KR20100046176A - 페닐아세트산 화합물 - Google Patents

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오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
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Abstract

하기 화학식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물을 개시한다:
Figure pct00036

(식 중, R1 은 수소 원자 등을 나타내고; R2 및 R3 은 독립적으로 수소 원자, 임의 산화된 C1-C4 알킬기 또는 임의 보호된 히드록시기를 나타내거나, 대안적으로는 R2 및 R3 은 함께 결합하여 임의 산화된 C2-C5 알킬렌기를 형성하고; R4 는 임의 산화된 C1-C6 알킬기 등을 나타내고; R5 는 임의 산화된 C1-C6 알킬기 등을 나타내고; R6 은 임의 산화된 C1-C6 알킬기 등을 나타내고; m 은 0 또는 1 내지 3 의 정수를 나타내고; n 은 0 또는 1 내지 4 의 정수를 나타내며; i 는 0 또는 1 내지 7 의 정수를 나타냄).

Description

페닐아세트산 화합물 {PHENYLACETIC ACID COMPOUND}
본 발명은 신규 페닐아세트산 화합물 또는 이의 염, 및 이를 활성 성분으로서 포함하는 약제에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 하기 화학식 (Ⅰ) 로 나타내는 신규 페닐아세트산 화합물:
Figure pct00001
(화학식의 모든 기호는 이하에 기재되는 것과 동일한 의미를 가짐), 이의 염, 이의 N-옥시드 또는 이의 용매화물, 또는 이의 프로드러그, 및 이를 활성 성분으로서 포함하는 약제에 관한 것이다.
프로스타글란딘 D2 (PGD2 로 약술됨) 는 아라키돈산 캐스케이드 (cascade) 를 통해 생성되는 대사산물로서 알려져 있고, 알레르기 질환, 예컨대 알레르기 비염, 기관지천식 및 알레르기 결막염에 수반되는 화학 매개체 중 하나로서 고려된다. PGD2 가 주로 비만 세포에서 생성되고 비만 세포로부터 방출되며, 방출된 PGD2 가 기관지의 축소, 혈관 투과성의 촉진, 혈관 확장 또는 축소, 점액 분비의 촉진, 혈소판 응집의 저해 등을 제공한다고 알려져 있다. 또한, PGD2 가 전신 비만세포증, 알레르기 비염, 기관지천식, 아토피 피부염, 두드러기 등을 겪는 환자의 병리학적 병변에서 PGD2 의 증가된 생성 및 생체 내 기관지수축 및 비폐색을 유도한다고 보고되어 있다 ([N. Engl. J. Med. 1980; 303: 1400-4], [Am. Rev. Respir. Dis. 1983; 128: 597-602], [J. Allergy Clin. Immunol. 1991; 88: 33-42], [Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. 1987; 113: 179-83], [J. Allergy Clin. Immunol. 1988; 82: 869-77], [J. Immunol. 1991; 146: 671-6], [J. Allergy Clin. Immunol. 1989; 83: 905-12], [N. Eng. J. Med. 1986; 315: 800-4], [Am. Rev. Respir. Dis. 1990; 142, 126-32], [J. Allergy Clin. Immunol. 1991; 87: 540-8], [J. Allergy Clin. Immunol. 1986; 78: 458-61]). 또한, PGD2 가 신경계 활성, 특히 수면, 호르몬 분비, 및 통증에 수반된다고 보고되어 있다. 더욱이, 또한 혈소판 응집, 글리코겐 대사 및 안압의 조정 등에 수반된다는 것이 보고되어 있다.
WO 2005/028455 (이후, 특허 문헌 1) 에는 하기 화학식 (A) 로 나타내는 화합물이 DP 수용체에 결합되고 길항제로서 작용한다는 것이 기재되어 있다:
Figure pct00002
[식 중,
R1A 는 (1) 수소 원자, (2) C1-4 알킬기 등을 나타내고,
EA 는 -CO 기 등을 나타내고,
R2A 는 (1) 할로겐 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) C1-6 알콕시기, (4) 히드록실기, (5) 트리할로메틸기, (6) 시아노기, (7) 페닐기, (8) 피리딜기, (9) 니트로기, (10) -NR6AR7A 기, (11) -OR8A 기로 치환된 C1-4 알킬기, (12) 산화된 C1-6 알킬기, (13) -SO2R11A 기, (14) -SOR11A 기, 또는 (15) -SR11A 기를 나타내고,
R3A 는 (1) 할로겐 원자 또는 (2) C1-6 알킬기 등을 나타내고,
R6A 및 R7A 각각은 독립적으로 수소 원자 또는 C1-4 알킬기를 나타내고,
R8A 는 C1-4 알킬, 페닐, 또는 피리딜기를 나타내고,
R4A 는 (1) 수소 원자 등을 나타내고,
R5A 는 (1) C1-6 알킬, 또는 (2) C1-10 알콕시 등을 나타내고,
R11A 는 C1-6 알킬기, 또는 임의 치환된 페닐기를 나타내고,
고리 WA 는 C5-12 모노시클릭 또는 비시클릭 탄소 고리 등을 나타내고,
GA 는 (1) 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로 원자 0 내지 2 개를 갖는 C1-6 알킬렌기 등을 나타내고,
고리 JA 는 5-12 원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리 등을 나타내고,
mA 는 0 도는 1 내지 4 의 정수를 나타내고,
nA 는 0 또는 1 내지 4 의 정수를 나타내고,
iA 는 0 또는 1 내지 11 의 정수를 나타내며,
R12A 및 R13A 각각은 독립적으로 (1) 임의 산화된 C1-4 알킬기, (2) 할로겐 원자, (3) 트리할로메틸기, (4) 임의 보호된 히드록실기, (5) 임의 보호된 아미노기, (6) 임의 치환된 페닐기, (7) 임의 치환된 피리딜기, 또는 (8) 수소 원자를 나타내거나, R12A 및 R13A 는 함께 (1) 옥소기, (2) 탄소 원자가 산소 원자, 질소 원자, 또는 황 원자로 임의 대체된 C2-5 알킬렌기 (상기 C2-5 알킬렌기는 치환기로 임의 치환됨), 또는 (3) 임의 치환된 C1-6 알킬리덴기를 나타냄].
(기에 대한 설명의 필요 부분은 선택적으로 기재됨)
(특허 문헌 1 참조).
WO 03/078409 (이후, 특허 문헌 2) 에는 하기 화학식 (B) 로 나타내는 화합물이 DP 수용체에 결합되고 길항제로서 작용한다는 것이 기재되어 있다:
Figure pct00003
[식 중,
R1B 는 (1) 수소 원자 또는 (2) C1-4 알킬기 등을 나타내고,
EB 는 -C(=O)- 기 등을 나타내고,
R2B 는 (1) 할로겐 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) C1-6 알콕시기, (4) 히드록실기, (5) 트리할로메틸기, (6) 시아노기, (7) 페닐기, (8) 피리딜기, (9) 니트로기, (10) -NR6BR7B 기, 또는 (11) -OR8B 기로 치환된 C1-4 알킬기를 나타내고,
R3B 는 (1) 할로겐 원자 또는 (2) C1-6 알킬기 등을 나타내고,
R6B 및 R7B 각각은 독립적으로 수소 원자 또는 C1-4 알킬기를 나타내고,
R8B 는 C1-4 알킬기, 페닐기, 또는 피리딜기를 나타내고,
R4B 는 (1) 수소 원자 등을 나타내고,
R5B 는 (1) C1-6 알킬기, 또는 (2) C1-10 알콕시기 등을 나타내고,
고리 WB 는 C5-12 모노시클릭 또는 비시클릭 탄소 고리 등을 나타내고,
GB 는 (1) 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로 원자 0 내지 2 개를 함유하는 C1-6 알킬렌기 등을 나타내고,
고리 JB 는 5-12 원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리 등을 나타내고,
mB 는 0 또는 1 내지 4 의 정수를 나타내고,
nB 는 0 또는 1 내지 4 의 정수를 나타내며,
iB 는 0 또는 1 내지 11 의 정수를 나타냄].
(기에 대한 설명의 필요 부분은 선택적으로 기재됨)
(특허 문헌 2 참조).
특허 문헌 1 및 2 에는 R2A 및 R2B 로 나타내는 치환기의 유형이 나열되어 있지만, 가장 바람직한 치환 위치에 대한 설명이 존재하지 않고, 치환 유형 및 치환 위치로 인한 효과에 대한 설명 또는 제안이 존재하지 않는다.
또한, 특허 문헌 1 및 2 에서 약물-대사 효소가 화학식 (A) 및 (B) 로 나타내는 화합물의 특정 치환 위치에서 특정 치환기를 도입함으로써 저해된다는 설명이 존재하지 않으며, 따라서 자연적으로 과제를 해결하는 방법에 대한 설명 또는 제안이 거기에 제공되지 않는다.
추가적으로, 특허 문헌 1 및 2 에서, 치환 유형 및 치환 위치의 조합에 따라, 화학식 (A) 및 (B) 로 나타내는 화합물이 다른 수용체에 대해 불충분한 선택성을 가질 수 있다는 설명이 존재하지 않으며, 따라서 자연적으로 과제를 해결하는 방법에 대한 설명 또는 제안이 거기에 제공되지 않는다.
발명의 개시
유의한 길항 활성을 갖고, 약물-대사 효소를 저해하지 않으며, 수용체 선택성이 양호한, 안전한 DP 수용체 길항제 화합물에 대한 필요성이 존재한다.
즉, 화합물이 임의의 약물-대사 효소를 저해한다면, 심각한 부작용을 유발할 수 있는 병용 약물 (companion drug) 과의 약물 상호작용이 발생할 수 있고, 이는 약효가 있는 약물로서의 화합물의 사용에 주요 문제점이 될 가능성이 존재한다.
아라키돈산 캐스케이드는 다양한 유형의 프로스타글란딘을 포함하고, 아형을 포함하는 다수의 프로스타글란딘 수용체가 존재하고, 이들은 각각의 화합물에 해당하며 각각 상이한 약리학적 효과에 관련된다. 그러므로, 부작용이 적은, 신규하고 안전한 약효가 있는 약물을 생성하기 위해, 약물이 다른 프로스타글란딘 수용체에 대해 충분한 선택성을 갖는 것이 또한 중요하다.
예를 들어, EP1 수용체, EP2 수용체, EP3 수용체, 및 EP4 수용체는 리간드가 프로스타글란딘 E 인 EP 수용체 아형으로서 알려져 있다.
EP2 수용체 효능제가 혈관 평활근 이완 활성을 갖기 때문에, 전신 효과로서 혈압의 감소를 유발하는 것이 우려된다. EP2 수용체 효능제가 코 주위의 국부 혈관 평활근을 이완시키는 경우, 혈관 저항의 감소에 관련된 비점막의 부종을 일으킬 수 있어, DP 수용체 길항제의 효과인 것으로 예상되는 알레르기 비염 (비폐색 등) 의 증상에 대한 교정 효과에 악영향을 미칠 것이다. 추가적으로, EP2 수용체 효능제가 지닌 자궁-이완 작용은 DP 수용체 길항제 화합물이 목표로 하는 질환의 예방 및/또는 치료의 관점에서 부작용으로서 간주된다.
즉, DP 수용체 길항제 화합물의 개발에 있어서, 이들이 EP2 수용체에 대해 충분한 선택성을 가진다는 것이 특히 중요하다.
본 발명의 발명자들은 화학식 (A) 및 (B) 로 나타내는 화합물의 페닐 아세트산 부분의 4-위치에서의 메틸기의 도입이 DP 수용체에 대한 결합 친화도를 비치환 화합물보다 훨씬 향상시킨다는 것을 발견하였다. 그러나, 메틸기의 도입이 또한 약물-대사 효소인 CYP3A4 에 대한 저해 효과를 향상시킨다는 것이 명백해진다.
본 발명의 발명자들은 또한 화학식 (A) 및 (B) 로 나타내는 화합물의 페닐아세트산 부분의 4-위치에서의 클로로기의 도입이 DP 수용체에 대한 결합 친화도를 비치환 화합물보다 훨씬 향상시킨다는 것을 발견하였다. 그러나, 수소 원자 또는 클로로기가 페닐아세트산 부분의 4-위치에 있는 경우, EP2 수용체에 대한 결합 친화도가 매우 높다는 것이 명백해진다. 클로로기의 도입은 CYP3A4 에 영향을 미치지 않으나, EP2 수용체와의 강한 결합은 중요한 문제이다.
본 발명의 발명자들은 상기 언급된 과제를 해결하기 위해 다양한 유형의 치환기 및 치환 위치에 대해 집약적으로 연구하였고, 예상치 못하게 화학식 (A) 로 나타내는 화합물의 기본 골격 그 자체를 가지나 페닐아세트산 부분의 4-위치에 트리플루오로메틸기가 도입된 화합물, 즉 하기 화학식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물:
Figure pct00004
(화학식의 모든 기호는 이하에 기재되는 것과 동일한 의미를 가짐) 이 약물-대사 효소를 강하게 저해하지 않으면서 유의한 DP 수용체 길항 활성을 유지하거나 향상시킨다는 것을 발견하였다. 추가적으로, 그들은 상기 화합물이 DP 수용체에 대해 양호한 수용체 선택성을 가진다는 것을 발견하였다. 특히, R2 및 R3 이 함께 임의 산화된 C2-5 알킬렌기, 특히 -(CH2)2- 를 나타내는 화학식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물이 DP 수용체에 대해 훨씬 높은 선택성을 가진다는 것을 발견하였다.
