JPWO2003066591A1 - ピペリジン誘導体化合物およびその化合物を有効成分として含有する薬剤 - Google Patents
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Abstract
一般式（Ｉ）で示されるピペリジン誘導体化合物およびその化合物を有効成分として含有する薬剤（式中の記号の意味は明細書の記載の通り）。
一般式（Ｉ）で示される化合物はＰＤＥ４阻害活性を有し、炎症性疾患、糖尿病性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、骨粗しょう症、骨折、肥満症、抗うつ、パーキンソン病、虚血再かん流障害または白血病等の予防および／または治療に有用である。
一般式（Ｉ）で示される化合物はＰＤＥ４阻害活性を有し、炎症性疾患、糖尿病性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、骨粗しょう症、骨折、肥満症、抗うつ、パーキンソン病、虚血再かん流障害または白血病等の予防および／または治療に有用である。
Description
技術分野
本発明は、ピペリジン誘導体化合物に関する。
さらに詳しく言えば、
（１）一般式（Ｉ）
（式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で示されるピペリジン誘導体化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、
（２）それらの製造方法、および
（３）それらを有効成分として含有する薬剤に関する。
背景技術
細胞内情報伝達物質（セカンドメッセンジャー）であるサイクリックアデノシン−３’，５’−モノリン酸（ｃ−ＡＭＰ）やサイクリックグアノシン−３’，５’−モノリン酸（ｃ−ＧＭＰ）は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）と呼ばれる加水分解酵素群によって不活性な５’−ＡＭＰや５’−ＧＭＰにそれぞれ分解される。
これらを不活化するＰＤＥアイソザイムは、生体に一律に存在するのではなく、細胞分布や組織分布などに差を示し、臓器特有の局在性を持って生体内に存在している。
現在までにＰＤＥ１〜ＰＤＥ１１まで１１種類のファミリーの存在が確認されている（Ｃｕｒｒｅｎｔ ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ．，１２，１７４−１７９（２０００）参照）。
これらのＰＤＥのうち、ＰＤＥ４は気道平滑筋、上皮細胞、炎症細胞（マクロファージ、好中球、好酸球）、Ｔ−リンパ球等をはじめとする種々の細胞に存在しており、これらの細胞の細胞内ｃ−ＡＭＰレベルを調節し、細胞機能の制御を行なっている。一方、ＰＤＥ５等の他のＰＤＥは、血小板、心筋および血管平滑筋等に存在し、細胞内ｃ−ＧＭＰまたはｃ−ＡＭＰレベルを調節し、循環器系の制御に関与している。
そのため、ＰＤＥ４阻害剤は、ＰＤＥ４によるｃ−ＡＭＰの分解を抑制することによって細胞内ｃ−ＡＭＰの蓄積を引き起こすことから、気管支拡張作用、抗炎症作用、メディエータ遊離抑制作用および免疫抑制作用等を有することが知られている。
従って、ＰＤＥ４を特異的に阻害する薬剤は、ＰＤＥ５等の他のＰＤＥ阻害による循環器への作用を示さず、種々の疾患、すなわち、炎症性疾患（喘息、慢性閉塞性肺疾患、敗血症、サルコイドーシス、腎炎、肝炎、腸炎等）、糖尿病性疾患、アレルギー性疾患（アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎等）、自己免疫疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病、リュウマチ、乾癬、多発性硬化症、膠原病等）、眼疾患（アレルギー性結膜炎、季節性結膜炎等）、骨粗しょう症、骨折、変形性関節症、肥満症、過食症、抗うつ、パーキンソン病、痴呆症、虚血再かん流障害、白血病、ＡＩＤＳ（Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ．，８，１３０１−１３２５（１９９９））、ショック、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）等の予防および／または治療に有用であると考えられる。
ＰＤＥ４阻害剤として、例えば、ＷＯ９４／２５４３７号明細書には、一般式（Ａ）
（式中、Ｒ１ＡはＨ、Ｃ１〜６アルキルを表わし、Ｒ２ＡはＣ３〜７アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル等を表わし、Ｒ３ＡはＣＯＲ４Ａ、ＣＯＣＯＲ４Ａ等を表わし、Ｒ４ＡはＨ、ＯＲ５Ａ、ＮＨＯＨ等を表わし、Ｒ５ＡはＨ、Ｃ１〜６アルキル等を表わし、ＸＡはＯ等を表わし、ＹＡはＯ等を表わす。）で示される化合物またはその医薬上許容される塩が、ＰＤＥ４阻害活性を有していることが記載されている。
また、ＷＯ９３／１９７４７号明細書には、一般式（Ｂ）
（式中、Ｒ１Ｂは−（ＣＲ４ＢＲ５Ｂ）ｒＢＲ６Ｂ等を表わし、ｒＢは１〜６を表わし、Ｒ４ＢおよびＲ５Ｂはそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜２アルキル基を表わし、Ｒ６Ｂは水素原子、Ｃ３〜６シクロアルキル基等を表わし、ＸＢはＹＢＲ２Ｂ等を表わし、ＹＢはＯ等を表わし、Ｒ２Ｂはメチル、エチル等を表わし、Ｘ２ＢはＯ等を表わし、Ｘ３Ｂは水素原子等を表わし、ｓＢは０〜４を表わし、Ｒ３Ｂは水素原子、ＣＮ等を表わし、Ｘ５Ｂは水素原子等を表わし、ＺＢはＣＲ８ＢＲ８ＢＣ（Ｏ）ＯＲ１４Ｂ、ＣＲ８ＢＲ８ＢＣ（Ｙ’Ｂ）ＮＲ１０ＢＲ１４Ｂ等を表わし、Ｒ８Ｂは水素原子等を表わし、Ｒ１０Ｂは水素原子、ＯＲ８Ｂ等を表わし、Ｒ１４Ｂは水素原子等を表わす。）で示される化合物またはその医薬上許容される塩が、ＰＤＥ４阻害活性を有していることが記載されている。
また、ＷＯ９３／１９７４９号明細書には、一般式（Ｃ）
（式中、Ｒ１Ｃは−（ＣＲ４ＣＲ５Ｃ）ｒＣＲ６Ｃ等を表わし、ｒＣは１〜６を表わし、Ｒ４ＣおよびＲ５Ｃはそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜２アルキル基を表わし、Ｒ６Ｃは水素原子、Ｃ３〜６シクロアルキル基等を表わし、ＸＣはＹＣＲ２Ｃ等を表わし、ＹＣはＯ等を表わし、Ｒ２Ｃはメチル、エチル等を表わし、Ｘ２ＣはＯ等を表わし、Ｘ３Ｃは水素原子等を表わし、Ｘ４Ｃは
等を表わし、Ｒ３Ｃは水素原子、ＣＮ等を表わし、Ｘ５Ｃは水素原子等を表わし、ｓＣは０〜４を表わし、ＺＣはＣ（Ｏ）ＯＲ１４Ｃ、Ｃ（Ｙ’Ｃ）ＮＲ１０ＣＲ１４Ｃ等を表わし、Ｒ１０Ｃは水素原子、ＯＲ８Ｃ等を表わし、Ｒ８Ｃは水素原子等を表わし、Ｒ１４Ｃは水素原子等を表わす。）で示される化合物またはその医薬上許容される塩が、ＰＤＥ４阻害活性を有していることが記載されている。
また、ＷＯ９５／２４６８１号明細書には、一般式（Ｄ）
（式中、Ｒ１ＤはＯＨまたはそのエーテルもしくはエステルを表わし、ＸＤはＹＤＲ２Ｄ、ハロゲン、ニトロ、ＮＲ４ＤＲ５Ｄまたはホルミルアミンを表わし、ＹＤはＯまたはＳ（Ｏ）ｍＤを表わし（ｍＤは０、１または２である。）、Ｒ２Ｄはメチルまたはエチル（いずれも所望により１個以上のハロゲンによって置換されていてもよい。）を表わし、Ｒ３Ｄは水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ＣＨ２ＮＨＣＯＣＯＮＨ２、ハロゲン置換Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ等を表わし、ＺはＣ（ＹＤ’）Ｒ１４Ｄ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４Ｄ、Ｃ（ＹＤ’）ＮＲ１０ＤＲ１４Ｄ等を表わす。）で示される化合物またはその医薬上許容される塩が、ＰＤＥ４阻害活性を有していることが記載されている。
発明の開示
本発明者らは、ＰＤＥ４阻害活性を有する化合物を見出すべく鋭意研究を行なった結果、一般式（Ｉ）で示されるピペリジン誘導体化合物が目的を達成することを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
１．一般式（Ｉ）
（式中、Ｒ１は水素原子またはシアノを表わし、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＡ１またはＡ２を表わし、
Ａ１は
（１）水酸基およびＣ１〜８アシルオキシから選ばれる１〜２個の基によって置換されているＣ１〜８アルキル、
（２）水酸基、Ｃ１〜８アルコキシおよびＣ１〜８アシルオキシから選ばれる１〜２個の基によって置換されているＣ３〜７シクロアルキル、
（３）水酸基、Ｃ１〜８アルコキシおよびＣ１〜８アシルオキシから選ばれる１〜２個の基によって置換されているＣ３〜７シクロアルキルで置換されたＣ１〜８アルキル、
（４）水酸基、Ｃ１〜８アルコキシおよびＣ１〜８アシルオキシから選ばれる１〜２個の基によって置換されているフェニルで置換されたＣ１〜８アルキル、または
（５）水酸基、Ｃ１〜８アルコキシおよびＣ１〜８アシルオキシから選ばれる１〜２個の基によって置換されている
（基中、ｎは１〜５を表わす。）を表わし、
Ａ２は
（１）Ｃ１〜８アルキル、
（２）Ｃ３〜７シクロアルキル、
（３）Ｃ３〜７シクロアルキルで置換されたＣ１〜８アルキル、
（４）１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜８アルキル、
（５）フェニルで置換されたＣ１〜８アルキル、
（基中、ｎは１〜５を表わす。）を表わし、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して水素原子またはＣ１〜８アルキルを表わすか、あるいはそれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３〜７の飽和炭素環を表わし、
Ｒ６は（１）水酸基、（２）Ｃ１〜８アルコキシ、（３）ＮＨＯＨまたは（４）フェニルで置換されたＣ１〜８アルコキシを表わし、
ｍは０または１〜４の整数を表わし、
ｐは０または１を表わす。
ただし、Ｒ２およびＲ３が同時にＡ２を表わすとき、ｐは１を表わす。）で示されるピペリジン誘導体化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。、
２．ｐが０である前項１記載のピペリジン誘導体化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、
３．ｐが１である前項１記載のピペリジン誘導体化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、
４．Ｒ２がＡ１を表わし、かつＡ１が
（１）水酸基およびＣ１〜８アシルオキシから選ばれる１〜２個の基によって置換されているＣ１〜８アルキル、
（２）水酸基、Ｃ１〜８アルコキシおよびＣ１〜８アシルオキシから選ばれる１〜２個の基によって置換されているＣ３〜７シクロアルキル、または
（３）水酸基、Ｃ１〜８アルコキシおよびＣ１〜８アシルオキシから選ばれる１〜２個の基によって置換されているＣ３〜７シクロアルキルで置換されたＣ１〜８アルキルであり、
Ｒ３がＡ２を表わし、かつＡ２が
（１）Ｃ１〜８アルキル、または
（４）１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜８アルキルである、前項２記載のピペリジン誘導体化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、
５．Ｒ２がＡ１を表わし、かつＡ１が１個の水酸基、Ｃ１〜８アルコキシまたはＣ１〜８アシルオキシで置換されているＣ３〜７シクロアルキルである、前項４記載のピペリジン誘導体化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、
６．Ｒ２がＡ１を表わし、かつＡ１が１個の水酸基、Ｃ１〜８アルコキシまたはＣ１〜８アシルオキシで置換されているシクロペンチルである前項５記載のピペリジン誘導体化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、
７．一般式（Ｉ−ａ−２）
（式中、Ｒ９は水酸基、Ｃ１〜８アルコキシまたはＣ１〜８アシルオキシを表わし、Ｒ３−ａはＣ１〜８アルキルまたは１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜８アルキルを表わし、Ｒ６は前項１記載と同じ意味を表わす。）で示される、前項２記載のピペリジン誘導体化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、８．前項１記載の一般式（Ｉ）で示されるピペリジン誘導体化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含有するＰＤＥ４阻害剤、
９．前項１記載の一般式（Ｉ）で示されるピペリジン誘導体化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、炎症性疾患、糖尿病性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、眼疾患、骨粗しょう症、骨折、変形性関節症、肥満症、過食症、抗うつ、パーキンソン病、痴呆症、虚血再かん流障害、白血病、ＡＩＤＳ、ショックまたは全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）の予防および／または治療剤、
１０．炎症性疾患が喘息、慢性閉塞性肺疾患、敗血症、サルコイドーシス、腎炎、肝炎または腸炎である、前項９記載の予防および／または治療剤。
１１．アレルギー性疾患がアレルギー性鼻炎またはアトピー性皮膚炎である、前項９記載の予防および／または治療剤。
１２．自己免疫疾患が潰瘍性大腸炎、クローン病、リュウマチ、乾癬、多発性硬化症または膠原病である、前項９記載の予防および／または治療剤。
１３．眼疾患がアレルギー性結膜炎または季節性結膜炎である、前項９記載の予防および／または治療剤、および
１４．前項１記載のピペリジン誘導体化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の製造方法に関する。
一般式（Ｉ）中、Ｃ１〜８アルキルとは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルおよびそれらの異性体である。
一般式（Ｉ）中、Ｃ１〜８アルコキシとは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ基およびそれらの異性体である。
一般式（Ｉ）中、Ｃ１〜８アシルオキシとは、ホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、バレリルオキシ、ヘキサノイルオキシ、ヘプタノイルオキシ、オクタノイルオキシ基およびそれらの異性体である。
本明細書において、ハロゲン原子とは塩素、臭素、フッ素、ヨウ素原子を意味する。
一般式（Ｉ）中、Ｃ３〜７シクロアルキルとは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル基である。
一般式（Ｉ）中、Ｒ４およびＲ５がそれらが結合している炭素原子と一緒になって表わすＣ３〜７の飽和炭素環とは、Ｃ３〜７シクロアルキルを意味し、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル基である。
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、およびアルコキシ基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α体、β体、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。
本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように
はそれらの混合物であることを表わす。
一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法で薬学的に許容される塩に変換される。
本明細書中、薬学的に許容される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、アミン塩、酸付加塩等が挙げられる。
塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩が挙げられる。
酸付加塩は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。
また、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物またはその塩は、公知の方法により溶媒和物に変換することもできる。
溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば水、アルコール系の溶媒（例えば、エタノール等）のような溶媒和物が挙げられる。
一般式（Ｉ）中、好ましいＲ１はシアノである。
一般式（Ｉ）中、Ｒ２およびＲ３のうち一方は、（１）水酸基およびＣ１〜８アシルオキシから選ばれる１〜２個の基によって置換されているＣ１〜８アルキル、（２）水酸基、Ｃ１〜８アルコキシおよびＣ１〜８アシルオキシから選ばれる１〜２個の基によって置換されているＣ３〜７シクロアルキル、または（３）水酸基、Ｃ１〜８アルコキシおよびＣ１〜８アシルオキシから選ばれる１〜２個の基によって置換されているＣ３〜７シクロアルキルで置換されたＣ１〜８アルキルであり、他方は、Ｃ１〜８アルキル、または１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜８アルキルであることが好ましい。
より好ましくは、Ｒ２が（１）水酸基およびＣ１〜８アシルオキシから選ばれる１〜２個の基によって置換されているＣ１〜８アルキル、（２）水酸基、Ｃ１〜８アルコキシおよびＣ１〜８アシルオキシから選ばれる１〜２個の基によって置換されているＣ３〜７シクロアルキル、または（３）水酸基、Ｃ１〜８アルコキシおよびＣ１〜８アシルオキシから選ばれる１〜２個の基によって置換されているＣ３〜７シクロアルキルで置換されたＣ１〜８アルキルであり、Ｒ３がＣ１〜８アルキルまたは１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜８アルキルである。また、Ｒ２が表わすＣ１〜８アルキルに置換する水酸基、Ｃ１〜８アルコキシまたはＣ１〜８アシルオキシは該アルキル鎖の末端炭素に置換することが好ましい。また、Ｒ２が表わすＣ３〜７シクロアルキルに置換する水酸基、Ｃ１〜８アルコキシまたはＣ１〜８アシルオキシは、Ｃ３シクロアルキルの２位、またはＣ４〜７シクロアルキルの３位の位置に置換することが好ましい。
特に好ましくは、Ｒ２が１個の水酸基、Ｃ１〜８アルコキシまたはＣ１〜８アシルオキシで置換されているＣ３〜７シクロアルキルであり、Ｒ３がＣ１〜８アルキルまたは１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜８アルキルである。また、Ｒ２が表わすＣ３〜７シクロアルキルに置換する水酸基、Ｃ１〜８アルコキシまたはＣ１〜８アシルオキシは、Ｃ３シクロアルキルの２位、またはＣ４〜７シクロアルキルの３位の位置に置換することが好ましく、そのうち特に好ましい置換基としては、水酸基、メトキシ、エトキシ、ホルミルまたはアセチル基が挙げられる。また、Ｒ２が表わすＣ３〜７シクロアルキルのうち、好ましくはＣ３〜５シクロアルキル、つまりシクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルが挙げられ、特に好ましくはシクロペンチルが挙げられる。Ｒ３が表わすＣ１〜８アルキルまたは１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜８アルキルのうち、好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、２−メチルプロピル、またはジフルオロメチルが挙げられる。
一般式（Ｉ）中、好ましいＲ４およびＲ５は水素原子である。
一般式（Ｉ）中、好ましいＲ６は水酸基、Ｃ１〜８アルコキシまたはＮＨＯＨであり、特に好ましくは水酸基またはＣ１〜８アルコキシである。
一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、好ましい化合物としては、一般式（Ｉ−ａ）
（式中、Ｒ２−ａは（１）水酸基およびＣ１〜８アシルオキシから選ばれる１〜２個の基によって置換されているＣ１〜８アルキル、（２）水酸基、Ｃ１〜８アルコキシおよびＣ１〜８アシルオキシから選ばれる１〜２個の基によって置換されているＣ３〜７シクロアルキル、または（３）水酸基、Ｃ１〜８アルコキシおよびＣ１〜８アシルオキシから選ばれる１〜２個の基によって置換されているＣ３〜７シクロアルキルで置換されたＣ１〜８アルキルであり、Ｒ３−ａはＣ１〜８アルキル、または１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜８アルキルを表わす。）で示される化合物、および
