JP2007509963A - 抗高コレステロール血漿薬としての２−アゼチジノン - Google Patents

Abstract

本発明は、式Ｉの新規コレステロール吸収阻害剤ならびにこれらの医薬適合性の塩およびエステルを提供する。本化合物は、血漿コレステロールレベル、特にＬＤＬコレステロール、の低下に、ならびにアテローム硬化症およびアテローム硬化性疾患事象の治療および予防に有用である。

Description

本発明は、置換２−アゼチジノンならびにこれらの医薬適合性の塩およびエステル；ならびにこれの単独での、または他の活性薬剤と併用での、高コレステロール血症を治療するための、ならびにアテローム硬化症ならびに関連した状態および疾病事象を予防する、またはこれらの進行を停止または遅速させるための使用に関する。

血中コレステロール上昇が、冠動脈性心疾患の主危険因子であることは、数十年にもわたって明らかであり、多数の研究が、ＣＨＤ事象の危険を脂質低下療法によって減少できることを証明している。１９８７年以前、脂質低下用品は、本質的に、低飽和脂肪およびコレステロール食、胆汁酸封鎖剤（コレスチラミンおよびコレスチポール）、ニコチン酸（ナイアシン）、フィブラートおよびプロブコールに限られていた。残念なことに、これらの治療すべてが、限られた効能もしくは許容性またはこれら両方を有する。ＨＤＬ（高密度リポ蛋白）コレステロールの上昇に伴うＬＤＬ（低密度リポ蛋白）コレステロールの実質的な低下は、ニコチン酸が追加されたまたはされない、脂質低下食と胆汁酸封鎖剤の併用によって達成することができた。しかし、この治療法は、投与も許容も容易ではなく、このため、多くの場合、脂質の専門医のいる診療所（ｓｐｅｃｉａｌｉｓｔ ｌｉｐｉｄ ｃｌｉｎｉｃｓ）以外では成功しなかった。フィブラートは、ＨＤＬコレステロール上昇に伴うＬＤＬコレステロールの中等度の低下、およびトリグリセリドの実質的な低下をもたらし、これらが充分に許容されるため、これらの薬物は、より広く使用されてきた。プロブコールは、ＬＤＬコレステロールのほんのわずかな低下をもたらし、ＨＤＬコレステロールも低下させる。これは、ＨＤＬコレステロールレベルとＣＨＤの危険性の間の強い逆相間のため、一般に望ましくないと考えられる。ロバスタチン（１９８７年に処方に利用できるようになった最初のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤）の導入により、初めて医師たちは、有害事象を殆ど伴わずに血漿コレステロールの大きな低下を達成することができた。

最近の研究により、ロバスタチン、シンバスタチンおよびプラバスタチン（すべて、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤類の構成員）が、冠動脈および頚動脈におけるアテローム硬化性病変の進行を遅速させることは、明確に立証されている。シンバスタチンおよびプラバスタチンは、冠動脈性心疾患事象の危険を減少させることも証明されており、シンバスタチンの場合には、冠動脈死の危険率および全死亡率の非常に有意な低下が、Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ Ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ Ｓｕｒｖｉｖａｌ Ｓｔｕｄｙにより証明されている。この研究により、脳血管性事象の減少に関する幾つかの証拠も提供された。シンバスタチンによって達成される冠動脈罹患および死亡の危険率の実質的な低下にもかかわらず、治療を受けた患者におけるこの危険は、まだ実質的である。例えば、Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ Ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ Ｓｕｒｖｉｖａｌ Ｓｔｕｄｙにおいて、この５年の試験の間に冠動脈死の危険は、４２％減少したが、治療患者のまだ５％をこの疾病で死なせている。危険のさらなる減少が、明らかに必要とされている。

登場してきた、より新しい抗高脂血症薬類には、コレステロール吸収阻害剤が挙げられる。エゼチミブ（この類の中で承認を受けた最初の化合物）は、現在、米国において、商品名ＺＥＴＩＡ（登録商標）で市販されている。エゼチミブは、下記化学構造を有し、米国特許再発行番号第３７７２１および米国特許第５，８４６，９６６号に記載されている：

さらなるコレステロール生合成阻害剤が、国際公開パンフレット第２００２／０６６４６４号Ａ１（寿製薬株式会社（Ｋｏｔｏｂｕｋｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．）により出願）および米国特許第２００２／０１３７６８９号Ａ１（Ｇｌｏｍｂｉｋら）に記載されている。国際公開パンフレット第２００２／０６６４６４号Ａ１は、下記一般式の抗脂血薬を開示している：

（式中、数ある定義の中で、Ａ１、Ａ３およびＡ４は、

であり得、この式中のＲ２は、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）−Ｒ_１、または−ＣＯ_２Ｒ_１であり；
Ｒ_３は−ＯＨまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_１であり、およびＲ_４は−（ＣＨ_２）_ｋＲ_５（ＣＨ_２）_ｉ−であり、この場合、ｋおよびｉは、０であるか、１またはそれ以上の整数であり、ｋ＋ｉは、１０またはそれ以下の整数であり、ならびにＲ５は、単結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＯＣＨ_２−、カルボニルまたは−ＣＨ（ＯＨ）である。）。

米国特許第２００２／０１３７６８９号Ａ１は、下記一般式の抗脂血薬を開示している：

（式中、数ある定義の中で、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６は、互いに独立して、（Ｃ_０−Ｃ_３０）−アルキレン−（ＬＧＡ）であり、この場合、前記アルキレンラジカルの１個またはそれ以上の炭素原子は、−−Ｏ−−、−−（Ｃ＝Ｏ）−−、−−ＣＨ＝ＣＨ−−、−−Ｃ≡Ｃ−−、−−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル）−、−−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルフェニル）または−−ＮＨ−−により置換されていてもよく；および（ＬＡＧ）は、糖残基、二糖残基、三糖残基、四糖残基、糖酸またはアミノ糖である。）。

高脂血症およびアテローム硬化症の経過のための新規治療薬を開発するために現在進行している努力の中で、本発明は、下で説明する新規コレステロール吸収阻害剤を提供する。

本発明の一つの目的は、式Ｉ：

の新規コレステロール吸収阻害剤ならびにこれらの医薬適合性の塩およびエステルを提供する。

本発明の第二の目的は、コレステロールの吸収を阻害するための方法を提供することであり、この方法は、式Ｉの化合物の治療有効量をこうした治療が必要な患者に投与することを含む。

もう一つの目的は、血漿コレステロールレベル、特にＬＤＬ−コレステロール、を低下させ、高コレステロール血症を治療するための方法を提供することであり、この方法は、式Ｉの化合物の治療有効量をこうした治療が必要な患者に投与することを含む。

さらなる目的として、アテローム硬化症を予防するまたはこれを発現する危険を低下させるための方法、ならびにアテローム硬化性疾患が臨床的に顕性になってしまったら、この進行を停止または遅速させるための方法を提供し、この方法は、アテローム硬化症を発現する危険がある患者またはアテローム硬化性疾患に既に罹患している患者に、式Ｉの化合物の、適切さに応じて予防有効量または治療有効量を投与することを含む。

本発明のもう一つの目的は、これらの状態の治療もしくは予防またはこれらの状態が発現する危険の低下に有用な薬物を製造するための本発明の化合物の使用である。

本発明の他の目的は、式Ｉの化合物を製造するプロセスを提供すること、およびこれらの化合物を含む新規医薬組成物を提供することである。さらなる目的は、以下の詳細な説明から明らかとなろう。

本発明の新規コレステロール吸収阻害剤は、式Ｉ：

（式中、
Ａｒ^１およびＡｒ^２は、アリールおよびＲ^４−置換アリールから成る群より独立して選択され；
Ｘ、ＹおよびＺは、−ＣＨ_２−、−ＣＨ（Ｃ_１−６アルキル）−および−Ｃ（Ｃ_１−６アルキル）_２−から成る群より独立して選択され；
Ｒは、−ＯＲ^６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ^６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ^９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ^６Ｒ^７、糖残基、二糖残基、三糖残基および四糖残基から成る群より選択され；
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびアリールから成る群より選択されるか、ＲとＲ^１とが一緒にオキソになり；
Ｒ^２は、−ＯＲ^６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ^６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ^９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ^６Ｒ^７から成る群より選択され；
Ｒ^３は、水素、−Ｃ_１−６アルキルおよびアリールから成る群より選択されるか、Ｒ^２とＲ^３とが一緒にオキソになり；
ｑ、ｒおよびｔは、各々独立して、０および１から選択され、ｍ、ｎおよびｐは、各々独立して、０、１、２、３および４から選択されるが、但し、ｑおよびｒのうち少なくとも一方は、１であり、ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒの合計は、１、２、３、４、５または６であること、ならびにｐが０であり、ｒが１であるとき、ｍ、ｑおよびｎの合計は、１、２、３、４または５であることを条件とし；
Ｒ^４は、−ＯＲ^６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ^６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ^９、−Ｏ−Ｃ_１−５アルキル−ＯＲ^６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ^６Ｒ^７、−ＮＲ^６Ｒ^７、−ＮＲ^６（ＣＯ）Ｒ^７、−ＮＲ^６（ＣＯ）ＯＲ^９、−ＮＲ^６（ＣＯ）ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^９、−ＣＯＯＲ^６、−ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＯＲ^６、−ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^９、−Ｏ−Ｃ_１−１０アルキル−ＣＯＯＲ^６、−Ｏ−Ｃ_１−１０アルキル−ＣＯＮＲ^６Ｒ^７およびフルオロから成る群より存在ごとに独立して選択される１から５個の置換基であり；
Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、水素、Ｃ_１−６アルキル、アリールおよびアリール置換Ｃ_１−６アルキルから成る群より存在ごとに独立して選択され；
Ｒ^９は、Ｃ_１−６アルキル、アリールおよびアリール置換Ｃ_１−６アルキルから成る群より独立して選択され；
Ｒ^５は、
（ａ）−Ｒ^１０−Ｒ^１１（この式中のＲ^１０は、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ（Ｃ_１−６アルキル）−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＮＲ^６Ｒ^７および−Ｆから成る群より選択される１から３個の置換基で置換されている−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ_２−および−Ｃ_１−６ｎ−アルキル−から成る群より選択される。）；
（ｂ）−Ｒ^１２−Ｒ^１３［この式中のＲ^１２は、（ｉ）結合ならびに（ｉｉ）−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ_２−、−Ｃ_１−６ｎ−アルキル−、および−Ｃ_１−６ｎ−アルキル−Ｎ（Ｒ^６）−から成る群より選択される構成員（この場合のアルキル基は、非置換であるか、−ＯＨ、オキソ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ（Ｃ_１−６アルキル）、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＮＲ^６Ｒ^７および−Ｆから成る群より選択される１から３個の置換基で置換されている。）であるが、但し、Ｒ^１２が結合であるときには、ｔは、１であることを条件とする。］
から選択され；
Ｒ^１１は、糖残基、二糖残基、三糖残基および四糖残基から成る群より選択され；
Ｒ^１３は、
（ａ）

から成る群より選択されるチオ糖残基（この場合、Ｒ^１４は、（ｉ）直接結合ならびに（ｉｉ）−Ｆ、−Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＯＣＦ_３、−ＯＨ、−Ｏ−ＰＧ、−ＯＲ^１１および−ＯＲ^１３から成る群の構成員から存在ごとに独立して選択されるが、但し、（Ａ）Ｒ^１４のうちの１つ、１つの存在のみが、直接結合であること、（Ｂ）カルボニルに隣接するＲ^１４は、−Ｆでないこと、および（Ｃ）Ｒ^１４の１つより多くの存在が、−ＯＲ^１１および−ＯＲ^１３から選択されないことを条件とする。）；
（ｂ）

から成る群より選択されるフルオロ糖残基（この場合、Ｒ^１４は、（ｉ）直接結合ならびに（ｉｉ）Ｆ、−Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＯＣＦ_３、−ＯＨ、−Ｏ−ＰＧ、−ＯＲ^１１および−ＯＲ^１３から成る群の構成員から存在ごとに独立して選択されるが、但し、（Ａ）Ｒ^１４のうちの１つ、１つの存在のみが、直接結合であること、（Ｂ）Ｒ^１４の少なくとも１つの存在は、−Ｆであること；（Ｃ）カルボニルに隣接するＲ^１４は、−Ｆでないこと、および（Ｄ）Ｒ^１４の１つより多くの存在が、−ＯＲ^１１および−ＯＲ^１３から選択されないことを条件とする。）；

