MX2007005493A - Procesos para la preparacion de (3r,4s)-4-((4-benciloxi)fenil)-1- (4-fluorofenil)-3-((s)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil-2- azetidinona, un intermedio para la sintesis de ezetimibe. - Google Patents

Procesos para la preparacion de (3r,4s)-4-((4-benciloxi)fenil)-1- (4-fluorofenil)-3-((s)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil-2- azetidinona, un intermedio para la sintesis de ezetimibe.

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Bhupendra Tyagi
Nitin Gupta
Nurit Perlman
Suhail Ahmad
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Abstract

La invencion comprende (3R, 4S)-4-((4-benciloxi)fenil)-1-(4- fluorofenil)-1-(3-(4-fluorofenil)-3-oxo-propil)-2-azetidinona (Compuesto 2a) que tiene una pureza enantiomerica de por lo menos el 97,5%. La invencion tambien comprende el compuesto 2a que tiene una pureza quimica de por lo menos el 97%. La invencion tambien comprende procesos para preparar el Compuesto 2a desde el compuesto 1 que tiene la siguiente formula (I). Compuesto 1. La invencion tambien comprende procesos para preparar un compuesto que tiene la formula (II), desde un compuesto que tiene la siguiente formula (III), en donde R se selecciona del grupo formado por H o un grupo protector de hidroxilo. La invencion tambien comprende procesos para preparar el Compuesto 2a, preferentemente para formar el Compuesto 2a-Forma 01. Tambien estan incluidos procesos para preparar ezetimibe desde el Compuesto 2a-Forma 01 o el Compuesto 2a preparado de acuerdo con la invencion, composiciones que contienen ese ezetimibe, y metodos para reducir el colesterol usando esa composicion.

Description

PROCESOS PARA LA PREPARACIÓN DE (3R, 4S) -4- ( (4-BENCILOXI) FENIL) -1- (4-FLUOROFENIL) -3- ( (S) -3- (4-FLUOROFENIL) -3-HIDROXIPROPIL) -2- AZETIDINONA, UN INTERMEDIO PARA LA SÍNTESIS DE EZETIMIBE Campo de la invención La invención se relaciona con la preparación de compuestos para la sintesis de ciertas azetidinonas hidroxi-alquil sustituidas. Más particularmente, la invención se relaciona con la (3S,4S)-4- ( (4-benciloxi) fenil) -1- (4-fluorofenil) -3- ( (S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil) -2-azetidinona, con métodos para su preparación, y con métodos para su uso en la preparación de ezetimibe.
Antecedentes de la invención Las azetidinonas hidroxi-alquil sustituidas son útiles como agentes contra la hipercolesterolemia en el tratamiento y la prevención de la aterosclerosis. Ezetimibe, 1- (4-fluorofenil) -3 (R) - [3- (4-fluorofenil) -3 (S) -hidroxipropil] -4 (S) - (4-hidroxifenil) -2-azetidinona, es un inhibidor selectivo del colesterol intestinal y de la absorción de fitoesteroles relacionada. La fórmula empírica para ezetimibe es C24H2?F2N02 y su peso molecular es 409,4. Ezetimibe es un polvo cristalino blanco que es libremente a muy soluble en etanol, metanol y acetona y es prácticamente insoluble en agua. Ezetimibe tiene la siguiente estructura química: Ezetimibe Ezetimibe es el ingrediente activo de ZETIA®, fabricado por Merck/Schering-Plough Pharmaceuticals, y está aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos para su uso en pacientes con elevado colesterol para reducir el colesterol LDL y el colesterol total.
Ezetimibe se puede preparar reduciendo (3R, 4S) -4- ( (4-benciloxi) fenil) -1- (4-fluorofenil) -3- (3- (4-fluorofenil) -3-oxipropil) -2-azetidinona (Compuesto I) con un complejo de borano y sulfuro de dimetilo o un complejo de borano y tetrahidrofurano en tetrahidrofurano en la presencia del reactivo de Corey y posteriormente desprotegiendo el grupo bencilo, como se muestra en el Esquema 1, a continuación. Esquema 1 Compuesto 1 Compuesto 2a (RSS] Compuesto 2b (RSR) Ezetimibe El proceso de reducción produce dos isómeros, el Compuesto 2a, o (3R, 4S) -4- ( (4-benciloxi) fenil) -1- (4-fluorofenil) -3- ( (S) -3- (4- fluorofenil) -3-hidroxipropil) -2-azetidinona, y el Compuesto 2b, o (3R, 4S) -4- ( (4-benciloxi) fenil) -1- (4-fluorofenil) -3- ( (R) -3- (4- fluorofenil) -3-hidroxipropil) -2-azetidinona. El Compuesto 2a es el isómero deseado que produce el ezetimibe con la quiralidad correcta. El Compuesto 2b es un isómero indeseable que es muy difícil de remover tanto durante la reducción como la síntesis •final para formar ezetimibe. Se ha informado que el Compueto 2b generalmente se produce con un 8% a 10% de rendimiento durante el proceso de reducción.
La Patente Estadounidense N° 5.886.171 '("la patente ?171") informa que la forma cristalina del Compuesto 2a se obtiene a partir de la mezcla de solventes acetato de etilo y hexano. La forma cristalina del Compuesto 2a revelada en la patente ?171 se denomina en la presente la Forma 01.
Existe una necesidad de métodos para preparar el Compuesto 2a que tiene una cantidad baja del isómero indeseable Compuesto 2b.
Descripción de las Figuras Figura la: Patrón de Difracción de Rayos X del Compuesto 2a-Forma 01 recristalizada desde tolueno de acuerdo con el Ejemplo 1.
Figura lb: Valores de Difracción de Rayos X del Compuesto 2a-For a 01 recristalizada desde tolueno de acuerdo con el Ejemplo 1.
Figura 2a: Patrón de Difracción de Rayos X del Compuesto 2a-Forma 01 cristalizada desde acetato de etilo y hexano reproducida desde la patente ?171.
Figura 3a: Patrón de Difracción de Rayos X del Compuesto 2a-Forma 01 recristalizado desde tolueno de acuerdo con el Ejemplo 2.
Figura 3b: Valores de Difracción de Rayos X 'del Compuesto 2a-Forma 01 recristalizada desde tolueno de acuerdo con el Ejemplo 2.
Figura 4a: Patrón de Difracción de Rayos X del Compuesto 2a-For a 01 recristalizada desde etanol de acuerdo con el Ejemplo 3.
Figura 4b: Valores de Difracción de Rayos X del Compuesto 2a-For a 01 recristalizada desde etanol de acuerdo con el Ejemplo 3.
Extracto de la invención En una realización, la invención comprende el Compuesto 2a que tiene una pureza enantiomérica de por ' lo menos un 97,5%, preferentemente por lo menos el 98,5% y más preferentemente por lo menos el 99%.
En otra realización, la invención comprende el Compuesto 2a que tiene menos del 2,5% del Compuesto 2b, más preferentemente menos del 1,5% y más preferentemente menos del 1% de área de HPLC.
En una realización, la invención comprende el Compuesto 2a que tiene una pureza química de por lo menos el 97%, preferentemente de por lo menos el 98%, y más preferentemente de por lo menos el 99% de área de HPLC.
En una realización, la presente invención comprende un proceso para preparar el Compuesto 2a que comprende combinar (3R,4S)-4-( (4-benciloxi) fenil) -1- (4-fluorofenil) -3- (4-fluorofenil) -3-oxopropil) -2-azetidinona (Compuesto 1) con un solvente seleccionado del grupo formado por éter cíclico, éter , hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos y mezclas de ellos para obtener una solución; agregar un ácido, un catalizador quiral y una cantidad suficiente de un agente reductor borano para obtener el Compuesto 2a; y recuperar el Compuesto 2a.
Preferentemente, el proceso produce el Compuesto 2a que tiene una pureza enantiomérica de por lo menos un 97,5%, más preferentemente por lo menos un 98,5% y más preferentemente por lo menos un 99%.
En una realización, la invención comprende un proceso para preparar el Compuesto 2a que comprende cristalizar el Compuesto 2a desde un solvente que comprende isopropanol, etanol y mezclas de ellos, usar un antisolvente tal como hexano o heptano. Preferentemente, el Compuesto 2a obtenido es el Compuesto 2a-Forma 01.
La invención también comprende un proceso para cristalizar el Compuesto 2a que comprende cristalizar el Compuesto 2a desde un solvente que comprende tolueno, entaol, acetonitrilo, metil isobutil cetona (MIBK) , diclorometano-hexano, metnaol, acetona-agua y mezclas de ellos. Preferentemente, el Compuesto 2a cristalizado es el Compuesto 2a-Forma 01. Preferentemente, el proceso se realiza después de un primer paso de cristalización.
En otra realización, la invención comprende el Compuesto 2a preparado de acuerdo con un proceso de la invención.
En „ otra realización, la invención comprende un proceso para preparar ezetimibe que comprende convertir un Compuesto 2a de la invención en ezetimíbe. La invención también comprende preparar el Compuesto 2a de acuerdo con un proceso de la invención, y convertir el Compuesto 2a en ezetimibe. La invención también comprende ezetimibe preparado desde él.
En otra realización, la invención comprende un proceso para preparar ezetimibe que comprende preparar el Compuesto 2a-Forma 01, de acuerdo con un proceso de la invención, y convertir el Compuesto 2a-Forma 01 en ezetimibe. La invención también comprende ezetimibe preparado desde él.
En una realización, la invención comprende un proceso para preparar un compuesto de la fórmula: Que comprende combinar un compuesto inicial de la fórmula: En donde R es H o un grupo protector de hidroxilo; un catalizador quiral; una fuente de hidrógeno que incluye por lo menos uno de ácido fórmico o una sal de él, alcohol secundario de C3~C?3/ o ciclohexadieno; y un solvente orgánico, y recuperar el producto.
