JP2007516287A - 抗高コレステロール血症化合物 - Google Patents

Abstract

本発明は、式（Ｉ）のコレステロール吸収阻害剤及び医薬適合性のそれらの塩及びエステルを提供する。本化合物は、血漿コレステロールレベル、特にＬＤＬ−コレステロール、を低下させるために、及びアテローム性動脈硬化症及びアテローム性動脈硬化症疾病事象を治療及び予防するために有用である。

Description

本発明は、置換２−アゼチジノン及び医薬適合性のそれらの塩及びエステルに関し、及び高コレステロール血症を治療するための、及びアテローム性動脈硬化症及び関連症状ならびに疾病事象の進行を予防、停止又は遅らせるための単独での又は他の活性薬剤と組み合わせてのそれらの使用に関する。

数十年前から、血中コレステロールの上昇が冠状動脈性心臓病の主要なリスク因子であることが明らかとなっており、多数の研究から、脂質低下療法により、ＣＨＤ事象のリスクを減少できることが示されてきた。１９８７年以前、脂質を低下させる方法は、基本的に、飽和脂肪及びコレステロールの少ない食事、胆汁酸封鎖剤（コレスチラミン及びコレスチポール）、ニコチン酸（ナイアシン）、フィブラート類及びプロブコールに限定されていた。残念ながら、これらの処置は全て、効果もしくは許容性のいずれか、又はその両方に限界があった。ニコチン酸の添加の有無に関わらず、脂質を低下させる食事と胆汁酸封鎖剤とを組み合わせることにより、ＨＤＬ（高密度リポタンパク質）コレステロールを増加させながらＬＤＬ（低密度リポタンパク質）コレステロールを大幅に減少させることができた。しかし、この治療法は、投与又は許容することが簡単ではなく、従って、脂質疾患治療の専門医を除き、多くの場合成功しなかった。フィブラート類は、ＨＤＬコレステロールを増加させながらＬＤＬ−コレステロールを穏やかに減少させ、中性脂肪を大幅に減少させ、また、これらは十分に許容されるので、これらの薬剤はより広く用いられてきた。プロブコールは、ＬＤＬ−コレステロールをわずかに減少させるだけであり、また、ＨＤＬコレステロールも減少させるが、ＨＤＬコレステロールレベルとＣＨＤリスクとの間に強い逆相関の関係があるため、これは一般的に望ましくないこととみなされる。ロバスタチン（１９８７年に処方薬として利用できるようになった、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの最初の阻害剤）の導入により、副作用がほとんどなく、医師が初めて血漿コレステロールを大きく減少させることができた。

最近の研究から、ロバスタチン、シンバスタチン及びプラバスタチン（全て、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤クラスのメンバーである。）が、冠動脈及び頸動脈におけるアテローム性病変の進行を遅延させることが明白に実証された。シンバスタチン及びプラバスタチンはまた、冠状動脈性心臓疾病事象のリスクを減少させることが示され、シンバスタチンの場合、心臓発作による死亡のリスクと総死亡率が顕著に減少することが、Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ Ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ Ｓｕｒｖｉｖａｌ Ｓｔｕｄｙにより示された。この研究から、脳血管事象を減少させることに関する証拠もいくつか得られた。シンバスタチンにより心臓発作の罹患率及び死亡率のリスクが大幅に減少するにもかかわらず、治療を施された患者におけるリスクはなお大きい。例えば、Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ Ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ Ｓｕｒｖｉｖａｌ Ｓｔｕｄｙでは、心臓発作による死亡のリスクが４２％減少するが、この５年間の研究の間に、それでもなお治療を施された患者の５％がこれらの疾患により死亡する状態であった。リスクをさらに減少させることが明らかに必要とされている。

登場してきた最新の抗高コレステロール血症薬のクラスには、コレステロール吸収の阻害剤が含まれる。このクラスで規制認可を受けた最初の化合物であるエゼチミブは、現在、ＺＥＴＩＡ^（Ｒ）の商標名で米国で市販されている。エゼチミブは、次の化学構造：

を有し、米国特許第Ｒｅ．３７７２１号及び同第５，８４６，９６６号に記載されており：次の一般構造：

のグルクロン酸化された類似体を含む糖置換２−アゼチジノン及びそれらの製造方法が、米国特許第５，７５６，４７０号で開示されている（式中、Ａｒ^１及びＡｒ^２は、置換されていないか又は置換されたアリール基である。）。

さらなるコレステロール吸収阻害剤は、ＷＯ２００２／０６６４６４ Ａ１（Ｋｏｔｏｂｕｋｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．により出願）及びＵＳ２００２／０１３７６８９ Ａ１（Ｇｌｏｍｂｉｋら）で記載されている。ＷＯ２００２／０６６４６４ Ａ１は、一般式：

の脂質低下化合物を開示する（式中、他にも定義はあるが、Ａ_１、Ａ_３及びＡ_４は、

であり得、式中、Ｒ_２は、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）−Ｒ_１又は−ＣＯ_２Ｒ_１であり；Ｒ_３は、−ＯＨ又は−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_１であり；Ｒ_４は、−（ＣＨ_２）_ｋＲ_５（ＣＨ２）_ｉ−（ｋ及びｉは、０又は１もしくは複数の整数であり、ｋ＋ｉは、１０以下の整数である。）であり；Ｒ_５は、単結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＯＣＨ_２−、カルボニル又は−ＣＨ（ＯＨ）である。）。

ＵＳ２００２／０１３７６８９ Ａ１は、一般式

の脂質低下化合物を開示する（式中、他にも定義はあるが、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６は、互いに独立に、（Ｃ_０−Ｃ_３０）−アルキレン−（ＬＡＧ）であり得、ここで、アルキレン基の１又は複数の炭素原子は、−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル）−、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルフェニル）又は−ＮＨ−により置換され得；（ＬＡＧ）は、糖残基、二糖残基、三糖残基、四糖残基；糖酸又はアミノ糖である。）。

高コレステロール血症及びアテローム性動脈硬化症性過程に対する新規治療を見つけるための継続的な努力において、本発明は、下記で述べる新規コレステロール吸収阻害剤を提供する。

本発明のある目的は、式Ｉ：

の新規コレステロール吸収阻害剤及び医薬適合性のそれらの塩及びエステルを提供する。

本発明の第二の目的は、コレステロール吸収を阻害する治療が必要な患者に式Ｉの化合物の治療的有効量を投与することを含む、コレステロール吸収を阻害するための方法を提供することである。別の目的は、高コレステロール血症を治療することが必要な患者に式Ｉの化合物の治療的有効量を投与することを含む、血漿コレステロールレベル、特にＬＤＬ−コレステロールを低下させ、高コレステロール血症を治療するための方法を提供することである。

さらなる目的として、アテローム性動脈硬化症発現を予防又はリスク低下させる、ならびに一旦臨床的に顕在化した場合は、アテローム性動脈硬化症性疾患の進行を停止させるか遅らせるための方法を提供し、この方法は、アテローム性動脈硬化症発現のリスクがある患者又は既にアテローム性動脈硬化症性疾患に罹患している患者に、式Ｉ化合物の、必要に応じて予防的又は治療的有効量を投与することが含まれる。本発明の別の目的は、これらの症状の発現の治療、予防又はリスク低下において有用な医薬品を製造するための本発明の化合物の使用である。本発明のその他の目的は、式Ｉの化合物を生成させるための、及びこれらの化合物を含有する新規医薬組成物を提供するための工程を提供することである。

さらに、本発明の化合物、特に式Ｉの化合物の放射性同位体は、エゼチミブと同じ作用メカニズムを有する新しいコレステロール吸収阻害剤を同定するために設計されているスクリーニングアッセイに使用することができる。さらなる目的は、次の詳細な説明から明らかとなろう。