（この場合、Ｒ^１５は、（ｉ）直接結合ならびに（ｉｉ）−Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＯＣＦ_３、−ＯＨ、−Ｏ−ＰＧ、−ＯＲ^１１、−ＯＲ^１３、−ＳＲ^１１、−ＳＲ^１３、ＮＲ^６Ｒ^１１、およびＮＲ^６Ｒ^１３から成る群の構成員から存在ごとに独立して選択されるが、但し、（Ａ）Ｒ^１５のうちの１つ、１つの存在のみが、直接結合であること、および（Ｂ）Ｒ^１５の１つより多くの存在が、−ＯＲ^１１、−ＯＲ^１３、−ＳＲ^１１、−ＳＲ^１３、−ＮＲ^６Ｒ^１１、およびＮＲ^６Ｒ^１３から選択されないことを条件とする。）
から成る群より選択され；
Ｒ^１６は、−Ｈおよび−Ｆから成る群より存在ごとに独立して選択され；
ＰＧは、ヒドロキシル保護基であるが；但し、
Ｒ^５は、共に結合している糖残基とＲ^１３の定義の範囲内の構成員とのあらゆる組合せ４つ以下からは成ることを条件とし；
Ｒ^１７は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＮＲ^６Ｒ^７およびハロゲンから成る群より選択される。）
の化合物およびこれらの医薬適合性の塩およびエステルである。

式Ｉの一つの実施態様において、−（Ｏ）_ｔ−Ｒ^５部分は、アゼチジノンとはパラにフェニル環に結合しており、ならびにＲ^５基は、Ｒ^１０またはＲ^１２のいずれか、および共に結合している糖残基とＲ^１３の定義の範囲内の構成員との組合せ１つまたは２つから成る。

本発明の第二の実施態様において、本発明は、式Ｉａ：

の化合物である。この第二の実施態様の式Ｉａの中で、好ましくは−（Ｏ）_ｔ−Ｒ^５部分は、アゼチジノンとはパラにフェニル環に結合しており、ならびにＲ^５基は、共に結合している糖残基とＲ^１３の定義の範囲内の構成員との組合せ１つまたは２つから成る。

前記第一と第二、両方の実施態様の一つの類において、ｔは、１であり、Ｒ^５は、−Ｒ^１２−Ｒ^１３であり、およびＲ^１２は、結合であり；従って、式Ｉ中の−（Ｏ）_ｔ−Ｒ^５部分は、−ＯＲ^１３に相当する。この類の第一の亜類において、Ｒ^１３は、チオ糖である。この第一の亜類の中の一例には、

が挙げられるが、これに限定されない。

この類の第二の亜類において、Ｒ^１３は、

であり、位置１のＲ^１５は、直接結合であり、および残りすべてのＲ^１５基が、−ＯＨであるか；位置１のＲ^１５は、直接結合であり、位置４のＲ^１５は、−ＯＲ^１１であり、および残りのＲ^１５基は、−ＯＨである。この亜類の中の化合物の例には、

が挙げられるが、これらに限定されない。

前記第一と第二、両方の実施態様の第二の類において、ｔは、０であり、およびＲ^５は、−Ｒ^１０−Ｒ^１１であり；従って、式Ｉ中の−（Ｏ）_ｔ−Ｒ^５部分は、−Ｒ^１０−Ｒ^１１に相当する。この類の亜類において、Ｒ^１１は、糖残基または二糖残基である。この亜類の中で、Ｒ^１０が、−Ｓ−または−ＣＦ_２−である化合物は好ましい。この亜類の中の化合物の例には、

が挙げられるが、これらに限定されない。

ここで用いる用語「糖残基」は、３から７個の炭素原子を有するアルドースおよびケトース由来する、非環状であってもよいし、環状であってもよい、Ｄ系列に属するものであってもよいし、Ｌ系列に属するものであってもよい単糖類を包含すると解釈する。ここで用いる用語「糖残基」は、チオ糖およびフルオロ糖を含まず、これらは、本明細書において別途定義する。アミノ糖は、アルコールのヒドロキシ基がアミノ基で置換されている単糖類である。

用語「糖」、「サッカリド」および「炭水化物」は、区別なく用いることができる。大部分の単糖類は、環状ヘミアセタールまたはヘミケタールとして存在し、αまたはβアノマー形で存在し得る。３員環を有する環状形は、オキシロース、４員環を有するものは、オキセロース、５員環を有するものは、フラノース、６員環を有するものはピラノース、７員環を有するものは、セプタノースと呼ばれる。環状の糖残基が好ましく、５員環（フラノース）および６員環（ピラノース）が、特に好ましい。

オリゴ糖は、単糖類単位が、グリコシド結合（酸素グリコシド結合と炭素グリコシド結合の両方を含む）によって連結されている化合物である。この単位数に従って、二糖類、三糖類、四糖類などと呼ばれる。ここでは、二糖類を二糖、三糖類を三糖、および四糖類を四糖とも呼ぶ。

ここで用いる用語「チオ糖（複数を含む）」は、環状形のアルドースまたはケトースの環酸素原子が硫黄によって置換されている環状単糖類である。式Ｉの範囲内に包含されるチオ糖の一般例には、

（式中、Ｒ^１５は、上で定義したとおりである。）
が挙げられる。チオ糖の例には、５−チオ−グルコピラノース、５−チオ−マンノピラノース、５−チオ−ガラクトピラノース、および５−チオ−フルコピラノースが挙げられる。環状５員（フラノース）および６員（ピラノース）チオ糖が、好ましい。

式Ｉの範囲に包含されるフルオロ糖残基は、環が１つまたはそれ以上のフルオロで置換されている６員環の糖である。

Ｒ^１１（すなわち、糖、二糖、三糖および四糖）およびＲ^１３（すなわち、チオ糖、フルオロ糖およびそこで定義したさらなるシクロアルキル環）のヒドロキシル基に適する保護基（上の定義では「ＰＧ」と示されている。）には、例えば、ベンジル、アセチル、ベンゾイル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリメチルシリル、ｐ−メトキシベンジル、ベンジリデンおよびメトキシメチルなどの、炭水化物保護基として有用であることが知られているものが挙げられるが、これらに限定されない。こうした保護基の選択的付加および除去に必要な条件は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ，ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９などの標準的な教科書において見つけられる。

Ｒ^１３の定義の中で、適切さに応じてＲ^１４またはＲ^１５のうちの一方は、「直接結合」である。Ｒ^１３は、式Ｉにおいて定義しているように、チオ糖残基、フルオロ糖残基、Ｒ^１３（ｃ）から（ｌ）において定義したようなシクロアルキル環残基から選択される１個またはそれ以上の残基と糖残基（すなわち、単糖類）が、あらゆる組合せで、鎖中に最大４残基まで次々に結合していてもよい。簡略のため、ここでは、Ｒ^１３（ｃ）から（ｌ）において定義したようなシクロアルキル環残基を、総称して「糖擬似体」と呼ぶことがある。

Ｒ^５は、チオ糖残基、フルオロ糖残基および糖擬似体から選択される単一のＲ^１３残基に連結しているＲ^１２を含むことができる（すなわち、Ｒ^１４基がいずれも−ＯＲ^１１または−ＯＲ^１３でない場合、Ｒ^１５基はいずれも−ＯＲ^１３、−ＳＲ^１１、−ＳＲ^１３、−ＮＲ^６Ｒ^１１または−ＮＲ^６Ｒ^１３ではない）。Ｒ^５が、単一のＲ^１３単位と連結したＲ^１２から成る場合、Ｒ^１３の直接結合は、Ｒ^１２につながっており；またはＲ^１２が、結合である場合には、下に例示するように、「ｔ」は、１でなければならず、Ｒ^１３の直接結合は、−（Ｏ）−につながっている：

糖残基、チオ糖残基、フルオロ糖残基および糖擬似体から選択される第二残基が、第一Ｒ^１３単位に連結している場合（すなわち、第一Ｒ^１３残基において、１つのＲ^１４が、−ＯＲ^１１または−ＯＲ^１３であるか、一つのＲ^１５が、−ＯＲ^１３、−ＳＲ^１１、−ＳＲ^１３、−ＮＲ^６Ｒ^１１または−ＮＲ^６Ｒ^１３である場合）には、第二残基の直接結合により、この第二残基が第一Ｒ^１３単位につながり、これが、鎖中、４個以下のさらなる残基に対して繰り返される。４個の残基が、鎖中にある場合には、この第四の残基が、−ＯＲ^１１、−ＯＲ^１３、−ＯＲ^１３、−ＳＲ^１１、−ＳＲ^１３、−ＮＲ^６Ｒ^１１および−ＮＲ^６Ｒ^１３のうちのいずれかで置換されていることはあり得ない。

本発明の化合物の選択する際、様々な置換基（すなわち、Ｒ^１、Ｒ^２など）を化学構造の連結度および安定性に関する公知原理に合わせて選択することができることは、通常の当業者には認識されていよう。いずれかの可変項（例えば、Ｒ^１、Ｒ^２など）が、いずれかの成分または式Ｉにおいて２回以上存在する場合、各存在に対するこの定義は、他のいずれの存在におけるこの定義からも独立している。また、置換基および／または可変項の組合せは、こうした組合せが結果として安定な化合物を生じさせる場合のみ許容される。

式Ｉの化合物は、１つまたはそれ以上の不斉中心を含むことがあり、従って、ラセミ体、ラセミ混合物、個別のエナンチオマー、エナンチオマー混合物、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして発生し得る。本発明は、式Ｉの化合物のこうした異性体形すべてを包含する意味を持つ。式Ｉの化合物のこうした異性体形すべてが、本発明の範囲に包含される。本明細書に記載する化合物の一部は、オレフィン性二重結合を有し、特に別の指示がない限りはＥ幾何異性体とＺ幾何異性体の両方を包含する意味を持つ。さらに、本発明の化合物の一部の結晶形は、多形として存在し得、これら自体、本発明に包含されると解釈する。加えて、本発明の化合物の一部は、水または通常の有機溶媒と溶媒和物を形成し得る。こうした溶媒和物も本発明の範囲に包含される。

ここでの用語「医薬適合性の塩」は、遊離酸を適する有機または無機塩基と反応させることにより一般に製造される、本発明において利用される非毒性の塩、特に、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛およびテトラメチルアンモニウムなどのカチオンから形成されるもの、ならびにアンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−ｐ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イル−メチルベンズイミダゾール、ジエチルアミン、ピペラジン、モルホリン、２，４，４−トリメチル−２−ペンタアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどのアミンから形成される塩、を意味するものとする。

本発明の化合物が、塩基性である場合、塩は、無機および有機酸を含む医薬適合性で非毒性の酸から製造することができる。こうした酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸が、特に好ましい。

医薬適合性のエステルの例には、−Ｃ１−４アルキルならびにフェニル−、ジメチルアミノ−およびアセチルアミノで置換されている−Ｃ１−４アルキルが挙げられるが、これらに限定されない。ここでの「Ｃ１−４アルキル」は、１から４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖脂肪族鎖、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソプロピル、ｓ−ブチルおよびｔ−ブチルを包含する。

用語「患者」は、病状を予防または治療するために本活性薬剤を使用する哺乳動物、特に人間を包含する。患者への薬物の投与は、自己投与と別の人による患者への投与の両方を含む。患者は、既存の疾病または病状の治療が必要な状態にある場合もあり、またはコレステロール吸収の阻害による影響を受ける疾病および病状を予防するために、もしくはこの危険を低下させるために予防的治療を望む場合もある。

用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床医によって探求される、組織、系、動物または人間の生物学的または医学的応答惹起する薬物または製剤の量を意味するものと解釈する。用語「予防有効量」は、組織、系、動物または人間における予防のために研究者、獣医、医師または他の臨床医によって探求される、生物学的または医学的事象を予防するまたはこの発生の危険を低下させるであろう医薬の量を意味するものと解釈する。詳細には、患者が受ける用量は、所望のＬＤＬコレステロール低下量が達成されるように選択することができ；患者が受ける用量を、目標ＬＤＬレベルに達するように、時間をかけて調整してもよい。本発明の化合物を利用する投与計画は、患者のタイプ、種、年齢、体重および病状；治療すべき状態の重症度；投与するために選択された化合物の効力；投与経路；ならびに患者の腎および肝機能を含む様々な因子に従って選択される。この状態の予防、この状態への拮抗またはこの状態の進行の阻止に必要な治療有効用量または予防有効用量を決定するためのこれらの因子の考慮は、充分に、通常技能の臨床医の範囲内である。

