JPH09511753A - コレステロール吸収阻害薬とコレステロール合成阻害薬の併用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 特定のコレステロール吸収阻害薬およびコレステロール合成阻害薬を含有する薬剤併用組成物。本組成物は高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化症を処置するのに有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 コレステロール吸収阻害薬とコレステロール合成阻害薬の併用 発明の背景 本発明は、コレステロール吸収阻害薬とコレステロール合成阻害薬の併用薬剤 、その併用薬剤を含有するキット、ならびにそれらの併用薬剤を哺乳動物におい て高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化症の処置に使用する用途に 関する。 血漿コレステロール水準は冠動脈性心疾患（ＣＨＤ）を伴う臨床事象の発生率 と正比例している。したがって哺乳動物においてコレステロール水準を低下させ る薬理学的介入はＣＨＤに対して有益な効果をもつ。特に血漿低比重リポタンパ ク質（ＬＤＬ）コレステロール水準の低下は、アテローム性動脈硬化症の減少お よびＣＨＤの危険性の低下を伴い、単独療法または併用療法に用いられる血中脂 質低下薬は血漿ＬＤＬコレステロール水準およびそれに伴うＣＨＤの危険性を低 下させるのに有効である。 哺乳動物におけるコレステロールの代謝は、小腸におけるコレステロールの吸 収、多数の組織（主として肝臓および小腸）におけるコレステロールの生合成、 胆汁酸の肝臓における生合成および小腸における再吸収、肝臓および小腸におけ るコレステロール含有血漿リポタンパク質の合成、肝臓および肝外組織によるコ レステロール含有血漿リポタンパク質の異化作用、ならびに肝臓によるコレステ ロールおよび胆汁酸の排泄を含めた一連の経路を伴う。これらの過程は相関して おり、したがってそれらの調節は複雑であり、細胞および血漿コレステロール水 準をかなり狭い範囲内に維持しようとするものである。したがってコレステロー ル代謝のある１面の混乱が多数の影響をもつ可能性がある。 小腸におけるコレステロール吸収がそうである。たとえば吸収される腸コレス テロール流量の割合が増大または減少すると、最終的には血漿コレステロール濃 度が上昇または低下する。コレステロールの吸収を阻害する薬剤の例にはたとえ ば以下のものが含まれる：ＡＣＡＴ阻害薬、たとえばＣＩ−９７６（Ｋｒａｕｓ ｅ，Ｂ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２５，３７１−３７ ７，１９９２），５８−０３５（Ｈｅｉｄｅｎ，Ｊ．Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｌ ｉｐ．Ｒｅｓ．，２４，１１２７−１１３４，１９８３）、ならびにメリナミド 、スチグマスタニルホスホリルコリンおよび類似体：欧州特許出願公開第４３０ ，０７８号に開示、β−ラクタム系コレステロール吸収阻害薬：国際特許出願公 開第ＷＯ ９３／０２０４８号および欧州特許出願公開第５２４，５９５号に開 示、硫酸化多糖類：米国特許第５，０６３，２１０号に開示、ならびに他の化合 物、たとえばネオマイシンおよび天然の植物サポニン。さらに、国際特許出願公 開第ＷＯ ９３／０７１６７−Ａ１号ならびに米国特許第４，６０２，００３お よび４，６０２，００５号に記載されるステロイド配糖体は、高コレステロール 血症の抑制に有用であると提唱されている。また、卓越した血中コレステロール 低下活性をもつ他のステロイド配糖体が、国際特許出願公開第ＷＯ ９４／００ ４８０号として公開された、同一出願人による国際特許出願第ＰＣＴ／Ｕ．Ｓ． ９３／０４０９２号（その記載が本明細書に参考として含まれる）、ならびに同 一出願人による国際特許出願第ＰＣＴ／ＩＢ９４／００３４９およびＰＣＴ／Ｉ Ｂ９４／００３４８号（それらの記載が本明細書に参考として含まれる）に開示 される。上記に詳述されるステロイド配糖体はコレステロールの吸収を阻害し、 これにより血漿コレステロール水準を低下させる。 コレステロール生合成の阻害もヒトにおける有効なＬＤＬ低下様式であること が証明されている。コレステロール合成は多数の組織で行われるが、主として肝 臓および腸で行われる。それはアセチル補酵素Ａから出発し、ヒドロキシメチル グルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼ、ＨＭＧ−ＣｏＡシンター ゼ、スクアレンシンセターゼ、スクアレンエポキシダーゼ、スクアレンシクラー ゼおよびラノステロールデメチラーゼを含めた一連の酵素により触媒される多工 程プロセスである。これらの酵素の酵素作用の阻害またはＨＭＧ−ＣｏＡレダク ターゼの遺伝子発現の遮断は、コレステロール生合成を低下させるための有効な 手段であると認識され（したがってそれらはコレステロール合成阻害薬と呼ばれ る）、コレステロール水準の低下をもたらしうる。たとえば高コレステロール血 症の治療に用いられる既知のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（たとえばロバ スタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン）がある。 最近採択されたＮａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｅｄｕｃａｔｉ ｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍガイドラインは、既存の心血管疾患を伴う患者または危険 性を高める多数の要因をもつ患者に対して積極的な脂質低下療法を推奨している 。現在の単独療法は通常はＬＤＬコレステロールを推奨水準にまで低下させるの に十分ではないので、併用療法がより一般的になっている。英国特許出願公開第 ２，２２７，６６２号には、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬と胆汁酸封鎖剤 の併用が開示される。国際特許出願公開第ＷＯ ９３／１７５５７Ａ号には、ス クアレンシンセターゼ阻害薬とＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬または他の血 中脂質低下薬との併用が開示される。国際特許出願公開第ＷＯ ８８／０５２９ ６号には、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬とゲムフィブロジルの併用が開示 される。最近、５−Ｃ−ヒドロキシメチルヘキソースステロールと胆汁酸結合薬 またはコレステロール合成阻害薬との併用療法が国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ９ ２／０８２９０号（国際特許出願公開第ＷＯ ９３／０７１６７号として公開） に提唱された。またコレステロール合成阻害薬とβ−ラクタム由来のコレステロ ール吸収阻害薬の併用療法が国際特許出願第ＰＣＴ／Ｕ．Ｓ．９３／１２２９１ 号（国際特許出願公開第ＷＯ ９４／１４４３３号として公開）に相乗的な血中 脂質低下作用をもつと記載されている。それにもかかわらず、実際には既存の血 中脂質低下薬の併用は多くが禁忌とされており、単独療法で達成しうるものより 大幅な血中ＬＤＬコレステロール水準低下を必要とする患者に医師が処方する選 択行為を制限している。 このように多様な高コレステロール血症療法があるが、この技術分野では代替 療法が絶えず求められ、絶えず研究されている。 発明の概要 本発明は、コレステロール吸収阻害薬およびコレステロール合成阻害薬を含有 する、高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化症の処置のための薬剤 併用組成物を目的とする。この併用組成物は、療法上有効な量の第１化合物を含 み、この第１化合物はグループＩＡおよびグループＩＩＩから選択されるコレス テロール吸収阻害薬であり、ここで グループＩＡ は式ＩＡ′の化合物： ならびにその薬剤学的に許容しうる塩類および水和物を含み ［式中、 Ｑ¹はメチレン、カルボニル、 であり、 Ｑ²はメチレン、カルボニル、 であり、 Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は独立してそれぞれ水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ア ジド、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシまたは−Ｚ−Ｒ₄であり ； Ｚはそれぞれの場合独立して−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、− Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ₅）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ⁵）−または−Ｏ− Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ⁵）−であり； Ｒ₄はそれぞれの場合独立してアリール、アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（ Ｃ₂−Ｃ₄）アルケニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、シクロ（Ｃ₃−Ｃ₇）アルキルま たはシクロ（Ｃ₃−Ｃ₇）アルキル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；Ｒ₄はそれぞれ 所望により、ハロ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ヒドロキシ、フェノキシ、トリフル オロメチル、ニトロ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、（ Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルスルファニル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルスルフィニル、（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルキルスルホニル、ジメチルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ₁−Ｃ₄） アルキルアミノカルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₄）ア ルコキシカルボニル、ピロリジニルカルボニルで独立してモノ−、ジ−またはト リ−置換されていてもよく、ここでアリールは炭素結合しており、フェニル、フ リル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリ ル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾ リル、イミダゾリルまたはピリジルであり；そして Ｒ₅はそれぞれの場合独立して水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであるか、または Ｒ₅はそれが結合している窒素およびＲ₄（ここでＲ₄は共有結合である）と一緒 になった場合、ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、インド リニルもしくはモルホリニルを形成し、これらの環式基は炭素上において（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルコキシカルボニルで置換されていてもよく；ただしＲ₁、Ｒ₂および Ｒ₃はすべてがヒドロキシであることはない］； グループＩＩＩ は式ＩＢの化合物： を含み ［式中、 Ｑ¹はカルボニル、メチレン、 であり、 Ｑ²はカルボニル、メチレン であり、 Ｑ³は であり、 ここでＲ₁は β−Ｄ−グルコピラノシル、 β−Ｄ−グルコピラヌロノシル、 β−Ｄ−２−アセトアミド−２−デオキシ−グルコピラノシル、 β−Ｄ−ガラクトピラノシル、 β−Ｄ−フコピラノシル、 β−Ｌ−フコピラノシル、 β−Ｄ−キシロピラノシル、 β−Ｌ−キシロピラノシル、 α−Ｄ−アラビノピラノシル、 α−Ｌ−アラビノピラノシル、 α−Ｄ−セロビオシル、 β−Ｄ−セロビオシル、 β−Ｄ−ラクトシル、 β−Ｄ−マルトシル、 β−Ｄ−ゲンチオビオシル、 ３−Ｏ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル−α−Ｄ−アラビノピラノシルまたは β−Ｄ−マルトトリオシルである］；かつ 療法上有効な量の第２化合物を含み、この第２化合物はＨＭＧ−ＣｏＡレダクタ ーゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ遺 伝子発現の阻害薬、スクアレンシンセターゼ阻害薬、スクアレンエポキシダーゼ 阻害薬、スクアレンシクラーゼ阻害薬またはラノステロールデメチラーゼ阻害薬 である。 第１群の好ましい薬剤組成物は、グループＩＡ′の化合物がグループＩおよび グループＩＩから選択されるコレステロール吸収阻害薬である組成物からなり、 ここで グループＩ は式Ｉの化合物： ならびにその薬剤学的に許容しうる塩類および水和物 ［式中、 Ｑ²はカルボニル、メチレン、 であり、 Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ア ジド、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシまたは−Ｚ−Ｒ₄であり ； Ｚは−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ₅)−、 −ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ（Ｒ⁵）−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ⁵）−であり； Ｒ₄は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）ヒドロキシアルキル、アリール（ Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄） アルコキシカルボニル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルまたはアリールであり、ここでアリ ールは炭素結合しており、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリ ル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリ ルまたはピリジルであり、そしてアリールはヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル 、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ハロ、ニトロまたはトリフルオロメチルでモノ−、 ジ−またはトリ−置換されていてもよく；そして Ｒ₅は水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであるか、またはＲ₅はそれが結合している 窒素およびＲ₄（ここでＲ₄は共有結合である）と一緒になった場合、ピロリジニ ル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくはモルホリニルを形成し； ただしＲ₁、Ｒ₂およびＲ₃はすべてがヒドロキシであることはない］を含み； そして グループＩＩ は式ＩＡの化合物： ならびにその薬剤学的に許容しうる塩類および水和物 ［式中、 Ｑ¹はカルボニル、 であり、 Ｑ²はメチレン、カルボニル、 であり、 Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ア ジド、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシまたは−Ｚ−Ｒ₄であり ； Ｚは−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ₅)−、 −ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ（Ｒ⁵）−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ⁵）−であり； Ｒ₄は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）ヒドロキシアルキル、アリール（ Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたはアリールであり、ここでアリールは炭素結合してお り、フェニル、フリル、チエニル、ピロリルまたはピリジルであり、そしてアリ ールはヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ハロ、ニ トロまたはトリフルオロメチルでモノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよ く；そして Ｒ₅は水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであるか、またはＲ₅はそれが結合している 窒素およびＲ₄（ここでＲ₄は共有結合である）と一緒になった場合、ピロリジニ ル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくはモルホリニルを形成し； ただしＲ₁、Ｒ₂およびＲ₃はすべてがヒドロキシであることはない］を含む。 第２群の好ましい薬剤組成物は、さらに薬剤学的キャリヤーを含有する組成物 からなる。 この第２群の好ましい薬剤組成物には、第２化合物がＨＭＧ−ＣｏＡレダクタ ーゼ阻害薬である第１群の特に好ましい組成物が含まれる。 この群のうち好ましいものは、第１化合物がＱ¹がメチレンであるグループＩ Ａの化合物である、一群の特に好ましい薬剤組成物である。 この群のうち好ましいものは、第１化合物が（３β，５α，２５Ｒ）−３−［ （４″，６″−ビス−［２−フルオロフェニルカルバモイル］−β−Ｄ−セロビ オシル）オキシ］スピロスタン−１２−オンである薬剤組成物である。 この群のうち好ましいものは、第２化合物がＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害 薬ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバ スタチンまたはリバスタチンである薬剤組成物である。 第１群の好ましい薬剤組成物には、さらに薬剤学的キャリヤーを含有する第１ 群の特に好ましい薬剤組成物が含まれ、その際第２化合物はＨＭＧ−ＣｏＡレダ クターゼ阻害薬であり、そして第１化合物はグループＩの式Ｉの化合物： ならびにその薬剤学的に許容しうる塩類および水和物 ［式中、 Ｑ²はカルボニル、メチレン、 であり、 Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ア ジド、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシまたは−Ｚ−Ｒ₄であり ； Ｚは−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ₅)−、 −ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ（Ｒ⁵）−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ⁵）−であり； Ｒ₄は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）ヒドロキシアルキル、アリール（ Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄） アルキルオキンカルボニル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、またはアリールであり、ここ でアリールは炭素結合しており、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキ サゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミ ダゾリルまたはピリジルであり、そしてアリールはヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）ア ルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ハロ、ニトロまたはトリフルオロメチルでモ ノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよく；そして Ｒ₅は水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであるか、またはＲ₅はそれが結合している 窒素およびＲ₄（ここでＲ₄は共有結合である）と一緒になった場合、ピロリジニ ル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくはモルホリニルを形成し； ただしＲ₁、Ｒ₂およびＲ₃はすべてがヒドロキシであることはない］である。 第１群の特に好ましい薬剤組成物には第２群の特に好ましい組成物が含まれ、 その際第１化合物はＱ¹がカルボニル、 であるグループＩＡの化合物である。 この群のうち好ましいものは、第１化合物が（３β，５α，２５Ｒ）−３−［ （４″，６″−ビス［チアゾール−２−イル−メチルカルバモイル］−β−Ｄ− セロビオシル）オキシ」スピロスタン−１１−オンまたは（３β，５α，１２β ，２５Ｒ）−３−［（４″，６″−ビス［２−（メトキシカルボニル）エチルカ ルバモイル］−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−１２−ヒドロキシ−スピロス タン−１１−オンである薬剤組成物である。 この群のうち好ましいものは、第２化合物がロバスタチン、シンバスタチン、 プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンまたはリバスタチンである 薬剤組成物である。 第１群の好ましい薬剤組成物には、さらに薬剤学的キャリヤーを含有する第２ 群の特に好ましい薬剤組成物が含まれ、その際第２化合物はＨＭＧ−ＣｏＡレタ クターゼ阻害薬であり、そして第１化合物はグループＩＩの式ＩＡの化合物： ならびにその薬剤学的に許容しうる塩類および水和物 ［式中、 Ｑ¹はカルボニル、 であり、 Ｑ²はメチレン、カルボニル、 であり、 Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ア シド、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシまたは−Ｚ−Ｒ₄であり ； Ｚは−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ₅)−、 −ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ（Ｒ⁵）−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ⁵）−であり； Ｒ₄は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）ヒドロキシアルキル、アリール（ Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたはアリールであり、ここでアリールは炭素結合してお り、フェニル、フリル、チエニル、ピロリルまたはピリジルであり、そしてアリ ールはヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ハロ、ニ トロまたはトリフルオロメチルでモノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよ く；そして Ｒ₅は水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであるか、またはＲ₅はそれが結合している 窒素およびＲ₄（ここでＲ₄は共有結合である）と一緒になった場合、ピロリジニ ル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくはモルホリニルを形成し； ただしＲ₁、Ｒ₂およびＲ₃はすべてがヒドロキシであることはない］である。 第１群の特に好ましい薬剤組成物には、第１化合物がグループＩＩＩの化合物 である第３群の特に好ましい組成物が含まれる。 この群のうち好ましいものは、第１化合物が（３β，５α，２５Ｒ）−３−（ （β−Ｄ−セロビオシル）オキシ）スピロスタン−１１−オンである薬剤組成物 である。 この群のうち好ましいものは、第２化合物がロバスタチン、シンバスタチン、 プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンまたはリバスタチンである 薬剤組成物である。 第１群の好ましい薬剤組成物には、さらに薬剤学的キャリヤーを含有する第３ 群の特に好ましい薬剤組成物が含まれ、その際第２化合物はＨＭＧ−ＣｏＡレダ クターゼ阻害薬であり、そして第１化合物はグループＩＩＩの式ＩＢの化合物： ［式中、 Ｑ¹はカルボニル、メチレン、 であり、 Ｑ²はメチレン、カルボニル、 であり、 Ｑ³は であり、 ここでＲ₁は β−Ｄ−グルコピラノシル、 β−Ｄ−グルコピラヌロノシル、 β−Ｄ−２−アセトアミド−２−デオキシ−グルコピラノシル、 β−Ｄ−ガラクトピラノシル、 β−Ｄ−フコピラノシル、 β−Ｌ−フコピラノシル、 β−Ｄ−キシロピラノシル、 β−Ｌ−キシロピラノシル、 α−Ｄ−アラビノピラノシル、 α−Ｌ−アラビノピラノシル、 α−Ｄ−セロビオシル、 β−Ｄ−セロビオシル、 β−Ｄ−ラクトシル、 β−Ｄ−マルトシル、 β−Ｄ−ゲンチオビオシル、 ３−Ｏ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル−α−Ｄ−アラビノピラノシルまたは β−Ｄ−マルトトリオシルである］である。 