En una realización, " la invención comprende un proceso para preparar el compuesto de la fórmula: Que comprende combinar un compuesto inicial de la fórmula: En donde R es H o un grupo protector de hidroxilo, y un catalizador quiral bajo un medio de gas inerte; agregar ua base orgánica para obtener una mezcla de la reacción; someter la mezcla de la reacción a una presión de hidrógeno de 4 bares a 40 bares para producir el producto; y recuperar el producto.
En una realización, la invención comprende un proceso para preparar ezetimibe que comprende preparar el Compuesto 2a de acuerdo con un proceso de la invención, y convertir el Compuesto 2a en ezetimibe. La invención también comprende ezetimibe preparado a partir uno cualquiera de los procesos de la invención. La invención también comprende una composición farmacéutica que comprende ezetimibe preparado de acuerdo con un proceso de la presente invención, y por lo menos un excipiente framacéuticamente aceptable.
En otra realización, la invención comprende un proceso para preparar una formulación farmacéutica que comprende combinar ezetimibe preparado de acuerdo con un proceso de la invención con por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En una realización, la invención comprende el uso de ezetimibe preparado de acuerdo con un proceso de la presente invención para la fabricación de una composición farmacéutica.
En otra realización, la invención comprende un método de reducir el colesterol que comprende administrar a un mamífero que lo necesita una composición de la invención.
Descripción Detallada de la invención Como se utiliza en la presente, el término "ezetimibe-cetona" se refiere a 1- (4-fluorofenil) -3- (R) - [3- (4-fluorofenil) -3-oxopropil] -4 (S) - (4-hidroxifenil) -2-azetidinona.
La reducción del Compuesto 1 con agentes reductores de borano produce dos isómeros, el Compuesto 2a y el Compuesto 2b: Compuesto 1 Compuesto 2a (RSS) Compuesto 2b (RSR) La invención comprende el Compuesto 2a que tiene una pureza enantiomérica de por lo menos el 97,5%, más preferentemente de por lo menos el 98,5%, y más preferentemente de por lo menos el 99%.
La invención también comprende el Compuesto 2a que tiene menos del 2,5% del Compuesto 2b, más preferentemente menos del 1,5%, y más preferentemente menos del 1% de área por HPLC.
La invención también comprende el Compuesto 2a que tiene una pureza química de por lo menos el 97%, preferentemente de por lo menos el 98%, y más preferentemente de por lo menos el 99% de área por HPLC.
La invención comprende un proceso para preparar el Compuesto 2a que comprende: combinar (3R, 4S) -4- ( (4-benciloxi) fenil) -1- (4-fluorofenil) -3- (3- (4- (fluorofenil) -3- (oxopropil) -2-azetidinona (Compuesto 1) con un solvente seleccionado del grupo formado por éter cíclico, éter, hidrocarburos halogenados, y mezclas de ellos para obtener una solución; agregar un ácido, un catalizador quiral, y una cantidad suficiente de un agente reductor de borano para obtener el Compuesto 2a; y recuperar el Compuesto 2a.
Ejemplos preferidos de éteres cíclicos son éteres de C2-C?o sustituido o no sustituido tales como óxido de etileno, tetrahidrofurano, 1-4-dioxano, 2-alquil (por ejemplo, de C?-C6) tetrahidrofurano y similares. Se prefieren los éteres cíclicos de C4-C6.
Como se utiliza en la presente, el términp "sustituido" o "sustituyente" se refiere a grupos comúnmente conocidos en el arte. Por ejemplo, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquilo cíclico, un grupo aralquilo, un grupo alquenilo cíclico, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo cian, un grupo arilo, grupo alcoxi, un grupo ariloxi, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo, un grupo sulfamoilo, un grupo carbamoilo, un grupo acilamino, un grupo diacilamino, un grupo ureido, un grupo uretano, un grupo sulfonamido, un grupo ariisulfonilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquiltio, un grupo ariltio, un grupo alquilamino, un grupo hidroxi, un grupo mercapto, o similares. De estos sustituyentes, aquellos que son grupos de C0-C6 son preferidos en algunas realizaciones. En algunas realizaciones, de estos sustituyentes, se prefieren aquellos que son grupos de C0-C2.
Ejemplos preferidos de éteres son éteres de C2-C?0 tales como éter dietílico, éter isopropílico, éter metil terc-butílico, y similares. Los éteres de C4-C6 son preferidos.
Los ejemplos preferidos de hidrocarburos aromáticos son hidrocarburos aromáticos de Ce-Cío sustituidos o no sustituidos tales como benceno, tolueno, xileno y similares. Los hidrocarburos aromáticos son preferidos.
Ejemplos preferidos de hidrocarburos halogenados son hidrocarburos cíclicos o acíclicos, saturados o insaturados, alifáticos o aromáticos. Ejemplos de hidrocarburos halogenados incluyen alcanos halogenados tales como clorometano, diclorometano, cloroetano, diclorotrifluoroetano, difluoroetano, hexacloroetano, o pentafluoroetano, alquenos halogenados tales como tetracloroetano, dicloroetano, tricloroetano, cloruro de vinilo, cloro-i, 3-butadieno, o clorotrifluoroetileno; o bencenos halogenados tales como benzotricloruro, cloruro de bencilo, bromobenceno, clorobenceno, clorotolueno, diclorobenceno, fluorobenceno, o triclorobenceno. ün halógeno preferido es cloro. Los hidrocarburos halogenados preferidos son hidrocarburos aromáticos o alcanos de Ci-Ce y más preferentemente son hidrocarburos aromáticos clorados o alcanos de C1-C4. Hidrocarburos halogenados más preferidos son clorobenceno, o- o p-diclorobenceno, diclorometano, o o-clorotolueno.
Se cree que el agregado de un ácido con el agente reductor de borano reduce la formación del isómero indeseable Compuesto 2b (configuración RSR) . La presencia de un ácido aumenta la pureza enantiomérica del Compuesto 2a, que es un isómero deseado útil para la preparación de ezetimibe (configuración RSS) .
Preferentemente, el ácido se selecciona del grupo formado por ácido etnaosulfónico, ácido trifluoroacético, eterato de trifluoruro de boro, y mezclas de ellos. El ácido preferido es ácido metanosulfónico. Preferentemente, la relación del ácido al Compuesto 1 está en un porcentaje molar del 1% al 5%, más preferentemente del 1,6% al Preferentemente, el solvente incluye por lo menos uno de tetrahidrofurano, tolueno, diclorometano, 2-metil THF, THF-éter metil terc-butílico, o acetato de etilo.
Preferentemente, el catalizador quiral incluye por lo menos uno de (R) -tetrahidro-l-metil-3, 3-difenil-lH, 3H-pirrolo [1, 2- C] [1,3,2] oxazaborolidina P (R) -Me-CBS") , o (R) -tetrahidro-1-fenil-3, 3-difenil-lH, 3H-pirrolo [1, 2-C] [1,3,2] oxazaborolidina (? (R) -fenil-CBS") . Más preferentemente, el catalizador quiral es (R) -Me-CBS. Preferentemente, el catalizador quiral se agrega a una temperatura de 25°C a 30°C.
Preferentemente, la relación del catalizador quiral al Compuesto 1 está en un porcentaje molar del 20% al 40%, y más preferentemente del 20% al 35%.
Los agentes reductores de borano incluyen complejos de borano tales como el complejo de borano y sulfuro de metilo, el complejo de borano y morfolina, el complejo de borano y piridina, el complejo de borano y tetrahidrofurano, el complejo de borano y tributilfosfina, el complejo de borano y trietilamina, el complejo de 'borano y trimetilamina, borano y 1,4-tioxano.
Preferentemente, el agente reductor de borano se selecciona del grupo formado por complejos de borano que incluyen el complejo de borano y tetrahidrofurano o el complejo de borano y sulfuro de dimetilo, el complejo de borano y 1,4-dioxano, borano y dietilanilina, borano y N-etil-N-isopropilanilina, N-borano fenilamina, catecoiborano, borano (preferentemente borano generado in situ), y mezclas de ellos. Más preferentemente, el agente reductor de borano es un complejo de borano y tetrahidrofurano o un complejo de borano y sulfuro de dimetilo.
Como se utiliza en la presente, "una cantidad suficiente" de un agente reductor de borano es una cantidad que reduzca el Compuesto 1 para formar el Compuesto 2. En una realización, la relación del agente reductor de borano al Compuesto 1 está en un porcentaje molar del 100% al 200% (o de 1,0 a 2,0 equivalentes molares del Compuesto 1) ; en otra realización la relación es del 100% al 170% (o de 1,0 a 1,7 equivalente molar del Compuesto 1).
Preferentemente, el agente reductor de borano se agrega después del ácido y el catalizador quiral, y más preferentemente después de enfriar. El agente reductor de borano se puede agregar antes o después del Compuesto 1. si el agente reductor de borano se agrega antes que el Compuesto 1, preferentemente se agrega a una temperatura de -30 °C a -15 °C, y más preferentemente a una temperatura de -25°C a -20°C.
Preferentemente, antes del paso de recuperación se obtiene una mezcla de la reacción que contiene el Compuesto 2a. Preferentemente, la mezcla de la reacción se agita. Preferentemente, la agitación es a una temperatura de 0°C a 15°C, más preferentemente a 10 °C.
Preferentemente, el paso de recuperación comprende enfriar la mezcla de la reacción con un solvente que incluye por lo menos uno de metanol o acetona, y extraerla. Preferentemente, antes de la extracción, se agrega un ácido adecuado para descomponer el exceso de complejo de borano, por ejemplo HCl. Preferentemente, la mezcla de la reacción se extrae con acetato de etilo y agua. La capa orgánica preferentemente se lava, se seca, por ejemplo sobre sulfato de sodio, se destila y se desgasifica, para producir el Compuesto 2a.