本発明の新規コレステロール吸収阻害剤は、式Ｉの化合物

及び医薬適合性のその塩及びエステル（（式中、
Ａｒ^１は、アリール及びＲ^４−置換アリールからなる群から選択され；
Ｘ、Ｙ及びＺは、−ＣＨ_２−、−ＣＨ（Ｃ_１−６アルキル）−及び−Ｃ（Ｃ_１−６アルキル）_２−からなる群から独立に選択され；
Ｒは、−ＯＲ^６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ^６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ^９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ^６Ｒ^７、糖残基、二糖残基、三糖残基及び四糖残基からなる群から選択され；
Ｒ^１は、−Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル及びアリールからなる群から選択されるか、又はＲ及びＲ^１は一緒にオキソであり；
Ｒ^２は、−ＯＲ^６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ^６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ^９及び−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ^６Ｒ^７からなる群から選択され；
Ｒ^３は、−Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル及びアリールからなる群から選択されるか、又はＲ^２とＲ^３は一緒にオキソであり；
ｑ、ｒ及びｔは、それぞれ独立に０及び１から選択され；
ｍ、ｎ及びｐは、それぞれ独立に０、１、２、３及び４から選択され；
Ｒ^４は、−ＯＲ^５、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ^５、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ^８、−Ｏ−Ｃ_１−５アルキル−ＯＲ^５、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５（ＣＯ）Ｒ^６、−ＮＲ^５（ＣＯ）ＯＲ^８、−ＮＲ^５（ＣＯ）ＮＲ^６Ｒ^７、−ＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^８、−ＣＯＯＲ^５、−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＲ^５、−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^８、−Ｏ−Ｃ_１−１０アルキル−ＣＯＯＲ^５、−Ｏ−Ｃ_１−１０アルキル−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６及びフルオロからなる群から各出現ごとに独立に選択される１個から５個の置換基であり；
Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７は、−Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、アリール及びアリール置換Ｃ_１−６アルキルからなる群から各出現ごとに独立に選択され；
Ｒ^８は、Ｃ_１−６アルキル、アリール及びアリール置換Ｃ_１−６アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ^９は、−Ｃ（≡）Ｃ−ＣＨ_２−ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３及び−（ＣＨ_２）_３−ＮＲ^１０Ｒ^１４からなる群から選択され；
Ｒ^１０は、−Ｈ及び−Ｃ_１−３アルキルから各出現ごとに独立に選択され；
Ｒ^１１は、−Ｈ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１０Ｒ^１０、−ＳＯ_２−Ｃ_１−３アルキル及び−ＳＯ_２−フェニルからなる群から選択され；
Ｒ^１２は、−Ｈ、

（本明細書中で「グルクロニド」と呼ぶ。）
及び

（本明細書中で「メチルエステルグルクロニド」と呼ぶ。）
から選択され、
Ｒ^１３は、−ＯＨ及び−ＮＲ^１０Ｒ^１１からなる群から選択され、
Ｒ^１４は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１０Ｒ^１０、−ＳＯ_２−Ｃ_１−３アルキル及び−ＳＯ_２−フェニルからなる群から選択される。）である。

本発明のある実施形態は、ｑ、ｒ及びｔが、それぞれ独立に０及び１から選択され；ｍ、ｎ及びｐが、それぞれ独立に０、１、２、３及び４から選択され；ただし、ｑ及びｒの少なくとも１つが１であり、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ及びｒの合計が、１、２、３、４、５又は６であり；ただし、ｐが０でありｒが１である場合、ｍ、ｑ及びｎの合計が、１、２、３、４又は５である、式Ｉの化合物である。

本発明の第二の実施形態におけるものは、式Ｉａ：

を有する式Ｉの化合物である。

これらの実施形態の各クラスにおけるものは、Ｒ^９が−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２−ＮＲ^１０Ｒ^１１である化合物である。

本明細書中で使用される場合、「アルキル」は、指定された数の炭素原子を有する分枝鎖及び直鎖両方の脂肪族１価飽和炭化水素基を含むものとする。アルキル基の例には、これらに限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル（Ｐｒ）、ｎ−ブチル（Ｂｕ）、ｎ−ペンチル、ｎ−へキシル及びそれらの異性体、例えば、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、イソブチル（ｉ−Ｂｕ）、ｓｅｃブチル（ｓ−Ｂｕ）、ｔｅｒｔブチル（ｔ−Ｂｕ）、イソペンチル、イソへキシルなどが含まれる。指定されたアルキル基に対して、特別な接頭辞がない場合（「ノーマル」に対して「ｎ」、ｓｅｃに対して「ｓ」、ｔｅｒｔに対して「ｔ」、イソに対して「ｉ」など）、指定されたアルキル基は、ｎ−アルキル基（つまり、「プロピル」は、「ｎ−プロピル」）である。

本明細書中で使用される場合、「アリール」は、フェニル（Ｐｈ）、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル又はインダニルを含むものとする。フェニルが好ましい。

Ｒ^１２がグルクロニド又はメチルエステルグルクロニドである場合のＲ^１２のヒドロキシル基に対する適切な保護基（本明細書中で「ＰＧ」と呼ぶ。）には、これらに限定されないが、炭水化物保護基として有用であることが知られているもの、例えばベンジル、アセチル、ベンゾイル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、トリメチルシリル、パラ−メトキシベンジル、ベンジリジン及びメトキシメチルなどが含まれる。このような保護基を選択的に付加し、除去するために必要な条件は、標準的な教科書、例えばＧｒｅｅｎｅ，Ｔ及びＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｅｈｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９で見出される。

式Ｉの化合物は、１又は複数の不斉中心を有することができ、したがって、これらの化合物は、ラセミ化合物、ラセミ混合物、単独のエナンチオマー、エマンチオマー混合物、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして生じ得る。本発明は、式Ｉの化合物のこのような全ての異性体を含むものである。このような式Ｉの化合物の異性体は全て、本発明の範囲内に含まれる。さらに、本発明の化合物の結晶形態のものの中には、多形体として存在し得るものがあり、そのようなものは本発明に含まれるものとする。さらに、本発明の化合物の中には、水又は有機溶媒との溶媒和物を形成し得るものがある。これらの水和物及び溶媒和物もまた、本発明の範囲内に包含される。

コレステロール吸収阻害剤としてのこれらの活性により、新しいコレステロール吸収阻害剤を同定するために設計されたスクリーニングアッセイに本発明の化合物を使用することができる。式Ｉの化合物の放射性同位体は、特にこのようなアッセイにおいて有用である（例えば、イオウが「放射性」−^３５Ｓ−で置換されている、及び特に、放射性イオウ同位体がＲ９部分に組み込まれる式Ｉの化合物）。式Ｉの化合物のこのような放射性同位体は全て、本発明の範囲内に含まれる。

本明細書中で、「医薬適合性の塩」という用語は、本発明で使用される化合物の非毒性塩、一般に、適切な有機又は無機塩基との遊離酸の反応により調製される、特にナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛及びテトラメチルアンモニウムなどの陽イオンから形成されるもの、ならびにアンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェンエチルアミン、１−ｐ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イル−メチルベンズイミダゾール、ジエチルアミン、ピペラジン、モルホリン、２，４，４−トリメチル−２−ペントアミン及びｔｒｉｓ（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどのアミンから形成される塩などを意味するものとする。

本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機酸及び有機酸を含む、医薬適合性の非毒性酸から調製し得る。このような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸が特に好ましい。

医薬適合性のエステルの例には、これらに限定されないが、−Ｃ_１−４アルキル及び、フェニル、ジメチルアミノ及びアセチルアミノで置換された−Ｃ_１−４アルキルが含まれる。本明細書中で「Ｃ_１−４アルキル」には、１個から４個の炭素原子を含有する線状又は分枝脂肪族鎖、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔブチルなどが含まれる。

「患者」という用語は、哺乳動物、特に、病状の予防又は治療のための本活性薬剤を使用するヒトを含む。その患者に薬物を投与するということは、自己投与及び別人によるその患者への投与の両方を含む。この患者は、現在の疾病又は病状に対する治療を必要とし得るか、又はコレステロール吸収の阻害により影響を受ける疾病又は病状に対する予防又はリスクを低下させるための予防的治療を望み得る。