第２群の好ましい薬剤組成物には第２群の特に好ましい薬剤組成物が含まれ、 その際第２化合物は式ＺＱの化合物： ならびにその薬剤学的に許容しうるカチオン性およびアニオン性塩類、プロドラ ッグならびに立体異性体から選択されるスクアレンシンセターゼ阻害薬 ［式中、 Ｘはオキシ、チオ、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）₂−であり； Ｙはカルボニルまたはメチレンであり； Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₉はそれぞれ独立して水素、ハロ、ヒドロキシル、トリ フルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、１から９個のフッ素を有するフッ素化 （Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、１から９個のフッ素を有する フッ素化（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオ、（Ｃ₁−Ｃ₄）ア ルキルスルフィニル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルスルホニル、フェニル、アミノ、モ ノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ、カルボキシル、（ Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ， Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカルバモイル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルカノイルアミノ、１ から９個のフッ素を有するフッ素化（Ｃ₁−Ｃ₄）アルカノイルアミノ、（Ｃ₁− Ｃ₄）アルキルスルホニルアミノもしくは１から９個のフッ素を有するフッ素化 （Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノイル、（Ｃ₁− Ｃ₆）アルカノイル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオ キサゾリル、ビラゾリルまたはイソチアゾリルであり、これらの複素環は炭素結 合しており、Ｒ₁とＲ₂は一緒になって５、６もしくは７員の炭素環を形成してい てもよく、または一緒になってメチレンジオキシル、エチレンジオキシルもしく はプロピレンジオキシルを形成していてもよく、Ｒ₁とＲ₂が一緒になって形成さ れたこれらの環は７および８位において縮合しており； Ｒ₄は（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキルまたは（Ｃ₃−Ｃ₄）シクロアルキルメチルであり ； Ｚはカルボキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、 シアノ、ヒドロキシアミノカルボニル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯ₂Ｒ₅、テトラゾ ール−５−イル、４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサシアゾー ル−３−イル、テトラゾール−５−イル−アミノカルボニル、３−オキソイソオ キサゾリジン−４−イル−アミノカルボニル、 であり； Ｒ₅はアミノ、またはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル アミノ；所望により１から９個のフッ素、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ， Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ、カルボキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシカル ボニル、カルバモイル、またはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）ア ルギルカルバモイルで置換された（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル；所望によりメチル、メ トキシ、フルオロ、トリフルオロメトキシル、カルボキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アル コキシカルボニル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルキルスルホニルアミノ、またはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ− （Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノスルホニルで独立してモノ−またはジ−置換された フェニル；あるいはチアゾリル、イソチアゾリル、チエニル、フリル、ピリジニ ル、または所望によりカルボキシルでモノ−置換された、またはメチルでモノ− もしくはジ−置換されたこれらの複素環であり； Ｒ₆は水素、ヒドロキシルまたはメトキシルであり； Ｔは５から７員のモノ−アザ飽和環を形成し、該環は所望によりチオを含み、 かつ該環は所望により炭素上においてヒドロキシルでモノ−置換されていてもよ く； Ｕは３から７員の飽和炭素環を形成し； Ｖは−ＣＯ₂Ｒ₇、アミノカルボニル、シアノ、テトラゾール−５−イル、４， ５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、テトラ ゾール−５−イル−アミノカルボニルまたは３−オキソイソオキサゾリジン−４ −イル−アミノカルボニルであり； Ｒ₇は水素または（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり； ｐは１、２、３または４であり； Ｒ₈はヒドロキシル、チオール、カルボキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシカル ボニル、カルバモイル、アミノ、スルファモイル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、１ から９個のフッ素を有するフッ素化（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アル キルチオ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルスルホニル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルスルフィニ ル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカルバモイル、モノ −Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキ ルスルホニルアミノ、１から９個のフッ素を有するフッ素化（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキ ルスルホニルアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルカノイルアミノ、１から９個のフッ素を 有するフッ素化（Ｃ₁−Ｃ₄）アルカノイルアミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ， Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノスルホニル、ウレイド、モノ−Ｎ−もしくはジ −Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）ウレイド、イミダゾリルまたはピリジルであり；そして Ｗはピリジル、ピリミジル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チ アジアゾリル、チアゾリル、１，３，４−トリアゾリルまたはオキサゾリルであ る］である。 この群のうち好ましいものは、第１化合物が （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４″，６″−ビス［チアゾール−２−イル −メチルカルバモイル］−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］スピロスタン−１１ −オン、 （３β，５α，１２β，２５Ｒ）−３−［（４″，６″−ビス［２−（メトキ シカルボニル）エチルカルバモイル］−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］スピロ スタン−１１−オン、 （３β，５α，２５Ｒ）−３−（（β−Ｄ−セロビオシル）オキシ）スピロス タン−１１−オンまたは （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４″，６″−ビス［２−フルオロフェニル カルバモイル］−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］スピロスタン−１２−オンか ら選択され；そして （−）−トランス−７−クロロ−５−（１−ナフチル）−１−ネオペンチル− ２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３− 酢酸； スクアレンシンセターゼ阻害薬が （−）−Ｎ−トランス−（７−クロロ−５−（１−ナフチル）−１−ネオペン チル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン −３−アセチル）−イソニペコチン酸； （−）−トランス−７−クロロ−５−（１−ナフチル）−１−ネオペンチル− ２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾキサゼピン−３− 酢酸； （−）−Ｎ−（トランス−７−クロロ−５−（１−ナフチル）−１−ネオペン チル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾキサゼピン −３−アセチル）−イソニペコチン酸； （−）−Ｎ−（トランス−７−クロロ−５−（１−ナフチル）−１−ネオペン チル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾキサゼピン −３−アセチル）−Ｌ−グルタミン酸−α−メチルエステル；または （−）−Ｎ−（トランス−７−クロロ−５−（１−ナフチル）−１−ネオペン チル−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾキサゼピン−３−アセチ ル）−イソニペコチン酸である、最も好ましい薬剤組成物である。 この最も好ましい群のうち好ましいものは、第２化合物が（−）−トランス− ７−クロロ−５−（１−ナフチル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２， ３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾキサゼピン−３−酢酸である薬剤組成物 である。 この最も好ましい群のうち好ましいものは、第２化合物が（−）−トランス− Ｎ−（７−クロロ−５−（１−ナフチル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１ ，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−アセチル）−イ ソニペコチン酸である薬剤組成物である。 この最も好ましい群のうち好ましいものは、第２化合物が（−）−Ｎ−（トラ ンス−７−クロロ−５−（１−ナフチル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１ ，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾキサゼピン−３−アセチル）−イ ソニペコチン酸である薬剤組成物である。 この最も好ましい群のうち好ましいものは、第２化合物が（−）−Ｎ−（トラ ンス−７−クロロ−５−（１−ナフチル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１ ，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾキサゼピン−３−アセチル）−Ｌ −グルタミン酸−α−メチルエステルである薬剤組成物である。 この最も好ましい群のうち好ましいものは、第２化合物が（−）−Ｎ−（トラ ンス−７−クロロ−５−（１−ナフチル）−１−ネオペンチル−１，２，３，５ −テトラヒドロ−４，１−ベンゾキサゼピン−３−アセチル）−イソニペコチン 酸である薬剤組成物である。 この最も好ましい群のうち好ましいものは、第２化合物が（−）−トランス− ７−クロロ−５−（１−ナフチル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２， ３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸である薬剤組成物 である。 前記の最も好ましい群の薬剤組成物のうち好ましいものは、第１化合物が（３ β，５α，２５Ｒ）−３−（（β−Ｄ−セロビオシル）オキシ）スピロスタン− １１−オンであり、かつ第２化合物が（−）−トランス−７−クロロ−５−（１ −ナフチル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ −４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸である組成物である。 前記の最も好ましい群の薬剤組成物のうち好ましいものは、第１化合物が（３ β，５α，２５Ｒ）−３−（（β−Ｄ−セロビオシル）オキシ）スピロスタン− １１−オンであり、かつ第２化合物が（−）−トランス−Ｎ−（７−クロロ−５ −（１−ナフチル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラ ヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−アセチル）−イソニペコチン酸である 組成物である。 前記の最も好ましい群の薬剤組成物のうち好ましいものは、第１化合物が（３ β，５α，２５Ｒ）−３−（（β−Ｄ−セロビオシル）オキシ）スピロスタン− １１−オンであり、かつ第２化合物が（−）−トランス−７−クロロ−５−（１ −ナフチル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ −４，１−ベンゾキサゼピン−３−酢酸である組成物である。 前記の最も好ましい群の薬剤組成物のうち好ましいものは、第１化合物が（３ β，５α，２５Ｒ）−３−（（β−Ｄ−セロビオシル）オキシ）スピロスタン− １１−オンであり、かつ第２化合物が（−）−Ｎ−（トランス−７−クロロ−５ −（１−ナフチル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラ ヒドロ−４，１−ベンゾキサゼピン−３−アセチル）−イソニペコチン酸である 組成物である。 前記の最も好ましい群の薬剤組成物のうち好ましいものは、第１化合物が（３ β，５α，２５Ｒ）−３−（（β−Ｄ−セロビオシル）オキシ）スピロスタン− １１−オンであり、かつ第２化合物が（−）−Ｎ−（トランス−７−クロロ−５ −（１−ナフチル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラ ヒドロ−４，１−ベンゾキサゼピン−３−アセチル）−Ｌ−グルタミン酸−α− メチルエステルである組成物である。 前記の最も好ましい群の薬剤組成物のうち好ましいものは、第１化合物が（３ β，５α，２５Ｒ）−３−（（β−Ｄ−セロビオシル）オキシ）スピロスタン− １１−オンであり、かつ第２化合物が（−）−Ｎ−（トランス−７−クロロ−５ −（１−ナフチル）−１−ネオペンチル−１，２，３，５−テトラヒドロ−４， １ −ベンゾキサゼピン−３−アセチル）−イソニペコチン酸である組成物である。 本発明の他の態様は、哺乳動物において高コレステロール血症を処置する方法 であって、高コレステロール血症を伴う哺乳動物に前記のコレステロール合成阻 害薬および前記のコレステロール吸収阻害薬を投与する方法である。 本発明の他の態様は、哺乳動物においてアテローム性動脈硬化症を処置する方 法であって、アテローム性動脈硬化症を伴う哺乳動物に前記のコレステロール合 成阻害薬および前記のコレステロール吸収阻害薬を投与する方法である。 本発明のさらに他の態様は、前記のコレステロール吸収阻害薬および前記のコ レステロール合成阻害薬を別個の剤形で含有するキットである。 本発明のさらに他の態様においては、前記の本発明の第１化合物のいずれか（ すなわち前記の第１化合物の群のいずれかより選択されるいずれかの化合物）お よび前記の本発明の第２化合物のいずれか（すなわち前記の第２化合物の群のい ずれかより選択されるいずれかの化合物）を、相乗的薬剤組成物中または前記疾 患の処置に使用でき、その際第１化合物単独の量および第２化合物単独の量は処 置効果を達成するのには不十分であり、その量のこれらの療法薬の併用効果はそ の量の個々の療法薬および薬剤学的に許容しうる希釈剤またはキャリヤーを用い て達成しうる療法効果の和より大きい。 式ＩＡ′、Ｉ、ＩＡおよびＩＢの化合物は、本明細書においてそれぞれ式ＩＡ ′、Ｉ、ＩＡおよびＩＢに示した絶対立体構造をもつ単一の鏡像異性体であると 定義される。 本発明は、糖類が置換された（たとえばカルバモイル、チオカルバモイル、ア シルおよびシリル基で）ステロイド配糖体につき述べる。命名に際して（実施例 および製造例を参照されたい）、本明細書においてはそれらの基をすべて、デオ キシと表示しない限り酸素上において置換したものと定義する。 これらのステロイド配糖体において前記のＺ部分は、左から右へ読むものと定 義する（すなわちこの左または第１原子は、Ｒ₄にではなく糖分子に結合したも のである）。 前記ステロイド分子においてＣ⁵−Ｃ⁶の点線は、本明細書においては所望によ り炭素−炭素二重結合であると定義される。 本明細書において命名に際して用いたかっこ内のプラスまたはマイナスの記号 は、その立体異性体により平面偏光が回転する方向を表す。 当業者には、本発明で挙げた異種原子を含有する置換基の特定の組合わせが生 理学的条件下ではより不安定な化合物を表すことは自明であろう（たとえばアセ タールまたはアミナール結合を含むもの）。したがってそれらの化合物は他のも のより好ましくない。 本発明の薬剤併用組成物によれば、同一用量のコレステロール吸収阻害薬また はコレステロール合成阻害薬単独によって達成されるものより大きなＬＤＬ−コ レステロール減少が得られる。したがってこれらの併用は相乗作用をもち、いず れかの薬剤を単独で用いることにより達成しうるものより大幅に血漿ＬＤＬ−コ レステロール水準を低下させる。本発明は、血漿コレステロール濃度を大幅に低 下させ、その結果アテローム性動脈硬化症を予防、遅延および／または回復させ 、かつＣＨＤの危険率を低下させる組成物を提供することにより、当該技術分野 に著しく貢献する。 他の特色および利点は本発明につき記載した本明細書および請求の範囲から明 らかであろう。 発明の詳細な記述 本発明の第１化合物は哺乳動物のコレステロール吸収阻害薬である。コレステ ロール吸収阻害薬の例は前記の発明の概要に記載されている。他のコレステロー ル吸収阻害薬は、それらが実験動物、たとえばハムスターにおいてコレステロー ル吸収を阻害する効力により確認でき（Ｈａｒｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｌ ｉｐ．Ｒｅｓ．１９９３；３４：３７７−９５）、当業者に自明であろう。 式ＩＡ′（前記）のコレステロール吸収阻害化合物は以下の方法で製造できる 。これらの方法に従って、ペルヒドロキシステロイド配糖体中間体の製造方法、 したがって式ＩＢ（前記）の化合物の製造方法を記載する。 一般に本発明の式ＩＡ′の化合物は、目的とする保護された糖ハロゲン化物と ステロイドを結合させたのち脱保護することにより製造できる。目的とする官能 基／置換基を結合させ（所望により選択的保護を行ったのち）、そして最終的な 脱保護を行う。以下の記載（前記の反応経路に合わせる）から、より詳細な説明 が得られる。 反応経路Ｉによれば、目的とする式ＩおよびＩＡの化合物［式中、ステロイド は前記式ＩおよびＩＡの化合物のステロイド部分（すなわちそのＱ¹、Ｑ²、Ｑ³ 、Ｃ⁵、Ｃ²⁵は前記に定義したものである）であり、Ｃ¹′、Ｃ¹″、Ｒ₁、Ｒ₂お よびＲ₃は前記に定義したものである］は、適切な式ＩＩの化合物［式中、ステ ロイドは前記のステロイド部分であり（ただし以下の詳細な記述においてＱ¹お よび／またはＱ²がヒドロキシである場合、そのヒドロキシは常法により糖の保 護の結果として保護された形で存在しうることは、当業者に自明であろう）、Ｃ¹ ′およびＣ¹″は前記に定義したものであり、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は前記に定義 したものであるか、または常法により保護されたヒドロキシ基（−ＯＡｃ）であ る］を脱保護（たとえば脱アセチル化）することにより製造できる。 一般に脱保護（好ましくは脱アセチル化）は、式ＩＩの化合物と求核性塩基、 たとえばナトリウムメトキシドまたはシアン化カリウムを、極性溶剤、たとえば メタノール、テトラヒドロフラン、ｎ−プロパノールまたはその混合物中で、約 ０〜約１００℃の温度（一般に周囲温度）および約３．４５〜約３４５ｋＰａ（ 約０．５〜約５０ｐｓｉ）の圧力（一般に周囲圧力）において、約０．２５〜約 ２時間混和することにより達成される。 さらに、これらの化合物はシリル保護基を含むことができ、これは上記で得た 脱アシル化物を第四フッ化アンモニウム、たとえばフッ化テトラブチルアンモニ ウムで、無水溶剤、たとえばテトラヒドロフラン中において、約０〜約５０℃の 温度（一般に周囲温度）で約０．１〜約３時間処理することにより除去できる。 式ＩＩにおいてステロイドが前記のステロイド部分であり、Ｃ¹′およびＣ¹″ が前記に定義したものであり、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃のうち少なくとも１つが水素 である目的化合物は、対応するハロゲン化化合物の還元により製造できる。一般 に還元はハロゲン化化合物（ＢｒおよびＩが好ましい）を還元剤、たとえば水素 化トリ−ｎ−ブチルスズ、およびラジカル開始剤、たとえばアゾイソブチルニト リル（ＡＩＢＮ）で、無水非プロトン溶剤、たとえばトルエン中において、還流 温度で約１〜約５時間処理することにより実施できる。 式ＩＩにおいてステロイドが前記のステロイド部分であり、Ｃ¹′およびＣ¹″ が前記に定義したものであり、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃のうち少なくとも１つがハロ ゲン（またはヒドロキシ）である目的化合物は、ステロイドが前記のステロイド 部分であり、Ｃ¹′およびＣ¹″が前記に定義したものであり、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃ がそれぞれ独立してヒドロキシまたは常法により保護されたヒドロキシ基、た とえば−ＯＡｃである適切に保護された式Ｖの化合物から、ハロゲン化により製 造できる。 一般にハロゲン化は、まず適切に活性化および保護された形の式Ｖの化合物（ たとえば式ＩＶのメシラート）を製造し、次いで目的とするハロゲン化リチウム で処理することにより実施できる。一般にメシル化は、式Ｖの化合物と塩化メシ ルを、塩基、好ましくはアミン塩基、たとえばトリエチルアミン、および触媒量 のジメチルアミノピリジンなどの触媒の存在下で、非プロトン無水溶剤、たとえ ば無水シクロロメタン中において、約−２０〜約２０℃の温度で約１〜約４時間 混和することにより実施できる。得られたメシラートを、次いで適切なハロゲン 化リチウムで、極性溶剤、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中において、 約７０〜約１００℃の温度で約１〜約３時間処理する。 あるいはヨード化は、ヨウ素と適切な式Ｖの化合物を無水非プロトン溶剤、た とえばトルエン中で（イミダゾールおよびトリフェニルホスフィンの存在下に） 還流条件および周囲圧力下に約４〜約８時間混和することにより実施できる。 あるいはフッ素化は、適切な式Ｖの化合物とフッ素化剤、たとえば三フッ化ジ アルキルアミノ硫黄（たとえばＤＡＳ）を、無水非プロトン溶剤、たとえばジメ トキシエタンまたはジクロロエタン中において、約−１０〜約１０℃の温度で混 和し、次いで約２０分から約２時間後に温度を約３０〜約６０℃に約１〜約４時 間高めることにより実施できる。 あるいは選択的臭素化（すなわちＲ₂＝Ｂｒ）は、適切な式Ｖの化合物（式中 、Ｃ⁶″およびＣ⁴″はＯＨで置換されており、Ｃ⁶′は常法により保護されたヒ ドロキシル基、たとえば−ＯＡｃで置換されている）を四臭化炭素およびトリフ ェニルホスフィンおよびアミン塩基、たとえばピリジンで、無水非プロトン溶剤 、たとえばジクロロメタン中において、周囲温度で約６〜約４８時間処理するこ とにより達成できる。 式ＩＩにおいてステロイドが前記のステロイド部分であり、Ｃ¹′およびＣ¹″ が前記のものであり、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃のうち少なくとも１つが（Ｃ₁−Ｃ₆） アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシである目的化合物は、ステロイドが前記のス テロイド部分であり、Ｃ¹′およびＣ¹″が前記に定義したものであり、Ｒ₁、Ｒ₂ およびＲ₃がそれぞれ独立してヒドロキシ（または常法により保護されたヒドロ キシ基、たとえば−ＯＡｃである）である適切に保護された式Ｖの化合物をアル キル化することにより製造できる。 一般に、適切な式Ｖの化合物を過剰の適切なハロゲン化アルコキシアルキルお よびトリアルキル塩基、たとえばジイソプロピルエチルアミンと、無水非プロト ン溶剤、たとえばジクロロエタンの存在下に、約１５〜約３５℃の温度（一般に 周囲温度）で約１〜約８時間混和し、次いで約４０〜約７０℃の温度で約１〜約 ４時間混合する。 式ＩＩにおいてステロイドが前記のステロイド部分であり、Ｃ¹′およびＣ¹″ が前記に定義したものであり、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃のうち少なくとも１つがＺ− Ｒ₄であり、Ｒ₄がケトン基を含む目的化合物は、対応するヒドロキシ置換された 式ＩＩの化合物を酸化することにより製造できる。一般にこの酸化は、ヒドロキ シ化合物を酸化剤、たとえばクロロクロム酸ピリジニウムで、無水ハロゲン化溶 剤、 たとえばジクロロメタン中において、０〜約３０℃、一般に周囲温度で、約２〜 約２４時間処理することにより実施できる。 また上記の節に記載した式ＩＩの化合物においてＲ₄がアルキルスルフィニル 基を含むものは、対応するアルキルスルファニル置換された式ＩＩの化合物を酸 化することにより製造できる。一般に適切な式ＩＩの化合物を１当量の過酸、た とえばメタクロロ過安息香酸で、無水ハロゲン化溶剤、たとえばジクロロメタン 中において、周囲温度で１〜約６時間処理する。対応する式ＩＩのアルキルスル ホニル化合物も同様にして、過剰の過酸で処理することにより製造できる。 式ＩＩにおいてステロイドが前記のステロイド部分であり、Ｃ¹′およびＣ¹″ が前記に定義したものであり、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃のうち少なくとも１つがＺ− Ｒ₄であり、Ｒ₄がアルキルアミノカルボニルアルキルである目的化合物は、対応 するカルボキシアルキル置換された式ＩＩの化合物からアミド形成反応により製 造できる。一般にこのアミドは、当該カルボン酸をカルボキシル活性化剤、たと えば置換カルボジイミドおよびヒドロキシベンゾトリアゾール、ならびに目的と するアミド生成物を得るように選択された第一級または第二級アミンと反応させ ることにより形成される。この反応は一般に無水非プロトン溶剤、たとえばジク ロロメタン中において、周囲温度で約０．５〜約６時間実施される。