WO2003066591A1 - Composes derives de piperidine et medicaments contenant ces composes en tant que principe actif - Google Patents

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WO2003066591A1
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substituted
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alkyl
disease
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Hideki Tomioka
Takeo Inohara
Shigeru Sakuyama
Satoshi Nakagawa
Tomoyuki Hanajima
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Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4

Definitions

  • the present invention relates to piperidine derivative compounds.
  • PDE group of hydrolases
  • the PDE isozymes that inactivate them do not exist uniformly in living organisms, but show differences in cell distribution and tissue distribution. Exists within.
  • PDE 4 is present in various cells including airway smooth muscle, epithelial cells, inflammatory cells (macrophages, neutrophils, eosinophils), T-lymphocytes, etc. These cells regulate intracellular c-AMP levels and control cell functions.
  • PDE 5 is present in platelets, cardiac muscle and vascular smooth muscle, etc., regulate intracellular c-GMP or c-AMP levels, and are involved in the control of the circulatory system .
  • PDE4 inhibitors cause intracellular c-AMP accumulation by suppressing the degradation of c-AMP by PDE4, resulting in bronchodilation, anti-inflammatory, mediator release inhibitory, immunosuppressive, etc. It is known to have
  • a drug that specifically inhibits PDE 4 has no effect on the circulatory system due to the inhibition of other PDEs such as PDE 5, and various drugs, namely, inflammatory diseases (asthma, chronic obstructive pulmonary disease) , Sepsis, sarcoidosis, nephritis, hepatitis, enteritis, etc., diabetic diseases, allergic diseases (allergic rhinitis, atopic dermatitis, etc.), autoimmune diseases (ulcerative colitis, Crohn's disease, rheumatism, psoriasis, multiple occurrences) Sclerosis, collagen disease, etc.), eye diseases (allergic conjunctivitis, seasonal conjunctivitis, etc.), osteoporosis, fracture, osteoarthritis, obesity, bulimia, antidepressant, Parkinson's disease, dementia, For prevention and / or treatment of ischemia-reperfusion injury, leukemia, A IDS (Exp. Opin. Invest. Drugs
  • R 2 A represents C. 3 to 7 alkyl, a C 3 to 7 cycloalkyl such as, R 3 COR 4A, Table eagle the COCOR 4A, etc.
  • R 4A represents H :, oR 5A, NHOH, etc.
  • R 5A represents H, C. 1 to 6 alkyl Honoré etc.
  • X a represents O or the like
  • Y a is a compound represented by represents a o, and the like.
  • the pharmaceutically acceptable salt has PDE 4 inhibitory activity.
  • R 1B represents one (CR 4B R 5B ) rB R 6B or the like
  • r B represents 1-6
  • R 4B and R 5B each independently represent a hydrogen atom or C 1-2 represents an alkyl group
  • R 6B represents a hydrogen atom, C 3 to 6 cycloalkyl group
  • X B represents Y B R 2B, etc.
  • Y B represents O or the like
  • R 2B represents methyl, Echiru like
  • X 2B represents O, etc.
  • X 3B represents a hydrogen atom, etc., 8
  • 6 represents 0 to 4
  • R 3 B represents a hydrogen atom, CN, etc.
  • X 5B represents a hydrogen atom, etc.
  • R 1C represents an (CR 4C R 5C) rC R 6C or the like, 1 :.
  • Table Washi the 1 to 6, R 4 c and R 5 c are each independently a hydrogen atom or a C Represents a 1-2 alkyl group, R 6c represents a hydrogen atom, a C 3-6 cycloalkyl group, etc., X c represents Y c R 2C, etc., Y c represents O, etc., R 2C represents methyl, X 2G represents O, X 3 represents a hydrogen atom, etc.
  • R 3G represents a hydrogen atom, CN, etc.
  • X 5 represents a hydrogen atom, etc.
  • 8 ⁇ represents 0 to 4
  • Z c is C (O) OR 14C , C (Y ′ c ) NR 10C R 14C and the like
  • R 1 () G represents a hydrogen atom, OR 8G and the like
  • R 8e represents a hydrogen atom and the like
  • R 14G represents a hydrogen atom and the like.
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof has PDE 4 inhibitory activity.
  • R 1D represents OH or an ether or ester thereof
  • X D represents Y DR2D, halogen, nitro, NR 4D R 5D or formylamine
  • Y D represents O or S (O) mD (mD Is 0, 1 or 2.)
  • R 2D represents methyl or ethyl (both may be optionally substituted by one or more halogens)
  • R 3D represents hydrogen, halogen, Cl-4.
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof has PDE4 inhibitory activity. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies to find a compound having PDE 4 inhibitory activity, and as a result, have found that the piperidine derivative compound represented by the general formula (I) achieves the object, and completed the present invention. did.
  • R 1 represents a hydrogen atom or cyano
  • R 2 and R 3 each independently represent A 1 or A 2 ;
  • n 1 to 5.
  • n 1 to 5.
  • R 4 and R 5 each independently represent a hydrogen atom or C 1-8 alkyl, or together with the carbon atom to which they are attached, represent a C 3-7 saturated carbocyclic ring;
  • R 6 represents (1) a hydroxyl group, (2) C 1-8 alkoxy, (3) NHOH or (4) C 1-8 alkoxy substituted with a phenyl,
  • n 0 or an integer of 1 to 4,
  • p 0 or 1.
  • R 2 represents A 1
  • a 1 is
  • R 3 represents A 2, and A 2 is
  • R 9 is hydroxyl, C 1 to 8 alkoxy or C 1 to 8 Table eagle the Ashiruokishi, R 3 a is C 1 ⁇ 8 alkyl substituted with C 1 to 8 alkyl or 1 to 3 halogen atoms Wherein R 6 has the same meaning as described in the above item 1.
  • the piperidine derivative compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to the above item 2 is hydroxyl, C 1 to 8 alkoxy or C 1 to 8 Table eagle the Ashiruokishi, R 3 a is C 1 ⁇ 8 alkyl substituted with C 1 to 8 alkyl or 1 to 3 halogen atoms Wherein R 6 has the same meaning as described in the above item 1.
  • a PDE4 inhibitor comprising, as an active ingredient, a piperidine derivative compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the above item 1,
  • An inflammatory disease comprising as an active ingredient a piperidine derivative compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as described in 1 above.
  • a piperidine derivative compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as described in 1 above comprising as an active ingredient a piperidine derivative compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as described in 1 above.
  • the inflammatory disease is asthma, chronic obstructive pulmonary disease, sepsis, sarcoidosis, nephritis, hepatitis or enteritis.
  • C1-8 alkyl means methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl and isomers thereof.
  • C1-8 alkoxy means a methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, otatyloxy group and isomers thereof.
  • C 1-8 acyloxy is a formyloxy, acetyloxy, propionyloxy, petyryloxy, pareryloxy, hexanoyloxy, heptanoyloxy, otatanyloxy group and their isomers. is there.
  • a halogen atom means a chlorine, bromine, fluorine, or iodine atom.
  • C 3-7 cycloalkyl means propyl, butyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl groups.
  • the C 3-7 saturated carbocyclic ring represented by R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are bonded means C 3-7 cycloalkyl; Are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and cyclohepty groups.
  • alkyl groups and alkoxy groups include straight-chain and branched ones.
  • isomers in double bonds, rings and condensed rings (E, Z, cis, trans), isomers due to the presence of asymmetric carbon (R, S, paraform,] 3), enantiomers, diastereomers ), Optically active substance with optical activity (D, L, d, 1 body), polar form (high polar form, low polar form) by chromatographic separation, equilibrium compound, mixture of these at any ratio, racemic mixture are all included.
  • the symbol ⁇ indicates that it is connected to the other side of the page (that is, ⁇ -configuration) and ⁇ indicates the front side of the page (that is, ) Indicates that they are bonded to each other, ⁇ indicates that they are bonded,) 3— or a mixture thereof, ⁇ indicates that they are a mixture of a-configuration and 3-configuration, and z ' Represents Hiichi, — or a mixture thereof.
  • the compound represented by the general formula (I) is converted into a pharmaceutically acceptable salt by a known method.
  • pharmaceutically acceptable salts include alkali metal salts, alkaline earth metal salts, ammonium salts, amine salts, acid addition salts and the like.
  • Non-toxic, water-soluble salts are preferred.
  • Suitable salts include salts of alkali metals (such as potassium and sodium), salts of alkaline earth metals (such as calcium and magnesium), ammonium salts, and pharmaceutically acceptable organic amines (tetramethylammonium).
  • alkali metals such as potassium and sodium
  • alkaline earth metals such as calcium and magnesium
  • ammonium salts such as sodium
  • pharmaceutically acceptable organic amines tetramethylammonium
  • the acid addition salts are preferably non-toxic and water-soluble. Suitable acid addition salts include, for example, mineral salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate, nitrate, or acetate, lactate, tartrate Organic salts such as benzoate, citrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, isethionate, glucuronate, and dalconate.
  • mineral salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate, nitrate, or acetate, lactate, tartrate Organic salts such as benzoate, citrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, isethionate, glucuron
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) or a salt thereof can be prepared by a known method. Can also be converted to a solvate.
  • the solvate is non-toxic and water-soluble.
  • Suitable solvates include, for example, water and solvates such as alcoholic solvents (eg, ethanol and the like).
  • R 1 is cyano
  • one of R 2 and R 3 is (1) a C 1-8 alkyl substituted by one or two groups selected from a hydroxyl group C 1-8 alkoxy. (2) hydroxyl group, C 1-7 alkoxyalkyl, C 3-7 cycloalkyl substituted by one or two groups selected from C 1-8 acyloxy, or (3) hydroxyl group, C 1-8 C1-8 anoalkyl substituted with C3-7 cycloalkyl substituted by 1-2 groups selected from alkoxy and C1-8 alkoxy, the other being Cl-8 alkyl, or 1 It is preferably C1-8 alkyl substituted with ⁇ 3 halogen atoms.
  • R 2 is (1) C 1-8 alkyl substituted by one or two groups selected from a hydroxyl group and C 1-8 alkoxy, (2) hydroxyl group, C 1-8 alkoxy and C 1 C3-7 cycloalkyl substituted by 1 to 2 groups selected from 1 to 8 alkoxy, or ( 3 ) hydroxyl group, 1 to 8 selected from C1 to 8 alkoxy and C1 to 8 alkoxy.
  • hydroxyl group, C 1-8 alkoxy or C 1-8 alkoxy substituted with C 1-8 alkyl represented by R 2 is preferably substituted on the terminal carbon of the alkyl chain.
  • hydroxyl group substitution on C. 3 to 7 cycloalkyl R 2 represents, C 1 to 8 alkoxy or C 1 to 8 Ashiruokishi is, C 3 cyclo 2-position of the alkyl, or C. 4 to 7 3-position of the cycloalkyl It is preferable to substitute at the position. Particularly preferred are C.
  • 3 to 7 cycloalkyl R 2 is substituted with one hydroxy group, C 1 to 8 alkoxy or C 1 to 8 Ashiruokishi, 1 3 0 1-8 alkyl or from 1 to 3 Is a C 1-8 alkyl substituted with a halogen atom.
  • the hydroxyl groups substituted with C 3 to 7 cycloalkyl R 2 represents, C l to 8 alkoxy or C 1 to 8 Ashiruokishi the 2-position, or position 3 of the C.
  • C 3 cycloalkyl It is preferable to substitute a hydroxyl group, and particularly preferable substituents include a hydroxyl group, methoxy, ethoxy, formyl or acetyl group. Further, among C 3-7 cycloalkyl represented by R 2 , preferably C 3-5 cycloalkyl, that is, cyclopropyl, cyclobutyl or cyclopentyl, and particularly preferably cyclopentyl is used.
  • R 4 and R 5 are a hydrogen atom.
  • R 6 is preferably a hydroxyl group, C 1-8 alkoxy or NHOH, and particularly preferably a hydroxyl group or C 1-8 alkoxy.
  • R 2 — a is (1) a hydroxyl group, C 1-8 alkyl substituted by one or two groups selected from C 1-8 acyloxy, (2) a hydroxyl group, C l-8 Substituted by one or two groups selected from alkoxy and C 1-8 alkoxy. C3-7 cycloalkyl, or (3) a hydroxyl group, C1-8 alkoxy or C1-8 alkoxy substituted by one or two groups.
  • C 1-8 alkyl substituted with 3-7 cycloalkyl and represents R 3 —iC 1-8 alkyl or C 1-8 alkyl substituted with 1-3 halogen atoms.
  • More preferred compounds include those represented by the general formula (I-a-1)
  • R 2 a 1 represents a C. 3 to 7 cycloalkyl substituted with one hydroxy group, C 1 to 8 alkoxy or C 1 to 8 Ashiru Okishi, the other symbols have the same meanings as described above
  • A a compound represented by the formula:
  • Particularly preferred compounds include those represented by the general formula (I-a-2)
  • R 9 represents a hydroxyl group, C 1-8 alkoxy or C 1-8 acyloxy, and other symbols have the same meanings as described above.).
  • methyl as the R 3 one a, Echiru, isopropyl, 2-methylpropyl or Jifuruoromechiru are preferred especially, hydroxyl groups as R 9,, methoxy, ethoxy, Formyl or acetyl is particularly preferred.
  • Specific compounds of the present invention include the compounds shown in Tables 1 to 6 below, their isomers, the compounds described in the examples, their non-toxic salts, acid addition salts and solvates. No.
  • Me represents methyl
  • Et represents ethyl
  • P r represents isopropyl
  • c one P r represents the cyclopropyl
  • c-P en represents cyclopentyl
  • c-B u represents Shikuropuchiru
  • CHF 2 represents Jifuruoromechiru. . o R 2a R 3 - 3 No. R 2a R 3-a
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) can be produced by the following methods or the methods described in Examples.
  • R 6 -. 1 represents a been C 1 to 8 alkoxy substituted with C 1 to 8 alkoxy group or Fueyuru, other symbols are of the same meanings as defined above
  • the compound is Ru indicated by deprotection It can be produced by subjecting it to a reaction.
  • the deprotection reaction under alkaline conditions is carried out, for example, by using a hydroxide of alkali metal (sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide) in an organic solvent (methanol, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, etc.).
  • a hydroxide of alkali metal sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide
  • organic solvent methanol, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, etc.
  • Alkaline earth metal hydroxides barium hydroxide, calcium hydroxide, etc.
  • carbonates sodium carbonate, potassium carbonate, etc.
  • organic amines triethylamine, diisopropylpyramine, pyridine
  • a quaternary ammonium salt eg, tetrabutylammonium fluoride
  • the deprotection reaction under acid conditions is performed, for example, in an organic solvent (methylene chloride, chloroform, dioxane, ethyl acetate, vasole, etc.), in an organic acid (acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, etc.), or in an inorganic solvent.
  • the reaction is carried out at 0 to 100 ° C in an acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) or a mixture thereof (hydrogen bromide / acetic acid, etc.).
  • Deprotection reactions by hydrogenolysis include, for example, solvents (ether (tetrahydrofuran, dioxane, dimethyloxetane, getyl ether, etc.)), anoreconole (methanol, ethanol, etc.), benzene (benzene, tonole, etc.) ), Ketones (acetone, methylethyl ketone, etc.), turiles (acettotrile, etc.), amides (dimethylformamide, etc.), water, ethyl acetate, acetic acid or a mixture of two or more of them.
  • solvents ether (tetrahydrofuran, dioxane, dimethyloxetane, getyl ether, etc.)
  • anoreconole methanol, ethanol, etc.
  • benzene benzene, tonole, etc.
  • Ketones acetone, methylethyl ketone, etc
  • reaction is carried out at 0 to 200 in the presence of a catalyst (palladium-carbon, palladium black, palladium hydroxide, platinum oxide, Raneykel, etc.), in a hydrogen atmosphere at normal pressure or under pressure, or in the presence of ammonium formate.
  • a catalyst palladium-carbon, palladium black, palladium hydroxide, platinum oxide, Raneykel, etc.
  • R 2 - 1 and one of R 3 one 1 represents a hydrogen atom, the other is (1) C. 1 to 8 alkyl, (2) C. 3 to 7 cycloalkyl, (3) C. 3 to 7 C 1-8 alkyl substituted with cycloalkyl, (4) C 1-8 alkyl substituted with 1-3 halogen atoms, (5) C 1-8 alkyl substituted with phenyl, (6)
  • n 1 to 5.
  • R 7 is (1) a C 1-8 alkyl substituted by a protected hydroxyl group and one or two groups selected from C 1-8 acyloxy, (2) a protected hydroxyl group, C 3-7 cycloalkyl substituted by 1-2 groups selected from C 1-8 alkoxy and C 1-8 acyloxy, (3) protected hydroxyl group, C 1-8 alkoxy and C 1-8 C1-8 alkyl substituted by C3-7 cycloalkyl substituted by one to two groups selected from azoxy, (4) protected hydroxyl group, C1-8 alkoxy and C1-8 C 1-8 alkyl substituted by phenyl substituted by one or two groups selected from 8 acyloxy, or (5) protected hydroxyl group, C 1-8 alkoxy and C 1-8 alkoxy. Substituted by one or two groups selected from Represents
  • the compound represented by the general formula (m) includes all isomers.
  • a compound having a protected hydroxyl group by subsequent deprotect
  • the hydroxyl-protecting group include a methoxymethyl group, a 2-tetrahydropropyl group, a t-butyldimethylsilyl group, a t-butyldiphenylsilyl group, an acetyl group, and a benzyl group.