本発明の化合物は、コレステロール吸収阻害剤であり、単独で使用したとき、または抗アテローム硬化薬、より特定的にはコレステロール生合成阻害剤、例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、などの別の薬剤と併用したとき、血漿コレステロールレベルの低下、特に血漿ＬＤＬコレステロールレベルの低下に有用である。従って、本発明は、コレステロール吸収を阻害するための方法および高コレステロール血症を含む脂質障害を治療するための方法を提供し、これらの方法は、式Ｉの化合物の治療有効量をこうした治療が必要な人に投与することを含む。アテローム硬化症を予防するまたはこの発現の危険を低下させるための方法、ならびにアテローム硬化性疾患が臨床的に顕性になってしまったら、この進行を停止または遅速させるための方法をさらに提供し、これらの方法は、アテローム硬化症を発現する危険がある、またはアテローム硬化性疾患に既に罹患している哺乳動物に、式Ｉの化合物の、適切さに応じて予防有効量または治療有効量を投与することを含む。

アテローム硬化症は、関連医療分野において診療している医師により認知および理解されている血管疾患および状態を包含する。血管再生術後の再狭窄を含むアテローム硬化性心血管疾患、冠動脈性心疾患（冠動脈疾患または虚血性心疾患としても知られている。）、多発性梗塞性痴呆を含む脳血管障害、および勃起機能不全を含む抹消血管疾患は、すべて、アテローム硬化症の臨床症状であり、従って、用語「アテローム硬化症」および「アテローム硬化性疾患」に包含される。

式Ｉの化合物は、冠動脈性心疾患事象、脳血管事象および／または間欠性跛行の可能性が存在する場合、この発生もしくは再発を予防するため、またはこの発生もしくは再発の危険を低下させるために投与することができる。冠動脈性心疾患事象は、ＣＨＤ死、心筋梗塞（すなわち、心臓発作）および冠動脈血管再生術を含むと解釈する。脳血管事象は、虚血性または出血性発作（脳血管発作としても知られている。）および一過性脳虚血発作を含むと解釈される。間欠性跛行は、抹消血管疾患の臨床症状である。ここで用いる用語「アテローム硬化性疾患事象」は、冠動脈性心血管事象、脳血管事象および間欠性跛行を包含すると解釈する。以前に、致命的でないアテローム硬化性疾患事象を１回またはそれ以上、経験したことがある人は、こうした事象が再発する可能性がある人であると解釈する。

従って、本発明は、アテローム硬化性疾患を予防するため、またはアテローム硬化性疾患の最初の発生もしくは続く発生の危険を低下させるための方法も提供し、この方法は、こうした事象の危険がある患者に式Ｉの化合物の予防有効量を投与することを含む。この患者は、投与時にアテローム硬化性疾患に罹患している場合もあり、していない場合もあり、またはこの発現の危険がある場合もある。

本治療法で治療することができる人には、アテローム硬化性疾患を発現する危険がある者、およびアテローム硬化性疾患事象を有する者が挙げられる。標準的なアテローム硬化性疾患危険因子は、関連医療分野において診療している平均的な医師には公知である。こうした公知危険因子には、高血圧、喫煙、糖尿病、低レベルの高密度リポ蛋白（ＨＤＬ）コレステロール、およびアテローム硬化性心血管疾患の家族歴が挙げられるが、これらに限定されない。アテローム硬化性疾患を発現する危険性がある者を判定するための公開されているガイドラインは、以下において見つけることができる： Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍ，Ｓｅｃｏｎｄ ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｘｐｅｒｔ Ｐａｎｅｌ ｏｎ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｉｇｈ Ｂｌｏｏｄ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｉｎ Ａｄｕｌｔｓ（Ａｄｕｌｔ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｐａｎｅｌ ＩＩ），Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｒｔ Ｌｕｎｇ ａｎｄ Ｂｌｏｏｄ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．９３−３０９５，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ １９９３； ａｂｂｒｅｖｉａｔｅｄ ｖｅｒｓｉｏｎ： Ｅｘｐｅｒｔ Ｐａｎｅｌ ｏｎ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ， Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｉｇｈ Ｂｌｏｏｄ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｉｎ Ａｄｕｌｔｓ，Ｓｕｍｍａｒｙ ｏｆ ｔｈｅ ｓｅｃｏｎｄ ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ ｎａｔｉｏｎａｌ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｅｄｕｃａｔｉｏｎ ｐｒｏｇｒａｍ （ＮＣＥＰ） Ｅｘｐｅｒｔ Ｐａｎｅｌ ｏｎ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｉｇｈ Ｂｌｏｏｄ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｉｎ Ａｄｕｌｔｓ（Ａｄｕｌｔ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｐａｎｅｌ ＩＩ，ＪＡＭＡ，１９９３，２６９，ｐｐ．３０１５−２３。上述の危険因子の１つまたはそれ以上を有すると識別された人々は、アテローム硬化性疾患を発現する危険性があるとみなされる人々の群に含まれると解釈する。上述の危険因子の１つまたはそれ以上を有すると識別された人々、ならびにアテローム硬化症に既に罹患している人々は、アテローム硬化性疾患事象を有する危険があるとみなされる人々の群に含まれると解釈する。

式Ｉの化合物の経口投薬量は、１日あたり体重１ｋｇにつき約０．１から約３０ｍｇ、好ましくは１日あたり体重１ｋｇにつき約０．１から約１５ｍｇである。従って、７０ｋｇの平均体重についての投薬レベルは、１日あたり薬物約５ｍｇから約１０００ｍｇである。しかし、投薬量は、特定の化合物の効力を含む上述の因子に依存して変化するであろう。本発明の活性薬物は、例えば１日２回から４回の分割用量で投与することができるが、活性薬物の１日１回量が、好ましい。例として、１日あたりの投薬量は、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇおよび２００ｍｇから選択することができるが、これらに限定されない。

本治療法において利用される活性薬物は、錠剤、カプセル、ピル、粉末、顆粒、エリキシル、チンキ、懸濁液、シロップおよび乳剤のような経口形で投与することができる。経口調合物が、好ましい。

式Ｉの化合物についての活性薬物の投与は、いずれの医薬適合性の経路による、いずれの医薬適合性の剤形での投与であってもよい。これには、従来どおりの速効放出型、時間制御放出型および遅延放出型（例えば、腸溶コーチングされたもの）経口製剤剤形の使用が含まれる。本発明での使用に適するさらなる医薬組成物は、医薬技術分野の通常の技術者には周知である；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡを参照のこと。

本発明の方法において、活性薬剤は、所期の投与形、すなわち経口錠剤、カプセル、エリキシル、シロップなど、を基準にして、および従来どおりの製薬の実践に矛盾することなく適切に選択される、適する医薬用希釈剤、賦形剤または担体（本明細書では、総称して「担体」と呼ぶ）との混合物で、一般に、投与される。

例えば、錠剤またはカプセルの形での経口投与のための活性薬物成分は、非毒性で医薬適合性の不活性担体、例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、変性糖、変性デンプン、メチルセルロースおよびこの誘導体、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールならびに他の還元および非還元糖、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸カルシウムなどと併せることができる。液体形での経口投与のための薬物成分は、非毒性で医薬適合性の不活性担体、例えば、エタノール、グリセロール、水などと併せることができる。さらに、望まれるまたは必要とされる場合には、適する結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤および着香剤をこの混合物に配合することもできる。酸化止剤、例えば、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）、プロピルゼラチン、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸カルシウム、ヒドロキノンおよび７−ヒドロキシクマリン、特に、ＢＨＡ、没食子酸プロピルならびにこれらの組合せなどの安定化剤も、剤形を安定させるために添加することができる。式Ｉの化合物をＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えばシンバスタチンと調合する場合、少なくとも１つの安定剤を組成物で使用することが、好ましい。他の適する成分には、ゼラチン、甘味料、天然および合成ゴム、例えばアラビアゴム、トラガカントゴムまたはアルジネート、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、蝋などが挙げられる。

活性薬物は、小型単層小胞、大型単層小胞および多層小胞などのリポソーム送達系の形で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から形成することができる。

活性薬物は、化合物分子に結合している個々の担体としてモノクローナル抗体を使用することにより送達することもできる。活性薬物は、目標を定めることができる薬物担体としての可溶性ポリマーと結合させることもできる。こうしたポリマーには、ポリビニル−ピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシ−プロピル−メタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシ−エチル−アスパルタミド−フェノール、またはパルミトイル残基で置換されているポリエチレンオキシド−ポリリシンを挙げることができる。さらに、活性薬物は、薬物の制御放出の達成に有用な種類の生体分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーに結合させることができる。

本発明は、式Ｉの化合物を医薬適合性の担体と併せることを含む、医薬組成物の製造プロセスも包含する。式Ｉの化合物と医薬適合性の担体を併せることによって製造される医薬組成物も包含する。

広範な実施態様において、いずれかの適する追加の活性薬剤（１つまたは複数）を、単一の投薬調合物で式Ｉの化合物と併用することができ、または前記活性薬剤を同時にまたは順次投与することができる別個の投薬調合物で患者に投与することができる。１つまたはそれ以上の追加の活性薬剤を式Ｉの化合物とともに投与することができる。このまたはこれらの追加の薬剤は、脂質変性剤、特にコレステロール生合成阻害剤、または他の医薬活性を有する薬剤、または脂質変性作用と他の医薬活性の両方を有する薬剤であり得る。利用することができる追加の活性薬剤の例には、ロバスタチン（米国特許第４，３４２，７６７号参照）、シンバスタチン（米国特許第４，４４４，７８４号参照）、ジヒドロキシ開環型酸シンバスタチン、特にこのアンモニウム塩およびカルシウム塩、プラバスタチン、特にこのナトリウム塩（米国特許第４，３４６，２２７号参照）、フルバスタチン、特にこのナトリウム塩（米国特許第５，３５４，７７２号参照）、アトルバスタチン、特にこのカルシウム塩（米国特許第５，２７３，９９５号参照）、ＮＫ−１０４とも呼ばれるピタバスタチン（ＰＣＴ国際公開パンフレット第９７／２３２００号参照）およびロスバスタチン（ＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５，２６０，４４０号、およびＤｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ，１９９９，２４（５），ｐｐ．５１１−５１３参照）を含むが、これらに限定されないラクトン化形またはジヒドロキシ開環型酸形のスタチンならびにこれらの医薬適合性の塩およびエステルを含む、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤；スクワレンエポキシダーゼ阻害剤；スクワレンシンセターゼ阻害剤（スクワレンシンターゼ阻害剤としても知られている。）、アシル−補酵素Ａ；ＡＣＡＴ−１またはＡＣＡＴ−２の選択的阻害剤ならびにＡＣＡＴ−１および−２の二重阻害剤を含むコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤；ミクロソームトリグリセリド転送蛋白（ＭＴＰ）阻害剤；プロブコール；ナイアシン；米国特許第５，７６７，１１５号および５，８４６，９６６号に記載されているＳＣＨ−５８２３５などのコレステロール吸収阻害剤；胆汁酸封鎖剤；ＬＤＬ（低密度リポ蛋白）受容体誘導物質；血小板凝集阻害剤、例えば、糖蛋白ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体拮抗薬およびアスピリン；一般にグリタゾンと呼ばれる化合物、例えばトログリタゾン、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンを含む、ならびにチアゾリジンジオンとして知られている構造類の範囲に包含される化合物およびチオゾリジンジオン構造類以外のＰＰＡＲγ作動薬を含む、ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）作動薬；ＰＰＡＲα作動薬、例えば、クロフィブラート、フェノフィブラート（微紛化フェノフィブラートを含む）およびゲムフィブロジル；ＰＰＡＲα／γ二重作動薬；ビタミンＢ_６（ピリドキシンとしても知られている。）およびこの医薬適合性の塩、例えばＨＣｌ塩；ビタミンＢ_１２（シアノコバラミンとしても知られている。）；葉酸またはこの医薬適合性の塩もしくはエステル、例えば、ナトリウム塩およびメチルグルカミン塩；抗酸化ビタミン、例えば、ビタミンＣおよびＥならびにベータカロチン；β遮断薬；アンギオテンシンＩＩ拮抗薬、例えば、ロサルタン；アンギオテンシン変換酵素阻害剤、例えば、エナラプリルおよびカプトプリル；カルシウムチャネル遮断薬、例えば、ニフェジピンおよびジルチアゼム；エンドセリン拮抗薬；ＡＢＣ１遺伝子発現を増進する薬剤；ＦＸＲリガンド（阻害剤と作動薬の両方を含む）；ＬＸＲリガンド（この受容体のすべてのサブタイプ、例えば、ＬＸＲαおよびＬＸＲβ、の阻害剤および作動薬を含む。）；アレンドロン酸ナトリウムなどの二リン酸塩；ならびにロフェコキシブおよびセレコキシブなどのシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。加えて、本発明の式Ｉの化合物、例えば化合物Ｉは、ＡＩＤＳ感染患者において抗レトロウイルス治療と併用して、こうした治療に随伴する脂質異常を治療することができる（例えば、限定ではないが、インジナビル、ニルフィナビル、リトナビルおよびサキナビルなどのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤とこれらの併用）。

式Ｉの化合物の、適切さに応じて治療または予防有効量を、コレステロール吸収の阻害に有用な薬物の製造のために、ならびにコレステロール吸収の阻害によって影響を受ける疾病および状態の治療または危険の低下、例えば脂質障害の治療、アテローム硬化性疾患の予防またはこれを発現する危険の低下、アテローム硬化性疾患が臨床的に顕性になってしまったらこの進行の停止または遅速、およびアテローム硬化性疾患事象の予防またはこの最初のもしくは続く発生の危険の低下のために使用することができる。例えば、この薬物は、約５ｍｇから約１０００ｍｇの式Ｉの化合物を含むことができる。式Ｉの化合物から成る薬物は、上に記載したものなどの活性薬剤１つまたはそれ以上を用いて製造することもできる。

本発明の構造式Ｉの化合物は、適切な材料を使用して以下の図式および実施例の手順に従って製造することができ、またこれらを、後続の具体的な実施例によってさらに例示する。さらに、本明細書において説明する手順を利用することにより、通常の当業者は、本特許請求の範囲に記載する本発明のさらなる化合物を容易に製造することができる。しかし、実施例において説明する化合物は、本発明とみなされる種類のものだけから成るとみなすべきではない。実施例では、本発明の化合物の製造の詳細をさらに説明する。以下の製造手順の条件およびプロセスの周知変形を使用してこれらの化合物を製造できることは、当業者には容易に理解されよう。別に注記しない限り、すべての温度は、摂氏度である。

用語「適切な容量」は、この反応が合成上有用な濃度で行われるように、反応混合物に添加される溶媒の量を意味する。この合成上有用な濃度は、この反応の性質に依存し、有機合成の技術分野の技術者には明らかであるはずである。用語「様々なクロマトグラフ法」は、合成有機化学に従事する者によって一般に利用されている技法を指す。これらの技法には、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ；順相、逆相およびキラル相を含む）；超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）；分取薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）；シリカまたは逆相シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー；イオン交換クロマトグラフィー；およびラジアルクロマトグラフィーが挙げられるが、これらに限定されない。用語「反応が完了したと考えられるまで」は、この反応が停止したはずであるとオペレータが判定する時点を指す。オペレータは、当業者には周知の任意の数の方法を使用して、出発原料の喪失時点もしくは生成物の形成時点、または出発原料の生成物への許容可能な転化をこの時点の根拠にすることができる。これらの方法には、質量分析に結合したＴＬｃまたはＨＰＬＣ（ＬＣ／ＭＳ）が挙げられるが、これらに限定されない。

ここで用いる一部の略記には、次のものが挙げられる：
Ａｃ アシル（ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）−）
９−ＢＢＮ ９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン
Ｂｎ ベンジル
ｃａｌｃ． 計算された
Ｃｅｌｉｔｅ Ｃｅｌｉｔｅ（商標）珪藻土
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ｅｑｕｉｖ． 当量（複数を含む）
Ｅｔ エチル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
Ｈ 時間（複数を含む）
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
Ｌｇ 脱離基
ＭＯＭ メトキシメチル
Ｍｅ メチル
Ｍｉｎ 分（複数を含む）
ｍ．ｐ． 融点
ＭＳ 質量スペクトル
ＰＭＢ ｐ−メトキシベンジル
Ｐｈ フェニル
Ｐｒ プロピル
^ｉＰｒ イソプロピル
ｐ−ＴＳＡ ｐ−トルエンスルホン酸
ｒ．ｔ． 室温
ｔ 第三の
ＴＢＡＦ フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＤＭＳ ｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＤＰＳ ｔ−ブチルジフェニルシリル
Ｔｆ トリフレートまたはトリフルオロメタンスルホネート
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
Ｔｌｃ 薄層クロマトグラフィー
Ｅ（ＯＡｃ）は、

である
Ｅ（ＯＢｎ）は、

である
反応図式ＡからＣは、構造式Ｉの本発明の化合物の合成において利用される一般法を図示するものである。すべての置換基は、別に指示しない限り、上で定義したとおりである。

反応図式Ａは、一般式Ｉ（４）の化合物を生じさせるためのグリコシル化の好ましい方法を図示するものである。ここでは、２−アゼチジノンコレステロール吸収阻害剤骨格を有する、タイプ１のチオールまたはフェノールが、グリコシル受容体としての役割を果たす。このグリコシル供与体は、タイプ２の化合物であり、これは、適切に保護された単または多糖類から誘導することができる。オリゴ糖合成において広く使用されているグリコシル供与体には、トリクロロアセトイミデート、チオエーテル、およびハロゲン化物が挙げられる。トリクロロアセトイミデート法において、グリコシル化反応は、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートまたはトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルなどの「活性化剤」の触媒的使用によって一般に促進される。ルイス酸が、基質またはこれらの保護基と反応する可能性がある場合、これより弱い金属塩、例えば、臭化コバルト（ＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）またはトリフルオロメタンスルホン酸銀を代わりに使用することができる（Ｗｈｉｔｆｉｅｌｄ，Ｄ．Ｍ．；Ｄｏｕｇｌａｓ，Ｓ．Ｐ．Ｇｌｙｃｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｊｕｒｎａｌ，１９９６，１３，５）。チオエーテル系グリコシル供与体については、水銀塩または他の硫黄親和性金属塩を活性化剤として利用することができる。グリコシル供与体の使用によりグリコシド結合を形成する方法およびグリコシル供与体／受容体の概念に関連する定義は、充分に文献化されており、こうした方法は、Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｒ．Ｒ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．１９８６，２５，２１２；およびＴｏｓｈｉｍａ，Ｋ．；Ｔａｔｓｕｔａ，Ｋ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９３，９３，１５０３において見つけることができる。従って、グリコシル受容体１をグリコシル供与体２と反応させて、タイプ３の化合物を生じさせることができる。結果として生じる可能性があるα−アノマーとβ−アノマーの混合物は、下で論じるクロマトグラフ法によって分離することができる。さらに、この可能性があるアノマー混合物は、この段階で分離してもよいし、オペレータが適切だと考える、合成順序のより後の段階で分離してもよい。

タイプ４の化合物の合成における次の段階は、炭水化物単位の脱保護を含む。望ましい反応を助長し、望ましくない反応を最小限にするための、本明細書に記載するものなどの炭水化物および炭水化物誘導体に対する保護基の使用は、充分に文献化されている。保護基の付加および除去に必要な条件は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ，ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ． Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９などの標準的な教科書において見るけられる。アセテート、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ベンジリジンおよびｔ−ブチルジフェニルシリルは、炭水化物合成において一般に使用されるヒドロキシ保護基であり、これらの基の選択的除去の条件は、当業者には周知である。例えば、３における単または多糖類単位のヒドロキシル基を酢酸エステルとして保護する場合、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムを利用する塩基性加水分解によりこの保護基を有効に切断して、タイプ４の化合物を生じさせることができる。

反応図式Ｂは、一般式Ｉ（８および９）の二、三または四糖類の合成に利用することができる一般戦略を図示するものである。こうした誘導体を生じさせるために２つの方法をイメージすることができる。１つの方法では、構成済みの多糖類を、上の図式Ａにおいて説明したような標準的なグリコシド結合形成方法論を用いて、１に結合させる。しかし、場合によっては、第一の糖誘導体を２−アゼチジノンコアに結合させた後、追加の炭水化物単位を付加させることが望まれることもある。これは、図式Ａに概要を示した方法論を用いて、先ず、５などの化合物を構成し、これに直交的に保護された糖単位を組み込むことによって達成することができる（図式Ｂ）。５における特異的に保護された糖単位のヒドロキシル基は、この後、選択的に除去することができる。例えば、５における糖単位のＣ−４ヒドロキシルが、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）誘導体として保護される場合、この保護基を、シリルおよびベンジル保護基の存在下、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）などの試薬で選択的に除去して、タイプ７の化合物を得ることができる。一方、５のＣ−６ヒドロキシルに追加の糖単位を結合させることを望む場合、このｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）保護基をＴＢＡＦなどの試薬と反応させることにより選択的に除去して、タイプ６の化合物を得ることができる。この後、Ｃ−４またはＣ−６、いずれかのヒドロキシルへの第二の糖単位の結合を、図式Ａにおいて説明したように遂行して、８または９を得ることができる。

反応図式Ｃは、アリールＣ−グリコシド結合を有する一般式Ｉ（１４）の化合物を合成するために好ましい方法を図示するものである。タイプ１０の糖ラクトン前駆体は、市場で購入することができ、または炭水化物化学の技術分野における技術者には公知の標準的な方法論を用いて合成することができる。ヒドロキシが保護された糖の合成の例は、次の参考文献において見つけることができる： Ｓｈｕｎｙａ，Ｔ．；Ｎａｋａｔａ，Ｔ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，１６，５７３９； Ｌｉ，Ｘ．；Ｏｈｔａｋｅ，Ｈ．；Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｈ．；Ｉｋｅｇａｍｉ，Ｓ．Ｓｙｎ．Ｌｅｔｔ．２００１，１８８５； Ｈｕｎｇｅｒｆｏｒｄ，Ｎ．Ｌ．；Ｃｌａｒｉｄｇｅ，Ｔ．Ｄ．；Ｗａｔｔｅｒｓｏｎ，Ｍ．Ｐ．；Ａｌｐｉｎ，Ｒ．Ｔ．；Ｍｏｒｅｎｏ，Ａ．；Ｆｌｅｅｔ，Ｇ．Ｗ．Ｊ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ．Ｔｒａｎｓ．２０００，２１，３６６６； Ｈａｒｒｉｓ，Ｊ．Ｍ．；Ｋｅｒａｅｎｅｎ，Ｍ．Ｄ．；Ｎｇｕｙｅｎ，Ｈ．；Ｙｏｕｎｄ，Ｖ．Ｇ．；Ｏ’Ｄｏｈｅｒｔｙ，Ｇ．Ａ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．２０００，３２８，１７； Ｙｕａｓａ，Ｈ．；Ｔａｍｕｒａ，Ｊ．；Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ，Ｈ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ．Ｔｒａｎｓ．Ｉ １９９０，１０，２７６３。糖ラクトン１０は、次のように、タイプ１１のエノールエーテルまたはｇｅｍ−ジフルオロエノールエーテルのいずれかに転化させることができる。非フッ素化エノールエーテルについては、容易に入手できる糖ラクトンを、トルエンとＴＨＦの混合物中で、Ｔｅｂｂｅ試薬（Ｔｅｂｂｅ，Ｆ．Ｎ．；Ｐａｒｓｈａｌｌ，Ｇ．Ｗ．Ｒｅｄｄｙ，Ｇ．Ｓ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７７，１００，３６１１）と反応させて、エキソメチレン糖を得る（例えば、ＲａｊａｎＢａｂｕ，Ｔ．Ｖ．；Ｒｅｄｄｙ，Ｇ．Ｓ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８６，５１，５４５８参照）。炭水化物ｇｅｍ−ジフルオレノールエーテルは、ＴＨＦなどの溶媒中でラクトン前駆体１０をジブロモジフルオロメタン、トリス（ジメチルアミノ）ホスフィンおよび亜鉛と反応させることによって容易に製造される（例えば、Ｈｏｕｌｔｏｎ，Ｊ．Ｓ；Ｍｏｔｈｅｒｗｅｌｌ，Ｗ．Ｂ．；Ｒｏｓｓ，Ｂ．Ｃ．；Ｔｏｚｅｒ，Ｍ．Ｊ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｄ．Ｊ．；およびＳｌａｗｉｎ，Ａ．Ｍ．Ｚ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９３，４９，８０８７参照）。タイプ１３のＣ−グリコシドを生じさせるための炭水化物のアノマー位置での炭素−炭素結合形成反応は、オレフィン化炭水化物前駆体１１由来のアルキルホウ素試薬とトリフレート１２のヒドロホウ素化による鈴木カップリングによって達成することができる。例えば、９−ＢＢＮまたはジボランなどの適するヒドロホウ素化試薬での１１のヒドロホウ素化、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体などの適するパラジウム触媒の存在下での続くトリフレート１２とのインサイチューでのカップリングが、円滑に進行して、タイプ１３のＣ−グリコシドをもたらすであろう（例えばＪｏｈｎｓ，Ｂ．Ａ．；Ｐａｎ，Ｙ．Ｔ．；Ｅｌｂｅｉｎ，Ａ．Ｄ．Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｃ．Ｒ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９７，１１９，４８５６参照）。この後、ヒドロキシル保護Ｃ−グリコシドを、包括的に保護して１４を得ることができ、または図式Ｂにおいて説明したように直交的に脱保護して追加の炭水化物基に結合させることができる。