この方法で 用いられるカルボキシアルキル置換された式ＩＩの化合物は一般に、対応するベ ンジルエステル（ベンジルエステルの製造は本明細書に記載されている）から水 素化分解反応により製造される。たとえばこのエステルを水素化触媒、たとえば カーボン上パラジウムで、アルコール系溶剤、たとえばメタノール中において、 １〜４気圧、一般に２気圧の水素下に、約０．５〜約８時間処理する。 式Ｉにおいてステロイドが前記のステロイド部分であり、Ｃ¹′およびＣ¹″が 前記のものであり、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃のうち少なくとも１つが−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ ）−Ｒ₄または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ⁵）−Ｒ₄である目的化合物は、式ＶＩ においてＱ¹、Ｑ²、Ｃ¹′およびＣ¹″が前記に定義したものである適切な化合物 をアシル化することにより製造できる（反応経路ＩＩ参照）。あるいは式ＩＩに おいてＲ₁、Ｒ₂およびＲ₃のうち少なくとも１つが−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ₄、−Ｏ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ⁵）−Ｒ₄または−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ⁵）−Ｒ₄である 目的化合物は、式Ｖにおいてステロイドが前記のステロイド部分であり、Ｃ¹′ およびＣ¹″が前記のものであり、Ｃ⁶′、Ｃ⁶″およびＣ⁴″がそれぞれ独立して ヒドロキシまたは常法により保護されたヒドロキシル基、たとえば−ＯＡｃで置 換されている適切に保護された化合物をアシル化することにより製造できる（反 応経路Ｉ参照）。 Ｒ₁およびＲ₂におけるエステルおよびカルバモイルオキシ置換の非選択的混合 物は、適切に保護されたペルヒドロキシ糖である式ＶＩの化合物を、適切な酸塩 化物またはイソシアネート、および無水溶剤としても作用するアミン塩基、たと えばピリジンで、乾燥剤、たとえばモレキュラーシープの存在下に、約−６０〜 約２５℃の温度において約５分から約２４時間処理し、その間に反応物を周囲温 度に昇温させることにより得られる。使用する酸塩化物またはイソシアネートの 量、反応時間の長さ、および酸塩化物またはイソシアネートの反応性の変更によ り、種々の生成物および生成物混合物が得られる。 あるいはより選択的なアシル化は、適切に保護された（たとえばＯＡｃ）ステ ロイド配糖体である式Ｖの化合物を、適切なイソシアネートまたは酸塩化物で、 塩基、好ましくはアミン塩基、たとえばトリエチルアミンまたはピリジン、およ び触媒量のアシル化触媒、たとえばジメチルアミノピリジンの存在下に、無水非 プロトン溶剤、たとえばジクロロメタン中において、約−２０〜約２０℃の温度 で処理することにより実施される。反応混合物を周囲温度に約１０分から約２時 間昇温させる。カルバモイル化は、適切に保護された式Ｖの化合物を、適切なイ ソシアネートで、適切な塩化銅（Ｉ）の存在下に、極性非プロトン溶剤、たとえ ばジメチルホルムアミド中において、周囲温度で約２〜約１０時間処理すること によっても達成できる。 カルバモイル化は、適切に保護された式Ｖの化合物を、適切なイソシアネート で、有機スズ触媒、たとえばジブチルスズジラウレートの存在下に、無水非プロ トン溶剤、たとえばジクロロメタン中において、周囲温度で約２〜約２４時間処 理することによっても達成できる。 さらに、式ＩＩにおいてＲ₁、Ｒ₂およびＲ₃のうち少なくとも１つがカルバモ イルオキシまたはチオカルバモイルオキシ部分である目的化合物は、適切に保護 された（たとえばＯＡｃ）ステロイド配糖体である式Ｖの化合物を、ホスゲン均 等物、たとえばカルボニルジイミダゾールまたはチオホスゲン均等物、たとえば チオカルボニルジイミダゾールで、塩基、好ましくはアミン塩基、たとえばジイ ソプロピルエチルアミンの存在下に、非プロトン無水溶剤、たとえばジクロロエ タン中において、約１５〜約３０℃の温度（一般に周囲温度）で約１〜約４時間 処理することにより製造できる。適切なアミンを添加し、反応混合物を同温度で 約１〜約６時間撹拌し、そして必要ならば約４０〜約６０℃に約１〜約４時間加 熱する。 式ＩＩにおいてステロイドが前記のステロイド部分であり、Ｃ¹′およびＣ¹″ が前記のものであり、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃のうち少なくとも１つが−ＮＨ−Ｃ（ ＝Ｏ）−Ｒ₄または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ⁵）−Ｒ₄である目的化合物は、 式ＩＩＩにおいてステロイドが前記のステロイド部分であり、Ｃ¹′およびＣ¹″ が前記に定義したものであり、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃のうち少なくとも１つがアミ ノまたはヒドロキシである適切に保護された化合物をアシル化することにより製 造できる。 一般に上記アミドは、適切に保護された（たとえばＯＡｃ）ステロイド配糖体 であるアミンを、適切な酸無水物または酸塩化物で、無水非プロトン溶剤、たと えばジクロロメタン中において（適宜、アミン塩基の存在下で）、約０〜約２５ ℃の温度で約１〜約３時間処理することにより製造できる。 あるいは上記の尿素化合物は、適切に保護された（たとえばＯＡｃ）ステロイ ド配糖体であるアミンを、適切なイソシアネートで、塩基、好ましくはアミン塩 基、たとえばトリエチルアミンの存在下に、無水非プロトン溶剤、たとえばジク ロロメタン中において、約０〜約２５℃の温度で約１〜約３時間処理することに より製造できる。 式ＩＩＩにおいてステロイドが前記のステロイド部分であり、Ｃ¹′およびＣ¹ ″が前記に定義したものであり、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃のうち少なくとも１つがア ミノ、アジドまたはヒドロキシである目的化合物は、対応する式ＩＶのメシル化 化合物から、アジド置換し、次いで所望により還元することにより製造できる。 一般にこのメシラート化合物を金属アジド、たとえばナトリウムアジドに、極 性非プロトン溶剤、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中において（不活性 雰囲気で）、約７０〜約１５０℃の温度で約２〜約１０時間暴露する。それらの メシラート化合物の製造はハロゲン化リチウムによるハロゲン化につき記載した ものと同様である。一般に上記アジド化合物を、貴金属触媒、たとえばカーボン 上パラジウムの存在下に周囲温度において約４〜約４８時間、約１〜約３気圧の 圧力下で水素ガスに暴露することにより、対応するアミンに還元する。 式Ｖにおいてステロイドが前記のステロイド部分であり、Ｃ¹′およびＣ¹″が 前記に定義したものであり、Ｃ⁶′、Ｃ⁶″およびＣ⁴″がそれぞれ独立してヒド ロキシ または常法により保護されたヒドロキシル基、たとえば−ＯＡｃで置換されてい る目的化合物（目的とする前記の置換を得るために適切に保護されたもの）は、 基を保護するための当業者に知られている通常の有機合成法により、式ＶＩにお いてＱ¹、Ｑ²、Ｃ³、Ｃ⁵、Ｃ²⁵、Ｃ¹′およびＣ¹″が前記に定義したものである 対応する化合物から造できる。基を保護し、それらを使用するための一般的記載 についてはＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｔｈｅｓｉｓ ，ジョン・ワイリー・アンド・サンズ、ニ ューヨーク、１９９１を参照されたい。さらに、上記の保護されたステロイド配 糖体の製造の補助として、以下の節に各種の保護されたステロイド配糖体をそれ らのヒドロキシ類似体から、選択性の異なる保護基および逐次保護反応を組み合 わせて製造することにつき記載する。 たとえば、式Ｖにおいてステロイドが前記のステロイド部分であり、Ｃ¹′お よびＣ¹″が前記に定義したものであり、Ｃ⁶′およびＣ⁶″がヒドロキシで置換 されており、Ｃ⁴″がＯＰ（ここでＰはアシルである）で置換されている目的化 合物は、対応するペルヒドロキシステロイド配糖体からシリル化、アシル化およ び脱シリル化によって簡便に製造できる。適切な式ＶＩの化合物を塩基、好まし くはアミン塩基、たとえばイミダゾール、目的とする選択的保護を与えるように 選択された嵩高いシリル化剤、たとえばトリ置換ハロゲン化シリル、好ましくは 塩化ｔ−ブチルジフェニルシリル、および触媒量のシリル化触媒、たとえばジメ チルアミノピリジンと、無水非プロトン溶剤、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルム アミド中において約−２０〜約１０℃で、次いで周囲温度で、約１〜約６時間撹 拌しながら反応させる。シリル化が終了した時点で、塩基、好ましくはアミン塩 基、たとえばピリジン、および目的とする前記のアシル保護基を与えるように選 択されたアシル化剤、たとえば無水酢酸を、周囲温度および周囲圧力で添加して 、約３〜約１２時間アセチル化を行い、目的とする保護された化合物を製造する 。得られた生成物をフッ化水素で、無水非プロトン溶剤、たとえばピリジン中に おいて約−２０〜約１０℃で、次いで周囲温度で、約２〜約６時間撹拌しながら 反応させて、目的とする選択的に保護された化合物を製造する。この生成物はＣ⁶ ′およびＣ⁶″位にヒドロキシル基を含み、これらをさらに１当量の保護基、た とえば無水 酢酸と、塩基、たとえばピリジンの存在下で、周囲温度において約１〜約４時間 反応させることにより、さらに分別できる。この方法で、Ｃ⁶′またはＣ⁶″位の いずれかに１個のヒドロキシル基を含む式Ｖの化合物の混合物が得られ、これら はクロマトグラフィーにより分離できる。 さらに、式Ｖにおいてステロイドが前記のステロイド部分であり、Ｃ¹′およ びＣ¹″が前記に定義したものであり、Ｃ⁶″およびＣ⁴″がヒドロキシで置換さ れており、Ｃ⁶′がＯＰ（ここでＰはアシルである）で置換されている目的化合 物は、対応するペルヒドロキシステロイド配糖体からケタール化、アシル化およ び脱ケタール化によって簡便に製造できる。適切な式ＶＩの化合物を、上記に定 めた目的とする環状保護基を与えるように選択したアセタールまたはケタール、 たとえばベンズアルデヒドジメチルアセタールまたはアニスアルデヒドジメチル アセタールと、触媒量の強酸、たとえばカンファースルホン酸の存在下に、無水 非プロトン溶剤、たとえばクロロホルムまたはジクロロメタン中で、還流条件下 において約２〜約６時間、周囲圧力で反応させる。ケタール化が終了した時点で 、塩基、好ましくはアミン塩基、たとえばピリジン、触媒量のアシル化触媒、た とえばジメチルアミノピリジン、および目的とする前記のアシル保護基を与える ように選択されたアシル化剤、たとえば無水酢酸または無水クロロ酢酸を、約− ２０〜約１０℃で添加し、次いで周囲温度で約１〜約１２時間撹拌して、目的と する保護された化合物を製造する。得られた生成物を水中の８０％酢酸で約５０ ℃からほぼ還流条件下において約１〜約４時間、またはジクロロメタンとメタノ ールの混合物中のトリフルオロ酢酸で周囲温度において約２〜約８時間処理して 、目的とする保護された化合物を製造する。 この生成物を選択的シリル化反応により、式ＶにおいてＣ⁶′およびＣ⁶″がＯ Ｐ（ここでＰはアシルまたはシリル保護基である）で置換されており、Ｃ⁴″が ＯＨで置換されている化合物にさらに変換できる。一般にシリル化は、式Ｖにお いてＣ⁴″およびＣ⁶″がＯＨで置換されており、Ｃ⁶′がＯＰ（ここでＰはアシ ル保護基である）で置換されている適切な化合物を、シリル化剤、たとえば塩化 ｔ−ブチルジメチルシリル、および塩基、好ましくはアミン塩基、たとえばイミ ダゾールで、極性非プロトン溶剤、たとえばジメチルホルムアミド中において周 囲温度で 約１２〜約４８時間処理することにより実施される。 式Ｖにおいてステロイドが前記のステロイド部分であり、Ｃ¹′およびＣ¹″が 前記に定義したものであり、Ｃ⁶″およびＣ⁴″がヒドロキシで置換されており、 Ｃ⁶′がＯＰ（ここでＰはエーテル保護基である）で置換されている目的化合物 は、対応するペルヒドロキシステロイド配糖体からケタール化、エーテル化およ び脱ケクール化によって簡便に製造できる。ケタール化は上記に従って行われる 。終了した時点で溶剤を除去し、極性非プロトン溶剤、たとえばジメチルホルム アミドと交換する。適切なハロゲン化アルキル、たとえば臭化ベンジルを添加し 、次いで強塩基、たとえば水素化ナトリウムを添加し、約−２０〜約０℃で約１ 〜約１２時間おく。脱ケタール化は上記に従って行われる。 以下の節に、式ＩＡ′の化合物のための式ＶＩの中間体の製造につき記載する 。そこには式ＩＢの化合物の製造についても記載する。 式ＶＩの目的化合物（同様に上記式ＩＢの化合物）は、対応する式ＶＩＩまた は式ＶＩＩＩのペルアセチル化ステロイド配糖体から前記の脱アセチル化法によ り製造できる。Ｃ¹′アノマーオキシがアルファである式ＶＩまたは式ＩＢの化 合物については、Ｃ¹′アノマーオキシがベータである対応する式ＶＩＩの化合 物につき、脱アセチル化前にアノマー化を行う。立体化学的用語であるアルファ およびベータは、糖への炭素の結合の立体配置を意味する。一般にアノマー化は 鉱酸、たとえば臭化水素酸で、無水非プロトン溶剤、たとえば塩化メチレン中に おいて、２０〜約４０℃の温度（一般に周囲温度）で少なくとも２４時間、一般 に数日間処理することにより実施される。 式ＶＩＩの目的化合物は、適切なアセチル化ハロゲン化（たとえば臭素化）糖 とステロイドを結合させることにより製造できる。より詳細には、糖がβ−Ｄ− マルトシル、β−Ｄ−ゲンチオビオシルまたはβ−Ｄ−２−アセトアミド−２− デオキシ−グルコピラノシル以外のものである式ＶＩＩの化合物については、適 切な式ＩＸの化合物とペルアセチル化ハロゲン化糖との、フッ化亜鉛促進による 結合を採用する。糖がβ−Ｄ−マルトシル、β−Ｄ−ゲンチオビオシルまたはβ −Ｄ−２−アセトアミド−２−デオキシ−グルコピラノシルである式ＶＩＩの化 合物については、適切な式Ｘの化合物（たとえば式ＩＸの化合物のトリメチルシ リルエーテル）とペルアセチル化ハロゲン化糖との、臭化水銀（ＩＩ）およびシ アン化水銀（ＩＩ）促進による結合を採用する。 一般に式ＩＸの化合物とペルアセチル化臭素化糖とのフッ化亜鉛促進による結 合は、反応不活性である非プロトン無水溶剤（たとえばアセトニトリル）中にお いて、約２０〜約１００℃の温度で少なくとも約０．５〜約１２時間行われる。 一般に約０．５〜約４当量（式ＩＸの化合物に対して）のフッ化亜鉛を用い、約 ０．５〜約３当量のアセチル化臭素化糖を用いる。好ましくはこの結合は酸触媒 され、この反応中に生成するハロゲン化水素酸を酸触媒として利用するのが特に 好ましい。目的化合物は３．４５〜３４５ｋＰａ（０．５〜５０ｐｓｉ）の圧力 で製造できるが、一般に周囲圧力が用いられる。好ましい単離方法においては、 濾過した粗製反応混合物（生成物のアセトニトリル溶液）から約２５〜７５％の 水および残部のアルコール類（たとえばメタノール）の添加により配糖体を沈殿 させることができる。水性メタノール／アセトニトリルからの生成物の沈殿によ れば必要な処理が抽出による単離より少なく、かつより高い純度の生成物が得ら れる。一般に式Ｘの化合物とアセチル化臭素化糖との臭化水銀（ＩＩ）およびシ アン化水銀（ＩＩ）促進による結合は、非プロトン無水溶剤、たとえば塩化メチ レン中において、約２０〜約１００℃の温度で約０．５〜約６時間実施される。 一般に約０．５〜約４当量（アセチル化臭素化糖に対して）の臭化水銀（ＩＩ） およびシアン化水銀（ＩＩ）を用い、約０．５〜約３当量のペルアセチル化臭素 化糖を用いる。目的化合物は３．４５〜３４５ｋＰａ（０．５〜５０ｐｓｉ）の 圧力で製造できるが、一般に周囲圧力が用いられる。好ましくは、それらはフッ 化亜鉛促進による結合についての記載に従って単離される。 式Ｘの目的化合物は前記のように、適切な式ＩＸの化合物をシリル化すること により製造できる。一般に式ＩＸの化合物、塩基、たとえばトリエチルアミンお よび活性化トリアルキルシリル化合物（たとえばトリメチルシリルトリフルオロ メタンスルホネートまたは塩化トリメチルシリル）を、非プロトン無水溶剤、た とえば塩化メチレン中において、約１０℃より低い温度で約０．５〜約２時間反 応させる。 一般に上記方法を組み合わせて、Ｒ₁、Ｒ₂および／またはＲ₃基が異なる式Ｉ の化合物を得ることができる（たとえばハロゲン化、次いでカルバモイル化）。 前記反応経路の出発物質（たとえばハロゲン化アルコキシアルキル、酸無水物 、ペルアセチル化ハロゲン化糖、酸塩化物、イソシアネート、ステロイド、アミ ン、塩化トリアルキルシリル、カルボニルジイミダゾール、チオカルボニルジイ ミダゾール、酸誘導体、アセタール、ケタール、保護基）は容易に入手できるか 、または当業者が有機合成の常法によって容易に合成できる。たとえば本発明の ある化合物では、最終的にＲ₄基になる置換されたアミンおよびカルボン酸を合 成する必要がある。それらの製造は標準的なものであり、当業者に知られている 。 さらに、上記ステロイド製造の補助として、各種式ＩＸの化合物の製造につき 以下の節に記載する。式ＩＸのステロイド化合物（式中、Ｑ¹はメチレンであり 、Ｑ²、ならびにＣ⁵水素（またはＣ⁵水素は欠如）およびＣ²⁵炭素の立体化学的 配置は下記のとおりである）の製造についての参考文献を表ＩおよびＩＩに記載 する。 以下の節は出発物質として用いる各種ステロイド（すなわちＣ³位における別 の立体化学、ならびに酸素化、およびＣ¹¹（Ｑ¹）およびＣ¹²（Ｑ²）における異 なるエピマー）を表Ｉに記載した式ＩＸの化合物から製造することにつき記載し 、および／または参考文献を挙ける。一般に異なる酸素化ステロイドの製造はＣ³ 、Ｃ⁵（またはＣ⁵水素は欠如）およびＣ²⁵位における立体化学とは無関係であ る。たとえばＱ¹およびＱ²がそれぞれメチレンであるか、またはＱ¹がメチレン であり、かつＱ²がカルボニルである場合に、Ｃ³、Ｃ⁵（またはＣ⁵水素は欠如） およびＣ²⁵位において適切な立体化学が得られると、それからＱ¹およびＱ²にお いて酸素化された各種の化合物を製造できる。 本明細書に記載する幾つかの製造方法は、離れた位置にある官能基（すなわち Ｃ¹¹（Ｑ¹）およびＣ¹²（Ｑ²））を保護する必要があろう。これらの保護基の必 要性はその離れた位置にある官能基の性質および製造方法の条件によって異なる であろう。この必要性は当業者が容易に判定できる。保護基およびその使用につ いての一般的記載に関してはＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇ ｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｔｈｅｓｉｓ，ジョン・ワイリー・ア ンド・サンズ、ニューヨーク、１９８１を参照されたい。 式ＩＸにおいてＱ¹がメチレンであり、Ｑ²がメチレンまたはカルボニルであり 、かつＣ³ヒドロキシがベータである化合物は、以下の２方法でＣ³ヒドロキシが アルファである式ＶＩＩＩの化合物に変換できる。これらの製造方法はＣ²⁵の立 体化学と無関係に採用できる。 Ｑ²がカルボニルである場合、そのステロイドをエチレングリコールおよび酸 触媒と、Ｅｎｇｅｌ ａｎｄ Ｒａｋｈｉｔ，Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，４０， ２１５３，１９６２の方法に従って反応させることにより、カルボニルをケター ル（たとえばエチレンケタール）として保護する。Ｃ⁵水素がアルファである場 合、Ｃ³ヒドロキシ基をクロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）により塩化メチ レン中において周囲条件で酸化する。次いでこのＣ³ケトンをＧｏｎｄｏｓ ａ ｎｄ Ｏｒr，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｏｍｍｕｎ．２１，１２３９，１９８ ２に従って、立体障害のある還元剤、たとえばＫ−セレクトライド（Ｋ−Ｓｅｌ ｅｃｔｒｉｄｅ、登録商標）還元剤により、低温においてテトラヒドロフラン中 で還元して、Ｃ³アルファアルコールにする。適宜、Ｑ²保護基を酸、たとえば塩 酸で、適切な溶剤、たとえばアセトン中において除去する。 Ｃ⁵水素がベータである化合物については、Ｃ⁵水素がアルファである場合に用 いたものと同じ方法を用い、ただしＣ³ケトンを水素化ホウ素ナトリウムでエタ ノール中において還元して、Ｃ³アルファアルコールを得る。 反応経路ＩＩＩは、式ＩＸにおいてＱ¹（Ｃ¹¹）およびＱ²（Ｃ¹²）が前記に定 義したものである化合物を、式ＩＸにおいてＱ¹がメチレンであり、かつＱ²がカ ルボニルである化合物から出発して得る反応経路を示す。 一般にこれらの化合物の製造方法はＬ．Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｆｉ ｅｓｅｒ，Ｓｔｅｒｏｉｄｓ、ラインホールド・パブリシング・コーポレーショ ン、ニューヨーク、１９５９およびその中の参考文献に見られるが、以下の記述 （反応経路ＩＩＩに合わせた）に詳細な指針を示す。 要約すると、反応経路ＩＩＩの方法１によりＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５ ６，４３４４の記載に従って出発物質をアセチル化および臭素化する。次いでこ の中間体をＨｅｌｖ．Ａｃｔ．Ｃｈｉｍ．．１９５３，３６，１２４１に記載さ れたものと同様な方法により水素化アルミニウムリチウムで還元し、酸化銀で処 理する。得られたβ−１１，１２−エポキシドをＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９ ５６，４３３０に記載された方法によりトリクロロ酢酸で開環し、亜鉛および酢 酸でけん化および還元して、方法１につき示した生成物を得る。 方法２においては、出発物質をＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ.,１９５６，４３０に記 載された方法により選択的にアセチル化する。得られた生成物をＯｒｇ.Ｓｙｎ. ,１９７６，５５，８４に記載された方法により三酸化クロムおよびピリジンで 酸化する。得られた生成物をＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７３，７９０に記載され た方法により、水中のシアン化カリウム、メタノールおよびＴＨＦでけん化して 、方法２につき示した生成物を得る。 方法３においては、出発物質を対応するトルエンスルホニルヒドラゾンに変換 し、次いでこれをＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５４，７６，４０１３に 記載された方法によりナトリウムメトキシドで処理する。得られた１１−エン生 成物をＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９７６，１９７３に記載さ れた方法に従って四酸化オスミウムおよびＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド で酸化して、方法３につき示した生成物を得る。 方法４においては、出発物質を米国特許第３，１７８，４１８号に記載された 方法でモノブロム化する。この中間体をＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５６，４ ３３０に記載された方法で加水分解して、方法４につき示した生成物を得る。 方法５および６においては、出発物質をＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９ ５４，７６，４０１３に記載された方法に従って水素化アルミニウムリチウムで 還元する。方法５および６に示した２生成物をクロマトグラフィーにより分離す る。 方法７においては、出発物質をＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５１，７ ３，１７７７に記載された方法に従って水素化アルミニウムリチウムで還元して 、そこに示した生成物を得る。 方法８においては、出発物質をＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５３，７ ５，１２８２に記載された方法に従ってリチウムおよびアンモニウムで還元して 、そこに示した生成物を得る。 方法９においては、出発物質をＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５５，７ ７，１６３２に記載された方法に従ってアセチル化してアセテートの混合物とな し、これから３，１１−ジアセテートを単離できる。次いでこの保護されていな い１２−アルコールをＯｒｇ．Ｓｙｎ．，１９７６，５５，８４に記載された方 法に従って三酸化クロムおよびピリジンで酸化する。このアセテートをけん化し て、方法９につき示した生成物を得る。 方法１０においては、出発物質をＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５６，４３３ ０に記載された方法によりジアセチル化する。このジアセテートをＪ．Ｃｈｅｍ ．Ｓｏｃ．，１９５６，４３３４に記載された方法に従ってカルシウムおよびア ンモニアで還元して、方法１０につき示した生成物を得る。 方法１１においては、出発物質をＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５３， ７５，１２８２に記載された方法に従ってリチウムおよびアンモニアで還元して 、そこに示した生成物を得る。 方法１２においては、出発物質をＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５１， ７３，１７７７に記載された方法に従って水素化アルミニウムリチウムで還元し て、そこに示した生成物を得る。 方法１３においては、出発物質をＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ.,１９７２，９ ４，６１９０に記載された方法によりｔ−ブチルジメチルクロロシランおよびイ ミダゾールで３−アルコールにおいて選択的に保護する。Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．，１ ９７６，５５，８４に記載された方法により、この生成物を三酸化クロムおよび ピリジンで酸化する。次いでこの３−アルコールをＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ.Ｓｏｃ. ,１９７２，９４，６１９０に記載された方法によりフッ化水素酸でアセトニト リル中において脱シリル化して、方法１３に示した生成物を得る。 方法１４においては、出発物質をＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７２， ９４，６１９０に記載された方法によりｔ−ブチルジメチルクロロシランおよび イミダゾールで３−アルコールにおいて選択的に保護する。得られた中間体をＪ ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５１，７３，１７７７に記載された方法によ り水素化アルミニウムリチウムで還元する。得られた中間体を１２−アルコール において選択的にアセチル化し、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１ ９８１，２２，３４５５に記載された方法により１１−アルコールにおいてトリ メチルシリルトリフレートおよび２，６−ルチジンでシリル化し、次いで水素化 アルミニウムリチウムで１２−アルコールにおいて脱アセチルし、塩化アンモニ ウム水溶液で反応停止する。