的标题化合物(600mg)。
TLC：Rf 0.47(n-己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝1∶1)；
1H-NMR：(CDCl3)δ1.84，2.38，2.91，3.25，3.39，3.86，3.90，4.13，4.23，4.63，6.66，6.71，6.86，7.51，7.63，8.64.
实施例31：2-羟基-2-(3-((2，6-二甲基-4-(((2S)-4-甲基-3，4- 二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基)苯甲酰基)氨基)-4-(三氟甲基) 苯基)丙酸
Figure GPA00001022350900511
用与实施例28相同的方法，用实施例30制备的化合物(600mg)，获得具如下物理数据的标题化合物(380mg)。
TLC：Rf TLC：Rf 0.29(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
1H-NMR：(DMSO-D6)δ1.63，2.32，2.83，3.16，3.38，4.18，4.57，6.60，6.77，7.61，7.71，7.74，9.99.
下述生物实施例证明式(I)所示的本发明化合物具有显著的DP受体拮抗活性，其不会强烈抑制药物代谢酶，并且该化合物对其它DP受体有很高的选择性。
生物实施例1：用人富含血小板血浆(PRP)测定DP受体拮抗活性
用装有约九分之一预定量的3.8％枸橼酸钠溶液的注射器，从已签订了知情同意书的健康成人的肘静脉处采集血液。将采集的血液在室温下，在100G下离心分离15分钟，从而在上层中得到PRP。将EDTA加入到所获得的PRP中，以使其最终浓度为约10mmol/L。在室温下，在1500G下将PRP离心分离15分钟以获得浮于表面的去血小板血浆(PPP)。将获得的血小板小球(platelet pellets)混悬后，用PPP稀释该混悬液以使血小板密度被调整到5.0×105/μL。将3-异丁基-1-甲基黄嘌呤和类前列腺素EP3受体拮抗剂加入到所得的血小板混悬液中，以使其最终浓度分别为8mmol/L和1μmol/L。
在每个试管中放入297μL配制好的PRP，接着在37℃下孵化5分钟。加入1.5μL DMSO或各种浓度的本发明化合物后，在37℃下孵化10分钟。向其中加入1.5μL DMSO或PGD2(终浓度：3μmol/L)以启动该反应。在37℃下孵化15分钟后，向其中加入300μmol/L冰冷的10％三氯乙酸(TCA)以终止该反应。将TCA处理过的样品在4℃下，在15,000G下离心分离3分钟。用cAMP EIA系统(Amershamplc)，酶免疫分析法测定由此获得的cAMP上清液的浓度。将300μL上述上清液与600μL 0.5mol/L三-正辛胺在氯仿中的溶液进行混合。在从有机层中萃取TCA后，按照cAMP检测试剂盒描述的方法测定cAMP在样品水层中的含量。
用IC50(将不存在本发明化合物情况下的cAMP产生抑制50％所需的本发明化合物的浓度)来表示本发明化合物DP受体拮抗活性的强度，该IC50值是由对cAMP产生数量的抑制比例(其通过3μmol/L PGD2刺激增加)来计算的。
通过上述方法测定以下化合物的IC50值：
(3-((2，6-二甲基-4-(((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基)苯甲酰基)氨基)苯基)乙酸(下文中缩写为对照化合物1)(其为WO 2005/028455(专利文件1)实施例13(10)中所述的一种化合物)，
(3-((2，6-二甲基-4-(((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基)苯甲酰基)氨基)-4-甲基苯基)乙酸(下文中缩写为对照化合物2)(其为专利文件1实施例13(19)中所述的一种化合物)，
(4-氯-3-((2，6-二甲基-4-(((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基)苯甲酰基)氨基)苯基)乙酸(下文中缩写为对照化合物3)(其为专利文件1实施例13(2)中所述的一种化合物)，和