一般式（Ｉ−ｂ）
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物が挙げられる。
より好ましい化合物としては、一般式（Ｉ−ａ−１）
（式中、Ｒ２−ａ−１は１個の水酸基、Ｃ１〜８アルコキシまたはＣ１〜８アシルオキシで置換されているＣ３〜７シクロアルキルを表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、および
一般式（Ｉ−ｂ−１）
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物が挙げられる。
特に好ましい化合物としては、一般式（Ｉ−ａ−２）
（式中、Ｒ９は水酸基、Ｃ１〜８アルコキシまたはＣ１〜８アシルオキシを表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物が挙げられる。
さらに、上記一般式（Ｉ−ａ−２）に示される化合物中、Ｒ３−ａとしてはメチル、エチル、イソプロピル、２−メチルプロピル、またはジフルオロメチルが特に好ましく、Ｒ９としては水酸基、メトキシ、エトキシ、ホルミルまたはアセチルが特に好ましい。
本発明の具体的な化合物としては、以下の表１〜６に示される化合物およびそれらの異性体、実施例に記載の化合物、それらの非毒性塩、酸付加塩および溶媒和物が挙げられる。
なお、以下の各表中、Ｍｅはメチルを表わし、Ｅｔはエチルを表わし、ｉＰｒはイソプロピルを表わし、ｃ−Ｐｒはシクロプロピルを表わし、ｃ−Ｐｅｎはシクロペンチルを表わし、ｃ−Ｂｕはシクロブチルを表わし、ＣＨＦ２はジフルオロメチルを表わす。
［本発明化合物の製造方法］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、以下の方法または実施例に記載した方法により製造することができる。
［１］一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、ｐが０であり、Ｒ６が水酸基である化合物、すなわち、一般式（ＩＡ）
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式（ＩＢ）
（式中、Ｒ６−１はＣ１〜８アルコキシ基またはフェニルで置換されたＣ１〜８アルコキシを表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を、脱保護反応に付すことにより製造することができる。
脱保護反応は公知であり、例えば、
（１）アルカリ条件下における脱保護反応、
（２）酸性条件下における脱保護反応、
（３）加水素分解による脱保護反応が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）アルカリ条件下における脱保護反応は、例えば、有機溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）または炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、有機アミン（トリエチルアミン、ジイソピルエチルアミン、ピペラジン等）または四級アンモニウム塩（テトラブチルアンモニウムフルオライド等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、０〜４０℃で行なわれる。
（２）酸条件下での脱保護反応は、例えば、有機溶媒（塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、アニソール等）中、有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等）、または無機酸（塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（臭化水素／酢酸等）中、０〜１００℃で行なわれる。
（３）加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒（エーテル系（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（アセトニトリル等）、アミド系（ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等）中、触媒（パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、０〜２００℃で行なわれる。
［２］一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、一般式（ＩＢ）
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式（ＩＩ）
（式中、Ｒ２−１およびＲ３−１のうち一方は水素原子を表わし、他方は（１）Ｃ１〜８アルキル、（２）Ｃ３〜７シクロアルキル、（３）Ｃ３〜７シクロアルキルで置換されたＣ１〜８アルキル、（４）１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜８アルキル、（５）フェニルで置換されたＣ１〜８アルキル、（６）
（基中、ｎは１〜５を表わす。）、（７）保護された水酸基、Ｃ１〜８アルコキシおよびＣ１〜８アシルオキシから選ばれる１〜２個の基によって置換されているＣ１〜８アルキル、（８）保護された水酸基、Ｃ１〜８アルコキシおよびＣ１〜８アシルオキシから選ばれる１〜２個の基によって置換されているＣ３〜７シクロアルキル、（９）保護された水酸基、Ｃ１〜８アルコキシおよびＣ１〜８アシルオキシから選ばれる１〜２個の基によって置換されているＣ３〜７シクロアルキルで置換されたＣ１〜８アルキル、（１０）保護された水酸基、Ｃ１〜８アルコキシおよびＣ１〜８アシルオキシから選ばれる１〜２個の基によって置換されているフェニルで置換されたＣ１〜８アルキル、または（１１）保護された水酸基、Ｃ１〜８アルコキシおよびＣ１〜８アシルオキシから選ばれる１〜２個の基によって置換されている
であり、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、一般式（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ７は（１）保護された水酸基およびＣ１〜８アシルオキシから選ばれる１〜２個の基によって置換されているＣ１〜８アルキル、（２）保護された水酸基、Ｃ１〜８アルコキシおよびＣ１〜８アシルオキシから選ばれる１〜２個の基によって置換されているＣ３〜７シクロアルキル、（３）保護された水酸基、Ｃ１〜８アルコキシおよびＣ１〜８アシルオキシから選ばれる１〜２個の基によって置換されているＣ３〜７シクロアルキルが置換しているＣ１〜８アルキル、（４）保護された水酸基、Ｃ１〜８アルコキシおよびＣ１〜８アシルオキシから選ばれる１〜２個の基によって置換されているフェニルが置換しているＣ１〜８アルキル、または（５）保護された水酸基、Ｃ１〜８アルコキシおよびＣ１〜８アシルオキシから選ばれる１〜２個の基によって置換されている
を表わす。なお、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物はすべての異性体を含む。）で示される化合物とを反応させることにより、また、保護された水酸基を有する化合物の場合は引き続いて脱保護反応に付すことによって製造することができる。
一般式（ＩＩ）および一般式（ＩＩＩ）で示される化合物の反応は公知であり、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン等）中、ホスフィン化合物（トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリメチルホスフィン等）存在下、アゾ化合物（アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）等）を用いて、０〜４０℃で行われる。
水酸基の保護基としては、例えばメトキシメチル基、２−テトラヒドロピラニル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、アセチル基、ベンジル基が挙げられる。また、その脱保護反応は公知であり、
（１）アルカリ条件下における脱保護反応、
（２）酸性条件下における脱保護反応、
（３）加水素分解による脱保護反応、
（４）シリル基の脱保護反応等が挙げられる。
アルカリ条件下における脱保護反応、酸性条件下における脱保護反応、および加水素分解による脱保護反応は、前記と同じ方法によって行われる。
シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和しうる有機溶媒（テトラヒドロフラン、アセトニトリル等）中、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを用いて、０〜４０℃で行なわれる。
当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使い分けることにより、目的とする本発明化合物を容易に製造することができる。
［３］一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、ｐが０であり、Ｒ６がＮＨＯＨである化合物、すなわち一般式（ＩＣ）
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式（ＩＶ）
（式中、Ｒ２−２およびＲ３−２のうち一方が、（１）保護された水酸基およびＣ１〜８アシルオキシから選ばれる１〜２個の基によって置換されているＣ１〜８アルキル、（２）保護された水酸基、Ｃ１〜８アルコキシおよびＣ１〜８アシルオキシから選ばれる１〜２個の基によって置換されているＣ３〜７シクロアルキル、（３）保護された水酸基、Ｃ１〜８アルコキシおよびＣ１〜８アシルオキシから選ばれる１〜２個の基によって置換されているＣ３〜７シクロアルキルが置換しているＣ１〜８アルキル、（４）保護された水酸基、Ｃ１〜８アルコキシおよびＣ１〜８アシルオキシから選ばれる１〜２個の基によって置換されているフェニルが置換しているＣ１〜８アルキル、または（５）保護された水酸基、Ｃ１〜８アルコキシおよびＣ１〜８アシルオキシから選ばれる１〜２個の基によって置換されている
を表わし、他方が、（１）Ｃ１〜８アルキル、（２）Ｃ３〜７シクロアルキル、（３）Ｃ３〜７シクロアルキルで置換されたＣ１〜８アルキル、（４）１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜８アルキル、（５）フェニルで置換されたＣ１〜８アルキル、（６）
（７）保護された水酸基、Ｃ１〜８アルコキシおよびＣ１〜８アシルオキシから選ばれる１〜２個の基によって置換されているＣ１〜８アルキル、（８）保護された水酸基、Ｃ１〜８アルコキシおよびＣ１〜８アシルオキシから選ばれる１〜２個の基によって置換されているＣ３〜７シクロアルキル、（９）保護された水酸基、Ｃ１〜８アルコキシおよびＣ１〜８アシルオキシから選ばれる１〜２個の基によって置換されているＣ３〜７シクロアルキルが置換しているＣ１〜８アルキル、（１０）保護された水酸基、Ｃ１〜８アルコキシおよびＣ１〜８アシルオキシから選ばれる１〜２個の基によって置換されているフェニルが置換しているＣ１〜８アルキル、または（１１）保護された水酸基、Ｃ１〜８アルコキシおよびＣ１〜８アシルオキシから選ばれる１〜２個の基によって置換されている
を表わし、
Ｒ８がヒドロキサム酸の保護基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を脱保護反応に付すことにより製造することができる。
ヒドロキサム酸の保護基としては、ｔ−ブチル基、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＣＨ３基、ベンジル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基およびテトラヒドロピラン−１−イル基等が挙げられるが、それ以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９に記載されたものが用いられる。
ヒドロキサム酸の保護基の脱保護反応はよく知られており、例えば、
（１）アルカリ条件下における脱保護反応、
（２）酸性条件下における脱保護反応、
（３）加水素分解による脱保護反応、
（４）シリル基の脱保護反応等が挙げられる。
これらの反応は前記と同様の方法によって行なうことができる。
水酸基の保護基の脱保護反応は前記した方法によって行なうことができる。
［４］一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、ｐが１である化合物、すなわち一般式（ＩＤ）
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、前記一般式（ＩＡ）、一般式（ＩＢ）または一般式（ＩＣ）で示される化合物を酸化反応に付すことにより製造することができる。
この酸化反応は公知であり、例えば、適当な溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、クロロベンゼン、ヘキサン、メタノール、ｔ−ブチルアルコール、アセトニトリル、アセトン、酢酸、ジオキサン、水等）またはそれらの混合溶媒中で、過剰の酸化剤（過酸化水素水、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド、次亜塩素酸ナトリウム、過ヨウ素酸ナトリウム、亜硝酸アシル、過ホウ酸ナトリウム、過酸（例えば、３−クロロ過安息香酸、過酢酸等）、ポタシウムパーオキシモノスルフェート（例えば、商品名オキソン）、過マンガン酸カリウム、クロム酸等）の存在下、−７８〜６０℃の温度で反応させることにより行なわれる。また、上記のような反応試薬にバナジウムやモリブデンなどの金属触媒を添加する反応やローズベンガルなどの触媒存在下、光照射により一重項酸素を発生させる反応なども行われる。
一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）で示される化合物はそれ自体公知であるか、あるいは公知の方法により容易に製造することができる。
例えば、一般式（ＩＩ）および（ＩＶ）で示される化合物は以下の反応工程式１および２で示される方法により製造することができる。
反応工程式１および２中、Ｒ２−３およびＲ３−３のうち一方は水酸基の保護基を表わし、他方は（１）Ｃ１〜８アルキル、（２）Ｃ３〜７シクロアルキル、（３）Ｃ３〜７シクロアルキルで置換されたＣ１〜８アルキル、（４）１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜８アルキル、（５）フェニルで置換されたＣ１〜８アルキル、（６）
（７）保護された水酸基、Ｃ１〜８アルコキシおよびＣ１〜８アシルオキシから選ばれる１〜２個の基によって置換されているＣ１〜８アルキル、（８）保護された水酸基、Ｃ１〜８アルコキシおよびＣ１〜８アシルオキシから選ばれる１〜２個の基によって置換されているＣ３〜７シクロアルキル、（９）保護された水酸基、Ｃ１〜８アルコキシおよびＣ１〜８アシルオキシから選ばれる１〜２個の基によって置換されているＣ３〜７シクロアルキルが置換しているＣ１〜８アルキル、（１０）保護された水酸基、Ｃ１〜８アルコキシおよびＣ１〜８アシルオキシから選ばれる１〜２個の基によって置換されているフェニルが置換しているＣ１〜８アルキル、または（１１）保護された水酸基、Ｃ１〜８アルコキシおよびＣ１〜８アシルオキシから選ばれる１〜２個の基によって置換されている
であり、
その他の記号は前記と同じ意味を表わす。
また、反応工程式２中の一般式（ＩＢ−１）で示される化合物は以下の反応工程式３に示す方法によっても、製造することができる。
反応工程式３中、Ｗは脱離基（例えば、ハロゲン原子、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基、メシルオキシ基、トシルオキシ基）を表わし、
Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニルを表わし、
ＭｓＣｌはメシルクロリドを表わし、
Ｅｔ３Ｎはトリエチルアミンを表わし、
ＬｉＨＭＤＳはリチウムヘキサメチルジシラジドを表わし、
ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を表わし、
ＰｈＳＭｅはチオアニソールを表わし、
ＬｉＡｌＨ４水素化リチウムアルミニウムを表わし、
その他の記号は前記と同じ意味を表わす。
反応工程式１、２および３中、出発原料として用いる一般式（ＶＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩＩ）（ＸＩＶ）、（ＸＶＩＩ）および（ＸＸＩ）で示される化合物は公知であるか、あるいは公知の方法により容易に製造することができる。
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
［薬理効果］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物がＰＤＥ４阻害活性を有することは、以下の実験によって確認された。
（Ｉ）インビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）酵素アッセイ
［実験方法］
Ｕ９３７細胞（ヒト単球由来）を１０％ウシ胎児血清を含むＰＲＭＩ１６４０培地中で培養した。Ｕ９３７細胞を回収し、２０ｍＭトリス塩酸（Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ）［ｐＨ８．０，ＰＭＳＦ（１ｍＭ）、ロイペプチン（Ｌｅｕｐｅｔｉｎ）（１μｇ／ｍＬ），ペプスタチンＡ（ｐｅｐｓｔａｔｉｎＡ）（１μｇ／ｍＬ）］中でホモジナイズした。遠心分離（１５，０００ｒｐｍで１０分間）後、上清を回収し、０．４５μｍのフィルターでろ過した。サンプルをＭｏｎｏＱ（ファルマシア社製、強陰イオン交換カラム）カラムに載せ、ＮａＣｌの０〜０．８Ｍの濃度勾配で溶出した。１０μＭロリプラム（ｒｏｌｉｐｒａｍ：ＰＤＥ４選択的阻害剤）によりＰＤＥ活性の消失した画分を回収し、ＰＤＥ４阻害活性を測定するための酵素液として使用した。
酵素活性測定は、以下の方法で行なった。８０μＬの希釈酵素液（０．１ｍｇ／ｋｇウシ血清アルブミン含有リン酸バッファー（ｐＨ７．４））、１０μＬの本発明化合物液（１０％ＤＭＳＯ）および１０μＬの３Ｈ−ｃＡＭＰ（２０，０００ｃｐｍ、１０μＭ）［ＭｇＳＯ４（１００ｍＭ）およびウシ血清アルブミン（１ｍｇ／ｍＬ）を含むイミダゾールバッファー（１００ｍＭ、ｐＨ７．５）］を混合し、室温で３０分間インキュベートした。２．５分間電子レンジ処理し反応を停止させた。遠心（２，０００ｒｐｍで１分間）後、１０μＬのヘビ毒（ｓｎａｋｅ ｖｅｎｏｍ）（１ｍｇ／ｍＬ、シグマ社製、商品番号Ｖ７０００）を加え、室温で３０分間インキュベートした。上清５０μＬをアルミナカラム（１００μＬ）に載せ、８０μＬの０．００５Ｎ塩酸で溶出し、溶出液の放射活性を測定した。
本発明化合物のＰＤＥ４阻害活性率を以下の式より算出した。
ＩＣ５０値はＰＤＥ４活性を５０％阻害する本発明化合物濃度として、各化合物について算出した。例えば、実施例番号２の化合物は、ＩＣ５０値が７６ｎＭであった。
（ＩＩ）ＴＮＦα産生抑制作用
健常人より採取したヘパリン加血液を９６−ウェルプレート（ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅ）の１ｗｅｌｌあたりに１８０μＬずつ分注した。本発明化合物溶液（ＤＭＳＯの終濃度、０．１％以下）を１０μＬ添加し、３０分間、３７℃で５％ ＣＯ２インキュベータ内に静置する。これに１０μＬのＬＰＳ溶液を添加して反応を開始した。ＣＯ２インキュベータ（５％ ＣＯ２、加湿）にて６時間インキュベート後、プレートを振とうさせ、３００×ｇ、５分間遠心し、上清（血漿）を５０μＬ回収した。ヒトＴＮＦαＥＬＩＳＡキット（ＤＩＡＣＬＯＮＥ Ｃａｔ Ｎｏ．８５０．０９０．０９６）を用い、添付の方法に従って上清中のＴＮＦα量を測定した。その結果、本発明化合物は用量依存的な抑制作用を示した。
［毒性］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全であると考えられる。
産業上の利用可能性
［医薬品への適用］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、ＰＤＥ４阻害活性を有するため、炎症性疾患（喘息、慢性閉塞性肺疾患、敗血症、サルコイドーシス、腎炎、肝炎、腸炎等）、糖尿病性疾患、アレルギー性疾患（アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎等）、自己免疫疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病、リュウマチ、乾癬、多発性硬化症、膠原病等）、眼疾患（アレルギー性結膜炎、季節性結膜炎等）、骨粗しょう症、骨折、変形性関節症、肥満症、過食症、抗うつ、パーキンソン病、痴呆症、虚血再かん流障害、白血病、ＡＩＤＳ、ショック、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）等の予防および／または治療に有用であると考えられる。