  • the deprotection reaction is known,
  • the deprotection reaction under alkaline conditions, the deprotection reaction under acidic conditions, and the deprotection reaction by hydrogenolysis are performed by the same method as described above.
  • the deprotection reaction of the silyl group is carried out, for example, at 0 to 40 ° C. using tetra-n-butylammonium fluoride in a water-miscible organic solvent (tetrahydrofuran, aceto-tolyl, etc.). It is.
  • the intended compound of the present invention can be easily produced by properly using these deprotection reactions.
  • R 2 and R 3 one the other hand a force of 2 (1) C 1 to 8 alkyl which is substituted by 1-2 groups selected from a protected hydroxy group and C l to 8 Ashiruokishi, (2 C) a protected hydroxy group, a C3-7 cycloalkyl substituted by one or two groups selected from C1-8 alkoxy and C1-8 alkoxy, (3) a protected hydroxyl group, C1 C1-8 alkyl substituted by C3-7 cycloalkyl substituted by 1-2 groups selected from 8 alkoxy and C1-8 alkoxy, (4) protected hydroxyl group, C1 C 1-8 alkyl substituted by phenyl substituted by 1 to 2 groups selected from C 1 to C 8 alkoxy and C 1 to C 8 alkoxy, or (5) protected hydroxyl group, C 1 to C 8 alkoxy And 1 to 2 groups selected from C 1 to 8 It has been replaced
  • C1-8 alkyl (2) C3-7 cycloalkyl, (3) C1-8 alkyl substituted with C3-7 cycloalkyl, (4) 1- C 1-8 alkyl substituted with 3 halogen atoms, (5) C 1-8 alkyl substituted with phenyl, (6)
  • R 8 represents a protecting group for hydroxamic acid, and other symbols have the same meanings as described above. ) Is subjected to a deprotection reaction to produce the compound.
  • Examples of the protecting group for hydroxamic acid include t-butyl, 1 C (CH 3 ) 2 -OCH 3 , benzyl, t-butyldimethylsilyl, and tetrahydrobiran 11-yl.
  • the group can be easily and selectively eliminated.
  • those described in TW Greene, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd edition, Wiley, New York, 1999 are used.
  • the deprotection reaction of the protecting group for the hydroxyl group can be performed by the method described above.
  • the compound represented by the general formula (IA), the general formula (IB) or the general formula (IC) is subjected to an oxidation reaction. It can be manufactured by the following.
  • This oxidation reaction is known, for example, an appropriate solvent (dichloromethane, chlorophonolem, benzene, benzene, hexane, hexane, methanol, t-butyl alcohol, acetonitrile, acetone, acetic acid, dioxane, water, etc.) or a mixture thereof
  • an appropriate solvent dichloromethane, chlorophonolem, benzene, benzene, hexane, hexane, methanol, t-butyl alcohol, acetonitrile, acetone, acetic acid, dioxane, water, etc.
  • excess oxidizing agent hydrogen peroxide, t-butyl hydroperoxide, sodium hypochlorite, sodium periodate, sodium nitrite, sodium perborate, peracid (eg, In the presence of peroxybenzoic acid, peracetic acid, etc.), botasium peroxymonosul
  • the reaction is carried out at a temperature.
  • a reaction in which a metal catalyst such as vanadium-molybdenum is added to the above-mentioned reaction reagent or a reaction in which singlet oxygen is generated by light irradiation in the presence of a catalyst such as rose bengal are also performed.
  • the compounds represented by the general formulas ( ⁇ ), ( ⁇ ) and (IV) can be easily produced by a known force or a known method.
  • one of R 2 3 and R 3 3 represents a protecting group of a hydroxyl group and the other is (1) C. 1 to 8 alkyl, (2) C. 3 to 7 consequent opening alkyl, (3 ) C 1-8 alkyl substituted with C 3-7 cycloalkyl, (4) 1-3 halogens C 1-8 alkyl substituted with atoms, ( 5 ) C 1-8 alkyl substituted with fuel, (6)
  • W represents a leaving group (for example, a halogen atom, a trifluoromethylsulfuroxy group, a mesyloxy group, a tosyloxy group), and B oc represents t-butoxycarbonyl;
  • M s C 1 represents the messil mouth lid
  • E t 3 N represents triethylamine
  • L i HMD S represents lithium hexamethyldisilazide
  • T FA represents trifluoroacetic acid
  • P h S Me represents thioanisole
  • L i A 1 H 4 represents lithium aluminum hydride
  • the reaction product is purified by conventional purification means, for example, distillation under normal or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin-layer chromatography, or column chromatography. It can be purified by a method such as chromatography, washing, or recrystallization. Purification may be performed for each reaction or may be performed after completion of several reactions.
  • conventional purification means for example, distillation under normal or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin-layer chromatography, or column chromatography. It can be purified by a method such as chromatography, washing, or recrystallization. Purification may be performed for each reaction or may be performed after completion of several reactions.
  • U933 cells (derived from human monocytes) were cultured in PRM I164 medium containing 10% fetal serum. The U933 cells were collected and 20 mM Tris-HCl (Tris- HC 1) [H8.0, PMSF (1 mM), leupetin (1 ⁇ g / mL), pepstatin A (pepstatin A) (1 ⁇ g / mL)]. After centrifugation (15,000 rpm for 10 minutes), the supernatant was recovered and filtered with a 0.45 ⁇ filter. The sample was placed on a Mo no Q (manufactured by Pharmacia, strong-ion exchange force ram) and eluted with a NaCl concentration gradient of 0 to 0.8M. ⁇ ⁇ Collect the fractions that have lost PDE activity with rolipram (rolipram: a selective inhibitor of PDE 4) and use this as an enzyme solution for measuring PDE 4 inhibitory activity.
  • Tris-HCl Tris-HCl
  • the enzyme activity was measured by the following method. 80 L of the diluted enzyme solution (phosphate buffer (pH 7.4) containing 0.1 mg Zkg gamma serum albumin), 10 compounds of the present invention (10% DMSO) and 10 L of 3 H—c AMP ( 20,000 cpm, 10 ⁇ ) [Imazole buffer (100 mM, pH 7.5) containing MgSO 4 (10 OmM) and serum albumin (1 mg / mL)] and mix at room temperature. Incubated for 30 minutes. The reaction was stopped by microwave treatment for 2.5 minutes.
  • phosphate buffer pH 7.4
  • 3 H—c AMP 3 H—c AMP
  • the PD D4 inhibitory activity of the compound of the present invention was calculated by the following formula. . Na, c (radioactivity in the presence of the compound of the present invention ⁇
  • the IC 50 value was calculated for each compound as the concentration of the compound of the present invention that inhibited PDE4 activity by 50%.
  • the compound of Example No. 2 is 1. 5 .
  • the value was 76 nM.
  • the toxicity of the compound of the present invention represented by the general formula (I) is extremely low, and is considered to be sufficiently safe for use as a medicament.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) has a PDE4 inhibitory activity, it has an inflammatory disease (asthma, chronic obstructive pulmonary disease, sepsis, sarcoidosis, nephritis, hepatitis, enteritis, etc.), diabetic disease, allergy Sexual diseases (allergic rhinitis, atby dermatitis, etc.), autoimmune diseases (ulcerative colitis, Crohn's disease, rheumatism, psoriasis, multiple sclerosis, collagen disease, etc.), eye diseases (allergic conjunctivitis, Seasonal conjunctivitis, etc.), osteoporosis, fracture, osteoarthritis, obesity, bulimia, antipatient, Parkinson's disease, dementia, ischemia / reperfusion injury, leukemia, AIDS, shock, whole body It is considered useful for prevention and Z or treatment of inflammatory response syndrome (SIRS).
  • SIRS inflammatory response syndrome
  • the concomitant drug of the compound represented by the general formula (I) and another drug may be administered in the form of a combination preparation in which both components are combined in one preparation, or may be administered in separate preparations. You may use it.
  • simultaneous administration and administration at different times are included.
  • the compound represented by the formula (I) may be administered first and the other drug administered later, or the other drug may be administered first and the compound represented by the general formula (I) administered later.
  • the respective administration methods may be the same or different.
  • Diseases in which a prophylactic and / or therapeutic effect is exerted by the above-mentioned concomitant drug are not particularly limited, provided that the disease is a disease in which the preventive and / or therapeutic effects of the compound represented by the general formula (I) are captured and / or Z or enhanced.
  • drugs for preventing and / or supplementing and / or enhancing the effect of the compound represented by the general formula (I) on asthma and / or chronic obstructive pulmonary disease include, for example, steroid drugs. , 2 adrenergic receptor stimulants, leukotriene receptor antagonists, toxin boxane synthase inhibitors, thromboxane ⁇ 2 receptor antagonists, mediator release inhibitors, antihistamines, xanthin derivatives, anticholinergics, cytoforce inhibitor Drugs, prostaglandins, forskolin preparations, elastase inhibitors, meta-oral protease inhibitors, expectorants, antibiotics and the like.
  • steroid drugs 2 adrenergic receptor stimulants, leukotriene receptor antagonists, toxin boxane synthase inhibitors, thromboxane ⁇ 2 receptor antagonists, mediator release inhibitors, antihistamines, xanthin derivatives, anticholinergics, cytoforce
  • Examples of other drugs for preventing and / or complementing or enhancing the effect of the compound represented by the general formula (I) on allergic rhinitis include, for example, antihistamines, mediator release inhibitors, thromboxane synthase inhibitors, preparative port Nbokisan 2 receptor antagonists, leukotriene receptor ⁇ anti agents, steroids,] 3 2 adrenergic receptor agonists, xanthine derivatives, anti Choline drugs and the like.
  • drugs for supplementing and / or enhancing the preventive and / or therapeutic effects of the compound represented by the general formula (I) on osteoporosis and Z or fractures include, for example, bisphosphonate preparations, vitamin D preparations Calcium supplements, estrogen preparations, calcitonin preparations, isoflavone preparations, anabolic steroid preparations, vitamin K preparations, prostaglandins, cathepsin K inhibitors and the like.
  • drugs for complementing and / or enhancing the preventive and / or therapeutic effects of the compound represented by the general formula (I) on ulcerative colitis and / or Crohn's disease include, for example, prostaglandin synthesis.
  • drugs for preventing and / or enhancing the effect of the compound represented by the general formula (I) on rheumatism and rheumatism include, for example, non-steroidal anti-inflammatory drugs, disease-modifying anti-rheumatic drugs.
  • Agents slow-acting antirheumatic agents
  • steroids immunosuppressants
  • anti-inflammatory enzymes cartilage protectants
  • T cell inhibitors TNF a inhibitors
  • prostaglandin synthase inhibitors IL-16 inhibitors
  • interferons Gamma agonists IL-1 inhibitors
  • prostaglandins and the like.
  • steroids examples include clobetasol propionate, diflorazone acetate, fluocinoed, fluocinoed, mometasone furanponate, betamethasone dipropionate, betamethasone propionate, betamethasone valerate, difluprednate, pudesonide, and valeric acid.
  • Oral medicines and injections include cortisone acetate, hydrocortisone acetate, sodium hydrocortisone phosphate, hydrocortisone sodium succinate, fenoledrocoretisone acetate, prednisolone, preduzolone acetate, prednisolone sodium succinate, butyl acetate Prednisolone, prednisolone sodium phosphate, halopredone acetate, methylprednisolone acetate, methylprednisolone acetate, methylprednisolone sodium succinate, triamcinolone, triamcinolone acetate acetate, triamcinolone acetate, dexamethasone sodium, dexamethasone acetate, dexamethasone sodium acetate , Paramethazone sulphate, betamethasone and the like.
  • Inhalants include betamethasone propionate, flutizone fluzone, propionate, budesoed, flunisolide, triamcinolone, ST-126P, cycledo, dexamethasone paromithionate, mometasone furan carbonate, plus Examples include terone sulfonate, deflazacort, methylprednisolone reptanate, methylpredoezolone sodium succinate and the like.
  • Non-steroidal anti-inflammatory drugs include, for example, sazapyrine, sodium salicylate, aspirin, aspirin, dialuminate, diflunisal, indomethacin, suprofen, ⁇ fenamate, dimethinoleisopropinorea sulene, pfuexamac, fuenorebinac, diclofenacin Lium, clinolyl, fenbufen, napmetone, progourmetasin, indomethacin farnesinole, acemethasin, prognoremethacin maleate, Amphenac sodium, mofuezorak, etodolac, ibuprofen, ibuprofen piconol, naproxen, flurbiprofen, flurbip Oral fenaxeti / re, ketoprofen, phenoprofen calcium, thiaprofen, oxaxazine, planopro
  • immunosuppressant examples include protopic (FK-506), methotrexate, cyclosporine, ascomycin, leflunomide, bucillamine, salazosulfaviridine and the like.
  • Examples of prostaglandins include PG receptor agonist, PG receptor antagonist and the like.
  • PG receptor examples include PGE receptor (EP1, EP2, EP3, EP4), PGD receptor (DP), PGF receptor (FP), PGI receptor (IP) and the like.
  • mediator release inhibitor examples include tranilast, sodium cromoglycate, amlexanox, revilinast, ibudilast, dazanolast, and mimilast potassium.
  • Antihistamines include, for example, ketotifen fumarate, mequitazine, azelastine hydrochloride, oxatomide, te / phenadine, emedastin fumarate, epinastine hydrochloride, astemisozo ⁇ /, ebastine, cetirizine hydrochloride, bepotastine, fuexofenadine, fexofenadine, Det's mouth latadine, orolopat Gin, TAK-427, ZCR-2060, NIP-530, mometasone folate, mizolastine, BP-294, andlast, auranofin, atarivastin and the like.
  • adrenergic receptor stimulants include phenotelol hydrobromide, salbutamol sulfate, terbutaline sulfate, formoterol fumarate, salmeterol xinafoate, isoproterenol sulfate, orciprenaline sulfate, chlorprenaline sulfate, epinephrine, and hydrochloric acid Trimethoquinol, to sulfuric acid xoprenaline mesyl, propoterol hydrochloride, lobbuterol hydrochloride, lobopte, pirbute hydrochloride, clenbute hydrochloride, mabute hydrochloride, ritodrine hydrochloride, bambute por, Doxamine hydrochloride, meladoline tartrate, AR-C 68397 N -levosanolebutamonore, R, R-foslemotero mono
  • leukotriene receptor antagonists include, for example, pranlukast hydrate, montenorecast, zafilnorecast, seratrodast, MCC-847, KCA-757, CS-615, YM-158, L-1405 15, CP-1 95494, LM-1484, RS-635, A-93178, S-364 96, BIIL-284, ONO-4057.
  • thromboxane synthase inhibitor examples include ozadarel hydrochloride, imitrodast sodium and the like.
  • Toronpokisan A 2 receptor antagonists for example, seratrodast, llama tropane, domitroban calcium hydrate, KT 2 - 962 and the like Ru mentioned.
  • Examples of the xanthic derivative include aminophylline, theophylline, doxophylline, sipambuillin, diprofylline and the like.
  • Anticholinergic agents include, for example, iprat bromide and oxitropi bromide. Gem, fuenoretropium bromide, simetropium bromide, temiverine, palladium thionium bromide, revatropate (UK-111216), and the like.
  • cytokine inhibitor examples include sublatast tosylate (IPD).
  • Prostadalandin synthase inhibitors include, for example, salazosulfapyridine, mesalazine, osalazine, 4-aminosalitinolate, JTE-522, auranofin, canoleprofen, difenviramide, flunoxaprofen, Funole ⁇ / bibu mouth phen, indomethacin, ketoprofen, b ⁇ noxicam, loxoprofen, meloxicam, oxaprozin, persalmide, piproxen, piroxicam, piroxicam betadex, piroxicamcinnamate, tropine indomethacinate, zaltoprofen, pranoprofen, etc. Is mentioned.
  • expectorants include ammonia wisdom, sodium bicarbonate, bromhexine hydrochloride, carbocysteine, ambroxol hydrochloride, amproxol hydrochloride sustained-release agent, methyl cysteine hydrochloride, acetyl cysteine, and L-ethyl hydrochloride. Cysteine, tyloxapol and the like.
  • Bisphosphonate preparations include, for example, alendronate sodium, clodrone-toninatorium, pamidronate-ninatrim, etidrone-toni-sodium, ibandone, incadronate-sodium, mino-dronate, olpadronate, risedronate-sodium, tinoledronate, zoledronate, etc. Is mentioned.
  • calcitoene preparation examples include calcitoen and elcatonin.
  • anti-inflammatory enzyme agent examples include lysozyme chloride, bromelain, pronase, serrapeptase, and streptokinase-streptodornase combination agent.
  • disease-modifying antirheumatic drugs include, for example, gold thioglucose, gold sodium thiomalate, auranofin, actarit,
  • D-penicillamine preparation oral benzaritni sodium, bucillamine, hydroxychloroquine, salazosulfapyridine and the like.
  • cartilage protective agent examples include sodium hyaluronate and the like.
  • the weight ratio of the compound represented by the general formula (I) to the other drug is not particularly limited.
  • Other drugs may be administered in any combination of two or more.
  • Dosage varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but usually, per adult, once per day, in the range of lmg to 100mg, once to several times a day
  • Parenteral preferably intravenous
  • Parenteral once or several times daily, preferably in the range of lmg to 100mg per adult per hour or 1 hour per day It is continuously administered intravenously for a period of up to 24 hours.