El Compuesto 2a puede cristalizarse en un solvente de cristalización que comprende isopropanol, etanol y mezclas de ellos, preferentemente usando un antisolvente tal como hexano o heptano. Preferentemente, el solvente/antisolvente incluye isopropanol-heptano, etanol-heptano, y mezclas de ellos.
Preferentemente, la relación de isoprop'anol-heptano o el etanol-heptano es de 10:1 a 1:10 en volumen, y más preferentemente de 1:5 en volumen. Preferentemente, se utiliza un antisolvente que incluye por lo menos uno de n-heptano o n-hexano.
Preferentemente, el Compuesto 2a cristalizado tiene una pureza enantiomérica de por lo menos un 97,5%, más preferentemente por lo menos un 98,5%, y más preferentemente por lo menos un 99%. Preferentemente, el Compuesto 2a cristalizado es el Compuesto 2a-Forma 01.
La invención también comprende un proceso para producir el Compuesto 2a cristalizando el Compuesto 2a desde un solvente que comprende isopropanol, etanol y mezclas de ellos, preferentemente usando un antisolvente tal como hexano o heptano. Preferentemente, el proceso produce una forma cristalina del Compuesto 2a, denominada Forma 01 del Compuesto 2a, caracterizada sustancialmente por patrones de PXRD ilustrados en las Figuras la, la, 3a o 4a. Preferentemente, el proceso produce el Compuesto 2a cristalino que tiene una pureza enantiomérica de por lo menos un 97,5%, más preferentemente por lo menos un 98,5%, y más preferentemente por lo menos un 99%.
La invención también comprende un proceso para cristalizar el Compuesto 2a cristalizando el Compuesto 2a desde un solvente que incluye tolueno, etanol, acetonitrilo, metil isobutil cetona (MIBK) , diclorometano-hexano, metanol, acetona-agua, o mezclas de ellos. Los solventes preferidos son tolueno, etanol, o mezclas de ellos. Preferentemente, el Compuesto 2a recristalizado es el Compuesto 2a-Forma 01. Preferentemente, el proceso se realiza después de un primer paso de cristalización.
La invención también comprende el Compuesto 2a preparado de acuerdo con un proceso de la invención. El Compuesto 2a preparado de acuerdo con la invención se puede usar para la síntesis de ezetimibe mediante métodos conocidos en el arte. El Ejemplo 10 ejemplifica un método de sintetizar ezetimibe desde el Compuesto 2a. Otras vías sintéticas se pueden encontrar, por ejemplo, en la patente ?171, incorporada en la presente como referencia.
La invención también comprende un proceso para preparar ezetimibe que comprende preparar el Compuesto 2a de acuerdo con un proceso de la invención, y convertir el Compuesto 2a en ezetimibe. El Compuesto 2a se puede convertir en ezetimibe de acuerdo con métodos conocidos en el arte, tales como el proceso ilustrado en el Ejemplo 10 o en la patente ?171. La invención también comprende ezetimibe preparado desde él.
La invención comprende un proceso para preparar ezetimibe que comprende preparar el Compuesto 2a-Forma 01, de acuerdo con un proceso de la invención, y convertir el Compuesto 2a-Forma 01 en ezetimibe. La invención también comprende ezetimibe preparado desde cualquier proceso de la invención.
La presente invención comprende un proceso para preparar un compuesto de la fórmula: Que comprende combinar un compuesto de la fórmula: en donde R es H o un grupo protector de hidroxilo; un catalizador quiral; una fuente de hidrógeno que incluye por lo menos uno de ácido fórmico o una sal de él, un alcohol secundario de C3-C13, o ciclohexadieno, y un solvente orgánico, y recuperar el producto. Preferen emente, R es H.
Preferentemente, el grupo protector de hidroxilo se selecciona del grupo formado por bencilo y sililo. Ejemplos de grupos protectores de sililo incluyen (Ra) (Rb) (Rc) -Si-, en donde Ra, Rb y Rc son los mismos o diferentes y cada uno se selecciona del grupo formado por alquilo de Ci a C6, fenilo, bencilo y similares. Preferentemente, el grupo protector de sililo se selecciona del grupo formado por trimetilsililo o terc-butildimetilsililo.
El catalizador quiral puede ser heterogéneo u homogéneo, y puede incluir catalizadores de Ra con ligandos quirales. Preferentemente, el catalizador quiral incluye por lo menos un catalizador seleccionado del grupo formado por: [(S)-Xilil-HexaPHEMP RuCl2 (S , S) -DPEN] , [ (S ) -hexaPHEMP RuCl2 (S, S) -DACH] , [ (S)-HexaPHEMP RuCl2 (S,S)-DPEN], [ (R) -PhanePhos RuCl2 (S,S)-DACH] , [ (R) -PhanePhos RuCl2 (S, S) -DPEN] , [ (S) -MeO-Xilil-PhanePhos RuCl2 (R,R)-DPEN], [ (R) -MeO-Xilil-PhanePhos RuCl2 (S,S)-DACH], [ (S)-Tol-BINAP RuCl2 (S,S)-DPEN], [ (S) -SynPhos RuCl2 (S, S) -DPEN] , [ (S)-Xilil-BINAP RuCl2 (S,S)-DPEN], [ (R) -F-Fenil-PhanePhos RuCl2 (S,S)-DPEN], [ (R)-MeO-Fenil-PhanePhos RuCl2 (S,S)-DPEN], [ (R) - MeO-Fenil-PhanePhos RuCl2 (S,S)-DACH], [ (R) -Xilil-PhanePhos RuCl2 (S,S)-DPEN], [ (S,S)-Me-DuPhos RuCl2 (S,S)-DPEN], (S,S) -TsDPEN Ru (p-cimeno) Cl, [ (S, S) -Me-DuPhos RuCl2 (S,S)-DPEN] y [ (S) -Tol-BINAP RuCl2 (S,S)-DPEN].
Preferentemente, el alcohol secundario de C3-C13 es isopropanol (IPA) .
Optativamente, se puede agregar una base. Preferentemente, la base es una base orgánica. Preferentemente, la base orgánica incluye por lo menos uno de trietilamina y terc-butóxido.
Preferentemente, el solvente orgánico se selecciona del grupo formado por: alcoholes diclorometano, THF, dioxano, y mezclas de ellos. Más preferentemente, el solvente orgánico se selecciona del grupo formado por diclorometano,' isopropanol, y mezclas de ellos.
Preferentemente, el proceso para preparar un compuesto de la fórmula: comprende combinar un compuesto de la fórmula: Con un catalizador quiral y un solvente orgánico; agregar una fuente de hidrógeno que incluye por lo menos uno de ácido fórmico o una sal de él, isopropanol, o ciclohexanodieno; agitar y recuperar el compuesto.
Preferentemente, antes de agregar la fuente de hidrógeno, se obtiene una solución.
Preferentemente, la fuente de hidrógeno se combina a una temperatura de 20°C a 40°C, y más preferentemente a una temperatura de 30°C. Preferentemente, la agitación es durante 10 a 30 horas, más preferentemente durante 19 horas.
Preferentemente, después de agitar, la mezcla de la reacción se analiza mediante HPLC. Basado en el análisis de HPLC, la cantidad adicional de un catalizador quiral y/o una fuente de hidrógeno puede agregarse a la mezcla de la reacción.
Preferentemente, después de agitar, la mezcla de la reacción se enfría a una temperatura de 30°C a 18°C, y más preferentemente de 25°C a 18 °C. Preferentemente, la recuperación comprende: agregar una solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno de sodio para obtener- un sistema de dos fases donde la fase orgánica contiene un precipitado, separar las fases, y extraer el precipitado de la fase orgánica. Preferentemente, la extracción comprende lavar la capa orgánica con agua, secar, filtrar y concentrar para obtener un precipitado. Optativamente, el precipitado se cristaliza también desde un solvente que comprende por lo menos uno de acetonitrilo, metil isobutil cetona, diclorometano-hexano, acetona-agua, etanol-heptano, etanol, tolueno, o una mezcla de alcohol de C?-C6 y agua.
La invención comprende un proceso para preparar un compuesto de la fórmula: Que comprende combinar un compuesto de la fórmula: En donde R es H o un grupo protector de hidroxilo, y un catalizador quiral bajo un medio de un gas inerte; agregar una base orgánica para obtener una mezcla de la reacción; someter la mezcla de la reacción a una presión de hidrógeno de 4 bares a 40 bares para producir el producto; y recuperar el producto.
Preferentemente, el grupo protector de hidroxilo se selecciona del grupo formado por bencilo y sililo. Ejemplos de grupos protectores de sililo incluyen (Ra) (Rb) (Rc)-Si-, en donde Ra, Rb y Rc son iguales o diferentes y cada uno se selecciona del grupo formado por alquilo de Ci a Ce, fenilo, bencilo o similares. Preferentemente, el grupo protector de sililo se selecciona del grupo formado por trimetilsililo o terc-butildimetilsililo.
Preferentemente, el gas inerte es nitrógeno. Preferentemente, el medio de gas inerte se mantiene a una presión de 4 bares a 15 bares, y más preferentemente de 10 bares.
Preferentemente, después de agregar la base orgánica la mezcla de la reacción se calienta a una temperatura de 30 °C a 45°C y más preferentemente a 40°C. Preferentemente, el calentamiento se hace mientras se agita.
Preferentemente, la presión de hidrógeno es de 4 bares a 20 bares, y más preferentemente a 10 bares. Preferentemente, la presión de hidrógeno posteriormente se libera. Preferentemente,' la mezcla de la reacción se enfría después de que se libera la presión de hidrógeno. Antes de enfriar, la mezcla de la reacción preferentemente se mantiene durante 10 horas a 30 horas, y más preferentemente durante 18 horas.