一般式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの非毒性塩は、
１）その化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、
２）その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、
および／または
３）その化合物の副作用の軽減
のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、一般式（Ｉ）で示される化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、一般式（Ｉ）で示される化合物を後に投与してもかまわず、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
上記併用剤により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、一般式（Ｉ）で示される化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。
例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物の喘息および／または慢性閉塞性肺疾患に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、ステロイド剤、β２アドレナリン受容体刺激薬、ロイコトリエン受容体拮抗剤、トロンボキサン合成酵素阻害剤、トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤、メディエーター遊離抑制薬、抗ヒスタミン剤、キサンチン誘導体、抗コリン薬、サイトカイン阻害薬、プロスタグランジン類、フォルスコリン製剤、エラスターゼ阻害剤、メタロプロテアーゼ阻害剤、去痰薬、抗生物質等が挙げられる。
例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物のアレルギー性鼻炎に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、抗ヒスタミン剤、メディエーター遊離抑制薬、トロンボキサン合成酵素阻害剤、トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤、ロイコトリエン受容体拮抗剤、ステロイド剤、β２アドレナリン受容体刺激薬、キサンチン誘導体、抗コリン薬等が挙げられる。
例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物の骨粗しょう症および／または骨折に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、ビスホスホネート製剤、ビタミンＤ製剤、カルシウム補助剤、エストロゲン製剤、カルシトニン製剤、イソフラボン系製剤、タンパク同化ステロイド剤 ビタミンＫ製剤 プロスタグランジン類、カテプシンＫ阻害剤等が挙げられる。
例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物の潰瘍性大腸炎および／またはクローン病に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、プロスタグランジン合成酵素阻害剤、ステロイド剤、免疫抑制剤、ロイコトリエン受容体拮抗剤、ＴＮＦα拮抗薬、接着分子阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、エラスターゼ阻害剤、メタロプロテアーゼ阻害剤等が挙げられる。
例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物のリュウマチに対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、非ステロイド系抗炎症薬、疾患修飾性抗リウマチ剤（遅効性抗リウマチ剤）、ステロイド剤、免疫抑制剤、消炎酵素剤、軟骨保護剤、Ｔ細胞阻害剤、ＴＮＦα阻害剤、プロスタグランジン合成酵素阻害剤、ＩＬ−６阻害剤、インターフェロンγ作動薬、ＩＬ−１阻害剤、プロスタグランジン類等が挙げられる。
ステロイド剤としては、例えば、外用薬としては、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、フルオシノニド、フランカルボン酸モメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジフルプレドナート、プデソニド、吉草酸ジフルコルトロン、アムシノニド、ハルシノニド、デキサメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、プロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、酪酸クロベタゾン、プレドニゾロン、プロピオン酸ペクロメタゾン、フルドロキシコルチド等が挙げられる。
内服薬、注射剤としては、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、酢酸フルドロコルチゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、ブチル酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸ハロプレドン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロン、酢酸トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、デキサメサゾン、酢酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、パルミチン酸デキサメタゾン、酢酸パラメサゾン、ベタメタゾン等が挙げられる。
吸入剤としては、プロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、フルニソリド、トリアムシノロン、ＳＴ−１２６Ｐ、シクレソニド、デキサメタゾンパロミチオネート、モメタゾンフランカルボネート、プラステロンスルホネート、デフラザコート、メチルプレドニゾロンスレプタネート、メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネート等が挙げられる。
非ステロイド系抗炎症薬としては、例えば、サザピリン、サリチル酸ナトリウム、アスピリン、アスピリン・ダイアルミネート配合、ジフルニサル、インドメタシン、スプロフェン、ウフェナマート、ジメチルイソプロピルアズレン、ブフェキサマク、フェルビナク、ジクロフェナク、トルメチンナトリウム、クリノリル、フェンブフェン、ナプメトン、プログルメタシン、インドメタシンファルネシル、アセメタシン、マレイン酸プログルメタシン、アンフェナクナトリウム、モフェゾラク、エトドラク、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、ケトプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、チアプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、アルミノプロフェン、ザルトプロフェン、メフェナム酸、メフェナム酸アルミニウム、トルフェナム酸、フロクタフェニン、ケトフェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ピロキシカム、テノキシカム、アンピロキシカム、ナパゲルン軟膏、エピリゾール、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、エモルファゾン、スルピリン、ミグレニン、サリドン、セデスＧ、アミピロ−Ｎ、ソルボン、ピリン系感冒薬、アセトアミノフェン、フェナセチン、メシル酸ジメトチアジン、シメトリド配合剤、非ピリン系感冒薬等が挙げられる。
免疫抑制剤としては、例えば、プロトピック（ＦＫ−５０６）、メトトレキサート、シクロスポリン、アスコマイシン、レフルノミド、ブシラミン、サラゾスルファピリジン等が挙げられる。
プロスタグランジン類（以下、ＰＧと略記する。）としては、ＰＧ受容体アゴニスト、ＰＧ受容体アンタゴニスト等が挙げられる。
ＰＧ受容体としては、ＰＧＥ受容体（ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４）、ＰＧＤ受容体（ＤＰ）、ＰＧＦ受容体（ＦＰ）、ＰＧＩ受容体（ＩＰ）等が挙げられる。
メディエーター遊離抑制薬としては、例えば、トラニラスト、クロモグリク酸ナトリウム、アンレキサノクス、レピリナスト、イブジラスト、ダザノラスト、ペミロラストカリウム等が挙げられる。
抗ヒスタミン剤としては、例えば、フマル酸ケトチフェン、メキタジン、塩酸アゼラスチン、オキサトミド、テルフェナジン、フマル酸エメダスチン、塩酸エピナスチン、アステミゾール、エバスチン、塩酸セチリジン、ベポタスチン、フェキソフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン、塩酸オロパタジン、ＴＡＫ−４２７、ＺＣＲ−２０６０、ＮＩＰ−５３０、モメタゾンフロエート、ミゾラスチン、ＢＰ−２９４、アンドラスト、オーラノフィン、アクリバスチン等が挙げられる。
β２アドレナリン受容体刺激薬としては、例えば、臭化水素酸フェノテロール、硫酸サルブタモール、硫酸テルブタリン、フマル酸フォルモテロール、キシナホ酸サルメテロール、硫酸イソプロテレノール、硫酸オルシプレナリン、硫酸クロルプレナリン、エピネフリン、塩酸トリメトキノール、硫酸ヘキソプレナリンメシル、塩酸プロカテロール、塩酸ツロブテロール、ツロブテロール、塩酸ピルブテロール、塩酸クレンブテロール、塩酸マブテロール、塩酸リトドリン、バンブテロール、塩酸ドペキサミン、酒石酸メルアドリン、ＡＲ−Ｃ６８３９７、レボサルブタモール、Ｒ、Ｒ−フォルモテロール、ＫＵＲ−１２４６、ＫＵＬ−７２１１、ＡＲ−Ｃ８９８５５、Ｓ−１３１９等が挙げられる。
ロイコトリエン受容体拮抗剤としては、例えば、プランルカスト水和物、モンテルカスト、ザフィルルカスト、セラトロダスト、ＭＣＣ−８４７、ＫＣＡ−７５７、ＣＳ−６１５、ＹＭ−１５８、Ｌ−７４０５１５、ＣＰ−１９５４９４、ＬＭ−１４８４、ＲＳ−６３５、Ａ−９３１７８、Ｓ−３６４９６、ＢＩＩＬ−２８４、ＯＮＯ−４０５７等が挙げられる。
トロンボキサン合成酵素阻害剤としては、例えば、塩酸オザグレル、イミトロダストナトリウム等が挙げられる。
トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤としては、例えば、セラトロダスト、ラマトロバン、ドミトロバンカルシウム水和物、ＫＴ−２−９６２等が挙げられる。
キサンチン誘導体としては、例えば、アミノフィリン、テオフィリン、ドキソフィリン、シパムフィリン、ジプロフィリン等が挙げられる。
抗コリン剤としては、例えば、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化フルトロピウム、臭化シメトロピウム、テミベリン、臭化チオトロピウム、レバトロペート（ＵＫ−１１２１６６）等が挙げられる。
サイトカイン阻害薬としては、例えばトシル酸スプラタスト（商品名アイピーディ）等が挙げられる。
プロスタグランジン合成酵素阻害剤としては、例えば、サラゾスルファピリジン、メサラジン、オサラジン、４−アミノサリチル酸、ＪＴＥ−５２２、オーラノフィン、カルプロフェン、ジフェンピラミド、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、メロキシカム、オキサプロジン、パーサルミド、ピプロキセン、ピロキシカム、ピロキシカムベータデックス、ピロキシカムシンナメート、トロピンインドメタシネート、ザルトプロフェン、プラノプロフェン等が挙げられる。
去痰薬としては、例えば、アンモニアウイキョウ精、炭酸水素ナトリウム、塩酸ブロムヘキシン、カルボシステイン、塩酸アンブロキソール、塩酸アンブロキゾール徐放剤、メチルシステイン塩酸塩、アセチルシステイン、塩酸Ｌ−エチルシステイン、チロキサポール等が挙げられる。
ビスホスホネート製剤としては、例えば、アレンドロネートナトリウム、クロドロネート二ナトリウム、パミドロネート二ナトリウム、エチドロネート二ナトリウム、イバンドロネート、インカドロネート二ナトリウム、ミノドロネート、オルパドロネート、リセドロネートナトリウム、チルドロネート、ゾレドロネート等が挙げられる。
カルシトニン製剤としては、例えば、カルシトニン、エルカトニン等が挙げられる。
消炎酵素剤としては、例えば、塩化リゾチーム、ブロメライン、プロナーゼ、セラペプターゼ、ストレプトキナーゼ・ストレプトドルナーゼ配合剤等が挙げられる。
疾患修飾性抗リウマチ剤（遅効性抗リウマチ剤）としては、例えば、金チオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム、オーラノフィン、アクタリット、Ｄ−ペニシラミン製剤、ロベンザリット二ナトリウム、ブシラミン、ヒドロキシクロロキン、サラゾスルファピリジン等が挙げられる。
軟骨保護剤としては、例えば、ヒアルロン酸ナトリウム等が挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の重量比は特に限定されない。
他の薬剤は、任意の２種以上を組み合わせて投与してもよい。
また、一般式（Ｉ）で示される化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
本発明で用いる一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、または一般式（Ｉ）で示される本発明化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから１０００ｍｇの範囲で、１日１回から数回経口投与されるか、または成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから１００ｍｇの範囲で、１日１回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）されるか、または１日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、または一般式（Ｉ）で示される本発明化合物と他の薬剤の併用剤を投与する際には、経口投与のための固体組成物、液体組成物およびその他の組成物および非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤、点眼剤、吸入剤等として用いられる。
経口投与のための固体組成物には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。
カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
このような固体組成物においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希釈剤、例えばラクトース、マンニトール、グルコース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グルタミン酸またはアスパラギン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液体組成物においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる不活性な希釈剤（例えば、精製水、エタノール）に含有される。この組成物は、不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。この組成物は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第２，８６８，６９１号および同第３，０９５，３５５号に詳しく記載されている。
本発明による非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性および／または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート８０（登録商標）等がある。また、無菌の水性と非水性の溶液剤、懸濁剤および乳濁剤を混合して使用してもよい。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えば、ラクトース）、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸）のような補助剤を含んでいてもよい。これらはバクテリア保留フィルターを通すろ過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、例えば凍結乾燥品の使用前に、無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶媒に溶解して使用することもできる。
非経口投与のための点眼剤の剤形としては、点眼液、懸濁型点眼液、乳濁型点眼液、用時溶解型点眼液および眼軟膏が含まれる。
これらの点眼剤は公知の方法に準じて製造される。例えば、点眼液の場合には、等張化剤（塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、界面活性剤（ポリソルベート８０（商品名）、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等）、安定化剤（クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等）、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）などを必要に応じて適宜選択して調製される。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって調製される。
非経口投与のための吸入剤としては、エアロゾル剤、吸入用粉末剤又は吸入用液剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させて使用する形態であってもよい。
これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。
例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、着色剤、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、等張化剤（塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、増粘剤（カリボキシビニルポリマー等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。
吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤（ステアリン酸およびその塩等）、結合剤（デンプン、デキストリン等）、賦形剤（乳糖、セルロース等）、着色剤、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。
吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器（アトマイザー、ネブライザー）が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。
非経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される外溶液剤、軟膏、塗布剤、直腸内投与のための坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。
発明を実施するための最良の形態
以下、参考例および実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所、ＴＬＣに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。
参考例１
（１ＳＲ，３ＲＳ）−シス−３−（ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ）シクロペント−４−エン−１−オール