  • a dose smaller than the above dose may be sufficient, or may be required outside the range.
  • a solid composition or liquid composition for oral administration When administering the compound of the present invention represented by the general formula (I) or the concomitant drug of the compound of the present invention represented by the general formula (I) and another drug, a solid composition or liquid composition for oral administration And other compositions and parenteral injections, external preparations, suppositories, eye drops, inhalants and the like.
  • Solid compositions for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, granules and the like.
  • Capsules include hard capsules and soft capsules.
  • one or more of the active ingredients is at least one inert diluent, such as ratatose, mannitol, gnorecose, hydroxypropinoresenolellose, microcrystalline cellulose. It is mixed with starch, polypyrrolidone and magnesium aluminate metasilicate.
  • the composition may contain, in a conventional manner, additives other than inert diluents, for example, lubricants such as magnesium stearate, disintegrants such as calcium cellulose glycolate, stabilizers such as ratatose, A dissolution aid such as glutamic acid or aspartic acid may be included.
  • the tablets or pills may be coated with a film of a gastric or enteric substance such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, or hydroxypropylmethylcellulose phthalate, if necessary, or with two or more layers. Is also good. Also included are capsules of absorbable substances, such as gelatin.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, syrups, elixirs and the like.
  • the one or more active substances are contained in commonly used inert diluents (eg, purified water, ethanol).
  • the composition may contain, in addition to the inert diluent, a wetting agent, an auxiliary agent such as a suspending agent, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, and a P-preservative.
  • compositions for oral administration include sprays which contain one or more active substances and are formulated in a manner known per se.
  • This composition contains, in addition to the inert diluent, a buffering agent such as sodium bisulfite, which provides isotonicity, for example, isotonic agents such as sodium chloride, sodium taenate or citric acid. You may. Production of spray agent The method is described in detail, for example, in U.S. Patent Nos. 2,868,691 and 3,095,355.
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous and non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • Aqueous solutions and suspensions include, for example, distilled water for injection and physiological saline.
  • water-insoluble solutions and suspensions include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, and polysorbate 80 (registered trademark).
  • sterile aqueous and non-aqueous solutions, suspensions and emulsions may be mixed and used.
  • compositions may additionally contain a preservative such as preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers (eg, ratatose), and dissolution aids (eg, glutamic acid, aspartic acid). You may go out. These are sterilized by filtration through a bacteria-retaining filter, combination with a bactericide or irradiation. They can also be used to produce sterile solid compositions, for example, dissolved in sterile or sterile distilled water for injection or other solvents before use of the lyophilized product.
  • a preservative such as preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers (eg, ratatose), and dissolution aids (eg, glutamic acid, aspartic acid). You may go out. These are sterilized by filtration through a bacteria-retaining filter, combination with a bactericide or irradiation. They can also be used to produce sterile solid compositions
  • Dosage forms of ophthalmic solutions for parenteral administration include ophthalmic solutions, suspension-type ophthalmic solutions, emulsion-type ophthalmic solutions, Yohji-Tera-soluble ophthalmic solutions, and ointments.
  • eye drops are produced according to a known method.
  • isotonic agents sodium chloride, concentrated glycerin, etc.
  • buffering agents sodium phosphate, sodium acetate, etc.
  • surfactants polysorbate 80 (trade name), stearic acid)
  • Polyoxyl 40 polyoxyethylene hydrogenated castor oil, etc.
  • stabilizing agents sodium taenoate, sodium edetate, etc.
  • preservatives benzalcoium chloride, paraben, etc.
  • Inhalants for parenteral administration include aerosols, powders for inhalation, or solutions for inhalation, which may be dissolved in water or other suitable medium before use. May be used in the form of a suspension.
  • preservatives benzalcodium chloride, paraben, etc.
  • coloring agents for example, coloring agents, buffering agents (sodium phosphate, sodium acetate, etc.), tonicity agents (sodium chloride, concentrated)
  • buffering agents for example, coloring agents, buffering agents (sodium phosphate, sodium acetate, etc.), tonicity agents (sodium chloride, concentrated)
  • tonicity agents sodium chloride, concentrated
  • lubricants stearic acid and its salts, etc.
  • binders starch, dextrin, etc.
  • excipients lactose, cellulose, etc.
  • coloring agents preservatives (benzalcoyuum chloride, paraben) Etc.) and absorption promoters are appropriately selected and prepared as needed.
  • a nebulizer (atomizer, nebulizer) is usually used to administer inhaled liquids, and a powdered inhaler is usually used to administer inhaled powders.
  • compositions for parenteral administration include external solutions, ointments, salves, suppositories and suppositories for rectal administration, which contain one or more active substances and are formulated in a conventional manner. Pessaries for vaginal administration are included. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • the solvent of Kakko II shown in the chromatographic separation and TLC indicates the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates the volume ratio.
  • the solvent in the parenthesis shown in the NMR section indicates the solvent used for the measurement.
  • Reference example 1 (1 SR, 3 RS) —cis 1 — To a solution of cis-1,4-cyclopentene-1,1,3-diolone (2.50 g) in dimethinoleformamide (DMF; 5 OmL), add imidazole (6.40 g) and 4-dimethylaminoaminopyridine (DMAP; 305 mg) and cool under ice-cooling.
  • Example 1 The following compound was obtained by performing the same operation as in Example 1 using the compound produced in Reference Example 5 or Reference Example 6.
  • Example 2 The following compound was obtained by performing the same operation as in Example 2 using the compound produced in Example 1 (1) or Example 1 (2).
  • Example 2 (1) The following compound was obtained by performing the same operation as in Example 2 using the compound produced in Example 1 (1) or Example 1 (2).
  • Example 2 The same operation as in Example 2 was performed using the compound prepared in Example 3. Thus, the title compound having the following physical data was obtained.
  • Cis body
  • the following components were mixed by a conventional method and then tableted to obtain 100 tablets each containing 5 Omg of the active ingredient.
  • the solution is sterilized by the conventional method, filled into ampoules in 5 mL portions, freeze-dried by the conventional method, and 100 ampoules containing 20 mg of the active ingredient in one ampule are added. Obtained.

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Description

明 細 書 ピぺリジン誘導体化合物およびその化合物を有効成分として含有する薬剤 技術分野
本発明は、 ピぺリジン誘導体化合物に関する。
さらに詳しく言えば、
( 1 ) 一般式 （ I )
Figure imgf000003_0001
(式中、 すべての記号は後記と同じ意味を表わす。 ） で示されるピぺリジン 誘導体化合物、 またはそれらの薬学的に許容される塩、
(2) それらの製造方法、 および
(3) それらを有効成分として含有する薬剤に関する。 背景技術
細胞内情報伝達物質 （セカンドメッセンジャー） であるサイクリックアデ ノシン一 3， ， 5' —モノリン酸 （c— AMP) やサイクリックグアノシン 一 3， ， 5 ' 一モノリン酸 （c—GMP) は、 ホスホジエステラーゼ （PD E) と呼ばれる加水分解酵素群によって不活性な 5' — AMPや 5' -GM Pにそれぞれ分解される。
これらを不活化する PDEアイソザィムは、 生体に一律に存在するのでは なく、 細胞分布や組織分布などに差を示し、 臓器特有の局在性を持って生体 内に存在している。
現在までに PDE 1〜PDE 1 1まで 1 1種類のフアミリーの存在が確認 されている （Current opinion in Cell Biology., 12, 174-179 (2000)参照） 。
これらの PDEのうち、 PDE 4は気道平滑筋、 上皮細胞、 炎症細胞 （マ クロファージ、 好中球、 好酸球） 、 T—リンパ球等をはじめとする種々の細 胞に存在しており、 これらの細胞の細胞内 c— AMPレベルを調節し、 細胞 機能の制御を行なっている。 一方、 PDE 5等の他の PDEは、 血小板、 心 筋おょぴ血管平滑筋等に存在し、 細胞内 c一 GMPまたは c— AMPレベル を調節し、 循環器系の制御に関与している。
そのため、 PDE4阻害剤は、 PDE 4による c—AMPの分解を抑制す ることによって細胞内 c—AMPの蓄積を引き起こすことから、 気管支拡張 作用、 抗炎症作用、 メディエータ遊離抑制作用および免疫抑制作用等を有す ることが知られている。
従って、 PDE 4を特異的に阻害する薬剤は、 PDE 5等の他の PDE阻 害による循環器への作用を示さず、 種々の疾患、 すなわち、 炎症性疾患 （喘 息、 慢性閉塞性肺疾患、 敗血症、 サルコィ ドーシス、 腎炎、 肝炎、 腸炎等） 、 糖尿病性疾患、 アレルギー性疾患（アレルギー性鼻炎、 アトピー性皮膚炎等） 、 自己免疫疾患 （潰瘍性大腸炎、 クローン病、 リュウマチ、 乾癬、 多発性硬化 症、 膠原病等） 、 眼疾患 （アレルギー性結膜炎、 季節性結膜炎等） 、 骨粗し よう症、 骨折、 変形性関節症、 肥満症、 過食症、 抗うつ、 パーキンソン病、 痴呆症、 虚血再かん流障害、 白血病、 A IDS (Exp. Opin. Invest. Drugs., 8, 1301-1325 (1999)) 、 ショック、 全身性炎症反応症候群 （S I RS) 等の予防 および/または治療に有用であると考えられる。
PDE4阻害剤として、 例えば、 W094/25437号明細書には、 一般式 （A)
Figure imgf000005_0001