즉, 본 발명은 하기 (1) 내지 (14) 에 관한 것이다:
(1) 하기 화학식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 이의 염, 이의 N-옥시드 또는 이의 용매화물, 또는 이의 프로드러그:
Figure pct00005
[식 중,
R1 은 수소 원자 또는 C1-4 알킬기를 나타내고,
R2 및 R3 각각은 독립적으로 수소 원자, 임의 산화된 C1-4 알킬기 또는 임의 보호된 히드록실기를 나타내거나 (단, R2 및 R3 이 동시에 임의 보호된 히드록실기를 나타내지 않음), R2 및 R3 은 함께 임의 산화된 C2-5 알킬렌기를 나타내고,
R4, R5 및 R6 각각은 독립적으로 할로겐 원자, 임의 산화된 C1-6 알킬기, 임의 보호된 히드록실기, 트리할로메틸기, -SO2R7 기, -SOR7 기, 또는 -SR7 기를 나타내고,
R7 은 C1-6 알킬기 또는 임의 치환된 페닐기를 나타내고,
Figure pct00006
는 치환기가 지면의 앞에 결합되어 있는 것을 나타내고,
m 은 0 또는 1 내지 3 의 정수를 나타내고,
n 은 0 또는 1 내지 4 의 정수를 나타내며,
i 는 0 또는 1 내지 7 의 정수를 나타내고, 단, m 이 2 이상인 경우, R4 는 동일하거나 상이할 수 있고, n 이 2 이상인 경우, R5 는 동일하거나 상이할 수 있으며, i 가 2 이상인 경우, R6 은 동일하거나 상이할 수 있음];
(2) R2 및 R3 이 함께 C2-5 알킬렌기를 나타내는, (1) 에 따른 화합물;
(3) R2 가 히드록실기이고 R3 이 수소 원자 또는 임의 산화된 C1-4 알킬기인, (1) 에 따른 화합물;
(4) R2 및 R3 이 수소 원자인, (1) 에 따른 화합물;
(5) 하기를 포함하는 군으로부터 선택되는 화합물, 이의 염, 이의 N-옥시드 또는 이의 용매화물, 또는 이의 프로드러그:
(1) 1-(3-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로판카르복실산,
(2) 1-(3-((2-에틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로판카르복실산,
(3) 1-(3-((2-에틸-6-메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로판카르복실산,
(4) (3-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아세트산,
(5) (3-((2-에틸-6-메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아세트산,
(6) 히드록시(3-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아세트산, 및
(7) 2-히드록시-2-(3-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로피온산;
(6) (1) 에 따른 화학식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 이의 염, 이의 N-옥시드 또는 이의 용매화물, 또는 이의 프로드러그를 활성 성분으로서 포함하는 약학 조성물;
(7) DP 수용체 길항제인, (6) 에 따른 약학 조성물;
(8) DP 수용체에 의해 매개되는 질환의 예방 및/또는 치료용 약물인, (6) 에 따른 약학 조성물;
(9) DP 수용체에 의해 매개되는 질환이 알레르기 질환, 전신 비만세포증, 전신 비만 세포 활성화를 동반하는 장애, 아나필락시스 쇼크, 기관지수축, 두드러기, 습진, 여드름, 알레르기 기관지 폐 아스페르길루스증, 동염, 편두통, 비용종, 과민성 혈관염, 호산구 증후군, 접촉 피부염, 가려움을 동반하는 질환, 가려움을 동반하는 작용의 결과로서 이차적으로 발생하는 질환, 홍조를 동반하는 질환, 염증, 만성 폐쇄 폐질환, 허혈성 재관류 손상, 뇌혈관 사고, 자가면역 질환, 외상성 뇌 장애, 간병증, 이식편거부, 류마티스 관절염, 늑막염, 골관절염, 크론병, 궤양 대장염, 과민성 대장 증후군, 간질성 방광염, 근이영양증, 다발성근염, 암, 백혈병, 바이러스 감염, 다발성 경화증, 수면 장애, 또는 혈소판 응집에 관련된 질환인, (8) 에 따른 약학 조성물;
(10) 알레르기 질환이 알레르기 비염, 알레르기 결막염, 아토피 피부염, 기관지 천식 또는 음식물 알레르기인, (9) 에 따른 약학 조성물;
(11) (1) 에 따른 화학식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 이의 염, 이의 N-옥시드 또는 이의 용매화물, 또는 이의 프로드러그, 및 항히스타민제, 매개제 유리 억제제, 트롬복산 합성효소 저해제, 트롬복산 A2 수용체 길항제, 류코트리엔 수용체 길항제, 류코트리엔 합성효소 저해제, 사이토카인 저해제, 스테로이드제, 교감신경흥분제, 포스포디에스테라제 Ⅳ 저해제, 잔틴 유도체, 항콜린제, 항-IgE 항체 제제, 면역억제제, 케모카인 수용체 길항제, 접착 분자 저해제, 다른 프로스타노이드 수용체 길항제, 비스테로이드성 소염제 및 산화질소 합성효소 저해제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약물의 조합을 포함하는 약제;
(12) 유효 투여량의 (1) 에 따른 화학식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 이의 염, 이의 N-옥시드 또는 이의 용매화물, 또는 이의 프로드러그를 포유류에게 투여하는 것을 특징으로 하는, DP 수용체에 의해 매개되는 질환의 예방 및/또는 치료 방법;
(13) DP 수용체에 의해 매개되는 질환의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조를 위한, (1) 에 따른 화학식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 이의 염, 이의 N-옥시드 또는 이의 용매화물, 또는 이의 프로드러그의 용도, 및
(14) 하기 화학식 (Ⅰ-a) 로 나타내는 화합물, 이의 염, 이의 N-옥시드 또는 이의 용매화물, 또는 이의 프로드러그:
Figure pct00007
[식 중,
R1 은 수소 원자 또는 C1-4 알킬기를 나타내고,
R4, R5, 및 R6 각각은 독립적으로 할로겐 원자, 임의 산화된 C1-6 알킬기, 임의 보호된 히드록실기, 트리할로메틸기, -SO2R7 기, -SOR7 기, 또는 -SR7 기를 나타내고,
R7 은 C1-6 알킬기 또는 임의 치환된 페닐기를 나타내고,
Figure pct00008
은 치환기가 지면의 앞에 결합되어 있는 것을 나타내고,
m 은 0 또는 1 내지 3 의 정수를 나타내고,
n 은 0 또는 1 내지 4 의 정수를 나타내며,
i 는 0 또는 1 내지 7 의 정수를 나타내고, 단, m 이 2 이상인 경우, R4 는 동일하거나 상이할 수 있고, n 이 2 이상인 경우, R5 는 동일하거나 상이할 수 있으며, i 가 2 이상인 경우, R6 은 동일하거나 상이할 수 있음].
화학식 (Ⅰ) 로 나타내는 본 발명의 화합물이 DP 수용체에 결합되고 길항제로서 작용하기 때문에, DP 수용체에 의해 매개되는 질환의 예방 및/또는 치료에 유용하다. 추가적으로, 화학식 (Ⅰ) 로 나타내는 본 발명의 화합물이 약물-대사 효소에 대한 강한 저해 효과를 갖지 않고 DP 수용체에 대해 양호한 수용체 선택성을 갖기 때문에, 안전한 약물로서 사용될 수 있다.
본 명세서에서, R1 은 수소 원자 또는 C1-4 알킬기를 나타낸다.
R1 로 나타내는 C1-4 알킬기에는 선형 및 분지형 알킬기, 즉 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸기가 포함된다.
본 명세서에서, R2 및 R3 각각은 독립적으로 수소 원자, 임의 산화된 C1-4 알킬기 또는 임의 보호된 히드록실기를 나타내거나, R2 및 R3 은 함께 임의 산화된 C2-5 알킬렌기를 나타낸다.
R2 또는 R3 으로 나타내는 임의 산화된 C1-4 알킬기에는 1 내지 3 개의 히드록실기 및/또는 1 내지 3 개의 옥소기로 임의 치환된 C1-4 알킬기가 포함된다. 단, 복수의 히드록실기 및/또는 옥소기가 결합되는 탄소 원자는 말단 탄소 원자로 한정된다. 상세하게는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸기로 구성되는 C1-4 선형 또는 분지형 알킬기, 히드록시메틸, 포르밀, 카르복시, 2-히드록시에틸, 2-옥소에틸, 카르복시메틸, 1-히드록시에틸, 아세틸, 3-히드록시프로필, 3-옥소프로필, 2-카르복시에틸, 2-히드록시프로필, 2-옥소프로필, 1-히드록시-1-메틸에틸, 4-히드록시부틸, 4-옥소부틸, 3-카르복시프로필, 3-히드록시부틸, 3-옥소부틸, 3-히드록시-2-메틸프로필, 2-메틸-3-옥소프로필, 2-카르복시프로필, 2-히드록시-2-메틸프로필, 3-히드록시-1-메틸프로필, 1-메틸-3-옥소프로필, 2-카르복시-1-메틸에틸, 2-히드록시-1-메틸프로필, 1-메틸-2-옥소프로필, 1-히드록시-1-메틸프로필, 1-히드록시메틸프로필, 1-포르밀프로필, 1-카르복시프로필, 2-히드록시-1,1-디메틸에틸, 1,1-디메틸-2-옥소에틸, 또는 1-카르복시-1-메틸에틸기가 예시된다.
R2 또는 R3 으로 나타내는 임의 보호된 히드록실기에는 히드록실기, 또는 보호기로 보호되는 히드록실기가 포함된다. 히드록실기의 보호기에는, 예를 들어, 치환기를 임의로 갖는 알킬기 (예를 들어, 선형 및 분지형 C1-6 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등, C7-15 아르알킬기, 예컨대 벤질, 페네틸, 페닐프로필, 나프틸메틸, 나프틸에틸 등), 치환기를 가질 수 있는 카르보시클릭 고리기 (예를 들어, 임의, 부분 또는 완전 포화 C3-15 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 불포화 탄소-고리, 예컨대 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 인덴, 인단, 또는 나프탈렌), 치환기를 가질 수 있는 헤테로시클릭기 (예를 들어, 산소, 질소 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 5 개의 헤테로원자를 함유하는 3-15 원 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 불포화 헤테로시클릭 고리, 예컨대 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 푸란, 티오펜, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 옥사디아졸, 옥사진, 옥사디아진, 티아디아졸, 인돌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸 또는 벤즈이미다졸, 또는 산소, 질소 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 5 개의 헤테로원자를 함유하는 임의, 부분 또는 완전 포화 3-15 원 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 불포화 헤테로시클릭 고리, 예컨대 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 옥시란, 옥세탄, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 모르폴린, 인돌린 또는 디히드로벤조푸란), 알킬술포닐기 (예를 들어, C1-4 알킬술포닐기, 예컨대 메틸술포닐, 에틸술포닐 등), 아릴술포닐기 (예를 들어, C6-10 아릴술포닐기, 예컨대 페닐술포닐), 또는 아실기 (예를 들어, C1-6 알카노일기, 예컨대 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 피발로일, 및 예를 들어, C6-10 아릴카르보닐기, 예컨대 벤조일) 가 포함된다.
R2 및 R3 이 함께 나타내는 임의 산화된 C2-5 알킬렌기에는, C2-5 선형 및 분지형 알킬렌기, 예컨대 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, 부틸렌, 이소부틸렌, 및 펜틸렌이 포함되고, 이들은 1 내지 3 개의 히드록실기 및/또는 1 내지 3 개의 옥소기로 임의 치환된다. 상세하게는, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH2CH(CH3)-, -(CH2)4-, -(CH2)2CH(CH3)-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH(CH3)CH(CH3)-, -CH2CH(CH3)2-, -(CH2)5-, -(CH2)3CH(CH3)-, -(CH2)2CH(CH3)CH2-, -CH2CH(OH)-, -CH2C(O)-, -CH2CH2CH(OH)-, -CH2CH(OH)CH2-, -CH2CH2C(O)-, -CH2C(O)CH2- 등이 예시된다.
본 명세서에서, R4 는 할로겐 원자, 임의 산화된 C1-6 알킬기, 임의 보호된 히드록실기, 트리할로메틸기, -SO2R7 기, -SOR7 기 또는 -SR7 기이다.
R4 로 나타내는 할로겐 원자에는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자가 포함된다.
R4 로 나타내는 임의 산화된 C1-6 알킬기에는 1 내지 3 개의 히드록실기 및/또는 1 내지 3 개의 옥소기로 임의 치환된 C1-6 알킬기가 포함된다. 단, 복수의 히드록실기 및/또는 옥소기가 결합되는 탄소 원자는 말단 탄소 원자에 한정된다. 상세하게는, C1-6 선형 또는 분지형 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실 또는 이소헥실기, 히드록시메틸, 포르밀, 카르복시, 2-히드록시에틸, 2-옥소에틸, 카르복시메틸, 1-히드록시에틸, 아세틸, 3-히드록시프로필, 3-옥소프로필, 2-카르복시에틸, 2-히드록시프로필, 2-옥소프로필, 1-히드록시-1-메틸에틸, 4-히드록시부틸, 4-옥소부틸, 3-카르복시프로필, 3-히드록시부틸, 3-옥소부틸, 3-히드록시-2-메틸프로필, 2-메틸-3-옥소프로필, 2-카르복시프로필, 2-히드록시-2-메틸프로필, 3-히드록시-1-메틸프로필, 1-메틸-3-옥소프로필, 2-카르복시-1-메틸에틸, 2-히드록시-1-메틸프로필, 1-메틸-2-옥소프로필, 1-히드록시-1-메틸프로필, 1-히드록시메틸프로필, 1-포르밀프로필, 1-카르복시프로필, 2-히드록시-1,1-디메틸에틸, 1,1-디메틸-2-옥소에틸, 또는 1-카르복시-1-메틸에틸기가 예시된다.
R4 로 나타내는 임의 보호된 히드록실기, 및 R2 및 R3 으로 나타내는 임의 보호된 히드록실기는 동일한 의미를 가진다.
R4 로 나타내는 트리할로메틸기는 3 개의 할로겐 원자로 치환된 메틸기를 의미하고, 이에는 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸기 등이 포함된다.
R4 로 나타내는 -SO2R7 기, -SOR7 기 또는 -SR7 기 중 R7 은 C1-6 알킬기 또는 임의 치환된 페닐기를 나타낸다.
R7 로 나타내는 C1-6 알킬기에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실 및 이소헥실기로 구성된 선형 및 분지형 알킬기가 포함된다.
R7 로 나타내는 임의 치환된 페닐기에는, 예를 들어, 페닐기, 톨릴기, 자일릴기 등이 포함된다.
본 명세서에서, R5 는 할로겐 원자, 임의 산화된 C1-6 알킬기, 임의 보호된 히드록실기, 트리할로메틸기, -SO2R7 기, -SOR7 기 또는 -SR7 기를 나타낸다.
R5 로 나타내는 할로겐 원자, 임의 산화된 C1-6 알킬기, 임의 보호된 히드록실기 및 트리할로메틸기 각각은 R4 로 나타내는 할로겐 원자, 임의 산화된 C1-6 알킬기, 임의 보호된 히드록실기 및 트리할로메틸기와 동일한 의미를 가진다.
R5 로 나타내는 -SO2R7 기, -SOR7 기 또는 -SR7 기 중 R7 은 C1-6 알킬기 또는 임의 치환된 페닐기를 나타낸다.
본 명세서에서, R6 은 할로겐 원자, 임의 산화된 C1-6 알킬기, 임의 보호된 히드록실기, 트리할로메틸기, -SO2R7 기, -SOR7 기 또는 -SR7 기이다.
R6 으로 나타내는 할로겐 원자, 임의 산화된 C1-6 알킬기, 임의 보호된 히드록실기 및 트리할로메틸기 각각은 R4 로 나타내는 할로겐 원자, 임의 산화된 C1-6 알킬기, 임의 보호된 히드록실기 및 트리할로메틸기와 동일한 의미를 가진다.
R6 으로 나타내는 -SO2R7 기, -SOR7 기 또는 -SR7 기 중 R7 은 C1-6 알킬기 또는 임의 치환된 페닐기를 나타낸다.
본 명세서에서, m 은 0 또는 1 내지 3 의 정수를 나타내나, 단 m 이 2 이상인 경우, R4 는 동일하거나 상이할 수 있다.
본 명세서에서, n 은 0 또는 1 내지 4 의 정수를 나타내나, n 이 2 이상인 경우, R5 는 동일하거나 상이할 수 있다.
본 명세서에서, i 는 0 또는 1 내지 7 의 정수를 나타내나, i 가 2 이상인 경우, R6 은 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명에서, 달리 상세하게 설명되지 않는 한, 당업자가 인지하는 것과 같이, 기호
Figure pct00009
는 치환기가 지면의 면에 결합되어 있는 (즉, α-위치) 것을 나타내고, 기호
Figure pct00010
는 치환기가 지면의 앞에 결합되어 있는 (즉, β-위치) 것을 나타내며, 기호
Figure pct00011
는 α-위치와 β-위치의 혼합을 나타낸다.
화학식 (Ⅰ) 에서, R1 은 바람직하게는 수소 원자이다.
화학식 (Ⅰ) 에서, R2 및 R3 은 바람직하게는 수소 원자, C1-4 알킬기 또는 히드록실기, 더욱 바람직하게는 수소 원자 또는 히드록실기이다.
화학식 (Ⅰ) 에서, R2 및 R3 는 함께 바람직하게는 C2-5 알킬렌기, 더욱 바람직하게는 -(CH2)2- 를 나타낸다.
화학식 (Ⅰ) 의
Figure pct00012
기에서,
R2 및 R3 이 함께 C2-5 알킬렌기를 나타내거나,
R2 및 R3 이 조합이고, 여기서 R2 가 히드록실기이고 R3 이 수소 원자 또는 임의 산화된 C1-4 알킬기이거나,
R2 및 R3 이 수소 원자를 나타내는 것이 바람직하고,
R2 및 R3 이 함께 C2-5 알킬렌기를 나타내거나,
R2 및 R3 이 조합이고, 여기서 R2 가 히드록실기이고 R3 이 수소 원자 또는 C1-4 알킬기인 것이 더욱 바람직하다.
화학식 (Ⅰ) 에서, R4 는 바람직하게는 할로겐 원자, C1-6 알킬기, 히드록실기, 트리할로메틸기, -SO2R7 기, -SOR7 기 또는 -SR7 기, 더욱 바람직하게는 할로겐 원자 또는 C1-6 알킬기, 특히 바람직하게는 염소 원자 또는 메틸기이다.
화학식 (Ⅰ) 에서, R5 는 바람직하게는 할로겐 원자, C1-6 알킬기, 히드록실기, 트리할로메틸기, -SO2R8 기, -SOR8 기 또는 -SR8 기, 더욱 바람직하게는 할로겐 원자 또는 C1-6 알킬기, 특히 바람직하게는 염소 원자, 메틸기, 에틸기 또는 이소프로필기이다.