Preferentemente, el enfriamiento es a una temperatura de 30°C a 18 °C, y más preferentemente de 25°C a 18 °C. Preferentemente, después de enfriar, se forma un precipitado.
Preferentemente, la recuperación comprende concentrar y cristalizar el precipitado. Preferentemente, la concentración se realiza bajo presión reducida. Optativamente, el precipitado se cristaliza desde un solvente que comprende por lo menos uno de acetonitrilo, metil isobutil cetona, diclorometano-hexano, acetona-agua, etanol-heptano, etanol, tolueno, o una mezcla de alcohol de C?-C<5 y agua.
La invención comprende una composición farmacéutica que comprende ezetimibe preparado de acuerdo con un proceso de la invención, y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
La invención también comprende un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende combinar ezetimibe preparado de acuerdo con un proceso de la invención con por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
La invención también comprende el uso de ezetimibe preparado de acuerdo con un proceso de la presente invención para la fabricación de una composición farmacéutica.
La invención también comprende un método de reducir el colesterol que comprende administrar a un mamífero que lo necesita una composición de la invención. Los métodos de la administración de una composición farmacéutica de la presente invención se pueden administrar en diferentes preparaciones que dependen de la edad, el sexo, y los síntomas del paciente. Las composiciones farmacéuticas se pueden se pueden administrar, por ejemplo, como tabletas, pastillas, polvos, líquidos, suspensiones, emulsiones, granulos, cápsulas, supositorios, preparaciones de inyección (soluciones y suspensiones) y similares.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden optativamente mezclarse con otras formas de ezetimibe y/u otros ingredientes activos tales como inhibidores de HMG-CoA reductasa. Además, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden contener ingredientes inactivos tales como diluyentes, portadores, rellenos, agentes de volumen, ligantes, desintegradores, inhibidores de la desintegración, aceleración de la absorción, agentes humectantes, lubricantes, deslizantes, agentes activos de la superficie, agentes saborizantes, y similares. La selección de excipientes y las cantidades que se han de usar pueden ser determinadas fácilmente por un científico de formulaciones experimentado en vista de procedimientos estándar y obras de referencia conocidas en el arte.
Por ejemplo, los diluyentes aumentan el volumen de una composición farmacéutica sólida, y pueden hacer a una forma de dosificación farmacéutica que contiene la composición más fácil de manipular para el paciente y para quien lo cuida. Los diluyentes para composiciones sólidas incluyen, por ejemplo, celulosa microcristalina (por ejemplo, AVICEL®) , celulosa microfina, lactosa, almidón, almidón pregelatinizado, carbonato de calcio, sulfato de calcio, azúcar, dextratos, dextrina, dextrosa, fosfato de calcio dibásico dihidratado, fosfato de calcio tribásico, caolín, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltodexrtrina, manitol, polimetacrilatos (por ejemplo, EUDRAGIT®) , cloruro de potasio, celulosa en polvo, cloruro de sodio, sorbitol y talco.
Las composiciones farmacéuticas sólidas que se compactan en una forma de dosificación, tal como una tableta pueden incluir excipientes cuyas funciones incluyen ayudar a unir el ingrediente activo y otros excipientes juntos después de la compresión. Los ligantes para composiciones farmacéuticas sólidas incluyen acacia, ácido algínico, carbómero (por ejemplo, carbopol), sodio de carboximetilcelulosa, dextrina, etil celulosa, gelatina, goma guar, aceite vegetal hidrogenado, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa (por ejemplo, KLUCEL®) , hidroxipropil metil celulosa (por ejemplo, METHOCEL®) , glucosa líquida, silicato de magnesio y aluminio, maltodextrina, metilcelulosa, polimetacrilatos, povidona (por ejemplo, KOLLIDON®, PLASDONE®), almidón pregelatinizado, alginato de sodio y almidón.
La velocidad de disolución de una composición farmacéutica sólida compactada en el estómago del paciente puede aumentarse agregando un desintegrador a la composición. Los desintegradores incluyen ácido algínico, calcio de carboximetilcelulosa, sodio de carboximetilcelulosa (por ejemplo, Ac-Di-Sol®, PRIMELLOSE®) , dióxido de silicio coloidal, sodio de croscarmelosa, crospovidona (por ejemplo, KOLLIDON®, POLYPLASDONE®), goma guar, silicato de magnesio y aluminio, metil celulosa, celulosa microcristalina, potasio de polacrilina, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, alginato de sodio, glicolato de almidón de sodio (por ejemplo, EXPLOTAB®) y almidón.
Se pueden agregar deslizantes para mejorar la fluidez de una composición sólida no compactada y para mejorar la precisión de dosificación. Los excipientes que pueden funcionar como deslizantes incluyen dióxido de silicio coloidal, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidón, talco y fosfato de calcio tribásico.
Cuando una forma de dosificación tal como una tableta se fabrica mediante la compactación de una composición en polvo, la composición se somete a presión de un punzón y un troquel. Algunos excipientes e ingredientes activos tienen una tendencia a adherirse a las superficies del punzón y del troquel, que puede hacer que el producto tenga picaduras y otras irregularidades de la superficie. Se puede agregar un lubricante a la composición para reducir la adhesión y facilitar el desprendimiento del producto desde el troquel. Los lubricantes incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite de castor hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral, polietilenglicol, benzoato de sodio, lauril sulfato de sodio, estearil fumarato de sodio, ácido esteárico, talco y fumarato de zinc.
Los agentes saborizantes y mejoradores del sabor hacen a la forma de dosificación más agradable al paladar para el paciente. Los agentes saborizantes y mejoradores del sabor comunes para productos farmacéuticos que se pueden incluir en la composición de la presente invención incluyen maltol, vainilla, etil vainilla, mentol, ácido cítrico, 'ácido fumárico, etil maltol, y ácido tartárico.
Las composiciones sólidas y líquidas también se pueden teñir usando cualquier colorante farmacéuticamente aceptable para mejorar su apariencia y/o facilitar la identificación del producto y del nivel de dosificación unitaria por el paciente.
Las composiciones farmacéuticas líquidas pueden contener agentes emulsionantes para dispersar uniformemente en toda la composición un ingrediente activo u otro excipiente que no es soluble en el portador líquido. Los agentes emulsionantes que pueden ser útiles en las composiciones líquidas de la presente invención incluyen, por ejemplo, gelatina, yema de huevo, caseína, colesterol, acacia, tragacanto, chondrus, pectina, metil celulosa, carbómero, alcohol cetoestarílico, y alcohol cetílico.
Las composiciones farmacéuticas líquidas de la presente invención pueden contener también un agente mejorador de la viscosidad para mejorar la sensación en la boca del producto y/o recubrir el revestimiento del tracto gastrointestinal. Esos agentes incluyen acacia, ácido algínico bentonita, carbómero, calcio o sodio de carboximetilcelulosa, alcohol cetoestearílico, metil celulosa, etilcelulosa, gelatina goma guar, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, maltodextrina, alcohol polivinílico, povidona, carbonato de propileno, alginato de propilenglicol, alginato de sodio, glicolato de almidón de sodio, almidón tragacanto, y goma xantano.
Se pueden agregar agentes edulcorantes tales como sorbitol, sacarina, sacarina de sodio, sucrosa, aspartamo, fructosa, manitol, y azúcar invertido para mejorar el sabor.
Se pueden agregar conservantes y agentes quelantes tales como alcohol, benzoato de sodio, hidroxi tolueno butilado, hidroxianisol butilado, y ácido etilendiamino tetraacético a niveles seguros para la ingestión para mejorar la estabilidad en almacenamiento.
Una composición líquida puede contener también un tampón tal como ácido glucónico, ácido láctico, ácido cítrico o ácido acético, gluconato de sodio, lactato de sodio, citrato de sodio, o acetato de sodio. La selección de excipientes y las cantidades utilizadas pueden ser determinadas rápidamente por el científico formulador basado en la experiencia y en la consideración de los procedimientos estándar y obras de referencia del campo.
Las composiciones sólidas de la presente invención incluyen polvos, granulados, agregados y composiciones compactadas. Las dosificaciones incluyen dosificaciones adecuadas para la administración oral, bucal, rectal, parenteral (que incluye subcutánea, intramuscular e intravenosa) , por inhalación, y oftálmica. Aunque la administración más adecuada en cualquier caso dado depende de la naturaleza y de la severidad de la condición que se está tratando, la vía más preferida de la presente invención es la oral. Las dosificaciones pueden presentarse convenientemente en una forma de dosificación unitaria y prepararse mediante cualquiera de los métodos conocidos en el arte farmacéutico.
Las formas de dosificación incluyen formas de dosificación sólidas como tabletas, polvos, cápsulas, supositorios, sachets, pedacitos y cápsulas, así como jarabes, suspensiones y elixires líquidos. La forma de dosificación de la presente invención puede ser una cápsula que contiene la composición, preferentemente una composición sólida en -polvo o granulada de la invención, dentro de una cápsula dura o blanda. La cápsula puede fabricarse con gelatina y optativamente puede contener un plastificador tal como glicerina o sorbitol, y un agente opacador o colorante.
El ingrediente activo y los excipientes pueden formularse en composiciones y formas de dosificación de acuerdo con métodos conocidos en el arte.
Una composición para fabricación de tabletas o para relleno de cápsulas se puede preparar mediante granulación húmeda. En la granulación húmeda, algunos o la totalidad de los ingredientes y excipientes en forma de polvo se mezclan y luego se mezclan adicionalmente en la presencia de un líquido, generalmente agua, que hace que los polvos se agrupen en granulos. El granulado se tamiza y/o se muele, se seca y luego se tamiza y/o se muele al tamaño de partícula deseado. Con el granulado se pueden entonces fabricar tabletas o se pueden agregar otros excipientes, tales como un deslizante y/o un lubricante, antes de la fabricación de tabletas .