反応図式１から１９は、構造Ｉの本発明の化合物の合成に利用される方法を図示するものである。すべての置換基は、別に指示しない限り、上で定義したとおりである。

酢酸（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソアゼチジン−３−イル］プロピル（１５）（本明細書ではＥ（ＯＡｃ）ＯＨとも呼ぶ）の調製
中間体１５は、以前に記載されており、Ｖａｃｃａｒｏ．Ｗ．Ｄ．；Ｄａｖｉｓ，Ｈ．Ｒ．Ｊｒ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｚｔ．１９９８，８，３１３に概要を示した方法に従って調製することができる。

（４Ｓ）−３−［（５Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−５−（４−フルオロフェニル）ペンタノイル］−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１６）の調製
水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％分散液の１．５当量）を、０℃で、適切な容量のジメチルホルムアミド中の（４Ｓ）−３−［（５Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシペンタノイル］−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（国際公開パンフレット第０２／０７９１７４号Ａ２、２００２に従って調製したもの）の溶液に添加し、得られた混合物を室温で４０分間攪拌させておく。次に、この反応物を０℃に冷却し、臭化ベンジル（１．２当量）を添加し、反応が完了したと考えられるまで攪拌しながらこの反応物を放置して室温に温める。この反応混合物を水に注入し、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。併せた有機抽出物を重炭酸ナトリウム飽和溶液、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。様々なクロマトグラフ法利用することによりこの粗製残留物の精製を遂行して、１６を得ることができる。

段階Ａ： ４−（アセチルチオ）安息香酸（１７）の調製
無水酢酸とピリジン（１：１）の適切な容量を、攪拌しながら０℃で４−メルカプト安息香酸（１．０当量）に添加し、この溶液を放置して室温に温め、反応が完了したと考えられるまで熟成させる。この混合物を水に注入し、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。様々なクロマトグラフ法を利用することによりこの粗製残留物の精製を遂行して、１７を得ることができる。

段階Ｂ： Ｓ−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］エタンチオエート（１８）の調製
ボラン−ＴＨＦ複合体（２．５当量）を、−１０℃で適切な容量のＴＨＦ中の１７（１．０当量）の溶液にゆっくりと添加する。この反応物を放置して室温に温め、反応が完了したと考えられるまで攪拌する。適切な容量の水をゆっくりと添加することにより、この反応混合物を反応停止させ、１Ｎの塩酸水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。様々なクロマトグラフ法によりこの粗製残留物を精製して、１８を得ることができる。

段階Ｃ： Ｓ−（４−ホルミルフェニル）エタンチオエート（１９）の調製
化合物１９は、次の手順に従って調製することができる（例えば、Ｓｈｉｏｚａｋｉ，Ｍ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１，５６，５２８参照）。ジメチルスルホキシド（２．３当量）の溶液を、−７８℃で適切な容量のＤＣＭ中の塩化オキサリル（１．６当量）の溶液に添加し、得られた溶液を１５分間攪拌させておく。ＤＣＭ中のアルコール１８（１．０当量）の溶液を注射器により上記反応混合物に一滴ずつ添加する。４５分後、トリエチルアミン（５．０当量）を添加し、この溶液を−７８℃で１５分間攪拌させておき、この後、冷却浴を取り外し、反応が完了したと考えられるまで室温で反応を熟成させる。この反応混合物を水で反応停止させ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液に注入し、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。この後、様々なクロマトグラフ法を利用することによりこの粗製残留物を精製して、１９を得ることができる。

段階Ｄ： Ｓ−（４−｛（Ｅ）−［（４−フルオロフェニル）イミノ］メチル｝フェニル）エタンチオエート（２０）の調製
１９（１．０当量）と４−フルオロアニリン（１．０当量）の混合物を、水を共沸除去しながら、適切な容量のベンゼン中で還流させながら加熱する。反応が完了したと考えられたら、この反応混合物を室温に冷却し、揮発物を蒸発させる。様々なクロマトグラフ法によりこの粗製残留物を精製して、２０を得ることができる。

段階Ｅ： Ｓ−｛４−［（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−１，５−ビス（４−フルオロフェニル）−２−｛［（４Ｓ）−２−オキソ−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−３−イル］カルボニル｝ペンチル）アミノ］フェニル｝エタンチオエート（２１）の調製
四塩化チタン（１．０５当量）を、−７０℃で適切な容量のトルエン中の１６（１．０当量）の溶液に一滴ずつ添加する。４５分後、ＤＩＰＥＡ（２．０当量）を一滴ずつ添加し、得られた混合物を−０℃で２時間攪拌する。適切な容量のＤＣＭ中の２０の溶液を、内部温度を−５０℃未満に維持しながら上記反応混合物に一滴ずつ添加する。得られた混合物を、反応が完了したと考えられるまで−６０℃で攪拌させておく。適切な容量の酢酸をゆっくりと添加することにより、反応を停止させる。３０分後、この反応物を０℃で２ＮのＨ_２ＳＯ_４に注入し、３０分後、ＥｔＯＡｃを添加し、この二相混合物を３０分間、激しく攪拌する。有機層を分離し、水性相をＥｔＯＡｃで２回、逆抽出する。併せた有機抽出物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。様々なクロマトグラフ法によりこの粗製残留物を精製して、２１を得ることができる。

段階Ｆ： Ｓ−｛４−［（（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル）フェニル］エタンチオエート（２２）の調製
Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（１．７当量）を、適切な容量のトルエン中の２１（１．０当量）の溶液に添加し、得られた溶液を、適切には２時間、９０℃に加熱し、次いで、６５℃に冷却する。フッ化テトラブチルアンモニウム水和物（０．０５当量）を添加し、反応を、完了したと考えられるまで、熟成させる。適切な容量のメタノールの添加で反応を停止させ、揮発物を蒸発させる。様々なクロマトグラフ法によりこの粗製残留物を精製して、２２を得ることができる。

段階Ｇ： （３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メルカプトフェニル）アゼチジン−２−オン（２３）（本明細書ではＥ（ＯＢｎ）ＳＨとも呼ぶ）の調製
水酸化リチウム（４．０当量）を適切な容量の水／ＴＨＦ（０．５：１）中の２２（１．０当量）の溶液に添加し、得られた混合物を、反応が完了したと考えられるまで、室温で攪拌させておく。次に、この反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液に注入し、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濾液を真空下で濃縮して、２３を得、これを、様々なクロマトグラフ法を用いてさらに精製してもよい。

（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン（２４）（本明細書ではＥ（ＯＢｎ）ＯＨとも呼ぶ）の調製
化合物２４は、図式３の段階ＤからＧにおいて説明した手順を適切に変更することにより、（４−フルオロフェニル）アミンおよび酢酸４−ホルミルフェニルから調製することができる。

酢酸（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−４−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アゼチジン−３−イル］プロピル（２５）（本明細書ではＥ（ＯＡｃ）ＯＴｆとも呼ぶ）の調製
ＤＭＡＰ（０．１当量）およびトリエチルアミン（１．１当量）を適切な容量のＤＣＭ中の中間体１５（１．０当量）の溶液に添加する。この反応物を−７８℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を注射器により一滴ずつ添加する。この反応物を、反応が完了したと考えられるまで、−７８℃で攪拌させておく。この混合物を塩化アンモニウムの冷飽和水溶液に注入し、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。様々なクロマトグラフ法を利用することによりこの粗製残留物の精製を遂行して、２５を得ることができる。

化合物４２および４３の調製
段階Ａ： ２，３−ジ−Ｏ−ベンジル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−（２，２，２−トリフルオロエタンイミドイル）−α−Ｄ−グルコピラノース（２７）調製
トリクロロアセトアミデート ２７は、次の手順に従って調製することができる（例えば、Ｘｕ，Ｗ．；Ｓｐｒｉｎｇｆｉｅｌｄ，Ｓ．Ａ．；Ｋｏｈ，Ｊ．Ｔ．Ｃａｒｂ．Ｒｅｓ．２０００，１６９参照）。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンおよびトリクロロアセトニトリルを適切な容量のＤＣＭ中の２６（Ｌｉｏｔｔａ，Ｌ．Ｊ．；Ｃａｐｏｔｏｓｔｓ，Ｒ．Ｄ．；Ｇａｒｂｉｔｔ，Ｒ．Ａ．；Ｈｏｒａｎ，Ｂ．Ｍ．；Ｋｅｌｌｙ，Ｐ．Ｊ．；Ｋｏｌｅｒｏｓ，Ａ．Ｐ．；Ｂｒｏｕｉｌｌｅｔｔｅ，Ｌ．Ｍ．；Ｋｕｈｎ，Ａ．Ｍ．；Ｔａｒｇｏｎｔｓｉｄｉｓ，Ｓ．Ｃａｒｂ．Ｒｅｓ．２００１，３３１，２４７に従って調製したもの）の溶液に添加し、得られた溶液を、反応が完了したと考えられるまで、室温で攪拌させておく。様々なクロマトグラフ法を利用することによりこの粗製残留物の精製を遂行して、２７を得ることができる。

段階Ｂ： 酢酸（１Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛４−［（２，３−ジ−Ｏ−ベンジル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−３−イル］−１−（４−フルオロフェニル）プロピル（２８）の調製
化合物２８は、次の手順に従って調製することができる（例えば、Ｖａｃｃａｒｏ．Ｗ．Ｄ．；Ｄａｖｉｓ，Ｈ．Ｒ．Ｊｒ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９８，８，３１３参照）。三フッ化ホウ素エーテラート（０．１当量）を適切な容量のＤＣＭ中の２７（１．０当量）および１５（１．２当量）の−２５℃溶液に添加し、得られた反応混合物を、反応が完了したと考えられるまで、−２０℃から１０℃に維持する。この混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液に注入し、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。様々なクロマトグラフ法を利用することによりこの粗製残留物の精製を遂行して、２８を得ることができる。

段階Ｃ： 酢酸（１Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛４−［（２，３−ジ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］フェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−３−イル］−１−（４−フルオロフェニル）プロピル（２９）の調製
化合物２８を、反応が完了したと考えられるまで、適切な容量の０．０１Ｎ 硫酸で処理する。この反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液に注入し、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。様々なクロマトグラフ法を利用することによりこの粗製残留物の精製を遂行して、２９を得ることができる。

段階Ｄ： 酢酸（１Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−［４−（｛２，３−ジ−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−［ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］−β−Ｄ−グルコピラノシル｝オキシ）フェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−３−イル］−１−（４−フルオロフェニル）プロピル（３０）の調製
化合物３０は、次の手順に従って調製することができる（例えば、Ｔｏｋｕｔａｋｅ，Ｓ．；Ｕｃｈｉｄａ，Ｒ．；Ｋｏｔａｎｉ，Ｋ．；Ｓａｉｔｏ，Ｋ．；Ｙａｍａｊｉ，Ｎ．Ｃａｒｂ．Ｒｅｓ．１９９３，２３８，１０９参照）。ｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（４．０当量）を適切な容量のジメチルホルムアミド中の２９（１．０当量）およびイミダゾール（１２当量）の溶液に添加し、得られた溶液を、反応が完了したと考えられるまで、室温で攪拌させておく。トルエンを添加し、この混合物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。様々なクロマトグラフ法を利用することによりこの粗製残留物を精製して、３０を得ることができる。

段階Ｅ： 酢酸（１Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−｛［２，３−ジ−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−［ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］−４−Ｏ−（４−メトキシベンジル）−β−Ｄ−グルコピラノシル］オキシ｝フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−３−イル］−１−（４−フルオロフェニル）プロピル（３１）の調製
化合物３１は、次の手順に従って調製することができる（例えば、Ｒｅｄｄｙ，Ｋ．Ｋ．；Ｓａａｄｙ，Ｍ．；Ｆａｌｃｋ，Ｊ．Ｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，３３８５参照）。４−メトキシベンジルトリクロロアセトイミデート（２．５当量）およびトリフルオロ酢酸トリフェニルカルベウム（０．０３当量）を、適切な容量の無水エーテル中の３０の溶液に添加し、得られた溶液を、反応が完了したと考えられるまで、室温で攪拌させておく。この後、この反応混合物を１０％重炭酸ナトリウム水溶液に注入し、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。様々なクロマトグラフ法を利用することによりこの粗製残留物の精製を遂行して、３１を得ることができる。