シス−４−シクロペンテン−１，３−ジオール（２．５０ｇ）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；５０ｍＬ）溶液に、イミダゾール（６．４０ｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ；３０５ｍｇ）を加え、氷冷下、ｔ−ブチル−ジメチルシリルクロリド（４．５１ｇ）のＤＭＦ（１３ｍＬ）溶液を滴下した。混合溶液を２．５時間撹拌し、さらに室温で一晩撹拌した。反応溶液をジイソプロピルエーテルで抽出した。有機層を水および１モル／Ｌ塩酸で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→５：１）で精製して、以下の物性値を有する標題化合物（２．７８ｇ）を得た。
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ５．９７−５．８７（２Ｈ，ｍ），４．７０−４．６５（２Ｈ，ｍ），２．６８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１４．０，７．５Ｈｚ），１．５０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１４．０，５．０Ｈｚ），０．８７（９Ｈ，ｓ），０．０８（６Ｈ，ｓ）。
参考例２
（１ＲＳ，３ＳＲ）−シス−３−（ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ）シクロペンタン−１−オール
参考例１で製造した化合物（２．２０ｇ）のエタノール（７５ｍＬ）溶液に、５％白金／酸化アルミニウム（２５０ｍｇ）を加え室温で４時間撹拌した。反応溶液をセライト（商品名）ろ過し、エタノールで洗浄した。ろ液および洗浄液を合わせて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製して、以下の物性値を有する標題化合物（２．０５ｇ）を得た。
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ４．４３−４．３５（１Ｈ，ｍ），４．３０−４．２０（１Ｈ，ｍ），１．９８−１．６５（６Ｈ，ｍ），０．８８（９Ｈ，ｓ），０．０８（６Ｈ，ｓ）。
参考例３
（１ＲＳ，３ＳＲ）−シス−１−アセチルオキシ−３−（ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ）シクロペンタン
参考例２で製造した化合物（２．５８ｇ）のピリジン（８ｍＬ）溶液に、氷冷下、無水酢酸（４ｍＬ）およびＤＭＡＰ（２５ｍｇ）を加えた。混合物を１．５時間撹拌し、さらに室温で一晩撹拌した。反応溶液に水を加え、ジイソプロピルエーテルで抽出した。有機層を水、１モル／Ｌ塩酸および炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製して、以下の物性値を有する標題化合物（２．８６ｇ）を得た。
ＮＭＫ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ５．０８−４．９５（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．１０（１Ｈ，ｍ），２．３０−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．００（３Ｈ，ｓ），１．９５−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．７８−１．５６（３Ｈ，ｍ），０．８８（９Ｈ，ｓ），０．０６（６Ｈ，ｓ）。
参考例４
（１ＳＲ，３ＲＳ）−シス−３−アセチルオキシシクロペンタン−１−オール
参考例３で製造した化合物（２．８５ｇ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ；３０ｍＬ）溶液に、０℃で１モル／Ｌフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムのＴＨＦ溶液（１２．１ｍＬ）を１０分かけて滴下して、２０分間撹拌し、さらに室温で１時間撹拌した。反応溶液に飽和酢酸アンモニウム水溶液を加え、ジイソプロピルエーテルおよび酢酸エチル（２：１）の混合溶液で抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→２：１→１：１）で精製して、以下の物性値を有する標題化合物（１．４３ｇ）を得た。
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ５．２３−５．１３（１Ｈ，ｍ），４．３８−４．２８（１Ｈ，ｍ），２．２５−２．０７（１Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．００−１．７０（５Ｈ，ｍ）。
参考例５
（１Ｒ，３Ｓ）−シス−３−アセチルオキシシクロペンタン−１−オール
（１Ｓ，３Ｒ）−シス−３−アセチルオキシシクロペンタ−４−エン−１−オール（７１１ｍｇ）を用いて、参考例２と同様の操作を行って以下の物性値を有する標題化合物（４６４ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ５．２３−５．１３（１Ｈ，ｍ），４．３８−４．２８（１Ｈ，ｍ），２．２５−２．０７（１Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．００−１．７０（５Ｈ，ｍ）。
参考例６
（１Ｓ，３Ｒ）−シス−３−アセチルオキシシクロペンタン−１−オール
（１Ｒ，３Ｓ）−シス−３−アセチルオキシシクロペンタ−４−エン−１−オール（５００ｍｇ）を用いて、参考例２と同様の操作を行って以下の物性値を有する標題化合物（３４３ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ５．２３−５．１３（１Ｈ，ｍ），４．３８−４．２８（１Ｈ，ｍ），２．２５−２．０７（１Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．００−１．７０（５Ｈ，ｍ）。
参考例７
（１ＳＲ，３ＳＲ）−トランス−３−（ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ）シクロペンタン−１−オール、および
（１ＳＲ，３ＲＳ）−シス−３−（ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ）シクロペンタン−１−オール
１，３−ジヒドロキシペンタン（１．００ｇ）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；１０ｍＬ）溶液に、イミダゾール（６９８ｍｇ）を加え、氷冷下、ｔ−ブチル−ジメチルシリルクロリド（１．４０ｇ）を加え、室温にて２時間半撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１１：１→６：１→２：１）で精製して、以下の物性値を有するトランス体の標題化合物（７４０ｍｇ）を得た。また同時にシス異性体（８６．９ｍｇ）も得た。
トランス体；
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３９（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ４．５０−４．３５（ｍ，２Ｈ），２．２０−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．０４（ｓ，６Ｈ）。
シス体；
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４４（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ４．３９（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．００−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６０（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｓ，６Ｈ）。
参考例８
１−（３−ベンジルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロペンタ−３−エンカルボニトリル
アルゴン雰囲気下、２−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）エタンニトリル（７．１９ｇ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、−７８℃で、１Ｍリチウムヘキサメチルジシラザンのテトラヒドロフラン溶液（６７．２ｍＬ）を滴下し、−７８℃で１時間撹拌した。反応混合物に１，２−ジクロロブテン（３．４１ｍＬ）を滴下し、０℃で１時間半撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して、下記物性値を有する標題化合物（９．２５ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．５５（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．４６−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｔ，Ｊ＝７５Ｈｚ，１Ｈ），５．８４−５．７６（ｍ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），３．３４−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．８２（ｍ，２Ｈ）。
参考例９
２−（３−ベンジルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−オキソ−２−（２−オキソエチル）ブタンニトリル
参考例８で製造した化合物（７．５２ｇ）を塩化メチレン（１５０ｍＬ）及びメタノール（１００ｍＬ）の混合溶液に溶解し、−７８℃で、オゾンを２５分間吹き込んだ。その後、混合溶液にジメチルスルフィド（１．７９ｍｇ）を加え、−７８℃で４０分間撹拌した。反応混合物を室温で３０分間撹拌後、濃縮し、標題化合物（１４．２ｇ）を得た。得られた化合物は精製せずに次の反応に用いた。
参考例１０
２−（４−（３−ベンジルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノピペリジン−１−イル）酢酸・メチルエステル
参考例９で製造した化合物（１４．２ｇ）およグリシンメチルエステル塩酸塩（５．５５ｇ）のジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１４．１ｇ）および酢酸（１０ｍＬ）を順次加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→０：１）で精製し、下記物性値を有する本発明化合物（２．４５ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ０．３９（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．３６−７．１２（ｍ，７Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｔ，Ｊ＝７５Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），３．１２−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０１（ｍ，２Ｈ）。
参考例１１
２−（４−（３−ヒドロキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノピペリジン−１−イル）酢酸・メチルエステル
参考例１０で製造した化合物（２．１７ｇ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液に、５％パラジウム炭素（１００ｍｇ）を加え、水素ガス雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびプロピルエーテルの混合溶媒にて粉砕ろ過して、下記物性値を有する本発明化合物（１．１１ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３０（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．１６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），３．１１−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０３（ｍ，３Ｈ）。
実施例１
２−（４−（３−（３−（（１ＲＳ，３ＲＳ）−トランス−３−アセチルオキシシクロペンチル）オキシ）−４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノピペリジン−１−イル）酢酸・メチルエステル
参考例１１で製造した化合物（８５１ｍｇ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（９８３ｍｇ）および参考例４で製造した化合物（５４１ｍｇ）を加え、次いで４０％アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．９０ｇ）を滴下し、室温で１８時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、以下の物性値を有する標題化合物（８２０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．２２−７．０２（３Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７５Ｈｚ），５．３８−５．２８（１Ｈ，ｍ），５．００−４．８７（１Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．３８（２Ｈ，ｓ），３．２３−３．０７（２Ｈ，ｍ），２．９０−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．０７（８Ｈ，ｍ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．００−１．７８（２Ｈ，ｍ）。
実施例１（１）〜１（２）
参考例５または参考例６で製造した化合物を用いて、実施例１と同様の操作を行うことによって以下の化合物を得た。
実施例１（１）
２−（４−（３−（３−（（１Ｓ，３Ｓ）−トランス−３−アセチルオキシシクロペンチル）オキシ）−４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノピペリジン−１−イル）酢酸・メチルエステル
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．２２−７．０３（３Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７５Ｈｚ），５．３８−５．２８（１Ｈ，ｍ），５．００−４．８７（１Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．３８（２Ｈ，ｓ），３．２５−３．０８（２Ｈ，ｍ），２．９０−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．０７（８Ｈ，ｍ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．００−１．７８（２Ｈ，ｍ）。
実施例１（２）
２−（４−（３−（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−トランス−３−アセチルオキシシクロペンチル）オキシ）−４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノピペリジン−１−イル）酢酸・メチルエステル
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．２２−７．０２（３Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７５Ｈｚ），５．３８−５．２８（１Ｈ，ｍ），５．００−４．８７（１Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．３８（２Ｈ，ｓ），３．２３−３．０７（２Ｈ，ｍ），２．９０−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．０７（８Ｈ，ｍ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．００−１．７８（２Ｈ，ｍ）。
実施例２
２−（４−（３−（３−（（１ＲＳ，３ＲＳ）−トランス−３−ヒドロキシペンチル）オキシ）−４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノピペリジン−１−イル）酢酸
実施例１で製造した化合物（７９６ｍｇ）のメタノール（１８ｍＬ）溶液に、１モル／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３．９２ｍＬ）を滴下し、室温で１時間半撹拌した。反応溶液に１モル／Ｌ塩酸を滴下し、濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１→５：１）で精製して、標題化合物（７３２ｍｇ）を得た。これをエタノール／ｎ−ヘキサン（２０ｍＬ／２０ｍＬ）で再結晶し、以下の物性値を有する標題化合物（４５３ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４５（酢酸エチル：酢酸：水＝３：１：１）；
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．２５−７．１０（ｍ，３Ｈ），６．７０（ｔ，Ｊ＝７５Ｈｚ，１Ｈ），５．１０−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．３８（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．３０−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．３５（ｍ，４Ｈ），２．３５−１．６０（ｍ，６Ｈ）。
実施例２（１）〜２（２）
実施例１（１）または実施例１（２）で製造した化合物を用いて、実施例２と同様の操作を行うことによって以下の化合物を得た。
実施例２（１）
２−（４−（３−（３−（（１Ｓ，３Ｓ）−トランス−３−ヒドロキシペンチル）オキシ）−４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノピペリジン−１−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４３（酢酸エチル：酢酸：水＝３：１：１）；
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．２７−７．１０（ｍ，３Ｈ），６．７０（ｔ，Ｊ＝７５Ｈｚ，１Ｈ），５．１０−４．９８（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．３８（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．３５−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．３５（ｍ，４Ｈ），２．３５−１．６０（ｍ，６Ｈ）。
実施例２（２）
２−（４−（３−（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−トランス−３−ヒドロキシペンチル）オキシ）−４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノピペリジン−１−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４７（酢酸エチル：酢酸：水＝３：１：１）；
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．２５−７．１０（ｍ，３Ｈ），６．７０（ｔ，Ｊ＝７５Ｈｚ，１Ｈ），５．１０−４．９８（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．３８（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．３５−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．３５（ｍ，４Ｈ），２．３５−１．６０（ｍ，６Ｈ）。
実施例３
２−（４−（３−（３−（（１ＲＳ，３ＳＲ）−シス−３−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）−４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノピペリジン−１−イル）酢酸・メチルエステル