Una composición para fabricar tabletas se puede preparar convencionalmente mediante mezcla en seco. Por ejemplo, la composición mezclada de los activos y excipientes puede compactarse en un pedazo o una hoja y luego desmenuzarse en granulos compactados. Los granulos compactados pueden posteriormente comprimirse en una tableta.
Como una alternativa para la granulación en seco, una composición mezclada puede comprimirse directamente en una forma de dosificación compactada usando técnicas de compresión directa. La compresión directa produce una tableta más uniforme sin granulos. Los excipientes que se adecúan particularmente bien para la fabricación de tabletas mediante -compresión directa incluyen celulosa microcristalina, lactosa secada por aspersión, fosfato dicálcico dihidratado y sílice coloidal. El uso correcto de éstos y otros excipientes en la fabricación de tabletas por compresión directa es conocido para quienes pertenecen al arte y tienen experiencia y pericia en el desafío de formulación particular de la fabricación de tabletas por compresión directa.
La cantidad de ezetimibe ? una sal farmacéuticamente aceptable de él contenido en una composición farmacéutica para reducir el colesterol de acuerdo con la presente invención no se restringe específicamente; sin embargo, la dosis debe ser suficiente para tratar, mejorar o reducir la condición. Por ejemplo, ezetimibe puede estar presente en una cantidad del 1% al 70%.
La dosificación de una composición farmacéutica para reducir el colesterol de acuerdo con la presente invención depende del método de uso, la edad, el sexo, el peso y la condición del paciente. Generalmente, la forma unitaria de administración puede contener de 1 mg a 200 mg de ezetimibe, preferentemente una tableta de 10 mg.
Habiendo descrito así la invención con referencia a las realizaciones preferidas particulares y ejemplos ilustrativos, los expertos en el arte pueden apreciar modificaciones en la invención descrita e ilustrada que no se aparten del espíritu y alcance de la invención que sé revela en la memoria descriptiva. Los Ejemplos se dan para ayudar a comprender la invención pero no están destinados y no se debe interpretar que limitan su alcance de ninguna manera. Si no se expresa lo contrario, todas las combinaciones de las realizaciones descritas anteriormente coinciden y están comprendidas por la presente invención.
EJEMPLOS Todos los porcentajes son porcentajes en el área mediante HPLC. Los diastereómeros (Compuesto 2a y Compuesto 2b) se separan usando HPLC con los siguientes parámetros: Columna: Diacel Chiralcel OD-H, 5 micrones, 250 x 4,6 mm Eluyente: heptano: etanol (72:28) Velocidad de flujo: 0,3 ml/minuto Longitud de onda: 248 nm Temperatura de la columna: 10°C Temperatura del Automuestreador: 10°C Diluyente: etanol Ejemplo 1: Preparación del Compuesto 2a-Forma 01 En un matraz de fondo circular de 4 cuellos seco y limpio de 250 ml equipado con un receptáculo térmico, una entrada de gas N2, un tubo de protección y una barra de agitación mecánica, se agregaron 5 g (10,06 mmol) de (3R, 4S) -4- ( (4-benciloxi) fenil) -1- (4-fluorofenil) -3- (3- (4-fluorofenil) -3-oxopropil) -2-azetidinona y 50 ml de tetrahidrofurano a una temperatura de 25°C a 30°C. La mezcla se agitó a una temperatura de 25°C a 30°C hasta de disolución completa. A esta solución se agregaron 0,02 g (0,208 mmol) de ácido metanosulfónico y 2,29 ml (2,2 mmol, solución ÍM en tolueno) en tolueno) de (R) -tetrahidro-l-metil-3, 3-difenil-1H, 3H-pirrolo [1, 2-C] [1, 3, 2] oxaborolidina. La mezcla se enfrió a una temperatura de -20°C a -25°C, y se agregaron 7,75 ml de complejo de borano y sulfuro de dimetilo (0,015 mol, 2M solución en THF) a través de un embudo de agregado durante 30 minutos. La mezcla de la reacción se agitó durante 2 a 3 horas a una temperatura de -20 °C a -25°C y se monitoreó mediante HPLC. Después de terminar la reacción, se agregaron 5 ml de metanol y el contenido se agitó durante 15-20 minutos. Luego se agregaron 5 ml de 1 N HCl y la temperatura se llevó lentamente a 10°C.
La mezcla de la reacción se extrajo con 50 ml de acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo nuevamente con 25 ml de acetato de etilo. Las capas combinadas de acetato de etilo se lavaron con 2 x 50 ml de solución de salmuera y luego con 2 x 50 ml de agua. La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio, y se destiló y se " desgasificó bajo vacío a una temperatura de 45°C a 50°C para producir (3R, 4S) -4- ( (4-benciloxi) fenil) -1- (4-fluorofenil) -3- ( (S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil) -2-azetidinona como un aceite. El producto se cristalizó usando etanol/n-hexano, y se recristalizó en tolueno para dar un 98,6% del isómero RSS (Compuesto 2a-Forma 01) y un 1,4% del isómero RSR (Compuesto 2b). Véase las Tablas 1 y 2. Véanse también las Figuras la y lb.
E emplo 2 : Preparación del Compuesto 2a-Forma 01 En un matraz de base circular de 4 cuellos limpio y seco de 250 ml equipado con un receptáculo térmico, una entrada de gas N2, un tubo de protección y una barra de agitación mecánica, se agregaron 5,29 g (10,64 mmol) de (3R, 4S) -4- ( (4-benciloxi) fenil) -1- (4-fluorofenil) -3- (3- (4-fluorofenil) -3-oxopropil) -2-azetidinona y 50 ml de tetrahidrofurano a una temperatura de 25°C a 30°C. La mezcla se agitó a una temperatura de 25°C a 30°C hasta la disolución completa. A esta solución se agregaron 0,02 g (0,175 mmol) de ácido trifluoroacético y 2,4 ml (2,3 mmol, 1 M solución en tolueno) de (R) -tetrahidro-l-metil-3, 3-difenil-lH, 3H-pirrolo [1, 2-C] [1,'3, 2] oxazaborolidina. La mezcla se enfrió a una temperatura de 15°C a 20°C, y se agregaron 6,0 ml del complejo de borano y sulfuro de dimetilo (0,012 mol, 2 M solución en THF) con un embudo de agregado durante 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 2 a 3 horas a una temperatura de 15°C a 20°C y se monitoreó mediante HPLC. Después de terminar la reacción, se agregaron 5 ml de metanol y el contenido se agitó durante 15-20 minutos. Luego se agregaron 5 ml de 1 N HCl y la temperatura se llevó lentamente a 10°C.
La mezcla de la reacción se extrajo con 50 ml de acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo nuevamente con 25 ml de acetato de etilo. Las capas combinadas de acetato de etilo se lavaron con 2 x '50 ml de solución de salmuera y luego con 2 x 50 ml de agua. La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio y se destiló y se desgasificó bajo vacío a una temperatura de 45°C a 50°C para producir (3F, 4S) -4- ( (4-benciloxi) fenil) -1- (4-fluorofenil) -3- ( (S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil) -2-azetidinona como un aceite. El producto se cristalizó usando etanol/n-heptano y se recristalizó en tolueno para dar un 97,79% del isómero RSS (Compuesto 2a-Forma 01) y un 2,21% del isómero RSR (Compuesto 2b). Véanse las Tablas 1 y 2. Véanse también las Figuras 3a y 3b.
En un matraz de base circular de 4 cuellos limpio y seco de 250 ml equipado con un receptáculo térmico, una entrada de gas N2, un tubo de protección y una barra de agitación mecánica, se agregaron 5,52 g (11,1 mmol) de (3R, 4S) -4- ( (4-benciloxi) fenil) -1- ( 4-fluorofenil) -3- (3- (4-fluorofenil) -3-oxopropil) -2-azetidinona y 50 ml de tetrahidrofurano a una temperatura de 25 °C a 30°C. La mezcla se agitó a una temperatura de 25°C a 30°C hasta la disolución completa.' A esta solución se agregaron 0,02 g (0,2 mmol) de ácido metanosulfónico y 3,86 ml (3,8 mmol, 1 M solución en tolueno) de (R) -tetrahidro-l-metil-3, 3-difenil-lH, 3H-pirrolo [1, 2-C] [1, 3, 2] oxazaborolidina. La mezcla se enfrió a una temperatura de -20°C a -25°C, y se agregaron 6,1 ml del complejo de borano y sulfuro de dimetilo (0,012 mol, 2 M solución en THF) con un embudo de agregado durante 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 2 a 3 horas a una temperatura de -20°C a -25°C y se monitoreó mediante HPLC. Después de terminar la reacción, se agregaron 6 ml de metanol y el contenido se agitó durante 15-20 minutos. Luego se agregaron 10 ml de 1 N HCl y la temperatura se llevó lentamente a 10 °C.
La mezcla de la reacción se extrajo con 50 ml de acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo nuevamente con 50 ml de acetato de etilo. Las capas combinadas de acetato de etilo se lavaron con 2 x 50 ml de solución de salmuera y luego con 2 x 50 ml de agua.
La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio y se destiló y se desgasificó bajo vacío a una temperatura de 45°C a 50°C para producir (3R, 4S) -4- ( (4-benciloxi) fenil) -1- (4-fluorofenil) -3- ( (S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil) -2-azetidinona como un aceite. El producto se cristalizó usando etanol/n-heptano y se recristalizó en etanol para dar un 98,73% del isómero RSS (Compuesto 2a-Forma 01) y un 1,27% del isómero RSR (Compuesto 2b). Véanse las Tablas 1 y 2. Véanse también las Figuras 4a y 4b.