(式中、 Ι^ ίΗ、 C 1〜6アルキルを表わし、 R 2 Aは C 3〜 7アルキル、 C 3〜7シクロアルキル等を表わし、 R3 COR4A、 COCOR4A等を表 わし、 R4Aは H：、 OR5A、 NHOH等を表わし、 R5Aは H、 C 1〜 6アルキ ノレ等を表わし、 XAは O等を表わし、 YAは o等を表わす。 ） で示される化合 物またはその医薬上許容される塩が、 P D E 4阻害活性を有していることが 記載されている。
また、 W093/19747号明細書には、 一般式 （B)
Figure imgf000005_0002
(式中、 R1Bは一 （CR4BR5B) rBR6B等を表わし、 r Bはl〜6を表ゎし、 R4Bおよび R5Bはそれぞれ独立して、 水素原子または C 1〜 2アルキル基を 表わし、 R6Bは水素原子、 C 3〜6シクロアルキル基等を表わし、 XBは YB R2B等を表わし、 YBは O等を表わし、 R2Bはメチル、 ェチル等を表わし、 X 2Bは O等を表わし、 X3Bは水素原子等を表わし、 8；6は0〜4を表ゎし、 R3 Bは水素原子、 CN等を表わし、 X5Bは水素原子等を表わし、 Z^¾CR8BR 8BC (O) OR14B、 CR8BR8BC (Y'B) NR10BR14B等を表わし、 R8B は水素原子等を表わし、 R1QBは水素原子、 OR8B等を表わし、 R14Bは水素 原子等を表わす。 ） で示される化合物またはその医薬上許容される塩が、 P D E 4阻害活性を有していることが記載されている。
また、 W093/19749号明細書には、 一般式 （C)
Figure imgf000006_0001
(式中、 R1Cは一 （CR4CR5C) rCR6C等を表わし、 1：。は1〜6を表ゎし、 R 4 cおよび R 5 cはそれぞれ独立して、 水素原子または C 1〜 2アルキル基を 表わし、 R 6 cは水素原子、 C 3〜6シクロアルキル基等を表わし、 Xcは Yc R2C等を表わし、 Ycは O等を表わし、 R2Cはメチル、 ェチル等を表わし、 X 2Gは O等を表わし、 X 3 ま水素原子等を表わし、 は
Figure imgf000006_0002
等を表わし、 R3Gは水素原子、 CN等を表わし、 X5 水素原子等を表わし、 8〇は0〜4を表ゎし、 Zcは C (O) OR14C、 C (Y'c) NR10CR14C等 を表わし、 R1()Gは水素原子、 OR8G等を表わし、 R8eは水素原子等を表わ し、 R14Gは水素原子等を表わす。 ) で示される化合物またはその医薬上許容 される塩が、 PDE 4阻害活性を有していることが記載されている。
また、 W095/24681号明細書には、 一般式 （D)
Figure imgf000006_0003
(式中、 R1Dは OHまたはそのエーテルもしくはエステルを表わし、 XDは Y DR2D、 ハロゲン、 ュトロ、 NR4DR5Dまたはホルミルアミンを表わし、 YD は Oまたは S (O) mDを表わし （mDは 0、 1または 2である。 ） 、 R2Dは メチルまたはェチル （いずれも所望により 1個以上のハロゲンによって置換 されていてもよい。 ） を表わし、 R3Dは水素、 ハロゲン、 C l〜4アルキル、 CH2NHCOCONH2、 ハロゲン置換 C 1〜 4アルキル、 CN等を表わし、 Zは C (YD，） R14D、 C (=0) OR14D、 C (YD，） NR10DR14D等を表 わす。 ） で示される化合物またはその医薬上許容される塩が、 PDE4阻害 活性を有していることが記載されている。 発明の開示
本発明者らは、 P D E 4阻害活性を有する化合物を見出すべく鋭意研究を 行なった結果、 一般式 （I) で示されるピぺリジン誘導体化合物が目的を達 成することを見出し、 本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、
1. 一般式 （ I )
Figure imgf000007_0001
(式中、 R1は水素原子またはシァノを表わし、
R 2および R 3は、 それぞれ独立して A 1または A 2を表わし、
A1は
(1)水酸基および C 1〜8ァシルォキシから選ばれる 1〜 2個の基によって置 換されている C 1〜8ァノレキノレ、
(2)水酸基、 C 1〜 8アルコキシおよび C 1〜 8ァシルォキシから選ばれる 1 〜 2個の基によって置換されている C 3〜 7シクロアルキル、
(3)水酸基、 C 1〜 8アルコキシおよび C 1〜 8ァシルォキシから選ばれる 1 〜 2個の基によつて置換されている C 3〜 7シクロアルキルで置換された C 1〜 8アルキル、 (4)水酸基、 C 1〜 8アルコキシおよび C 1〜 8ァシルォキシから選ばれる 1 〜 2個の基によつて置換されているフエ-ルで置換された C 1〜 8アルキル、 または
(5)水酸基、 C 1 ~ 8アルコキシおよび C 1〜 8ァシルォキシから選ばれる 1 〜 2個の基によって置換されている
(CH2)n
(基中、 nは 1〜5を表わす。 ) を表わし、
A 2は
(1) C 1〜8アルキル、
(2) C 3〜 7シク口アルキル、
(3) C 3〜 7シク口アルキルで置換された C 1〜 8アルキル、
(4) 1〜 3個のハロゲン原子で置換された C 1〜 8アルキル、
(5)フエエルで置換された C 1〜8アルキル、
(6) (CH2)n
(基中、 nは 1 ~ 5を表わす。 ) を表わし、
R 4および R 5は、 それぞれ独立して水素原子または C 1〜8アルキルを表わ すか、 あるいはそれらが結合している炭素原子と一緒になつて C 3〜7の飽 和炭素環を表わし、
R 6は (1)水酸基、 （2) C 1 ~ 8アルコキシ、 （3)N H O Hまたは (4)フェ -ルで置 換された C 1 ~ 8アルコキシを表わし、
mは 0または 1〜 4の整数を表わし、
pは 0または 1を表わす。
ただし、 R 2および R 3が同時に A 2を表わすとき、 pは 1を表わす。 ) で示 されるピペリジン誘導体化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。 、
2. pが 0である前項 1記載のピぺリジン誘導体化合物またはそれらの薬学 的に許容される塩、
3. pが 1である前項 1記載のピぺリジン誘導体化合物またはそれらの薬学 的に許容される塩、
4. R 2が A 1を表わし、 かつ A1が
(1)水酸基および C 1〜8ァシルォキシから選ばれる 1〜 2個の基によって置 換されている C 1〜8アルキル、
(2)水酸基、 C 1〜 8アルコキシおよび C 1〜 8ァシルォキシから選ばれる 1 〜 2個の基によって置換されている C 3〜7シクロアルキル、 または
(3)水酸基、 C 1〜8アルコキシおよび C 1〜8ァシルォキシから選ばれる 1 〜 2個の基によって置換されている C 3〜7シクロアルキルで置換された C 1〜8アルキルであり、
R3が A2を表わし、 かつ A2が
(1)C 1〜8アルキル、 または
(4) 1〜 3個のハロゲン原子で置換された C 1〜 8アルキルである、 前項 2記 載のピぺリジン誘導体化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、
5. R2が A1を表わし、 かつ A1が 1個の水酸基、 C l〜8アルコキシまたは C 1〜8ァシルォキシで置換されている C 3〜7シクロアルキルである、 前 項 4記載のピペリジン誘導体化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、
6. R 2が A1を表わし、 かつ A1が 1個の水酸基、 C l〜8アルコキシまたは C 1〜 8ァシルォキシで置換されているシク口ペンチルである前項 5記載の ピぺリジン誘導体化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、
7. —般式 (I-a-2)
Figure imgf000010_0001
(式中、 R9は水酸基、 C 1〜8アルコキシまたは C 1〜8ァシルォキシを表 わし、 R3 aは C 1〜8アルキルまたは 1〜3個のハロゲン原子で置換された C 1~8アルキルを表わし、 R 6は前項 1記載と同じ意味を表わす。 ) で示さ れる、 前項 2記載のピぺリジン誘導体化合物またはそれらの薬学的に許容さ れる塩、
8. 前項 1記載の一般式 （I) で示されるピぺリジン誘導体化合物またはそ れらの薬学的に許容される塩を有効成分として含有する P D E 4阻害剤、
9. 前項 1記載の一般式 （I) で示されるピぺリジン誘導体化合物またはそ れらの薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、 炎症性疾患、 糖尿 病性疾患、 アレルギー性疾患、 自己免疫疾患、 眼疾患、 骨粗しょう症、 骨折、 変形性関節症、 肥満症、 過食症、 抗うつ、 パーキンソン病、 痴呆症、 虚血再 かん流障害、 白血病、 AI DS、 ショックまたは全身性炎症反応症候群 （S I RS) の予防および Zまたは治療剤、
10. 炎症性疾患が喘息、 慢性閉塞性肺疾患、 敗血症、 サルコィドーシス、 腎炎、 肝炎または腸炎である、 前項 9記載の予防および Zまたは治療剤。
1 1. ァレルギ一性疾患がァレルギ一性鼻炎またはァトピー性皮膚炎である、 前項 9記載の予防および/または治療剤。
12. 自己免疫疾患が潰瘍性大腸炎、 クローン病、 リュウマチ、 乾癬、 多発 性硬化症または膠原病である、 前項 9記載の予防および Zまたは治療剤。
13. 眼疾患がアレルギー性結膜炎または季節性結膜炎である、 前項 9記載 の予防および Zまたは治療剤、 および
14. 前項 1記載のピぺリジン誘導体化合物またはそれらの薬学的に許容さ れる塩の製造方法に関する。
一般式 （I ) 中、 C l〜8アルキルとは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ブ チル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチルおよびそれらの異性体であ る。
一般式 （I ) 中、 C l〜8アルコキシとは、 メトキシ、 エトキシ、 プロボ キシ、 ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ、 ヘプチルォキシ、 オタ チルォキシ基およびそれらの異性体である。
一般式 （I ) 中、 C 1〜8ァシルォキシとは、 ホルミルォキシ、 ァセチル ォキシ、 プロピオニルォキシ、 プチリルォキシ、 パレリルォキシ、 へキサノ ィルォキシ、 ヘプタノィルォキシ、 オタタノィルォキシ基およびそれらの異 性体である。
本明細書において、 ハロゲン原子とは塩素、 臭素、 フッ素、 ヨウ素原子を 意味する。
一般式 （ I ) 中、 C 3〜 7シクロアルキルとは、 シク口プロピル、 シク口 ブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシルおよぴシクロへプチル基である。 一般式 （I ) 中、 R 4および R 5がそれらが結合している炭素原子と一緒に なって表わす C 3〜 7の飽和炭素環とは、 C 3〜7シクロアルキルを意味し、 具体的にはシクロプロピル、 シクロプチル、 シクロペンチル、 シクロへキシ ルぉよびシクロへプチ/レ基である。
本発明においては、 特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。 例えば、 アルキル基、 およびアルコキシ基には直鎖のものおよび分枝鎖のも のが含まれる。 さらに、 二重結合、 環、 縮合環における異性体 （E、 Z、 シ ス、 トランス体） 、 不斉炭素の存在等による異性体 （R、 S体、 ひ体、 ]3体、 ェナンチォマー、 ジァステレオマー） 、 旋光性を有する光学活性体 （D、 L、 d、 1体） 、 クロマトグラフ分離による極性体 （高極性体、 低極性体） 、 平 衡化合物、 これらの任意の割合の混合物、 ラセミ混合物は、 すべて本発明に 含まれる。
本発明においては、 特に断わらない限り、 当業者にとって明らかなように 記号 ^ は紙面の向こう側 （すなわち α—配置） に結合していることを表 わし、 Ζ は紙面の手前側 （すなわち 一配置） に結合していることを表わ し、 ^ はひ一、 ）3—またはそれらの混合物であることを表わし、 Ζ は、 a—配置と 3—配置の混合物であることを表わし、 z ' は、 ひ一、 —また はそれらの混合物であることを表わす。
一般式 （I ) で示される化合物は、 公知の方法で薬学的に許容される塩に 変換される。
本明細書中、 薬学的に許容される塩としては、 アルカリ金属塩、 アルカリ 土類金属塩、 アンモユウム塩、 アミン塩、 酸付加塩等が挙げられる。
塩は毒性のない、 水溶性のものが好ましい。 適当な塩としては、 アルカリ 金属 （カリウム、 ナトリウム等） の塩、 アルカリ土類金属 （カルシウム、 マ グネシゥム等） の塩、 アンモ ウム塩、 薬学的に許容される有機アミン （テ トラメチルアンモニゥム、 トリェチルァミン、 メチルァミン、 ジメチルアミ ン、 シクロペンチルァミン、 ベンジルァミン、 フエネチルァミン、 ピぺリジ ン、 モノエタノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリス （ヒドロキシメチ ル） ァミノメタン、 リジン、 アルギニン、 Ν—メチルー D—グルカミン等） の塩が挙げられる。
酸付加塩は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。 適当な酸付加塩とし ては、 例えば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ョゥ化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩、 硝酸塩のような無機酸塩、 または酢酸塩、 乳酸塩、 酒石酸塩、 安息香酸塩、 クェン酸塩、 メタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン 酸塩、 トルエンスルホン酸塩、 イセチオン酸塩、 グルクロン酸塩、 ダルコン 酸塩のような有機酸塩が挙げられる。
また、 一般式 （I ) で示される本発明化合物またはその塩は、 公知の方法 により溶媒和物に変換することもできる。
溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。 適当な溶媒和物とし ては、 例えば水、 アルコール系の溶媒 （例えば、 エタノール等） のような溶 媒和物が挙げられる。
一般式 （I ) 中、 好ましい R 1はシァノである。
一般式 （I ) 中、 R 2および R 3のうち一方は、 （1)水酸基おょぴ C 1〜8ァ シルォキシから選ばれる 1〜2個の基によって置換されている C 1〜8アル キル、 （2)水酸基、 C 1〜 8アルコキシぉょぴ C 1〜 8ァシルォキシから選ば れる 1〜2個の基によって置換されている C 3〜7シクロアルキル、 または (3)水酸基、 C 1〜8アルコキシおよび C 1〜8ァシルォキシから選ばれる 1 〜 2個の基によって置換されている C 3〜 7シクロアルキルで置換された C 1〜8ァノレキルであり、 他方は、 C l〜8アルキル、 または 1〜 3個のハロ ゲン原子で置換された C 1〜 8アルキルであることが好ましい。
より好ましくは、 R 2が (1)水酸基および C 1〜 8ァシルォキシから選ばれる 1〜2個の基によって置換されている C 1〜8アルキル、 （2)水酸基、 C l〜 8アルコキシおよび C 1〜8ァシルォキシから選ばれる 1〜 2個の基によつ て置換されている C 3〜 7シクロアルキル、 または (3)水酸基、 C l〜8アル コキシおよび C 1〜8ァシルォキシから選ばれる 1〜 2個の基によって置換 されている C 3〜7シクロアルキルで置換された C 1〜8アルキルであり、 1 3が〇 1〜8アルキルまたは 1〜 3個のハロゲン原子で置換された C 1〜 8アルキルである。 また、 R 2が表わす C 1 ~ 8アルキルに置換する水酸基、 C 1〜 8アルコキシまたは C 1〜 8ァシルォキシは該アルキル鎖の末端炭素 に置換することが好ましい。 また、 R 2が表わす C 3〜 7シクロアルキルに置 換する水酸基、 C 1〜8アルコキシまたは C 1〜8ァシルォキシは、 C 3シ クロアルキルの 2位、 または C 4〜 7シクロアルキルの 3位の位置に置換す ることが好ましい。 特に好ましくは、 R 2が 1個の水酸基、 C 1〜8アルコキシまたは C 1〜8 ァシルォキシで置換されている C 3〜 7シクロアルキルであり、 1 3が0 1〜 8アルキルまたは 1〜 3個のハロゲン原子で置換された C 1〜 8アルキルで ある。 また、 R 2が表わす C 3〜7シクロアルキルに置換する水酸基、 C l〜 8アルコキシまたは C 1〜8ァシルォキシは、 C 3シクロアルキルの 2位、 または C 4〜 7シクロアルキルの 3位の位置に置換することが好ましく、 そ のうち特に好ましい置換基としては、 水酸基、 メ トキシ、 エトキシ、 ホルミ ルまたはァセチル基が挙げられる。 また、 R 2が表わす C 3〜 7シクロアルキ ルのうち、 好ましくは C 3〜 5シクロアルキル、 つまりシクロプロピル、 シ クロプチルまたはシク口ペンチルが挙げられ、 特に好ましくはシクロペンチ ルが挙げられる。 R 3が表わす C 1〜8アルキルまたは 1〜 3個のハロゲン原 子で置換された C 1〜 8アルキルのうち、 好ましくはメチル、 ェチル、 ィソ プロピル、 2—メチルプロピル、 またはジブルォロメチルが挙げられる。 一般式 （I ) 中、 好ましい R 4および R 5は水素原子である。
一般式 （I ) 中、 好ましい R 6は水酸基、 C 1〜8アルコキシまたは NHO Hであり、 特に好ましくは水酸基または C 1〜8アルコキシである。
一般式 （I ) で示される化合物のうち、 好ましい化合物としては、 一般式 (i-a)
Figure imgf000014_0001
(式中、 R 2— aは (1)水酸基おょぴ C 1〜8ァシルォキシから選ばれる 1〜2個 の基によって置換されている C 1 ~ 8アルキル、 （2)水酸基、 C l〜8アルコ キシおよび C 1〜8ァシルォキシから選ばれる 1〜 2個の基によって置換さ れている C 3〜 7シクロアルキル、 または (3)水酸基、 C l〜8アルコキシお ょぴ C 1〜8ァシルォキシから選ばれる 1〜 2個の基によって置換されてい る。 3〜 7シクロアルキルで置換された C 1〜8アルキルであり、 R 3— iC 1〜8アルキル、 または 1〜 3個のハロゲン原子で置換された C 1〜8アル キルを表わす。 ） で示される化合物、 および
一般式 （I-b)
Figure imgf000015_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物が挙 げられる。
より好ましい化合物としては、 一般式 （I-a-1)
Figure imgf000015_0002
(式中、 R 2 a 1は 1個の水酸基、 C 1〜8アルコキシまたは C 1〜8ァシル ォキシで置換されている C 3〜 7シクロアルキルを表わし、 その他の記号は 前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物、 および
一般式 （I-b-1)
、COR6
( I-b-1) (式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物が挙 げられる。
特に好ましい化合物としては、 一般式 （I-a-2)
Figure imgf000016_0001
(式中、 R 9は水酸基、 C 1〜8アルコキシまたは C 1〜8ァシルォキシを表 わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物が挙げ られる。