この１２−アルコールをＯｒｇ．Ｓｙｎ．，１９７ ６，５５，８４に記載された方法により三酸化クロムおよびピリジンで塩化メチ レン 中において酸化し、次いでＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７２，９４，６ １９０に記載された方法によりフッ化水素酸でアセトニトリル中において脱シリ ル化して、方法１４に示した生成物を得る。 こうして得られた不斉炭素をもつ式ＩＡ′の化合物を、それらの物理的、化学 的相異に基づいて、それ自体既知の方法で、たとえばクロマトグラフィーおよび ／または分別結晶化によりそれらのジアステレオマーに分離できる。 本発明の化合物は、塩類を形成する酸性または塩基性の官能基を含む可能性が ある。それらの塩類はすべて本発明の範囲に含まれ、それらは常法により製造で きる。たとえばそれらは酸性成分と塩基性成分を通常は化学量論的比率で、適宜 、水性、非水性または部分的に水性の媒質中において接触させるだけで製造でき る。塩類は適宜、濾過により、非溶剤で沈殿させたのち濾過することにより、溶 剤の蒸発により、または水溶液の場合は凍結乾燥により、回収できる。 さらに、本発明化合物の多くは水和物として単離できる。 さらに、好ましい（３β，５α，２５Ｒ）−３−［（β−Ｄ−セロビオシル） オキシ］スピロスタン−１１−オンの結晶質１水和物は、この化合物を高温のメ タノールに懸濁したのち結晶化することにより製造できる。 さらに、たとえばロッドと末端が二股になった羽根との混合物の状態のものを 含む薄いフレークとして存在する可能性のある好ましい結晶質形態の（３β，５ α，２５Ｒ）−３−［（β−Ｄ−４″，６″−ビス−［２−フルオロフェニル− カルバモイル］セロビオシル）オキシ］スピロスタン−１２−オンは、この化合 物を高温の酢酸エチルまたはアセトニトリルに懸濁したのち結晶化することによ り製造できる。 本発明の第２化合物は哺乳動物コレステロール合成阻害薬である。以下の節に コレステロール合成阻害薬の例をより詳細に記載する。 いかなるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬も本発明の第２化合物として使用 できる。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬という用語は、ヒドロキシメチルグ ルタリル−補酵素Ａが酵素ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼにより触媒されてメバロ ン酸に生物変換されるのを阻害する化合物を意味する。このような阻害は当業者 が標準アッセイ法（たとえばＭｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９８１；７１：４５ ５−５０９およびそこに引用された参考文献）に従って容易に判定できる。多様 なこれらの化合物を以下に記載し、参照するが、他のＨＭＧ−ＣｏＡレダクター ゼ阻害薬も当業者には知られているであろう。米国特許第４，２３１，９３８号 （その記載が本明細書に参考として含まれる）には、アスペルギルス（Ａｓｐｅ ｒｇｉｌｌｕｓ）属に属する微生物の培養後に単離される化合物、たとえばロバ スタチンが開示される。また米国特許第４，４４４，７８４号（その記載が本明 細書に参考として含まれる）には、上記化合物の合成誘導体、たとえばシンバス タチンが開示される。また米国特許第４，７３９，０７３号（その記載が本明細 書に参考として含まれる）には、置換インドール、たとえばフルバスタチンが開 示される。また米国特許第４，３４６，２２７号（その記載が本明細書に参考と して含まれる）には、ＭＬ−２３６Ｂ誘導体、たとえばプラバスタチンが開示さ れる。また欧州特許出願公開第４９１２２６号（その記載が本明細書に参考とし て含まれる）には、特定のピリジルジヒドロキシヘプタン酸、たとえばリバスタ チンが開示される。さらに米国特許第４，６４７，５７６号（その記載が本明細 書に参考として含まれる）には、６−［２−（置換ピロール−１−イル）アルキ ル］ピラン−２−オン、たとえばアトルバスタチンが開示される。 いかなるＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害薬も本発明の第２化合物として使用で きる。ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害薬という用語は、アセチル補酵素Ａおよび アセトアセチル補酵素Ａから酵素ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼにより触媒されてヒ ドロキシメチルグルタリル−補酵素Ａが生合成されるのを阻害する化合物を意味 する。このような阻害は当業者が標準アッセイ法（Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ． １９７５；３５：１５５−１６０；Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９８５；１１ ０：１９−２６およびそこに引用された参考文献）に従って容易に判定できる。 多様なこれらの化合物を以下に記載し、参照するが、他のＨＭＧ−ＣｏＡシンタ ーゼ阻害薬も当業者には知られているであろう。米国特許第５，１２０，７２９ 号（その記載が本明細書に参考として含まれる）には、β−ラクタム誘導体が開 示される。米国特許第５，０６４，８５６号（その記載が本明細書に参考として 含まれる）には、微生物（ＭＦ５２５３）を培養することにより産生されるスピ ロ−ラクトン誘導体が開示される。米国特許第４，８４７，２７１号（その記載 が本明細書に参考として含まれる）には、オキセタン化合物、たとえば１１−（ ３−ヒドロキシメチル−４−オキソ−２−オキセタイル）−３，５，７−トリメ チル−２，４−ウンデカ−ジエン酸誘導体が開示される。 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの遺伝子発現を低下させるいかなる化合物も本発 明の第２化合物として使用できる。これらの薬剤は、ＤＮＡの転写を遮断するＨ ＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ転写阻害薬、またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼをコ ードするｍＲＮＡの、タンパク質への翻訳を阻止する翻訳阻害薬であってもよい 。それらの化合物は転写もしくは翻訳に直接に作用するか、またはコレステロー ル生合成カスケードにおいて１種類もしくはそれ以上の酵素により上記の活性を もつ化合物に生物変換されるか、または上記の活性をもつイソプレン代謝産物を 蓄積させることができる。このような調節は当業者が標準アッセイ法（Ｍｅｔｈ ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９８５；１１０：９−１９）に従って容易に判定できる。 数種類の化合物を以下に記載し、参照するが、他のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ 遺伝子発現阻害薬も当業者には知られているであろう。米国特許第５，０４１， ４３２号（その記載が本明細書に参考として含まれる）には、１５−置換ラノス テロール誘導体が開示される。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの合成を抑制する他 の酸素化ステロールがＥ．Ｉ．Ｍｅｒｃｅｒ（Ｐｒｏｇ．Ｌｉｐ．Ｒｅｓ．１９ ９３：３２：３５７−４１６）により考察されている。 いかなるスクアレンシンセターゼ阻害薬も本発明の第２化合物として使用でき る。スクアレンシンセターゼ阻害薬という用語は、２分子のファルネシルピロホ スフェートが酵素スクアレンシンセターゼにより触媒されて縮合してスクアレン を形成するのを阻害する化合物を意味する。このような阻害は当業者が標準アッ セイ法（Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９６９：１５：３９３−４５４およびＭ ｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９８５；１１０．３５９−３７３およびそこに引用 された参考文献）に従って容易に判定できる。多様なこれらの化合物を以下に記 載し、参照するが、他のスクアレンシンセターゼ阻害薬も当業者には知られてい るであろう。米国特許第５，０２６，５５４号（その記載が本明細書に参考とし て含まれる）には、微生物ＭＦ５４６５（ＡＴＣＣ ７４０１１）の発酵産物が 開示され、これはザラゴジン酸（ｚａｒａｇｏｚｌｃ ａｃｉｄ）を含有する。 特許権が付与された他のスクアレンシンセターゼ阻害薬の概要がまとめられてい る（Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（１９９３）８６１−４）。 前記のスクアレンシンセターゼ阻害薬（発明の概要）は本発明の第２化合物（ 哺乳動物コレステロール合成阻害薬）として特に有用である。これらの化合物は 、同一出願人による１９９４年１２月２３日出願の米国特許出願第０８／３６２ ，７１３号、およびアメリカ合衆国を指定国とする、同一出願人による国際特許 出願第ＩＢ９５／ＸＸＸＸＸ号の対象である。これらの出願明細書の開示事項が 本明細書に参考参考として含まれる。さらに、これらの化合物の製造の補助とし て、それらの化合物についての記載を本明細書において繰り返し、以下の反応経 路Ｉおよびそれに伴う記述にそれらの化合物の製造につき記載する。置換基の記 載を前記のコレステロール吸収阻害薬に関する置換基の記載と混同してはならな い。 式ＺＱの化合物： ならびにその薬剤学的に許容しうるカチオン性およびアニオン性塩類、プロドラ ッグならびに立体異性体 ［式中、 Ｘはオキシ、チオ、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）₂−であり； Ｙはカルボニルまたはメチレンであり； Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₉はそれぞれ独立して水素、ハロ、ヒドロキシル、トリ フルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、１から９個のフッ素を有するフッ素化 （Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、１から９個のフッ素を有する フッ素化（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオ、（Ｃ₁−Ｃ₄）ア ルキルスルフィニル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルスルホニル、フェニル、アミノ、モ ノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ、カルボキシル、（ Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ， Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカルバモイル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルカノイルアミノ、１ から９個のフッ素を有するフッ素化（Ｃ₁−Ｃ₄）アルカノイルアミノ、（Ｃ₁− Ｃ₄）アルキルスルホニルアミノもしくは１から９個のフッ素を有するフッ素化 （Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノイル、（Ｃ₁− Ｃ₆）アルカノイル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオ キサゾリル、ピラゾリルまたはイソチアゾリルであり、これらの複素環は炭素結 合しており、Ｒ₁とＲ₂は一緒になって５、６もしくは７員の炭素環を形成してい てもよく、または一緒になってメチレンジオキシル、エチレンジオキシルもしく はプロピレンジオキシルを形成していてもよく、Ｒ₁とＲ₂が一緒になって形成さ れたこれらの環は７および８位において縮合しており； Ｒ₄は（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキルまたは（Ｃ₃−Ｃ₄）シクロアルキルメチルであり ； Ｚはカルボキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、 シアノ、ヒドロキシアミノカルボニル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯ₂Ｒ₅、テトラゾ ール−５−イル、４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾー ル−３−イル、テトラゾール−５−イル−アミノカルボニル、３−オキソイソオ キサゾリジン−４−イル−アミノカルボニル、 であり； Ｒ₅はアミノ、またはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル アミノ；所望により１から９個のフッ素、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ， Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ、カルボキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシカル ボニル、カルバモイル、またはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）ア ルキルカルバモイルで置換された（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル；所望によりメチル、メ トキシ、フルオロ、トリフルオロメトキシル、カルボキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アル コキシカルボニル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルキルスルホニルアミノ、またはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（ Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノスルホニルで独立してモノ−またはジ−置換されたフ ェニル；あるいはチアゾリル、イソチアゾリル、チエニル、フリル、ピリジニル 、または所望によりカルボキシルでモノ−置換された、またはメチルでモノ−も しくはジ−置換されたこれらの複素環であり； Ｒ₆は水素、ヒドロキシルまたはメトキシルであり； Ｔは５から７員のモノ−アザ飽和環を形成し、該環は所望によりチオを含み、 かつ該環は所望により炭素上においてヒドロキシルでモノ−置換されていてもよ く； Ｕは３から７員の飽和炭素環を形成し； Ｖは−ＣＯ₂Ｒ₇、アミノカルボニル、シアノ、テトラゾール−５−イル、４， ５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、テトラ ゾール−５−イル−アミノカルボニルまたは３−オキソイソオキサゾリジン−４ −イル−アミノカルボニルであり； Ｒ₇は水素または（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり； ｐは１、２、３または４であり； Ｒ₈はヒドロキシル、チオール、カルボキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシカル ボニル、カルバモイル、アミノ、スルファモイル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、１ から９個のフッ素を有するフッ素化（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アル キルチオ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルスルホニル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルスルフィニ ル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカルバモイル、モノ −Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキ ルスルホニルアミノ、１から９個のフッ素を有するフッ素化（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキ ルスルホニルアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルカノイルアミノ、１から９個のフッ素を 有するフッ素化（Ｃ₁−Ｃ₄）アルカノイルアミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ， Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノスルホニル、ウレイド、モノ−Ｎ−もしくはジ −Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）ウレイド、イミダゾリルまたはピリジルであり；そして Ｗはピリジル、ピリミジル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チ アジアゾリル、チアゾリル、１，３，４−トリアゾリルまたはオキサゾリルであ る］。 反応経路Ｉによれば、式ＺＱにおいてＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₉が前記の ものであり、Ｘがオキシであり、Ｙがカルボニルまたはメチレンであり、Ｚが置 換アミド（式ＩＩの化合物につき示した）である目的化合物は、適切なアミンを 式ＩＩＩにおいてＺがカルボキシルである対応する化合物でアシル化することに より製造できる。 一般にこの酸を適切なアミンと、非プロトン溶剤、たとえばジメチルホルムア ミド中で、アミン塩基、たとえばトリエチルアミン、および結合剤、たとえばシ アノホスホン酸ジエチルまたは無水プロピルホスホンの存在下に、約０〜約４０ ℃の温度で約１〜約６時間混和する。 あるいはこの酸を適切なアミンと、カルボジイミド（たとえば塩酸１−（３− ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）の存在下に反応不活性 溶剤、たとえば塩化メチレン中において、約１０〜約４０℃の温度で約２〜約２ ４時間混和する。 式ＺＱにおいてＺまたはＶがテトラゾール−５−イルである目的化合物は、式 ＩにおいてＺまたはＶがカルボキシルである対応する化合物から、このカルボキ シル基をカルボキシアミド基（ＺまたはＶ＝ＣＯＮＨ₂）に変換し、このカルボ キシアミドを脱水してニトリル（ＺまたはＶ＝ＣＮ）となし、このニトリルを適 切なアジドと反応させてテトラゾール基を形成することにより製造できる。 一般にこの酸をカルボニルジイミダゾールと、非プロトン溶剤、たとえば塩化 メチレン中において、約１５〜約４０℃の温度で約３０分から約４時間、簡便に は室温で1時間反応させることにより、イミダゾリドに変換する。得られたイミ ダゾリドを、反応混合物に１０〜約４０℃の温度で約３〜約３０分間、好ましく は室温で約５分間、またはＴＬＣ分析により反応が完了するまで、アンモニアガ スを吹き込むことにより、対応するアミドに変換する。このアミドを無水トリフ ルオロ酢酸およびトリエチルアミンで、反応不活性溶剤、たとえば塩化メチレン 中において、０℃で約２５分から約２時間、好ましくは３０分間処理することに より、ニトリルに変換する。このニトリルをナトリウムアジドおよび塩化アンモ ニウムで、ジメチルホルムアミド中において約９０〜約１３０℃の温度において 約７〜約６０時間、好ましくは１２０℃において２４時間処理すると、目的とす るテトラゾールが得られる。 式ＺＱにおいてＺまたはＶが４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オ キサジアゾール−３−イルである目的化合物は、式ＺＱにおいてＺまたはＶがＣ Ｎである対応する化合物から、このニトリルをアミドオキシムに変換し、このア ミドオキシムをカルボニル化剤と反応させて対応する４，５−ジヒドロ−５−オ キソ−１，２，４−オキサジアゾール誘導体を形成することにより製造できる。 一般に上記ニトリルを塩酸ヒドロキシルアミンと、塩基、たとえば炭酸カリウ ムの存在下に、アルコール系溶剤中において約６０〜約１１０℃の温度で約５〜 約２４時間、好ましくは還流エタノール中で約１８時間反応させることにより、 アミドオキシムに変換する。このアミドオキシムをカルボニルジイミダゾールお よびトリエチルアミンと、還流酢酸エチル中で２４時間反応させることにより、 対応する４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール誘導体 に変換する。 カルボキシル基をもつ式ＺＱの化合物のプロドラッグは、上記の酸を適切なハ ロゲン化アルキルと、塩基、たとえば炭酸カリウムの存在下に、不活性溶剤、た とえばジメチルホルムアミド中において、約１５〜約１００℃の温度で約１〜約 ２４時間混和することにより製造できる。 あるいは上記の酸を溶剤としての適切なアルコール類と、触媒量の酸、たとえ ば濃硫酸の存在下に、約２０〜約１２０℃の温度、好ましくは還流温度で約１〜 約２４時間混和する。 Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₉が前記のものであり、Ｘがオキシであり、Ｙが カルボニルまたはメチレンであり、Ｚがカルボキシルである式ＩＩＩの目的化合 物は、対応する式ＩＶの化合物から環化、次いで加水分解により製造できる。あ るいは加水分解工程を省略して、目的とするプロドラッグを得ることができる。 一般に式ＩＶの化合物を塩基、たとえば炭酸カリウムと、アルコール系溶剤、 たとえばエタノール中において、約１０〜約４０℃の温度、好ましくは周囲温度 で、約２〜約１８時間混和し、次いで水性アルコール系溶剤、たとえばメタノー ル／水中において、塩基、たとえば炭酸カリウムで、約４０〜約８０℃の温度、 好ましくは還流温度で、約２〜約１８時間加水分解する。 Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₉が前記のものであり、Ｘがオキシであり、Ｙが カルボニルまたはメチレンであり、Ｐが既知のカルボキシル保護基（後記の参考 文献を参照されたい）である式ＩＶの目的化合物は、適切な対応する式Ｖの化合 物から適宜、アシル化またはアルキル化により製造できる。 一般にＹがカルボニルである化合物については、適切な式Ｖの化合物を適切な 塩化フマリル保護されたモノ酸、たとえば塩化フマリルモノアルキルエステルと 、反応不活性溶剤、たとえば塩化メチレン中において、約１０〜約５０℃の温度 、一般に周囲温度で、約６〜約１８時間混和する。一般にＹがメチレンである化 合物については、適切な式Ｖの化合物を適切な保護された４−ハロクロトン酸、 たとえば４−ハロクロトン酸アルキルと、塩基、たとえば炭酸カリウムの存在下 に、非プロトン溶剤、たとえばジメチルホルムアミド中において、約１０〜約５ ０℃の温度、一般に周囲温度で、約１２〜約７２時間混和する。 式ＶにおいてＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₉が前記のものである目的化合物は 、適切な対応する式ＶＩの化合物からヒドロキシアルキル化により製造できる（ 変更フリーデル−クラフツ反応）。 一般に式ＶＩの化合物をルイス酸、たとえば三塩化ホウ素と、反応不活性溶剤 、たとえばベンゼンまたはトルエン中において、ほぼ周囲温度からほぼ還流温度 までの温度で、約１〜約６時間、窒素雰囲気下に混和して、中間複合体を形成す る。得られた複合体を適切に置換されたナフトアルデヒドと、反応不活性溶剤、 たとえばベンゼン中において、アミン塩基、たとえばトリエチルアミンの存在下 に、約０〜約４０℃の温度、一般に周囲温度で、約３０分から約１８時間混和し 、次いでホウ素部分を酸開裂させる。 あるいは式ＶにおいてＲ₁が４−トリフルオロメチルであり、Ｒ₄がネオペンチ ルである化合物は、式ＶＩにおいてＲ₁が４−トリフルオロメチルであり、Ｒ₄が ピバロイルである化合物を、過剰の強塩基、好ましくは２．５当量のｎ−ブチル リチウムで、無水エーテル系溶剤、好ましくはテトラヒドロフラン中において、 ほぼ周囲温度から約５０℃までの温度で、約１〜約３時間処理し、得られたジア ニオンを適切なナフトアルデヒドと反応させることにより製造できる。得られた 、式ＶにおいてＲ₄がピバロイルである２−（α−ヒドロキシメチルナフタリン ） 化合物は、ピバルアミド官能基を還元剤、たとえば水素化アルミニウムリチウム またはボラン、好ましくはボラン−テトラヒドロフラン複合体で、エーテル系溶 剤、好ましくはテトラヒドロフラン中において、高温、一般に還流温度で還元す ることにより、式ＶにおいてＲ₁が４−トリフルオロメチルであり、Ｒ₄がネオペ ンチルである化合物に変換される。あるいは式ＶにおいてＲ₁が４−トリフルオ ロメチルであり、Ｒ₄がアルキル（ネオペンチルを含む）である化合物は、式Ｖ ＩにおいてＲ₁が４−トリフルオロメチルであり、Ｒ₄がｔ−ブトキシカルボニル である化合物を、過剰の、好ましくは２．４当量のｔ−ブチルリチウムで、約− ５０〜約０℃の温度において、エーテル系溶剤、たとえば無水テトラヒドロフラ ン中で、約２〜約４時間処理し、得られたジアニオンを適切なナフトアルデヒド と結合させることにより製造できる。得られた、式ＶにおいてＲ₁が４−トリフ ルオロメチルであり、Ｒ₄がｔ−ブトキシカルボニルである２−（α−ヒドロキ シメチルナフタリン）化合物を酸で処理し、これにより式ＶにおいてＲ₁が４− トリフルオロメチルであり、Ｒ₄がＨである化合物に変換する。この化合物を、 式ＶＩの化合物の製造に関するものと同様な条件下での還元アミノ化により、式 ＶにおいてＲ₁が４−トリフルオロメチルであり、Ｒ₄がアルキルである化合物に 変換する。 式ＶＩにおいてＲ₁、Ｒ₂およびＲ₄が前記のものである目的化合物は、適切な 対応するアニリンから還元アミノ化により製造できる。 一般に上記アニリンを適切なアルキルアルデヒドと、酸性プロトン溶剤、たと えば濃酢酸中において、約１０〜約５０℃の温度、好ましくは周囲温度で、約３ ０分から約４時間反応させ、次いでたとえば水素化ホウ素ナトリウムを用いて約 ０〜約２０℃の温度で、約１５分から約４時間還元する。 あるいは上記アニリンを適切なアルキルアルデヒドと、非プロトン溶剤、たと えば１，２−ジクロロエタン中において、酸、たとえば酢酸の存在下に、約１５ 〜約４０℃の温度、好ましくは周囲温度で、約１〜約２０時間反応させ、次いで たとえばナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを用いて約−２０℃からほぼ周 囲温度までで、約１〜約２０時間還元する。 反応経路ＩＩによれば、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₉が前記のものであり、 Ｘがチオであり、Ｙがカルボニルまたはメチレンであり、Ｚが置換アミンである 式ＶＩＩの目的化合物は、適切なアミンを、Ｚがカルボキシルである対応する式 ＶＩＩＩまたはＩＸの化合物でアシル化することにより製造できる。