「治療的有効量」という用語は、研究者、獣医、医師又は他の医療関係者が求めている組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的反応を誘発する薬物又は医薬的薬剤の量を意味するものとする。「予防的有効量」という用語は、組織、系、動物又はヒトにおいて研究者、獣医、医師又は他の医療関係者が予防しようとする生物学的又は医療事象の発症を予防する、又はリスクを低下させる医薬的薬剤の量を意味するものとする。特に、患者が受ける投与量は、ＬＤＬ−コレステロール量を所望するよう低下させるように選択することができ；患者が受ける投与量はまた、目標とするＬＤＬレベルに到達するように時間をかけて漸増され得る。本発明の化合物を利用する用法、用量は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別及び病状；治療する症状の重症度；投与するよう選択した化合物の効力；投与経路；及び患者の腎機能及び肝機能を含む様々な要因に従い選択される。これらの要因の考慮は、本症状の進行を予防し、対抗し、又は阻止するのに必要な治療的有効投与量又は予防的有効投与量を決定する目的の場合、通常の技術を有する臨床家の範囲内である。

本発明の化合物はコレステロール吸収阻害剤であり、単独で使用される場合、又は例えば抗アテローム性動脈硬化薬及びとりわけ例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤などのコレステロール生合成阻害剤といった別の活性薬物と組み合わせで使用される場合のいずれかで、血漿コレステロールレベルを低下させる、特に血漿ＬＤＬ−コレステロールレベルを低下させるのに有用である。このように、本発明は、コレステロール吸収の阻害及び高コレステロール血症を含む脂質障害の治療を必要とする人に式Ｉの化合物の治療的有効量を投与することを含む、コレステロール吸収を阻害するための、及び高コレステロール血症を含む脂質障害を治療するための方法を提供する。さらに、アテローム性動脈硬化症発現のリスクがある哺乳動物又は既にアテローム性動脈硬化性疾患に罹患している患者に、式Ｉの化合物の、必要に応じて予防的又は治療的有効量を投与することを含む、アテローム性動脈硬化症発現を予防するか又はリスクを低下させる、ならびに一旦臨床的に顕在化した場合は、アテローム性動脈硬化性疾患の進行を停止させるか遅らせるための方法を提供する。

アテローム性動脈硬化症は、血管疾患及び医薬の関連分野で実務を行っている医師により認識され理解される症状を包含する。血行再建術後の再狭窄を含むアテローム性動脈硬化性心血管疾患、冠状動脈性心臓病（冠動脈疾患又は虚血性心疾患としても知られている。）、多発梗塞性認知症を含む脳血管疾患及び勃起障害を含む末梢血管障害は、全てアテローム性動脈硬化症の臨床症状であり、したがって、「アテローム性動脈硬化症」及び「アテローム性動脈硬化性疾患」の用語により包含される。

冠状動脈性心臓病事象、脳血管事象及び／又は間欠性跛行の可能性が存在する場合、発症又は再発を予防する、又はリスクを低下させるために、式Ｉの化合物を投与し得る。冠状動脈性心臓病事象は、ＣＨＤ死、心筋梗塞（つまり心臓麻痺）及び冠状動脈血行再建術を含むものとする。脳血管事象は、虚血又は脳出血（脳血管発作としても知られている。）及び一時的虚血性発作を含むものとする。間欠性跛行は、末梢血管障害の臨床症状である。「アテローム性動脈硬化性疾病事象」という用語は、本明細書中で使用される場合、冠状動脈性心臓病事象、脳血管事象及び間欠性跛行を包含するものとする。１又は複数の非致死性アテローム性動脈硬化性疾患を以前経験したことがある人は、そのような事象の再発の可能性が存在する人であるものとする。

したがって、本発明はまた、アテローム性動脈硬化性疾病事象に対するリスクがある患者への式Ｉの化合物の予防的有効量の投与を含む、アテローム性動脈硬化性疾病事象の最初の発生又はその後の発生のリスクを予防又は低下させるための方法も提供する。その患者は、投与時にアテローム性動脈硬化性疾患であるかもしくはないものであり得、又は、それが発現するリスクがあり得る。

本治療で治療される人には、アテローム性動脈硬化性疾患発現のリスクがある人及びアテローム性動脈硬化性疾病事象を有する人が含まれる。標準的なアテローム性動脈硬化性疾患リスク因子は、医薬の関連分野で実務を行う平均的な医師にとって公知である。このような既知のリスク因子には、これらに限定されないが、高血圧、喫煙、糖尿病、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロールレベルが低いこと及びアテローム性動脈硬化性心血管疾患の家族歴が含まれる。アテローム性動脈硬化性疾患発現のリスクのある人を決定するための公表されているガイドラインは、Ｅｘｅｃｕｔｉｖｅ Ｓｕｍｍａｒｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｔｈｉｒｄ Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍ（ＮＣＥＰ）Ｅｘｐｅｒｔ Ｐａｎｅｌ ｏｎ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ， ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｉｇｈ Ｂｌｏｏｄ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｉｎ Ａｄｕｌｔｓ（Ａｄｕｌｔ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｐａｎｅｌ ＩＩＩ），ＪＡＭＡ，２００１；２８５ｐｐ．２４８６−２４９７で見出すことができる。上記のリスク因子の１又は複数を有するとして同定される人は、アテローム性動脈硬化性疾患発現のリスクがあるとみなされる人の群に含まれるものとする。上記のリスク因子の１又は複数を有するとして同定される人ならびに既にアテローム性動脈硬化症に罹患している人は、アテローム性動脈硬化症疾患事象のリスクがあるとみなされる人の群に含まれるものとする。

式Ｉの化合物の経口投与量は、約０．１から約３０ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、好ましくは、約０．１から約１５ｍｇ／ｋｇ体重／日である。したがって、７０ｋｇの平均体重の場合、その投与レベルは、薬物 約５ｍｇから約１０００ｍｇ／日である。しかし、投与量は、特定の化合物の効力を含む、上記の要因に依存して変化し得る。例えば１日２回から４回の分割量で本発明の活性薬物を投与し得るが、１日１回の投与が好ましい。例として、１日投与量は、これらに限定されないが、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ及び２００ｍｇから選択され得る。

本治療で使用される活性薬物は、錠剤、カプセル、ピル、粉剤、顆粒、エリキシル、チンキ剤、懸濁液、シロップ及びエマルジョンのような経口形態で投与することができる。経口製剤が好ましい。

式Ｉの化合物に対して、本活性薬物の投与は、あらゆる医薬適合性の経路を介して、及びあらゆる医薬適合性の剤形で行い得る。これには、経口の従来の急速放出、時間制御放出及び遅延放出（腸溶性被覆など）医薬剤形の使用が含まれる。本発明を用いた使用のためのさらなる適切な医薬組成物は、製薬技術分野で当業者にとって公知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡを参照のこと。

本発明の方法において、活性薬物は、通常、意図する投与形態（経口錠剤、カプセル、エリキシル、シロップなど）に関して適切に選択され、従来の医薬の実施に調和する適切な医薬希釈剤、賦形剤又は担体（本明細書中でこれらをまとめて「担体」材料と呼ぶ。）と混合して投与される。

例えば、錠剤又はカプセルの形態での経口投与の場合、本活性薬物成分を、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、修飾糖、修飾デンプン、メチルセルロース及びその誘導体、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール及びその他の還元及び非還元糖、ステアリン酸マグネシウム、ステリック酸（ｓｔｅｒｉｃ ａｃｉｄ）、フマル酸ステアリルナトリウム、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸カルシウムなどの、非毒性で医薬適合性の不活性担体と組み合わせることができる。液体形態での経口投与の場合、本薬物成分は、エタノール、グリセロール、水などの非毒性の医薬適合性不活性担体と組み合わせることができる。さらに、所望するか又は必要ならば、適切な結合剤、滑剤、崩壊剤及び着色剤ならびに香味剤もその混合物に組み込むことができる。その剤形を安定化するために、酸化防止剤などの安定化剤、例えばブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸カルシウム、ヒドロキノン及び７−ヒドロキシクマリン、特にＢＨＡ、没食子酸プロピル及びそれらの組合せも添加することができる。式Ｉの化合物をシンバスタチンなどのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と一緒に処方する場合、本組成物における少なくとも１つの安定化剤の使用が好ましい。その他の適切な成分には、ゼラチン、甘味料、天然及び合成ガム（アカシア、トラガカント又はアルギン酸塩など）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。