参考例７で製造したトランス体の化合物および参考例１１で製造した化合物を用いて、実施例１→参考例４と同様の操作を行うことによって、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３３（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｔ，Ｊ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），３．１５−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．２０−１．８５（ｍ，９Ｈ）。
実施例４
２−（４−（３−（３−（（１ＲＳ，３ＳＲ）−シス−３−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）−４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノピペリジン−１−イル）酢酸
実施例３で製造した化合物を用いて、実施例２と同様の操作を行うことによって、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４３（酢酸エチル：酢酸：水＝１０：２：１）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝７５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．８０−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．４０（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，２Ｈ），２．００−１．７５（ｍ，３Ｈ）。
実施例５
トランス−２−（４−（３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノ−１−オキシドピペリジン−１−イル）酢酸（トランス体）およびシス−２−（４−（３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノ−１−オキシドピペリジン−１−イル）酢酸（シス体）
２−（４−（３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノピペリジン−１−イル）酢酸（９．６１ｇ；ＷＯ０２／１４２８０号公開明細書、実施例２（９）記載化合物）をアセトニトリル（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）に溶解し、３０％過酸化水素水（４１３ｇ）を加え、３５℃で３日間撹拌後、室温で５日間放置した。反応混合物を氷冷し、析出物をろ別後、水で洗浄した。析出物をメタノールおよび酢酸エチルの混合溶媒で粉砕ろ過することにより、下記物性値を有するトランス体（５．０５ｇ）を得た。
また、先で得られた母液および洗浄液の混合液を塩化メチレンで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣の一部（５１０ｍｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：酢酸：水＝４０：５：１）で精製後、濃縮した。残渣をイオン交換水で希釈後、凍結乾燥することにより、下記物性値を有するシス体（８４．６ｍｇ）を得た。なお、トランス体はＸ線構造解析で立体を決定した。また、シス体については２次元ＮＭＲ解析によって立体を決定した。
トランス体：
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４７（クロロホルム：メタノール＝４：１）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ １．６６（ｍ，６Ｈ）１．９３（ｍ，２Ｈ）２．４７（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ）３．３２（ｍ，１Ｈ）３．７４（ｍ，４Ｈ）４．２２（ｓ，２Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ）７．０９（ｔ，Ｊ＝７４．３７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．４８，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｍ，２Ｈ）；
Ｍａｓｓ（ＭＡＬＤＩ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ４１１（Ｍ＋Ｈ）＋，４３３（Ｍ＋Ｎａ）＋，４４９（Ｍ＋Ｋ）＋，３４９。
シス体：
ＴＬＣ：Ｒｆ０．５４（酢酸エチル：酢酸：水＝４：１：０．２）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ １．６８（ｍ，６Ｈ）１．９２（ｍ，２Ｈ）２．７４（ｍ，４Ｈ），３．３２（ｓ，１Ｈ）３．５５（ｍ，４Ｈ）４．１３（ｓ，２Ｈ），５．０３（ｍ，１Ｈ）７．１３（ｔ，Ｊ＝７４．３７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．４８，２．１０Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｍ，２Ｈ）；
Ｍａｓｓ（ＭＡＬＤＩ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ４１１（Ｍ＋Ｈ）＋，４３３（Ｍ＋Ｎａ）＋，３４９。
製剤例１
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に５０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１００錠を得た。
・（２−（４−（３−（３−（（１ＲＳ，３ＲＳ）−トランス−３−ヒドロキシペンチル）オキシ）−４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノピペリジン−１−イル）酢酸 ……５．０ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤） ……０．２ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤） ……０．１ｇ
・微結晶セルロース ……４．７ｇ
製剤例２
以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法により滅菌し、５ｍＬずつアンプルに充填し、常法により凍結乾燥し、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１００本を得た。
・（２−（４−（３−（３−（（１ＲＳ，３ＲＳ）−トランス−３−ヒドロキシペンチル）オキシ）−４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノピペリジン−１−イル）酢酸 ……２．０ｇ
・マンニトール ……２０ｇ
・蒸留水 ……５００ｍＬ
本発明は、ピペリジン誘導体化合物に関する。
さらに詳しく言えば、
（１）一般式（Ｉ）
（２）それらの製造方法、および
（３）それらを有効成分として含有する薬剤に関する。
背景技術
細胞内情報伝達物質（セカンドメッセンジャー）であるサイクリックアデノシン−３’，５’−モノリン酸（ｃ−ＡＭＰ）やサイクリックグアノシン−３’，５’−モノリン酸（ｃ−ＧＭＰ）は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）と呼ばれる加水分解酵素群によって不活性な５’−ＡＭＰや５’−ＧＭＰにそれぞれ分解される。
これらを不活化するＰＤＥアイソザイムは、生体に一律に存在するのではなく、細胞分布や組織分布などに差を示し、臓器特有の局在性を持って生体内に存在している。
現在までにＰＤＥ１〜ＰＤＥ１１まで１１種類のファミリーの存在が確認されている（Ｃｕｒｒｅｎｔ ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ．，１２，１７４−１７９（２０００）参照）。
これらのＰＤＥのうち、ＰＤＥ４は気道平滑筋、上皮細胞、炎症細胞（マクロファージ、好中球、好酸球）、Ｔ−リンパ球等をはじめとする種々の細胞に存在しており、これらの細胞の細胞内ｃ−ＡＭＰレベルを調節し、細胞機能の制御を行なっている。一方、ＰＤＥ５等の他のＰＤＥは、血小板、心筋および血管平滑筋等に存在し、細胞内ｃ−ＧＭＰまたはｃ−ＡＭＰレベルを調節し、循環器系の制御に関与している。
そのため、ＰＤＥ４阻害剤は、ＰＤＥ４によるｃ−ＡＭＰの分解を抑制することによって細胞内ｃ−ＡＭＰの蓄積を引き起こすことから、気管支拡張作用、抗炎症作用、メディエータ遊離抑制作用および免疫抑制作用等を有することが知られている。
従って、ＰＤＥ４を特異的に阻害する薬剤は、ＰＤＥ５等の他のＰＤＥ阻害による循環器への作用を示さず、種々の疾患、すなわち、炎症性疾患（喘息、慢性閉塞性肺疾患、敗血症、サルコイドーシス、腎炎、肝炎、腸炎等）、糖尿病性疾患、アレルギー性疾患（アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎等）、自己免疫疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病、リュウマチ、乾癬、多発性硬化症、膠原病等）、眼疾患（アレルギー性結膜炎、季節性結膜炎等）、骨粗しょう症、骨折、変形性関節症、肥満症、過食症、抗うつ、パーキンソン病、痴呆症、虚血再かん流障害、白血病、ＡＩＤＳ（Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ．，８，１３０１−１３２５（１９９９））、ショック、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）等の予防および／または治療に有用であると考えられる。
ＰＤＥ４阻害剤として、例えば、ＷＯ９４／２５４３７号明細書には、一般式（Ａ）
また、ＷＯ９３／１９７４７号明細書には、一般式（Ｂ）
また、ＷＯ９３／１９７４９号明細書には、一般式（Ｃ）
また、ＷＯ９５／２４６８１号明細書には、一般式（Ｄ）
発明の開示
本発明者らは、ＰＤＥ４阻害活性を有する化合物を見出すべく鋭意研究を行なった結果、一般式（Ｉ）で示されるピペリジン誘導体化合物が目的を達成することを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
１．一般式（Ｉ）
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＡ１またはＡ２を表わし、
Ａ１は
（１）水酸基およびＣ１〜８アシルオキシから選ばれる１〜２個の基によって置換されているＣ１〜８アルキル、
（２）水酸基、Ｃ１〜８アルコキシおよびＣ１〜８アシルオキシから選ばれる１〜２個の基によって置換されているＣ３〜７シクロアルキル、
（３）水酸基、Ｃ１〜８アルコキシおよびＣ１〜８アシルオキシから選ばれる１〜２個の基によって置換されているＣ３〜７シクロアルキルで置換されたＣ１〜８アルキル、
（４）水酸基、Ｃ１〜８アルコキシおよびＣ１〜８アシルオキシから選ばれる１〜２個の基によって置換されているフェニルで置換されたＣ１〜８アルキル、または
（５）水酸基、Ｃ１〜８アルコキシおよびＣ１〜８アシルオキシから選ばれる１〜２個の基によって置換されている
Ａ２は
（１）Ｃ１〜８アルキル、
（２）Ｃ３〜７シクロアルキル、
（３）Ｃ３〜７シクロアルキルで置換されたＣ１〜８アルキル、
（４）１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜８アルキル、
（５）フェニルで置換されたＣ１〜８アルキル、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して水素原子またはＣ１〜８アルキルを表わすか、あるいはそれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３〜７の飽和炭素環を表わし、
Ｒ６は（１）水酸基、（２）Ｃ１〜８アルコキシ、（３）ＮＨＯＨまたは（４）フェニルで置換されたＣ１〜８アルコキシを表わし、
ｍは０または１〜４の整数を表わし、
ｐは０または１を表わす。
ただし、Ｒ２およびＲ３が同時にＡ２を表わすとき、ｐは１を表わす。）で示されるピペリジン誘導体化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。、
２．ｐが０である前項１記載のピペリジン誘導体化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、
３．ｐが１である前項１記載のピペリジン誘導体化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、
４．Ｒ２がＡ１を表わし、かつＡ１が
（１）水酸基およびＣ１〜８アシルオキシから選ばれる１〜２個の基によって置換されているＣ１〜８アルキル、
（２）水酸基、Ｃ１〜８アルコキシおよびＣ１〜８アシルオキシから選ばれる１〜２個の基によって置換されているＣ３〜７シクロアルキル、または
（３）水酸基、Ｃ１〜８アルコキシおよびＣ１〜８アシルオキシから選ばれる１〜２個の基によって置換されているＣ３〜７シクロアルキルで置換されたＣ１〜８アルキルであり、
Ｒ３がＡ２を表わし、かつＡ２が
（１）Ｃ１〜８アルキル、または
（４）１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜８アルキルである、前項２記載のピペリジン誘導体化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、
５．Ｒ２がＡ１を表わし、かつＡ１が１個の水酸基、Ｃ１〜８アルコキシまたはＣ１〜８アシルオキシで置換されているＣ３〜７シクロアルキルである、前項４記載のピペリジン誘導体化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、
６．Ｒ２がＡ１を表わし、かつＡ１が１個の水酸基、Ｃ１〜８アルコキシまたはＣ１〜８アシルオキシで置換されているシクロペンチルである前項５記載のピペリジン誘導体化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、
７．一般式（Ｉ−ａ−２）
９．前項１記載の一般式（Ｉ）で示されるピペリジン誘導体化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、炎症性疾患、糖尿病性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、眼疾患、骨粗しょう症、骨折、変形性関節症、肥満症、過食症、抗うつ、パーキンソン病、痴呆症、虚血再かん流障害、白血病、ＡＩＤＳ、ショックまたは全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）の予防および／または治療剤、
１０．炎症性疾患が喘息、慢性閉塞性肺疾患、敗血症、サルコイドーシス、腎炎、肝炎または腸炎である、前項９記載の予防および／または治療剤。
１１．アレルギー性疾患がアレルギー性鼻炎またはアトピー性皮膚炎である、前項９記載の予防および／または治療剤。
１２．自己免疫疾患が潰瘍性大腸炎、クローン病、リュウマチ、乾癬、多発性硬化症または膠原病である、前項９記載の予防および／または治療剤。
１３．眼疾患がアレルギー性結膜炎または季節性結膜炎である、前項９記載の予防および／または治療剤、および
１４．前項１記載のピペリジン誘導体化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の製造方法に関する。
一般式（Ｉ）中、Ｃ１〜８アルキルとは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルおよびそれらの異性体である。
一般式（Ｉ）中、Ｃ１〜８アルコキシとは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ基およびそれらの異性体である。
一般式（Ｉ）中、Ｃ１〜８アシルオキシとは、ホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、バレリルオキシ、ヘキサノイルオキシ、ヘプタノイルオキシ、オクタノイルオキシ基およびそれらの異性体である。
本明細書において、ハロゲン原子とは塩素、臭素、フッ素、ヨウ素原子を意味する。
一般式（Ｉ）中、Ｃ３〜７シクロアルキルとは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル基である。
一般式（Ｉ）中、Ｒ４およびＲ５がそれらが結合している炭素原子と一緒になって表わすＣ３〜７の飽和炭素環とは、Ｃ３〜７シクロアルキルを意味し、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル基である。
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、およびアルコキシ基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α体、β体、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。
本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように
一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法で薬学的に許容される塩に変換される。
本明細書中、薬学的に許容される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、アミン塩、酸付加塩等が挙げられる。
塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩が挙げられる。
酸付加塩は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。
また、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物またはその塩は、公知の方法により溶媒和物に変換することもできる。
溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば水、アルコール系の溶媒（例えば、エタノール等）のような溶媒和物が挙げられる。
一般式（Ｉ）中、好ましいＲ１はシアノである。
一般式（Ｉ）中、Ｒ２およびＲ３のうち一方は、（１）水酸基およびＣ１〜８アシルオキシから選ばれる１〜２個の基によって置換されているＣ１〜８アルキル、（２）水酸基、Ｃ１〜８アルコキシおよびＣ１〜８アシルオキシから選ばれる１〜２個の基によって置換されているＣ３〜７シクロアルキル、または（３）水酸基、Ｃ１〜８アルコキシおよびＣ１〜８アシルオキシから選ばれる１〜２個の基によって置換されているＣ３〜７シクロアルキルで置換されたＣ１〜８アルキルであり、他方は、Ｃ１〜８アルキル、または１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜８アルキルであることが好ましい。
より好ましくは、Ｒ２が（１）水酸基およびＣ１〜８アシルオキシから選ばれる１〜２個の基によって置換されているＣ１〜８アルキル、（２）水酸基、Ｃ１〜８アルコキシおよびＣ１〜８アシルオキシから選ばれる１〜２個の基によって置換されているＣ３〜７シクロアルキル、または（３）水酸基、Ｃ１〜８アルコキシおよびＣ１〜８アシルオキシから選ばれる１〜２個の基によって置換されているＣ３〜７シクロアルキルで置換されたＣ１〜８アルキルであり、Ｒ３がＣ１〜８アルキルまたは１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜８アルキルである。また、Ｒ２が表わすＣ１〜８アルキルに置換する水酸基、Ｃ１〜８アルコキシまたはＣ１〜８アシルオキシは該アルキル鎖の末端炭素に置換することが好ましい。また、Ｒ２が表わすＣ３〜７シクロアルキルに置換する水酸基、Ｃ１〜８アルコキシまたはＣ１〜８アシルオキシは、Ｃ３シクロアルキルの２位、またはＣ４〜７シクロアルキルの３位の位置に置換することが好ましい。