さらに、 上記一般式 （I-a-2) に示される化合物中、 R 3一 aとしてはメチル、 ェチル、 イソプロピル、 2—メチルプロピル、 またはジフルォロメチルが特 に好ましく、 R 9としては水酸基、 メトキシ、 エトキシ、 ホルミルまたはァセ チルが特に好ましい。
本発明の具体的な化合物としては、 以下の表 1〜6に示される化合物およ ぴそれらの異性体、 実施例に記載の化合物、 それらの非毒性塩、 酸付加塩お よび溶媒和物が挙げられる。
なお、 以下の各表中、 M eはメチルを表わし、 E tはェチルを表わし、 i
P rはイソプロピルを表わし、 c一 P rはシクロプロピルを表わし、 c—P e nはシクロペンチルを表わし、 c—B uはシクロプチルを表わし、 C H F 2 はジフルォロメチルを表わす。
Figure imgf000017_0001
o. R2a R3-3 No. R2-a R3-a
1 Me 13 Me
2 Et 14 Et
3 iPr
15 画 Pr
4 CH2F
16 CH2F
5 Me
17 A 0 H Me
R Ό Ft
18 A 0 H
八ザ Et
7 iPr 19 iPr
8 CH2F 20 CH2F
9 OH Me 21 Me 0 。H Et 22 Et
11 。Η iPr 23 iPr 2 CH2F 24 CH2F
OAV7:/&1£ 6ϊεϊοεο
Figure imgf000018_0001
o
Figure imgf000019_0001
表 4
Figure imgf000020_0001
[本発明化合物の製造方法]
一般式 （I) で示される本発明化合物は、 以下の方法または実施例に記載 した方法により製造することができる。
[1] —般式 （I) で示される本発明化合物のうち、 pが 0であり、 R6が水 酸基である化合物、 すなわち、 一般式 （IA)
Figure imgf000021_0001
(式中、 全ての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 一 般式 （IB)
Figure imgf000021_0002
(式中、 R6— 1は C 1〜8アルコキシ基またはフエュルで置換された C 1〜8 アルコキシを表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示され る化合物を、 脱保護反応に付すことにより製造することができる。
脱保護反応は公知であり、 例えば、
( 1 ) アル力リ条件下における脱保護反応、
(2) 酸性条件下における脱保護反応、
(3) 加水素分解による脱保護反応が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
(1) アルカリ条件下における脱保護反応は、 例えば、 有機溶媒 （メタノ ール、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメチルホルムアミド等） 中、 ァ ルカリ金属の水酸化物 （水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウ ム等） 、 アルカリ土類金属の水酸化物 （水酸化バリウム、 水酸化カルシウム 等） または炭酸塩 （炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等） 、 有機アミン （トリ ェチルァミン、 ジイソピルェチルァミン、 ピぺラジン等） または四級アンモ 二ゥム塩 （テトラプチルアンモユウムフルオライド等） あるいはその水溶液 もしくはこれらの混合物を用いて、 0〜4 0 °Cで行なわれる。
( 2 ) 酸条件下での脱保護反応は、 例えば、 有機溶媒 （塩化メチレン、 ク ロロホルム、 ジォキサン、 酢酸ェチル、 ァュソール等） 中、 有機酸 （酢酸、 トリフルォロ酢酸、 メタンスルホン酸等） 、 または無機酸 （塩酸、 硫酸等） もしくはこれらの混合物 （臭化水素/酢酸等） 中、 0〜1 0 0 °Cで行なわれ る。
( 3 ) 加水素分解による脱保護反応は、 例えば、 溶媒 （エーテル系 （テト ラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン、 ジェチルエーテル等） 、 ァノレコーノレ系 （メタノーノレ、 エタノーノレ等） 、 ベンゼン系 (ベンゼン、 トノレ ェン等） 、 ケトン系 （アセトン、 メチルェチルケトン等） 、 ュトリル系 （ァ セトュトリル等） 、 アミド系 （ジメチルホルムアミド等） 、 水、 酢酸ェチル、 酢酸またはそれらの 2以上の混合溶媒等） 中、 触媒 （パラジウム一炭素、 パ ラジウム黒、 水酸化パラジウム、 酸化白金、 ラネーュッケル等） の存在下、 常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモユウム存在下、 0〜2 0 0 で行なわれる。 [ 2 ] 一般式 （I ) で示される本発明化合物のうち、 一般式 （IB)
Figure imgf000022_0001
(式中、 全ての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 般式 （Π)
Figure imgf000023_0001
(式中、 R 2— 1および R 3一1のうち一方は水素原子を表わし、他方は (1)C 1〜 8アルキル、 （2)C 3〜 7シクロアルキル、 （3)C 3〜 7シク口アルキルで置換 された C 1〜8アルキル、 （4) 1〜 3個のハロゲン原子で置換された C 1〜8 アルキル、 （5)フエニルで置換された C 1〜8アルキル、 （6)
(CH2)n
(基中、 nは 1〜5を表わす。 ） 、 （7)保護された水酸基、 C l〜8アルコキ シおよび C 1〜8ァシルォキシから選ばれる 1〜 2個の基によって置換され ている C l〜8アルキル、 （8)保護された水酸基、 C l〜8アルコキシおよび C 1〜8ァシルォキシから選ばれる 1〜 2個の基によって置換されている C 3〜7シクロアルキル、 （9)保護された水酸基、 C 1〜8アルコキシおよび C 1〜8ァシルォキシから選ばれる 1〜 2個の基によって置換されている C 3 〜 7シクロアルキルで置換された C 1〜8アルキル、（10)保護された水酸基、 C 1〜 8アルコキシおよび C 1〜8ァシルォキシから選ばれる 1〜2個の基 によって置換されているフエニルで置換された C 1〜8ァノレキル、 または (11) 保護された水酸基、 C 1〜8アルコキシおよび C 1〜8ァシルォキシから選 ばれる 1〜 2個の基によって置換されている
(CH2)n であり、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と、 一般式 （m) R7— OH (ΠΓ)
(式中、 R 7は (1)保護された水酸基および C 1〜8ァシルォキシから選ばれる 1〜 2個の基によって置換されている C 1〜8アルキル、 （2)保護された水酸 基、 C 1〜8アルコキシおよび C 1〜8ァシルォキシから選ばれる 1〜2個 の基によって置換されている C 3〜7シクロアルキル、（3)保護された水酸基、 C 1〜8アルコキシおよび C 1〜8ァシルォキシから選ばれる 1〜2個の基 によって置換されている C 3〜7シクロアルキルが置換している C 1〜8ァ ルキル、 （4)保護された水酸基、 C 1〜 8アルコキシおよび C 1〜 8ァシルォ キシから選ばれる 1〜 2個の基によって置換されているフエニルが置換して いる C 1〜 8アルキル、 または (5)保護された水酸基、 C 1〜 8アルコキシぉ よび C 1〜8ァシルォキシから選ばれる 1〜 2個の基によって置換されてい る
Figure imgf000024_0001
を表わす。 なお、 一般式 （m) で示される化合物はすべての異性体を含む。 ) で示される化合物とを反応させることにより、 また、 保護された水酸基を有 する化合物の場合は引き続いて脱保護反応に付すことによって製造すること ができる。
一般式 （π) および一般式 （m) で示される化合物の反応は公知であり、 例 えば、 有機、溶媒 （ジクロロメタン、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ァセトュトリル、 ベンゼン、 トルエン等） 中、 ホスフィン化合物 （トリフエ ニルホスフィン、 トリプチ/レホスフィン、 トリメチルホスフィン等） 存在下、 ァゾ化合物 （ァゾジカルボン酸ジェチル、 ァゾジ力ルポン酸ジイソプロピル、
1， 1， 一 （ァゾジカルボニル） ジピペリジン、 1 , 1 ' ーァゾビス （N, N—ジメチルホルムアミド） 等） を用いて、 0〜4 0 °Cで行われる。 水酸基の保護基としては、 例えばメ トキシメチル基、 2—テトラヒドロピ ラ -ル基、 t -プチルジメチルシリル基、 t一プチルジフエニルシリル基、 ァセチル基、 ベンジル基が挙げられる。 また、 その脱保護反応は公知であり、
( 1 ) アル力リ条件下における脱保護反応、
( 2 ) 酸性条件下における脱保護反応、
( 3 ) 加水素分解による脱保護反応、
( 4 ) シリル基の脱保護反応等が挙げられる。
アルカリ条件下における脱保護反応、 酸性条件下における脱保護反応、 お よび加水素分解による脱保護反応は、 前記と同じ方法によって行われる。 シリル基の脱保護反応は、 例えば、 水と混和しうる有機溶媒 （テトラヒド 口フラン、 ァセト-トリル等） 中、 フッ化テトラー n—プチルアンモ -ゥム を用いて、 0〜4 0 °Cで行なわれる。
当業者には容易に理解できることではあるが、 これらの脱保護反応を使い 分けることにより、 目的とする本発明化合物を容易に製造することができる。
[ 3 ] 一般式 （I ) で示される化合物のうち、 pが 0であり、 R 6が NHO H である化合物、 すなわち一般式 （IC)
Figure imgf000025_0001
(式中、 全ての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 般式 （IV)
Figure imgf000025_0002
(式中、 R 2および R 3一2のうち一方力 （1)保護された水酸基および C l〜 8ァシルォキシから選ばれる 1〜 2個の基によって置換されている C 1〜8 アルキル、 （2)保護された水酸基、 C 1〜 8アルコキシおよび C 1〜 8ァシル ォキシから選ばれる 1〜 2個の基によって置換されている C 3〜 7シクロア ルキル、 （3)保護された水酸基、 C 1〜 8アルコキシおよび C 1〜 8ァシルォ キシから選ばれる 1〜 2個の基によって置換されている C 3〜 7シクロアル キルが置換している C 1〜 8アルキル、 （4)保護された水酸基、 C 1〜 8アル コキシおよび C 1 ~ 8ァシルォキシから選ばれる 1〜 2個の基によって置換 されているフエニルが置換している C 1〜8アルキル、 または (5)保護された 水酸基、 C 1〜8アルコキシおよび C 1〜8ァシルォキシから選ばれる 1〜 2個の基によって置換されている
Figure imgf000026_0001
を表わし、 他方が、 (1)C 1〜 8アルキル、 (2)C 3〜 7シク口アルキル、 (3)C 3〜 7シクロアルキルで置換された C 1〜8アルキル、 （4) 1〜 3個のハロゲ ン原子で置換された C 1〜 8アルキル、 （5)フエニルで置換された C 1〜 8ァ ルキル、 （6)
Figure imgf000026_0002
(7)保護された水酸基、 C 1〜 8アルコキシぉよび C 1〜 8ァシルォキシから 選ばれる 1〜 2個の基によって置換されている C 1〜8アルキル、 （8)保護さ れた水酸基、 C 1〜8アルコキシおよび C 1〜8ァシルォキシから選ばれる 1〜2個の基によって置換されている C 3〜7シクロアルキル、 （9)保護され た水酸基、 C 1〜8アルコキシおよび C 1〜8ァシルォキシから選ばれる 1 〜 2個の基によって置換されている C 3〜 7シクロアルキルが置換している C 1〜 8アルキル、（10)保護された水酸基、 C 1〜 8アルコキシおよび C 1〜 8ァシルォキシから選ばれる 1〜 2個の基によって置換されているフエ-ル が置換している C 1〜8ァノレキル、 または (11)保護された水酸基、 C 1〜8ァ ルコキシおよび C 1〜8ァシルォキシから選ばれる 1〜 2個の基によって置 換されている
Figure imgf000027_0001
を表わし、
R 8がヒドロキサム酸の保護基を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表 わす。 ) で示される化合物を脱保護反応に付すことにより製造することがで さる。
ヒドロキサム酸の保護基としては、 t—プチル基、 一 C (C H 3) 2 - O C H 3基、 ベンジル基、 t—プチルジメチルシリル基およびテトラヒドロビラン 一 1一ィル基等が挙げられるが、 それ以外にも容易にかつ選択的に脱離でき る基であれば特に限定されない。 例えば、 T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd edition, Wiley, New York, 1999に記載されたものが用いら れる。
ヒドロキサム酸の保護基の脱保護反応はよく知られており、 例えば、
( 1 ) アル力リ条件下における脱保護反応、
( 2 ) 酸性条件下における脱保護反応、
( 3 ) 加水素分解による脱保護反応、
( 4 ) シリル基の脱保護反応等が挙げられる。
これらの反応は前記と同様の方法によって行なうことができる。
水酸基の保護基の脱保護反応は前記した方法によって行なうことができる。
[ 4 ] 一般式 （I ) で示される化合物のうち、 Pが 1である化合物、 すなわ ち一般式 （ID)
Figure imgf000028_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 前記一般式 （IA) 、 一般式 （IB) または一般式 （IC) で示される化合物を酸 化反応に付すことにより製造することができる。
この酸化反応は公知であり、 例えば、 適当な溶媒 （ジクロロメタン、 クロ ロホノレム、 ベンゼン、 クロ口ベンゼン、 へキサン、 メタノーノレ、 t一プチノレ アルコール、 ァセトニトリル、 アセトン、 酢酸、 ジォキサン、 水等） または それらの混合溶媒中で、 過剰の酸化剤 （過酸化水素水、 t一プチルヒドロぺ ルォキシド、 次亜塩素酸ナトリゥム、 過ョゥ素酸ナトリゥム、 亜硝酸ァシル、 過ホウ酸ナトリウム、 過酸 （例えば、 3—クロ口過安息香酸、 過酢酸等） 、 ボタシゥムパーォキシモノスルフェート （例えば、 商品名ォキソン） 、 過マ ンガン酸カリウム、 クロム酸等） の存在下、 一 7 8〜 6 0 °Cの温度で反応さ せることにより行なわれる。 また、 上記のような反応試薬にバナジウムゃモ リブデンなどの金属触媒を添加する反応やローズベンガルなどの触媒存在下、 光照射により一重項酸素を発生させる反応なども行われる。
一般式 （Π) 、 (ΙΠ) 、 および （IV) で示される化合物はそれ自体公知であ る力、 あるいは公知の方法により容易に製造することができる。
例えば、 一般式 （Π) および （IV) で示される化合物は以下の反応工程式 1 および 2で示される方法により製造することができる。 ^工程-式 1
Figure imgf000029_0001
脱保護
R4 R5
CH2)m-C— COR' 6-1
(Π) 反応工程式 2
Figure imgf000030_0001
H2N-0-R8 (X)
Figure imgf000030_0002
反応工程式 1および 2中、 R 2 3および R 3 3のうち一方は水酸基の保護基 を表わし、 他方は (1)C 1〜 8アルキル、 （2)C 3〜 7シク口アルキル、 （3) C 3 〜 7シクロアルキルで置換された C 1〜 8アルキル、 （4) 1〜 3個のハロゲン 原子で置換された C 1〜8アルキル、 （5)フエエルで置換された C 1〜8アル キル、 （6)
Figure imgf000031_0001
(7)保護された水酸基、 C l〜8アルコキシおよび〇 1〜8ァシルォキシから 選ばれる 1〜2個の基によって置換されている C 1〜8アルキル、 （8)保護さ れた水酸基、 C 1〜8アルコキシおよび C 1〜 8ァシルォキシから選ばれる 1〜 2個の基によって置換されている C 3 ~ 7シクロアルキル、 （9)保護され た水酸基、 C 1〜 8アルコキシおよび C 1〜8ァシルォキシから選ばれる 1 〜 2個の基によって置換されている C 3〜7シクロアルキルが置換している C 1〜 8アルキル、（10)保護された水酸基、 C 1〜 8アルコキシおよび C 1〜 8ァシルォキシから選ばれる 1〜 2個の基によって置換されているフエニル が置換している C 1〜8アルキル、 または (11)保護された水酸基、 C l〜8 7 ルコキシおよび C 1〜8ァシルォキシから選ばれる 1〜 2個の基によって置 換されている
Figure imgf000031_0002
であり、
その他の記号は前記と同じ意味を表わす。
また、反応工程式 2中の一般式（m-i) で示される化合物は以下の反応工程 式 3に示す方法によっても、 製造することができる。 反 工程式 3
Figure imgf000032_0001
R4 R5
-(CH2)m-b-COR6-1 (XH)
Figure imgf000032_0002
反応工程式 3中、 Wは脱離基 （例えば、 ハ口ゲン原子、 トリフルォロメチ ルスルホュルォキシ基、 メシルォキシ基、 トシルォキシ基） を表わし、 B o cは t一ブトキシカルボニルを表わし、
M s C 1はメシルク口リ ドを表わし、
E t 3 Nはトリエチルァミンを表わし、
L i HMD Sはリチウムへキサメチルジシラジドを表わし、
T F Aはトリフルォロ酢酸を表わし、
P h S M eはチオア二ソールを表わし、
L i A 1 H4水素化リチウムアルミニウムを表わし、
その他の記号は前記と同じ意味を表わす。
反応工程式 1、 2および 3中、 出発原料として用いる一般式 （VI) 、 (IX) 、 (X) 、 (ΧΠ) (XIV) 、 (XVH) および （XXI) で示される化合物は公知 であるか、 あるいは公知の方法により容易に製造することができる。
本明細書中の各反応において、 反応生成物は通常の精製手段、 例えば、 常 圧下または減圧下における蒸留、 シリカゲルまたはケィ酸マグネシウムを用 いた高速液体クロマトグラフィー、 薄層クロマトグラフィー、 あるいはカラ ムクロマトグラフィーまたは洗浄、 再結晶等の方法により精製することがで きる。 精製は各反応ごとに行なってもよいし、 いくつかの反応終了後に行な つてもよい。
[薬理効果]
一般式 （I ) で示される本発明化合物が P D E 4阻害活性を有することは、 以下の実験によつて確認された。
( I ) インビトロ （in vitro) 酵素アツセィ
[実験方法]
U 9 3 7細胞 （ヒト単球由来） を 1 0 %ゥシ胎児血清を含む P RM I 1 6 4 0培地中で培養した。 U 9 3 7細胞を回収し、 2 0 mMトリス塩酸 （Tris- HC 1 ) [ H8.0, PMS F ( 1 mM) 、 ロイぺプチン （Leupetin) (1 μ g /mL) ， ぺプスタチン A (pepstatin A) (1 μ g/mL) ] 中でホモジナイ ズした。 遠心分離 （15,000r pmで 1 0分間） 後、 上清を回収し、 0.45μπιの フィルターでろ過した。 サンプノレを Mo n o Q (フアルマシア社製、 強陰ィ オン交換力ラム） 力ラムに載せ、 N a C 1の 0〜0.8Mの濃度勾配で溶出した。 Ι Ο μΜロリプラム （rolipram： PDE 4選択的阻害剤） により P D E活性の 消失した画分を回収し、 PDE 4阻害活性を測定するための酵素液として使 用し/こ。