화학식 (Ⅰ) 에서, R6 은 바람직하게는 할로겐 원자, C1-6 알킬기, 히드록실기, 트리할로메틸기, -SO2R9 기, -SOR9 기 또는 -SR9 기, 더욱 바람직하게는 할로겐 원자 또는 C1-6 알킬기, 특히 바람직하게는 염소 원자 또는 메틸기이다.
화학식 (Ⅰ) 에서, m 은 바람직하게는 0 또는 1, 더욱 바람직하게는 0 이다.
화학식 (Ⅰ) 에서, n 은 바람직하게는 0 또는 1 내지 2 의 정수, 더욱 바람직하게는 2 이다.
화학식 (Ⅰ) 에서, i 는 바람직하게는 0 또는 1 내지 4 의 정수, 더욱 바람직하게는 0 또는 1 내지 2 의 정수, 특히 바람직하게는 0 이다.
화학식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 중에서, 하기 화학식 (Ⅰ-a) 로 나타내는 화합물:
Figure pct00013
(화학식의 모든 기호는 이전과 동일한 의미를 가짐), 하기 화학식 (Ⅰ-b) 로 나타내는 화합물:
Figure pct00014
(화학식의 모든 기호는 이전과 동일한 의미를 가짐), 및 하기 화학식 (Ⅰ-c) 로 나타내는 화합물:
Figure pct00015
(화학식의 모든 기호는 이전과 동일한 의미를 가짐) 이 바람직하다. 특히, 화학식 (Ⅰ-a) 로 나타내는 화합물이 바람직하다.
화학식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 중에서, 특히 바람직한 화합물은
(1) 1-(3-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로판카르복실산,
(2) 1-(3-((2-에틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로판카르복실산,
(3) 1-(3-((2-에틸-6-메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로판카르복실산,
(4) (3-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아세트산,
(5) (3-((2-에틸-6-메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아세트산,
(6) 히드록시(3-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아세트산, 및
(7) 2-히드록시-2-(3-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로피온산이다.
본 발명에서, 상세하게 지시되지 않는 한, 화합물에는 이들의 모든 이성질체가 포함된다. 예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌기는 본 발명에서 선형 및 분지형 유형을 포함한다. 또한, 화합물에는 이중 결합, 고리 및 융합된 고리 (E-, Z-, 시스-, 트랜스-이성질체) 에 관한 이들의 모든 이성질체, 비대칭 탄소의 존재에 관한 이성질체 (R-, S-이성질체, α-, β-배열, 거울상이성질체, 부분입체이성질체), 광학 회전을 갖는 광학 활성 이성질체 (D, L, d, l-이성질체), 호변이성질체, 크로마토그래피 분리에 따른 극성 이성질체 (더욱 극성인 이성질체, 덜 극성인 이성질체), 평형 화합물, 로타머 (rotamer), 임의 비율의 이의 혼합물, 라세미 혼합물이 본 발명에 포함된다.
본 발명에서, 화학식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 거울상이성질체, 즉 하기 화학식 (Ⅰ-E) 로 나타내는 화합물:
Figure pct00016
(화학식의 모든 기호는 이전과 동일한 의미를 가짐) 은 이의 양이 실질적으로 본 발명의 효과에 영향을 미치는 양보다 적다면, 화학식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물에 포함될 수 있다.
화학식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물은 통상적인 방법에 의해 이의 염으로 전환될 수 있다. 상기 염에는 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염, 암모늄염, 아민염 및 산 부가염이 포함된다. 염이 약학적으로 허용가능한 것이 바람직하다.
상기 염은 바람직하게는 수용성이다. 적합한 염에는 알칼리 금속 (칼륨, 나트륨 등) 의 염, 알칼리 토금속 (칼슘, 마그네슘 등) 의 염, 암모늄, 약학적으로 허용가능한 유기 아민 (테트라메틸암모늄, 트리에틸아민, 메틸아민, 디메틸아민, 시클로펜틸아민, 벤질아민, 페네틸아민, 피페리딘, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 리신, 아르기닌, N-메틸-D-글루카민 등) 이 포함된다.
산 부가염은 바람직하게는 수용성이다. 적합한 산 부가염에는, 예를 들어, 무기산염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 황산염, 인산염, 질산염 등, 또는 유기산염, 예컨대 아세테이트, 락테이트, 타르트레이트, 벤조에이트, 시트레이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, 톨루엔술포네이트, 이세티오네이트, 글루쿠로네이트, 글루코네이트 등이 포함된다.
본 발명의 화합물은 임의의 방법에 의해 이의 N-옥시드로 전환될 수 있다. N-옥시드는 화학식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 중 질소 원자가 산화된 화합물이다.
화학식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 및 이의 염은 이의 용매화물로 전환될 수 있다.
용매화물은 바람직하게는 비독성이고 수용성이다. 적절한 용매화물에는, 예를 들어, 물 또는 알코올 용매 (예를 들어, 에탄올 등) 의 용매화물이 포함된다.
화학식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 프로드러그는 생체 내에서 효소, 위산 등과의 반응에 의해 화학식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물로 전환되는 화합물을 나타낸다. 화학식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 프로드러그에는,
화학식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물이 히드록실기를 갖는 경우, 히드록실기가 아실화되거나, 알킬화되거나, 인산화되거나 붕산화된 화합물 (예를 들어, 히드록실기가 아세틸화되거나, 팔미토일화되거나, 프로파노일화되거나, 피발로일화되거나, 숙시닐화되거나, 푸마릴화되거나, 알라닐화되거나 디메틸아미노메틸카르보닐화된 화학식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물);
화학식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물이 카르복실기를 갖는 경우, 카르복실기가 에스테르화되거나 아미드화된 화합물 (예를 들어, 카르복실기가 에틸 에스테르, 이소프로필 에스테르, 페닐 에스테르, 카르복시메틸 에스테르, 디메틸아미노메틸 에스테르, 피발로일옥시메틸 에스테르, 에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르, 프탈리딜 에스테르, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 에스테르, 시클로헥실옥시카르보닐에틸 에스테르 또는 메틸아미드화된 화학식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물); 및
화학식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물이 카르복실기를 갖는 경우, 카르복실기가 히드록시메틸기로 대체된 화합물이 포함된다.
이러한 화합물은 그 자체로 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 추가적으로, 화학식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 프로드러그는 이의 수화물 또는 비수화물일 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조 방법
화학식 (Ⅰ) 로 나타내는 본 발명의 화합물은 통상적인 방법, 예컨대 하기에 나타내는 방법, 이와 유사한 방법 또는 실시예에 제시되는 방법에 의해 제조될 수 있다. 단, 하기에 나타내는 각각의 제조 방법에서, 출발 화합물은 염의 형태일 수 있다. 상기 염에는 화학식 (Ⅰ) 의 약학적으로 허용가능한 염으로서 상기 기재된 것이 포함된다.
[Ⅰ] 화학식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 중에서, R1 이 C1-4 알킬기를 나타내는 화합물, 즉 하기 화학식 (ⅠA) 로 나타내는 화합물:
Figure pct00017
(식 중, R1A -1 은 C1-4 알킬기를 나타내고, 다른 기호는 이전과 동일한 의미를 가짐) 은 하기에 나타내는 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 (ⅠA) 로 나타내는 화합물은 하기 화학식 (Ⅱ) 로 나타내는 화합물:
Figure pct00018
(식 중, R2 -1, R3 -1 및 R4 -1 각각은 R2, R3 및 R4 와 동일한 의미를 가지고, R2 -1, R3 -1 및 R4 - 1 로 나타내는 기 중 카르복실기 또는 히드록실기는 필요하다면 보호되고, 다른 기호는 이전과 동일한 의미를 가짐)
및 하기 화학식 (Ⅲ) 으로 나타내는 화합물:
Figure pct00019
(식 중, R5 -1 및 R6 -1 각각은 R5 및 R6 과 동일한 의미를 가지고, R5 -1 및 R6 - 1 로 나타내는 기 중 카르복실기 또는 히드록실기는 필요하다면 보호되고, 다른 기호는 이전과 동일한 의미를 가짐) 을 아미드화 반응에 적용시킨 후 필요하다면 탈보호 반응에 적용시켜 제조될 수 있다.
아미드화 반응은 공개적으로 알려져 있고, 예를 들어, 하기 방법들을 포함한다:
(1) 산 할라이드를 사용하는 방법,
(2) 혼합 산 무수물을 사용하는 방법, 및
(3) 축합제를 사용하는 방법.
이러한 방법은 구체적으로 이하에 기재된다:
(1) 산 할라이드를 사용하는 방법은, 예를 들어, 이하에 기재되는 바와 같이 수행된다: 유기 용매 (클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 톨루엔 등) 에서 또는 임의의 용매의 부재 하에 카르복실산을 산 할로겐화제 (옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드 등) 와 -20 ℃ 내지 환류 온도에서 반응시킨 후, 수득된 산 할라이드를 염기 (피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 5-에틸-2-메틸피리딘 (MEP) 등) 의 존재 또는 부재 하에 유기 용매 (클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트 등) 에서 아민과 0 내지 40 ℃에서 반응시킨다. 반응은 바람직하게는 비활성 기체 (아르곤, 질소 등) 분위기 하에 무수 조건에서 수행된다. 추가적으로, 수득된 산 할라이드를 상-전이 촉매 (4차 암모늄염, 예컨대 테트라부틸암모늄 클로라이드, 트리에틸벤질암모늄 클로라이드, 트리-n-옥틸메틸암모늄 클로라이드, 트리메틸데실암모늄 클로라이드, 테트라메틸암모늄 브로마이드 등) 의 존재 또는 부재 하에 유기 용매 (디옥산, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄 등) 에서 알칼리성 수용액 (중탄산나트륨수 또는 수산화나트륨 용액 등) 을 사용하여 아민과 0 내지 40 ℃에서 반응시킬 수 있다.
(2) 혼합 산 무수물을 사용하는 방법은, 예를 들어, 이하에 기재되는 바와 같이 수행된다: 유기 용매 (클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 등) 에서 또는 임의의 용매의 부재 하에 염기 (피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘, 디이소프로필에틸아민 등) 의 존재 하에 카르복실산을 산 할라이드 (피발로일 클로라이드, 토실 클로라이드, 메실 클로라이드 등) 또는 산 유도체 (에틸 클로로포르메이트, 이소부틸 클로로포르메이트 등) 와 0 내지 40 ℃에서 반응시킨 후, 수득된 혼합 산 무수물을 유기 용매 (클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 등) 에서 아민과 0 내지 40 ℃에서 반응시킨다. 반응은 바람직하게는 비활성 기체 (아르곤, 질소 등) 분위기 하에 무수 조건에서 수행된다.
(3) 축합제를 사용하는 방법은, 예를 들어, 이하에 기재되는 바와 같이 수행된다: 유기 용매 (클로로포름, 디클로로메탄, 디메틸 포름아미드, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 등) 에서 또는 임의의 용매의 부재 하에, 염기 (피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘 등) 의 존재 또는 부재 하에 축합제 (1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]카르보디이미드 (EDC), 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI), 2-클로로-1-메틸피리디늄요오드, 1-프로필포스폰산 시클릭 무수물 (1-프로판포스폰산 시클릭 무수물, PPA) 등) 를 사용하고 1-히드록시벤즈트리아졸 (HOBt) 을 사용하거나 사용하지 않고, 카르복실산을 아민과 0 내지 40 ℃에서 반응시킨다. 반응은 바람직하게는 비활성 기체 (아르곤, 질소 등) 분위기 하에 무수 조건에서 수행된다.
카르복실기 또는 히드록실기의 보호기의 탈보호 반응은 잘 알려져 있고, 예를 들어, 하기를 포함한다:
(1) 알칼리 가수분해,
(2) 산성 조건 하에서의 탈보호 반응,
(3) 수소화분해에 의한 탈보호 반응,
(4) 실릴기의 탈보호 반응,
(5) 금속을 사용하는 탈보호 반응, 및
(6) 금속 착물을 사용하는 탈보호 반응.
이러한 방법은 구체적으로 이하에 기재된다:
(1) 알칼리 가수분해에 의한 탈보호 반응은, 예를 들어, 유기 용매 (메탄올, 테트라히드로푸란, 디옥산 등) 에서 알칼리 금속 수산화물 (수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등), 알칼리 토금속 수산화물 (수산화바륨, 수산화칼슘 등) 또는 탄산염 (탄산나트륨, 탄산칼륨 등) 또는 이의 용액 또는 이의 혼합물을 사용하여 0 내지 80 ℃에서 수행된다.
(2) 산성 조건 하에서의 탈보호 반응은, 예를 들어, 유기 용매 (디클로로메탄, 클로로포름, 디옥산, 에틸 아세테이트, 아니솔 등) 에서, 유기산 (아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, p-토실산 등) 또는 무기산 (염산, 황산 등) 또는 이들의 혼합물 (브롬화수소/아세트산 등) 에서 2,2,2-트리플루오로에탄올의 존재 또는 부재 하에 0 내지 100 ℃에서 수행된다.
(3) 수소화분해에 의한 탈보호 반응은, 예를 들어, 용매 (에테르 (테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸 에테르 등), 알코올 (메탄올, 에탄올 등), 벤젠 (벤젠, 톨루엔 등), 케톤 (아세톤, 메틸 에틸 케톤 등), 니트릴 (아세토니트릴 등), 아미드 (디메틸포름아미드 등), 물, 에틸 아세테이트, 아세트산 또는 이들의 2 종 이상을 포함하는 혼합 용매 등) 에서, 촉매 (팔라듐-탄소, 팔라듐 블랙, 수산화팔라듐-탄소, 산화플라티늄, 레이니 니켈 등) 의 존재 하에, 상압 또는 승압 하에, 수소 분위기 하에 또는 암모늄 포르메이트의 존재 하에, 0 내지 200 ℃에서 수행된다.
(4) 실릴기의 탈보호 반응은, 예를 들어, 물과 혼화성인 유기 용매 (테트라히드로푸란, 아세토니트릴 등) 에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 사용하여 0 내지 40 ℃에서 수행된다.
(5) 금속을 사용하는 탈보호 반응은, 예를 들어, 산성 용매 (아세트산, pH 4.2 내지 7.2 의 완충 용액, 또는 테트라히드로푸란과 같은 유기 용매와 이들 용액의 혼합 액체) 에서 아연 분말의 존재 하에 필요하다면 초음파를 사용하여 0 내지 40 ℃에서 수행된다.
(6) 금속 착물을 사용하는 탈보호 반응은, 예를 들어, 유기 용매 (디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 디옥산, 에탄올 등), 물 또는 이들의 혼합 용매에서 트랩 (trap) 시약 (수소화트리부틸주석, 트리에틸실란, 디메돈, 모르폴린, 디에틸아민, 피롤리딘 등), 유기산 (아세트산, 포름산, 2-에틸헥산 등) 및/또는 유기산염 (나트륨 2-에틸헥사노에이트, 칼륨 2-에틸헥사노에이트 등) 의 존재 하에, 포스핀제 (트리페닐 포스핀 등) 의 존재 또는 부재 하에, 금속 착물 (테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (O), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드, 팔라듐 (II) 아세테이트, 트리스(트리페닐포스핀)로듐 (I) 클로라이드 등) 을 사용하여 0 내지 40 ℃에서 수행된다.
탈보호 반응은 상기 언급된 방법 이외의 다른 방법, 예컨대 [T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999] 에 기재되어 있는 방법에 의해 수행될 수 있다.
키르복실기의 보호기에는, 예를 들어, 메틸, 에틸, 알릴, t-부틸, 트리클로로에틸, 벤질 (Bn), 페나실, p-메톡시벤질, 트리틸 또는 2-클로로트리틸기, 또는 이러한 구조가 결합되는 고상 담체가 포함된다.
히드록실기의 보호기에는, 예를 들어, 메틸, 트리틸, 메톡시메틸 (MOM), 1-에톡시에틸 (EE), 메톡시에톡시메틸 (MEM), 2-테트라히드로피라닐 (THP), 트리메틸실릴 (TMS), 트리에틸실릴 (TES), t-부틸디메틸실릴 (TBDMS), t-부틸디페닐실릴 (TBDPS), 아세틸 (Ac), 피발로일, 벤조일, 벤질 (Bn), p-메톡시벤질, 알릴옥시카르보닐 (Alloc), 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐 (Troc) 기 등이 포함된다.