Ejemplo 4: Preparación del Compuesto 2a-Forma 01 En un matraz de base circular de 4 cuellos limpio y seco de 250 ml equipado con un receptáculo térmico, una entrada de gas N2, un tubo de protección y una barra de agitación mecánica, se agregaron 5 g (10,06 mmol) de (3R, 4S) -4- ( (4-benciloxi) fenil) -1- ( 4-fluorofenil) -3- (3- (4-fluorofenil) -3-oxopropil) -2-azetidinona y 50 ml de tetrahidrofurano a una temperatura de 25°C a 30°C. La mezcla se agitó a una temperatura de 25°C a 30°C hasta la disolución completa. A esta solución se agregaron 0,02 g (0,208 mmol) de ácido metanosulfónico y 2,29 ml (2,2 mmol, 1 M solución en tolueno) de (R) -tetrahidro-l-metil-3, 3-difenil-lH, 3H-pirrolo [1, 2-C] [1, 3, 2] oxazaborolidina. La mezcla se enfrió a una temperatura de -20°C a -25°C, y se agregaron 15,0 ml del complejo de borano y tetrahidrofurano (0,015 mol, 1 M solución en THF) con un embudo de agregado durante 30 minuto. La mezcla de reacción se agitó durante 2 a 3 horas a una temperatura de -20°C a -25°C y se monitoreó mediante HPLC. Después de terminar la reacción, se agregaron 5 ml de metanol y el contenido se agitó durante 15-20 minutos. Luego se agregaron 5 ml de 1 N HCl y la temperatura se llevó lentamente a 10 °C.
La mezcla de la reacción se extrajo con 50 ml de acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo nuevamente con 25 ml de acetato de etilo. Las capas combinadas de acetato de etilo se lavaron con 2 x 50 ml de solución de salmuera y luego con 2 x 50 ml de agua. La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio y se destiló y se desgasificó bajo vacío a una temperatura de 45°C a 50°C para producir (3F, 4S) -4- ( (4-benciloxi) fenil) -1- (4-fluorofenil) -3- ( (S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil) -2-azetidinona como un aceite. El producto se cristalizó usando etanol/n-heptano y se recristalizó en tolueno para dar un 98,65% del isómero RSS (Compuesto 2a-Forma 01) y un 1,35% del isómero RSR (Compuesto 2b) . Véanse las Tablas 1 y 2.
Ejemplo 5: Preparación del Compuesto 2a-Forma 01 En un matraz de base circular de 4 cuellos limpio y seco de 250 ml equipado con un receptáculo térmico, una entrada de gas N2, un tubo de protección y una barra de agitación mecánica, se agregaron 5,29 g (10,64 mmol) de (3R, 4S) -4- ( (4-benciloxi) fenil) -1- (4-fluorofenil) -3- (3- (4-fluorofenil) -3-oxopropil) -2-azetidinona y 50 ml de tetrahidrofurano a una temperatura de 25°C a 30°C. La mezcla se agitó a una temperatura de 25°C a 30°C hasta la disolución completa. A esta solución se agregaron 0,02 g (0,175 mmol) de ácido trifluoroacético y 2,4 ml (2,3 mmol, 1 M solución en tolueno) de (R) -tetrahidro-l-metil-3, 3-difenil-lH, 3H-pirrolo [1, 2-C] [1, 3, 2] oxazaborolidina. La mezcla se enfrió a una temperatura de 15°C a 20°C, y se agregaron 12,0 ml del complejo de borano y sulfuro de dimetilo (0,012 mol, 1 M solución en THF) con un embudo de agregado durante 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 2 a 3 horas a una temperatura de 15°C a 20°C y se monitoreó mediante HPLC.. Después de terminar la reacción, se agregaron 5 ml de metanol y el contenido se agitó durante 15-20 minutos. Luego se agregaron 5 ml de 1 N HCl y la temperatura se llevó lentamente a 10°C.
La mezcla de la reacción se extrajo con 50 ml de acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo nuevamente con 25 ml de acetato de etilo. Las capas combinadas de acetato de etilo se lavaron con 2 x 50 ml de solución de salmuera y luego con 2 x 50 ml de agua. La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio y se destiló y se desgasificó bajo vacío a una temperatura de 45°C a 50°C para producir (3F, 4S) -4- ( (4-benciloxi) fenil) -1- (4-fluorofenil) -3- ( (S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil) -2-azetidinona como un aceite. El producto se cristalizó usando etanol/n-heptano y se recristalizó en tolueno para dar un 96, 69% del isómero RSS (Compuesto 2a-Forma 01) y un 3,31% del isómero RSR (Compuesto 2b) . Véanse las Tablas 1 y 2.
Ejemplo ß : Preparación del Compuesto 2a-Forma 01 En un matraz de base circular de 4 cuellos limpio y seco de 250 ml equipado con un receptáculo térmico, una entrada de gas N2, un tubo de protección y una barra de agitación mecánica, se agregaron 6,53 g (0,013 mol) de (3R, 4S) -4- ( (4-benciloxi) fenil) -1- (4-fluorofenil) -3- (3- (4-fluorofenil) -3-oxopropil) -2-azetidinona y 70 ml de tolueno a una temperatura de 25°C a 30°C. La mezcla se agitó a una temperatura de 25°C a 30°C hasta la disolución completa. A esta solución se agregaron 0,025 g (0,218 mmol) de ácido metanosulfónico y 2,88 ml (2,8 mmol, 1 M solución en tolueno) de (R) -tetrahidro-l-metil-3, 3-difenil-lH, 3H-pirrolo [1,2-C] [1, 3, 2] oxazaborolidina. La mezcla se enfrió a una temperatura de -20°C a -25°C, y se agregaron 9,07 ml del complejo de borano y sulfuro de dimetilo (0,014 mol, 2 M solución en THF) con un embudo de agregado durante 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 2 a 3 horas a una temperatura de -20°C a -25°C y se monitoreó mediante HPLC. Después de terminar la reacción, se agregaron 6 ml de metanol a 0°C-5°C y se agitó durante 15-20 minutos. Luego se agregaron 6 ml de 1 N HCl a 0°C-5°C.
La mezcla de la reacción se extrajo con 50 ml y 25 ml de acetato de etilo. Las capas combinadas de acetato de etilo se lavaron con 2 x 50 ml de solución de salmuera y luego con 2 x 50 ml de agua.
La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio y se destiló y se desgasificó bajo vacío a una temperatura de 45°C a 50°C para producir (3F, 4S) -4- ( (4-benciloxi) fenil) -1- (4-fluorofenil) -3- ( (S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil) -2-azetidinona como un aceite. El producto se .cristalizó usando etanol/n-heptano y se recristalizó en tolueno para dar un 97,36% del isómero RSS (Compuesto 2a-Forma 01) y un 2,64% del isómero RSR (Compuesto 2b) . Véanse las Tablas 1 y 2.
Ejemplo 7: Preparación del Compuesto 2a-Forma 01 En un matraz de base circular de 4 cuellos limpio y seco de 250 ml equipado con un receptáculo térmico, una entrada de gas N2, un tubo de protección y una barra de agitación mecánica, se agregaron 7,2 g (0,014 mol) de (3R, 4S) -4- ( (4-benciloxi) fenil) -1- (4-fluorofenil) -3- (3- (4-fluorofenil) -3-oxopropil) -2-azetidinona, 50 ml de tetrahidrofurano y 50 ml de éter de metilo butilo terciario a una temperatura de 25°C a 30°C. La mezcla se agitó a una temperatura de 25 °C a 30 °C hasta la disolución completa. A esta solución se agregaron 0,027 g (0,28 mmol) de ácido metanosulfónico y 4,33 ml (4,3 mmol, 1 M solución en tolueno) de (R) -tetrahidro-l-metil-3, 3-difenil-lH, 3H-pirrolo [1, 2- C] [1, 3, 2] oxazaborolidina. La mezcla se enfrió a una temperatura de -20°C a -25°C, y se agregaron 11,96 ml del complejo de borano y sulfuro de dimetilo (0,023 mol, 2 M solución en THF) con un embudo de agregado durante 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 2 a 3 horas a una temperatura de -20°C a -25°C y se monitoreó mediante HPLC. Después de terminar la reacción, se agregaron 6 ml de metanol a 0°C-5°C y se agitó durante 15-20 minutos. Luego se agregaron 6 ml de 1 N HCl a una temperatura de 0°C-5°C.
La mezcla de la reacción se extrajo con 50 ml y 25 de acetato de etilo. Las capas combinadas de acetato de etilo se lavaron con 2 x 50 ml de solución de salmuera y luego con 2 x 50 ml de agua. La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio y se destiló y se desgasificó bajo vacío a una temperatura de 45°C a 50°C para producir (3F, 4S) -4- ( (4-benciloxi) fenil) -1- (4-fluorofenil) -3- ( (S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil) -2-azetidinona como un aceite. El producto se cristalizó usando etanol/n-heptano y se recristalizó en tolueno para dar un 98,04% del isómero RSS (Compuesto 2a-Forma 01) y un 1,96% del isómero RSR (Compuesto 2b) . Véanse las Tablas 1 y 2.
E emplo 8 : Preparación del Compuesto 2a-Forma 01 En un matraz de base circular de 4 cuellos limpio y seco de 250 ml equipado con un receptáculo térmico, una entrada de gas N2, un tubo de protección y una barra de agitación mecánica, se agregaron 3,0 g (6,0 mmol) de (3R, 4S) -4- ( (4-benciloxi) fenil) -1- ( -fluorofenil) -3- (3- (4-fluorofenil) -3-oxopropil) -2-azetidinona y 30 ml de tetrahidrofurano a una temperatura de 25°C a 30°C. La mezcla se agitó a una temperatura de 25°C a 30°C hasta la disolución completa. A esta solución se agregaron 0,017 g (0,11 mmol) de eterato de trifluoruro de boro y 1,37 ml (1,37 mmol, 1 M solución en tolueno) de (R) -tetrahidro-l-metil-3, 3-difenil-lH, 3H-pirrolo [1, 2-C] [1, 3, 2] oxazaborolidina. La mezcla se enfrió a una temperatura de -20°C a -25°C, y se agregaron 3,3 ml del complejo de borano y sulfuro de dimetilo (6,6 mmol, 2 M solución en THF) con un embudo de agregado durante 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 2 a 3 horas a una temperatura de -20°C a -25°C y se monitoreó mediante HPLC. Después de terminar la reacción, se agregaron 6 ml de metanol a 0°C-5°C y se agitó durante 15-20 minutos. Luego se agregaron 6 ml de 1 N HCl a 0°C-5°C.