この活性薬物はまた、小型単層ベシクル、大型単層ベシクル及び多層ベシクルなどのリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から形成することができる。

本化合物分子をカップリングした個別の担体としてモノクローナル抗体を使用することにより活性薬物を送達することもできる。活性薬物はまた、目標設定可能な薬物担体として可溶性ポリマーとカップリングさせることもできる。このようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシ−プロピル−メタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシ−エチル−アスパルトアミド−フェノール又はパルミトイル残基で置換された、ポリエチレンオキシド−ポリリジンが含まれ得る。さらに、活性薬剤を、薬物の制御放出を達成するのに有用な生体分解可能なポリマーの類、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸及びポリグリコール酸のコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマーにカップリングさせ得る。

本発明はまた、式Ｉの化合物と医薬適合性の担体との組合せを含有する医薬組成物を調製するための工程を包含する。式Ｉの化合物を医薬適合性の担体と組み合わせることにより調製される医薬組成物もまた包含される。

式Ｉの化合物と組み合わせて１又は複数のさらなる活性薬剤を投与することができ、したがって本発明の実施形態は、複合薬を包含する。この複合薬は、式Ｉの化合物とさらなる活性薬剤（１又は複数）からなる単回投与剤形、ならびに、式Ｉの化合物とさらなる活性薬剤（１又は複数）とを別の投与でそれぞれ投与する（活性薬剤の同時又は逐次投与が可能）ことを包含する。さらなる活性薬剤（１又は複数）は、脂質修飾剤、特にコレステロール生合成阻害剤、もしくはその他の医薬活性を有する薬剤、もしくは脂質修飾効果とその他の医薬活性両方を有する薬剤であり得る。使用され得るさらなる活性薬剤の例には、これらに限定されないが、そのラクトン化又はジヒドロキシオープンアシッド（ｏｐｅｎ ａｃｉｄ）体であるスタチン及び医薬適合性のそれらの塩及びエステルを含むＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（これらに限定されないが、ロバスタチン（米国特許第４，３４２，７６７号を参照。）、シンバスタチン（米国特許第４，４４４，７８４号を参照。）、ジヒドロキシオープンアシッドシンバスタチン、特にそのアンモニウム又はカルシウム塩、プラバスタチン、特にそのナトリウム塩（米国特許第４，３４６，２２７号を参照。）、フルバスタチン、特にそのナトリウム塩（米国特許第５，３５４，７７２号を参照。）、アトルバスタチン、特にそのカルシウム塩（米国特許第５，２７３，９９５号を参照。）、ＮＫ−１０４とも呼ばれるピタバスタチン（ＰＣＴ国際公開ＷＯ９７／２３２００を参照）及びロスバスタチン（ＣＲＥＳＴＯＲ^（Ｒ）；米国特許第５，２６０，４４０号及びＤｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ，１９９９，２４（５），ｐｐ．５１１−５１３を参照。）；ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤；スクアレンエポキシダーゼ阻害剤；スクアレンシンテターゼ阻害剤（スクアレンシンターゼ阻害剤としても知られている。）、アシルコエンザイムＡ：ＡＣＡＴ−１又はＡＣＡＴ−２の選択的阻害剤ならびにＡＣＡＴ−１及びＡＣＡＴ−２二重阻害剤を含むコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤；ミクロソームトリグリセリドトランスファータンパク質（ＭＴＰ）阻害剤；プロブコール；ナイアシン；米国特許第５，７６７，１１５号及び同第５，８４６，９６６号に記載の、ＳＣＨ−５８２３５などのコレステロール吸収阻害剤；胆汁酸封鎖剤；ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体誘導因子；血小板凝集阻害剤、例えば、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノゲン受容体アンタゴニスト及びアスピリン；グリタゾンと一般に呼ばれる化合物（例えばトログリタゾン、ピオグリタゾン及びロシグリタゾン）を含む、及びチアゾリジンジオンとして知られる構造クラス内に含まれる化合物、ならびにチアゾリジンジオン構造クラス以外のＰＰＡＲγアゴニストを含む、ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（ＰＰＡＲγ）アゴニスト；微粒化フェノフィブレート及びゲンフィブロジルを含む、クロフィブレート、フェノフィブレートなどのＰＰＡＲαアゴニスト；ＰＰＡＲ二重α／γアゴニスト；ビタミンＢ_６（ピリドキシンとしても知られる。）及びＨＣｌ塩などそれらの医薬適合性の塩；ビタミンＢ_１２（シアノコバラミンとしても知られる。）；葉酸又はナトリウム塩及びメチルグルカミンなどの医薬適合性のその塩もしくはエステル；ビタミンＣ及びＥ及びβカロチンなどの抗酸化ビタミン；βブロッカー；ロサルタンなどのアンジオテンシンＩＩアンタゴニスト；エナラプリル及びカプトプリルなどのアンジオテンシン変換酵素阻害剤；ニフェジピン及びジルチアザムなどのカルシウムチャネルブロッカー；エンドセリアン（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｎ）アンタゴニスト；ＡＢＣ１遺伝子発現を促進する薬剤；阻害剤及びアゴニスト両方を含むＦＸＲリガンド；及びこの受容体の全サブタイプの阻害剤及びアゴニスト両方を含むＬＸＲリガンド、例えばＬＸＲα及びＬＸＲβ；アレンドロン酸ナトリウムなどのビスホスホネート化合物及びロフェコキシブ及びセレコキシブなどのシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤が含まれる。さらに、本発明の式Ｉの化合物、例えば化合物Ｉは、ＡＩＤＳ感染患者における抗レトロウイルス療法に付随する脂質異常を治療するためにＡＩＤＳ感染患者における抗レトロウイルス療法と組み合わせて使用され得る（これらに限定されないが、例えばインジナビル、ネルフィナビル、リトナビル及びサキナビルなどのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤と組み合わせたそれらの使用）。

コレステロール吸収を阻害するために有用な、ならびに、脂質障害を治療する、アテローム性動脈硬化性疾患発現の予防又はリスクを低下させる、臨床的に明確になっている場合はアテローム性動脈硬化性疾患の進行を停止させるか又は遅らせる、及びアテローム性動脈硬化症疾病事象の最初の発生又はその後の発生の予防又はリスクを低下させるなど、コレステロール吸収の阻害により影響を受ける疾病及び症状を治療及び／又はリスク低下させるために有用な医薬品を調製するために、必要に応じて、式Ｉの化合物の治療的又は予防的有効量を使用することができる。例えば、本薬品は、式Ｉの化合物 約５ｍｇから約１０００ｍｇから構成され得る。式Ｉの化合物からなる医薬品はまた、上述のもののような１又は複数のさらなる活性薬剤とともに調製し得る。

本発明の化合物は、次のものに例示されるようにコレステロール吸収を阻害する。マウスにおけるコレステロール吸収の阻害について化合物７ｂ（実施例７で示す。）を試験し、その活性をエゼチミブと比較した。試験化合物、エゼチミブ又は７ｂ（０．１２から１０ｍｇ／ｋｇ）を含む、又は不含の０．２５％メチルセルロース溶液 ０．１ｍＬを、７週齢から８週齢のＣ５７ＢＬ／６オスマウス（ｎ＝６／群）に経口投与した。３０分後、全てのマウスに、マウス一匹あたり１％コレステロール及び２μＣｉ［^３Ｈ］−コレステロールを含有する０．２５％ メチルセルロース溶液 ０．２ｍＬを経口投与した。３時間後、動物を安楽死させ、肝臓及び血液を回収した。肝臓及び血漿におけるコレステロールカウントを調べ、コレステロール吸収の％阻害率を計算した。エゼチミブ及び７ｂ両方が試験した最低用量で＞９０％コレステロール吸収を阻害した。