1-(4-氯-3-((2，6-二甲基-4-(((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基)苯甲酰基)氨基)苯基)环丙烷甲酸(下文中缩写为对照化合物4)(其为专利文件1实施例38中所述的一种化合物)，并发现对照化合物1、3、以及对照化合物4的IC50分别为0.021μmol/L、0.004μmol/L、和0.0065μmol/L。
因此，上述式(A)所示的在苯乙酸部分的4位上有甲基的化合物(对照化合物2)或有氯的化合物(对照化合物4)与未被取代的化合物(对照化合物1)相比具有更多增加的对DP受体的结合活性。
另一方面，发现式(I)所示的本发明化合物对DP受体具有足够的药学拮抗活性。例如，实施例12、21、和24中所述化合物的IC50值分别为0.0071μmol/L、0.0029μmol/L、和0.0089μmol/L。
生物实施例2：药物代谢酶抑制活性测定(人CYP3A4抑制作用)
实验方法
用水将具有比在乙醇中的评估浓度高五百倍的浓度的试验化合物溶液或乙醇稀释125倍。向50μL实验化合物溶液或乙醇溶液(对照标准)中添加CYP3A4底物(7-苄氧基喹啉(7-BQ)，40μmol/L)、氯化镁溶液(5mmol/L)、和含有CYP3A4表达系统微粒体(BD Gentest，0.25mg/ml)的100μL 200mM磷酸钾缓冲溶液(pH 7.4)，并在37℃下将其预孵育10分钟，然后添加50μL还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH，终浓度1mmol/L)并在37℃下将其孵育30分钟。在孵化后，在刚刚添加NADPH后，测定7-羟基喹啉(一种底物的代谢产物)的荧光强度(激发波长409nm，发射波长530nm)。对对照标准的抑制率按照下式进行计算：
抑制率(％)＝[1-{(孵化后的测试化合物荧光强度-刚刚加入NADPH后的测试化合物荧光强度)/(孵化后的对照物荧光强度-刚刚加入NADPH后的对照物荧光强度)}]×100.
根据下式计算IC50
IC50(μmol/L)＝(50-(D×A-C×B)/(D-C))/((B-A)/(D-C))
A：小于50％的最高抑制率(％)
B：大于50％的最低抑制率(％)
C：当抑制率是A时，测试化合物的浓度(μmol/L)
D：当抑制率是B时，测试化合物的浓度(μmol/L)
用上述方法测定的对照化合物1、2、3、和4的IC50值分别为不小于30μmol/L、小于3μmol/L、19.7μmol/L、和不小于30μmol/L。
也就是说，发现与未被取代的化合物相比，在苯乙酸部分的4位上有甲基的化合物(对照化合物2)对CYP3A4(一种药物代谢酶)有显著地强抑制性。还发现当在上述式(A)所示的化合物的苯乙酸部分的4位上引入氯基团时，CYP3A4不会受该化合物影响。
用上述测试方法测定的本发明式(I)所示化合物的抑制活性表明，其对CYP3A4的抑制活性并不强。例如实施例12、21和24中所述化合物的IC50值分别为不小于30μmol/L、不小于30μmol/L、和8.4μmol/L。
生物实施例3：用类前列腺素受体亚型表达细胞的受体结合实验
按照Sugimoto等人(J.Biol.Chem.267，6463-6466(1992))所述的方法，制备类前列腺素受体亚型(人类EP2)在其中表达的CHO细胞，从而得到细胞膜制剂(membrane preparation)。
在室温下将含有膜碎片的制剂(0.5mg/ml)和3H-PGE2的反应溶液(200μl)孵化1小时。用冰冷的缓冲剂(3ml)终止该反应，在减压条件下用抽滤的方法在玻璃滤器(GF/B)上捕集已结合的3H-PGE2，用液体闪烁器测定结合放射性。
Kd值是通过Scatchard绘图[Ann.N.Y.Acad.Sci.51，660(1949)]来进行计算的。非特异性结合是在过量(10μM)未标记的PGE2存在的情况下以结合物来测定的。用本发明化合物测定3H-PGE2结合抑制作用是通过添加3H-PGE2(2.5nM)和各种浓度的本发明化合物来进行的。值得注意的是，所有反应使用的是下述缓冲剂。
缓冲剂：磷酸钾(10mM，pH 6.0)、EDTA(1mM)、MgCl2(10mM)、NaCl(0.1M)。
按下式计算每种化合物的解离常数(Ki(μM))
Ki＝IC50/(1+([C]/Kd)
IC50：抑制50％[3H]PGE2特异性键所需的本发明化合物浓度
C：[3H]PGE2的浓度
Kd：[3H]PGE2的解离常数
用上述方法所测的对照化合物1、3、和4的Ki值分别为0.0936μmol/L、0.0168μmol/L和0.0018μmol/L。