보호기가 용이하게 그리고 선택적으로 제거될 수 있다면, 카르복실기 또는 히드록실기의 보호기는 상기 기재된 것에 특별히 한정되지는 않는다. 예를 들어, [T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999] 에 기재되어 있는 보호기가 사용될 수 있다.
당업자가 용이하게 이해하는 것과 같이, 본 발명의 표적 화합물은 목적을 위해 신중하게 선택된 탈보호 반응을 사용하여 용이하게 제조될 수 있다.
[Ⅱ] 화학식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 중에서, R1 이 수소 원자를 나타내는 화합물, 즉 하기 화학식 (ⅠB) 로 나타내는 화합물:
Figure pct00020
(화학식의 모든 기호는 이전과 동일한 의미를 가짐) 은 화학식 (ⅠA) 로 나타내는 화합물을 카르복실기의 보호기의 탈보호 반응에 적용시킨 후 필요하다면 히드록실기의 보호기의 탈보호 반응에 적용시켜 제조될 수 있다.
카르복실기의 보호기의 탈보호 반응은 상기 언급된 방법에 의해 수행될 수 있다.
당업자가 용이하게 이해하는 것과 같이, 본 발명의 표적 화합물은 목적을 위해 신중하게 선택된 탈보호 반응을 사용하여 용이하게 제조될 수 있다.
히드록실기의 보호기의 탈보호 반응은 상기 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 수행될 수 있다.
화학식 (Ⅱ) 및 화학식 (Ⅲ) 으로 나타내는 화합물은 그 자체로 공지된 것이거나, 통상적인 방법에 의해 용이하게 제조될 수 있다.
예를 들어, 화학식 (Ⅱ) 로 나타내는 화합물 중에서, R2 -1 및 R3 -1 이 함께 C2-5 알킬렌기를 나타내는 화합물, 즉 화학식 (Ⅱ-1) 로 나타내는 화합물, 및 R2 -1 및 R3 -1 이 수소 원자인 화합물, 즉 화학식 (Ⅱ-2) 로 나타내는 화합물은 하기에 나타내는 반응식 1 로 나타내는 방법에 의해 제조될 수 있다. 반응식 1 에서, X1 및 X2 각각은 독립적으로 할로겐 원자를 나타내고, j 는 2 내지 5 의 정수를 나타내고, 고리 E 는 C3-6 원 시클로알칸 고리를 나타내며, 다른 기호는 앞서 기재된 것과 동일한 의미를 가진다.
[반응식 1]
Figure pct00021
예를 들어, 화학식 (Ⅲ) 으로 나타내는 화합물 중에서, 벤젠 고리가 R6 - 1 로 치환된 화합물, 즉 화학식 (Ⅲ-1) 로 나타내는 화합물은 하기에 나타내는 반응식 2 로 나타내는 방법에 의해 제조될 수 있다. 반응식 2 에서, k 는 0 또는 1 내지 4 의 정수를 나타내고, Ts 는 토실기 (p-톨루엔술포닐기) 를 나타내며, 다른 기호는 앞서 기재된 것과 동일한 의미를 가진다.
[반응식 2]
Figure pct00022
화학식 (ⅠA) 로 나타내는 화합물 중에서, R2 가 히드록실기인 화합물, 즉 하기 화학식 (ⅠA-1) 로 나타내는 화합물:
Figure pct00023
(화학식의 모든 기호는 이전과 동일한 의미를 가짐) 은 하기에 나타내는 반응식 3 으로 나타내는 방법에 의해 제조될 수 있다. 반응식 3 에서, 모든 기호는 이전과 동일한 의미를 가진다.
[반응식 3]
Figure pct00024
화학식 (ⅠB) 로 나타내는 화합물 중에서, R2 가 히드록실기인 화합물, 즉 하기 화학식 (ⅠB-1) 로 나타내는 화합물:
Figure pct00025
(화학식의 모든 기호는 이전과 동일한 의미를 가짐) 은 화학식 (ⅠA-1) 로 나타내는 화합물을 카르복실기의 보호기의 탈보호 반응에 적용시킨 후 필요하다면 히드록실기의 보호기의 탈보호 반응에 적용시켜 제조될 수 있다.
카르복실기의 보호기의 탈보호 반응은 상기 언급된 방법에 의해 수행될 수 있다.
반응식 1 내지 3 중에서, 출발 물질로 사용되는 화학식 (Ⅳ), (Ⅶ), (Ⅷ), (ⅩⅣ) 및 (ⅩⅤ) 으로 나타내는 화합물은 공개적으로 알려져 있거나, 공개적으로 알려진 방법, 예를 들어, "Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition(Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)" 에 기재되어 있는 방법 또는 실시예에 기재되는 방법의 조합에 의해 용이하게 제조될 수 있다.
화학식 (Ⅰ) 로 기재되는 본 발명의 화합물 중에서, 상기에 나타내지 않은 화합물은 실시예에 기재되는 방법 또는 공개적으로 알려진 방법, 예를 들어, "Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition(Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)" 에 기재되어 있는 방법의 조합에 의해 제조될 수 있다.
본 명세서에 기재되어 있는 각 반응에서, 가열을 이용한 반응은, 당업자가 인지하는 것과 같이, 수조, 유조, 사조 (sand bath) 또는 마이크로파를 사용하여 수행될 수 있다.
본 명세서에 기재되어 있는 각 반응에서, 중합체에 결합되어 있는 고상 지지 시약 (예를 들어, 폴리스티렌, 폴리아크릴아미드, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌 글리콜 등) 이 적절하게 사용될 수 있다.
본 명세서에 기재되어 있는 각 반응에서, 반응 생성물은 통상적인 정제 방법, 예컨대 상압 또는 감압 하에서의 증류, 실리카 겔 또는 마그네슘 실리케이트를 사용한 고성능 액체 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피, 이온-교환 수지, 제거제 수지 또는 컬럼 크로마토그래피, 또는 세정 또는 재결정화에 의해 정제될 수 있다. 일부 반응 후 또는 각 반응에서 정제를 수행할 수 있다.
약제에의 적용
화학식 (Ⅰ) 로 나타내는 본 발명의 화합물이 DP 수용체에 결합되고 길항제로 작용하기 때문에, DP 수용체에 의해 매개되는 질환, 예컨대 알레르기 질환 (예를 들어, 알레르기 비염, 알레르기 결막염, 아토피 피부염, 기관지 천식, 음식물 알레르기 등), 전신 비만세포증, 전신 비만 세포 활성화를 동반하는 장애, 아나필락시스 쇼크, 기관지수축, 두드러기, 습진, 여드름, 알레르기 기관지 폐 아스페르길루스증, 동염, 편두통, 비용종, 과민성 혈관염, 호산구 증후군, 접촉 피부염, 가려움을 동반하는 질환 (예를 들어, 아토피 피부염, 두드러기, 알레르기 결막염, 알레르기 비염, 접촉 피부염 등), 가려움 (예를 들어, 긁음 및 두들김) 을 동반하는 작용의 결과로서 이차적으로 발생하는 질환 (예를 들어, 백내장, 망막 박리, 염증, 감염 및 수면 장애), 홍조를 동반하는 질환, 염증, 만성 폐쇄 폐질환, 허혈성 재관류 손상, 뇌혈관 사고, 자가면역 질환, 외상성 뇌 장애, 간병증, 이식편거부, 류마티스 관절염, 늑막염, 골관절염, 크론병, 궤양 대장염, 과민성 대장 증후군, 간질성 방광염, 근이영양증, 다발성근염, 암, 백혈병, 바이러스 감염 (예를 들어, 만성 간염 C 간 질환 등), 또는 다발성 경화증의 예방 및/또는 치료에 유용한 것으로 생각된다. 추가적으로, 수용체가 수면 또는 혈소판 응집에 수반되기 때문에, 화합물은 또한 이와 관련된 질환에 대해 유용한 것으로 생각된다.
화학식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물은 약물-대사 효소를 강하게 저해시키지 않으면서 유의한 DP 수용체 길항 활성을 유지하거나 상승시키고, DP 수용체에 대한 선택성이 양호하다. 추가적으로, R2 및 R3 이 함께 C2-5 알킬렌기를 나타내거나 R2 가 히드록실기를 나타내는 화학식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물에 대해, 이의 효과는 주목할 만하다.
특히, 하기 화학식 (Ⅰ-a) 로 나타내는 화합물:
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(화학식의 모든 기호는 이전과 동일한 의미를 가짐) 은 R2 및 R3 이 함께 나타내는 -(CH2)2- 를 가지는 경우, 그 효과는 주목할 만하다.
화학식 (Ⅰ) 로 나타내는 본 발명의 화합물이 CYP3A4 또는 CYP2C9 와 같은 약물-대사 효소에 대해 강한 저해 효과를 갖지 않기 때문에, 상기 화합물은 병용 약물과 약학적으로 상호작용하지 않고, 따라서 심각한 부작용을 유발하지 않는 안전한 약물로서 사용될 수 있다.
약물-대사 효소에 대한 본 발명의 화합물의 저해 활성 (IC50 값) 은 바람직하게는 5 μmol/ℓ 이상, 더욱 바람직하게는 10 μmol/ℓ 이상, 특히 바람직하게는 30 μmol/ℓ 이상이다.
아라키돈산 캐스케이드는 많은 유형의 프로스타글란딘을 포함한다. 각 화합물은 아형을 포함하는 다수의 프로스타글란딘 수용체에 해당하고, 이들은 각각 상이한 약리학적 효과에 관련된다. 그러므로, 부작용이 적은 안전한 약물을 생성하기 위해, 약물이 다른 프로스타글란딘 수용체에 대해 충분히 선택적인 것이 중요하다.
화학식 (Ⅰ) 로 나타내는 본 발명의 화합물이 DP 수용체에 대해 매우 높은 선택성을 갖기 때문에, DP 수용체 이외의 프로스타글란딘 수용체, 예컨대 EP1 수용체, EP2 수용체, EP3 수용체, EP4 수용체, FP 수용체, IP 수용체 또는 TP 수용체 등에 의해 매개되는 약리학적 효과는 발현되지 않고, 따라서 상기 화합물은 부작용이 적은 안전한 약물로서 사용될 수 있다. 단, DP 수용체 이외의 프로스타글란딘 수용체에 대한 효과는 예를 들어 "Biochim. Biophys. Acta., vol. 1483, 2000 (285-293)" 등에 기재되어 있는 방법, 또는 이후 생물학적 실시예 3 에 기재되는 방법에 의해 측정될 수 있다.
화학식 (Ⅰ) 로 나타내는 본 발명의 화합물은 용해성 및 흡수성이 높다. 약제를 개발할 때, 이들은 가장 필요한 물리학적, 화학적 및 약리학적 특성이고 ("The Merck Manual of Diagnosis and Therapy (17th,. Ed.), Merck & Co." 참조), 따라서 본 발명의 화합물은 우수한 약제에 필요한 조건을 충족시킨다.
[독성]
화학식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물은 독성 (예를 들어, 세포 독성, 간 독성, 신장 독성, 호흡 독성, 뇌 및 신경 독성, 위 독성, 심혈관 독성, 혈액 및 조혈 독성, 면역 독성, 골연골 조직 독성, 피부 독성, 감각 기관 독성, 생식 독성, 내분비 독성, 기형 발생, 발암성, 또는 돌연변이) 이 매우 낮고, 약학적 사용에 충분히 안전하다.
화학식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용매화물은 하기 목적을 위해 다른 약물과 조합하여 병용 약물로서 투여될 수 있다:
(1) 본 발명의 치료 물질의 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강,
(2) 본 발명의 치료 물질의 약동학 및 흡수의 개선 및 투여량의 감소, 및/또는
(3) 본 발명의 치료 물질의 부작용의 감소.
다른 약물과 병용되는 본 발명의 약물은 단일 제제에 두 성분을 포함하는 제제의 형태로 투여될 수 있거나, 개별 제제의 형태로 투여될 수 있다. 개별 제제의 형태로의 투여에는 동시 투여 및 시간 차 투여가 포함된다. 시간 차 투여의 경우, 다른 약물은 본 발명의 화합물의 투여 후 투여될 수 있거나, 본 발명의 약물은 다른 약물의 투여 후 투여될 수 있다. 각각의 투여 방법은 동일하거나 상이할 수 있다.
상기 언급된 다른 약물은 저분자량 화합물, 또는 고분자량 화합물, 예컨대 단백질, 폴리펩티드, 폴리뉴클레오티드 (DNA, RNA, 유전자), 안티센스, 디코이 (decoy), 항체 또는 백신 등일 수 있다. 다른 약물의 투여량은 임상적으로 사용되는 투여량을 기준으로 임의로 선택될 수 있다. 본 발명의 치료 물질과 다른 약물의 제제 비율은 투여될 대상의 연령 및 체중, 투여 방법, 투여 시간, 표적 질환, 증상, 조합 등에 따라 임의로 선택될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 치료 물질 1 중량부에 대해 0.01 내지 100 중량부의 다른 약물이 사용될 수 있다. 임의의 비율의 2 종 이상의 다른 약물의 조합이 투여될 수 있다. 본 발명의 치료 물질의 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강을 위한 다른 약물에는, 상기 기재된 매커니즘에 대해, 현재까지 발견된 약물뿐 아니라 미래에 발견될 약물도 포함된다.
예방 및/또는 치료 효과가 병용 약물에 의해 발휘되는 질환은, 본 발명의 약제의 예방 및/또는 치료 효과가 보완 및/또는 증강되는 질환인 한 특별히 한정되지 않는다.
화학식 (Ⅰ) 로 나타내는 본 발명의 화합물의 알레르기 비염에 대한 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강을 위한 다른 약물에는, 예를 들어, 항히스타민제, 매개제 유리 억제제, 트롬복산 합성효소 저해제, 트롬복산 A2 수용체 길항제, 류코트리엔 수용체 길항제, 류코트리엔 합성효소 저해제, 사이토카인 저해제, 스테로이드제, 교감신경흥분제, 포스파디에스테라제 Ⅳ 저해제, 잔틴 유도체, 항콜린제, 항-IgE 항체 제제, 면역억제제, 케모카인 수용체 길항제, 접착 분자 저해제, 다른 프로스타노이드 수용체 길항제, 비스테로이드성 소염제, 산화질소 합성효소 저해제 등이 포함된다.
화학식 (Ⅰ) 로 나타내는 본 발명의 화합물의 알레르기 결막염에 대한 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강을 위한 다른 약물에는, 예를 들어, 항히스타민제, 매개제 유리 억제제, 트롬복산 합성효소 저해제, 트롬복산 A2 수용체 길항제, 류코트리엔 수용체 길항제, 류코트리엔 합성효소 저해제, 사이토카인 저해제, 스테로이드제, 교감신경흥분제, 포스포디에스테라제 Ⅳ 저해제, 잔틴 유도체, 항콜린제, 항-IgE 항체 제제, 면역억제제, 케모카인 수용체 길항제, 접착 분자 저해제, 다른 프로스타노이드 수용체 길항제, 비스테로이드성 소염제, 산화질소 합성효소 저해제 등이 포함된다.
항히스타민제에는, 예를 들어, 케토티펜 푸마레이트, 메퀴타진, 아젤라스틴 히드로클로라이드, 옥사토마이드, 테르페나딘, 에메다스틴 푸마레이트, 에피나스틴 히드로클로라이드, 아스테미졸, 에바스틴, 세티리진 히드로클로라이드, 베포타스틴, 펙소페나딘, 로라타딘, 데슬로라타딘, 올로파타딘 히드로클로라이드, TAK-427, ZCR-2060, NIP-530, 모메타손 푸로에이트, 미졸라스틴, BP-294, 안돌라스트, 아우라노핀, 아크리바스틴 등이 포함된다.
매개제 유리 억제제에는, 예를 들어, 트라닐라스트, 나트륨 크로모글리케이트, 암렉사녹스, 레피리나스트, 이부딜라스트, 타자놀라스트, 페미롤라스트 칼륨 등이 포함된다.
트롬복산 합성효소 저해제에는, 예를 들어, 오자그렐 히드로클로라이드, 이미트로다스트 나트륨 등이 포함된다.
트롬복산 A2 수용체 길항제에는, 예를 들어, 세라트로다스트, 라마트로반, 도미트로반 칼슘 히드레이트, KT-2-962 등이 포함된다.