さらに、ラットにおけるコレステロール吸収阻害について７ｂを試験し、その活性をエゼチミブ−グルクロニドの阻害と比較した。１００ｍｇ／ｋｇ イナクチン ｉ．ｐ．でラットを麻酔した。１８Ｇ Ｖｅｎｏｃａｔｈｅｔｅｒを通して、胃底を介して十二指腸に約１ｃｍから２ｃｍ入るように腸にカニューレーションした。そのカニューレを幽門弁の位置で結紮した。ラットに、ラット胆汁 １ｍＬ又はラット胆汁 １ｍｌ中の試験化合物、７ｂ又はエゼチミブ−グルクロニド（０．３から３０μｇ／ｋｇ）のいずれかを与えた。送達後にカニューレに残留しているビヒクル又は薬物を１ｍｌ生理食塩水で腸にすすぎ落とした。化合物又はビヒクル送達から３０分以内に、脂肪乳剤中に１μＣｉ^１４Ｃ−コレステロールを含有する溶液 ３ｍＬをカニューレを介して腸に送達させた。５時間後、麻酔下でそのラットを安楽死させ、血液及び肝臓を回収した。肝臓及び血漿におけるコレステロールカウントを調べ、コレステロール吸収の％阻害率を計算した。この２つの試験化合物は、このモデルでのコレステロール吸収阻害について同様の効力を示した。

本発明の構造式Ｉの化合物は、適切な材料を使用して、次のスキーム及び実施例の手段に従い、調製することができ、続く特定の実施例によりさらに例示する。さらに、本明細書中に記載の手段を利用することにより、本明細書中で主張するさらなる本発明の化合物を当業者は容易に調製できる。しかし、この実施例で説明する化合物は、本発明としてみなされる唯一の種類を形成するものとして解釈されるものではない。この実施例はさらに、本発明の化合物を調製するための詳細を説明する。次の調製手段の条件及び工程の既知の変更をこれらの化合物を調製するために使用することができることを当業者は容易に理解するであろう。

本化合物の調製において様々なクロマトグラフィー技術を使用し得る。これらの技術には、以下に限定されないが、Ｈｉｇｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（高速液体クロマトグラフィー）（順相、逆相及びキラル相を含む。）；Ｓｕｐｅｒ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｆｌｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（超臨界流体クロマトグラフィー）；分取薄層クロマトグラフィー；シリカゲル又は逆相シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー；イオン交換クロマトグラフィー；及びラジアルクロマトグラフィーが含まれる。特に断りがない限り、温度は全て摂氏である。

Ａｃ アシル（ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）−）
Ｂｎ ベンジル
ｃａｌｃ．：計算値
Ｃｅｌｉｔｅ Ｃｅｌｉｔｅ^ＴＭ 珪藻土
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ １，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ｅｑｕｉｖ． 当量
ＥＳ−ＭＳ 電子スプレーイオン−質量分析
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ｈ 時間
ＨＰＬＣ Ｈｉｇｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（高速液体クロマトグラフィー）
ｍｉｎ 分
ｍ．ｐ． 融点
ＭＳ マススペクトル
ｒ．ｔ．（又はｒｔ） 室温
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
Ｔｌｃ 薄層クロマトグラフィー。

下記の全般的スキームは、構造式Ｉ−４の本発明の化合物を合成するための方法を説明する。置換基は全て、別段の断りがない限り、上で定義したとおりである。この方法において、Ｉ−１は、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）もしくは［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などの適切なパラジウム触媒及びヨウ化銅（Ｉ）存在下でタイプＩ−２の末端アルキンを用いて処理する。この反応は通常、室温から１００℃の間の温度にて、６時間から４８時間にわたり、ＤＭＦなどの不活性有機溶媒中で行われ、生成物は、構造式Ｉ−３の内部アルキンである。アルキンＩ−２は、Ｉ−１との反応において対応する放射性標識付加化合物を提供するような^３５Ｓなどの放射性原子を含有し得る。Ｉ−３からＩ−４への変換は、有機合成分野で当業者にとって公知の様々な加水分解方法を用いて達成し得る。例えば、特に穏やかな加水分解プロトコールには、メタノール及び水を含有する混合溶媒系中での、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなど第三級アミン塩基によるＩ−３の処理が含まれる。本反応の生成物は、構造式Ｉ−４の化合物である。

次の実施例は、本発明を説明するために提供するものであり、本発明の範囲を何ら制限するものとして解釈されるものではない。次の記号表示は、ある一定の繰り返し使用される中間体に対して実施例において使用される。

化合物（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（４−ヨードフェニル）アゼチジン−２−オン（ｉ−６）及び４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−（４−ヨードフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェニルメチルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロネート（ｉ−７）を、Ｂｕｒｎｅｔｔ，Ｄ．Ｓ．；Ｃａｐｌｅｎ，Ｍ．Ａ．；Ｄｏｍａｌｓｋｉ，Ｍ．Ｓ．；Ｂｒｏｗｎｅ，Ｍ．Ｅ．；Ｄａｖｉｓ，Ｈ．Ｒ．Ｊｒ．；Ｃｌａｄｅｒ，Ｊ．Ｗ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（２００２）、１２、３１１に従い、調製した。化合物ｉ−８は、保護基がアシルであるｉ−７のヒドロキシ保護類似体である。

次の定義もまた、本実施例において使用する。

（実施例１）
Ｎ−プロプ−２−イン−１−イルアセトアミド（ｉ−１）の調製。

塩化アセチル（０．５２ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）を、０℃にてピリジン（２．５ｍＬ）中のプロパルギルアミン（０．５ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）及びジメチルアミノピリジン（１８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、得られた混合物を周囲温度に温めた。約１５時間後、その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ及び食塩水で連続的に洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、真空中で濃縮し、表題化合物（ｉ−１）を得て、さらに精製せずにそれを使用した。

（実施例２）
Ｎ−プロプ−２−イン−１−イルベンゼンスルホンアミド（ｉ−２）の調製。

ベンゼンスルホニルクロリド（１．１６ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）を、室温にてピリジン（５ｍＬ）中のプロパルギルアミン（０．６２ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）及びジメチルアミノピリジン（２２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。得られた溶液を周囲温度にて約１５時間熟成させた。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ及び食塩水で連続的に洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、真空中で濃縮し、表題化合物（ｉ−２）を与え、さらに精製せずにそれを使用した。

（実施例３）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−プロプ−２−イン−１−イル尿素（ｉ−３）の調製。

ジメチルカルバミルクロリド（０．８４ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）を、室温にてピリジン（５ｍＬ）中のプロパルギルアミン（０．６２ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）及びジメチルアミノピリジン（２２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。得られた懸濁液を周囲温度にて約１５時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ及び食塩水で連続的に洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、真空中で濃縮し、表題化合物（ｉ−３）を得て、さらに精製せずにそれを使用した。

（実施例４）
Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イン−１−イルメタンスルホンアミド（ｉ−４）の調製。

メタンスルホニルクロリド（１．１２ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）を、室温にてピリジン（１０ｍＬ）中のＮ−メチルプロパルギルアミン（１．２２ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）及びジメチルアミノピリジン（３５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。約１５時間熟成させた後、その反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、１Ｎ ＨＣｌ及び食塩水で連続的に洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、真空中で濃縮し、表題化合物（ｉ−４）を得て、さらに精製せずにそれを使用した。

（実施例５）
Ｎ−プロプ−２−イン−１−イルメタンスルホンアミド（ｉ−５）の調製。

メタンスルホニルクロリド（１．４０ｍＬ、１８．１ｍｍｏｌ）を、０℃にてピリジン（１０ｍＬ）中のプロパルギルアミン（１．００ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）及びジメチルアミノピリジン（４４．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下添加した。約１５時間熟成させた後、その反応混合物を１Ｎ ＨＣｌに注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、真空中で濃縮し、表題化合物ｉ−５を得た。未精製ｉ−５を静置して結晶化し、さらに精製せずに使用した。