段階Ｆ： 酢酸（１Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−｛［２，３−ジ−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−（４−メトキシベンジル）−β−Ｄ−グルコピラノシル］オキシ｝フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−３−イル］−１−（４−フルオロフェニル）プロピル（３２）の調製
ＴＢＡＦ（２．０当量）をＴＨＦ中の３１の溶液（１．０当量）に添加し、得られた溶液を、反応が完了したと考えられるまで、室温で攪拌させておく。様々なクロマトグラフ法を利用することによりこの粗製残留物の精製を遂行して、３２を得ることができる。

段階Ｇ： 酢酸（１Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−｛［２，３−ジ−Ｏ−ベンジル−６−デオキシ−６−ヨード−４−Ｏ−（４−メトキシベンジル）−β−Ｄ−グルコピラノシル］オキシ｝フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−３−イル］−１−（４−フルオロフェニル）プロピル（３３）の調製
ヨウ化物３３は、次の方法に従って調製することができる（例えば、Ｓｏｌｌｏｇｏｇｏｕｂ，Ｍ．；Ｐｅａｒｃｅ，Ａ．Ｊ．；Ｈｅｒａｕｌｔ，Ａ．；およびＳｉｎａｙ，Ｐ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ ２０００，１１，２８３参照）。イミダゾール（３．０当量）、トリフェニルホスフィン（１．５当量）およびヨウ素（１．１当量）を、室温で、適切な容量の無水トルエン中の３２（１．０当量）の溶液に添加する。この反応混合物を、反応が完了したと考えられるまで、室温と７０℃の間で攪拌させておく。室温に冷却したら、チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液で反応を停止させ、５分間攪拌した後、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。次に、様々なクロマトグラフ法を利用することによりこの粗製残留物を精製して、３３を得ることができる。

段階Ｈ： 酢酸（１Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−｛［２，３−ジ−Ｏ−ベンジル−６−デオキシ−４−Ｏ−（４−メトキシベンジル）−β−Ｄ−キシロ−ヘクス−５−エノピラノシル］オキシ｝フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−３−イル］−１−（４−フルオロフェニル）プロピル（３４）の調製
アルケン３４は、次の方法に従って調製することができる（例えば、Ｓｏｌｌｏｇｏｇｏｕｂ，Ｍ．；Ｐｅａｒｃｅ，Ａ．Ｊ．；Ｈｅｒａｕｌｔ，Ａ．；ａｎｄ Ｓｉｎａｙ，Ｐ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ ２０００，１１，２８３参照）。水素化ナトリウム（１０当量、鉱物油中の６０％分散液）を、室温で、適切な容量の無水ジメチルホルムアミド中のヨウ化物３３（１．０当量）の強力攪拌溶液に添加する。完了したら、この反応混合物を０℃に冷却し、適切な容量のメタノールをゆっくり添加することにより反応を停止させる。真空下で溶媒を除去し、残留物をＤＣＭと水とで分配する。水性層をＤＣＭで３回抽出し、併せた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。この後、様々なクロマトグラフ法を利用することによりこの粗製残留物を精製して、３４を得ることができる。

段階Ｉ： 酢酸（１Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−［４−（｛（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ビス（ベンジルオキシ）−４−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−５−オキソシクロヘキシル｝オキシ）フェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−３−イル］−１−（４−フルオロフェニル）プロピル（３５）の調製
ケトン３５は、次の方法に従って調製することができる（例えば、Ｂｏｙｅｒ，Ｆ−Ｄ；ａｎｄ Ｌａｌｌｅｍａｎｄ，Ｊ．−Ｙ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９４，５０，１０４３３参照）。酢酸水銀（ＩＩ）（１．１２当量）および酢酸（６．０当量）を適切な容量の水−アセトン（１：２）中のアルケン３４（１．０当量）の溶液に添加し、得られた混合物を、反応が完了したと考えられるまで、還流させながら攪拌させておく。室温に冷却した後、減圧下で有機溶媒を蒸発させ、水性相をＤＣＭで３回抽出する。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。様々なクロマトグラフ法を利用することによりこの粗製残留物の精製を遂行して、３５を得ることができる。

段階Ｊ： 酢酸（１Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−［４−（｛（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ビス（ベンジルオキシ）−４−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−５−メチレンシクロヘキシル｝オキシ）フェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−３−イル］−１−（４−フルオロフェニル）プロピル（３６）の調製
アルケン３６は、次の手順に従って調製することができる（例えば、Ｓｏｌｌｏｇｏｇｏｕｂ，Ｍ．；Ｐｅａｒｃｅ，Ａ．Ｊ．；Ｈｅｒａｕｌｔ，Ａ．；ａｎｄ Ｓｉｎａｙ，Ｐ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ ２０００，１１，２８３参照）。ピリジン（０．１８当量）、次にＴｅｂｂｅ試薬（３．０当量）（Ｔｅｂｂｅ，Ｆ．Ｎ．；Ｐａｒｓｈａｌｌ，Ｇ．Ｗ．Ｒｅｄｄｙ，Ｇ．Ｓ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７７，１００，３６１１）を、アルゴン下、−４５℃で、適切な容量の無水トルエン／ＴＨＦ中の３５（１．０当量）の溶液に添加する。次に、この反応物を１時間、−４５℃で、最終的には反応が完了したと考えられるまで室温で攪拌させておく。この反応混合物を０℃に冷却し、水酸化ナトリウム水溶液（１５％）を注意しながら一滴ずつ添加する。この混合物を室温に温め、ＤＣＭで希釈する。１５分間攪拌した後、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）およびＭｇＳＯ_４により濾過し、ＤＣＭで洗浄する。濾液を真空下で濃縮し、様々なクロマトグラフ法を利用することによりこの粗製残留物を精製して、３６を得る。

段階Ｋ： 酢酸（１Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−［４−（｛（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３−ビス（ベンジルオキシ）−５−（ヒドロキシメチル）−４−［（４−メトキシベンジル）オキシ］シクロヘキシル｝オキシ）フェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−３−イル］−１−（４−フルオロフェニル）プロピル（３７）の調製
アルコール３７は、次の方法に従って調製することができる（例えば、Ｓｏｌｌｏｇｏｇｏｕｂ，Ｍ．；Ｐｅａｒｃｅ，Ａ．Ｊ．；Ｈｅｒａｕｌｔ，Ａ．；ａｎｄ Ｓｉｎａｙ，Ｐ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ ２０００，１１，２８３参照）。ＢＨ_３・ＴＨＦ（２．０当量）を、アルゴン下、室温で、適切な容量の無水ＴＨＦ中の３６（１．０当量）の溶液に添加する。反応が完了したと考えられるまで、この反応物を室温で攪拌させておく。適切な容量のエタノール、水酸化ナトリウム水溶液（３Ｍ）および過酸化水素（３０％）を添加し、酸化が完了したと考えられるまでこの混合物を室温で攪拌させておく。この反応混合物を氷水に注入し、約５分間攪拌する。水性層をＤＣＭで３回抽出し、併せた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。次に、様々なクロマトグラフ法を利用することによりこの粗製残留物を精製して、３７を得ることができる。

段階Ｌ： 酢酸｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（アセチルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−［（４−メトキシベンジル）オキシ］シクロヘキシル｝メチル（３８）の調製
化合物３８は、図式３の段階Ａにおいて説明した手順を適切に変更することにより調製することができる。

段階Ｍ： 酢酸［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（アセチルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］メチル（３９）の調製
化合物３９は、次の手順に従って調製することができる（例えば、Ｒｅｄｄｙ，Ｋ．Ｋ．；Ｓａａｄｙ，Ｍ．；Ｆａｌｃｋ，Ｊ．Ｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，３３８５参照）。２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（２．０当量）を適切な容量のＤＣＭ−水（２０：１）中の３８の溶液に添加し、得られた溶液を、反応が完了したと考えられるまで、室温で攪拌させておく。この後、この反応混合物を１０％重炭酸ナトリウム水溶液に注入し、ＤＣＭで３回抽出する。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。様々なクロマトグラフ法を利用することによりこの粗製残留物の精製を遂行して、３９を得ることができる。

段階Ｎ： （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−４−｛４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（アセチルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝−６−［（アセチルオキシ）メチル］−２，３−ビス（ベンジルオキシ）シクロヘキシルメチル＝２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシドウロネート（４０）の調製
化合物（４０）は、上の段階Ｂにおいて説明した手順を適切に変更することにより、３９および２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−（２，２，２−トリクロロエタンイミドイル）−Ｄ−グルコピラヌロン酸メチルから調製することができる。

段階Ｏ： ４１の調製
化合物４１は、上の段階Ｂにおいて説明した手順を適切に変更することにより、３９および６−Ｏ−アセチル−２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−１−Ｏ−（２，２，２−トリクロロエタンイミドイル）−α−Ｄ−グルコピラノース（Ｗａｎｇ，Ｙ．；Ｍａｏ，Ｊ．；Ｃａｉ，Ｍ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９９，２９，２０９３に従って調製したもの）から調製することができる。

段階Ｐ： （１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝フェノキシ）−２，３−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル＝Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（４２）または（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝フェノキシ）−２，３−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル＝β−Ｄ−グルコピラノシド（４３）の調製
パートＡ： 適切な容量のエタノール、酢酸またはこれらの混合物中の化合物４０または４１（１．０当量）および炭素担持１０％Ｐｄ（２０重量％）を、反応が完了したと考えられるまで、大気圧下で水素化する。得られた混合物を、エタノールで内容豊かに溶離しながらＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のショートカラムにより濾過する。濾液を真空下で濃縮する。パートＢ： 水酸化リチウム（１０当量）をＴＨＦ−メタノール−水（２：１：１）中の上記いずれかの生成物（１．０当量）の溶液に添加し、得られた溶液を、反応が完了したと考えられるまで、室温で攪拌させておく。この反応混合物を１Ｎ塩酸水溶液で中和し、真空下で濃縮し、水に注入し、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。次に、様々なクロマトグラフ法を利用することによりこの粗製残留物を精製して、４２または４３のいずれかを得ることができる。

化合物４９の調製
段階Ａ： ４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェニルメチル＝２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシドウロネート（４４）の調製
化合物４４は、図式６の段階Ｂにおいて説明した手順を適切に変更することにより、２４および２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−１−Ｏ−（２，２，２−トリクロロエタンイミドイル）−α−Ｄ−グルコピラヌロン酸メチル（Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｒ．Ｒ．；Ｇｒｕｎｄｌｅｒ，Ｇ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８１，８８５に従って調製したもの）から調製することができる。

段階Ｂ： ４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェニル＝２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（４５）の調製
化合物４５は、図式６の段階Ｐ（パートＢ）において説明した手順を適切に変更することにより調製することができる。

段階Ｃ： ４６の調製
化合物４６は、次の手順に従って調製することができる（例えば、Ｓｈｉｏｚａｋｉ，Ｍ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１，５６，５２８参照）。３−クロロペルオキシ安息香酸（１．２当量）および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドを、０から５℃で適切な容量のＤＣＭ中の酸４５の溶液に添加する。得られた反応混合物を放置して室温に温め、反応が完了したと考えられるまで熟成させる。この反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮する。この後、様々なクロマトグラフ法を利用することによりこの粗製残留物を精製して、４６を得ることができる。

段階Ｄ： ４７の調製
化合物４７は、次の手順に従って調製することができる（例えば、Ｓｈｉｏｚａｋｉ，Ｍ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１，５６，５２８参照）。０．１Ｍ 水酸化ナトリウム（２．５当量）をＴＨＦ中のエステル４６（１．０当量）の溶液に添加し、得られた溶液を、反応が完了したと考えられるまで、室温で攪拌させておく。この反応混合物を水に注入し、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。この後、様々なクロマトグラフ法を利用することによりこの粗製残留物を精製して、４７を得ることができる。