一般にこの 反応は式ＩＩの化合物につき前記に述べたものに従って実施できる。 Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₉が前記のものであり、Ｘがチオであり、Ｙがメ チレンである式ＶＩＩＩの目的化合物は、Ｙがカルボニルである適切な対応する 式ＩＸの化合物から、逐次還元／酸化処理により製造できる。 一般に式ＩＸの化合物は、たとえばボラン−硫化メチル複合体により、反応不 活性溶剤、たとえばテトラヒドロフラン中で、約２０〜約８０℃の温度、好まし くは還流温度において、約１〜約６時間で完全に還元される。次いで得られたア ルコールを、たとえばまずスワーン（Ｓｗｅｒｎ）酸化、続いて緩衝亜塩素酸ナ トリウムによるアセトニトリルおよび過酸化水素水溶液中での約−１０〜約２５ ℃の温度における約３０分から約４時間の酸化を伴う２工程法により酸化して、 式ＶＩＩＩの化合物となす。あるいはこのアルコールをｔ−ブチルヒドロペルオ キシドおよびセチルトリメチルアンモニウムスルフェートにより水性混合物中に おいてｐＨ＞１３で酸化して、直接に上記の酸となす。 式ＩＸにおいてＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₉が前記のものである目的化合物 は、適切な対応する式Ｘの化合物から、アルキル化、次いでエピマー化、最後に 加水分解により製造できる。 一般に式Ｘの化合物を、塩基、たとえばリチウムジイソプロピルアミドと、反 応不活性溶剤、たとえばシクロヘキサン／テトラヒドロフラン中において、約− １００〜約−２０℃の温度で窒素下に約３０分から約３時間混和し、続いて好適 なハロ酢酸アルキル、たとえばブロモ酢酸ｔ−ブチルを添加し、約１０〜約４０ ℃の温度、好ましくは周囲温度で、約２〜約２４時間混合する。このアルキル化 生成物を、塩基、たとえば炭酸カリウムにより、アルコール系溶剤、たとえばメ タノール中において、約４０〜約８０℃、好ましくは６０℃の温度で、約１〜約 ６時間エピマー化して、すべてトランス異性体にする。得られたｔ−ブチルエス テルを、酸、たとえばトリフルオロ酢酸で、反応不活性溶剤、たとえばジクロロ メタン中において処理することにより加水分解できる。 式ＸにおいてＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₉が前記のものである目的化合物は 、適切な対応する式ＸＩの化合物から、カルボジイミド条件下での結合により製 造できる。 一般に式ＸＩの化合物を好適なカルボジイミド、たとえば塩酸１−（３−ジメ チルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドと、反応不活性溶剤、たとえ ばジクロロメタン中において、約１０〜約５０℃の温度、簡便には周囲温度で、 約５〜約２４時間混和する。 式ＸＩにおいてＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₉が前記のものである目的化合物 は、適切な対応する式Ｖの化合物から加溶媒分解−置換反応により製造できる。 一般に式Ｖの化合物をメルカプト酢酸と、水性酸性条件下に約６０〜約１２０ ℃の温度、簡便には還流温度で、約２〜約６時間混和する。 あるいは式ＩＸにおいてＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₉が前記のものである目 的化合物は、適切な対応する式Ｖの化合物からラクタムへの環化を伴う加溶媒分 解−置換反応、次いでエピマー化により製造できる。 一般に式Ｖの化合物およびメルカプトコハク酸を、カルボン酸系溶剤、たとえ ばプロピオン酸中で混和し、水を除去する手段により、たとえば反応器の上部空 間を窒素掃引しながら、約１００〜約１４０℃に約１２〜約７２時間加熱する。 環化生成物を、不活性溶剤、たとえばテトラヒドロフラン中において、塩基、た とえば対応するアルコール系溶剤中の金属アルコキシド塩基、たとえばメタノー ル中のナトリウムメトキシドで、ほぼ周囲温度から還流温度までにおいて約１〜 約２４時間処理することによりエピマー化して、すべてトランス異性体にする。 上記反応経路の出発物質および試薬（たとえば４−ハロアニリン、１−ナフト アルデヒド、フマル酸モノエチルエステル、アミノ酸エステル、プロドラッグ残 基、保護された形のもの）は容易に入手できるか、または当業者が有機合成の常 法によって容易に合成できる。 本明細書に記載したある製造方法は離れた位置にある官能基（たとえばカルボ キシル）の保護を必要とするであろう。これらの保護基の必要性はその離れた官 能基の性質および製造方法の条件に応じて異なるであろう。この必要性は当業者 が容易に判定できる。保護基（たとえばハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄ ） アルコキシメチル、アリールメチルおよびトリ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルシリル）お よびそれらの使用についての一般的記載に関してはＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒ ｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ 、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ、ニューヨーク、１９９１を参照されたい 。 式ＺＱの化合物は不斉炭素原子をもち、したがって鏡像異性体またはジアステ レオマーである。ジアステレオマー混合物をそれらの物理的、化学的相異に基づ いて、それ自体既知の方法で、たとえばクロマトグラフィーおよび／または分別 結晶化により、それらの個々のジアステレオマーに分離できる。鏡像異性体（た とえば式ＩＩＩ、ＶＩＩＩまたはＩＸ）は、鏡像異性体混合物を適切な光学活性 化合物（たとえばアルコールまたはアミン）との反応によりジアステレオマー混 合物（たとえばエステルまたは塩）に変換し、それらのジアステレオマーを分離 し、個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に変換する（たとえば 加水分解または酸性化）ことにより分離できる。ジアステレオマーおよび鏡像異 性体を含めたそれらの異性体はすべて本発明の一部と考えられる。 たとえばＺが酸基を含む本発明化合物のあるものは酸性であり、それらは薬剤 学的に許容しうるカチオンと塩を形成する。それらの塩類はすべて本発明の範囲 に含まれ、常法により製造できる。たとえばそれらは酸性成分と塩基性成分を通 常は化学量論的比率で、適宜、水性、非水性または部分的に水性の媒質中におい て接触させるだけで製造できる。塩類は適宜、濾過により、非溶剤で沈殿させた のち濾過することにより、溶剤の蒸発により、または水溶液の場合は凍結乾燥に より回収される。 たとえばＹがメチレンであるか、またはＺがアミン基を含む本発明化合物のあ るものは塩基性であり、それらは薬剤学的に許容しうるアニオンと塩を形成する 。それらの塩類はすべて本発明の範囲に含まれ、常法により製造できる。たとえ ばそれらは酸性成分と塩基性成分を通常は化学量論的比率で、適宜、水性、非水 性または部分的に水性の媒質中において接触させるだけで製造できる。塩類は適 宜、濾過により、非溶剤で沈殿させたのち濾過することにより、溶剤の蒸発によ り、または水溶液の場合は凍結乾燥により回収される。 さらに、本発明化合物が水和物または溶媒和物を形成する場合、それらも本発 明の範囲に含まれる。 いかなるスクアレンエポキシダーゼ阻害薬も本発明の第２化合物として使用で きる。スクアレンエポキシダーゼ阻害薬という用語は、スクアレンと酸素分子が 酵素スクアレンエポキシダーゼにより触媒されてスクアレン−２，３−エポキシ ドに生物変換されるのを阻害する化合物を意味する。その阻害は当業者が標準ア ッセイ法（Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ １９８４；７９４：４ ６６−４７１）に従って容易に判定できる。多様なこれらの化合物を以下に記載 し、参照するが、他のスクアレンエポキシダーゼ阻害薬も当業者に知られている であろう。米国特許第５，０１１，８５９および５，０６４，８６４号（それら の記載が参考として含まれる）には、スクアレンのフルオロ類似体が開示される 。欧州特許出願公開第３９５，７６８号（その記載が参考として含まれる）には 、置換アリルアミン誘導体が開示される。国際特許出願公開第ＷＯ９３１２０６ ９号（その記載が本明細書に参考として含まれる）には、特定のアミノアルコー ル誘導体が開示される。米国特許第５，０５１，５３４号（その記載が本明細書 に参考として含まれる）には、シクロプロピルオキシ−スクアレン誘導体が開示 される。 いかなるスクアレンシクラーゼ阻害薬も本発明の第２化合物として使用できる 。スクアレンシクラーゼ阻害薬という用語は、スクアレン−２，３−エポキシド が酵素スクアレンシクラーゼにより触媒されてラノステロールに生物変換される のを阻害する化合物を意味する。その阻害は当業者が標準アッセイ法（ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．１９８９；２４４：３４７−３５０）に従って容易に判定できる。 さらに以下に記載し、参照した化合物はスクアレンシクラーゼ阻害薬であるが、 他のスクアレンシクラーゼ阻害薬も当業者に知られているであろう。国際特許出 願公開第９４１０１５０号（その記載が本明細書に参考として含まれる）には、 １，２，３，５，６，７，８，８α−オクタヒドロ−５，５，８α（ベータ）− トリメチル−６−イソキノリンアミン誘導体、たとえばＮ−トリフルオロアセチ ル−１，２，３，５，６，７，８，８α−オクタヒドロ−２−アリル−５，５， ８α（ベータ）−トリメチル−６（ベータ）−イソキノリンアミンが開示される 。フランス特許出願公開第２６９７２５０号（その記載が本明細書に参考として 含ま れる）には、β，β−ジメチル−４−ピペリジンエタノール誘導体、たとえば１ −（１，５，９−トリメチルデシル）−β，β−ジメチル−４−ピペリジンエタ ノールが開示される。 いかなる複合スクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ阻害薬も本発 明の第２化合物として使用できる。複合スクアレンエポキシダーゼ／スクアレン シクラーゼ阻害薬という用語は、スクアレンがスクアレン−２，３−エポキシド 中間体を経てラノステロールに生物変換されるのを阻害する化合物を意味する。 あるアッセイ法（特定の実験条件）ではスクアレンエポキシダーゼ阻害薬とスク アレンシクラーゼ阻害薬を識別できないが、これらのアッセイ法（実験条件）は 当業者に自明である。したがって複合スクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシ クラーゼ阻害薬による阻害は、スクアレンエポキシダーゼ阻害薬またはスクアレ ンシクラーゼ阻害薬に関する上記の標準アッセイ法に従って当業者が容易に判定 できる。多様なこれらの化合物を以下に記載し、参照するが、他のスクアレンエ ポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ阻害薬も当業者に知られているであろう。 米国特許第５，０８４，４６１および５，２７８，１７１号（それらの記載が参 考として含まれる）には、アザデカリン誘導体が開示される。欧州特許出願公開 第４６８，４３４号（その記載が参考として含まれる）には、ピペリジルエーテ ルおよびチオエーテル誘導体、たとえば２−（１−ピペリジル）ペンチルイソペ ンチルスルホキシドおよび２−（１−ピペリジル）エチルエチルスルフィドが開 示される。国際特許出願公開第ＷＯ ９４０１４０４号（その記載が本明細書に 参考として含まれる）には、アシル−ピペリジン、たとえば１−（１−オキソペ ンチル−５−フェニルチオ）−４−（２−ヒドロキシ−１−メチル）−エチル） ピペリジンが開示される。米国特許第５，１０２，９１５号（その記載が本明細 書に参考として含まれる）には、シクロプロピルオキシ−スクアレン誘導体が開 示される。 いかなるラノステロールデメチラーゼ阻害薬も本発明の第２化合物として使用 できる。ラノステロールデメチラーゼ阻害薬という用語は、酵素ラノステロール デメチラーゼにより触媒されたラノステロールの１４−脱メチル化を阻害する化 合物を意味する。その阻害は当業者が標準アッセイ法（Ｂｉｏｃｈｉｍｉｓｔｒ ｙ １９９４；３３：４７０２−４７１３およびそこに引用された参考文献）に 従って容易に判定できる。多様なこれらの化合物を以下に記載し、参照するが、 他のラノステロールデメチラーゼ阻害薬も当業者に知られているであろう。米国 特許第４，７８２，０５９および４，８９４，３７５号（それらの記載が本明細 書に参考として含まれる）には、アゾール、たとえばシス−１−アセチル４−（ ４−（（２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１− イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）ピペラ ジン（ケトコナゾール）が開示される。欧州特許出願公開第４９２４７４号（そ の記載が本明細書に参考として含まれる）には、新規なジオキソラン、たとえば （２Ｓ，４Ｓ）−シス−２−（２−（４−クロロフェニル）エチル）−２−イミ ダゾール−１−イル）メチル−４−（４−アミノフェニル−チオ）−１，３−ジ オキソランが開示される。米国特許第５，０４１，４３２号（その記載が本明細 書に参考として含まれる）には、１５−置換ラノステロール誘導体が開示される 。 本発明の併用薬剤はすべて、哺乳動物、特にヒトにおいて血漿ＬＤＬコレステ ロール水準を低下させる薬剤として療法に適用される。血中コレステロール濃度 は心血管、脳血管または末梢血管の障害の発現と密接に関連するので、これらの 併用薬剤はそれらの血中脂質低下作用によりアテローム性動脈硬化症を予防、停 止および／または退行させる。 動物におけるこれらの化合物の高コレステロール血症抑制活性は、標準法に基 づく方法により証明できる。たとえばコレステロール水準低下におけるこれらの 化合物のインビボ活性は、Ｈａｒｗｏｏｄら（Ｊ．Ｌｉｐ．Ｒｅｓ．１９９３ ３４：３７７−９５）が記載したものと同様な方法で測定できる。この活性（し たがって用量）は、雄ゴールデンシリアンハムスターにおいて対照と対比してコ レステロール水準を低下させる本発明の血中コレステロール低下併用薬剤の量に より判定できる。雄ゴールデンシリアンハムスターにコレステロール不含の半精 製粉末飼料（ＡＩＮ−７６Ｃ）（対照動物）、または本発明のコレステロール吸 収阻害薬およびコレステロール合成阻害薬の併用薬剤を添加した同じコレステロ ール不含の半精製粉末飼料を与える。ハムスターは６匹ずつケージに収容され、 この飼料を７日間与えられる。処置期間が終了した時点で１−２日間にわたって ハムスターの大便を採集する。７日目の終りに、麻酔したのち血漿コレステロー ル濃度の測定のために血液を採取する。 総血漿コレステロールは、コレステロールエステルをコレステロールエステラ ーゼにより加水分解したのちのコレステロールオキシダーゼによるＨ₂Ｏ₂産生に 基づく市販のアッセイキット（シングルバイアル（ＳｉｎｇｌｅＶｉａｌ）、ベ ーリンガー・マンハイム、インディアナ州インディアナポリス）を用いて、分光 測光法により分析される。その詳細は後記の実施例に十分に記載される。 高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）−コレステロールは、アポリポタンパク質Ｂ を含有する粒子を沈殿させたのち、Ａｓｓｍａｎｎら（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．１ ９８３；２９：２０２６−３０）が記載した方法で測定される。その詳細は後記 の実施例に十分に記載される。 非ＨＤＬ−コレステロール（ＬＤＬ−コレステロール、ＩＤＬ−コレステロー ル、ＶＬＤＬ−コレステロールおよびキロミクロン由来コレステロールを合わせ たもの）は、総血漿コレステロールからＨＤＬ−コレステロール濃度（両者とも 上記の節に記載される）を差し引くことにより算出される。 大便の中性ステロールは、Ｍｉｅｔｔｉｎｅｎ（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔ ａ．１９８２；１２４：２４５−８）およびＨａｒｒｉｓら（Ｃｌｉｎ．Ｐｈａ ｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．１９９０：４８：１８９−９４）が記載した方法の変 法で気液クロマトグラフィーにより分析される。その詳細は後記の実施例に十分 に記載される。 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ活性は、肝組織のホモジネートから分画遠心法に より分離したミクロソーム画分において、後記の実施例に十分に記載した方法で 測定される。 本発明化合物の抗アテローム性動脈硬化作用（すなわち併用活性、したがって 併用用量）は、ニュージーランドシロウサギの大動脈において対照と対比して脂 質沈着を低下させる本発明の併用薬剤の量により判定できる。雄ニュージーラン ドシロウサギに、４０ｍｇ／ｋｇのコレステロールおよび１ｍｇ／ｋｇの落花生 油を含有する飼料を予め３〜５日間与え（食物は１日１回与える）、次いで総コ レステロール測定のために採血する。ウサギを、食物コレステロール攻撃に対す るそれらの血漿コレステロール応答に基づいて、各群の平均および標準偏差が近 似するように各群に配属する。併用療法がアテローム性動脈硬化症の進行に及ぼ す効果を調べるために、各群のウサギにコレステロール−落花生油飼料（対照） 、または本発明の併用薬剤を含有する同じ飼料を１２週間与える。あるいは本発 明がアテローム性動脈硬化症の退行に及ぼす効果を評価するために、ニュージー ランドシロウサギに上記のコレステロール−落花生油飼料を６〜１０カ月間連続 給飼する（処置群に配属）。その時点でウサギをコレステロール不含−落花生油 不含の飼料（対照）または本発明の併用薬剤を含有する同じ飼料に切り替え、最 高６カ月間与える。これらのプロトコールの処置期間が終了した時点で、動物を 安楽死させ、大動脈を胸弓から腸骨枝まで摘出する。大動脈から外膜を取り去り 、縦に開き、二等分する。対照動物と対比して本発明の併用薬剤を与えたウサギ において脂質沈着が少ないことは、大動脈をコレステロールおよびコレステリル エステルに関して脂質分析することにより、ならびに／または脂質染色およびイ メージアナライザーを用いた分析により判定できる。 本発明の併用薬剤の投与は、コレステロール吸収阻害薬を腸内腔へ、またコレ ステロール生合成阻害薬を腸および肝臓へ運搬するいかなる方法によっても行う ことができる。これらの方法には経口経路、十二指腸内経路などが含まれる。 本発明の異なる２種類の化合物は、同時に、またはいかなる順序でもよいが順 次、またはコレステロール吸収阻害薬とコレステロール合成阻害薬を薬剤学的に 許容しうるキャリヤー中に含む単一薬剤組成物として、併用できる。たとえば１ 投与様式においては、コレステロール吸収阻害薬を１日２〜３回、食物と共に投 与し、かつコレステロール合成阻害薬（たとえばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻 害薬）を夜１回、就寝前に投与してもよい。あるいは２種類の化合物を同時に投 与してもよい（１日１、２または３回、食物と共に、または食物なしに）。もち ろんいずれの場合も投与する化合物の量およびタイミングは、処置される対象、 疾病の程度、投与方式、および担当医の判断に依存するであろう。以下の節に本 発明の各種成分につき好ましい投与量範囲を提示する。 前記のコレステロール吸収阻害薬につき有効な投与量は０．００１〜２０ｍｇ ／ｋｇ／日、好ましくは０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは０． ０１〜５ｍｇ／ｋｇ／日である。平均的な７０ｋｇのヒトにつき、これは０．０ ０００７〜１．４ｇ／日、好ましくは０．０００３５〜０．７ｇ／日、最も好ま しくは０．０００７〜０．３５ｇ／日となるであろう。 一般に前記のコレステロール合成阻害薬につき有効な投与量は０．００００１ 〜２０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．００００５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、最も 好ましくは０．００００７〜４ｍｇ／ｋｇ／日である。平均的な７０ｋｇのヒト につき、これは０．０００００７〜１．４ｇ／日、好ましくは０．０００００３ ５〜０．７ｇ／日、最も好ましくは０．０００００５〜０．２８ｇ／日となるで あろう。 特に、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬につき有効な投与量は０．００００ １〜２０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．００００５〜２ｍｇ／ｋｇ／日である 。平均的な７０ｋｇのヒトにつき、これは０．００００００７〜１．４ｇ／日、 好ましくは０．０００００３５〜０．１４ｇ／日となるであろう。 最も好ましくは、ロバスタチンについての用量範囲は０．０７〜１．１４ｍｇ ／ｋｇ／日であり、平均的な７０ｋｇのヒトにつき、これは約０．００５〜０． ０８ｇ／日となるであろう。 最も好ましくは、シンバスタチンについての用量範囲は０．０１４〜０．６ｍ ｇ／ｋｇ／日であり、平均的な７０ｋｇのヒトにつき、これは約０．００１〜０ ．０４ｇ／日となるであろう。最も好ましくは、プロバスタチンについての用量 範囲は０．０３５〜０．５７ｍｇ／ｋｇ／日であり、平均的な７０ｋｇのヒトに つき、これは約０．００２５〜０．０４ｇ／日となるであろう。最も好ましくは 、フルバスタチンについての用量範囲は０．０７〜０．５７ｍｇ／ｋｇ／日であ り、平均的な７０ｋｇのヒトにつき、これは約０．００５〜０．０４ｇ／日とな るであろう。最も好ましくは、アトルバスタチンについての用量範囲は０．００ ７１〜１．１４ｍｇ／ｋｇ／日であり、平均的な７０ｋｇのヒトにつき、これは 約０．０００５〜０．０８ｇ／日となるであろう。 最も好ましくは、リバスタチンについての用量範囲は０．０００７１〜０．１ ４ｍｇ／ｋｇ／日であり、平均的な７０ｋｇのヒトにつき、これは約０．０００ ０５〜０．０１ｇ／日となるであろう。 ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害薬につき有効な投与量は０．２８５〜２８．５ ７ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．２８５〜５ｍｇ／ｋｇ／日である。平均的な ７０ｋｇのヒトにつき、これは０．０２０〜２ｇ／日、好ましくは０．０２０〜 ０．３５ｇ／日となるであろう。 ＨＭＧ−ＣｏＡレタクターゼ遺伝子発現の阻害薬につき有効な投与量は０．０ ０５〜２０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好 ましくは０．０１〜５ｍｇ／ｋｇ／日である。平均的な７０ｋｇのヒトにつき、 これは０．０００３５〜１．４ｇ／日、好ましくは０．０００７〜０．７ｇ／日 、最も好ましくは０．０００７〜０．３５ｇ／日となるであろう。 スクアレンシンセターゼ阻害薬につき有効な投与量は０．００５〜２０ｍｇ／ ｋｇ／日、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは０．０１ 〜５ｍｇ／ｋｇ／日である。平均的な７０ｋｇのヒトにつき、これは０．０００ ３５〜１．４ｇ／日、好ましくは０．０００７〜０．７ｇ／日、最も好ましくは ０．０００７〜０．３５ｇ／日となるであろう。 スクアレンエポキシダーゼ阻害薬につき有効な投与量は０．００５〜２０ｍｇ ／ｋｇ／日、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは０．０ １〜５ｍｇ／ｋｇ／日である。平均的な７０ｋｇのヒトにつき、これは０．００ ０３５〜１．４ｇ／日、好ましくは０．０００７〜０．７ｇ／日、最も好ましく は０．０００７〜０．３５ｇ／日となるであろう。 スクアレンシクラーゼ阻害薬につき有効な投与量は０．００５〜２０ｍｇ／ｋ ｇ／日、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは０．０１〜 ５ｍｇ／ｋｇ／日である。平均的な７０ｋｇのヒトにつき、これは０．０００３ ５〜１．４ｇ／日、好ましくは０．０００７〜０．７ｇ／日、最も好ましくは０ ．０００７〜０．３５ｇ／日となるであろう。 複合スクアレンシクラーゼ／スクアレンエポキシダーゼ阻害薬につき有効な投 与量は０．００５〜２０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ ／日、最も好ましくは０．０１〜５ｍｇ／ｋｇ／日である。平均的な７０ｋｇの ヒトにつき、これは０．０００３５〜１．４ｇ／日、好ましくは０．０００７〜 ０．７ｇ／日、最も好ましくは０．０００７〜０．３５ｇ／日となるであろう。 ラノステロールデメチラーゼ阻害薬につき有効な投与量は０．００５〜２０ｍ ｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０１〜５ｍｇ／ｋｇ／日である。平均的な７０ｋ ｇのヒトにつき、これは０．０００３５〜１．４ｇ／日、好ましくは０．０００ ７〜０．３５ｇ／日となるであろう。 上記の化合物を、いずれかの一般的な経日または非経口剤形、たとえばカプセ ル剤、錠剤、散剤、カシェ剤、懸濁剤または液剤として、個々にまたは一緒に投 与できる。経口投与（これが好ましい）のためには、薬剤組成物は液剤、懸濁剤 、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤などの形をとることができる。 意図する投与様式に応じて、薬剤組成物は固体、半固体または液体の投与形態 、たとえば錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤など、好ましくは正確 な量を一回投与するのに適した単位剤形の形をとることができる。薬剤組成物は 一般的な薬剤学的キャリヤーまたは賦形剤、および有効成分としての本発明によ る化合物（１種類またはそれ以上）を含有するであろう。さらにそれは他の医薬 または薬剤、キャリヤー、佐剤などを含有してもよい。 本発明による薬剤組成物は０．１〜９５％の本発明化合物（１種類またはそれ 以上）、好ましくは１〜７０％を含有できる。いずれの場合も、投与する組成物 または配合物は処置すべき対象の徴候、すなわち高コレステロール血症またはア テローム性動脈硬化症を軽減するのに有効な量の本発明による化合物（１種類ま たはそれ以上）を含有するであろう。 固体薬剤組成物について、一般的な無毒性固体キャリヤーにはたとえば薬剤用 のマンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナト リウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなど が含まれる。 薬剤として投与できる液体組成物は、本発明による化合物（１種類またはそれ 以上）を所望により薬剤佐剤と混合して、キャリヤー、たとえば水、食塩液、デ キストラン水溶液、グリセノン、エタノールなどに溶解もしくは分散その他の様 式で調製し、これにより液剤または懸濁剤を形成することにより調製できる。 