（実施例６）
Ｎ−（３−｛４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソアゼチジン−１−イル］フェニル｝プロプ−２−イン−１−イル）メタンスルホンアミド（化合物６ａ）の調製

ＤＭＦ（最終産物に対して０．１Ｍ濃度）中の（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（４−ヨードフェニル）アゼチジン−２−オン（ｉ−６）（１．００当量）、Ｎ−プロプ−２−イン−１−イルメタンスルホンアミド（ｉ−５）（１．５０当量）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．１５当量）及びヨウ化銅（Ｉ）（０．３０当量）の溶液に、トリエチルアミン（７当量）を窒素雰囲気下で添加し、得られた溶液を室温にて熟成させる。反応終了後、揮発物を真空中で蒸発させ、未精製残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得ることができる。

（実施例７）
段階Ａ：４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロプ−１−イン−１−イル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェニルメチルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロネート（化合物７ａ）の調製。

トリエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．５０２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下でＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−（４−ヨードフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェニルメチルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロネート（ｉ−７）（０．０５０ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、Ｎ−プロプ−２−イン−１−イルメタンスルホンアミド（ｉ−５）（０．０１４ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．０１２ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（０．００５ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、得られた溶液を室温にて１８時間熟成させた。揮発物を真空中で蒸発させ、未精製残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（勾配溶出；溶出液として０−２５％ メタノール／塩化メチレン）表題化合物を得た；ｍ／ｚ（ＥＳ）７１３（ＭＨ^＋），５０５。

段階Ｂ：４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロプ−１−イン−１−イル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（化合物７ｂ）の調製。

メタノール／水／トリエチルアミン（１：７：２；１ｍＬ）中の化合物７ａの溶液を室温にて約１．５時間撹拌した。揮発物を真空中で蒸発させ、未精製残渣をＹＭＣ Ｐａｃｋ Ｐｒｏ Ｃ１８相での分取逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製し（勾配溶出；溶出液として１０−６５％ アセトニトリル／水、０．１％ ＴＦＡ調整剤）、表題化合物（７ｂ）を得た；ｍ／ｚ（ＥＳ）６９９（ＭＨ^＋），５０５；ＨＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ_３４Ｈ_３６ＦＮ_２Ｏ_１１Ｓ（ＭＨ^＋）に対する計算値６９９．２０２４、実測値６９９．２０１６。

（実施例６ｂから６ｇ及び７ｃから７ｎ）
実施例６（表１で示す。）もしくは実施例７（表２で示す。）に記載する一般的合成手段を使用して、式Ｉａの次の化合物を調製したか（ＭＳデータを与えることにより示す。）、又は調製することができる。

（実施例８）
段階Ａ：４−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−｛４−［（トリメチルシリル）エチニル］フェニル｝アゼチジン−２−イル）フェニルメチルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロネート（８ａ）の調製。

トリエチルアミン（６９．０μＬ、０．４９５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下でＤＭＦ（５ｍＬ）中のｉ−７（５０．０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、トリメチルシリアセチレン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙａｃｅｔｙｌｅｎｅ）（１２．０μＬ、０．０８５ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１３．０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（５．１０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、得られた溶液を室温にて１８時間熟成させた。揮発物を真空中で蒸発させ、未精製残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製（勾配溶出；溶出液として０−２５％ メタノール／塩化メチレン）して、表題化合物（８ａ）を得た；ｍ／ｚ（ＥＳ）６６０（Ｍ−ＯＨ）^＋，４７０。

段階Ｂ：４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−エチニルフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（８ｂ）の調製。

メタノール／水／トリエチルアミン（０．２５ｍＬ：１．１０ｍＬ：０．４０ｍＬ）中の８ａの溶液を室温にて約６時間撹拌した。揮発物を真空中で蒸発させ、未精製残渣をＹＭＣ Ｐａｃｋ Ｐｒｏ Ｃ１８相での分取逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製し（勾配溶出；溶出液として１０−６５％ アセトニトリル／水、０．１％ ＴＦＡ調整剤）、表題化合物（８ｂ）を得た；ｍ／ｚ（ＥＳ）５７４（Ｍ−ＯＨ）^＋，３９８；ＨＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ_３２Ｈ_３１ＦＮＯ_９（ＭＨ^＋）に対する計算値、５９２．１９８３、実測値 ５９２．１９８５。

（実施例９）
段階Ａ：４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェニルメチルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロネート（９ａ）の調製。

メタノール（２ｍＬ）中の７ａ（４０．０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）及びパラジウム（活性炭担持１０重量％ 〜８ｍｇ（乾燥ベース））の混合物に、大気圧にて約１時間水素添加した。その反応混合物をＣｅｌｉｔｅの短いプラグを介して濾過し、メタノールで大量に溶出し、濾過液を真空中で蒸発させ、表題化合物（９ａ）を得た；ｍ／ｚ（ＥＳ）５０９（Ｍ−糖−ＯＨ）^＋。

段階Ｂ：４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（９ｂ）の調製。

メタノール／水／トリエチルアミン（１：７：２；１ｍＬ）中の９ｂの溶液を室温にて約１時間撹拌した。揮発物を真空中で蒸発させ、未精製残渣をＹＭＣ Ｐａｃｋ Ｐｒｏ Ｃ１８相での分取逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製し（勾配溶出；溶出液として１０−６５％ アセトニトリル／水、０．１％ ＴＦＡ調整剤）、表題化合物（９ｂ）を得た；ｍ／ｚ（ＥＳ）７３５（Ｍ＋Ｎａ）^＋，６８５（Ｍ−ＯＨ）^＋，５０９（Ｍ−糖−ＯＨ）^＋；ＨＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ_３４Ｈ_３９ＦＮ_２Ｏ_１１Ｓ（ＭＨ^＋）に対する計算値７０３．２３３７、実測値 ７０３．２３３７。

（実施例１０）
段階Ａ：４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−アセトキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−［４−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチルシリル］オキシ｝プロプ−１−イン−１−イル）フェニル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝フェニルメチル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシドウロネート（１０ａ）の調製。

トリエチルアミン（１７０μＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下ＤＭＦ（１．３ｍＬ）中のｉ−８（１５６ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（２−プロピニルオキシ）シラン（４３．０μＬ、０．２１４ｍｍｏｌ）、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）（１２．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（７．００ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた溶液を室温にて約２０時間熟成させた。その反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液に注ぎ、ジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、濾過液を真空中で濃縮した。未精製残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（勾配溶出；溶出液として１５−４０％ 酢酸エチル／ヘキサン）、表題化合物１０ａを得た。

段階Ｂ：４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（アセチルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−［４−（３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル）フェニル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝フェニルメチル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシドウロネート（１０ｂ）の調製。

フッ化テトラブチルアンモニウム水和物（３９．０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中の１０ａ（１３６ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）に添加し、得られた溶液を室温にて１時間熟成させた。その反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液に注ぎ、エーテルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を重炭酸ナトリウム飽和溶液、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。未精製残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（５０％ 酢酸エチル／ヘキサン）、表題化合物（１０ｂ）を得た。

段階Ｃ：４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（アセチルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−４−オキソ−１−［４−（３−オキソプロプ−１−イン−１−イル）フェニル］アゼチジン−２−イル｝フェニルメチル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシドウロネート（１０ｃ）の調製。

Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（３３．０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を、室温にてジクロロメタン（１ｍＬ）中の１０ｂ（６２．０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）及びピリジン（３１．０μＬ、０．３８６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３０分後、その反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。未精製残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（勾配溶出；２０−４０％ 酢酸エチル/ヘキサン）、表題化合物（１０ｃ）を得た。

段階Ｄ：４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（アセチルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−［４−（カルボキシエチニル）フェニル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝フェニルメチル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシドウロネート（１０ｄ）の調製。