段階Ｅ： ４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェニル＝２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−６−デオキシ−６，６−ジフルオロ−β−Ｄ−キシロ−５−エノピラノシド（４８）の調製
パートＡ： 図式３の段階Ｃ参照。パートＢ： ｇｅｍ−ジフルオロエノールエーテル４８は、次の方法に従って、上記パートＡの生成物から調製することができる（例えば、Ｈｏｕｌｔｏｎ，Ｊ．Ｓ；Ｍｏｔｈｅｒｗｅｌｌ，Ｗ．Ｂ．；Ｒｏｓｓ，Ｂ．Ｃ．；Ｔｏｚｅｒ，Ｍ．Ｊ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｄ．Ｊ．；およびＳｌａｗｉｎ，Ａ．Ｍ．Ｚ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９３，４９，８０８７参照）。ジブロモジフルオロメタン（４．５当量）を、冷却した注射器を使用し、ＴＨＦ中の上記パートＡから生成物（１．０当量）の適切な濃度の冷却溶液（−２０℃）に添加する。次に、この激しく攪拌した溶液に、トリス（ジメチルアミノ）ホスフィン（４．５当量）を添加する。この混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで、亜鉛末（４．５当量）および別分のトリ（ジメチルアミノ）ホスフィン（０．２当量）を添加し、この混合物を、反応が完了したと考えられるまで、加熱して還流させる。混合物を放置して室温に冷却し、エーテルを添加する。エーテル層をデカントし、残留物をエーテルで洗浄する。併せた有機抽出物を、溶液が青色を留めるまで、硫酸銅飽和溶液で洗浄し、続いて、水およびブラインで洗浄する。有機部分を洗浄し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。様々なクロマトグラフ法を利用することによりこの粗製残留物の精製を遂行して、４８を得ることができる。

段階Ｆ： （３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２，２−ジフルオロ−４，５，６−トリヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］オキシ｝フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オン（４９）
化合物４９は、図式６の段階ＩからＫおよび図式６の段階Ｐ（パートＡ）において説明した一般手順を適切に変更することによって調製することができる。

化合物５１の調製
段階Ａ： ４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝フェニル＝５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（５１）の調製
化合物５１は、図式６の段階Ｂおよび図式６の段階Ｐ（パートＢ）において説明した一般手順を適切に変更することにより、１５および５０（Ｉｚｕｍｉ，Ｍ．；Ｓｕｈａｒａ，Ｙ．；Ｉｃｈｉｋａｗａ，Ｙ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８，６３，４８１１に従って調製したもの）から調製することができる。

化合物５３の調製
段階Ａ： ４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−（［（３Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェニル＝２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１，５−ジチオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（５２）の調製
化合物５２は、図式６の段階Ｂにおいて説明した手順を適切に変更することにより、２３および５０から調製することができる。

段階Ｂ： ４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝フェニル＝１，５−ジチオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（５３）の調製
化合物５３は、次の方法に従って調製することができる（例えば、Ｒｏｄｅｂａｕｇｈ，Ｒ．；Ｄｅｂｅｎｈａｍ，Ｊ．Ｓ．；ａｎｄ Ｆｒａｓｅｒ−Ｒｅｉｄ，Ｂ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９６，３７，５４４７参照）。塩化鉄（１２当量）を０℃で無水ＤＣＭ中の５２の溶液に添加する。完了したと考えられたら、この反応物を水に注入し、ＤＣＭで３回抽出する。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。様々なクロマトグラフ法を利用することによりこの粗製残留物の精製を遂行して、脱ベンジル化材料を得ることができる。この後、この生成物を、図式６の段階Ｐ（パートＢ）において説明した反応条件に付して、化合物５３を得る。

４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝フェニル＝１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（５４）の調製
化合物５４は、図式９の段階ＡからＢに概要を示した手順を適切に変更することにより、２３および２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−（２，２，２−トリクロロエタンイミドイル）−Ｄ−グルコピラヌロン酸メチルから調製することができる。

化合物５８の調製
段階Ａ： 化合物５６
化合物５６は、図式３の段階Ｃにおいて説明した一般手順に従い、この後、図式６の段階Ｊにおいて説明した一般手順に従って、５５（Ｉｚｕｍｉ，Ｍ．；Ｓｕｈａｒａ，Ｙ．；Ｉｃｈｉｋａｗａ，Ｙ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８，６３，４８１１に従って調製したもの）から調製することができる。

段階Ｂ： ５７の調製
化合物５７は、次の手順に従って調製することができる（例えば、Ｊｏｈｎｓ，Ｂ．Ａ．；Ｐａｎ，Ｙ．Ｔ．；Ｅｌｂｅｉｎ，Ａ．Ｄ．Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｃ．Ｒ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９７，１１９，４８５６参照）。９−ＢＢＮ（２．０当量）を、室温で、適切な容量のＴＨＦ中の５６（１．０当量）の溶液に添加し、得られた溶液を室温と還流温度の間で、適切には４時間、攪拌させておく。この反応混合物を室温に冷却し、３ＭのＫ_３ＰＯ_４水溶液（２．６当量）を添加する。適切には１５分後、ジメチルホルムアミド中のトリフレート２５（０．９当量）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）パラジウム（ＩＩ）ＤＣＭ付加体（０．１当量）の溶液をカニューレにより添加する。得られた混合物を、反応が完了したと考えられるまで、室温で攪拌させておく。この混合物を水に注入し、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。様々なクロマトグラフ法を利用することによりこの粗製残留物の精製を遂行して、５７を得ることができる。

段階Ｃ： ５８の調製
化合物５８は、図式６の段階Ｐにおいて説明した一般手順に従って調製することができる。

段階Ａ： ６０の調製
化合物６０は、図式１１の段階ＢからＣにおいて説明した一般手順を適切に変形することにより、５９（Ｈｏｕｌｔｏｎ，Ｊ．Ｓ；Ｍｏｔｈｅｒｗｅｌｌ，Ｗ．Ｂ．；Ｒｏｓｓ，Ｂ．Ｃ．；Ｔｏｚｅｒ，Ｍ．Ｊ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｄ．Ｊ．；ａｎｄ Ｓｌａｗｉｎ，Ａ．Ｍ．Ｚ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９３，４９，８０８７）および２５から調製することができる。

化合物６３の調製
段階Ａ： ３，４，５，７−テトラ−Ｏ−アセチル−２，６−アンヒドロ−１−デオキシ−１，１−ジフルオロ−２−チオ−Ｄ−グルコヘプト−１−エニトール（６１）の調製
化合物６１は、図式７の段階Ｆ（パートＢ）において説明した一般手順に従って、５６ａ（図式１１の段階Ａ参照）から調製することができる。

段階Ｂ： ６２の調製
化合物６２は、図式１１の段階Ｂにおいて説明した一般手順を適切に変更することにより、調製することができる。

段階Ｃ： ６３の調製
化合物６３は、図式６の段階Ｏ（パートＢ）において説明した一般手順を適切に変更することにより、調製することができる。

化合物６６の調製
段階Ａ： 三酢酸（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−４−｛４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（アセチルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］ベンジル｝−６−［（アセトキシ）メチル］シクロヘキシル−１，２，３−トリイル（６５）の調製
化合物６５は、図式１１の段階Ｂに概要を示した手順を適切に変更することにより、６４（Ｇｏｍｅｚ，Ａ．Ｍ．；Ｄａｎｅｌｏｎ，Ｇ．Ｏ．；Ｖａｌｖｅｒｄｅ，Ｓ．；Ｌｏｐｅｚ，Ｊ．Ｃ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８，６３，９６２６に従って調製したもの）から調製することができる。

段階Ｂ： （３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４−トリヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝フェニル）アゼチジン−２−オン（６６）の調製
化合物６６は、図式６の段階Ｐ（パートＢ）に概要を示した手順を適切に変更することにより、６５から調製することができる。

化合物７７の調製
段階Ａ： ２，６−アンヒドロ−３，４，５−トリ−Ｏ−ベンジル−１−デオキシ−１，１−ジフルオロ−７−Ｏ−（メトキシメチル）−Ｌ−グルコ−ヘプト−１−エニトール（７３）の調製
化合物６８は、次の手順に従って６７（Ｎｉｃｏｌａｏｕ，Ｋ．Ｃ．；Ｆｌｏｒｋｅ，Ｈ．；Ｅｇａｎ，Ｍ．Ｇ．；Ｂａｒｔｈ，Ｔ．；Ｅｓｔｅｖｅｚ，Ｖ．Ａ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９５，３６，１７７５に従って調製したもの）から調製することができる（例えば、Ｔｏｋｕｔａｋｅ，Ｓ．；Ｕｃｈｉｄａ，Ｒ．；Ｋｏｔａｎｉ，Ｋ．；Ｓａｉｔｏ，Ｋ．；Ｙａｍａｊｉ，Ｎ．Ｃａｒｂ．Ｒｅｓ．１９９３，２３８，１０９参照）。クロロメチルメチルエーテル（５．０当量）およびＤＩＰＥＡ（５．０当量）を、適切な容量のＤＣＭ中の６７（１．０当量）の溶液に添加し、この混合物を、反応が完了したと考えられるまで、室温と６０℃の間で攪拌させておく。混合物を真空下で蒸発させ、様々なクロマトグラフ法を使用してこの最終生成物６８を精製する。

段階Ｂ： （６９）の調製
化合物６９は、図式６の段階Ｆ、続いて図式３の段階Ｃにおいて説明した一般手順を適切に変更することにより、６８から調製することができる。次に、得られたアルデヒドを以下の反応条件に付して、対応する酸を生じさせることができる（例えば、Ｓｈｉｏｚａｋｉ，Ｍ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１，５６，５２８）。過ヨウ素酸ナトリウム（４．０当量）および酸化ルテニウム・水和物（０．１３当量）を、適切な容量のアセトニトリル−四塩化炭素−水（２：２：３）中の上記アルデヒド（１．０当量）の溶液に添加し、得られた混合物を、反応が完了したと考えられるまで、室温で攪拌させておく。この反応混合物を水に注入し、酢酸エチルで３回抽出する。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。この後、様々なクロマトグラフ法を利用することによりこの粗製残留物を精製して、６９を得ることができる。

段階Ｃ： ２，６−アンヒドロ−３，４，５−トリ−Ｏ−ベンジル−１−デオキシ−１，１−ジフルオロ−７−Ｏ−（メトキシメチル）−Ｌ−グルコ−ヘプト−１−エニトール（７０）の調製
化合物７０は、図式７の段階ＣからＥにおいて説明した一般手順を適切に変更することにより、６９から調製することができる。

段階Ｄ： ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−４，５，６−トリス（ベンジルオキシ）−２，２−ジフルオロ−３−［（メトキシメトキシ）メチル］シクロヘキシル｝メタノール（７１）の調製
化合物７１は、図式６の段階ＩからＫにおいて説明した一般手順を適切に変更することにより調製することができる。

段階Ｅ： ［（｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２，６−ビス（ベンジルオキシ）−３−［（ベンジルオキシ）メチル］−４，４−ジフルオロ−５−［（メトキシメトキシ）メチル］シクロヘキシル｝オキシ）メチル］ベンゼン（７２）の調製
化合物７２は、図式２において説明した一般手順を適切に変更することにより調製することができる。

段階Ｆ： ｛（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−４，５，６−トリス（ベンジルオキシ）−３−［（ベンジルオキシ）メチル］−２，２−ジフルオロシクロヘキシル｝メタノール（７３）の調製
化合物７３は、次の方法に従って調製することができる（例えば、Ｈａｎｅｓｓｉａｎ，Ｓ．；Ｄｅｌｏｒｍｅ，Ｄ．；Ｄｕｆｒｅｎｓｅ，Ｙ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９８４，２５，２５１５参照）。臭化トリメチルシリル（４．０当量）を適切な容量のＤＣＭ中の７２（１．０当量）の冷却（−３０℃）溶液に添加する。得られた溶液を１時間、−３０℃で、この後、反応が完了したと考えられるまで０℃で攪拌させておく。この混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液に注入し、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。様々なクロマトグラフ法を利用することによりこの粗製残留物の精製を遂行して、７３を得ることができる。

段階Ｇ： （１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−４，５，６−トリス（ベンジルオキシ）−３−［（ベンジルオキシ）メチル］−２，２−ジフルオロシクロヘキサノール（７４）の調製
化合物７４は、図式３の段階Ｃにおいて説明した一般手順、続いて上記段階Ｂにおいて説明したような酸の酸化、続いて図式７の段階ＣからＤにおいて説明したような第三アルコールへの転化を適切に変更することにより調製することができる。

段階Ｈ： （３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−４，５，６−トリス（ベンジルオキシ）−３−［（ベンジルオキシ）メチル］−２，２−ジフルオロシクロヘキサノン（７５）の調製
化合物７５は、図式３の段階Ｃにおいて説明した一般手順を適切に変更することにより調製することができる。