류코트리엔 수용체 길항제에는, 예를 들어, 프란루카스트 히드레이트, 몬텔루카스트, 자퍼루카스트, MCC-847, KCA-757, CS-615, YM-158, L-740515, CP-195494, LM-1484, RS-635, A-93178, S-36496, BIIL-284, ONO-4057 등이 포함된다.
류코트리엔 합성효소 저해제에는, 예를 들어, 질류톤 등이 포함된다. 사이토카인 저해제에는, 예를 들어, 서플라타스트 토실레이트 등이 포함된다.
스테로이드제에는, 예를 들어, 외용 약제로서, 클로베타솔 프로피오네이트, 디플로라손 디아세테이트, 플루오시노나이드, 모메타손 푸로에이트, 베타메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 부티레이트 프로피오네이트, 베타메타손 발레레이트, 디플루프레드네이트, 부데소나이드, 디플루코르톨론 발레레이트, 암시노나이드, 할시노나이드, 덱사메타손, 덱사메타손 프로피오네이트, 덱사메타손 발레레이트, 덱사메타손 아세테이트, 히드로코르티손 아세테이트, 히드로코르티손 부티레이트, 히드로코르티손 부티레이트 프로피오네이트, 데프로돈 프로피오네이트, 프레드니솔론 발레레이트 아세테이트, 플루오시놀론 아세토나이드, 베클로메타손 프로피오네이트, 트리암시놀론 아세토나이드, 플루메타손 피발레이트, 알클로메타손 프로피오네이트, 클로베타손 부티레이트, 프레드니솔론, 베클로메타손 프로피오네이트, 플루드록시코르타이드 등이 포함된다.
내복약 및 주사 약물에는 코르티손 아세테이트, 히드로코르티손, 히드로코르티손 나트륨 포스페이트, 히드로코르티손 나트륨 숙시네이트, 플루드로코르티손 아세테이트, 프레드니솔론, 프레드니솔론 아세테이트, 프레드니솔론 나트륨 숙시네이트, 프레드니솔론 부틸 아세테이트, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트, 할로프레돈 아세테이트, 메틸프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 메틸프레드니솔론 나트륨 숙시네이트, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세테이트, 트리암시놀론 아세토나이드, 덱사메타손, 덱사메타손 아세테이트, 덱사메타손 나트륨 포스페이트, 덱사메타손 팔미테이트, 파라메타손 아세테이트, 베타메타손 등이 포함된다.
흡입제에는 베클로메타손 프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 부데소나이드, 플루니솔라이드, 트리암시놀론, ST-126P, 시클레소나이드, 덱사메타손 팔로미티오에이트, 모메타손 푸란카르보네이트, 프라스테론 술포네이트, 데플라자코르트, 메틸프레드니솔론 술렙타네이트, 메틸프레드니솔론 나트륨 숙시네이트 등이 포함된다.
교감신경흥분제에는, 예를 들어, 나파졸린 니트레이트, 테트라히드로졸린 히드로클로라이드, 옥시메타졸린 히드로클로라이드, 트라마졸린 히드로클로라이드, 슈도페도린, 살부타몰, 살메테롤, 포르메테롤 등이 포함된다. 포스포디에스테라제 Ⅳ 저해제에는, 예를 들어, 테오필린, 실로밀라스트, 로플루밀라스트가 포함된다.
잔틴 유도체에는, 예를 들어, 아미노필린, 테오필린, 독소필린, 시팜필린, 디프로필린이 포함된다.
항콜린제에는, 예를 들어, 이프라트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 플루트로퓸 브로마이드, 시메트로퓸 브로마이드, 테미베린, 티오트로퓸 브로마이드, 레바트로페이트 (UK-112166) 가 포함된다.
항-IgE 항체 제제에는, 예를 들어, 오말리주맙이 포함된다. 면역억제제에는, 예를 들어, 프로토픽, 시클로스포린이 포함된다.
비스테로이드성 소염제에는, 예를 들어, 사사피린, 나트륨 살리실레이트, 아스피린, 아스피린 디알루미네이트 배합, 디플루니살, 인도메타신, 수프로펜, 우페나메이트, 디메틸이소프로필아줄렌, 부펙스막, 펠비낙, 디클로페낙, 톨메틴 나트륨, 클리노릴, 펜부펜, 나부메톤, 프로글루메타신, 인도메타신 파르네실, 아세메타신, 프로글루메타신 말레에이트, 암페낙 나트륨, 모페졸락, 에토돌락, 이부프로펜, 이부프로펜 피코놀, 나프록센, 플루르비프로펜, 플루르비프로펜 악세틸, 케토프로펜, 페노프로펜 칼슘, 티아프로펜, 옥사프로진, 프라노프로펜, 록소프로펜 나트륨, 알루미노프로펜, 잘토프로펜, 메페남산, 알루미늄 메페나메이트, 톨페남산, 플록타페닌, 케토페닐부타존, 옥시펜부타존, 피록시캄, 테녹시캄, 암피록시캄, 나파게른 (Napageln) 연고, 에피리졸, 티아라미드 히드로클로라이드, 티노리딘 히드로클로라이드, 에모르파존, 술피린, 미그레닌, 살리돈, 세데스 G (Sedes G), 아미필로-N (Amipylo-N), 솔본 (Solbon), 통상의 감기를 위한 피라졸론-형 치료약, 아세트아미노펜, 페나세틴, 디메토티아진 메실레이트, 시메트라이드-배합제, 통상의 감기를 위한 비-피라졸론-형 치료약이 포함된다.
화학식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 대 병용되는 다른 약물의 중량비는 특별히 한정되지 않는다.
2 종 이상의 다른 약물은 조합되어 임의로 투여될 수 있다.
화학식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강을 위한 다른 약물에는, 상기 기재된 매커니즘에 대해, 현재까지 발견된 약물뿐 아니라 미래에 발견될 약물도 포함된다.
상기 언급된 목적을 위해 본 발명에 따른 화학식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 이의 비독성 염, 또는 다른 약물과 조합된 화학식 (Ⅰ) 로 나타내는 약물을 사용하기 위해, 이는 일반적으로 경구 또는 비경구, 국부 또는 전신 투여된다.
투여량은 연령, 체중, 증상, 원하는 치료 효과, 투여 경로, 치료 기간 등에 따라 변할 수 있다. 일반적으로, 성인에 대해, 1 회 투여 당 1 ㎎ 내지 1000 ㎎ 을 1 일 당 1 회 내지 수 회 경구 투여하거나, 1 ㎎ 내지 100 ㎎ 을 1 일 당 1 회 내지 수 회 비경구 투여 (바람직하게는, 점비제, 점안제 또는 연고를 통해) 하거나, 1 일에 1 시간 내지 24 시간 동안 정맥 내로 지속 투여한다.
상기 기재된 바와 같이 다양한 조건에 따라 투여량이 변동될 수 있기 때문에, 상기 명시된 투여량보다 적은 투여량은 일부 경우에 적절할 수 있는 반면, 상기 범위 초과의 투여량은 일부 경우에 필요할 수 있다.
화학식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 이의 비독성 염의 투여, 또는 화학식 (Ⅰ) 로 나타내는 약물과 다른 약물의 병용 투여의 경우, 경구 투여를 위해 이는 고체 조성물, 액체 조성물의 형태로 또는 다른 조성물에서 사용되고, 비경구 투여를 위해서는 이는 주사제, 외용제, 좌제 등의 형태로 사용된다.
경구 투여용 고체 제제에는 정제, 환약, 캡슐, 분말 약물, 과립 등이 포함된다.
캡슐에는 경질 캡슐 및 연질 캡슐이 포함된다.
이러한 고체 제제에서, 하나 이상의 활성 물질은 하나 이상의 비활성 희석제, 예를 들어, 락토오스, 만니톨, 글루코오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 미세결정질 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐 피롤리돈, 마그네슘 알루미노메타실리케이트와 혼합된다. 상기 제제는 비활성 희석제 이외의 첨가제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스와 같은 붕해제, 락토오스와 같은 안정제, 글루탐산 또는 아스파르트산과 같은 가용제를 함유할 수 있다. 필요하다면, 정제 또는 환약은 위-가용성 또는 장용성 물질, 예컨대 백설탕, 젤라틴, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록실프로필메틸 셀룰로오스프탈레이트로 제조된 필름에 의해 코팅될 수 있거나, 2 이상의 층에 의해 코팅될 수 있다. 추가적으로, 흡수성 물질, 예컨대 젤라틴으로 제조된 캡슐이 또한 포함된다.
경구 투여용 액체 제제에는 약학적으로 허용가능한 유백제 (opalizer), 액체 용액, 시럽, 엘릭시르 등이 포함된다. 이러한 액체 제제에서, 하나 이상의 활성 물질은 일반적으로 사용되는 비활성 희석제 (예를 들어, 정제수, 에탄올) 에 포함된다. 상기 제제는, 비활성 희석제 이외에, 습윤제 또는 현탁제, 감미제, 향미제, 방향족 물질 및 보존제와 같은 첨가제를 함유할 수 있다.
경구 투여용 다른 제제에는 하나 이상의 활성 물질을 함유하는 스프레이가 포함되고, 이는 공개적으로 알려진 방법에 의해 제제화된다. 상기 제제는 아황산 수소 나트륨과 같은 안정제 및 등장성을 제공하는 완충제, 및 염화나트륨, 나트륨 시트레이트 또는 시트르산과 같은 등장제를 함유할 수 있다. 스프레이를 제조하는 방법은, 예를 들어, US 2,868,691 및 US 3,095,355 에 상세히 기재되어 있다.
본 발명에 따른 비경구 투여용 주사 제제에는 항바이러스 수성 및/또는 비수성 액체 용액, 현탁제 및 유백제가 포함된다. 수성 액체 용액 및 현탁제에는, 예를 들어, 주사용 증류수 및 생리 식염수가 포함된다. 비수성 액체 용액 및 현탁제에는, 예를 들어, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일, 알코올, 예컨대 에탄올, 폴리소르베이트 80® 등이 포함된다. 항바이러스 수성 및 비수성 액체 용액, 현탁제 및 유백제는 이들의 혼합물로 사용될 수 있다. 이러한 제제는 추가로 보존제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정제 (예를 들어, 락토오스), 가용제 (예를 들어, 글루탐산, 아스파르트산) 와 같은 첨가제를 함유할 수 있다. 이들은 박테리아-보유 필터를 사용하는 여과, 살균제와의 혼합, 또는 조사에 의해 멸균된다. 이들은 또한 멸균 고체 제제, 예를 들어, 동결건조된 생성물을 제조한 후, 사용하기 전에 이를 주사용 멸균 또는 무균성 증류수 또는 다른 용매에 용해시켜 사용될 수 있다.
비경구 투여용 점안액의 투여 형태에는 점안액, 현탁액형 점안액, 에멀젼형 점안액, 실제 사용시 용해되는 점안액, 및 안연고가 포함된다.
이러한 점안액은 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 점안액의 경우, 등장제 (염화나트륨, 농축 글리세롤 등), 완충제 (인산나트륨, 나트륨 아세테이트 등), 계면활성제 (폴리소르베이트 80 (상표명), 폴리옥실 스테아레이트 40, 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유 등), 안정제 (나트륨 시트레이트, 나트륨 에덴테이트 등), 방부제 (벤즈알코늄 클로라이드, 파라벤 등) 등이 필요에 따라 적절히 선택되고 제조된다. 이들은 최종 단계에서 멸균되거나 멸균 작업에 의해 제조된다.
비경구 투여용 흡입 제제에는 에어로졸 제제, 흡입용 분말, 또는 흡입용 액체가 포함된다. 흡입용 액체는, 성분이 실제 사용시 물 또는 다른 적절한 매질에 용해되거나 현탁되는 형태일 수 있다.
이러한 흡입 제제는 알려진 방법에 따라 제조된다.
예를 들어, 흡입용 액체의 경우, 방부제 (벤즈알코늄 클로라이드, 파라벤 등), 착색제, 완충제 (인산나트륨, 나트륨 아세테이트 등), 등장제 (염화나트륨, 농축 글리세롤 등), 증점제 (카르복시비닐 중합체 등), 흡수 촉진제 등이 필요에 따라 적절히 선택되고 제조된다.
흡입용 분말의 경우, 윤활제 (스테아르산, 이의 염 등), 결합제 (전분, 덱스트린 등), 부형제 (락토오스, 셀룰로오스 등), 착색제, 방부제 (벤즈알코늄 클로라이드, 파라벤 등), 흡수 촉진제 등이 필요에 따라 적절히 선택되고 제조된다.
흡입용 액체의 투여에 있어서, 스프레이 장치 (분무기, 네뷸라이저 (nebulizer) 등) 가 통상적으로 사용되고, 흡입용 분말의 투여에 있어서, 분말성 약제의 흡입용 투여 장치가 통상적으로 사용된다.
비경구 투여용 다른 조성물에는 알려진 방법에 의해 제조될 수 있는 하나 이상의 활성 화합물(들)을 함유하는 외용제, 연고, 도찰제, 직장내 투여용 좌제 및 질내 투여용 질좌제 등이 포함된다.
실시예
하기 실시예 및 생물학적 실시예는 본 발명을 상세하게 설명하나, 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
괄호 안의 용매는 용리 또는 전개 용매를 나타내고, 사용되는 용매의 비율은 크로마토그래피 분리 또는 TLC 에서의 부피 비율이다. NMR 에서 괄호 안의 용매는 측정용 용매를 나타낸다.
실시예에서 나타내는 화합물 명칭을 ACD/Name (버젼 6.00, Advanced Chemistry Development Inc.) 을 사용하여 명명하였다.
실시예 1: 메틸 (3-니트로-4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 아세테이트
아르곤 분위기 하에서, 3-니트로-4-(트리플루오로메틸)벤조산 (12 g) 을 1,2-디메톡시에탄 (120 ㎖) 에 용해시켰다. 옥살릴 클로라이드 (10.4 ㎖) 및 무수 N,N-디메틸포름아미드 (한 방울) 를 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 30 분 동안 40 ℃에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시켜 산 클로라이드를 수득하였다.
n-헥산 중 트리메틸실릴디아조메탄의 용액 (2.0 M, 29.8 ㎖) 및 테트라히드로푸란 (60 ㎖) 중 트리에틸아민 (16.6 ㎖) 의 용액에, 테트라히드로푸란 (60 ㎖) 중 상기 산 클로라이드의 용액을 적가하고, 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 유기층을 물 및 포화 염수 용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 제거시켜 디아조케톤을 수득하였다.
에탄올 중 디아조케톤 및 트리에틸아민 (7.5 ㎖) 의 용액 (120 ㎖) 에, 은 아세테이트 (5.0 g) 를 60 ℃에서 첨가하고, 30 분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 및 물을 거기에 첨가하고, 이를 셀라이트 (상표명) 로 여과하였다. 여과액으로부터 분리한 유기층을 물 및 포화 염수 용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 제거시켜 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트=4:1) 로 정제시켜, 다음과 같은 물리학적 데이터를 갖는 표제 화합물 (8.6 g) 을 수득하였다.
TLC:Rf 0.54 (n-헥산:에틸 아세테이트=1:2).
1H-NMR:(CDCl3) δ 3.74, 3.77, 7.64, 7.78, 7.82.
실시예 2: 메틸 1-(3-니트로-4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 시클로프로판카르복 실레이트
아르곤 분위기 하에서, 실시예 1 에서 합성한 화합물 (8.4 g) 및 1,2-디브로모에탄 (13.7 ㎖) 을 N-메틸피롤리돈 (150 ㎖) 에 용해시켰다. 60 % 수소화나트륨 (2.8 g) 을 빙냉 하에 거기에 첨가하고, 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수 용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 제거시켜 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트=4:1) 로 정제시켜, 다음과 같은 물리학적 데이터를 갖는 표제 화합물 (5.1 g) 을 수득하였다.
TLC:Rf 0.56 (n-헥산:에틸 아세테이트=1:2).
1H-NMR:(CDCl3) δ 1.23, 1.78, 3.64, 7.68, 7.78, 7.88.
실시예 3: 메틸 1-(3-아미노-4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 시클로프로판카르복실레이트
실시예 2 에서 합성한 화합물 (5.1 g) 및 철 (3.9 g) 의 아세트산 중 수용액 (22.5 ㎖ 내지 22.5 ㎖) 을 60 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 셀라이트 (상표명) 로 여과하였다. 여과액을 중탄산나트륨 포화수, 물 및 포화 염수 용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 제거시켜 수득된 잔류물을 n-헥산과 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화시켜, 다음과 같은 물리학적 데이터를 갖는 표제 화합물 (3.9 g) 을 수득하였다.