酵素活性測定は、 以下の方法で行なった。 80 Lの希釈酵素液 （0.1m g Zk gゥシ血清アルブミン含有リン酸バッファー （pH7.4) ) 、 1 0 の 本発明化合物液 （1 0%DMSO) および 1 0 Lの3 H— c AMP (20,000 c pm、 10 μΜ) [Mg SO4 (1 0 OmM)およぴゥシ血清アルブミン（1 mg/mL) を含むイミダゾールバッファー （1 00mM、 p H7.5) ] を混 合し、 室温で 30分間インキュベートした。 2.5分間電子レンジ処理し反応を 停止させた。遠心（2,000 r p mで 1分間）後、 10 μ Lのへビ毒（snake venom) (lmg /m L、 シグマ社製、 商品番号 V 7000) を加え、 室温で 30分 間インキュベートした。 上清 50 Lをアルミナカラム （1 00 /z L) に載 せ、 80 μ Lの 0.005Ν塩酸で溶出し、 溶出液の放射活性を測定した。
本発明化合物の P D Ε 4阻害活性率を以下の式より算出した。 。 ナ， ハ ( 本発明化合物存在下の放射活性 \
PDE4活性阻害率（ο/ο) = 1 X 100
V 本発明化合物非存在下の放射活性 ノ
I C50値は PDE4活性を 50%阻害する本発明化合物濃度として、 各化 合物について算出した。 例えば、 実施例番号 2の化合物は、 1。5。値が76 nMであった。
(Π) TNFひ産生抑制作用
健常人より採取したへパリン加血液を 96—ゥエルプレート （well plate)の 1 wellあたりに 180 x Lずつ分注した。本発明化合物溶液（DMS Oの終濃 度、 0.1%以下） を 10 /x L添加し、 30分間、 37°Cで 5% CO2インキュ ベータ内に静置する。 これに 10 μ Lの LP S溶液を添加して反応を開始し た。 CO 2インキュベータ （5% CO 2、 加湿） にて 6時間インキュベート後、 プレートを振とうさせ、 300 X g、 5分間遠心し、 上清 （血漿） を 50 /x L回収した。ヒト TNFaEL I SAキット（DIACLONE Cat No.850.090.096) を用い、 添付の方法に従って上清中の TNF α量を測定した。 その結果、 本 発明化合物は用量依存的な抑制作用を示した。
mm
一般式 （I) で示される本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、 医 薬として使用するために十分安全であると考えられる。 産業上の利用可能性
[医薬品への適用]
一般式 （I) で示される本発明化合物は、 PDE4阻害活^を有するため、 炎症性疾患 （喘息、 慢性閉塞性肺疾患、 敗血症、 サルコィドーシス、 腎炎、 肝炎、 腸炎等） 、 糖尿病性疾患、 アレルギー性疾患 （アレルギー性鼻炎、 ァ トビー性皮膚炎等） 、 自己免疫疾患 （潰瘍性大腸炎、 クローン病、 リュウマ チ、 乾癬、 多発性硬化症、 膠原病等） 、 目艮疾患 （アレルギー性結膜炎、 季節 性結膜炎等） 、 骨粗しょう症、 骨折、 変形性関節症、 肥満症、 過食症、 抗ぅ つ、 パーキンソン病、 痴呆症、 虚血再かん流障害、 白血病、 AI DS、 ショ ック、 全身性炎症反応症候群 (S I RS) 等の予防および Zまたは治療に有 用であると考えられる。
一般式 （I) で示される化合物またはそれらの非毒性塩は、
1) その化合物の予防および Zまたは治療効果の補完および Zまたは増強、 2) その化合物の動態 '吸収改善、 投与量の低減、 および/または
3 ) その化合物の副作用の軽減
のために他の薬剤と組み合わせて、 併用剤として投与してもよい。
一般式 （I ) で示される化合物と他の薬剤の併用剤は、 1つの製剤中に両 成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、 また別々の製剤にして投与 する形態をとつてもよい。 この別々の製剤にして投与する場合には、 同時投 与および時間差による投与が含まれる。 また、 時間差による投与は、 一般式
( I ) で示される化合物を先に投与し、 他の薬剤を後に投与してもよいし、 他の薬剤を先に投与し、 一般式 （I ) で示される化合物を後に投与してもか まわず、 それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
上記併用剤により、 予防および または治療効果を奏する疾患は特に限定 されず、 一般式 （I ) で示される化合物の予防および Zまたは治療効果を捕 完および Zまたは増強する疾患であればょ 、。
例えば、 一般式 （I ) で示される化合物の喘息および/または慢性閉塞性 肺疾患に対する予防およぴ Zまたは治療効果の補完および/または増強のた めの他の薬剤としては、 例えば、 ステロイド剤、 2アドレナリン受容体刺激 薬、 ロイコトリェン受容体拮抗剤、 ト口ンボキサン合成酵素阻害剤、 トロン ボキサン Α 2受容体拮抗剤、 メディエーター遊離抑制薬、 抗ヒスタミン剤、 キ サンチン誘導体、 抗コリン薬、 サイト力イン阻害薬、 プロスタグランジン類、 フオルスコリン製剤、 ェラスターゼ阻害剤、 メタ口プロテアーゼ阻害剤、 去 痰薬、 抗生物質等が挙げられる。
例えば、 一般式 （I ) で示される化合物のアレルギー性鼻炎に対する予防 およぴ Ζまたは治療効果の補完および Ζまたは増強のための他の薬剤として は、 例えば、 抗ヒスタミン剤、 メディエーター遊離抑制薬、 トロンボキサン 合成酵素阻害剤、 ト口ンボキサン 2受容体拮抗剤、 ロイコトリエン受容体拮 抗剤、 ステロイド剤、 ]3 2アドレナリン受容体刺激薬、 キサンチン誘導体、 抗 コリン薬等が挙げられる。
例えば、 一般式 （I ) で示される化合物の骨粗しょう症および Zまたは骨 折に対する予防および/または治療効果の補完および/または増強のための 他の薬剤としては、 例えば、 ビスホスホネート製剤、 ビタミン D製剤、 カル シゥム補助剤、 エストロゲン製剤、 カルシトニン製剤、 イソフラボン系製剤、 タンパク同化ステロイド剤、 ビタミン K製剤、 プロスタグランジン類、 カテ プシン K阻害剤等が挙げられる。
例えば、 一般式 （I ) で示される化合物の潰瘍性大腸炎および/またはク ローン病に対する予防および/または治療効果の補完およびノまたは増強の ための他の薬剤としては、 例えば、 プロスタグランジン合成酵素阻害剤、 ス テロイド剤、 免疫抑制剤、 ロイコトリェン受容体拮抗剤、 T N F a拮抗薬、 接着分子阻害剤、 5—リポキシゲナーゼ阻害剤、 エラスターゼ阻害剤、 メタ 口プロテアーゼ阻害剤等が挙げられる。
例えば、 一般式 （I ) で示される化合物のリュウマチに対する予防および Zまたは治療効果の補完および/または増強のための他の薬剤としては、 例 えば、 非ステロイド系抗炎症薬、 疾患修飾性抗リゥマチ剤 （遅効性抗リゥマ チ剤） 、 ステロイド剤、 免疫抑制剤、 消炎酵素剤、 軟骨保護剤、 T細胞阻害 剤、 T N F a阻害剤、 プロスタグランジン合成酵素阻害剤、 I L一 6阻害剤、 インターフェロン γ作動薬、 I L— 1阻害剤、 プロスタグランジン類等が挙 げられる。
ステロイド剤としては、 例えば、 外用薬としては、 プロピオン酸クロベタ ゾール、 酢酸ジフロラゾン、 フルオシノエド、 フランカルポン酸モメタゾン、 ジプロピオン酸ベタメタゾン、 酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、 吉草酸ベタ メタゾン、 ジフルプレドナート、 プデソニド、 吉草酸ジフルコルトロン、 ァ ムシノ-ド、 ハルシノニド、 デキサメタゾン、 プロピオン酸デキサメタゾン、 吉草酸デキサメタゾン、 酢酸デキサメタゾン、 酢酸ヒドロコルチゾン、 酪酸 ヒドロコルチゾン、 酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、 プロピオン酸デプ ロドン、 吉草酸酢酸プレド-ゾロン、 フルオシノロンァセト -ド、 プロピオ ン酸べクロメタゾン、 トリアムシノロンァセトエド、 ピバル酸フルメタゾン、 プロピオン酸アルクロメタゾン、 酪酸クロベタゾン、 プレドニゾロン、 プロ ピオン酸ぺクロメタゾン、 フルドロキシコルチド等が挙げられる。
内服薬、 注射剤としては、 酢酸コルチゾン、 ヒ ドロコルチゾン、 リン酸ヒ ドロコルチゾンナトリウム、 コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、 酢酸フ ノレドロコノレチゾン、 プレドニゾロン、 酢酸プレドュゾロン、 コハク酸プレド ニゾ口ンナトリウム、 プチル酢酸プレドニゾロン、 リン酸プレドニゾ口ンナ トリウム、 酢酸ハロプレドン、 メチルプレドニゾロン、 酢酸メチルプレドニ ゾロン、 コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、 トリアムシノロン、 酢 酸トリアムシノロン、 トリアムシノロンァセトュド、 デキサメサゾン、 酢酸 デキサメタゾン、 リン酸デキサメタゾンナトリウム、 パルミチン酸デキサメ タゾン、 齚酸パラメサゾン、 ベタメタゾン等が挙げられる。
吸入剤としては、 プロピオン酸ベタ口メタゾン、 プロピオン酸フルチ力ゾ ン、 ブデソエド、 フルニソリ ド、 トリアムシノロン、 S T— 1 2 6 P、 シク レソ -ド、 デキサメタゾンパロミチオネート、 モメタゾンフランカルボネー ト、 プラステロンスルホネート、 デフラザコート、 メチルプレドニゾロンス レプタネート、 メチルプレドエゾロンナトリゥムスクシネート等が挙げられ る。
非ステロイ ド系抗炎症薬としては、 例えば、 サザピリン、 サリチル酸ナト リウム、 アスピリン、 アスピリン .ダイアルミネート配合、 ジフル二サル、 インドメタシン、 スプロフェン、 ゥフエナマート、 ジメチノレイソプロピノレア ズレン、 プフエキサマク、 フエノレビナク、 ジクロフエナク、 トノレメチンナト リウム、 クリノリル、 フェンブフェン、 ナプメ トン、 プログルメタシン、 ィ ンドメタシンフアルネシノレ、 ァセメタシン、 マレイン酸プログノレメタシン、 アンフエナクナトリウム、 モフエゾラク、 エトドラク、 イブプロフェン、 ィ ブプロフェンピコノール、 ナプロキセン、 フルルビプロフェン、 フルルビプ 口フェンアキセチ /レ、 ケトプロフェン、 フエノプロフェンカルシウム、 チア プロフェン、 ォキサプロジン、 プラノプロフェン、 ロキソプロフエンナトリ ゥム、 アルミノプロフェン、 ザルトプロフェン、 メフエナム酸、 メフエナム 酸アルミニウム、 トルフエナム酸、 フロクタフエユン、 ケトフエ二ノレプタゾ ン、 ォキシフェンプタゾン、 ピロキシカム、 テノキシカム、 アンピロキシカ ム、 ナパゲルン軟膏、 ェピリゾール、 塩酸チアラミ ド、 塩酸チノリジン、 ェ モ Λ ^プアゾン、 スノレピリン、 ミグレニン、 サリ ドン、セデス G、 アミピロ一 N、 ソルボン、 ピリン系感冒薬、 ァセトァミノフェン、 フエナセチン、 メシル酸 ジメ トチアジン、 シメ トリ ド配合剤、 非ピリン系感冒薬等が挙げられる。
免疫抑制剤としては、 例えば、 プロトピック （FK— 506) 、 メ トトレ キサート、 シクロスポリン、 ァスコマイシン、 レフルノミド、 ブシラミン、 サラゾスルフアビリジン等が挙げられる。
プロスタグランジン類 （以下、 PGと略記する。 ） としては、 PG受容体 ァゴニス ト、 PG受容体アンタゴニス ト等が挙げられる。
PG受容体としては、 PGE受容体 （EP 1、 EP 2、 EP 3、 EP4) 、 PGD受容体 （DP) 、 PGF受容体 （FP) 、 P G I受容体 （I P) 等が 挙げられる。
メディエーター遊離抑制薬としては、 例えば、 トラニラスト、 クロモグリ ク酸ナトリウム、 アンレキサノクス、 レビリナスト、 イブジラスト、 ダザノ ラスト、 ぺミロラストカリウム等が挙げられる。
抗ヒスタミン剤としては、 例えば、 フマル酸ケトチフェン、 メキタジン、 塩酸ァゼラスチン、 ォキサトミド、 テ^/フエナジン、 フマル酸ェメダスチン、 塩酸ェピナスチン、 ァステミゾー^/、 ェバスチン、 塩酸セチリジン、 べポタ スチン、 フエキソフエナジン、 口ラタジン、 デス口ラタジン、 塩酸ォロパタ ジン、 TAK— 427、 ZCR— 2060、 N I P— 530、 モメタゾンフ 口エート、 ミゾラスチン、 BP— 294、 アンドラスト、 オーラノフィン、 アタリバスチン等が挙げられる。
2アドレナリン受容体刺激薬としては、 例えば、 臭化水素酸フエノテロ一 ル、 硫酸サルブタモール、 硫酸テルブタリン、 フマル酸フオルモテロール、 キシナホ酸サルメテロール、 硫酸イソプロテレノール、 硫酸オルシプレナリ ン、 硫酸クロルプレナリン、 ェピネフリン、 塩酸トリメ トキノール、 硫酸へ キソプレナリンメシル、 塩酸プロ力テロール、 塩酸ッロブテロール、 ッロプ テ口ール、 塩酸ピルブテ口ール、 塩酸クレンブテ口ール、 塩酸マブテ口ール、 塩酸リ トドリン、 バンブテ口ール、 塩酸ドぺキサミン、 酒石酸メルァドリン、 AR-C 68397N レボサノレブタモーノレ、 R、 R—フォスレモテロ一ノレ、 K UR— 1246、 KUL- 721 1、 AR-C 89855, S— 1319等 が挙げられる。
ロイコトリェン受容体拮抗剤としては、 例えば、 プランルカスト水和物、 モンテノレカスト、 ザフィルノレカスト、 セラトロダスト、 MCC—847、 K CA— 757、 CS— 6 15、 YM- 1 58、 L一 7405 1 5、 CP— 1 95494、 LM- 1484、 RS— 635、 A— 93178、 S—364 96、 B I I L— 284、 ONO-4057等が挙げられる。
トロンボキサン合成酵素阻害剤としては、 例えば、 塩酸ォザダレル、 イミ トロダストナトリウム等が挙げられる。
トロンポキサン A 2受容体拮抗剤としては、 例えば、 セラトロダスト、 ラマ トロパン、 ドミ トロバンカルシウム水和物、 KT- 2 - 962等が挙げられ る。
キサンチシ誘導体としては、 例えば、 アミノフィリン、 テオフィリン、 ド キソフィリン、 シパムブイリン、 ジプロフィリン等が挙げられる。
抗コリン剤としては、 例えば、 臭化ィプラト口ピウム、 臭化ォキシトロピ ゥム、 臭化フノレトロピウム、 臭化シメ トロピウム、 テミベリン、 臭化チオト 口ピウム、 レバトロペート （U K—1 1 2 1 6 6 ) 等が挙げられる。
サイ トカイン阻害薬としては、 例えばトシル酸スブラタスト （商品名アイ ピーディ） 等が挙げられる。
プロスタダランジン合成酵素阻害剤としては、 例えば、 サラゾスルファピ リジン、 メサラジン、 ォサラジン、 4ーァミノサリチノレ酸、 J T E—5 2 2、 オーラノフィン、 カノレプロフェン、 ジフェンビラミド、 フルノキサプロフエ ン、 フノレ^/ビブ口フェン、 インドメタシン、 ケトプロフェン、 ロ^^ノキシカ ム、 ロキソプロフェン、 メロキシカム、 ォキサプロジン、 パーサルミ ド、 ピ プロキセン、 ピロキシカム、 ピロキシカムベータデックス、 ピロキシカムシ ンナメート、 トロピンインドメタシネート、 ザルトプロフェン、 プラノプロ フェン等が挙げられる。
去痰薬としては、 例えば、 アンモニアウイキヨゥ精、 炭酸水素ナトリウム、 塩酸ブロムへキシン、 カルボシスティン、 塩酸アンブロキソール、 塩酸アン プロキゾール徐放剤、 メチルシスティン塩酸塩、 ァセチルシスティン、 塩酸 L—ェチルシスティン、 チロキサポール等が挙げられる。
ビスホスホネート製剤としては、 例えば、 アレンドロネートナトリウム、 クロドロネ一トニナトリゥム、 パミ ドロネートニナトリゥム、 ェチドロネ一 トニナトリウム、 ィバンド口ネート、 インカドロネートニナトリウム、 ミノ ドロネート、 オルパドロネート、 リセドロネートナトリウム、 チノレドロネ一 ト、 ゾレドロネート等が挙げられる。
カルシトェン製剤としては、 例えば、 カルシトェン、 エルカトニン等が挙 げられる。
消炎酵素剤としては、 例えば、 塩化リゾチーム、 ブロメライン、 プロナー ゼ、 セラぺプターゼ、 ストレプトキナーゼ 'ストレプトドルナーゼ配合剤等 が挙げられる。 疾患修飾性抗リウマチ剤 （遅効性抗リウマチ剤） としては、 例えば、 金チ ォグルコース、 金チオリンゴ酸ナトリウム、 オーラノフィン、 ァクタリット、
D—ぺニシラミン製剤、 口ベンザリットニナトリウム、 ブシラミン、 ヒドロ キシクロロキン、 サラゾスルファピリジン等が挙げられる。
軟骨保護剤としては、 例えば、 ヒアルロン酸ナトリウム等が挙げられる。 一般式 （I ) で示される化合物と他の薬剤の重量比は特に限定されない。 他の薬剤は、 任意の 2種以上を組み合わせて投与してもよい。
また、 一般式 （I ) で示される化合物の予防および Zまたは治療効果を補 完ぉよび Zまたは増強する他の薬剤には、 上記したメカ二ズムに基づいて、 現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。 本発明で用いる一般式 （I ) で示される本発明化合物、 または一般式 （I ) で示される本発明化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、 通 常、 全身的または局所的に、 経口または非経口の形で投与される。
投与量は、 年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 処理時間等により異 なるが、 通常、 成人一人あたり、 1回につき、 l m gから lOOOm gの範囲で、 1日 1回から数回経口投与されるか、 または成人一人あたり、 1回につき、 l m gから 1 0 O m gの範囲で、 1日 1回から数回非経口投与 （好ましくは、 静脈内投与） されるカ または 1日 1時間から 2 4時間の範囲で静脈内に持 続投与される。
もちろん前記したように、 投与量は、 種々の条件によって変動するので、 上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、 また範囲を越えて必要な場 合もある。
一般式 （I ) で示される本発明化合物、 または一般式 （I ) で示される本 発明化合物と他の薬剤の併用剤を投与する際には、 経口投与のための固体組 成物、 液体組成物およびその他の組成物および非経口投与のための注射剤、 外用剤、 坐剤、 点眼剤、 吸入剤等として用いられる。 経口投与のための固体組成物には、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 顆粒 剤等が含まれる。
カプセル剤には、 ハードカプセルおよぴソフトカプセルが含まれる。
このような固体組成物においては、 ひとつまたはそれ以上の活'1~生物質が、 少なくともひとつの不活性な希釈剤、 例えばラタトース、 マンュトール、 グ ノレコース、 ヒ ドロキシプロピノレセノレロース、 微結晶セルロース、 デンプン、 ポリビュルピロリドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。 組成物は、 常法に従って、 不活性な希釈剤以外の添加剤、 例えばステアリン 酸マグネシゥムのような潤滑剤、 繊維素グリコ一ル酸カルシゥムのような崩 壊剤、 ラタトースのような安定化剤、 グルタミン酸またはァスパラギン酸の ような溶解捕助剤を含有していてもよい。 錠剤または丸剤は必要により白糖、 ゼラチン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセル ロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被覆してい てもよいし、 また 2以上の層で被覆していてもよい。 さらにゼラチンのよう な吸収されうる物質のカプセルも包含される。
経口投与のための液体組成物は、 薬剤的に許容される乳濁剤、 溶液剤、 シ ロップ剤、 エリキシル剤等を含む。 このような液体組成物においては、 ひと つまたはそれ以上の活性物質が、 一般的に用いられる不活性な希釈剤 （例え ば、 精製水、 エタノール） に含有される。 この組成物は、 不活性な希釈剤以 外に湿潤剤、 懸濁剤のような捕助剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 P方腐剤を含 有していてもよい。