段階Ｉ： （｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５，６−ビス（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−４−（ジフルオロメチレン）−３，３−ジフルオロシクロヘキシル］オキシ｝メチル）ベンゼン（７６）の調製
化合物７６は、次の方法に従って調製することができる（例えば、Ｓｃｈｗａｒｚ，Ｓ．；Ｔｈｉｅｍｅ，Ｉ．；Ｋｏｓｅｍｕｎｄ，Ｄ．；Ｕｎｄｅｕｔｓｃｈ，Ｂ．；Ｋｕｍｍｅｒ，Ｍ．；Ｇｏｒｌｓ，Ｈ．；Ｒｏｍｅｒ，Ｗ．；Ｋａｕｆｅｎａｎｎ，Ｇ．；Ｅｌｇｅｒ，Ｗ．；Ｈｉｌｌｉｓｃｈ，Ａ．；Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，Ｂ．Ｐｈａｍｉａｚｉｅ ２００１，５６，８４３参照）。ｔ−ブチルリチウム（１．０当量）を適切な容量のエチレングリコールジメチルエーテル／ｎ−ペンタン（５：１）中のリン酸ジエチルジフルオロメチル（１．０当量）の−７０℃溶液に添加し、得られた溶液を１５分間、攪拌させておく。適切な容量のエチレングリコールジメチルエーテル／ｎ−ペンタン（５：１）中のケトン７５（０．４当量）の溶液を添加する。この反応混合物を３０分間、−７０℃に維持し、この後、反応混合物が８０℃に達するまでゆっくりと蒸留し、最終的には、反応が完了したと考えられるまで、加熱して還流させる。室温に冷却した後、水で反応を停止させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。様々なクロマトグラフ法を利用することによりこの粗製残留物の精製を遂行して、７６を得ることができる。

段階Ｊ： （３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２，２−ジフルオロ−４，５，６−トリヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］（ジフルオロ）メチル］フェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オン（７７）の調製
化合物７７は、図式１１の段階ＢからＣにおいて説明した一般手順を適切に変更することにより調製することができる。

化合物７８の調製
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジフルオロ−４，５，６−トリヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オン（７８）の調製
化合物７８は、図式１１の段階ＡからＣにおいて説明した一般手順を適切に変更することにより、７５および２５から調製することができる。

化合物８０の調製
段階Ａ： 三酢酸（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（アセチルオキシ）メチル］−６−オキソシクロヘキサン−１，２，３−トリイル（７９）の調製
−７８℃で適切な容量のＤＣＭ中の６４（１．０当量）の溶液を、反応が完了したと考えられるまで、オゾンでバブリングする。次に、過剰なオゾンが除去されるまで、この溶液を窒素でバブリングする。硫化ジメチル（１０当量）を添加し、この溶液を攪拌しながら放置して室温に温める。揮発物を蒸発させ、様々なクロマトグラフ法を用いて生成物７９を精製することができる。

段階Ｂ： （３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−｛ジフルオロ［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４−トリヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−２−オン（８０）の調製
化合物８０は、図式１５の段階ＩからＪにおいて説明した一般手順を適切に変更することにより調製することができる。

化合物８２の調製
段階Ａ： （３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−４−（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４−トリ（ベンジルオキシ）−５−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］チオ｝フェニル）アゼチジン−２−オン（８１）の調製
化合物８１は、図式６の段階Ｂ、段階Ｐ（パートＢ）および段階ＧからＫにおいて説明した一般手順を適切に変更することにより、６−Ｏ−アセチル−２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−１−Ｏ−（２，２，２−トリクロロエタンイミドイル）−α−Ｄ−グルコピラノース（Ｗａｎｇ，Ｙ．；Ｍａｏ，Ｊ．；Ｃａｉ，Ｍ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９９，２９，２０９３に従って調製したもの）から調製することができる。

段階Ｂ： （３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４−トリヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］チオ｝フェニル）アゼチジン−２−オン（８２）の調製
化合物８２は、図式９の段階Ｂ（パートＡ）において説明した一般手順を適切に変更することにより調製することができる。

Claims (17)

1. 式Ｉ：
   

   

   （式中、
   Ａｒ^１およびＡｒ^２は、アリールおよびＲ^４−置換アリールから成る群より独立して選択され；
   Ｘ、ＹおよびＺは、−ＣＨ_２−、−ＣＨ（Ｃ_１−６アルキル）−および−Ｃ（Ｃ_１−６アルキル）_２−から成る群より独立して選択され；
   Ｒは、−ＯＲ^６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ^６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ^９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ^６Ｒ^７、糖残基、二糖残基、三糖残基および四糖残基から成る群より選択され；
   Ｒ^１は、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびアリールから成る群より選択されるか、ＲとＲ^１とが一緒にオキソになり；
   Ｒ^２は、−ＯＲ^６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ^６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ^９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ^６Ｒ^７から成る群より選択され；
   Ｒ^３は、水素、−Ｃ_１−６アルキルおよびアリールから成る群より選択されるか、Ｒ^２とＲ^３とが一緒にオキソになり；
   ｑ、ｒおよびｔは、各々独立して、０および１から選択され、ｍ、ｎおよびｐは、各々独立して、０、１、２、３および４から選択されるが、但し、ｑおよびｒのうち少なくとも一方は、１であり、ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒの合計は、１、２、３、４、５または６であること、ならびにｐが０であり、ｒが１であるとき、ｍ、ｑおよびｎの合計は、１、２、３、４または５であることを条件とし；
   Ｒ^４は、−ＯＲ^６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ^６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ^９、−Ｏ−Ｃ_１−５アルキル−ＯＲ^６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ^６Ｒ^７、−ＮＲ^６Ｒ^７、−ＮＲ^６（ＣＯ）Ｒ^７、−ＮＲ^６（ＣＯ）ＯＲ^９、−ＮＲ^６（ＣＯ）ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^９、−ＣＯＯＲ^６、−ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＯＲ^６、−ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^９、−Ｏ−Ｃ_１−１０アルキル−ＣＯＯＲ^６、−Ｏ−Ｃ_１−１０アルキル−ＣＯＮＲ^６Ｒ^７およびフルオロから成る群より存在ごとに独立して選択される１から５個の置換基であり；
   Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、水素、Ｃ_１−６アルキル、アリールおよびアリール置換Ｃ_１−６アルキルから成る群より存在ごとに独立して選択され；
   Ｒ^９は、Ｃ_１−６アルキル、アリールおよびアリール置換Ｃ_１−６アルキルから成る群より独立して選択され；
   Ｒ^５は、
   （ａ）−Ｒ^１０−Ｒ^１１（この式中のＲ^１０は、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ（Ｃ_１−６アルキル）−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＮＲ^６Ｒ^７および−Ｆから成る群より選択される１から３個の置換基で置換されている−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ_２−および−Ｃ_１−６ｎ−アルキル−から成る群より選択される。）；
   （ｂ）−Ｒ^１２−Ｒ^１３［この式中のＲ^１２は、（ｉ）結合ならびに（ｉｉ）−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ_２−、−Ｃ_１−６ｎ−アルキル−、および−Ｃ_１−６ｎ−アルキル−Ｎ（Ｒ^６）−から成る群より選択される構成員（この場合のアルキル基は、非置換であるか、−ＯＨ、オキソ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ（Ｃ_１−６アルキル）、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＮＲ^６Ｒ^７および−Ｆから成る群より選択される１から３個の置換基で置換されている。）であるが、但し、Ｒ^１２が結合であるときには、ｔは、１であることを条件とする。］
   から選択され；
   Ｒ^１１は、糖残基、二糖残基、三糖残基および四糖残基から成る群より選択され；
   Ｒ^１３は、
   （ａ）
   

   

   から成る群より選択されるチオ糖残基（この場合、Ｒ^１４は、（ｉ）直接結合ならびに（ｉｉ）−Ｆ、−Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＯＣＦ_３、−ＯＨ、−Ｏ−ＰＧ、−ＯＲ^１１および−ＯＲ^１３から成る群の構成員から存在ごとに独立して選択されるが、但し、（Ａ）Ｒ^１４のうちの１つ、１つの存在のみが、直接結合であること、（Ｂ）カルボニルに隣接するＲ^１４は、−Ｆでないこと、および（Ｃ）Ｒ^１４の１つより多くの存在が、−ＯＲ^１１および−ＯＲ^１３から選択されないことを条件とする。）；
   （ｂ）
   

   

   から成る群より選択されるフルオロ糖残基（この場合、Ｒ^１４は、（ｉ）直接結合ならびに（ｉｉ）Ｆ、−Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＯＣＦ_３、−ＯＨ、−Ｏ−ＰＧ、−ＯＲ^１１および−ＯＲ^１３から成る群の構成員から存在ごとに独立して選択されるが、但し、（Ａ）Ｒ^１４のうちの１つ、１つの存在のみが、直接結合であること、（Ｂ）Ｒ^１４の少なくとも１つの存在は、−Ｆであること；（Ｃ）カルボニルに隣接するＲ^１４は、−Ｆでないこと、および（Ｄ）Ｒ^１４の１つより多くの存在が、−ＯＲ^１１および−ＯＲ^１３から選択されないことを条件とする。）；
   （ｃ）
   

   

   （この場合、Ｒ^１５は、（ｉ）直接結合ならびに（ｉｉ）−Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＯＣＦ_３、−ＯＨ、−Ｏ−ＰＧ、−ＯＲ^１１および−ＯＲ^１３、−ＳＲ^１１、−ＳＲ^１３、ＮＲ^６Ｒ^１１、およびＮＲ^６Ｒ^１３から成る群の構成員から存在ごとに独立して選択されるが、但し、（Ａ）Ｒ^１５のうちの１つ、１つの存在のみが、直接結合であること、および（Ｂ）Ｒ^１５の１つより多くの存在が、−ＯＲ^１１、−ＯＲ^１３、−ＳＲ^１１、−ＳＲ^１３、−ＮＲ^６Ｒ^１１、およびＮＲ^６Ｒ^１３から選択されないことを条件とする。）
   から成る群より選択され；
   Ｒ^１６は、−Ｈおよび−Ｆから成る群より存在ごとに独立して選択され；
   ＰＧは、ヒドロキシル保護基であるが；但し、
   Ｒ^５は、共に結合している糖残基とＲ^１３の定義の範囲内の構成員とのあらゆる組合せ４つ以下からは成ることを条件とし；
   Ｒ^１７は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＮＲ^６Ｒ^７およびハロゲンから成る群より選択される。）
   の化合物およびこれらの医薬適合性の塩およびエステル。
2. −（Ｏ）_ｔ−Ｒ^５部分が、アゼチジノンとはパラにフェニル環に結合しており、ならびにＲ^５基が、−Ｒ^１０または−Ｒ^１２のいずれか、および共に結合している糖残基とＲ^１３の定義の範囲内の構成員との組合せ１つまたは２つから成る、請求項１に記載の化合物。
3. 式Ｉａ：
   

   

   の請求項１に記載の化合物ならびにこの医薬適合性の塩およびエステル。
4. Ｒ^５基が、共に結合している糖残基とＲ^１３の定義の範囲内の構成員との組合せ１つまたは２つから成る、請求項３に記載の化合物。
5. ｔが、１であり、Ｒ^５が、−Ｒ^１２−Ｒ^１３であり、Ｒ^１２が、結合である、請求項２に記載の化合物。
6. Ｒ^１３が、チオ糖である、請求項５に記載の化合物。
7. Ｒ^１３が、
   

   

   （式中、位置１のＲ^１５は、直接結合である。）
   である、請求項５に記載の化合物。
8. （ａ）残りすべてのＲ^１５基が、−ＯＨである；および（ｂ）位置４のＲ^１５が、−ＯＲ^１１であり、残りのＲ^１５基が、−ＯＨである、請求項７に記載の化合物。
9. ｔが、０であり、Ｒ^５が、−Ｒ^１０−Ｒ^１１である、請求項２に記載の化合物。
10. Ｒ^１１が、糖残基または二糖残基である、請求項９に記載の化合物。
11. Ｒ^１０が、−Ｓ−および−ＣＦ_２−から選択される、請求項１０に記載の化合物。
12. 血漿コレステロールレベルを低下させる方法であって、請求項１に記載の化合物の治療有効量をこうした治療が必要な患者に投与することを含む、前記方法。
13. 高コレステロール血症を治療する方法であって、請求項１に記載の化合物の治療有効量をこうした治療が必要な患者に投与することを含む、前記方法。
14. アテローム硬化症を治療する方法であって、請求項１に記載の化合物の治療有効量をこうした治療が必要な患者に投与することを含む、前記方法。
15. アテローム硬化症の危険を低下させる方法であって、請求項１に記載の化合物の予防有効量をこうした治療が必要な患者に投与することを含む、前記方法。
16. アテローム硬化性疾患事象を有する危険を減少させる方法であって、請求項１に記載の化合物の予防有効量をこうした事象の危険がある患者に投与することを含む、前記方法。
17. 請求項１に記載の化合物および医薬適合性の担体を含む医薬組成物。