TLC:Rf 0.55 (n-헥산: 에틸 아세테이트:아세트산=1:2);
1H-NMR:(CDCl3) δ 1.18, 1.59, 3.62, 4.13, 6.72, 6.75, 7.34
실시예 4: (2- 플루오로페닐 )메틸아민
아르곤 기체 분위기 하에서, 포름산 (6.1 ㎖) 을 아세트산 무수물 (15.5 ㎖) 에 0 ℃에서 적가하고, 이를 2 시간 동안 50 ℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 테트라히드로푸란 (THF; 10 ㎖) 으로 희석시켰다. 상기 희석액에, THF (20 ㎖) 중 2-플루오로아닐린 (5.56 g) 의 용액을 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 이어서, 수득된 잔류물을 무수 THF (25 ㎖) 에 용해시켰다. 아르곤 분위기 하에서, 무수 THF (25 ㎖) 중 잔류물의 용액에, 보란 테트라히드로푸란 착물 (1 M THF 용액; 125 ㎖) 을 0 ℃에서 첨가하고, 상기 혼합물을 2 시간 동안 50 ℃에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 메탄올 (30 ㎖) 및 4 N 염화수소 디옥산 용액 (10 ㎖) 을 빙조에서 첨가하고, 상기 혼합물을 1 시간 동안 60 ℃에서 교반하였다. 농축된 반응 혼합물을 2 N 수산화나트륨 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수 용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 상기 용액을 셀라이트 (상표명) 로 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물에, 혼합 용매 (헥산:에틸 아세테이트=10:1) 를 첨가하고, 실리카 겔에서 여과하였다. 용리액을 농축시켜, 다음과 같은 물리학적 데이터를 갖는 표제 화합물 (6.45 g) 을 수득하였다.
실시예 5: (2S)-3-((2- 플루오로페닐 )( 메틸 )아미노)-1,2- 프로판디올
아르곤 분위기 하에서, 실시예 4 에서 제조한 화합물 (1.24 g), (R)-(+)-글리시돌 (1.11 g, Aldrich, 98 % ee) 및 에탄올 (1 ㎖) 의 혼합물을 12 시간 동안 50 ℃에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시켜, 다음과 같은 물리학적 데이터를 갖는 표제 화합물을 수득하였다. 수득된 표제 화합물을 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
TLC:Rf 0.40 (n-헥산:에틸 아세테이트=1:1).
실시예 6: ((2S)-4- 메틸 -3,4- 디히드로 -2H-1,4- 벤즈옥사진 -2-일)메탄올
무수 디메틸포름아미드 (DMF; 10 ㎖) 중 실시예 5 에서 제조한 화합물의 용액에, 칼륨 t-부톡시드 (1.68 g) 를 수조에서 첨가하고, 상기 혼합물을 3 시간 동안 80 ℃에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수 용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 상기 용액을 셀라이트 (상표명) 로 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=3:1) 로 정제시켜, 다음과 같은 물리학적 데이터를 갖는 표제 화합물 (1.55 g, 97.6 % ee) 을 수득하였다.
TLC:Rf 0.35 (n-헥산:에틸 아세테이트=2:1).
고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 를 사용하여 표제 화합물의 광학 순도를 측정하였다.
컬럼: CHIRALCEL OD (Daicel Chemical Industries, Ltd.), 0.46 ㎝ φ×25 ㎝
유속: 1 ㎖/분
용매: 헥산:2-프로판올=93:7
검출 파장: 254 ㎚
체류 시간: 30.70 분
온도: 24 ℃.
실시예 7: ((2S)-4- 메틸 -3,4- 디히드로 -2H-1,4- 벤즈옥사진 -2-일) 메틸 4- 메틸벤젠술포네이트
아르곤 분위기 하에서, 테트라히드로푸란 (9 ㎖) 중 실시예 6 에서 제조한 화합물 (3.06 g) 의 용액에, 트리에틸아민 (5 ㎖) 을 첨가하였다. 상기 반응 용액에, 테트라히드로푸란 (9 ㎖) 중 p-톨루엔술폰산 클로라이드 (3.42 g) 의 용액 및 N,N-디메틸아미노피리딘 (209 ㎎) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물을 첨가한 후, 상기 반응 용액을 메틸tert-부틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 농축시켜 수득된 잔류물에 이소프로필-알코올을 첨가하여 추출물을 응고시켰다. 여과된 고체를 이소프로필 알코올로 세정하고 건조시켜, 다음과 같은 물리학적 데이터를 갖는 표제 화합물 (5.12 g) 을 수득하였다.
TLC:Rf 0.81 (n-헥산:에틸 아세테이트=1:1).
실시예 8: (2S)-2-((4- 브로모 -3,5- 디메틸페녹시 ) 메틸 )-4- 메틸 -3,4- 디히드로 -2H-1,4-벤즈옥사진
아르곤 분위기 하에서, 무수 N,N-디메틸아세트아미드 (1 ℓ) 중 4-브로모-3,5-디메틸페놀 (150 g) 의 용액에, 탄산칼륨 (206 g) 및 실시예 7 에서 제조한 화합물 (249 g) 을 순서대로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 7 시간 동안 100 ℃에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물을 거기에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수 용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 제거시켜 수득된 잔류물을 n-헥산으로부터 재결정화시켰다. 이를 여과하여, 다음과 같은 물리학적 데이터를 갖는 표제 화합물 (244 g) 을 수득하였다.
TLC:Rf 0.41 (n-헥산:에틸 아세테이트=2:1);
1H-NMR:(CDCl3) δ 2.31, 2.82, 3.14, 3.34, 4.13, 4.49 - 4.59, 6.53 - 6.63, 6.67 - 6.74, 6.74 - 6.83, 6.86.
실시예 9: 2,6-디메틸-4-(((2S)-4- 메틸 -3,4- 디히드로 -2H-1,4- 벤즈옥사진 -2-일) 메톡시 )벤조산
아르곤 분위기 하에서, 실시예 8 에서 제조한 화합물 (219 g) 을 무수 테트라히드로푸란 (1.7 ℓ) 에 용해시키고, -78 ℃에서 교반하였다. n-부틸 리튬 (1.58 M n-헥산 용액, 421 ㎖) 을 상기 용액에 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 이산화탄소를 상기 용액에 불어넣은 후, 상기 용액을 2 시간 동안 교반하면서 0 ℃까지 가열하였다. 용매를 제거시켜 수득된 잔류물을 1 N 수산화나트륨 수용액으로 희석시킨 후, 용액을 tert-부틸메틸 에테르로 세정하였다. 5 N 염산을 교반하면서 수상에 첨가하여 결정을 수득하였다. 상기 결정을 여과하고 건조시켜, 다음과 같은 물리학적 데이터를 갖는 표제 화합물 (183 g) 을 수득하였다.
TLC:Rf 0.25(클로로포름:메탄올=9:1);
1H-NMR:(CDCl3) δ 2.25, 2.82, 3.15, 3.34, 4.16, 4.47 - 4.62, 6.54 - 6.64, 6.67 - 6.84, 12.86.
실시예 10: 2,6-디메틸-4-(((2S)-4- 메틸 -3,4- 디히드로 -2H-1,4- 벤즈옥사진 -2-일) 메톡시 ) 벤조일 클로라이드
아르곤 분위기 하에서, 실시예 9 에서 제조한 화합물 (0.97 g) 을 1,2-디메톡시에탄 (6 ㎖) 에 용해시켰다. 옥살릴 클로라이드 (0.26 ㎖) 및 무수 N,N-디메틸포름아미드 (한 방울) 를 반응 혼합물에 첨가하고, 30 분 동안 40 ℃에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 11: 메틸 1-(3-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4- 메틸 -3,4- 디히드로 -2H-1,4-벤즈옥사진-2-일) 메톡시 ) 벤조일 )아미노)-4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 시클로프로판카 르복실레이트
아세토니트릴 (2.5 ㎖) 및 피리딘 (1.2 ㎖) 중 실시예 3 에서 합성한 화합물 (1.0 g) 의 용액에, 아세토니트릴 (2.5 ㎖) 중 실시예 10 에서 합성한 화합물의 용액을 적가하고, 밤새 50 ℃에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 유기층을 1 N 염산, 물 및 포화 염수 용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 제거시켜 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트=4:1) 로 정제시켜, 다음과 같은 물리학적 데이터를 갖는 표제 화합물 (0.50 g) 을 수득하였다.
TLC:Rf 0.51(n-헥산:에틸 아세테이트:아세트산=1:2);
1H-NMR:(CDCl3) δ 1.30, 1.68, 2.38, 2.92, 3.22, 3.39, 3.64, 4.10, 4.22, 4.62, 6.63, 6.82, 7.28, 7.50, 7.58, 8.38.
실시예 12: 1-(3-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4- 메틸 -3,4- 디히드로 -2H-1,4- 벤즈옥사진 -2-일) 메톡시 ) 벤조일 )아미노)-4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 시클로프로판카르복실 산
Figure pct00027
실시예 11 에서 합성한 화합물 (0.50 g), 테트라히드로푸란 (1 ㎖) 및 메탄올 (1 ㎖) 의 혼합물에, 1 N 수성 수산화나트륨 (1 ㎖) 을 첨가하고, 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 1 N 염산 (1 ㎖) 의 첨가로 중화시킨 후, 물을 거기에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수 용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 제거시켜 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드:에틸 아세테이트=20:1) 로 정제시켜, 다음과 같은 물리학적 데이터를 갖는 본 발명의 표제 화합물 (0.41 g) 을 수득하였다.
TLC:Rf 0.63(클로로포름:메탄올=10:1);
1H-NMR:(DMSO-D6) δ 1.21, 1.52, 2.31, 2.83, 3.16, 3.37, 4.17, 4.55, 6.58, 6.75, 7.44, 7.68, 9.96, 12.54.
실시예 13: 4- 브로모 -3- 에틸페놀
아르곤 분위기 하에서, 3-에틸페놀 (11.2 g), 메틸렌 클로라이드 (30 ㎖) 및 메탄올 (20 ㎖) 의 혼합물에, 테트라-n-부틸암모늄 트리브로마이드 (24.9 g) 를 첨가하고, 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 유기층을 1 N 염산, 물 및 포화 염수 용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 제거시켜, 다음과 같은 물리학적 데이터를 갖는 표제 화합물 (11.2 g) 을 수득하였다.
TLC:Rf 0.49(n-헥산:에틸 아세테이트:아세트산=1:4);
1H-NMR:(CDCl3) δ 1.22, 2.69, 4.92, 6.57, 6.74, 7.37.
실시예 14: (2S)-2-(4- 브로모 -3- 에틸페녹시 ) 메틸 -4- 메틸 -3,4- 디히드로 -2H-1,4-벤 즈옥 사진
아르곤 분위기 하에서, 실시예 13 에서 합성한 화합물 (11.2 g), 실시예 7 에서 합성한 화합물 (16.9 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (50 ㎖) 의 혼합물에, 염화세슘 (18.2 g) 을 첨가하고, 밤새 70 ℃에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 유기층을 1 N 염산, 물 및 포화 염수 용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 제거시켜 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트=6:1) 로 정제시켜, 다음과 같은 물리학적 데이터를 갖는 표제 화합물 (17.0 g) 을 수득하였다.
TLC:Rf 0.49(n-헥산:에틸 아세테이트:아세트산=1:6);
1H-NMR:(CDCl3) δ 1.22, 2.69, 2.91, 3.23, 3.38, 4.09, 4.18, 4.61, 6.63, 6.82, 7.39.
실시예 15: 2-에틸-4-(((2S)-4- 메틸 -3,4- 디히드로 -2H-1,4- 벤즈옥사진 -2-일)메톡시)벤조산
아르곤 분위기 하에서, 실시예 14 에서 합성한 화합물 (17.0 g) 및 테트라히드로푸란 (113 ㎖) 의 혼합물에, n-헥산 중 n-부틸 리튬의 용액 (1.6 M, 32.3 ㎖) 을 -78 ℃에서 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 이산화탄소를 -78 ℃에서 상기 반응 혼합물에 불어넣고, 상기 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 유기층을 1 N 염산, 물 및 포화 염수 용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 제거시켜 수득된 잔류물을 n-헥산과 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화시켜, 다음과 같은 물리학적 데이터를 갖는 표제 화합물 (9.5 g) 을 수득하였다.
TLC:Rf 0.63(클로로포름:메탄올=10:1);
1H-NMR:(DMSO-D6) δ 1.16, 2.81, 2.92, 3.17, 3.37, 4.22, 4.57, 6.59, 6.70, 6.85, 7.80.
실시예 16: 메틸 1-(3-((2-에틸-4-(((2S)-4- 메틸 -3,4- 디히드로 -2H-1,4- 벤즈옥사진 -2-일) 메톡시 ) 벤조일 )아미노)-4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 시클로프로판카르복실레이트
실시예 15 에서 제조한 화합물 (971 ㎎) 및 실시예 2 에서 제조한 화합물 (1000 ㎎) 을 사용하여, 실시예 10 및 11 과 유사한 방법에 의해 다음과 같은 물리학적 데이터를 갖는 표제 화합물 (700 ㎎) 을 수득하였다.
TLC:Rf 0.47(n-헥산:에틸 아세테이트:아세트산=1:2);
1H-NMR:(CDCl3) δ 1.23, 1.64, 2.90, 3.24, 3.40, 3.63, 4.18, 4.24, 4.63, 6.68, 6.84, 7.23, 7.42, 7.58, 7.76, 8.37.
실시예 17: 1-(3-((2-에틸-4-(((2S)-4- 메틸 -3,4- 디히드로 -2H-1,4- 벤즈옥사진 -2-일) 메톡시 ) 벤조일 )아미노)-4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 시클로프로판카르복실산
Figure pct00028
실시예 12 와 유사한 방법에 의해, 실시예 16 에서 제조한 화합물 (700 ㎎) 로부터 다음과 같은 물리학적 데이터를 갖는 본 발명의 화합물 (366 ㎎) 을 수득하였다.
TLC:Rf 0.63(클로로포름:메탄올=1:10);
1H-NMR:(CDCl3) δ 1.16, 1.17, 1.50, 2.77, 2.84, 3.18, 3.38, 4.23, 4.58, 6.60, 6.71, 6.92, 7.47, 7.69, 9.88, 12.56.
실시예 18: 2-에틸-6- 메틸 -4-(((2S)-4- 메틸 -3,4- 디히드로 -2H-1,4- 벤즈옥사진 -2-일) 메톡시 )벤조산
아르곤 분위기 하에서, 실시예 9 에서 제조한 화합물 (100 g) 을 무수 THF (1 ℓ) 에 용해시키고, -20 ℃에서 교반하였다. 메틸 리튬 (3 M 디에톡시메탄 용액, 255 ㎖) 을 상기 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 40 ℃로 가열시키고 1 시간 동안 교반한 후, 0 ℃로 냉각시켰다. 메틸 요오다이드 (57 ㎖) 를 상기 혼합물에 적가한 후, 실온으로 가열시키고 30 분 동안 교반하였다. 2 N 수성 수산화나트륨을 상기 혼합물에 첨가하고, 용매를 제거시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물에, 5 N 염산 (270 ㎖) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수 용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 제거시켜 수득된 잔류물을 n-헥산으로부터 재결정화시켰다. 이를 여과시켜, 다음과 같은 물리학적 데이터를 갖는 표제 화합물 (80 g) 을 수득하였다.
TLC:Rf 0.66(클로로포름:메탄올=5:1);
1H-NMR:(CDCl3) δ 1.13, 2.25, 2.57, 2.82, 3.15, 3.34, 4.16, 4.47 - 4.62, 6.52 - 6.64, 6.66 - 6.74, 6.74 - 6.83, 12.87.