也就是说，发现当上述式(A)所示的化合物在苯乙酸部分的4位上具有氢原子或氯基团时，其对EP2受体亲合力是非常强的。
另一方面，发现式(I)所示的化合物对EP2受体不具有强的亲合力。例如实施例12中所述化合物的Ki值为0.142μmol/L。
实施例12中所述的化合物是专利文件1中的如式(A)所示的，其中R2A代表三氟甲基且该化合物在苯乙酸部分的4位上是被取代了的，和R12A和R13A合起来代表任选地被氧化的C2-5亚烷基的化合物。
对照化合物4是专利文件1中的如式(A)所示的，其中R2A代表氯原子且该化合物在苯乙酸部分的4位上是被取代了的，和R12A和R13A合起来代表任选地被氧化的C2-5亚烷基的化合物。
也就是说。上述结果表明在如式(A)所示的化合物中，只有其中R2A代表三氟甲基且该化合物在苯乙酸部分的4位上是被取代了的，和R12A和R13A合起来代表任选地被氧化的C2-5亚烷基的化合物，才能从对EP2受体的结合活性中脱离出来。
制剂实施例1
用常规方法混合下列成分并进行冲压，从而得到每片中含10mg有效成分的10,000粒片剂。
·1-(3-((2，6-二甲基-4-(((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基)苯甲酰基)氨基)-4-(三氟甲基)苯基)环丙烷甲酸
                                ...100g
·羧甲基纤维素钙(崩解剂)        ...20g
·硬脂酸镁(润滑剂)              ...10g
·微晶纤维素                    ...870g
制剂实施例2
用常规方法混合下列成分后，用除尘过滤器过滤该混合物，并将其5ml每份填充进安瓿中。用高压灭菌器对安瓿进行加热灭菌，从而得到每只含20mg有效成分的10,000只安瓿。
·1-(3-((2，6-二甲基-4-(((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基)苯甲酰基)氨基)-4-(三氟甲基)苯基)环丙烷甲酸
                                ...200g
·甘露醇                        ...20g
·蒸馏水                        ...50L
工业实用性
由于式(I)所示的本发明化合物结合和拮抗DP受体，因而认为该化合物可用于预防和/或治疗由DP受体介导的疾病如变态反应性疾病、系统性肥大细胞增多症、伴有系统性肥大细胞激活的病症、过敏性休克、支气管收缩、荨麻疹、湿疹、丘疹、过敏性支气管肺曲霉病、窦炎、偏头痛、鼻息肉、过敏性脉管炎、嗜酸性细胞综合征、接触性皮炎、伴随发痒的疾病、作为瘙痒伴随行为的结果继发产生的疾病、发炎、慢性阻塞性肺疾病、缺血再灌注损伤、脑血管意外、自身免疫性疾病、外伤性脑功能障碍、肝病、移植排斥、类风湿关节炎、胸膜炎、骨关节炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、肠易激综合征、间质性膀胱炎、肌营养不良症、多肌炎、癌、白血病、病毒感染、或多发性硬化。此外认为该化合物与睡眠以及血小板聚集有关，并将其用来对抗相关疾病。而且由于式(I)所示的本发明化合物对药物代谢酶的抑制作用不强，且该化合物对DP受体有良好的选择性，因此该化合物可作为安全的药物使用。

Claims (10)

1.一种如式(I-a)所示的化合物或其盐，
Figure FSB00000799008400011
其中
R1代表氢原子或C1-4烷基，
R4、R5和R6各自独立地代表卤素原子、C1-6烷基、羟基、三卤甲基、-SO2R7基团、-SOR7基团、或-SR7基团，
R7代表C1-6烷基或苯基，
Figure FSB00000799008400012
表示该键连接到纸平面以上，
m代表0或1至3的整数，
n代表0或1至4的整数，和
i代表0或1至7的整数，前提是当m为2或更大的数时，R4可以为相同或者不同，当n为2或更大的数时，R5可以为相同或者不同，并且当i为2或更大的数时，R6可以为相同或者不同。
2.一种选自由
(1)1-(3-((2，6-二甲基-4-(((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FSB00000799008400013
嗪-2-基)甲氧基)苯甲酰基)氨基)-4-(三氟甲基)苯基)环丙烷甲酸、