リン酸二水素ナトリウム（９．００ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）及び亜塩素酸ナトリウム（５．００ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の水溶液（０．１ｍＬ）を室温にてｔｅｒｔブチルアルコール（０．４ｍＬ）、ジオキサン（０．２ｍＬ）及びイソブチレン（〜０．１ｍＬ）中の１０ｃ（３７．０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１．５時間後、その反応混合物を真空中で濃縮し、未精製残渣を酢酸エチルで繰り返し摩砕した。有機洗浄物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、真空中で濃縮し、表題化合物１０ｄを得た。

段階Ｅ：４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（カルボキシエチニル）フェニル］−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（１０ｅ）の調製。

メタノール（３ｍＬ）中の４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（アセチルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−［４−（カルボキシエチニル）フェニル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝フェニルメチル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシドウロネート（１０ｄ）及びシアン化ナトリウム（〜１ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の溶液を４５℃に加熱した。２２時間後、その反応混合物を減圧下で濃縮し、メタノール／水／トリエチルアミン（１：７：２、１ｍＬ）に溶解した。室温にて約１時間撹拌した後、揮発物を真空中で蒸発させ、未精製残渣をＹＭＣ Ｐａｃｋ Ｐｒｏ Ｃ１８相での分取逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製し（勾配溶出；溶出液として１０−６０％ アセトニトリル／水、０．１％ ＴＦＡ調整剤）、表題化合物（１０ｅ）を得た；ｍ／ｚ（ＥＳ）４４２．０（Ｍ−糖−ＯＨ）^＋、６１８．０（Ｍ−ＯＨ）^＋；ＨＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ_３３Ｈ_３１ＦＮＯ_１１（ＭＨ^＋）に対する計算値 ６３６．１８８１、実測値 ６３６．１８８９。

（実施例１１）
段階Ａ：４−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（アセチルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−｛４−（３−（エチルアミノ）−３−オキソプロプ−１−イン−１−イル］フェニル｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェニルメチル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシドウロネート（１１ａ）の調製。

ＤＭＦ（４０．０μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）中のエチルアミン塩酸塩及びジイソプロピルエチルアミンの１Ｍ溶液を、ＤＭＦ（０．２５ｍＬ）中の４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（アセチルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−［４−（カルボキシエチニル）フェニル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝フェニルメチル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシドウロネート（１０ｄ）（２７．０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１９．０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８．００ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）に添加した。４．５時間後、その反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、水及び食塩水で連続的に洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。未精製残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（勾配溶出；５０−６０％ 酢酸エチル／ヘキサン）、表題化合物１１ａを得た。

段階Ｂ：４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−｛４−［３−（エチルアミノ）−３−オキソプロプ−１−イン−１−イル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（１１ｂ）の調製。

メタノール（３ｍＬ）中の４−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（アセチルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−｛４−（３−（エチルアミノ）−３−オキソプロプ−１−イン−１−イル］フェニル｝−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェニルメチル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシドウロネート（１１ａ）（２２．０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）及びシアン化ナトリウム（〜１ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の溶液を４５℃に加熱した。１８時間後、その反応混合物を減圧下で濃縮し、メタノール／水／トリエチルアミン（１：３：１、２．５ｍＬ）に溶解した。室温にて約１時間撹拌した後、揮発物を真空中で蒸発させ、未精製残渣をＹＭＣ Ｐａｃｋ Ｐｒｏ Ｃ１８相での分取逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製し（勾配溶出；溶出液として１０−６０％ アセトニトリル／水、０．１％ ＴＦＡ調整剤）、表題化合物（１１ｂ）を得た；ｍ／ｚ（ＥＳ）６６３．０（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＨＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ_３５Ｈ_３６ＦＮ_２Ｏ_１０（ＭＨ^＋）の計算値 ６６３．２３５４、実測値 ６６３．２３４１。

（実施例１２）
段階Ａ：［^３５Ｓ］Ｎ−プロプ−２−イン−１−イルメタンスルホンアミドの調製。

合計３．５ｍＣｉとなる［^３５Ｓ］メタンスルホニルクロリド（Ｄｅａｎ，Ｄ．Ｃ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，１７６７参照）の適切な体積を塩化メチレン中の保存溶液から取り出し５ｍＬ三角フラスコに入れた。次に、それを体積が約５０μＬになるまで大気圧で蒸留した。この溶液に、すぐにプロパルギルアミン 約５０μＬを添加した。１５分後、その反応混合物を酢酸エチル １０ｍＬで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和溶液（３ｘ２ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、得られた溶液は、３．３ｍＣｉのカウントを有し、ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ ＸＤＢ Ｃ８カラム、４．６ｘ１５０ｍｍ、５％ アセトニトリル：Ｈ_２Ｏ（０．１％ ＴＦＡ）から１００％アセトニトリル、１５分間、直線的勾配、１ｍＬ／分、ｔ_Ｒ＝４．４分）により９９．９％の放射化学的純度であった。

段階Ｂ：［^３５Ｓ］４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロプ−１−イン−１−イル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェニルメチルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロネート（［^３５Ｓ］７ａ）の調製（^＊は、^３５Ｓを示す。）。

プラスチック遠沈管の中で、ジメチルホルムアミド １００μＬ中に［^３５Ｓ］Ｎ−プロプ−２−イン−１−イルメタンスルホンアミド ３．０ｍＣｉ、化合物ｉ−７ １ｍｇ及びトリエチルアミン１μＬを溶解した。この溶液にジメチルホルムアミド １ｍＬ中にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０） ８．１ｍｇ及びヨウ化銅 １．４ｍｇを含有する保存溶液 １０μＬを添加した。室温にて６０時間（この時点でＨＰＬＣにより５５％の変換を示す。）撹拌した。ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ ＸＤＢ Ｃ８カラム、４．６ｘ１５０ｍｍ、５％ アセトニトリル：Ｈ_２Ｏ（０．１％ ＴＦＡ）から１００％アセトニトリル、１５分間、直線的勾配、１ｍＬ／分、ｔ_Ｒ＝９．３分））により４４．４％の放射化学的純度を有するこの反応混合物を直接次の段階に持っていった。

段階Ｃ：［^３５Ｓ］４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロプ−１−イン−１−イル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（［^３５Ｓ］７ｂ）の調製。

化合物［^３５Ｓ］７ｂを含有する未精製反応混合物をメタノール ２５μＬ、水 ９０μＬ及びトリエチルアミン ３０μＬで処理し、室温にて１時間撹拌し、その時点でゆっくりと窒素を流してほぼ乾燥するまで濃縮した。残渣を１：１ アセトニトリル：Ｈ_２Ｏに溶解し、セミ分取クロマトグラフィー（Ｚｏｒｂａｘ ＸＤＢ Ｃ８ ２５０ｘ９．４ｍｍカラム，７０：３０ アセトニトリル：Ｈ_２Ｏ（０．１％ ＴＦＡ）４ｍＬ／分、１ｘ０．２ｍＬ 注入）を行った。生成物 ５４０μＣｉを得たが、それは、ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ ＸＤＢ Ｃ８カラム、４．６ｘ１５０ｍｍ，７０：３０ アセトニトリル：Ｈ_２Ｏ（０．１％ ＴＦＡ）、１ｍＬ／分、ｔ_Ｒ＝１０．４分）により９９．９％の放射化学的純度を有し、それを化合物７ｂの基準試料とともに共溶出された。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝５０８（生成物−グルクロニド−Ｈ_２Ｏ），ＳＡ＝７６９Ｃｉ／ｍｍｏｌ。

［^３５Ｓ］７ｂの代替調製
段階Ａ：［^３５Ｓ］７ａの調製
合計１．３ｍＣｉとなる［^３５Ｓ］メタンスルホニルクロリド（Ｄｅａｎ，Ｄ．Ｃ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，１７６７参照）の適切な体積を塩化メチレン中の保存溶液から取り出し、５ｍＬ三角フラスコに入れた。次に、それを体積が約５０μＬになるまで大気圧で蒸留した。この溶液に、すぐにピリジン ５μＬ中の１３ａ １ｍｇの溶液（水素化カルシウムで新たに蒸留）を添加した。