特に好ましくは、Ｒ２が１個の水酸基、Ｃ１〜８アルコキシまたはＣ１〜８アシルオキシで置換されているＣ３〜７シクロアルキルであり、Ｒ３がＣ１〜８アルキルまたは１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜８アルキルである。また、Ｒ２が表わすＣ３〜７シクロアルキルに置換する水酸基、Ｃ１〜８アルコキシまたはＣ１〜８アシルオキシは、Ｃ３シクロアルキルの２位、またはＣ４〜７シクロアルキルの３位の位置に置換することが好ましく、そのうち特に好ましい置換基としては、水酸基、メトキシ、エトキシ、ホルミルまたはアセチル基が挙げられる。また、Ｒ２が表わすＣ３〜７シクロアルキルのうち、好ましくはＣ３〜５シクロアルキル、つまりシクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルが挙げられ、特に好ましくはシクロペンチルが挙げられる。Ｒ３が表わすＣ１〜８アルキルまたは１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜８アルキルのうち、好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、２−メチルプロピル、またはジフルオロメチルが挙げられる。
一般式（Ｉ）中、好ましいＲ４およびＲ５は水素原子である。
一般式（Ｉ）中、好ましいＲ６は水酸基、Ｃ１〜８アルコキシまたはＮＨＯＨであり、特に好ましくは水酸基またはＣ１〜８アルコキシである。
一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、好ましい化合物としては、一般式（Ｉ−ａ）
一般式（Ｉ−ｂ）
より好ましい化合物としては、一般式（Ｉ−ａ−１）
一般式（Ｉ−ｂ−１）
特に好ましい化合物としては、一般式（Ｉ−ａ−２）
さらに、上記一般式（Ｉ−ａ−２）に示される化合物中、Ｒ３−ａとしてはメチル、エチル、イソプロピル、２−メチルプロピル、またはジフルオロメチルが特に好ましく、Ｒ９としては水酸基、メトキシ、エトキシ、ホルミルまたはアセチルが特に好ましい。
本発明の具体的な化合物としては、以下の表１〜６に示される化合物およびそれらの異性体、実施例に記載の化合物、それらの非毒性塩、酸付加塩および溶媒和物が挙げられる。
なお、以下の各表中、Ｍｅはメチルを表わし、Ｅｔはエチルを表わし、ｉＰｒはイソプロピルを表わし、ｃ−Ｐｒはシクロプロピルを表わし、ｃ−Ｐｅｎはシクロペンチルを表わし、ｃ−Ｂｕはシクロブチルを表わし、ＣＨＦ２はジフルオロメチルを表わす。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、以下の方法または実施例に記載した方法により製造することができる。
［１］一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、ｐが０であり、Ｒ６が水酸基である化合物、すなわち、一般式（ＩＡ）
脱保護反応は公知であり、例えば、
（１）アルカリ条件下における脱保護反応、
（２）酸性条件下における脱保護反応、
（３）加水素分解による脱保護反応が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）アルカリ条件下における脱保護反応は、例えば、有機溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）または炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、有機アミン（トリエチルアミン、ジイソピルエチルアミン、ピペラジン等）または四級アンモニウム塩（テトラブチルアンモニウムフルオライド等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、０〜４０℃で行なわれる。
（２）酸条件下での脱保護反応は、例えば、有機溶媒（塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、アニソール等）中、有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等）、または無機酸（塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（臭化水素／酢酸等）中、０〜１００℃で行なわれる。
（３）加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒（エーテル系（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（アセトニトリル等）、アミド系（ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等）中、触媒（パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、０〜２００℃で行なわれる。
［２］一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、一般式（ＩＢ）
一般式（ＩＩ）および一般式（ＩＩＩ）で示される化合物の反応は公知であり、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン等）中、ホスフィン化合物（トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリメチルホスフィン等）存在下、アゾ化合物（アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）等）を用いて、０〜４０℃で行われる。
水酸基の保護基としては、例えばメトキシメチル基、２−テトラヒドロピラニル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、アセチル基、ベンジル基が挙げられる。また、その脱保護反応は公知であり、
（１）アルカリ条件下における脱保護反応、
（２）酸性条件下における脱保護反応、
（３）加水素分解による脱保護反応、
（４）シリル基の脱保護反応等が挙げられる。
アルカリ条件下における脱保護反応、酸性条件下における脱保護反応、および加水素分解による脱保護反応は、前記と同じ方法によって行われる。
シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和しうる有機溶媒（テトラヒドロフラン、アセトニトリル等）中、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを用いて、０〜４０℃で行なわれる。
当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使い分けることにより、目的とする本発明化合物を容易に製造することができる。
［３］一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、ｐが０であり、Ｒ６がＮＨＯＨである化合物、すなわち一般式（ＩＣ）
Ｒ８がヒドロキサム酸の保護基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を脱保護反応に付すことにより製造することができる。
ヒドロキサム酸の保護基としては、ｔ−ブチル基、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＣＨ３基、ベンジル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基およびテトラヒドロピラン−１−イル基等が挙げられるが、それ以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９に記載されたものが用いられる。
ヒドロキサム酸の保護基の脱保護反応はよく知られており、例えば、
（１）アルカリ条件下における脱保護反応、
（２）酸性条件下における脱保護反応、
（３）加水素分解による脱保護反応、
（４）シリル基の脱保護反応等が挙げられる。
これらの反応は前記と同様の方法によって行なうことができる。
水酸基の保護基の脱保護反応は前記した方法によって行なうことができる。
［４］一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、ｐが１である化合物、すなわち一般式（ＩＤ）
この酸化反応は公知であり、例えば、適当な溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、クロロベンゼン、ヘキサン、メタノール、ｔ−ブチルアルコール、アセトニトリル、アセトン、酢酸、ジオキサン、水等）またはそれらの混合溶媒中で、過剰の酸化剤（過酸化水素水、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド、次亜塩素酸ナトリウム、過ヨウ素酸ナトリウム、亜硝酸アシル、過ホウ酸ナトリウム、過酸（例えば、３−クロロ過安息香酸、過酢酸等）、ポタシウムパーオキシモノスルフェート（例えば、商品名オキソン）、過マンガン酸カリウム、クロム酸等）の存在下、−７８〜６０℃の温度で反応させることにより行なわれる。また、上記のような反応試薬にバナジウムやモリブデンなどの金属触媒を添加する反応やローズベンガルなどの触媒存在下、光照射により一重項酸素を発生させる反応なども行われる。
一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）で示される化合物はそれ自体公知であるか、あるいは公知の方法により容易に製造することができる。
例えば、一般式（ＩＩ）および（ＩＶ）で示される化合物は以下の反応工程式１および２で示される方法により製造することができる。
その他の記号は前記と同じ意味を表わす。
また、反応工程式２中の一般式（ＩＢ−１）で示される化合物は以下の反応工程式３に示す方法によっても、製造することができる。
Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニルを表わし、
ＭｓＣｌはメシルクロリドを表わし、
Ｅｔ３Ｎはトリエチルアミンを表わし、
ＬｉＨＭＤＳはリチウムヘキサメチルジシラジドを表わし、
ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を表わし、
ＰｈＳＭｅはチオアニソールを表わし、
ＬｉＡｌＨ４水素化リチウムアルミニウムを表わし、
その他の記号は前記と同じ意味を表わす。
反応工程式１、２および３中、出発原料として用いる一般式（ＶＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩＩ）（ＸＩＶ）、（ＸＶＩＩ）および（ＸＸＩ）で示される化合物は公知であるか、あるいは公知の方法により容易に製造することができる。
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
［薬理効果］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物がＰＤＥ４阻害活性を有することは、以下の実験によって確認された。
（Ｉ）インビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）酵素アッセイ
［実験方法］
Ｕ９３７細胞（ヒト単球由来）を１０％ウシ胎児血清を含むＰＲＭＩ１６４０培地中で培養した。Ｕ９３７細胞を回収し、２０ｍＭトリス塩酸（Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ）［ｐＨ８．０，ＰＭＳＦ（１ｍＭ）、ロイペプチン（Ｌｅｕｐｅｔｉｎ）（１μｇ／ｍＬ），ペプスタチンＡ（ｐｅｐｓｔａｔｉｎＡ）（１μｇ／ｍＬ）］中でホモジナイズした。遠心分離（１５，０００ｒｐｍで１０分間）後、上清を回収し、０．４５μｍのフィルターでろ過した。サンプルをＭｏｎｏＱ（ファルマシア社製、強陰イオン交換カラム）カラムに載せ、ＮａＣｌの０〜０．８Ｍの濃度勾配で溶出した。１０μＭロリプラム（ｒｏｌｉｐｒａｍ：ＰＤＥ４選択的阻害剤）によりＰＤＥ活性の消失した画分を回収し、ＰＤＥ４阻害活性を測定するための酵素液として使用した。
酵素活性測定は、以下の方法で行なった。８０μＬの希釈酵素液（０．１ｍｇ／ｋｇウシ血清アルブミン含有リン酸バッファー（ｐＨ７．４））、１０μＬの本発明化合物液（１０％ＤＭＳＯ）および１０μＬの３Ｈ−ｃＡＭＰ（２０，０００ｃｐｍ、１０μＭ）［ＭｇＳＯ４（１００ｍＭ）およびウシ血清アルブミン（１ｍｇ／ｍＬ）を含むイミダゾールバッファー（１００ｍＭ、ｐＨ７．５）］を混合し、室温で３０分間インキュベートした。２．５分間電子レンジ処理し反応を停止させた。遠心（２，０００ｒｐｍで１分間）後、１０μＬのヘビ毒（ｓｎａｋｅ ｖｅｎｏｍ）（１ｍｇ／ｍＬ、シグマ社製、商品番号Ｖ７０００）を加え、室温で３０分間インキュベートした。上清５０μＬをアルミナカラム（１００μＬ）に載せ、８０μＬの０．００５Ｎ塩酸で溶出し、溶出液の放射活性を測定した。
本発明化合物のＰＤＥ４阻害活性率を以下の式より算出した。
（ＩＩ）ＴＮＦα産生抑制作用
健常人より採取したヘパリン加血液を９６−ウェルプレート（ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅ）の１ｗｅｌｌあたりに１８０μＬずつ分注した。本発明化合物溶液（ＤＭＳＯの終濃度、０．１％以下）を１０μＬ添加し、３０分間、３７℃で５％ ＣＯ２インキュベータ内に静置する。これに１０μＬのＬＰＳ溶液を添加して反応を開始した。ＣＯ２インキュベータ（５％ ＣＯ２、加湿）にて６時間インキュベート後、プレートを振とうさせ、３００×ｇ、５分間遠心し、上清（血漿）を５０μＬ回収した。ヒトＴＮＦαＥＬＩＳＡキット（ＤＩＡＣＬＯＮＥ Ｃａｔ Ｎｏ．８５０．０９０．０９６）を用い、添付の方法に従って上清中のＴＮＦα量を測定した。その結果、本発明化合物は用量依存的な抑制作用を示した。
［毒性］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全であると考えられる。
産業上の利用可能性
［医薬品への適用］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、ＰＤＥ４阻害活性を有するため、炎症性疾患（喘息、慢性閉塞性肺疾患、敗血症、サルコイドーシス、腎炎、肝炎、腸炎等）、糖尿病性疾患、アレルギー性疾患（アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎等）、自己免疫疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病、リュウマチ、乾癬、多発性硬化症、膠原病等）、眼疾患（アレルギー性結膜炎、季節性結膜炎等）、骨粗しょう症、骨折、変形性関節症、肥満症、過食症、抗うつ、パーキンソン病、痴呆症、虚血再かん流障害、白血病、ＡＩＤＳ、ショック、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）等の予防および／または治療に有用であると考えられる。
一般式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの非毒性塩は、
１）その化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、
２）その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、
および／または
３）その化合物の副作用の軽減
のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、一般式（Ｉ）で示される化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、一般式（Ｉ）で示される化合物を後に投与してもかまわず、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
上記併用剤により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、一般式（Ｉ）で示される化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。
例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物の喘息および／または慢性閉塞性肺疾患に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、ステロイド剤、β２アドレナリン受容体刺激薬、ロイコトリエン受容体拮抗剤、トロンボキサン合成酵素阻害剤、トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤、メディエーター遊離抑制薬、抗ヒスタミン剤、キサンチン誘導体、抗コリン薬、サイトカイン阻害薬、プロスタグランジン類、フォルスコリン製剤、エラスターゼ阻害剤、メタロプロテアーゼ阻害剤、去痰薬、抗生物質等が挙げられる。
例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物のアレルギー性鼻炎に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、抗ヒスタミン剤、メディエーター遊離抑制薬、トロンボキサン合成酵素阻害剤、トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤、ロイコトリエン受容体拮抗剤、ステロイド剤、β２アドレナリン受容体刺激薬、キサンチン誘導体、抗コリン薬等が挙げられる。
例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物の骨粗しょう症および／または骨折に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、ビスホスホネート製剤、ビタミンＤ製剤、カルシウム補助剤、エストロゲン製剤、カルシトニン製剤、イソフラボン系製剤、タンパク同化ステロイド剤 ビタミンＫ製剤 プロスタグランジン類、カテプシンＫ阻害剤等が挙げられる。
例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物の潰瘍性大腸炎および／またはクローン病に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、プロスタグランジン合成酵素阻害剤、ステロイド剤、免疫抑制剤、ロイコトリエン受容体拮抗剤、ＴＮＦα拮抗薬、接着分子阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、エラスターゼ阻害剤、メタロプロテアーゼ阻害剤等が挙げられる。
例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物のリュウマチに対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、非ステロイド系抗炎症薬、疾患修飾性抗リウマチ剤（遅効性抗リウマチ剤）、ステロイド剤、免疫抑制剤、消炎酵素剤、軟骨保護剤、Ｔ細胞阻害剤、ＴＮＦα阻害剤、プロスタグランジン合成酵素阻害剤、ＩＬ−６阻害剤、インターフェロンγ作動薬、ＩＬ−１阻害剤、プロスタグランジン類等が挙げられる。
ステロイド剤としては、例えば、外用薬としては、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、フルオシノニド、フランカルボン酸モメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジフルプレドナート、プデソニド、吉草酸ジフルコルトロン、アムシノニド、ハルシノニド、デキサメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、プロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、酪酸クロベタゾン、プレドニゾロン、プロピオン酸ペクロメタゾン、フルドロキシコルチド等が挙げられる。
内服薬、注射剤としては、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、酢酸フルドロコルチゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、ブチル酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸ハロプレドン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロン、酢酸トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、デキサメサゾン、酢酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、パルミチン酸デキサメタゾン、酢酸パラメサゾン、ベタメタゾン等が挙げられる。
吸入剤としては、プロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、フルニソリド、トリアムシノロン、ＳＴ−１２６Ｐ、シクレソニド、デキサメタゾンパロミチオネート、モメタゾンフランカルボネート、プラステロンスルホネート、デフラザコート、メチルプレドニゾロンスレプタネート、メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネート等が挙げられる。