(2)1-(3-((2-乙基-4-(((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FSB00000799008400014
嗪-2-基)甲氧基)苯甲酰基)氨基)-4-(三氟甲基)苯基)环丙烷甲酸、
(3)1-(3-((2-乙基-6-甲基-4-(((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FSB00000799008400021
嗪-2-基)甲氧基)苯甲酰基)氨基)-4-(三氟甲基)苯基)环丙烷甲酸、
(4)(3-((2，6-二甲基-4-(((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FSB00000799008400022
嗪-2-基)甲氧基)苯甲酰基)氨基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸、
(5)(3-((2-乙基-6-甲基-4-(((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FSB00000799008400023
嗪-2-基)甲氧基)苯甲酰基)氨基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸、
(6)羟基(3-((2，6-二甲基-4-(((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-2-基)甲氧基)苯甲酰基)氨基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸、和
(7)2-羟基-2-(3-((2，6-二甲基-4-(((2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FSB00000799008400025
嗪-2-基)甲氧基)苯甲酰基)氨基)-4-(三氟甲基)苯基)丙酸
所组成的组的化合物或其盐。
3.一种包含如权利要求1所述的式(I-a)所示化合物、选自如权利要求2所述的组的化合物或其盐作为有效成分的药物组合物。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其为DP受体拮抗剂。
5.如权利要求3所述的药物组合物，其为用于预防和/或治疗由DP受体介导的疾病的药物。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其中所述的由DP受体介导的疾病是变态反应性疾病、系统性肥大细胞增多症、伴随系统性肥大细胞激活的病症、支气管收缩、粉刺、窦炎、偏头痛、鼻息肉、嗜酸性细胞综合征、接触性皮炎、伴有发痒的疾病、作为搔痒伴随行为的结果继发产生的疾病、伴有潮红的疾病、慢性阻塞性肺疾病、局部缺血再灌注损伤、脑血管意外、自身免疫性疾病、外伤性脑功能障碍、肝病、移植排斥、慢性类风湿关节炎、胸膜炎、骨关节炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、肠易激综合征、间质性膀胱炎、肌营养不良症、多肌炎、癌、病毒感染、多发性硬化、睡眠障碍，或与血小板聚集相关的疾病。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其中所述变态反应性疾病是变应性鼻炎、变应性结膜炎、特应性皮炎、支气管哮喘、或食物过敏。
8.如权利要求6所述的药物组合物，其中所述变态反应性疾病是过敏性休克、荨麻疹、湿疹、过敏性支气管肺曲霉病、或过敏性脉管炎。
9.一种组合药物，其包含：如权利要求1所述的式(I-a)所示的化合物、或
选自如权利要求2所述的组的化合物，或
其盐，和
一种或多种选自由抗组胺剂、介质释放抑制剂、血栓素合成酶抑制剂、血栓素A2受体拮抗剂、白三烯受体拮抗剂、白三烯合成酶抑制剂、细胞因子抑制剂、类固醇剂、拟交感神经药、磷酸二酯酶I V抑制剂、黄嘌呤衍生物、抗胆碱能药、抗IgE抗体制剂、免疫抑制剂、趋化因子受体拮抗剂、粘附分子抑制剂、非类固醇抗炎药和一氧化氮合酶抑制剂所组成的组的药物。
10.如权利要求1所述的式(I-a)所示的化合物、或选自如权利要求2所述的组的化合物或其盐在用于生产预防和/或治疗由DP受体介导的疾病的药物中的用途。
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