一定量の有効成分を含む種々の薬剤組成物を調製する方法は当業者に知られて いるか、または自明であろう。たとえばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａ ｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、マック・パブリシング・カンパニー、ペ ンシルベニア州イースター、第１５版（１９７５）を参照されたい。 本発明は有効成分の併用（別個に投与してもよい）で処置することにより血漿 コレステロール水準を低下させることに関するので、本発明はまた、別個の薬剤 組成物をキットの形で組み合わせることに関する。このキットには２種類の別個 の薬剤組成物、すなわちコレステロール合成阻害薬およびコレステロール吸収阻 害薬が含まれる。キットには、別個の組成物を収容するための容器部品、たとえ ば分割されたボトルまたは分割された金属箔パケットが含まれる。一般にキット には、これらの別個の成分を投与するための説明書が含まれる。別個の成分が好 ましくは異なる投与形態（たとえば経口および非経口）で投与される場合、異な る投与間隔で投与される場合、またはこの併用薬剤の個々の成分を医師が点滴す ることが望まれる場合、キットの形態は特に有利である。 以下の実施例は、コレステロール吸収阻害薬、（３β，５α，２５Ｒ）−３− （（β−Ｄ−セロビオシル）オキシ）スピロスタン−１１−オン、またはチゴゲ ニンセロビオシド（チクエシド、米国特許第４，６０２，００３号に記載）はい ずれも、コレステロール不含の飼料を与えたハムスターにおいて血漿コレステロ ール濃度を低下させ得ないことを証明する。意外にもコレステロール吸収阻害薬 とコレステロール合成阻害薬の併用によれば、総血漿コレステロールおよび特に 血漿非ＨＤＬコレステロール水準が低下する。併用療法の効果は非ＨＤＬ画分に 限定され、ＨＤＬコレステロール濃度には影響がない。ＨＤＬは心血管疾患に対 して危険因子ではないことが多数の疫学的研究で証明されているので、これは重 要である。 またコレステロール吸収阻害薬、（３β，５α，２５Ｒ）−３−（（β−Ｄ− セロビオシル）オキシ）スピロスタン−１１−オンは大便への中性ステロール排 泄を増加させる。意外にもこのコレステロール吸収阻害薬とコレステロール合成 阻害薬を併用すれば、大便への中性ステロール排泄が増加する。文献中にはコレ ステロール合成阻害薬がインビボでのコレステロール吸収または細胞培養におけ るコレステロール取り込みを阻害するという報告が幾つかあるが、ロバスタチン 単独ではハムスターにおいて大便への中性ステロール排泄に影響がない。したが って、これらの併用につき大便への中性ステロール排泄が増加したのは予想外で ある。 以下の実施例に詳述する肝ミクロソームＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ活性は、 存在する総ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ酵素の尺度であり、血中脂質低下療法に よる肝コレステロール代謝変化の指標である。ＨＭＧ−ＣｏＡはコレステロール 生合成における主要な調節工程であり、血中脂質低下療法後にはＨＭＧ−ＣｏＡ レダクターゼタンパク質の発現が増加する。誘導が起こる可能性の程度には種間 変動性があり、その誘導には上限があると考えられる。コレステロール吸収阻害 薬とコレステロール生合成阻害薬の併用療法は、いずれの薬剤単独によるより大 きな肝コレステロール代謝変化を引き起こし、かつＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ タンパク質水準の最大またはほぼ最大の上昇、ならびにいずれの薬剤単独でも起 こらない血漿ＬＤＬ−コレステロール低下をもたらすと考えられる。 ハムスターは本発明を証明するのに適した動物モデルであると考えられる。し かしハムスターの肝臓のコレステロール代謝調節はヒトの場合とは若干異なる。 そう考えられるのは、ヒトにおいて血中脂質低下性である既知のＨＭＧ−ＣｏＡ レダクターゼ阻害薬がコレステロール不含の飼料を与えたハムスターにおいて単 独療法では血中脂質低下性でないからである。血中脂質低下療法に応答してＨＭ Ｇ−ＣｏＡレダクターゼが誘導される程度、したがってコレステロール合成を生 じる程度は、ヒトの場合よりハムスターの場合の方が大きいと考えられる。また ハムスターはＬＤＬ受容体の増加作用より優先的にＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ を誘導すると考えられるのに対し、ヒトにおいては両方とも起こると考えられる 。血漿コレステロール低下をもたらすのは、このＬＤＬ受容体の増加作用、およ びその結果起こるＬＤＬ−コレステロールのクリアランスの上昇である。したが ってヒトにおいてはコレステロール吸収阻害薬またはコレステロール合成阻害薬 のいずれかを用いる単独療法は血漿ＬＤＬ−コレステロールを低下させるが、第 ２薬剤を添加すると付加的な血中脂質低下活性が得られると考えられる。 実施例１ チゴゲニンセロビオシドとロバスタチンの併用薬剤（飼料混合により与えた） につき、コレステロール不含の飼料を与えたハムスターにおける血漿コレステロ ール水準および肝ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ活性に関して４日間の研究を、実 施例の末尾に詳述する方法で実施した。データを下記に詳述する。 実施例２ ０．２％の（３β，５α，２５Ｒ）−３−（（β−Ｄ−セロビオシル）オキシ ）スピロスタン−１１−オン（以下、実施例中で化合物Ａと呼ぶ）とロバスタチ ンの併用薬剤（飼料混合により与えた）につき、コレステロール不含の飼料を与 えたハムスターにおける血漿コレステロール水準に関して７日間の研究を、実施 例の末尾に詳述する方法で実施した。データを下記に詳述する。血漿−非ＨＤＬコレステロール水準（ｍｇ／ｄｌ） 対照 ２７± ９ ＋ロバスタチン 0.05％ １５± ７ 0.1 ％ ３２±１９ 0.2 ％ ３８±２２ ＋化合物Ａ ＠0.2％ ２４±１１ ＋ロバスタチン 0.05％ ８± ５ 0.1 ％ １± ８ 0.2 ％ −２± １ 実施例３ コレステロール不含の飼料を与えたハムスターにおいて飼料配合により与えた 化合物Ａとロバスタチンの併用薬剤につき７日間の研究を、実施例の末尾に詳述 する方法で実施した。データを下記に詳述する。 方法 動物： 雄ゴールデンシリアンハムスターにコレステロール不含の半精製粉末 飼料（ＡＩＮ−７６Ｃ飼料）を与えた。コレステロール吸収阻害薬および／また はコレステロール合成阻害薬は飼料配合物として投与された。ハムスターは６匹 を収容したケージに入れられ、この飼料を４〜７日間与えられた。麻酔したのち 血漿コレステロール濃度の測定のために血液を採取し、場合により他の組織およ び大便を採集した。 血漿脂質濃度の測定 総血漿コレステロール（ＴＰＣ）： リチウムヘパリンを入れた試験管に全血 を採集した。試料を約１５００×ｇで２５分間遠心することにより血漿を分離し た。コレステロールエステルをコレステロールエステラーゼにより加水分解した のちのコレステロールオキシダーゼによるＨ産生に基づく市販のアッセイキット （シングルバイアル、ベーリンガー・マンハイム、インディアナ州インディアナ ポリス）を用いて、血漿試料をＴＰＣにつき分析した。１５μｌの試料を９６ウ ェルのプレート（三重アッセイウェル）に装入し、２００μｌの“コレステロー ル試薬”を添加した。１時間後に発色した色の濃度を９６ウェルプレート分光光 度計（モレキュラー・デバイシズ、カリフォルニア州メンローパーク）により４ ９０ｎｍで測定した。キットと共に供給された標準品から作成した標準曲線との 比較により、吸光度を濃度（ｍｇ／ｄｌ）に換算した。 高密度リポタンパク質−コレステロール： ＨＤＬ−コレステロールは、アポ リポタンパク質Ｂを含有する粒子を沈殿させたのち、Ａｓｓｍａｎｎら（Ｃｌｉ ｎ．Ｃｈｅｍ．１９８３；２９：２０２６−３０）が記載した方法で測定された 。要約すると、１容量の血漿（通常は７５μｌ）を２容量のリンタングステン酸 ：ＭｇＣｌ₂（１．０６ｇ／Ｌ：２５ｍＭ）と混合した。試料を十分に混合し、 次いで１５００×ｇで１０分間遠心した。次いで上清中に残存するコレステロー ルを全血漿コレステロールにつき上に記載したものと全く同じ方法で測定した。 次いで、沈殿試薬の添加により起こった希釈につき補正するために、算出された 濃度を３倍した。 非ＨＤＬ−コレステロール： 非ＨＤＬ−コレステロール（ＬＤＬ−コレステ ロール、ＩＤＬ−コレステロール、ＶＬＤＬ−コレステロール、およびキロミク ロン由来コレステロールを合わせたもの）は、ＴＰＣ濃度からＨＤＬ−Ｃを差し 引くことにより算出された。 大便への中性ステロール排泄の測定： 大便の中性ステロールは、Ｍｉｅｔｔ ｉｎｅｎ（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．１９８２；１２４：２４５−８）お よびＨａｒｒｉｓら（Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．１９９０；４ ８：１８９−９４）が記載した方法の変法で気液クロマトグラフィー（ＧＬＣ） により分析された。ケージ当たり６匹収容されたハムスターから、実験の終了時 に１〜２日間、ハムスターの大便を採集した。この大便を一定の重量になるまで 凍結乾燥し、次いでプラスチックバイアル内でボールベアリングを用いてペイン トシェーカーで均質になるまで粉砕し、使用時まで−２０℃に保存した。 凍結乾燥した粉末状の大便５０ｍｇを、９０％エタノール中の１Ｎ ＮａＯＨ ２ｍｌ中で８０℃においてけん化した。けん化前に、内標準として５α−コレス タン（５０または１００μｇ／５０ｍｇ試料）を添加した。けん化した混合物に １ｍｌの水を添加したのち、中性ステロールを５ｍｌの石油エーテルで３回抽出 した。プールした抽出液を窒素下に乾燥させ、０．５ｍｌのピリジン：ヘキサメ チルジシラザン：トリメチルクロロシラン（９：３：１）を添加し、室温で３０ 分間おくことにより、トリメチルシリル（ＴＭＳ）エーテルを調製した。この混 合物を乾燥窒素下に乾燥させ、ＧＬＣ注入のためにステロールのＴＭＳエーテル を２００μｌの酢酸エチルに再懸濁した。ＧＬＣは６０ｍ×内径０．３２ｍｍの ガラスキャピラリーＳＰＢ−１カラム（スペルコ、ペンシルベニア州ベレフォン テ）で、１９０℃から２６５℃まで２０℃／分の温度プログラム（バリアン、ビ スタ（Ｖｉｓｔａ）６０００、カリフォルニア州ウォルナット・クリーク）によ り行われた。ステロール分析は、大便の回収が不十分であった場合を除いて三重 に行われた。中性ステロールを保持時間の比較により同定するために、精製され たコプロスタノール、コレスタノール、コレステロール、コプロスタノンおよび β−シトステロールを用いた。中性ステロールの定量は、水素フレームイオン化 検出器応答の相対ピーク面積（５α−コレスタンに対して基準化）を既知量の精 製標準品から得られたものと比較することにより達成された。 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ活性の測定： ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ活性 のアッセイは、Ｈａｒｗｏｏｄら（Ｊ．Ｌｉｐ．Ｒｅｓ．１９９３；３４：３７ ７−９５）が記載した方法で測定された。要約すると、下記により肝ミクロソー ムを調製した：０.５〜１.０ｇの肝臓片を動物から摘出して直ちに１５ストロー クのダウンス（Ｄｏｕｎｃｅ）組織ホモジナイザーにより４℃においてＴＥＤＫ 緩衝液［５０ｍＭ トリス（ｐＨ７．５），１ｍＭ ＥＤＴＡ，５ｍＭジチオト レイトール，７０ｍＭ ＫＣｌ；２ｍｌ／ｇ肝臓］中においてホモジナイズした 。ホモジネートをまず４℃において２０分間、１０，０００×ｇで遠心し、上清 をさらに４℃において９０分間、１７８，０００×ｇで遠心した。得られたミク ロソームペレットをＴＥＤＫ緩衝液１ｍｌ／ｇ（肝臓）に５ストロークのポッタ ー−エルベジェム(Ｐｏｔｔｅｒ−Ｅｌｖｅｈｊｅｍ)により再懸濁し、液体窒素 中に凍結保存した。ミクロソームタンパク質（１５０μｇ）を３７℃で３０分間 、最終容量７５μｌのＴＥＤＫ緩衝液中でインキュベートした。緩衝液はインキ ュベーションに際してメバロネートがホスホメバロネートに変化するのを防止す るために、３.４ｍＭ ＮＡＤＰ＋、３０ｍＭグルコース−６−ホスフェート、 ０.２Ｕグルコース−６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ、６６.７μＭ ＨＭＧ −ＣｏＡ([１４Ｃ]ＨＭＧ−ＣｏＡを内標準とする、最終比放射能１０ｃｐｍ／ ｐｍｏｌ)、１５，０００〜２０，０００ｃｐｍ［３^H］メバロネート（０.６〜 １.２Ｃｉ／ｍｍｏｌ；内標準として使用）、および６８ｍＭ ＥＤＴＡを含有 していた。インキュベーション後に１０ｍｌの６Ｎ ＨＣｌを添加して酵素反応 を停止し、かつ新たに生成したメバロネートをメバロノアセトンに変換した。次 いでメバロノアセトンを、トルエン：アセトン１：１中で展開するシリカゲル薄 層クロマトグラフィーによって未反応基質から分離した。分離したメバロノアセ トン（Ｒｆ＝０．４〜１．０）を、次いで液体シンチレーション計数器により放 射能につき計数した。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ活性を、ＨＭＧ−ＣｏＡから 生成したメバロネートｐｍｏｌ／ｍｉｎ／ｍｇ（ミクロソームタンパク質）とし て表した。 本発明は本明細書に記載した特定の態様に限定されず、以下の請求の範囲に定 めたこの新規な概念の精神および範囲から逸脱することなく多様な変更および修 正をなしうると解すべきである。

【手続補正書】 【提出日】１９９７年３月２１日 【補正内容】 請求の範囲を次のように訂正する。 『１．下記を含む薬剤併用組成物： ａ．療法上有効な量の第１化合物：この第１化合物はグループＩＡおよびグ ループＩＩＩから選択されるコレステロール吸収阻害薬であり、ここで グループＩＡ は式ＩＡ′の化合物： ならびにその薬剤学的に許容しうる塩類および水和物を含み ［式中、 Ｑ¹はメチレン、カルボニル、 であり、 Ｑ²はメチレン、カルボニル、 であり、 Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ア ジド、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシまたは−Ｚ−Ｒ₄であり ； Ｚはそれぞれの場合独立して−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、− Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ₅）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ⁵）−または−Ｏ− Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ⁵）−であり； Ｒ₄はそれぞれの場合独立してアリール、アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（ Ｃ₂−Ｃ₄）アルケニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、シクロ（Ｃ₃−Ｃ₇）アルキルま たはシクロ（Ｃ₃−Ｃ₇）アルキル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；Ｒ₄はそれぞれ 所望により、ハロ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ヒドロキシ、フェノキシ、トリフル オロメチル、ニトロ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、（ Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルスルファニル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルスルフィニル、（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルキルスルホニル、ジメチルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ₁−Ｃ₄） アルキルアミノカルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₄）ア ルコキシカルボニル、ピロリジニルカルボニルで独立してモノ−、ジ−またはト リ−置換されていてもよく、ここでアリールは炭素結合しており、フェニル、フ リル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリ ル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾ リル、イミダゾリルまたはピリジルであり；そして Ｒ₅はそれぞれの場合独立して水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであるか、または Ｒ₅はそれが結合している窒素およびＲ₄（ここでＲ₄は共有結合である）と一緒 になった場合、ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、インド リニルもしくはモルホリニルを形成し、これらの環式基は炭素上において（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルコキシカルボニルで置換されていてもよく；ただしＲ₁、Ｒ₂および Ｒ₃はすべてがヒドロキシであることはない］； グループＩＩＩ は式ＩＢの化合物： を含み ［式中、 Ｑ¹はカルボニル、メチレン、 であり、 Ｑ²はカルボニル、メチレン であり、 Ｑ³は であり、 ここでＲ₁は β−Ｄ−グルコピラノシル、 β−Ｄ−グルコピラヌロノシル、 β−Ｄ−２−アセトアミド−２−デオキシ−グルコピラノシル、 β−Ｄ−ガラクトピラノシル、 β−Ｄ−フコピラノシル、 β−Ｌ−フコピラノシル、 β−Ｄ−キシロピラノシル、 β−Ｌ−キシロピラノシル、 α−Ｄ−アラバノピラノシル、 α−Ｌ−アラバノピラノシル、 α−Ｄ−セロビオシル、 β−Ｄ−セロビオシル、 β−Ｄ−ラクトシル、 β−Ｄ−マルトシル、 β−Ｄ−ゲンチオビオシル、 ３−Ｏ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル−α−Ｄ−アラバノピラノシルまたは β−Ｄ−マルトトリオシルである］；ならびに ｂ．療法上有効な量の第２化合物：この第２化合物はＨＭＧ−ＣｏＡレダク ターゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ 遺伝子発現の阻害薬、スクアレンシンセターゼ阻害薬、スクアレンエポキシダー ゼ阻害薬、スクアレンシクラーゼ阻害薬またはラノステロールデメチラーゼ阻害 薬である。 ２． 請求項１記載の薬剤組成物であって、グループＩＡ′の化合物がグルー プＩおよびグループＩＩから選択されるコレステロール吸収阻害薬であり、ここ で グループＩ は式Ｉの化合物： ならびにその薬剤学的に許容しうる塩類および水和物 ［式中、 Ｑ²はカルボニル、メチレン、 であり、 Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ア ジド、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシまたは−Ｚ−Ｒ₄であり ； Ｚは−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ₅)−、 −ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ（Ｒ⁵）−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ⁵）−であり； Ｒ₄は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）ヒドロキシアルキル、アリール（ Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄） アルコキシカルボニル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルまたはアリールであり、ここでアリ ールは炭素結合しており、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリ ル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリ ルまたはピリジルであり、そしてアリールはヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル 、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ハロ、ニトロまたはトリフルオロメチルでモノ−、 ジ−またはトリ−置換されていてもよく；そして Ｒ₅は水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであるか、またはＲ₅はそれが結合している 窒素およびＲ₄（ここでＲ₄は共有結合である）と一緒になった場合、ピロリジニ ル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくはモルホリニルを形成し； ただしＲ₁、Ｒ₂およびＲ₃はすべてがヒドロキシであることはない］を含み； そして グループＩＩ は式ＩＡの化合物： ならびにその薬剤学的に許容しうる塩類および水和物 ［式中、 Ｑ¹はカルボニル、 であり、 Ｑ²はメチレン、カルボニル、 であり、 Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ア ジド、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシまたは−Ｚ−Ｒ₄であり ； Ｚは−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ⁵)−、 −ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ（Ｒ⁵）−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ⁵）−であり； Ｒ₄は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）ヒドロキシアルキル、アリール（ Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたはアリールであり、ここでアリールは炭素結合しており 、フェニル、フリル、チエニル、ピロリルまたはピリジルであり、そしてアリー ルはヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ハロ、ニト ロまたはトリフルオロメチルでモノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよく ；そして Ｒ₅は水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであるか、またはＲ₅はそれが結合している 窒素およびＲ₄（ここでＲ₄は共有結合である）と一緒になった場合、ピロリジニ ル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくはモルホリニルを形成し； ただしＲ₁、Ｒ₂およびＲ₃はすべてがヒドロキシであることはない］を含む薬 剤組成物。 ３． さらに薬剤キャリヤーを含有する、請求項１記載の薬剤組成物。 ４． 第２化合物がＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬である、請求項３記載 の薬剤組成物。 ５． 第１化合物はＱ¹がメチレンであるグループＩＡの化合物である、請求 項４記載の薬剤組成物。 ６． 第１化合物が（３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４″，６″−ビス−［ ２−フルオロフェニルカルバモイル］−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］スピロ スタン−１２−オンである、請求項５記載の薬剤組成物。 ７． 第２化合物がＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬ロバスタチンである、 請求項６記載の薬剤組成物。 ８． 第２化合物がＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬シンバスタチンである 、請求項６記載の薬剤組成物。 ９． 第２化合物がＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬プラバスタチンである 、請求項６記載の薬剤組成物。 １０．第２化合物がＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬フルバスタチンである 、請求項６記載の薬剤組成物。 １１．第２化合物がＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬アトルバスタチンであ る、請求項６記載の薬剤組成物。 １２．第２化合物がＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬リバスタチンである、 請求項６記載の薬剤組成物。 １３．請求項２記載の薬剤組成物であって、さらに薬剤キャリヤーを含有し、 その際第２化合物はＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬であり、そして第１化合 物はグループＩの式Ｉの化合物： ならびにその薬剤学的に許容しうる塩類および水和物 ［式中、 Ｑ²はカルボニル、メチレン、 であり、 Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ア ジド、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシまたは−Ｚ−Ｒ₄であり ； Ｚは−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ₅)−、 −ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ（Ｒ⁵）−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ⁵）−であり； Ｒ₄は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）ヒドロキシアルキル、アリール（ Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄） アルキルオキシカルボニル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、またはアリールであり、ここ でアリールは炭素結合しており、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキ サゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミ ダゾリルまたはピリジルであり、そしてアリールはヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）ア ルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ハロ、ニトロまたはトリフルオロメチルでモ ノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよく；そして Ｒ₅は水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであるか、またはＲ₅はそれが結合している 窒素およびＲ₄（ここでＲ₄は共有結合である）と一緒になった場合、ピロリジニ ル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくはモルホリニルを形成し； ただしＲ₁、Ｒ₂およびＲ₃はすべてがヒドロキシであることはない］である薬 剤組成物。 １４．第１化合物は、Ｑ¹がカルボニル、 であるグループＩＡの化合物である、請求項４記載の薬剤組成物。 １５．第１化合物が （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４″，６″−ビス［チアゾール−２−イル− メチルカルバモイル］−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］スピロスタン−１１− オンまたは （３β，５α，１２β，２５Ｒ）−３−［（４″，６″−ビス［２−（メトキシ カルボニル）エチルカルバモイル］−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−１２− ヒドロキシ−スピロスタン−１１−オン である、請求項１４記載の薬剤組成物。 １６．第２化合物がＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬ロバスタチンである、 請求項１５記載の薬剤組成物。 １７．第２化合物がＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬シンバスタチンである 、請求項１５記載の薬剤組成物。 １８．第２化合物がＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬プラバスタチンである 、請求項１５記載の薬剤組成物。 １９．第２化合物がＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬フルバスタチンである 、請求項１５記載の薬剤組成物。 ２０．第２化合物がＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬アトルバスタチンであ る、請求項１５記載の薬剤組成物。 ２１．第２化合物がＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬リバスタチンである、 請求項１５記載の薬剤組成物。 ２２．請求項２記載の薬剤組成物であってさらに薬剤キャリヤーを含有し、そ の際第２化合物はＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬であり、そして第１化合物 はグループＩＩの式ＩＡの化合物： ならびにその薬剤学的に許容しうる塩類および水和物 ［式中、 Ｑ¹はカルボニル、 であり、 Ｑ²はメチレン、カルボニル、 であり、 Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ア ジド、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシまたは−Ｚ−Ｒ₄であり ； Ｚは−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ₅)−、 −ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ（Ｒ⁵）−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ⁵）−であり； Ｒ₄は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）ヒドロキシアルキル、アリール（ Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたはアリールであり、ここでアリールは炭素結合しており 、フェニル、フリル、チエニル、ピロリルまたはピリジルであり、そしてアリー ルはヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ハロ、ニト ロまたはトリフルオロメチルでモノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよく ；そして Ｒ₅は水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであるか、またはＲ₅はそれが結合している 窒素およびＲ₄（ここでＲ₄は共有結合である）と一緒になった場合、ピロリジニ ル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくはモルホリニルを形成し； ただしＲ₁、Ｒ₂およびＲ₃はすべてがヒドロキシであることはない］である薬 剤組成物。 ２３．第１化合物がグループＩＩＩの化合物である、請求項４記載の薬剤組成 物。 ２４．第１化合物が（３β，５α，２５Ｒ）−３−（（β−Ｄ−セロビオシル ）オキシ）スピロスタン−１１−オンである、請求項２３記載の薬剤組成物。 ２５．第２化合物がＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬ロバスタチンである、 請求項２４記載の薬剤組成物。 ２６．第２化合物がＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬シンバスタチンである 、請求項２４記載の薬剤組成物。 ２７．第２化合物がＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬プラバスタチンである 、請求項２４記載の薬剤組成物。 ２８．第２化合物がＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬フルバスタチンである 、請求項２４記載の薬剤組成物。 ２９．第２化合物がＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬アトルバスタチンであ る、請求項２４記載の薬剤組成物。 ３０．第２化合物がＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬リバスタチンである、 請求項２４記載の薬剤組成物。 ３１．請求項２記載の薬剤組成物であって、さらに薬剤キャリヤーを含有し、 その際第２化合物はＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬であり、そして第１化合 物はグループＩＩＩの式ＩＢの化合物： ［式中、 Ｑ¹はカルボニル、メチレン、 であり、 Ｑ²はメチレン、カルボニル、 であり、 Ｑ³は であり、 ここでＲ₁は β−Ｄ−グルコピラノシル、 β−Ｄ−グルコピラヌロノシル、 β−Ｄ−２−アセトアミド−２−デオキシ−グルコピラノシル、 β−Ｄ−ガラクトピラノシル、 β−Ｄ−フコピラノシル、 β−Ｌ−フコピラノシル、 β−Ｄ−キシロピラノシル、 β−Ｌ−キシロピラノシル、 α−Ｄ−アラバノピラノシル、 α−Ｌ−アラバノピラノシル、 α−Ｄ−セロビオシル、 β−Ｄ−セロビオシル、 β−Ｄ−ラクトシル、 β−Ｄ−マルトシル、 β−Ｄ−ゲンチオビオシル、 ３−Ｏ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル−α−Ｄ−アラバノピラノシルまたは β−Ｄ−マルトトリオシルである］である薬剤組成物。 ３２．請求項３記載の薬剤組成物であって、その際第２化合物は式ＺＱの化合 物： ならびにその薬剤学的に許容しうるカチオン性およびアニオン性塩類、プロドラ ッグならびに立体異性体から選択されるスクアレンシンセターゼ阻害薬 ［式中、 Ｘはオキシ、チオ、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）₂−であり； Ｙはカルボニルまたはメチレンであり； Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₉はそれぞれ独立して水素、ハロ、ヒドロキシル、トリ フルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、１から９個のフッ素を有するフッ素化 （Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、１から９個のフッ素を有する フッ素化（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオ、（Ｃ₁−Ｃ₄）ア ルキルスルフィニル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルスルホニル、フェニル、アミノ、モ ノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ、カルボキシル、（ Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ， Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカルバモイル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルカノイルアミノ、１ から９個のフッ素を有するフッ素化（Ｃ₁−Ｃ₄）アルカノイルアミノ、（Ｃ₁− Ｃ₄）アルキルスルホニルアミノもしくは１から９個のフッ素を有するフッ素化 （Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノイル、（Ｃ₁− Ｃ₆）アルカノイル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオ キサゾリル、ピラゾリルまたはイソチアゾリルであり、これらの複素環は炭素結 合しており、Ｒ₁とＲ₂は一緒になって５、６もしくは７員の炭素環を形成してい てもよく、または一緒になってメチレンジオキシル、エチレンジオキシルもしく はプロピレンジオキシルを形成していてもよく、Ｒ₁とＲ₂が一緒になって形成さ れたこれらの環は７および８位において縮合しており； Ｒ₄は（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキルまたは（Ｃ₃−Ｃ₄）シクロアルキルメチルであり ； Ｚはカルボキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、 シアノ、ヒドロキシアミノカルボニル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯ₂Ｒ₅、テトラゾ ール−５−イル、４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾー ル−３−イル、テトラゾール−５−イル−アミノカルボニル、３−オキソイソオ キサゾリジン−４−イル−アミノカルボニル、 であり； Ｒ₅はアミノ、またはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル アミノ；所望により１から９個のフッ素、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ， Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ、カルボキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシカル ボニル、カルバモイル、またはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）ア ルキルカルバモイルで置換された（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル；所望によりメチル、メ トキシ、フルオロ、トリフルオロメトキシル、カルボキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アル コキシカルボニル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルキルスルホニルアミノ、またはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（ Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノスルホニルで独立してモノ−またはジ−置換されたフ ェニル；あるいはチアゾリル、イソチアゾリル、チエニル、フリル、ピリジニル 、または所望によりカルボキシルでモノ−置換された、またはメチルでモノ−も しくはジ−置換されたこれらの複素環であり； Ｒ₆は水素、ヒドロキシルまたはメトキシルであり； Ｔは５から７員のモノ−アザ飽和環を形成し、該環は所望によりチオを含み、 かつ該環は所望により炭素上においてヒドロキシルでモノ−置換されていてもよ く； Ｕは３から７員の飽和炭素環を形成し； Ｖは−ＣＯ₂Ｒ₇、アミノカルボニル、シアノ、テトラゾール−５−イル、４， ５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、テトラ ゾール−５−イル−アミノカルボニルまたは３−オキソイソオキサゾリジン−４ −イル−アミノカルボニルであり； Ｒ₇は水素または（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり； ｐは１、２、３または４であり； Ｒ₈はヒドロキシル、チオール、カルボキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシカル ボニル、カルバモイル、アミノ、スルファモイル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、１ から９個のフッ素を有するフッ素化（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アル キルチオ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルスルホニル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルスルフィニ ル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカルバモイル、モノ −Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキ ルスルホニルアミノ、１から９個のフッ素を有するフッ素化（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキ ルスルホニルアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルカノイルアミノ、１から９個のフッ素を 有するフッ素化（Ｃ₁−Ｃ₄）アルカノイルアミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ， Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノスルホニル、ウレイド、モノ−Ｎ−もしくはジ −Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）ウレイド、イミダゾリルまたはピリジルであり；そして Ｗはピリジル、ピリミジル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チ アジアゾリル、チアゾリル、１，３，４−トリアゾリルまたはオキサゾリルであ る］である薬剤組成物。 ３３．請求項３記載の薬剤組成物であって、第１化合物が （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４″，６″−ビス［チアゾール−２−イル −メチルカルバモイル］−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］スピロスタン−１１ −オン、 （３β，５α，１２β，２５Ｒ）−３−［（４″，６″−ビス［２−（メトキ シカルボニル）エチルカルバモイル］−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］スピロ スタン−１１−オン、 （３β，５α，２５Ｒ）−３−（（β−Ｄ−セロビオシル）オキシ）スピロス タン−１１−オンまたは （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４″，６″−ビス［２−フルオロフェニル カルバモイル］−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］スピロスタン−１２−オンか ら選択され；そして スクアレンシンセターゼ阻害薬が （−）−トランス−７−クロロ−５−（１−ナフチル）−１−ネオペンチル− ２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３− 酢酸； （−）−Ｎ−トランス−（７−クロロ−５−（１−ナフチル）−１−ネオペン チル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン −３−アセチル）−イソニペコチン酸； （−）−トランス−７−クロロ−５−（１−ナフチル）−１−ネオペンチル− ２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾキサゼピン−３− 酢酸； （−）−Ｎ−（トランス−７−クロロ−５−（１−ナフチル）−１−ネオペン チル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾキサゼピン −３−アセチル）−イソニペコチン酸； （−）−Ｎ−（トランス−７−クロロ−５−（１−ナフチル）−１−ネオペン チル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾキサゼピン −３−アセチル）−Ｌ−グルタミン酸−α−メチルエステル；または （−）−Ｎ−（トランス−７−クロロ−５−（１−ナフチル）−１−ネオペン チル−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾキサゼピン−３−アセチ ル）−イソニペコチン酸である薬剤組成物。 ３４．高コレステロール血症またはアテローム性動脈硬化症を処置するための 、下記を含むキット： ａ．第１単位剤形中の、療法上有効な量の請求項１記載のコレステロール吸 収阻害薬、および薬剤学的に許容しうるキャリヤー； ｂ．第２単位剤形中の、療法上有効な量の第２化合物、および薬剤学的に許 容しうるキャリヤー：この第２化合物はＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、Ｈ ＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ遺伝子発現の阻害 薬、スクアレンシンセターゼ阻害薬、スクアレンエポキシダーゼ阻害薬、スクア レンシクラーゼ阻害薬またはラノステロールデメチラーゼ阻害薬である；ならび に ｃ．第１および第２単位剤形を収容するための容器部品。』

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 下記を含む薬剤併用組成物： ａ．療法上有効な量の第１化合物：この第１化合物はグループＩＡおよびグ ループＩＩＩから選択されるコレステロール吸収阻害薬であり、ここで グループＩＡ は式ＩＡ′の化合物： ならびにその薬剤学的に許容しうる塩類および水和物を含み ［式中、 Ｑ¹はメチレン、カルボニル、 であり、 Ｑ²はメチレン、カルボニル、 であり、 Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ア ジド、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシまたは−Ｚ−Ｒ₄であり ； Ｚはそれぞれの場合独立して−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、− Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ₅）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ⁵）−または−Ｏ− Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ⁵）−であり； Ｒ₄はそれぞれの場合独立してアリール、アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（ Ｃ₂−Ｃ₄）アルケニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、シクロ（Ｃ₃−Ｃ₇）アルキルま たはシクロ（Ｃ₃−Ｃ₇）アルキル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；Ｒ₄はそれぞれ 所望により、ハロ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ヒドロキシ、フェノキシ、トリフル オロメチル、ニトロ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、（ Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルスルファニル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルスルフィニル、（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルキルスルホニル、ジメチルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ₁−Ｃ₄） アルキルアミノカルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₄）ア ルコキシカルボニル、ピロリジニルカルボニルで独立してモノ−、ジ−またはト リ−置換されていてもよく、ここでアリールは炭素結合しており、フェニル、フ リル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリ ル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾ リル、イミダゾリルまたはピリジルであり；そして Ｒ₅はそれぞれの場合独立して水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであるか、または Ｒ₅はそれが結合している窒素およびＲ₄（ここでＲ₄は共有結合である）と一緒 になった場合、ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、インド リニルもしくはモルホリニルを形成し、これらの環式基は炭素上において（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルコキシカルボニルで置換されていてもよく；ただしＲ₁、Ｒ₂および Ｒ₃はすべてがヒドロキシであることはない］； グループＩＩＩ は式ＩＢの化合物： を含み ［式中、 Ｑ¹はカルボニル、メチレン、 であり、 Ｑ²はカルボニル、メチレン であり、 Ｑ³は であり、 ここでＲ₁は β−Ｄ−グルコピラノシル、 β−Ｄ−グルコピラヌロノシル、 β−Ｄ−２−アセトアミド−２−デオキシ−グルコピラノシル、 β−Ｄ−ガラクトピラノシル、 β−Ｄ−フコピラノシル、 β−Ｌ−フコピラノシル、 β−Ｄ−キシロピラノシル、 β−Ｌ−キシロピラノシル、 α−Ｄ−アラバノピラノシル、 α−Ｌ−アラバノピラノシル、 α−Ｄ−セロビオシル、 β−Ｄ−セロビオシル、 β−Ｄ−ラクトシル、 β−Ｄ−マルトシル、 β−Ｄ−ゲンチオビオシル、 ３−Ｏ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル−α−Ｄ−アラバノピラノシルまたは β−Ｄ−マルトトリオシルである］；ならびに ｂ．療法上有効な量の第２化合物：この第２化合物はＨＭＧ−ＣｏＡレダク ターゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ 遺伝子発現の阻害薬、スクアレンシンセターゼ阻害薬、スクアレンエポキシダー ゼ阻害薬、スクアレンシクラーゼ阻害薬またはラノステロールデメチラーゼ阻害 薬である。 ２． 請求項１記載の薬剤組成物であって、グループＩＡ′の化合物がグルー プＩおよびグループＩＩから選択されるコレステロール吸収阻害薬であり、ここ で グループＩ は式Ｉの化合物： ならびにその薬剤学的に許容しうる塩類および水和物 ［式中、 Ｑ²はカルボニル、メチレン、 であり、 Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ア ジド、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシまたは−Ｚ−Ｒ₄であり ； Ｚは−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ₅)−、 −ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ（Ｒ⁵）−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ⁵）−であり； Ｒ₄は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）ヒドロキシアルキル、アリール（ Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄） アルコキシカルボニル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルまたはアリールであり、ここでアリ ールは炭素結合しており、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリ ル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリ ルまたはピリジルであり、そしてアリールはヒドロキン、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル 、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ハロ、ニトロまたはトリフルオロメチルでモノ−、 ジ−またはトリ−置換されていてもよく；そして Ｒ₅は水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであるか、またはＲ₅はそれが結合している 窒素およびＲ₄（ここでＲ₄は共有結合である）と一緒になった場合、ピロリジニ ル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくはモルホリニルを形成し； ただしＲ₁、Ｒ₂およびＲ₃はすべてがヒドロキシであることはない」を含み； そして グループＩＩ は式ＩＡの化合物： ならびにその薬剤学的に許容しうる塩類および水和物 ［式中、 Ｑ¹はカルボニル、 であり、 Ｑ²はメチレン、カルボニル、 であり、 Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ア ジド、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシまたは−Ｚ−Ｒ₄であり ； Ｚは−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ₅)−、 −ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ（Ｒ⁵）−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ⁵）−であり； Ｒ₄は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）ヒドロキシアルキル、アリール（ Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたはアリールであり、ここでアリールは炭素結合しており 、フェニル、フリル、チエニル、ピロリルまたはピリジルであり、そしてアリー ルはヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ハロ、ニト ロまたはトリフルオロメチルでモノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよく ；そして Ｒ₅は水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであるか、またはＲ₅はそれが結合している 窒素およびＲ₄（ここでＲ₄は共有結合である）と一緒になった場合、ピロリジニ ル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくはモルホリニルを形成し； ただしＲ₁、Ｒ₂およびＲ₃はすべてがヒドロキシであることはない］を含む薬剤 組成物。 ３． さらに薬剤キャリヤーを含有する、請求項１記載の薬剤組成物。 ４． 第２化合物がＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬である、請求項３記載 の薬剤組成物。 ５． 第１化合物はＱ¹がメチレンであるグループＩＡの化合物である、請求 項４記載の薬剤組成物。 ６． 第１化合物が（３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４″，６″−ビス−［ ２−フルオロフェニルカルバモイル］−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］スピロ スタン−１２−オンである、請求項５記載の薬剤組成物。 ７． 第２化合物がＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬ロバスタチンである、 請求項６記載の薬剤組成物。 ８． 第２化合物がＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬シンバスタチンである 、請求項６記載の薬剤組成物。 ９． 第２化合物がＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬プラバスタチンである 、請求項６記載の薬剤組成物。 １０．第２化合物がＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬フルバスタチンである 、請求項６記載の薬剤組成物。 １１．第２化合物がＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬アトルバスタチンであ る、請求項６記載の薬剤組成物。 １２．第２化合物がＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬リバスタチンである、 請求項６記載の薬剤組成物。 １３．請求項２記載の薬剤組成物であって、さらに薬剤キャリヤーを含有し、 その際第２化合物はＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬であり、そして第１化合 物はグループＩの式Ｉの化合物： ならびにその薬剤学的に許容しうる塩類および水和物 ［式中、 Ｑ²はカルボニル、メチレン、 であり、 Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ア ジド、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシまたは−Ｚ−Ｒ₄であり ； Ｚは−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ₅)−、 −ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ（Ｒ⁵）−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ⁵）−であり； Ｒ₄は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）ヒドロキシアルキル、アリール（ Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄） アルキルオキシカルボニル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、またはアリールであり、ここ でアリールは炭素結合しており、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキ サゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミ ダゾリルまたはピリジルであり、そしてアリールはヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）ア ルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ハロ、ニトロまたはトリフルオロメチルでモ ノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよく；そして Ｒ₅は水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであるか、またはＲ₅はそれが結合している 窒素およびＲ₄（ここでＲ₄は共有結合である）と一緒になった場合、ピロリジニ ル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくはモルホリニルを形成し； ただしＲ₁、Ｒ₂およびＲ₃はすべてがヒドロキシであることはない］である薬 剤組成物。 １４．第１化合物は、Ｑ¹がカルボニル、 であるグループＩＡの化合物である、請求項４記載の薬剤組成物。 １５．第１化合物が （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４″，６″−ビス［チアゾール−２−イル− メチルカルバモイル］−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］スピロスタン−１１− オンまたは （３β，５α，１２β，２５Ｒ）−３−［（４″，６″−ビス［２−（メトキシ カルボニル）エチルカルバモイル］−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−１２− ヒドロキシ−スピロスタン−１１−オン である、請求項１４記載の薬剤組成物。 １６．第２化合物がＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬ロバスタチンである、 請求項１５記載の薬剤組成物。 １７．第２化合物がＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬シンバスタチンである 、請求項１５記載の薬剤組成物。 １８．第２化合物がＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬プラバスタチンである 、請求項１５記載の薬剤組成物。 １９．第２化合物がＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬フルバスタチンである 、請求項１５記載の薬剤組成物。 ２０．第２化合物がＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬アトルバスタチンであ る、請求項１５記載の薬剤組成物。 ２１．第２化合物がＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬リバスタチンである、 請求項１５記載の薬剤組成物。 ２２．請求項２記載の薬剤組成物であってさらに薬剤キャリヤーを含有し、そ の際第２化合物はＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬であり、そして第１化合物 はグループＩＩの式ＩＡの化合物： ならびにその薬剤学的に許容しうる塩類および水和物 ［式中、 Ｑ¹はカルボニル、 であり、 Ｑ²はメチレン、カルボニル、 であり、 Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ア ジド、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシまたは−Ｚ−Ｒ₄であり ； Ｚは−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ₅)−、 −ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ（Ｒ⁵）−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ⁵）−であり； Ｒ₄は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）ヒドロキシアルキル、アリール（ Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたはアリールであり、ここでアリールは炭素結合しており 、フェニル、フリル、チエニル、ピロリルまたはピリジルであり、そしてアリー ルはヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ハロ、ニト ロまたはトリフルオロメチルでモノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよく ；そして Ｒ₅は水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであるか、またはＲ₅はそれが結合している 窒素およびＲ₄（ここでＲ₄は共有結合である）と一緒になった場合、ピロリジニ ル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくはモルホリニルを形成し； ただしＲ₁、Ｒ₂およびＲ₃はすべてがヒドロキシであることはない］である薬 剤組成物。 ２３．第１化合物がグループＩＩＩの化合物である、請求項４記載の薬剤組成 物。 ２４．第１化合物が（３β，５α，２５Ｒ）−３−（（β−Ｄ−セロビオシル ）オキシ）スピロスタン−１１−オンである、請求項２３記載の薬剤組成物。 ２５．第２化合物がＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬ロバスタチンである、 請求項２４記載の薬剤組成物。 ２６．第２化合物がＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬シンバスタチンである 、請求項２４記載の薬剤組成物。 ２７．第２化合物がＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬プラバスタチンである 、請求項２４記載の薬剤組成物。 ２８．第２化合物がＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬フルバスタチンである 、請求項２４記載の薬剤組成物。 ２９．第２化合物がＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬アトルバスタチンであ る、請求項２４記載の薬剤組成物。 ３０．第２化合物がＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬リバスタチンである、 請求項２４記載の薬剤組成物。 ３１．請求項２記載の薬剤組成物であって、さらに薬剤キャリヤーを含有し、 その際第２化合物はＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬であり、そして第１化合 物はグループＩＩＩの式ＩＢの化合物： ［式中、 Ｑ¹はカルボニル、メチレン、 であり、 Ｑ²はメチレン、カルボニル、 であり、 Ｑ³は であり、 ここでＲ₁は β−Ｄ−グルコピラノシル、 β−Ｄ−グルコピラヌロノシル、 β−Ｄ−２−アセトアミド−２−デオキシ−グルコピラノシル、 β−Ｄ−ガラクトピラノシル、 β−Ｄ−フコピラノシル、 β−Ｌ−フコピラノシル、 β−Ｄ−キシロピラノシル、 β−Ｌ−キシロピラノシル、 α−Ｄ−アラバノピラノシル、 α−Ｌ−アラバノピラノシル、 α−Ｄ−セロビオシル、 β−Ｄ−セロビオシル、 β−Ｄ−ラクトシル、 β−Ｄ−マルトシル、 β−Ｄ−ゲンチオビオシル、 ３−Ｏ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル−α−Ｄ−アラバノピラノシルまたは β−Ｄ−マルトトリオシルである］である薬剤組成物。 ３２．請求項３記載の薬剤組成物であって、その際第２化合物は式ＺＱの化合 物： ならびにその薬剤学的に許容しうるカチオン性およびアニオン性塩類、プロドラ ッグならびに立体異性体から選択されるスクアレンシンセターゼ阻害薬 ［式中、 Ｘはオキシ、チオ、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）₂−であり； Ｙはカルボニルまたはメチレンであり； Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₉はそれぞれ独立して水素、ハロ、ヒドロキシル、トリ フルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、１から９個のフッ素を有するフッ素化 （Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、１から９個のフッ素を有する フッ素化（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオ、（Ｃ₁−Ｃ₄）ア ルキルスルフィニル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルスルホニル、フェニル、アミノ、モ ノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ、カルボキシル、（ Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ， Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカルバモイル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルカノイルアミノ、１ から９個のフッ素を有するフッ素化（Ｃ₁−Ｃ₄）アルカノイルアミノ、（Ｃ₁− Ｃ₄）アルキルスルホニルアミノもしくは１から９個のフッ素を有するフッ素化 （Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノイル、（Ｃ₁− Ｃ₆）アルカノイル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオ キサゾリル、ピラゾリルまたはイソチアゾリルであり、これらの複素環は炭素結 合しており、Ｒ₁とＲ₂は一緒になって５、６もしくは７員の炭素環を形成してい てもよく、または一緒になってメチレンジオキシル、エチレンジオキシルもしく はプロピレンジオキシルを形成していてもよく、Ｒ₁とＲ₂が一緒になって形成さ れたこれらの環は７および８位において縮合しており； Ｒ₄は（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキルまたは（Ｃ₃−Ｃ₄）シクロアルキルメチルであり ； Ｚはカルボキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、 シアノ、ヒドロキシアミノカルボニル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯ₂Ｒ₅、テトラゾ ール−５−イル、４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾー ル−３−イル、テトラゾール−５−イル−アミノカルボニル、３−オキソイソオ キサゾリジン−４−イル−アミノカルボニル、 であり； Ｒ₅はアミノ、またはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル アミノ；所望により１から９個のフッ素、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ， Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ、カルボキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシカル ボニル、カルバモイル、またはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）ア ルキルカルバモイルで置換された（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル；所望によりメチル、メ トキシ、フルオロ、トリフルオロメトキシル、カルボキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アル コキシカルボニル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルキルスルホニルアミノ、またはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（ Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノスルホニルで独立してモノ−またはジ−置換されたフ ェニル；あるいはチアゾリル、イソチアゾリル、チエニル、フリル、ピリジニル 、または所望によりカルボキシルでモノ−置換された、またはメチルでモノ−も しくはジ−置換されたこれらの複素環であり； Ｒ₆は水素、ヒドロキシルまたはメトキシルであり； Ｔは５から７員のモノ−アザ飽和環を形成し、該環は所望によりチオを含み、 かつ該環は所望により炭素上においてヒドロキシルでモノ−置換されていてもよ く； Ｕは３から７員の飽和炭素環を形成し； Ｖは−ＣＯ₂Ｒ₇、アミノカルボニル、シアノ、テトラゾール−５−イル、４， ５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、テトラ ゾール−５−イル−アミノカルボニルまたは３−オキソイソオキサゾリジン−４ −イル−アミノカルボニルであり； Ｒ₇は水素または（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり； ｐは１、２、３または４であり； Ｒ₈はヒドロキシル、チオール、カルボキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシカル ボニル、カルバモイル、アミノ、スルファモイル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、１ から９個のフッ素を有するフッ素化（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アル キルチオ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルスルホニル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルスルフィニ ル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカルバモイル、モノ −Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキ ルスルホニルアミノ、１から９個のフッ素を有するフッ素化（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキ ルスルホニルアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルカノイルアミノ、１から９個のフッ素を 有するフッ素化（Ｃ₁−Ｃ₄）アルカノイルアミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ， Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノスルホニル、ウレイド、モノ−Ｎ−もしくはジ −Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）ウレイド、イミダゾリルまたはピリジルであり；そして Ｗはピリジル、ピリミジル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チ アジアゾリル、チアゾリル、１，３，４−トリアゾリルまたはオキサゾリルであ る」である薬剤組成物。 ３３．請求項３記載の薬剤組成物であって、第１化合物が （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４″，６″−ビス［チアゾール−２−イル −メチルカルバモイル］−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］スピロスタン−１１ −オン、 （３β，５α，１２β，２５Ｒ）−３−［（４″，６″−ビス［２−（メトキ シカルボニル）エチルカルバモイル］−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］スピロ スタン−１１−オン、 （３β，５α，２５Ｒ）−３−（（β−Ｄ−セロビオシル）オキシ）スピロス タン−１１−オンまたは （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４″，６″−ビス［２−フルオロフェニル カルバモイル］−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］スピロスタン−１２−オンか ら選択され；そして スクアレンシンセターゼ阻害薬が （−）−トランス−７−クロロ−５−（１−ナフチル）−１−ネオペンチル− ２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３− 酢酸； （−）−Ｎ−トランス−（７−クロロ−５−（１−ナフチル）−１−ネオペン チル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン −３−アセチル）−イソニペコチン酸； （−）−トランス−７−クロロ−５−（１−ナフチル）−１−ネオペンチル− ２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾキサゼピン−３− 酢酸； （−）−Ｎ−（トランス−７−クロロ−５−（１−ナフチル）−１−ネオペン チル−２−オキソ−１，２，３．５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾキサゼピン −３−アセチル）−イソニペコチン酸； （−）−Ｎ−（トランス−７−クロロ−５−（１−ナフチル）−１−ネオペン チル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾキサゼピン −３−アセチル）−Ｌ−グルタミン酸−α−メチルエステル；または （−）−Ｎ−（トランス−７−クロロ−５−（１−ナフチル）−１−ネオペン チル−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾキサゼピン−３−アセチ ル）−イソニペコチン酸である薬剤組成物。 ３４．哺乳動物において高コレステロール血症を処置する方法であって、高コ レステロール血症を伴う哺乳動物に ａ．療法上有効な量の請求項１記載のコレステロール吸収阻害薬；および ｂ．療法上有効な量の第２化合物：この第２化合物はＨＭＧ−ＣｏＡレダク ターゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ 遺伝子発現の阻害薬、スクアレンシンセターゼ阻害薬、スクアレン エポキシダーゼ阻害薬、スクアレンシクラーゼ阻害薬またはラノステロールデメ チラーゼ阻害薬である を投与することを含む方法。 ３５．コレステロール吸収阻害薬および第２化合物を同時に投与する、請求項 ３４記載の高コレステロール血症を処置する方法。 ３６．哺乳動物において高コレステロール血症を処置する方法であって、高コ レステロール血症を伴う哺乳動物に請求項１記載の薬剤併用組成物を投与するこ とを含む方法。 ３７．哺乳動物においてアテローム性動脈硬化症を処置する方法であって、ア テローム性動脈硬化症を伴う哺乳動物に ａ．療法上有効な量の請求項１記載のコレステロール吸収阻害薬；および ｂ．療法上有効な量の第２化合物：この第２化合物はＨＭＧ−ＣｏＡレダク ターゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ 遺伝子発現の阻害薬、スクアレンシンセターゼ阻害薬、スクアレンエポキシダー ゼ阻害薬、スクアレンシクラーゼ阻害薬またはラノステロールデメチラーゼ阻害 薬である を投与することを含む方法。 ３８．コレステロール吸収阻害薬および第２化合物を同時に投与する、請求項 ３７記載のアテローム性動脈硬化症を処置する方法。 ３９．哺乳動物においてアテローム性動脈硬化症を処置する方法であって、ア テローム性動脈硬化症を伴う哺乳動物に請求項１記載の薬剤併用組成物を投与す ることを含む方法。 ４０．高コレステロール血症またはアテローム性動脈硬化症を処置するための 、下記を含むキット： ａ．第１単位剤形中の、療法上有効な量の請求項１記載のコレステロール吸 収阻害薬、および薬剤学的に許容しうるキャリヤー； ｂ．第２単位剤形中の、療法上有効な量の第２化合物、および薬剤学的に許 容しうるキャリヤー：この第２化合物はＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、Ｈ ＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ遺伝 子発現の阻害薬、スクアレンシンセターゼ阻害薬、スクアレンエポキシダーゼ阻 害薬、スクアレンシクラーゼ阻害薬またはラノステロールデメチラーゼ阻害薬で ある；ならびに ｃ．第１および第２単位剤形を収容するための容器部品。