非ステロイド系抗炎症薬としては、例えば、サザピリン、サリチル酸ナトリウム、アスピリン、アスピリン・ダイアルミネート配合、ジフルニサル、インドメタシン、スプロフェン、ウフェナマート、ジメチルイソプロピルアズレン、ブフェキサマク、フェルビナク、ジクロフェナク、トルメチンナトリウム、クリノリル、フェンブフェン、ナプメトン、プログルメタシン、インドメタシンファルネシル、アセメタシン、マレイン酸プログルメタシン、アンフェナクナトリウム、モフェゾラク、エトドラク、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、ケトプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、チアプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、アルミノプロフェン、ザルトプロフェン、メフェナム酸、メフェナム酸アルミニウム、トルフェナム酸、フロクタフェニン、ケトフェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ピロキシカム、テノキシカム、アンピロキシカム、ナパゲルン軟膏、エピリゾール、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、エモルファゾン、スルピリン、ミグレニン、サリドン、セデスＧ、アミピロ−Ｎ、ソルボン、ピリン系感冒薬、アセトアミノフェン、フェナセチン、メシル酸ジメトチアジン、シメトリド配合剤、非ピリン系感冒薬等が挙げられる。
免疫抑制剤としては、例えば、プロトピック（ＦＫ−５０６）、メトトレキサート、シクロスポリン、アスコマイシン、レフルノミド、ブシラミン、サラゾスルファピリジン等が挙げられる。
プロスタグランジン類（以下、ＰＧと略記する。）としては、ＰＧ受容体アゴニスト、ＰＧ受容体アンタゴニスト等が挙げられる。
ＰＧ受容体としては、ＰＧＥ受容体（ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４）、ＰＧＤ受容体（ＤＰ）、ＰＧＦ受容体（ＦＰ）、ＰＧＩ受容体（ＩＰ）等が挙げられる。
メディエーター遊離抑制薬としては、例えば、トラニラスト、クロモグリク酸ナトリウム、アンレキサノクス、レピリナスト、イブジラスト、ダザノラスト、ペミロラストカリウム等が挙げられる。
抗ヒスタミン剤としては、例えば、フマル酸ケトチフェン、メキタジン、塩酸アゼラスチン、オキサトミド、テルフェナジン、フマル酸エメダスチン、塩酸エピナスチン、アステミゾール、エバスチン、塩酸セチリジン、ベポタスチン、フェキソフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン、塩酸オロパタジン、ＴＡＫ−４２７、ＺＣＲ−２０６０、ＮＩＰ−５３０、モメタゾンフロエート、ミゾラスチン、ＢＰ−２９４、アンドラスト、オーラノフィン、アクリバスチン等が挙げられる。
β２アドレナリン受容体刺激薬としては、例えば、臭化水素酸フェノテロール、硫酸サルブタモール、硫酸テルブタリン、フマル酸フォルモテロール、キシナホ酸サルメテロール、硫酸イソプロテレノール、硫酸オルシプレナリン、硫酸クロルプレナリン、エピネフリン、塩酸トリメトキノール、硫酸ヘキソプレナリンメシル、塩酸プロカテロール、塩酸ツロブテロール、ツロブテロール、塩酸ピルブテロール、塩酸クレンブテロール、塩酸マブテロール、塩酸リトドリン、バンブテロール、塩酸ドペキサミン、酒石酸メルアドリン、ＡＲ−Ｃ６８３９７、レボサルブタモール、Ｒ、Ｒ−フォルモテロール、ＫＵＲ−１２４６、ＫＵＬ−７２１１、ＡＲ−Ｃ８９８５５、Ｓ−１３１９等が挙げられる。
ロイコトリエン受容体拮抗剤としては、例えば、プランルカスト水和物、モンテルカスト、ザフィルルカスト、セラトロダスト、ＭＣＣ−８４７、ＫＣＡ−７５７、ＣＳ−６１５、ＹＭ−１５８、Ｌ−７４０５１５、ＣＰ−１９５４９４、ＬＭ−１４８４、ＲＳ−６３５、Ａ−９３１７８、Ｓ−３６４９６、ＢＩＩＬ−２８４、ＯＮＯ−４０５７等が挙げられる。
トロンボキサン合成酵素阻害剤としては、例えば、塩酸オザグレル、イミトロダストナトリウム等が挙げられる。
トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤としては、例えば、セラトロダスト、ラマトロバン、ドミトロバンカルシウム水和物、ＫＴ−２−９６２等が挙げられる。
キサンチン誘導体としては、例えば、アミノフィリン、テオフィリン、ドキソフィリン、シパムフィリン、ジプロフィリン等が挙げられる。
抗コリン剤としては、例えば、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化フルトロピウム、臭化シメトロピウム、テミベリン、臭化チオトロピウム、レバトロペート（ＵＫ−１１２１６６）等が挙げられる。
サイトカイン阻害薬としては、例えばトシル酸スプラタスト（商品名アイピーディ）等が挙げられる。
プロスタグランジン合成酵素阻害剤としては、例えば、サラゾスルファピリジン、メサラジン、オサラジン、４−アミノサリチル酸、ＪＴＥ−５２２、オーラノフィン、カルプロフェン、ジフェンピラミド、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、メロキシカム、オキサプロジン、パーサルミド、ピプロキセン、ピロキシカム、ピロキシカムベータデックス、ピロキシカムシンナメート、トロピンインドメタシネート、ザルトプロフェン、プラノプロフェン等が挙げられる。
去痰薬としては、例えば、アンモニアウイキョウ精、炭酸水素ナトリウム、塩酸ブロムヘキシン、カルボシステイン、塩酸アンブロキソール、塩酸アンブロキゾール徐放剤、メチルシステイン塩酸塩、アセチルシステイン、塩酸Ｌ−エチルシステイン、チロキサポール等が挙げられる。
ビスホスホネート製剤としては、例えば、アレンドロネートナトリウム、クロドロネート二ナトリウム、パミドロネート二ナトリウム、エチドロネート二ナトリウム、イバンドロネート、インカドロネート二ナトリウム、ミノドロネート、オルパドロネート、リセドロネートナトリウム、チルドロネート、ゾレドロネート等が挙げられる。
カルシトニン製剤としては、例えば、カルシトニン、エルカトニン等が挙げられる。
消炎酵素剤としては、例えば、塩化リゾチーム、ブロメライン、プロナーゼ、セラペプターゼ、ストレプトキナーゼ・ストレプトドルナーゼ配合剤等が挙げられる。
疾患修飾性抗リウマチ剤（遅効性抗リウマチ剤）としては、例えば、金チオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム、オーラノフィン、アクタリット、Ｄ−ペニシラミン製剤、ロベンザリット二ナトリウム、ブシラミン、ヒドロキシクロロキン、サラゾスルファピリジン等が挙げられる。
軟骨保護剤としては、例えば、ヒアルロン酸ナトリウム等が挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の重量比は特に限定されない。
他の薬剤は、任意の２種以上を組み合わせて投与してもよい。
また、一般式（Ｉ）で示される化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
本発明で用いる一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、または一般式（Ｉ）で示される本発明化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから１０００ｍｇの範囲で、１日１回から数回経口投与されるか、または成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから１００ｍｇの範囲で、１日１回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）されるか、または１日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、または一般式（Ｉ）で示される本発明化合物と他の薬剤の併用剤を投与する際には、経口投与のための固体組成物、液体組成物およびその他の組成物および非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤、点眼剤、吸入剤等として用いられる。
経口投与のための固体組成物には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。
カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
このような固体組成物においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希釈剤、例えばラクトース、マンニトール、グルコース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グルタミン酸またはアスパラギン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液体組成物においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる不活性な希釈剤（例えば、精製水、エタノール）に含有される。この組成物は、不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。この組成物は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第２，８６８，６９１号および同第３，０９５，３５５号に詳しく記載されている。
本発明による非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性および／または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート８０（登録商標）等がある。また、無菌の水性と非水性の溶液剤、懸濁剤および乳濁剤を混合して使用してもよい。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えば、ラクトース）、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸）のような補助剤を含んでいてもよい。これらはバクテリア保留フィルターを通すろ過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、例えば凍結乾燥品の使用前に、無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶媒に溶解して使用することもできる。
非経口投与のための点眼剤の剤形としては、点眼液、懸濁型点眼液、乳濁型点眼液、用時溶解型点眼液および眼軟膏が含まれる。
これらの点眼剤は公知の方法に準じて製造される。例えば、点眼液の場合には、等張化剤（塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、界面活性剤（ポリソルベート８０（商品名）、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等）、安定化剤（クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等）、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）などを必要に応じて適宜選択して調製される。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって調製される。
非経口投与のための吸入剤としては、エアロゾル剤、吸入用粉末剤又は吸入用液剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させて使用する形態であってもよい。
これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。
例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、着色剤、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、等張化剤（塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、増粘剤（カリボキシビニルポリマー等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。
吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤（ステアリン酸およびその塩等）、結合剤（デンプン、デキストリン等）、賦形剤（乳糖、セルロース等）、着色剤、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。
吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器（アトマイザー、ネブライザー）が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。
非経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される外溶液剤、軟膏、塗布剤、直腸内投与のための坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。
発明を実施するための最良の形態
以下、参考例および実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所、ＴＬＣに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。
参考例１
（１ＳＲ，３ＲＳ）−シス−３−（ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ）シクロペント−４−エン−１−オール
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ５．９７−５．８７（２Ｈ，ｍ），４．７０−４．６５（２Ｈ，ｍ），２．６８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１４．０，７．５Ｈｚ），１．５０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１４．０，５．０Ｈｚ），０．８７（９Ｈ，ｓ），０．０８（６Ｈ，ｓ）。
参考例２
（１ＲＳ，３ＳＲ）−シス−３−（ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ）シクロペンタン−１−オール
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ４．４３−４．３５（１Ｈ，ｍ），４．３０−４．２０（１Ｈ，ｍ），１．９８−１．６５（６Ｈ，ｍ），０．８８（９Ｈ，ｓ），０．０８（６Ｈ，ｓ）。
参考例３
（１ＲＳ，３ＳＲ）−シス−１−アセチルオキシ−３−（ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ）シクロペンタン
ＮＭＫ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ５．０８−４．９５（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．１０（１Ｈ，ｍ），２．３０−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．００（３Ｈ，ｓ），１．９５−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．７８−１．５６（３Ｈ，ｍ），０．８８（９Ｈ，ｓ），０．０６（６Ｈ，ｓ）。
参考例４
（１ＳＲ，３ＲＳ）−シス−３−アセチルオキシシクロペンタン−１−オール
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ５．２３−５．１３（１Ｈ，ｍ），４．３８−４．２８（１Ｈ，ｍ），２．２５−２．０７（１Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．００−１．７０（５Ｈ，ｍ）。
参考例５
（１Ｒ，３Ｓ）−シス−３−アセチルオキシシクロペンタン−１−オール
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ５．２３−５．１３（１Ｈ，ｍ），４．３８−４．２８（１Ｈ，ｍ），２．２５−２．０７（１Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．００−１．７０（５Ｈ，ｍ）。
参考例６
（１Ｓ，３Ｒ）−シス−３−アセチルオキシシクロペンタン−１−オール
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ５．２３−５．１３（１Ｈ，ｍ），４．３８−４．２８（１Ｈ，ｍ），２．２５−２．０７（１Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．００−１．７０（５Ｈ，ｍ）。
参考例７
（１ＳＲ，３ＳＲ）−トランス−３−（ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ）シクロペンタン−１−オール、および
（１ＳＲ，３ＲＳ）−シス−３−（ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ）シクロペンタン−１−オール
トランス体；
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３９（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ４．５０−４．３５（ｍ，２Ｈ），２．２０−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．０４（ｓ，６Ｈ）。
シス体；
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４４（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ４．３９（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．００−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６０（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｓ，６Ｈ）。
参考例８
１−（３−ベンジルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロペンタ−３−エンカルボニトリル
ＴＬＣ：Ｒｆ０．５５（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．４６−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｔ，Ｊ＝７５Ｈｚ，１Ｈ），５．８４−５．７６（ｍ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），３．３４−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．８２（ｍ，２Ｈ）。
参考例９
２−（３−ベンジルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−オキソ−２−（２−オキソエチル）ブタンニトリル
参考例１０
２−（４−（３−ベンジルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノピペリジン−１−イル）酢酸・メチルエステル
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．３６−７．１２（ｍ，７Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｔ，Ｊ＝７５Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），３．１２−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０１（ｍ，２Ｈ）。
参考例１１
２−（４−（３−ヒドロキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノピペリジン−１−イル）酢酸・メチルエステル
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３０（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．１６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），３．１１−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０３（ｍ，３Ｈ）。