経口投与のためのその他の組成物としては、 ひとつまたはそれ以上の活性 物質を含み、 それ自体公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。 この組成物は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリゥムのような安定剤と 等張性を与えるような緩衝剤、 例えば塩化ナトリゥム、 タエン酸ナトリウム あるいはクェン酸のような等張剤を含有していてもよい。 スプレ^"剤の製造 方法は、 例えば米国特許第 2,868，691号および同第 3,095，355号に詳しく記載 されている。
本宪明による非経口投与のための注射剤としては、 無菌の水性およびノま たは非水性の溶液剤、 懸濁剤、 乳濁剤を包含する。 水性の溶液剤、 懸濁剤と しては、 例えば注射用蒸留水おょぴ生理贪塩水が含まれる。 非水溶性の溶液 剤、 懸濁剤としては、 例えばプロピレングリコ ル、 ポリェチレングリコー ル、 ォリーブ油のような植物油、 エタノールのようなアルコール類、 ポリソ ルベート 8 0 (登録商標） 等がある。 また、 無菌の水性と非水性の溶液剤、 懸濁剤および乳濁剤を混合して使用してもよい。 このような組成物は、 さら に防腐剤、 湿潤剤、 乳化剤、 分散剤、 安定化剤 （例えば、 ラタトース） 、 溶 解捕助剤 （例えば、 グルタミン酸、 ァスパラギン酸） のような捕助剤を含ん でいてもよい。 これらはバクテリア保留フィルターを通すろ過、 殺菌剤の配 合または照射によって無菌化される。 これらはまた無菌の固体組成物を製造 し、 例えば凍結乾燥品の使用前に、 無菌化または無菌の注射用蒸留水または 他の溶媒に溶解して使用することもできる。
非経口投与のための点眼剤の剤形としては、 点眼液、 懸濁型点眼液、 乳濁 型点眼液、 用日寺溶解型点眼液およぴ眼軟膏が含まれる。
これらの点眼剤は公知の方法に準じて製造される。 例えば、 点眼液の場合 には、 等張化剤 （塩化ナトリウム、 濃グリセリン等） 、 緩衝化剤 （リン酸ナ トリゥム、酢酸ナトリゥム等） 、 界面活性剤 （ポリソルベート 8 0 (商品名） 、 ステアリン酸ポリオキシル 4 0、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等） 、 安 定化剤 （タエン酸ナトリウム、 ェデト酸ナトリウム等） 、 防腐剤 （塩化ベン ザルコユウム、 パラベン等） などを必要に応じて適宜選択して調製される。 これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によつて調製される。
非経口投与のための吸入剤としては、 エアロゾル剤、 吸入用粉末剤又は吸 入用液剤が含まれ、 当該吸入用液剤は用時に水又は他の適当な媒体に溶解又 は懸濁させて使用する形態であってもよい。
これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。
例えば、 吸入用液剤の場合には、 防腐剤 （塩化ベンザルコ-ゥム、 パラべ ン等） 、 着色剤、 緩衝化剤 （リン酸ナトリウム、 酢酸ナトリウム等） 、 等張 化剤 （塩化ナトリウム、 濃グリセリン等） 、 増粘剤 （カリボキシビュルポリ マー等） 、 吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。
吸入用粉末剤の場合には、 滑沢剤 （ステアリン酸およびその塩等） 、 結合 剤 （デンプン、 デキストリン等） 、 賦形剤 （乳糖、 セルロース等） 、 着色剤、 防腐剤 （塩化ベンザルコユウム、 パラベン等） 、 吸収促進剤などを必要に応 じて適宜選択して調製される。
吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器 （アトマイザ一、 ネブライザ一） が使用され、 吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使 用される。
非経口投与のためのその他の組成物としては、 ひとつまたはそれ以上の活 性物質を含み、 常法により処方される外溶液剤、 軟膏、 塗布剤、 直腸内投与 のための坐剤およぴ膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。 発明を実施するための最良の形態
以下、 参考例および実施例によって本発明を詳述するが、 本発明はこれら に限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所、 T L Cに示されているカツコ內の 溶媒は、 使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、 割合は体積比を表わす。 NMRの箇所に示されている力ッコ内の溶媒は、 測定に使用した溶媒を示し ている。 参考例 1 (1 SR， 3 R S) —シス一 3— （t一プチノレ一 シ ク口ペントー 4—ェン一 1ーォーノレ
Figure imgf000046_0001
シス一 4ーシクロペンテン一 1， 3—ジォーノレ （2.50 g) のジメチノレホルム アミド （DMF； 5 OmL) 溶液に、 イミダゾール （6.40g) および 4ージメ チルァミノピリジン （DMAP ； 305mg) を加え、 氷冷下、 t—プチル ージメチルシリルクロリド （4.51g) の DMF (13mL) 溶液を滴下した。 混合溶液を 2.5時間撹拌し、 さらに室温でー晚撹拌した。反応溶液をジイソプ 口ピルエーテルで抽出した。 有機層を水および 1モル ZL塩酸で洗浄し、 硫 酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ ブイ一 （n—へキサン：酢酸ェチル = 10 ： 1→5 ： 1) で精製して、 以下 の物性値を有する標題ィ匕合物 (2.78 g) を得た。
NM (200 MHz, CDC13)： δ 5.97-5.87 (2H， m), 4.70-4.65 (2Η, m), 2.68 (1H, dt, J = 14.0, 7.5 Hz), 1.50 (1H, dt, J = 14.0， 5.0 Hz), 0.87 (9H, s), 0.08 (6H, s)。 参考例 2
(I RS, 3 SR) —シス一 3— ( t -プチルージメチルシリルォキシ） シ ク口ペンタン一 1一才一ノレ
Figure imgf000046_0002
参考例 1で製造した化合物（2.20 g )のエタノール（ 75 m L)溶液に、 5 % 白金 Z酸化アルミニウム （250mg) を加え室温で 4時間撹拌した。 反応 溶液をセライト （商品名） ろ過し、 エタノールで洗浄した。 ろ液おょぴ洗浄 液を合わせて濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n— へキサン：酢酸ェチル =5 ： 1) で精製して、 以下の物' I"生値を有する標題化 合物 （2.05 g) を得た。
NMR(200 MHz, CDC13)： δ 4.43-4.35 (IH, m), 4.30-4.20 (IH, m), 1.98-1.65 (6H, m), 0.88 (9H, s), 0.08 (6H, s)。 参考例 3
(I RS, 3 SR) 一シス一 1—ァセチルォキシ一 3— （t—プチルージメ チルシリルォキシ） シクロペンタン
Figure imgf000047_0001
参考例 2で製造した化合物 （2.58 g) のピリジン （8mL) 溶液に、 氷冷下、 無水酢酸 （4mL) および DMA P (25mg) を加えた。 混合物を 1. 5 時間撹拌し、 さらに室温でー晚撹拌した。 反応溶液に水を加え、 ジイソプロ ピルエーテルで抽出した。 有機層を水、 1モル ZL塩酸および炭酸水素ナト リウムで洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル =20 ： 1) で精製 して、 以下の物性値を有する標題化合物 (2.86 g) を得た。
miR(200 MHz, CDC13)： δ 5.08-4.95 (IH, m), 4.25-4.10 (IH, m), 2.30-2.15 (IH, m), 2.00 (3H, s)， 1.95-1.80 (2H， m), 1.78-1.56 (3H, m), 0.88 (9H, s), 0.06 (6H, s)。 参考例 4
(1 S R, 3 R S) —シス一 3—ァセチルォキシシクロペンタン一 1ーォー ノレ
Figure imgf000048_0001
参考例 3で製造した化合物 （2.85g) のテトラヒドロフラン （THF； 30 mL) 溶液に、 0°Cで 1モル ZLフッ化テトラ一 n—ブチルアンモユウムの THF溶液 (l2.1mL) を 10分かけて滴下して、 20分間撹拌し、 さらに室 温で 1時間撹拌した。 反応溶液に飽和酢酸アンモニゥム水溶液を加え、 ジィ ソプロピルエーテルおよび酢酸ェチル （2 : 1) の混合溶液で抽出した。 有 機層を水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1→2 ： 1 →1 ： 1) で精製して、 以下の物性値を有する標題化合物 (1.43 g) を得た。
MR(200 MHz, CDC13)： δ 5.23-5.13 (IH, m)， 4.38-4.28 (IH, m), 2.25-2.07 (IH, m), 2.05 (3H， s), 2.00-1.70 (5H, m)。 参考例 5
(1R， 3 S) —シス一 3—ァセチノレオキシシクロペンタン一 1—ォーノレ
Figure imgf000048_0002
(1 S, 3 R) 一シス一 3—ァセチノレオキシシクロペンタ一 4一ェン一 1 —オール (71 lmg) を用いて、 参考例 2と同様の操作を行って以下の物 性値を有する標題化合物 （464mg) を得た。
NMR(200 MHz, CDC13)： δ 5.23-5.13 (IH, m), 4.38-4.28 (IH, m), 2.25-2.07 (IH, m), 2.05 (3H,s), 2.00-1.70 (5 m)。 参考例 6
(1 S， 3 R) 一シス一 3—ァセチルォキシシクロペンタン一 1—オール
Figure imgf000049_0001
(1 R, 3 S) —シス一 3—ァセチノレオキシシクロペンタ一 4一ェンー 1 —オール (50 Omg) を用いて、 参考例 2と同様の操作を行って以下の物 性値を有する標題化合物 (343mg) を得た。
NMR(200 MHz, CDC13)： δ 5.23-5.13 (IH, m), 4.38-4.28 (IH, m)， 2.25-2.07 (IH, m), 2.05 (3H, s), 2.00-1.70 (5H, m)0 参考例 7
(1 SR, 3 SR) —トランス一 3— ( t—ブチルージメチルシリルォキシ） シクロペンタン一 1—ォーノレ、 および
(1 SR, 3RS) —シス一 3— ( t—ブチルージメチルシリルォキシ） シ ク口ペンタン一 1—才ーノレ
Figure imgf000049_0002
1, 3—ジヒドロキシペンタン（1.00 g)のジメチノレホノレムアミ ド（DMF ； 1 OmL) 溶液に、 イミダゾール （698mg) を加え、 氷冷下、 t—プチ ルージメチルシリルク口リド （1.40 g ) を加え、 室温にて 2時間半撹拌した。 反応溶液を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル = 1 1 ： 1→6 ： 1→2 ： 1) で精製 して、 以下の物性値を有するトランス体の標題化合物 （74 Omg) を得た。 また同時にシス異性体 （S6.9mg) も得た。
トランス体；
TLC： Rf 0.39 (n—へキサン：酢酸ェチル =4 : 1) ； NMR(300 MHz, CDC13)： δ 4.50-4.35 (m, 2H), 2.20-1.95 (m, 2H), 1.90-1.70 (m, 2H , 1.60-1.45 (m, 2H), 1.33 (br.s, IH), 0.87 (s， 9H), 0.04 (s， 6H)。
シス体；
TLC： Rf 0.44 (n—へキサン：酢酸ェチル =4 : 1) ；
NMR(300 MHz, CDC13)： δ 4.39 (m, IH), 4.25 (m, IH), 3.04 (d, J = 7.5 Hz, IH), 2.00-1.85 (m, 3H), 1.90-1.70 (m， 2H), 1.70-1.60 (m, IH), 0.89 (s, 9H), 0.08 (s， 6H)。 参考例 8
1 - ( 3—ベンジルォキシー 4ージフルォロメ トキシフエュル） シクロペン ター 3—ェンカノレボュトリノレ
Figure imgf000050_0001
アルゴン雰囲気下、 2一 (3—べンジルォキシ一 4ーメ トキシフエ二ノレ) エタンニトリル （7.19g) をテトラヒドロフラン （1 0 OmL) に溶解し、 一 7 8°Cで、 1Mリチウムへキサメチルジシラザンのテトラヒ ドロフラン溶液 (67.2m L) を滴下し、 一 7 8でで 1時間撹拌した。 反応混合物に 1， 2—ジ クロロブテン （3.41mL) を滴下し、 0°Cで 1時間半撹拌した。 反応混合物を 飽和塩化アンモュゥム水溶液で希釈後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水 および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃 縮して、 下記物性値を有する標題化合物 （9.25g) を得た。
TLC： Rf 0.55 (n—へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1)
MVIR(300 MHz, CDC13)： δ 7.46-7.30 (m, 5H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.12 (d, J = 2.1 Hz, IH), 7.02 (dd, J = 8.4 Hz, 2.1 Hz, IH), 6.57 (t， J = 75 Hz, IH), 5.84-5.76 (m， 2H), 5.15 (s， 2H , 3.34-3.22 (m, 2H), 2.92-2.82 (m, 2H)。 参考例 9
2— （3—ベンジルォキシ一 4—ジフルォロメ トキシフエュル） 一4ーォキ ソ一 2— （2—ォキソェチル） プタンュトリル
Figure imgf000051_0001
参考例 8で製造した化合物 (7.52 g) を塩化メチレン （15 OmL) 及びメ タノ一ノレ (10 OmL) の混合溶液に溶解し、 一 78°Cで、 オゾンを 25分 間吹き込んだ。 その後、 混合溶液にジメチルスルフィド （1.79m g) を加え、 _78°Cで 40分間撹拌した。 反応混合物を室温で 30分間撹拌後、 濃縮し、 標題化合物 (14.2 g) を得た。 得られた化合物は精製せずに次の反応に用いた。 参考例 10
2一 (4 - ( 3一ベンジルォキシー 4—ジフルォロメ トキシフエ二ノレ) -4 一シァノピぺリジン一 1一ィル） 酢酸■メチルエステル
Figure imgf000051_0002
参考例 9で製造した化合物 （ 14.2 g ) およグリシンメチルェステル塩酸塩 (5.55 g) のジメチルホルムアミド （5 OmL) 溶液に、 水素化トリァセトキ シホウ素ナトリウム （14.1g) および酢酸 (1 OmL) を順次加え、 室温で 1 時間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈後、 飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液おょぴ飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：齚酸ェチル
=1 ： 1→0 ： 1) で精製し、 下記物性値を有する本発明化合物 (2.45 g) を 得た。
TLC： Rf0.39 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
NMR(300 MHz, CDC13)： δ 7.36-7.12 (m， 7H), 7.07 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.58 (t, J = 75 Hz, 1H , 5.14 (s, 2H), 3.76 (s， 3H), 3.32 (s, 2H), 3.12-3.04 (m, 2H), 2.72-2.61 (m, 2H), 2.25-2.13 (m, 2H), 2.10-2.01 (m, 2H)。 参考例 1 1
2— （4— (3—ヒ ドロキシ一 4—ジブルォロメ トキシフエュル） 一 4—シ ァノピペリジン一 1—ィル） 酢酸 ·メチ/レエステノレ
Figure imgf000052_0001
参考例 1 0で製造した化合物 (2.17 g) のメタノール （40mL) 溶液に、 5%パラジウム炭素 （l O Omg) を加え、 水素ガス雰囲気下、 室温で 1時 間撹拌した。 反応混合物をセライトでろ過し、 ろ液を濃縮した。 残渣を酢酸 ェチルおよびプロピルエーテルの混合溶媒にて粉砕ろ過して、 下記物性値を 有する本努明化合物 （1.11 g) を得た。
TLC： Rf 0.30 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；
NMRC300 MHz, CDC13)： δ 7.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.54 (t， J = 74.4 Hz, IH), 3.76 (s, 3 ), 3.32 (s, 2H), 3.11-3.03 (m， 2H), 2.71-2.60 (m, 2H), 2.25-2.14 (m, 2H), 2.11-2.03 (m, 3H。 実施例 1
2- (4一 （3— (3 - ( (I RS, 3 R S) 一トランス一 3—ァセチルォ キシシクロペンチ/レ） ォキシ） 一 4一ジフノレオロメ トキシフエ二ノレ） 一 4一 シァノピペリジン一 1ーィノレ） 酢酸■メチノレエステノレ
Figure imgf000053_0001
参考例 11で製造した化合物 （85 lmg) の THF (25mL) 溶液に、 トリフエニルホスフィン （983mg)および参考例 4で製造した化合物（ 5 4 lmg) を加え、 次いで 40%ァゾジカルボン酸ジイソプロピル （1.90g) を滴下し、 室温で 18時間撹拌した。 反応溶液に水を加え、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製して、 以下の物性値を有する標題化合物 （820mg) を得た。 NMR(200 MHz, CDC13)： δ 7.22-7.02 (3Η, s), 6.48 (IH, t, J = 75 Hz), 5.38-5.28 (IH, m), 5.00-4.87 (IH, m), 3.78 (3H,s), 3.38 (2H, s), 3.23-3.07 (2H, m), 2.90-2.65 (2H, m), 2.40-2.07 (8H, m), 2.03 (3¾ s), 2.00-1.78 (2H， m)。 実施例 1 (1) 〜1 (2)
参考例 5または参考例 6で製造した化合物を用いて、 実施例 1と同様の操 作を行うことによつて以下の化合物を得た。 実施例 1 (1) 2— (4— (3 - (3— ( (1 S, 3 S) 一トランス一 3—ァセチルォキシ シクロペンチスレ） ォキシ） 一 4一ジフノレオロメ トキシフエ二ノレ） 一 4ーシァ ノピぺリジン一 1—ィル） 酢酸 ·メチルエステル
Figure imgf000054_0001