실시예 19: 2-에틸-6- 메틸 -4-(((2S)-4- 메틸 -3,4- 디히드로 -2H-1,4- 벤즈옥사진 -2-일) 메톡시 ) 벤조일 클로라이드
아르곤 분위기 하에서, 실시예 18 에서 제조한 화합물 (79 g) 을 1,2-디메톡시에탄 (500 ㎖) 에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물에 무수 N,N-디메틸포름아미드 (3 방울) 및 옥살릴 클로라이드 (24 ㎖) 를 첨가하고, 40 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 20: 메틸 1-(3-((2-에틸-6- 메틸 -4-(((2S)-4- 메틸 -3,4- 디히드로 -2H-1,4-벤 즈옥 사진-2-일) 메톡시 ) 벤조일 )아미노)-4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 시클로프로 판카르복실레이트
아세토니트릴 (400 ㎖) 중 실시예 3 에서 합성한 화합물 (60 g) 의 용액에, 피리딘 (94 ㎖), 이어서 아세토니트릴 (200 ㎖) 중 실시예 19 에서 제조한 화합물의 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 40 ℃에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 메탄올 (100 ㎖) 을 첨가하고, 30 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트/n-헥산의 혼합 용매로 추출하고, 유기층을 1 N 염산, 중탄산나트륨 포화수, 물 및 포화 염수로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 제거시켜 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트=3:1) 로 정제시켜, 다음과 같은 물리학적 데이터를 갖는 표제 화합물 (87 g) 을 수득하였다.
TLC:Rf 0.40(n-헥산:에틸 아세테이트=3:2);
1H-NMR:(CDCl3) δ 1.26, 1.29 - 1.34, 1.66 - 1.73, 2.37, 2.70, 2.91, 3.26, 3.40, 3.67, 4.12, 4.25, 4.59 - 4.71, 6.63 - 6.75, 6.81 - 6.93, 7.25 - 7.31, 7.53, 7.58, 8.40.
실시예 21: 1-(3-((2-에틸-6- 메틸 -4-(((2S)-4- 메틸 -3,4- 디히드로 -2H-1,4- 벤즈옥사진 -2-일) 메톡시 ) 벤조일 )아미노)-4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 시클로프로판카르복실산
Figure pct00029
실시예 20 에서 제조한 화합물 (87 g) 및 메탄올 (870 ㎖) 의 혼합물에 1 N 수성 수산화나트륨 (150 ㎖) 을 첨가하고, 60 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 물로 희석시켰다. 메틸 tert-부틸메틸 에테르로 세정한 후, 5 N 염산의 첨가로 용액을 중화시켰다. 상기 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물 및 포화 염수 용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 제거시켜 수득된 잔류물을 메탄올과 물의 혼합 용매로부터 재결정화시켜, 다음과 같은 물리학적 데이터를 갖는 본 발명의 화합물 (79.6 g) 을 수득하였다.
TLC:Rf 0.41(클로로포름:메탄올=9:1);
1H-NMR:(DMSO-d6) δ 1.13 - 1.25, 1.49 - 1.57, 2.33, 2.63, 2.84, 3.17, 3.37, 4.19, 4.51 - 4.62, 6.55 - 6.65, 6.68 - 6.86, 7.40 - 7.52, 7.69, 9.99, 12.59.
실시예 22: 메틸 (3-아미노-4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 아세테이트
실시예 1 에서 합성한 화합물 (1.9 g) 및 철 (1.6 g) 의 아세트산 중 수용액 (9 ㎖ 내지 1 ㎖) 을 70 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 셀라이트 (상표명) 로 여과하였다. 여과액을 중탄산나트륨 포화수, 물 및 포화 염수 용액을 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 제거시켜 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트=5:1) 로 정제시켜, 다음과 같은 물리학적 데이터를 갖는 표제 화합물 (1.3 g) 을 수득하였다.
TLC:Rf 0.44(n-헥산:에틸 아세테이트:아세트산=1:1);
1H-NMR:(CDCl3) δ 3.55, 3.70, 4.16, 6.69, 7.37.
실시예 23: 메틸 (3-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4- 메틸 -3,4- 디히드로 -2H-1,4- 벤 즈옥사진-2-일) 메톡시 ) 벤조일 )아미노)-4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 아세테이트
실시예 22 에서 합성한 화합물 (0.57 g) 을 아세토니트릴 (2.5 ㎖) 및 피리딘 (0.37 ㎖) 에 용해시키고, 아세토니트릴 (2.5 ㎖) 중 실시예 10 에서 합성한 화합물 (0.75 g) 의 용액을 거기에 적가한 후, 밤새 50 ℃에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 유기층을 1 N 염산, 물 및 포화 염수 용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 제거시켜 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트=4:1) 로 정제시켜, 다음과 같은 물리학적 데이터를 갖는 표제 화합물 (0.35 g) 을 수득하였다.
TLC:Rf 0.54(n-헥산: 에틸 아세테이트:아세트산=1:1);
1H-NMR:(CDCl3) δ 2.39, 2.91, 2.92, 3.24, 3.39, 3.77, 4.17, 4.22, 4.63, 6.68, 6.83, 7.21, 7.53, 7.60, 8.38.
실시예 24: (3-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4- 메틸 -3,4- 디히드로 -2H-1,4- 벤즈옥사진 -2-일) 메톡시 ) 벤조일 )아미노)-4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )아세트산
Figure pct00030
실시예 23 에서 합성한 화합물 (0.35 g), 테트라히드로푸란 (2 ㎖) 및 메탄올 (2 ㎖) 의 혼합물에, 1 N 수성 수산화나트륨 (2 ㎖) 을 첨가하고, 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 1 N 염산 (2 ㎖) 의 첨가로 중화시킨 후, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수 용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 제거시켜 수득된 잔류물을 n-헥산과 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화시켜, 다음과 같은 물리학적 데이터를 갖는 본 발명의 화합물 (0.28 g) 을 수득하였다.
TLC:Rf 0.49(클로로포름:메탄올=9:1);
1H-NMR:(DMSO-D6) δ 2.31, 2.83, 3.16, 3.36, 3.74, 4.17, 4.56, 6.59, 6.75, 7.38, 7.46, 7.70, 9.96.
실시예 25: 메틸 (3-((2-에틸-6- 메틸 -4-(((2S)-4- 메틸 -3,4- 디히드로 -2H-1,4-벤즈옥사진-2-일) 메톡시 ) 벤조일 )아미노)-4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )아세테이트
실시예 19 에서 제조한 화합물 (39 g) 및 실시예 22 에서 제조한 화합물 (36 g) 을 사용하여, 실시예 19 및 20 과 동일한 방법에 의해 다음과 같은 물리학적 데이터를 갖는 표제 화합물 (40 g) 을 수득하였다.
TLC:Rf 0.64(n-헥산:에틸 아세테이트:아세트산=1:2);
1H-NMR:(CDCl3) δ 1.24, 2.38, 2.67, 2.92, 3.24, 3.41, 3.78, 4.12, 4.23, 4.62, 6.70, 6.83, 7.22, 7.54, 7.60, 8.38.
실시예 26: (3-((2-에틸-6- 메틸 -4-(((2S)-4- 메틸 -3,4- 디히드로 -2H-1,4- 벤즈 옥사진-2-일) 메톡시 ) 벤조일 )아미노)-4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )아세트산
Figure pct00031
실시예 25 에서 제조한 화합물 (40 g) 을 사용하여, 실시예 21 과 동일한 방법에 의해 다음과 같은 물리학적 데이터를 갖는 표제 화합물 (31 g) 을 수득하였다.
TLC:Rf 0.39(클로로포름:메탄올=9:1);
1H-NMR:(DMSO-D6) δ 1.19, 2.33, 2.63, 2.83, 3.17, 3.37, 3.75, 4.19, 4.56, 6.60, 6.75, 7.38, 7.45, 7.70, 9.98.
실시예 27: 메틸 히드록시(3-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4- 메틸 -3,4- 디히드로 -2H-1,4-벤즈옥사진-2-일) 메톡시 ) 벤조일 )아미노)-4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 아세테 이트
아르곤 분위기 하에서, 실시예 23 에서 합성한 화합물 (205 ㎎) 및 테트라히드로푸란 (2 ㎖) 의 혼합물에, 테트라히드로푸란 중 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드의 용액 (1.0 M, 1.1 ㎖) 을 -78 ℃에서 첨가하고, 동일 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 테트라히드로푸란 (2 ㎖) 중 (2S, 8AR)-(-)-(캄포술포닐)옥사지리딘 (250 ㎎) 의 용액을 첨가하고, 0 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기층을 1 N 염산, 물 및 포화 염수 용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 제거시켜 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트=1:1) 로 정제시켜, 다음과 같은 물리학적 데이터를 갖는 표제 화합물 (180 ㎎) 을 수득하였다.
TLC:Rf 0.37(n-헥산:에틸 아세테이트 =1:1);
1H-NMR:(CDCl3) δ 2.39, 2.91, 3.23, 3.39, 3.61, 3.82, 4.11, 4.23, 4.62, 5.30, 6.63, 6.69, 6.82, 7.38, 7.56, 7.63, 8.55.
실시예 28: 히드록시(3-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4- 메틸 -3,4- 디히드로 -2H-1,4-벤즈옥사진-2-일) 메톡시 ) 벤조일 )아미노)-4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )아세트산
Figure pct00032
실시예 27 에서 합성한 화합물 (180 ㎎), 테트라히드로푸란 (2 ㎖) 및 메탄올 (2 ㎖) 의 혼합물에 수산화나트륨의 1 N 수용액 (2 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 1 N 염산 (2 ㎖) 의 첨가로 중화시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수 용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 제거시켜, 다음과 같은 물리학적 데이터를 갖는 본 발명의 화합물 (90 ㎎) 을 수득하였다.
TLC:Rf 0.50(클로로포름:메탄올:물=40:20:1);
1H-NMR:(DMSO-D6) δ 2.32, 2.83, 3.16, 3.36, 4.17, 4.55, 5.17, 6.58, 6.77, 7.52, 7.61, 7.75, 9.99.
실시예 29: 메틸 2-(3-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4- 메틸 -3,4- 디히드로 -2H-1,4-벤즈옥사진-2-일) 메톡시 ) 벤조일 )아미노)-4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 프로피오네이트
아르곤 분위기 하에, 실시예 23 에서 합성한 화합물 (330 ㎎) 및 테트라히드로푸란 (3 ㎖) 의 혼합물에, 헵탄-테트라히드로푸란-에틸벤젠 중 리튬 디이소프로필아미드의 용액 (2.0 M, 0.67 ㎖) 을 -78 ℃에서 첨가하고, 동일 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 -78 ℃에서 메틸 요오다이드 (259 ㎎) 를 첨가하고, -20 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기층을 1 N 염산, 물 및 포화 염수 용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 제거시켜 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트=3:1) 로 정제시켜, 다음과 같은 물리학적 데이터를 갖는 표제 화합물 (170 ㎎) 을 수득하였다.
TLC:Rf 0.52(n-헥산:에틸 아세테이트:아세트산=1:2);
1H-NMR:(CDCl3) δ 1.60, 2.39, 2.92, 3.24, 3.39, 3.62, 3.83, 4.13, 4.22, 4.62, 6.62, 6.70, 6.83, 7.22, 7.53, 7.59, 8.38.
실시예 30: 메틸 2-히드록시-2-(3-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4- 벤즈옥사진 -2- 일 )메톡시)벤조일)아미노)-4-(트리플루오로 메틸 )페닐)프로피오네이트
실시예 29 에서 제조한 화합물 (800 ㎎) 을 사용하여, 실시예 27 과 동일한 방법에 의해 다음과 같은 물리학적 데이터를 갖는 표제 화합물 (600 ㎎) 을 수득하였다.
TLC:Rf 0.47(n-헥산:에틸 아세테이트:아세트산=1:1);
1H-NMR:(CDCl3) δ 1.84, 2.38, 2.91, 3.25, 3.39, 3.86, 3.90, 4.13, 4.23, 4.63, 6.66, 6.71, 6.86, 7.51, 7.63, 8.64.
실시예 31: 2-히드록시-2-(3-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4- 메틸 -3,4- 디히드로 -2H-1,4-벤즈옥사진-2-일) 메톡시 ) 벤조일 )아미노)-4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 프로피 온산
Figure pct00033
실시예 30 에서 제조한 화합물 (600 ㎎) 을 사용하여, 실시예 28 과 동일한 방법에 의해 다음과 같은 물리학적 데이터를 갖는 표제 화합물 (380 ㎎) 을 수득하였다.
TLC:Rf 0.29(클로로포름:메탄올=5:1);
1H-NMR:(DMSO-D6) δ 1.63, 2.32, 2.83, 3.16, 3.38, 4.18, 4.57, 6.60, 6.77, 7.61, 7.71, 7.74, 9.99.
하기 생물학적 실시예는 화학식 (Ⅰ) 로 나타내는 본 발명의 화합물이 유의한 DP 수용체 길항 활성을 갖고, 약물-대사 효소를 강하게 저해하지 않으며, 다른 DP 수용체에 대해 매우 선택적이라는 것을 설명한다.
생물학적 실시예 1: 인간 혈소판-농축 혈장 ( PRP ) 을 사용한 DP 수용체 길항 활성의 측정
예정 부피의 약 1/9 의 3.8 % 나트륨 시트레이트 용액으로 충전된 시린지를 사용하여, 동의서를 작성한 건강한 성인의 팔꿈치 정맥으로부터 채혈하였다. 채취한 혈액을 실온에서 15 분 동안 100 G 로 원심분리하여 상층의 PRP 를 수득하였다. 최종 농도가 약 10 mmol/ℓ 가 되도록, 수득된 PRP 에 EDTA 를 첨가하였다. 상기 PRP 를 실온에서 15 분 동안 1500 G 로 원심분리하여 상청액 혈소판 결핍 혈장 (PPP) 을 수득하였다. 수득된 혈소판 펠렛을 현탁시킨 후, 혈소판 밀도가 5.0 × 105/㎕ 로 조정되도록 현탁액을 PPP 로 희석시켰다. 최종 농도가 각각 8 mmol/ℓ 및 1 μmol/ℓ 이 되도록, 수득된 혈소판 현탁액에 3-이소부틸-1-메틸잔틴 및 프로스타노이드 EP3 수용체 길항제를 첨가하였다.
297 ㎕ 의 제조된 PRP 를 각 시험 튜브에 분배한 후, 37 ℃에서 5 분 동안 인큐베이션시켰다. 1.5 ㎕ 의 DMSO 또는 다양한 농도의 본 발명의 화합물을 첨가한 후, 인큐베이션을 37 ℃에서 10 분 동안 수행하였다. 1.5 ㎕ 의 DMSO 또는 PGD2 (최종 농도: 3 μmol/ℓ) 를 거기에 첨가하여 반응을 개시하였다. 인큐베이션을 37 ℃에서 15 분 수행한 후, 300 μmol/ℓ 의 빙냉 10 % 트리클로로아세트산 (TCA) 을 거기에 첨가하여 반응을 종결하였다. TCA-처리된 샘플을 4 ℃에서 3 분 동안 15,000 G 로 원심분리하였다. 이와 같이 수득된 상청액 cAMP 의 농도를, cAMP EIA 시스템 (Amersham plc) 을 사용하는 효소 면역 검정법에 의해 측정하였다. 300 ㎕ 의 앞서 수득된 상청액을 600 ㎕ 의, 클로로포름 중 0.5 mol/ℓ 의 트리-n-옥틸아민의 용액과 혼합하였다. 유기층에서 TCA 를 추출한 후, 수층 샘플 중 cAMP 함량을 cAMP 검정 키트에 기재된 방법에 따라 측정하였다.
3 μmol/ℓ PGD2 자극에 의해 상승한 cAMP 생성량에 대한 저해 비율로부터 계산되는 IC50 (본 발명의 화합물의 부재 하에서의 cAMP 의 생성을 50 % 저해하는데 필요한 본 발명의 화합물의 농도) 로 본 발명의 화합물의 DP 수용체 길항 활성의 강도를 나타냈다.
상기 기재된 방법에 의해 IC50 값을 하기 화합물에 대해 측정하였고:
WO 2005/028455 (특허 문헌 1) 의 실시예 13 (10) 에 기재된 화합물인 (3-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)아세트산 (이후 비교 화합물 1 로 약술됨),
특허 문헌 1 의 실시예 13 (19) 에 기재된 화합물인 (3-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-4-메틸페닐)아세트산 (이후 비교 화합물 2 로 약술됨),
특허 문헌 1 의 실시예 13 (2) 에 기재된 화합물인 (4-클로로-3-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)아세트산 (이후 비교 화합물 3 으로 약술됨), 및
특허 문헌 1 의 실시예 38 에 기재된 화합물인 1-(4-클로로-3-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)페닐)시클로프로판카르복실산 (이후 비교 화합물 4 로 약술됨), 비교 화합물 1, 3 및 4 에 대한 IC50 값이 각각 0.021 μmol/ℓ, 0.004 μmol/ℓ 및 0.0065 μmol/ℓ 이라는 것을 발견하였다.