実施例１
２−（４−（３−（３−（（１ＲＳ，３ＲＳ）−トランス−３−アセチルオキシシクロペンチル）オキシ）−４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノピペリジン−１−イル）酢酸・メチルエステル
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．２２−７．０２（３Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７５Ｈｚ），５．３８−５．２８（１Ｈ，ｍ），５．００−４．８７（１Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．３８（２Ｈ，ｓ），３．２３−３．０７（２Ｈ，ｍ），２．９０−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．０７（８Ｈ，ｍ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．００−１．７８（２Ｈ，ｍ）。
実施例１（１）〜１（２）
参考例５または参考例６で製造した化合物を用いて、実施例１と同様の操作を行うことによって以下の化合物を得た。
実施例１（１）
２−（４−（３−（３−（（１Ｓ，３Ｓ）−トランス−３−アセチルオキシシクロペンチル）オキシ）−４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノピペリジン−１−イル）酢酸・メチルエステル
実施例１（２）
２−（４−（３−（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−トランス−３−アセチルオキシシクロペンチル）オキシ）−４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノピペリジン−１−イル）酢酸・メチルエステル
実施例２
２−（４−（３−（３−（（１ＲＳ，３ＲＳ）−トランス−３−ヒドロキシペンチル）オキシ）−４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノピペリジン−１−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４５（酢酸エチル：酢酸：水＝３：１：１）；
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．２５−７．１０（ｍ，３Ｈ），６．７０（ｔ，Ｊ＝７５Ｈｚ，１Ｈ），５．１０−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．３８（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．３０−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．３５（ｍ，４Ｈ），２．３５−１．６０（ｍ，６Ｈ）。
実施例２（１）〜２（２）
実施例１（１）または実施例１（２）で製造した化合物を用いて、実施例２と同様の操作を行うことによって以下の化合物を得た。
実施例２（１）
２−（４−（３−（３−（（１Ｓ，３Ｓ）−トランス−３−ヒドロキシペンチル）オキシ）−４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノピペリジン−１−イル）酢酸
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．２７−７．１０（ｍ，３Ｈ），６．７０（ｔ，Ｊ＝７５Ｈｚ，１Ｈ），５．１０−４．９８（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．３８（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．３５−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．３５（ｍ，４Ｈ），２．３５−１．６０（ｍ，６Ｈ）。
実施例２（２）
２−（４−（３−（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−トランス−３−ヒドロキシペンチル）オキシ）−４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノピペリジン−１−イル）酢酸
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．２５−７．１０（ｍ，３Ｈ），６．７０（ｔ，Ｊ＝７５Ｈｚ，１Ｈ），５．１０−４．９８（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．３８（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．３５−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．３５（ｍ，４Ｈ），２．３５−１．６０（ｍ，６Ｈ）。
実施例３
２−（４−（３−（３−（（１ＲＳ，３ＳＲ）−シス−３−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）−４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノピペリジン−１−イル）酢酸・メチルエステル
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３３（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｔ，Ｊ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），３．１５−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．２０−１．８５（ｍ，９Ｈ）。
実施例４
２−（４−（３−（３−（（１ＲＳ，３ＳＲ）−シス−３−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）−４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノピペリジン−１−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４３（酢酸エチル：酢酸：水＝１０：２：１）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝７５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．８０−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．４０（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，２Ｈ），２．００−１．７５（ｍ，３Ｈ）。
実施例５
トランス−２−（４−（３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノ−１−オキシドピペリジン−１−イル）酢酸（トランス体）およびシス−２−（４−（３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノ−１−オキシドピペリジン−１−イル）酢酸（シス体）
また、先で得られた母液および洗浄液の混合液を塩化メチレンで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣の一部（５１０ｍｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：酢酸：水＝４０：５：１）で精製後、濃縮した。残渣をイオン交換水で希釈後、凍結乾燥することにより、下記物性値を有するシス体（８４．６ｍｇ）を得た。なお、トランス体はＸ線構造解析で立体を決定した。また、シス体については２次元ＮＭＲ解析によって立体を決定した。
トランス体：
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４７（クロロホルム：メタノール＝４：１）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ １．６６（ｍ，６Ｈ）１．９３（ｍ，２Ｈ）２．４７（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ）３．３２（ｍ，１Ｈ）３．７４（ｍ，４Ｈ）４．２２（ｓ，２Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ）７．０９（ｔ，Ｊ＝７４．３７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．４８，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｍ，２Ｈ）；
Ｍａｓｓ（ＭＡＬＤＩ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ４１１（Ｍ＋Ｈ）＋，４３３（Ｍ＋Ｎａ）＋，４４９（Ｍ＋Ｋ）＋，３４９。
シス体：
ＴＬＣ：Ｒｆ０．５４（酢酸エチル：酢酸：水＝４：１：０．２）；
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ １．６８（ｍ，６Ｈ）１．９２（ｍ，２Ｈ）２．７４（ｍ，４Ｈ），３．３２（ｓ，１Ｈ）３．５５（ｍ，４Ｈ）４．１３（ｓ，２Ｈ），５．０３（ｍ，１Ｈ）７．１３（ｔ，Ｊ＝７４．３７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．４８，２．１０Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｍ，２Ｈ）；
Ｍａｓｓ（ＭＡＬＤＩ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ４１１（Ｍ＋Ｈ）＋，４３３（Ｍ＋Ｎａ）＋，３４９。
製剤例１
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に５０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１００錠を得た。
・（２−（４−（３−（３−（（１ＲＳ，３ＲＳ）−トランス−３−ヒドロキシペンチル）オキシ）−４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノピペリジン−１−イル）酢酸 ……５．０ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤） ……０．２ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤） ……０．１ｇ
・微結晶セルロース ……４．７ｇ
製剤例２
以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法により滅菌し、５ｍＬずつアンプルに充填し、常法により凍結乾燥し、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１００本を得た。
・（２−（４−（３−（３−（（１ＲＳ，３ＲＳ）−トランス−３−ヒドロキシペンチル）オキシ）−４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノピペリジン−１−イル）酢酸 ……２．０ｇ
・マンニトール ……２０ｇ
・蒸留水 ……５００ｍＬ
Claims (15)
- 一般式（Ｉ）
（式中、Ｒ１は水素原子またはシアノを表わし、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＡ１またはＡ２を表わし、
Ａ１は
（１）水酸基およびＣ１〜８アシルオキシから選ばれる１〜２個の基によって置換されているＣ１〜８アルキル、
（２）水酸基、Ｃ１〜８アルコキシおよびＣ１〜８アシルオキシから選ばれる１〜２個の基によって置換されているＣ３〜７シクロアルキル、
（３）水酸基、Ｃ１〜８アルコキシおよびＣ１〜８アシルオキシから選ばれる１〜２個の基によって置換されているＣ３〜７シクロアルキルで置換されたＣ１〜８アルキル、
（４）水酸基、Ｃ１〜８アルコキシおよびＣ１〜８アシルオキシから選ばれる１〜２個の基によって置換されているフェニルで置換されたＣ１〜８アルキル、または
（５）水酸基、Ｃ１〜８アルコキシおよびＣ１〜８アシルオキシから選ばれる１〜２個の基によって置換されている
（基中、ｎは１〜５を表わす。）を表わし、
Ａ２は
（１）Ｃ１〜８アルキル、
（２）Ｃ３〜７シクロアルキル、
（３）Ｃ３〜７シクロアルキルで置換されたＣ１〜８アルキル、
（４）１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜８アルキル、
（５）フェニルで置換されたＣ１〜８アルキル、
（基中、ｎは１〜５を表わす。）を表わし、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して水素原子またはＣ１〜８アルキルを表わすか、あるいはそれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３〜７の飽和炭素環を表わし、
Ｒ６は（１）水酸基、（２）Ｃ１〜８アルコキシ、（３）ＮＨＯＨまたは（４）フェニルで置換されたＣ１〜８アルコキシを表わし、
ｍは０または１〜４の整数を表わし、
ｐは０または１を表わす。
ただし、Ｒ２およびＲ３が同時にＡ２を表わすとき、ｐは１を表わす。）で示されるピペリジン誘導体化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。 - ｐが０である請求の範囲１記載のピペリジン誘導体化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
- ｐが１である請求の範囲１記載のピペリジン誘導体化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
- Ｒ２がＡ１を表わし、かつＡ１が
（１）水酸基およびＣ１〜８アシルオキシから選ばれる１〜２個の基によって置換されているＣ１〜８アルキル、
（２）水酸基、Ｃ１〜８アルコキシおよびＣ１〜８アシルオキシから選ばれる１〜２個の基によって置換されているＣ３〜７シクロアルキル、または
（３）水酸基、Ｃ１〜８アルコキシおよびＣ１〜８アシルオキシから選ばれる１〜２個の基によって置換されているＣ３〜７シクロアルキルで置換されたＣ１〜８アルキルであり、
Ｒ３がＡ２を表わし、かつＡ２が
（１）Ｃ１〜８アルキル、または
（４）１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜８アルキルである請求の範囲２記載のピペリジン誘導体化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。 - Ｒ２がＡ１を表わし、かつＡ１が１個の水酸基、Ｃ１〜８アルコキシまたはＣ１〜８アシルオキシで置換されているＣ３〜７シクロアルキルである請求の範囲４記載のピペリジン誘導体化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
- Ｒ２がＡ１を表わし、かつＡ１が１個の水酸基、Ｃ１〜８アルコキシまたはＣ１〜８アシルオキシで置換されているシクロペンチルである請求の範囲５記載のピペリジン誘導体化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
- 一般式（Ｉ−ａ−２）
（式中、Ｒ９は水酸基、Ｃ１〜８アルコキシまたはＣ１〜８アシルオキシを表わし、Ｒ３−ａはＣ１〜８アルキルまたは１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜８アルキルを表わし、Ｒ６は請求の範囲１記載と同じ意味を表わす。）で示される請求の範囲２記載のピペリジン誘導体化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。 - （１）２−（４−（３−（３−（（１ＲＳ，３ＲＳ）−トランス−３−アセチルオキシシクロペンチル）オキシ）−４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノピペリジン−１−イル）酢酸・メチルエステル、
（２）２−（４−（３−（３−（（１Ｓ，３Ｓ）−トランス−３−アセチルオキシシクロペンチル）オキシ）−４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノピペリジン−１−イル）酢酸・メチルエステル、
（３）２−（４−（３−（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−トランス−３−アセチルオキシシクロペンチル）オキシ）−４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノピペリジン−１−イル）酢酸・メチルエステル、
（４）２−（４−（３−（３−（（１ＲＳ，３ＳＲ）−シス−３−アセチルオキシシクロペンチル）オキシ）−４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノピペリジン−１−イル）酢酸・メチルエステル、
（５）２−（４−（３−（３−（（１ＲＳ，３ＲＳ）−トランス−３−ヒドロキシペンチル）オキシ）−４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノピペリジン−１−イル）酢酸、
（６）２−（４−（３−（３−（（１Ｓ，３Ｓ）−トランス−３−ヒドロキシペンチル）オキシ）−４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノピペリジン−１−イル）酢酸、
（７）２−（４−（３−（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−トランス−３−ヒドロキシペンチル）オキシ）−４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノピペリジン−１−イル）酢酸、または
（８）２−（４−（３−（３−（（１ＲＳ，３ＳＲ）−シス−３−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）−４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノピペリジン−１−イル）酢酸である請求の範囲２記載のピペリジン誘導体化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。 - （１）トランス−２−（４−（３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノ−１−オキシドピペリジン−１−イル）酢酸、または
（２）シス−２−（４−（３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノ−１−オキシドピペリジン−１−イル）酢酸である請求の範囲３記載のピペリジン誘導体化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。 - 請求の範囲１記載の一般式（Ｉ）で示されるピペリジン誘導体化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含有するＰＤＥ４阻害剤。
- 請求の範囲１記載の一般式（Ｉ）で示されるピペリジン誘導体化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、炎症性疾患、糖尿病性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、眼疾患、骨粗しょう症、骨折、変形性関節症、肥満症、過食症、抗うつ、パーキンソン病、痴呆症、虚血再かん流障害、白血病、ＡＩＤＳ、ショックまたは全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）の予防および／または治療剤。
- 炎症性疾患が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、敗血症、サルコイドーシス、腎炎、肝炎または腸炎である請求の範囲１１記載の予防および／または治療剤。
- アレルギー性疾患が、アレルギー性鼻炎またはアトピー性皮膚炎である請求の範囲１１記載の予防および／または治療剤。
- 自己免疫疾患が、潰瘍性大腸炎、クローン病、リュウマチ、乾癬、多発性硬化症または膠原病である請求の範囲１１記載の予防および／または治療剤。
- 眼疾患が、アレルギー性結膜炎または季節性結膜炎である請求の範囲１１記載の予防および／または治療剤。
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