その溶液を室温にて５分間撹拌し、その時点でゆっくりと窒素を流してほぼ乾燥するまで濃縮した。ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ ＸＤＢ Ｃ８カラム、４．６ｘ１５０ｍｍ，５％ アセトニトリル：Ｈ_２Ｏ（０．１％ ＴＦＡ）から１００％ アセトニトリル、１５分間直線的勾配、１ｍＬ／分、ｔ_Ｒ＝９．３分）により８０．１％の放射化学的純度を有するこの反応混合液を直接次の段階に持っていった。

段階Ｂ：［^３５Ｓ］７ｂの調製
［^３５Ｓ］７ａを含有する未精製反応混合物をメタノール ２５μＬ、水 ９０μＬ及びトリエチルアミン ３０μＬで処理し、室温にて１時間撹拌し、その時点でゆっくりと窒素を流してほぼ乾燥するまで濃縮した。残渣を１：１ アセトニトリル：Ｈ_２Ｏに溶解し、セミ分取クロマトグラフィー（Ｚｏｒｂａｘ ＸＤＢ Ｃ８ ２５０ｘ９．４ｍｍカラム，７０：３０ アセトニトリル：Ｈ_２Ｏ（０．１％ ＴＦＡ）４ｍＬ／分、１ｘ０．２ｍＬ 注入）を行った。生成物の３５０μＣｉを得たが、それは、ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ ＸＤＢ Ｃ８カラム、４．６ｘ１５０ｍｍ，７０：３０ アセトニトリル：Ｈ_２Ｏ（０．１％ ＴＦＡ）、１ｍＬ／分、ｔ_Ｒ＝１０．４分）により９８．４％の放射化学的純度を有しており、化合物７ｂの基準試料とともに共溶出された。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝５０８（生成物−グルクロニド−Ｈ_２Ｏ），ＳＡ＝９１１Ｃｉ／ｍｍｏｌ。

本発明をその具体的な実施形態を参照して記述し説明したが、当業者は、様々な変更、改変及び置換が、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく本明細書においてなされ得ることを理解されたい。例えば、上記で示されるように本発明において使用される活性薬剤に対する何らかの適応に対して治療を受ける哺乳動物の応答性がばらつく結果、上記好ましい投与量以外の有効投与量を適用できることもある。同様に、観察される特異的な薬理学的応答は、選択する具体的な活性化合物又は、医薬担体の有無、ならびに使用する製剤のタイプによって、また、それらに依存して変化することがあり、そのような予想される結果の変動又は相違が、本発明の目的及び実施により企図される。したがって、本発明は以下の特許請求の範囲によってのみ限定され、そのような特許請求の範囲は妥当な限り広く解釈されるものとする。

Claims (17)

1. 式Ｉの化合物
   

   

   及び医薬適合性のその塩及びエステル（式中、
   Ａｒ^１は、アリール及びＲ^４−置換アリールからなる群から選択され；
   Ｘ、Ｙ及びＺは、−ＣＨ_２−、−ＣＨ（Ｃ_１−６アルキル）−及び−Ｃ（Ｃ_１−６アルキル）_２−からなる群から独立に選択され；
   Ｒは、−ＯＲ^６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ^６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ^９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ^６Ｒ^７、糖残基、二糖残基、三糖残基及び四糖残基からなる群から選択され；
   Ｒ^１は、−Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル及びアリールからなる群から選択されるか、又はＲ及びＲ^１は一緒にオキソであり；
   Ｒ^２は、−ＯＲ^６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ^６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ^９及び−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ^６Ｒ^７からなる群から選択され；
   Ｒ^３は、−Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル及びアリールからなる群から選択されるか、又はＲ^２とＲ^３は一緒にオキソであり；
   ｑ、ｒ及びｔは、それぞれ独立に０及び１から選択され；
   ｍ、ｎ及びｐは、それぞれ独立に０、１、２、３及び４から選択され；
   Ｒ^４は、−ＯＲ^５、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ^５、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ^８、−Ｏ−Ｃ_１−５アルキル−ＯＲ^５、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５（ＣＯ）Ｒ^６、−ＮＲ^５（ＣＯ）ＯＲ^８、−ＮＲ^５（ＣＯ）ＮＲ^６Ｒ^７、−ＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^８、−ＣＯＯＲ^５、−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＲ^５、−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^８、−Ｏ−Ｃ_１−１０アルキル−ＣＯＯＲ^５、−Ｏ−Ｃ_１−１０アルキル−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６及びフルオロからなる群から各出現ごとに独立に選択される１個から５個の置換基であり；
   Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７は、−Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、アリール及びアリール置換Ｃ_１−６アルキルからなる群から各出現ごとに独立に選択され；
   Ｒ^８は、Ｃ_１−６アルキル、アリール及びアリール置換Ｃ_１−６アルキルからなる群から独立に選択され；
   Ｒ^９は、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２−ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３及び−（ＣＨ_２）_３−ＮＲ^１０Ｒ^１４からなる群から選択され；
   Ｒ^１０は、−Ｈ及び−Ｃ_１−３アルキルから各出現ごとに独立に選択され；
   Ｒ^１１は、−Ｈ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１０Ｒ^１０、−ＳＯ_２−Ｃ_１−３アルキル及び−ＳＯ_２−フェニルからなる群から選択され；
   Ｒ^１２は、−Ｈ、
   

   

   から選択され、
   Ｒ^１３は、−ＯＨ及び−ＮＲ^１０Ｒ^１１からなる群から選択され、
   Ｒ^１４は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１０Ｒ^１０、−ＳＯ_２−Ｃ_１−３アルキル及び−ＳＯ_２−フェニルからなる群から選択される。）。
2. ｑ、ｒ及びｔが、それぞれ独立に０及び１から選択され；ｍ、ｎ及びｐが、それぞれ独立に０、１、２、３及び４から選択され；ただし、ｑ及びｒの少なくとも１つが１であり、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ及びｒの合計が、１、２、３、４、５又は６であり；ただし、ｐが０でありｒが１である場合、ｍ、ｑ及びｎの合計が、１、２、３、４又は５である、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^９が、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２−ＮＲ^１０Ｒ^１１である、請求項１に記載の化合物。
4. Ｒ^９が、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２−ＮＲ^１０Ｒ^１１である、請求項２に記載の化合物。
5. 式Ｉａの請求項１に記載の化合物：
   

   

   及び医薬適合性のその塩及びエステル。
6. Ｒ^９が、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２−ＮＲ^１０Ｒ^１１である、請求項５に記載の化合物。
7. 

   

   

   からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物及び医薬適合性のその塩及びエステル。
8. 血漿コレステロールレベルを低下させる治療を必要とする患者に請求項１に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、血漿コレステロールレベルを低下させる方法。
9. 前記のような治療を必要とする患者にコレステロール生合成阻害剤の治療的有効量と組み合わせて、請求項１に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、請求項８に記載の方法。
10. 前記コレステロール生合成阻害剤が、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤である、請求項９に記載の方法。
11. 高コレステロール血症の治療を必要とする患者に請求項１に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、高コレステロール血症を治療する方法。
12. アテローム性動脈硬化症治療を必要とする患者に請求項１に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、アテローム性動脈硬化症を治療する方法。
13. アテローム性動脈硬化症のリスクを低下させる治療を必要とする患者に請求項１に記載の化合物の予防的有効量を投与することを含む、アテローム性動脈硬化症に対するリスクを低下させる方法。
14. アテローム性動脈硬化症の疾病事象を有するリスクがある患者に請求項１に記載の化合物の予防的有効量を投与することを含む、アテローム性動脈硬化症疾病事象を有するリスクを低下させる方法。
15. 請求項１に記載の化合物と医薬適合性の担体とを含む、医薬組成物。
16. コレステロール生合成阻害剤をさらに含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
17. 前記コレステロール生合成阻害剤が、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤である、請求項１６に記載の医薬組成物。