따라서, 페닐아세트산 부분의 4-위치에 메틸기 (비교 화합물 2) 또는 클로로기 (비교 화합물 4) 를 갖는 상기 언급된 화학식 (A) 로 나타내는 화합물이 비치환 화합물 (비교 화합물 1) 보다 DP 수용체에 대해 더욱 증가된 결합 활성을 가진다는 것을 발견하였다.
한편, 화학식 (Ⅰ) 로 나타내는 본 발명의 화합물이 DP 수용체에 대해 약학적으로 유의한 길항 활성을 가진다는 것을 발견하였다. 예를 들어, 실시예 12, 21 및 24 에 기재되어 있는 화합물의 IC50 값은 각각 0.0071 μmol/ℓ, 0.0029 μmol/ℓ 및 0.0089 μmol/ℓ 이었다.
생물학적 실시예 2: 약물-대사 효소 저해 활성의 측정 (인간 CYP3A4 저해 효과)
실험 방법
에탄올 중 평가 농도보다 500 배 높은 농도를 갖는 시험 화합물의 용액, 또는 에탄올을 물로 125-배 희석시켰다. 50 ㎕ 의 시험 화합물 용액 또는 에탄올 용액 (대조군) 에, CYP3A4 기질 (7-벤질옥시퀴놀린(7-BQ), 40 μmol/ℓ), 염화마그네슘 용액 (5 μmol/ℓ), 및 100 ㎕ 의, CYP3A4 발현계 마이크로솜 (BD Gentest, 0.25 ㎎/㎖) 을 함유하는 200 mM 인산칼륨 완충 용액 (pH 7.4) 을 첨가하고, 37 ℃에서 10 분 동안 예비인큐베이션시킨 후, 50 ㎕ 의 환원된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트 (NADPH, 최종 농도 1 mmol/ℓ) 를 첨가하고, 37 ℃에서 30 분 동안 인큐베이션시켰다. NADPH 첨가 직후, 그리고 인큐베이션 후, 기질의 대사물질인 7-히드록시퀴놀린에 대해 형광 세기를 측정하였다 (여기 파장 409 ㎚, 방출 파장 530 ㎚). 대조군에 대한 저해 비율을 하기 식으로 계산하였다.
저해 비율 (%) = [1-{(인큐베이션 후의 시험 화합물의 형광 세기 - NADPH 의 첨가 직후의 시험 화합물의 형광 세기)/(인큐베이션 후의 대조군의 형광 세기 - NADPH 의 첨가 직후의 대조군의 형광 세기)}] × 100.
IC50 을 하기 식으로부터 계산하였다.
IC50 (μmol/ℓ) = (50-(D×A-C×B)/(D-C))/((B-A)/(D-C))
A: 50 % 미만에서 가장 높은 저해 비율 (%).
B: 50 % 초과에서 가장 낮은 저해 비율 (%).
C: 저해 비율이 A 일 때의 시험 화합물의 농도 (μmol/ℓ).
D: 저해 비율이 B 일 때의 시험 화합물의 농도 (μmol/ℓ).
상기 언급된 방법에 의해 비교 화합물 1, 2, 3 및 4 에 대해 측정한 IC50 값은 각각 30 μmol/ℓ 이상, 3 μmol/ℓ 미만, 19.7 μmol/ℓ 및 30 μmol/ℓ 이상이었다.
즉, 페닐아세트산 부분의 4-위치에 메틸기가 도입된 상기 언급된 화학식 (A) 로 나타내는 화합물 (비교 화합물 2) 이 비치환 화합물에 비해 약물-대사 효소인 CYP3A4 에 대해 매우 강한 저해 성능을 가진다는 것을 발견하였다. 또한, 클로로기가 상기 언급된 화학식 (A) 로 나타내는 화합물의 페닐아세트산 부분의 4-위치에 도입되는 경우, CYP3A4 가 화합물에 의해 영향을 받지 않는다는 것을 발견하였다.
상기 언급된 측정 방법에 의한 화학식 (Ⅰ) 로 나타내는 본 발명의 화합물의 저해 활성의 측정은 CYP3A4 에 대한 이의 저해 활성이 강하지 않다는 것을 보여주었다. 예를 들어, 실시예 12, 21 및 24 에 기재되어 있는 화합물의 IC50 값은 각각 30 μmol/ℓ 이상, 30 μmol/ℓ 이상 및 8.4 μmol/ℓ 이었다.
생물학적 실시예 3: 프로스타노이드 수용체 아형 발현 세포를 사용한 수용체 결합 실험
Sugimoto 등의 방법 (J. Biol. Chem. 267, 6463-6466 (1992)) 에 따르면, 프로스타노이드 수용체 아형 (인간 EP2) 을 발현하는 CHO 세포를 제조하여 막 표본을 수득하였다.
막 분획 표본 (0.5 mg/㎖) 및 3H-PGE2 를 함유하는 반응 용액 (200 ㎕) 을 실온에서 1 시간 동안 인큐베이션시켰다. 빙냉 완충액 (3 ㎖) 으로 반응을 종결하고, 결합된 3H-PGE2 를 감압 하에 석션 여과에 의해 유리 필터 (GF/B) 에서 트랩하고, 결합 방사 활성을 액체 신틸레이터로 측정하였다.
Kd 값을 Scatchard 플롯 [Ann. N. Y. Acad. Sci. 51, 660 (1949)] 으로부터 계산하였다. 초과량 (10 μM) 의 표지화되지 않은 PGE2 의 존재 하에 결합으로서 비특이적 결합을 측정하였다. 본 발명의 화합물에 의한 3H-PGE2 결합 저해 효과의 측정을 3H-PGE2 (2.5 nM) 및 다양한 농도의 본 발명의 화합물을 첨가하여 수행하였다. 단, 모든 반응에 하기 완충액을 사용하였다.
완충액: 인산칼륨 (10 mM, pH 6.0), EDTA (1 mM), MgCl2 (10 mM), NaCl (0.1 M).
각 화합물의 해리 상수 (Ki (μM)) 를 하기 식으로부터 계산하였다.
Ki=IC50/(1+([C]/Kd)
IC50: [3H]PGE2 특이적 결합의 50 %-저해에 필요한 본 발명의 화합물의 농도
C: [3H]PGE2 의 농도
Kd: [3H]PGE2 의 해리 상수.
상기 언급된 방법에 의해 측정된 비교 화합물 1, 3 및 4 의 Ki 값은 각각 0.0936 μmol/ℓ, 0.0168 μmol/ℓ 및 0.0018 μmol/ℓ 이었다.
즉, 상기 언급된 화학식 (A) 로 나타내는 화합물이 페닐아세트산 부분의 4-위치에 수소 원자 또는 클로로기를 갖는 경우, EP2 수용체에 대한 이의 결합 친화도가 매우 강하다는 것을 발견하였다.
한편, 화학식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물이 EP2 수용체에 대해 강한 결합 친화도를 가진다는 것을 발견하였다. 예를 들어, 실시예 12 에 기재되어 있는 화합물의 Ki 값은 0.142 μmol/ℓ 이었다.
실시예 12 에 기재되어 있는 화합물은,
R2A 가 트리플루오로메틸기를 나타내고 페닐아세트산 부분의 4-위치에서 치환되고,
R12A 및 R13A 가 함께 임의 산화된 C2-5 알킬렌기를 나타내는, 특허 문헌 1 에서 화학식 (A) 로 나타내는 화합물이다.
비교 화합물 4 는,
R2A 가 염소 원자를 나타내고 페닐아세트산 부분의 4-위치에서 치환되고,
R12A 및 R13A 가 함께 임의 산화된 C2-5 알킬렌기를 나타내는, 특허 문헌 1 에서 화학식 (A) 로 나타내는 화합물이다.
즉, 상기 언급된 결과는, 화학식 (A) 로 나타내는 화합물 중에서 R2A 가 트리플루오로메틸기를 나타내고 페닐아세트산 부분의 4-위치에서 치환되며, R12A 및 R13A 가 함께 임의 산화된 C2-5 알킬렌기를 나타내는 화합물만이 EP2 수용체에 대한 결합 활성에 관하여 분리해서 생각될 수 있다는 것을 보여준다.
제제예 1
하기 성분을 통상적인 방법에 의해 혼합하고 펀칭하여 각각 10 ㎎ 의 활성 성분을 함유하는 10,000 개의 정제를 수득하였다.
ㆍ1-(3-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로판카르복실산
100 g
ㆍ카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘 (붕해제) 20 g
ㆍ마그네슘 스테아레이트 (윤활제) 10 g
ㆍ미세결정질 셀룰로오스 870 g
제제예 2
하기 성분을 통상적인 방법에 의해 혼합한 후, 상기 혼합물을 제진 필터로 여과하고, 5 ㎖ 씩 앰플에 충전하였다. 상기 앰플을 오토클레이브로 가열 멸균시켜 각각 20 ㎎ 의 활성 성분을 함유하는 10,000 개의 앰플을 수득하였다.
ㆍ1-(3-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로판카르복실산
200 g
ㆍ만니톨 20 g
ㆍ증류수 50 ℓ
화학식 (Ⅰ) 로 나타내는 본 발명의 화합물이 DP 수용체에 결합하고 이에 대해 길항적이기 때문에, 상기 화합물이 DP 수용체에 의해 매개되는 질환, 예컨대 알레르기 질환, 전신 비만세포증, 전신 비만 세포 활성화를 동반하는 장애, 아나필락시스 쇼크, 기관지수축, 두드러기, 습진, 여드름, 알레르기 기관지 폐 아스페르길루스증, 동염, 편두통, 비용종, 과민성 혈관염, 호산구 증후군, 접촉 피부염, 가려움을 동반하는 질환, 가려움을 동반하는 작용의 결과로서 이차적으로 발생하는 질환, 염증, 만성 폐쇄 폐질환, 허혈성 재관류 손상, 뇌혈관 사고, 자가면역 질환, 외상성 뇌 장애, 간병증, 이식편거부, 류마티스 관절염, 늑막염, 골관절염, 크론병, 궤양 대장염, 과민성 대장 증후군, 간질성 방광염, 근이영양증, 다발성근염, 암, 백혈병, 바이러스 감염 또는 다발성 경화증의 예방 및/또는 치료에 유용하다고 고려된다. 또한, 상기 화합물은 수면 및 혈소판 응집에 관련되고 이에 관련된 질환에 대해 유용하다고 고려된다. 또한, 화학식 (Ⅰ) 로 나타내는 본 발명의 화합물의 약물-대사 효소에 대한 저해 효과가 강하지 않고, 상기 화합물이 DP 수용체에 대한 양호한 선택성을 갖기 때문에, 상기 화합물은 안전한 약물로서 사용될 수 있다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 (Ⅰ-a) 로 나타내는 화합물, 이의 염, 이의 N-옥시드 또는 이의 용매화물, 또는 이의 프로드러그:
    Figure pct00034

    [식 중,
    R1 은 수소 원자 또는 C1-4 알킬기를 나타내고,
    R4, R5 및 R6 각각은 독립적으로 할로겐 원자, 임의 산화된 C1-6 알킬기, 임의 보호된 히드록실기, 트리할로메틸기, -SO2R7 기, -SOR7 기 또는 -SR7 기를 나타내고,
    R7 은 C1-6 알킬기 또는 임의 치환된 페닐기를 나타내고,
    Figure pct00035
    은 결합이 지면의 앞에 결합되어 있는 것을 나타내고,
    m 은 0 또는 1 내지 3 의 정수를 나타내고,
    n 은 0 또는 1 내지 4 의 정수를 나타내며,
    i 는 0 또는 1 내지 7 의 정수를 나타내고, 단, m 이 2 이상인 경우, R4 는 동일하거나 상이할 수 있고, n 이 2 이상인 경우, R5 는 동일하거나 상이할 수 있으며, i 가 2 이상인 경우, R6 은 동일하거나 상이할 수 있음].
  2. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 이의 염, 이의 N-옥시드 또는 이의 용매화물, 또는 이의 프로드러그:
    (1) 1-(3-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로판카르복실산,
    (2) 1-(3-((2-에틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로판카르복실산,
    (3) 1-(3-((2-에틸-6-메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로프로판카르복실산,
    (4) (3-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아세트산,
    (5) (3-((2-에틸-6-메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아세트산,
    (6) 히드록시(3-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐)아세트산, 및
    (7) 2-히드록시-2-(3-((2,6-디메틸-4-(((2S)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-2-일)메톡시)벤조일)아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로피온산.
  3. 하기를 활성 성분으로서 포함하는 약학 조성물:
    제 1 항에 따른 화학식 (Ⅰ-a) 로 나타내는 화합물, 제 2 항에 기재되어 있는 군으로부터 선택되는 화합물, 이의 염, 이의 N-옥시드 또는 이의 용매화물, 또는 이의 프로드러그.
  4. 제 3 항에 있어서, DP 수용체 길항제인 약학 조성물.
  5. 제 3 항에 있어서, DP 수용체에 의해 매개되는 질환의 예방 및/또는 치료용 약물인 약학 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서, DP 수용체에 의해 매개되는 질환이 알레르기 질환, 전신 비만세포증, 전신 비만 세포 활성화를 동반하는 장애, 아나필락시스 쇼크, 기관지수축, 두드러기, 습진, 여드름, 알레르기 기관지 폐 아스페르길루스증, 동염, 편두통, 비용종, 과민성 혈관염, 호산구 증후군, 접촉 피부염, 가려움을 동반하는 질환, 가려움을 동반하는 작용의 결과로서 이차적으로 발생하는 질환, 홍조를 동반하는 질환, 염증, 만성 폐쇄 폐질환, 허혈성 재관류 손상, 뇌혈관 사고, 자가면역 질환, 외상성 뇌 장애, 간병증, 이식편거부, 만성 류마티스 관절염, 늑막염, 골관절염, 크론병, 궤양 대장염, 과민성 대장 증후군, 간질성 방광염, 근이영양증, 다발성근염, 암, 백혈병, 바이러스 감염, 다발성 경화증, 수면 장애, 또는 혈소판 응집과 관련된 질환인 약학 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서, 알레르기 질환이 알레르기 비염, 알레르기 결막염, 아토피 피부염, 기관지 천식, 또는 음식물 알레르기인 약학 조성물.
  8. 하기를 포함하는 조합 약물:
    제 1 항에 따른 화학식 (Ⅰ-a) 로 나타내는 화합물, 또는 제 2 항에 따른 군으로부터 선택되는 화합물, 이의 염, 이의 N-옥시드 또는 이의 용매화물, 또는 이의 프로드러그, 및 항히스타민제, 매개제 유리 억제제, 트롬복산 합성효소 저해제, 트롬복산 A2 수용체 길항제, 류코트리엔 수용체 길항제, 류코트리엔 합성효소 저해제, 사이토카인 저해제, 스테로이드제, 교감신경흥분제, 포스포디에스테라제 Ⅳ 저해제, 잔틴 유도체, 항콜린제, 항-IgE 항체 제제, 면역억제제, 케모카인 수용체 길항제, 접착 분자 저해제, 다른 프로스타노이드 수용체 길항제, 비스테로이드성 소염제 및 산화질소 합성효소 저해제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상.
  9. 유효 투여량의 제 1 항에 따른 화학식 (Ⅰ-a) 로 나타내는 화합물, 또는 제 2 항에 따른 군으로부터 선택되는 화합물, 이의 염, 이의 N-옥시드 또는 이의 용매화물, 또는 이의 프로드러그를 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, DP 수용체에 의해 매개되는 질환의 예방 및/또는 치료 방법.
  10. DP 수용체에 의해 매개되는 질환의 예방 및/또는 치료용 약물의 제조를 위한, 제 1 항에 따른 화학식 (Ⅰ-a) 로 나타내는 화합물, 또는 제 2 항에 따른 군으로부터 선택되는 화합물, 이의 염, 이의 N-옥시드 또는 이의 용매화물, 또는 이의 프로드러그의 용도.
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