N R(200 MHz, CDC13)： 8 7.22-7.03 (3H, m), 6.48 (IH, t, J = 75 Hz), 5.38-5.28 (IH, m)， 5.00-4.87 (1H， m)， 3.78 (3H, s), 3.38 (2H， s), 3.25-3.08 (2H, m)， 2.90-2.65 (2H, m), 2.40-2.07 (8H， m), 2.03 (3H, s), 2.00-1.78 (2H, m)。 実施例 1 (2)
2— (4— （3— （3— ( (1 R, 3 R) 一トランス一 3—ァセチルォキシ シクロペンチル） 才キシ) 一 4—ジフルォロメ トキシフエニル) 一 4—シァ ノピペリジン一 1一ィル） 酢酸■メチルエステル
Figure imgf000054_0002
MR(200 MHz, CDC13)： δ 7.22-7.02 (3Η， m), 6.48 (IH, t, J = 75 Hz), 5.38-5.28 (IH, m)， 5.00-4.87 (IH, m), 3.78 (3H, s)， 3.38 (2H， s), 3.23-3.07 (2H, m), 2.90-2.65 (2H, m), 2.40-2.07 (8H, m), 2.03 (3H, s), 2.00-1.78 (2H, rn)。 実施例 2
2- (4一 （3— （3— ( (IRS, 3 RS) —トランス一 3—ヒドロキシ ペンチル） ォキシ） 一4ージフルォロメ トキシフエュル） 一4—シァノピぺ リジン一 1—ィル） 酢酸
Figure imgf000055_0001
実施例 1で製造した化合物 （7 9 6mg) のメタノール （1 8mL) 溶液 に、 1モル ZL水酸化ナトリウム水溶液 (3.92m L) を滴下し、 室温で 1時間 半撹拌した。 反応溶液に 1モル ZL塩酸を滴下し、 濃縮した。 残渣に水を加 え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥 後、濃縮した。残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム： メタノ一ル= 1 0 ： 1→ 5 ： 1 ) で精製して、 標題化合物 （ 7 3 2m g ) を 得た。 これをエタノール/ n—へキサン （20mLZ20mL) で再結晶し、 以下の物性値を有する標題化合物 （4 5 3mg) を得た。
TLC： Rf0.45 (酢酸ェチル：酢酸：水 = 3 : 1 : 1) ；
NMR(200 MHz, CD30D)： δ 7.25-7.10 (m, 3H), 6.70 (t， J = 75 Hz, IH), 5.10-4.80 (m， IH), 4.50-4.38 (m， IH), 3.75-3.60 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.30-3.15 (m， 2H), 2.47- 2.35 (m， 4H), 2.35-1.60 (m, 6H)。 実施例 2 ( 1) 〜2 (2)
実施例 1 (1) または実施例 1 (2) で製造した化合物を用いて、 実施例 2と同様の操作を行うことによつて以下の化合物を得た。 実施例 2 (1)
2— （4一 （3— （3— ( (1 S, 3 S) —トランス一 3—ヒドロキシペン P9 ε醒
°(Η9 cm) 09"I-S£ 3 £(H†7 CUI) ζΖΤ -L9X '(ΒΖ ςΐ Ζ-ςζτ (BZ £S)ん 9'ε '(HZ ¾ Z9'Z-L Z '(HI '∞) 8£ -0S '(HI £w)
86 -ors '(HI c sL = £ Ό 0ん 9 'OEK '∞) οιτ-ςζ'ί 9 '· (αοεαο 'ZH ΟΟ ^ΟΛΙΝ SI
■ (T ： τ ： ε =氺： M '■ ^-^Μ ) Lvom： ΟΊΙ
Figure imgf000056_0001
邈 4S iAi y- τ -
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-ζ 01
°(Η9 ¾Ι) 09 -ξ£'Ζ '(Hi7 S£ -OS '(HZ £«Ι)ん I £ '(HE ' g9'£ '(HZ '∞) 09 i~9L £ '(Ηΐ '« 8£ "05 '(HI '∞)
86'17-ors '(HI c sL^[ 'i) oz/9 '(HE '∞) OYL-LZL 9 : (αοεαο 'ZH ΟΟ^)ΉΡΜ :
- ( τ : τ : ε =氺： '· ^ 蠲 41) Ό ja： on
Figure imgf000056_0003
6. >-o^ Λ
6l£l0/£0df/X3d 16S990/C0 OAV 2— (4— （3— (3- ( (IRS, 3 SR) —シス一 3—ヒドロキシシク 口ペンチ 7レ） ォキシ） 一4一ジフノレオロメ トキシフエ二ノレ） 一4ーシァノビ ペリジン一 1ーィ/レ） 酢酸■メチルエステル
Figure imgf000057_0001
参考例 7で製造したトランス体の化合物おょぴ参考例 1 1で製造した化合 物を用いて、 実施例 1→参考例 4と同様の操作を行うことによって、 以下の 物性値を有する標題化合物を得た。
TLC： Rf0.33 (酢酸ェチル） ；
NMR(300 MHz， CDC13)： δ 7.19 (d, J=8.1Hz, IH), 7.11 (d, J = 2.1 Hz, 1H)， 7.06 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, IH), 6.58 (t， J = 74.4 Hz, 1H)， 4.92 (m, IH), 4.41 (m,lH), 3.76 (s, 3H), 3.33 (s， 2H), 3.15-3.05 (m, 2H), 2.75-2.60 (m, 2H), 2.30-2.15 (m， 2H), 2.20-1.85 (m, 9H)0 実施例 4
2- (4- (3— (3— ( (I RS, 3 SR) —シス一 3—ヒ ドロキシシク 口ペンチ 7レ） ォキシ） 一 4—ジブ/レオロメ トキシフエ二ノレ） 一 4—シァノピ ペリジン一 1一ィル） 酢酸
Figure imgf000057_0002
実施例 3で製造した化合物を用いて、 実施例 2と同様の操作を行うこと よって、 以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC： Rf0.43 (酢酸ェチル：酢酸：水 = 10 : 2 : 1) ；
NMR(300 MHz, CD3OD)： δ 7.22 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.20 (d， J = 3.0 Hz, IH), 7.12 (dd, J = 8.4, 3.0 Hz, IH), 6.86 (t, J = 75.9 Hz, IH), 4.91 (m, IH), 4.31 (m, IH), 3.76 (s， 2H), 3.80-3.65 (m, 2H), 3.30-3.20 (m, 2H), 2.45-2.40 (m, 4H), 2.35 (m， IH), 2.10- 2.00 (m, 2H), 2.00-1.75 (m, 3H)。 実施例 5
トランス一 2— (4— （3—シクロペンチノレオキシ一 4—ジフルォロメ トキ シフエニル） 一 4一シァノ一 1—ォキシドピペリジン一 1一ィル） 酢酸 （ト ランス体） およびシス一 2— (4- (3—シクロペンチルォキシ一 4—ジフ ルォロメ トキシフエニル） ー4一シァノ一 1—ォキシドピペリジン一 1ーィ ル） 酢酸 （シス体）
Figure imgf000058_0001
2— (4 - (3—シクロペンチノレオキシー 4一ジフノレオロメ トキシフエ二 ル） 一 4—シァノピぺリジン一 1一ィル） 酢酸 （9.61 g ； WO02/14280号公開 明細書、 実施例 2 (9) 記載化合物） をァセトニトリル （200mL) およ ぴ水 （l O OmL) に溶解し、 30%過酸化水素水 （413 g) を加え、 3 5 °Cで 33間撹桦後、 室温で 5曰間放置した。 反応混合物を氷冷し、 析出物 をろ別後、 水で洗浄した。 析出物をメタノールおよび酢酸ェチルの混合溶媒 で粉砕ろ過することにより、 下記物性値を有するトランス体 （5.05g) を得た。 また、 先で得られた母液および洗浄液の混合液を塩ィ匕メチレンで抽出した。 抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 得られた残渣の一部 （5 1 Om g) をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：酢酸：水 = 40 : 5 : 1) で精製後、 濃縮した。 残渣をイオン交換水で希釈後、 凍結乾 燥することにより、 下記物性値を有するシス体 （84.6m g) を得た。 なお、 ト ランス体は X線構造解析で立体を決定した。 また、 シス体については 2次元 NMR解析によつて立体を決定した。
トランス体：
TLC： Rf 0.47 (クロ口ホルム：メタノール =4 ： 1) ；
NM (300 MHz, DMSO-D6)： δ 1.66 (m, 6Η) 1.93 (m, 2 H) 2.47 (m， 2 H), 2.61 (m, 2H) 3.32 (m, 1 H) 3.74 (m, 4 H) 4.22 (s, 2 H), 5.00 (m, 1 H) 7.09 (t, J=74.37 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=8.48， 2.27 Hz, 1 H) 7.26 (m, 2 H)；
Mass(MALDI, Pos.)： m/z411 (M + H)+, 433 (M + Na)+, 449 (M + K)+, 349。
シス体：
TLC： Rf0.54 (酢酸ェチル：酢酸：水 =4 ： 1 ： 0.2) ；
NM (300 MHz, DMSO-D6)： β 1.68 (m, 6 H) 1.92 (m, 2 H) 2.74 (m, 4 H), 3.32 (s, 1 H) 3.55 (m， 4 H) 4.13 (s， 2 H), 5.03 (m, 1 H) 7.13 (t, J=74.37 Hz, 1 H , 7.20 (dd, J=8.48, 2.10 Hz, 1 H) 7.27 (m, 2 H) ;
Mass(MALDI, Pos.)： m/z 411 M + H)+, 433 (M + Na)+, 349。 製剤例 1
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、 一錠中に 5 Omgの活性 成分を含有する錠剤 1 00錠を得た。
- (2— （4— (3 - (3— ( (I R S, 3 R S) —トランス一 3—ヒドロ キシペンチル） ォキシ） 一 4一ジフノレオロメ トキシフエュル） 一4—シァノ ピぺリジン一 1—ィル） 酢酸 5.0 g
'カルポキシメチルセルロースカルシウム （崩壊剤） 0.2 g .ステアリン酸マグネシウム （潤滑剤） 0.1 g
'微結晶セルロース 4.7 g 製剤例 2
以下の各成分を常法により混合した後、 溶液を常法により滅菌し、 5mL ずつアンプルに充填し、 常法により凍結乾燥し、 1アンプル中 20m gの活 性成分を含有するアンプル 100本を得た。
• (2— (4— （3— （3— ( (1 R S, 3RS) —トランス一 3—ヒドロ キシペンチル） ォキシ） 一4ージフルォロメ トキシフエニル） 一 4一シァノ ピぺリジン一 1—ィノレ） 酢酸 2.0 g
'マンュトール 20 g
'蒸留水 '*''500111

Claims

請 求 の 範 囲 -般式 （ I ) (式中、 R 1は水素原子またはシァノを表わし、 R 2および R 3は、 それぞれ独立して A 1または A 2を表わし、 A 1は (1)水酸基おょぴ C 1〜8ァシルォキシから選ばれる 1〜 2個の基によって置 換されている C 1〜8アルキル、 (2)水酸基、 C 1〜8アルコキシおよび C 1〜8ァシルォキシから選ばれる 1 〜2個の基によって置換されている C 3〜7シクロアルキル、 (3)水酸基、 C 1〜 8アルコキシおよび C 1〜 8ァシルォキシから選ばれる 1 〜 2個の基によって置換されている C 3〜7シクロアルキルで置換された C 1〜 8アルキル、 (4)水酸基、 C 1〜8アルコキシおよび C 1〜8ァシルォキシから選ばれる 1 〜 2個の基によって置換されているフエニルで置換された C 1〜8アルキル、 または (5)水酸基、 C 1〜8アルコキシおよび C 1〜8ァシルォキシから選ばれる 1 〜 2個の基によって置換されている (CH2)n (基中、 nは 1〜5を表わす。 ） を表わし、 A 2は (1) C 1〜8アルキル、 (2) C 3〜 7シク口アルキル、 (3) C 3— 7シク口アルキルで置換された C 1〜 8アルキル、 (4) 1〜 3個のハロゲン原子で置換された C 1〜 8アルキル、 (5)フェエルで置換された C 1〜 8アルキル、 (6) (CH2)n (基中、 nは 1〜5を表わす。 ) を表わし、 R 4および R 5は、 それぞれ独立して水素原子または C 1〜8アルキルを表わ す力 あるいはそれらが結合している炭素原子と一緒になつて C 3〜7の飽 和炭素環を表わし、 R 6は (1)水酸基、 （2) C 1〜8アルコキシ、 （3)NH O Hまたは (4)フエ-ルで置 換された C 1〜8アルコキシを表わし、 mは 0または 1〜4の整数を表わし、 pは 0または 1を表わす。 ただし、 R 2および R 3が同時に A 2を表わすとき、 pは 1を表わす。 ) で示 されるピペリジン誘導体化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。 2 . pが 0である請求の範囲 1記載のピぺリジン誘導体化合物またはそれ らの薬学的に許容される塩。 3 . pが 1である請求の範囲 1記載のピぺリジン誘導体化合物またはそれ らの薬学的に許容される塩。 4 . R 2が A 1を表わし、 かつ A 1が (1)水酸基および C 1〜 8ァシルォキシから選ばれる 1〜 2個の基によって置 換されている C 1〜 8アルキル、 (2)水酸基、 C 1〜8アルコキシおよび C 1〜8ァシルォキシから選ばれる 1 〜2個の基によって置換されている C 3〜7シクロアルキル、 または (3)水酸基、 C 1〜8アルコキシおよび C 1〜8ァシルォキシから選ばれる 1 〜2個の基によって置換されている C 3〜7シクロアルキルで置換された C 1〜 8アルキノレであり、 R 3が A 2を表わし、 かつ A 2が
(1)C 1〜8アルキル、 または
(4) 1〜 3個のハロゲン原子で置換された C 1〜 8アルキルである請求の範囲 2記載のピぺリジン誘導体化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
5 . R 2が A 1を表わし、 かつ A 1が 1個の水酸基、 C l〜8アルコキシまた は C 1〜8ァシルォキシで置換されている C 3〜7シクロアルキルである請 求の範囲 4記載のピぺリジン誘導体化合物またはそれらの薬学的に許容され る塩。
6 . R 2が A 1を表わし、 かつ A 1が 1個の水酸基、 C 1〜8アルコキシまた は。 1〜8ァシルォキシで置換されているシクロペンチルである請求の範囲
5記載のピぺリジン誘導体化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
7 . 一般式 （I-a-2)
Figure imgf000064_0001
(式中、 R9は水酸基、 C 1〜8アルコキシまたは C 1〜8ァシルォキシを表 わし、 R3— は01〜8アルキルまたは 1〜 3個のハロゲン原子で置換された C 1〜8アルキルを表わし、 R 6は請求の範囲 1記載と同じ意味を表わす。 ） で示される請求の範囲 2記載のピぺリジン誘導体化合物またはそれらの薬学 的に許容される塩。
8. (1)2- (4- (3 - (3— ( (1 R S, 3 R S) 一トランス一 3—ァ セチノレオキシシクロペンチノレ） ォキシ） 一4—ジブノレオロメ トキシフエニル） 一 4—シァノピぺリジン一 1—ィル） 酢酸■メチルエステル、
(2) 2— （4— (3— (3 - ( (I S, 3 S) —トランス一 3—ァセチルォキ シシクロペンチノレ） ォキシ） ー4ージフルォロメ トキシフエ-ル） 一4ーシ ァノピペリジン一 1一ィル） 酢酸■メチルエステノレ、
(3) 2- (4一 （3— （3— ( (1 R, 3R) —トランス一 3—ァセチルォキ シシクロペンチノレ） ォキシ） ー4一ジブルォロメ トキシフエ-ル） 一 4ーシ ァノピぺリジン一 1一^ ノレ） 酢酸 .メチルエステノレ、
(4) 2— (4- (3— (3— ( (1 RS, 3 SR) —シス一 3—ァセチルォキ シシクロペンチノレ） ォキシ） 一 4一ジブレオロメ トキシフエ二ノレ） 一4ーシ ァノピぺリジン一 1—ィノレ） 酢酸■メチルエステル、
(5)2- (4一 （3— (3— ( (1 RS, 3RS) —トランス一 3—ヒドロキ シペンチル） ォキシ） ー4ージフルォロメ トキシフエ-ル） 一 4—シァノビ ペリジン— 1一ィル） 酢酸、
(6)2- (4一 （3— (3— ( (1 S, 3 S) 一トランス一 3—ヒドロキシへ ンチ ォキシ） 一 4一ジフノレオロメ トキシフエ二ノレ） 一 4ーシァノビペリ ジン一 1—ィル） 酢酸、
(7) 2— (4— （3— （3— ( (1 R, 3 R) —トランス一 3—ヒドロキシへ ンチル） ォキシ） 一 4—ジフノレオロメ トキシフエニル） 一 4ーシァノビペリ ジン一 1—ィル） 酢酸、 または
(8) 2- (4一 (3- (3— ( (1 RS, 3 SR) —シス一 3—ヒドロキシシ クロペンチノレ） ォキシ） 一 4—ジブ/レオロメ トキシフエ-ノレ） 一 4一シァノ ピぺリジン一 1—ィル） 酢酸である請求の範囲 2記載のピペリジン誘導体化 合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
9. (1)トランス一 2— （4一 （3—シクロペンチルォキシー 4ージフルォ ロメ トキシフェニ^^) ー4—シァノ一 1—ォキシドピペリジン一 1—イ^/) 酢酸、 または
(2)シス一 2— （4一 （3—シクロペンチルォキシー 4ージフルォロメ トキシ フエュル） 一4ーシァノー 1—ォキシドピペリジン一 1—ィル） 酢酸である 請求の範囲 3記載のピぺリジン誘導体化合物またはそれらの薬学的に許容さ れる塩。
10. 請求の範囲 1記載の一般式 （ I ) で示されるピペリジン誘導体化合 物またはそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含有する PDE4
1 1. 請求の範囲 1記載の一般式 （ I ) で示されるピペリジン誘導体化合 物またはそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、 炎症性 疾患、 糖尿病性疾患、 アレルギー性疾患、 自己免疫疾患、 眼疾患、 骨粗しよ う症、 骨折、 変形性関節症、 肥満症、 過食症、 抗うつ、 パーキンソン病、 痴 呆症、 虚血再かん流障害、 白血病、 AI DS、 ショックまたは全身性炎症反 応症候群 (S I RS) の予防および Zまたは治療剤。
12. 炎症性疾患が、 喘息、 慢性閉塞性肺疾患、 敗血症、 サルコィドーシ ス、 腎炎、 肝炎または腸炎である請求の範囲 1 1記載の予防および Zまたは 治療剤。
13. ァレルギ一性疾患が、 ァレルギ一性鼻炎またはァトピー性皮膚炎で ある請求の範囲 11記載の予防および Zまたは治療剤。
14. 自己免疫疾患が、 潰瘍性大腸炎、 クローン病、 リュウマチ、 乾癬、 多発性硬化症または膠原病である請求の範囲 1 1記載の予防および Zまたは 治療剤。
1 5. 眼疾患が、 アレルギー性結膜炎または季節性結膜炎である請求の範 囲 1 1記載の予防およぴ Zまたは治療剤。
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