La mezcla de la reacción se extrajo con 50 ml y 25 ml de acetato de etilo. Las capas combinadas de acetato de etilo se lavaron con 2 x 50 ml de solución de salmuera y luego con 2 x 50 ml de agua. La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio y se destiló y se desgasificó bajo vacío a una temperatura de 45°C a 50°C para producir (3F, 4S) -4- ( (4-benciloxi) fenil) -1- (4-fluorofenil) -3- ( (S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil) -2-azetidinona como un aceite. El producto se cristalizó usando etanol/n-heptano y se recristalizó en tolueno para dar un 96,3% del isómero RSS (Compuesto 2a-Forma 01) y un 3,7% del isómero RSR (Compuesto 2b) . Véanse las Tablas 1 y 2.
Ejemplo Comparativo 9: Preparación del Compuesto 2a-Forma 01 El siguiente ejemplo se basó en gran medida en la Patente Estadounidense N° 5.631.365 incorporada en la presente como referencia en su totalidad.
En un matraz de base circular de 4 cuellos limpio y seco de 250 ml equipado con un receptáculo térmico, una entrada de gas N2, un tubo de protección y una barra de agitación mecánica, se cargaron 5 g (10,6 mmol) de (3R, 4S) -4- ( (4-benciloxi) fenil) -1- (4-fluorofenil) -3- (3- (4-fluorofenil) -3-oxopropil) -2-azetidinona y 50 ml de tetrahidrofurano a una temperatura de 25°C a 30 °C. La mezcla se agitó a una temperatura de 25°C a 30°C hasta la disolución completa. A esta solución se agregaron 2,29 ml (2,2 mmol, 1 M solución en tolueno) de (R) -tetrahidro-l-metil-3, 3-difenil-lH, 3H-pirrolo [1, 2-C] [1, 3, 2] oxazaborolidina. La mezcla se enfrió a una temperatura de -20°C a -25°C, y se agregaron 7,75 ml del complejo de borano y sulfuro de dimetilo (0,015 mol, 2 M solución en THF) con un embudo de agregado durante 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 2 a 3 horas a una temperatura de -20°C a -25°C y se monitoreó mediante HPLC. Después de terminar la reacción, se agregaron 5 ml de metanol y el contenido se agitó durante 15-20 minutos. Luego se agregaron 5 ml de 1 N HCl y la temperatura se llevó lentamente a 10°C.
La mezcla de la reacción se extrajo con 50 ml de acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo nuevamente con 25 ml de acetato de etilo. Las capas combinadas de acetato de etilo se lavaron con 2 x 50 ml de solución de salmuera y luego con 2 x 50 ml de agua. La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio y se destiló y se desgasificó bajo vacío a una temperatura de 45°C a 50°C para producir (3F, 4S) -4- ( (4-benciloxi) fenil) -1- (4-fluorofenil) -3- ( (S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil) -2-azetidinona como un aceite.
El producto se cristalizó usando etanol/n-heptano y se recristalizó en tolueno para dar un 89,6% del isómero RSS (Compuesto 2a-Forma 01) y un 10,4% del isómero RSR (Compuesto 2b) . Véase la Tabla 1.
Ejemplo 10: Conversión del Compuesto 2a en Ezetimibe En un autoclave de agitador SS parr de 500 ml, se agregaron 10 g (0,02 mol) de (3R, 4S) -4- ( (4-benciloxi (fenil) -1- (4-fluorofenil) -3- ( (S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil) -2-azetidinona, 150 ml de etnaol y 3,0 g de 10% paladio sobre carbono (50%, húmedo), a temperatura ambiente. El autoclave se cerró y se inundó con gas nitrógeno dos veces y presurizó con gas hidrógeno para obtener una presión de 5 kg/cm2. El agitador se encendió y se mantuvo durante 6 horas llenando con gas hidrógeno hasta 5 kg/cm2 cuando fue necesario. La reacción se monitoreó mediante TLC, fase móvil, con acetato de etilo: hexano (1:1). Después de terminar la reacción, el gas hidrógeno se descargó, la mezcla de la reacción se inundó con gas nitrógeno, y el catalizador se filtró bajo nitrógeno. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el producto crudo se cristalizó usando isopropanol/agua para producir ezetimibe.
Ejemplo 11: Preparación del Compuesto 2a-Forma 01 En un matraz de base circular de 4 cuellos limpio y seco de 3 L equipado con un receptáculo térmico, una entrada de gas N , un tubo de protección y una barra de agitación mecánica, se agregaron 66,6 g (0,134 mol) de (3R, 4S) -4- ( (4-benciloxi) fenil) -1- (4-fluorofenil) -3- (3- (4-fluorofenil) -3-oxopropil) -2-azetidinona y 666 ml de tetrahidrofurano a una temperatura de 25°C a 30°C. La mezcla se agitó a una temperatura de 25°C a 30°C hasta la disolución completa. A esta solución se agregaron 0,257 g (0,026 mol) de ácido metanosulfónico y 30,4 ml (0,030 mol, 1 M solución en tolueno) de (R) -tetrahidro-l-metil-3, 3-difenil-lH, 3H-pirrolo [1, 2-C] [1, 3, 2] oxazaborolidina. La mezcla se enfrió a una temperatura de -20°C a -25°C, y se agregaron 94,8 ml del complejo de borano y sulfuro de dimetilo (0,186 mol, 2 M solución en THF) con un embudo de agregado durante 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 2 a 3 horas a una temperatura de -20°C a -25°C y se monitoreó mediante HPLC. Después de terminar la reacción, se agregaron 66,6 ml de metanol y el contenido se agitó durante 15-20 minutos. Luego se agregaron 66,6 ml de 1 N HCl y la temperatura se llevó lentamente a 10°C.
La mezcla de la reacción se extrajo con 666 ml de ' acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo nuevamente con 335 ml de acetato de etilo. Las capas combinadas de acetato de etilo se lavaron con 2 x 665 ml de solución de salmuera y luego con 2 x 665 ml de agua. La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio y se destiló y se desgasificó bajo vacío a una temperatura de 45°C a 50°C para producir (3F, 4S) -4- ( (4-benciloxi) fenil) -1- (4-fluorofenil) -3- ( (S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil) -2-azetidinona como un aceite. El producto se cristalizó usando etanol/n-heptano y se recristalizó en tolueno para dar un 99,4% del isómero RSS (Compuesto 2a-Forma 01) y un 0,6% del isómero RSR (Compuesto 2b) . Véanse las Tablas 1 y 2.
Tabla 1. Reducción del Compuesto 1 y Pureza Enantiomérica O La Tabla 2 ilustra el exceso enantiomérico, la pureza química, y el rendimiento del Compuesto 2a de los Ejemplos 1-8 y 11. el exceso enantiomérico se calcula de la siguiente manera: Exceso enantiomérico = (RSS - RSR) / (RSS + RSR) x 100% Tabla 2. Compuesto 2a Ejemplo 1 : Hidrogenación de Transferencia Se agrega ácido fórmico (7,2 ml, 190,7 mmol) gota a gota a una solución agitada de ezetimibe-cetona (15,6 g, 38,5 mmol), (S,S)-TsDPEN Ru (p-cimeno) Cl (231 mg, 0,36 mmol) y trietilamina (26 L, 186,5 mmol) en diclorometano (50 mL) a 30°C (interna) bajo una atmósfera de nitrógeno durante un período de 30 minutos. La temperatura interna alcanza 35°C durante el agregado. Después de agitar durante 19 horas a 30 °C, la reacción se siguió mediante análisis de HPLC y basado en los resultados, se agrega (S,S)-TsDPEN Ru (p-cimeno) Cl adicional (47 mg, 0,07 mmol) a la mezcla de la reacción, y luego ácido fórmico (3 mL, 79,5 mmol) gota a gota durante 30 minutos. Después de agitar durante 21 horas a 35°C (internos) , la reacción se deja enfriar a temperatura ambiente, y se agrega una solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno de sodio (100 mL) . Las dos capas luego se separan y la capa acuosa se extrae también con diclorometano (80 mL) . Las capas orgánicas se lavan con agua (80 mL) , se secan (MgS04) , se filtra y se concentra bajo presión reducida. El material crudo se purifica mediante cristalización (IPA acuoso) .
Ejemplo 13: Hidrogenación de Transferencia Se agrega ácido fórmico (7,2 mL, 19,7 mmol) gota a gota a una solución agitada de Ezetimibe-6 (19,1 g, 38,5 mmol), (S,S) -TsDPEN Ru (p-cimeno) Cl (231 mg, 0,36 mmol) y trietilamina (26 mL, 186,5 mmol) en diclorometano (50 mL) a 30°C (internos) bajo una atmósfera de nitrógeno durante un período de 30 minutos. La temperatura interna alcanza 35°C durante el agregado. Después de agitar durante 19 horas a 30°C, la reacción ' se sigue mediante análisis de HPLC y basado en los resultados se agrega (S,S)-TsDPEN Ru (p-cimeno) Cl adicional (47 mg, 0,07 mmol) a la mezcla de la reacción, y luego ácido fórmico (3 mL, 78,5 mmol) gota a gota durante 30 minutos. Después de agitar druante 21 horas a 35°C (internos) , la reacción se deja enfriar a temperatura ambiente, y se agrega una solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno de sodio (100 mL) . Las dos capas luego se separan y la capa acuosa se extrae nuevamente con diclorometano (80 mL) .
Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (80 mL) , se secan (MgS0) , se filtran y se concentran bajo presión reducida. El material crudo se purifica mediante cristalización (etanol) .
Ejemplo 14: Hidrogenación [ (S,S)-Me-DuPhos RuCl2 (S,S)-DPEN (1,7 mg, 0,002 mmol) y Ezetimibe 6 (250 mg, 0,5 mmol) se colocan en un revestimiento de vidrio dentro de un recipiente a presión Argonaut Endeaver. El recipiente se monta y se presuriza a 10 bares con nitrógeno y la presión se libera. El procedimiento se repite dos veces. Una solución de terc-butóxido de potasio [3 ml (de una solución de 0,25 ml comercial de 1M terc-butóxido de potasio en butanol compuesto de 30 ml con 2-propanol desgasificado seco), 0,025 mmol] se agrega al recipiente. El recipiente se presuriza a 10 bares con nitrógeno y la presión se libera. El recipiente se calienta a 40°C (internos) agitando antes de ser presurizado a 10 bares con hidrógeno. Después de 18 horas, el recipiente se deja enfriar a temperatura ambiente antes de ser venteado, y la solución de la reacción se concentra bajo presión reducida para obtener Ezetimibe 7 que se purifica mediante cristalización (etanol) .
Ejemplo 15 : Hidrogenación [ (S)-Tol-BINAP RuCl2 (S,S)-DPEN (1,7 mg) y Ezetimibe-cetona (250 mg) se colocan en un revestimiento de vidrio dentro de un recipiente a presión Argonaut Endeaver. El recipiente se monta y se presuriza a 10 bares con nitrógeno y la presión se libera. El procedimiento se repite dos veces. Una solución de terc-butóxido de potasio [3 ml (de una solución de 0,25 ml comercial de ÍM terc-butóxido de potasio en butanol compuesto de 30 ml con 2-propanol desgasificado seco), 0,025 mmol] se agrega al recipiente. El recipiente se presuriza a 10 bares con nitrógeno y la presión se libera. El recipiente se calienta a 40°C (internos) agitando antes de ser presurizado a 10 bares con hidrógeno. Después de 18 horas, el recipiente se deja enfriar a temperatura ambiente. Ezetimibe se aisla agregando agua (3 ml) .

Claims (81)

REIVINDICACIONES
1. (3R, 4S) -4- ( (4-benciloxi) fenil) -1- (4-fluorofenil)-3- (3- (4- fluorofenil) -3-oxopropil) -3-azetidinona (Compuesto 2a) de la siguiente fórmula: Compuesto 2a Que tiene una pureza enantiomérica de por lo menos el 97,5%.
2. El Compuesto 2a de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene una pureza enantiomérica de por lo menos el 98,5%.
3. El Compuesto 2a de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, que tiene una pureza enantiomérica de por lo menos el 99%.
4. El Compuesto 2a que tiene menos del 2,5% de área mediante HPLC del Compuesto 2b que tiene la siguiente fórmula: Compuesto 2b.
5. El Compuesto 2a de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que tiene menos del 1,5% de área mediante HPLC, del Compuesto 2b.
6. El Compuesto 2a que tiene una pureza química de por lo menos un 97% de área mediante HPLC.
7. El Compuesto 2a de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, que tiene una pureza química de por lo menos el 98% de área mediante HPLC.
8. El Compuesto 2a de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, que tiene una pureza química de por lo menos el 98% de área mediante HPLC.
9. Un proceso para preparar el Compuesto 2a, que comprende combinar (3R, 4S) -4 ( (4-benciloxi) fenil) -1- (4-fluorofenil) -3- (3- (4-fluorofenil) -3-oxopropil) -2-azetidinona (Compuesto 1): Compuesto 1 Y un solvente seleccionado del grupo formado por un éter cíclico, éter, hidrocarburo halogenado, hidrocarburo aromático, y mezclas de ellos para obtener una solución; agregar un ácido, un catalizador quiral, y una cantidad suficiente de un agente reductor de borano para obtener el Compuesto 2a; y recuperar el Compuesto 2a.
10. El proceso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el ácido se selecciona del grupo formado por ácido metanosulfónico, ácido trifluoroacético, eterato de trifluoruro de boro y mezclas de ellos.
11. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9-10, en donde el ácido es ácido metanosulfónico.
12. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9-11, en donde la relación del ácido al Compuesto 1 está en un % molar del 1% al 5%.
13. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9-12, en donde la relación del ácido al Compuesto 1 está en un % molar del 1,6% al 2%.
14. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9-13, en donde el solvente se selecciona del grupo formado por tetrahidrofurano, tolueno, diclorometano, 2-metil THF, éter metil terc-butílico y mezclas de ellos.
15. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9-14, en donde el solvente incluye tetrahidrofurano.
16. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9-15, en donde el catalizador quiral incluye por lo menos uno de (R) -tetrahidro-l-metil-3, 3-difenil-lH, 3H-pirrolo [1,2- C] [1, 3, 2] oxazaborolidina, o (R) -tetrahidro-1-fenil-3, 3- difenil-lH, 3H-pirrolo [1, 2-C] [1,3,2] oxazaborolidina.
17. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9-16, en donde el catalizador quiral incluye (R) -tetrahidro- l-metil-3, 3-difenil-lH, 3H-pirrolo [1, 2- C] [1, 3, 2] oxazaborolidina.
18. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9-17, en donde el catalizador quiral se agrega a una temperatura de 25 °C a 30 °C.
19. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9-18, en donde la relación del catalizador quiral al Compuesto 1 está en un porcentaje molar del '20% al 40%.
20. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9-19, en donde el agente reductor de borano se selecciona del grupo formado por un complejo de borano y tetrahidrofurano, un complejo de borano y sulfuro de dimetilo, borano 1,4-dioxano, borano dietilanilina, borano N-etil-N-isopropilanilina, N-borano fenilamina, catecoiborano, borano generado in situ y mezclas de ellos.
21. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9-20, en donde el agente reductor de borano se selecciona del grupo formado por un complejo de borano y tetrahidrofurano, un complejo de borano y sulfuro de dimetilo, y mezclas de ellos.
22. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9-21, en donde la relación del agente reductor de borano al Compuesto 1 está en un porcentaje molar del 100% al 200%.
23. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9-22, en donde la relación del agente reductor de borano al Compuesto 1 está en un porcentaje molar del 100% al 170%.
24. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9-23, en donde el agente reductor de borano se agrega a una temperatura de -30°C a -15°C.
25. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9-24, en donde el agente reductor de borano se agrega a una temperatura de -25°C a -20°C.
26. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9-25, en donde se obtiene una mezcla de la reacción que contiene el Compuesto 2a antes de recuperar el Compuesto 2a.
27. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9-26, en donde se obtiene una mezcla de la reacción que r contiene el Compuesto 2a antes de recuperar el Compuesto 2a. y la mezcla de la reacción se agita.
28. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9-27, en donde se obtiene una mezcla de la reacción que contiene el Compuesto 2a antes de recuperar el Compuesto 2a, y la mezcla de la reacción se agita a una temperatura de 0°C a 15°C.
29. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9-27, en donde se obtiene una mezcla de la reacción que contiene el Compuesto 2a antes de recuperar el Compuesto 2a, y la recuperación comprende enfriar la mezcla de la reacción con un solvente seleccionado del grupo formado por metanol, acetona y mezclas de ellos, y extraer el Compuesto 2a.
30. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9-29, en donde antes de la extracción, se agrega un ácido adecuado para descomponer el exceso de complejo de borano.
31. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9-30, en donde se obtiene una mezcla de la reacción que contiene el Compuesto 2a antes de recuperar el Compuesto 2a, y la mezcla de la reacción se extrae con acetato de etilo y agua para recuperar el Compuesto 2a.
32. El proceso de acuerdo con cualquiera de la reivindicaciones 9-31, en donde el proceso produce el Compuesto 2a que tiene una pureza enantiomérica de por lo menos un 97,5%.
33. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9-32, en donde el proceso produce el Compuesto 2a que tiene una pureza enantiomérica de por lo menos el 98,5%.
34. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9-33, en donde el proceso produce el Compuesto 2a que tiene una pureza química de por lo menos un 97% de área mediante HPLC.
35. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9-34, que también comprende cristalizar el Compuesto 2a desde un solvente que comprende isopropanol, etanol y mezclas de ellos, usando un antisolvente que incluye por lo menos uno de hexano o .heptano.
36. Un proceso para preparar (3R, 4S) -4- ( (4-benciloxi) fenil) -1- (4-fluorofenil) -3- (3- (4-fluorofenil) -3-oxopropil) -2- azetid.inona (Compuesto 2a) que comprende cristalizar el Compuesto 2a desde un solvente que comprende isopropanol, etanol, y mezclas de ellos, usando un antisolvente que incluye por lo menos uno de hexano o heptano.
37. El proceso de acuerdo con la reivindicación 36, que también comprende recristalízar el Compuesto 2a en un solvente de recristalización seleccionado del grupo formado por tolueno, etanol, acetonitrilo, MIBK, diclorometano-hexano, metanol, acetona-agua, etanol-heptano y mezclas de ellos.
38. Un proceso para preparar (3R, 4S) -4- ( (4-benciloxi) fenil) -1- (4-fluorofenil) -3- (3- (4-fluorofenil) -3-oxopropil) -2- azetidinona (Compuesto 2a) que comprende cristalizar el Compuesto 2a en un solvente de cristalización seleccionado del grupo formado por tolueno, etanol, acetonitrilo, MIBK, diclorometano-cetona, metanol, acetona-agua, etanol-heptano y mezclas de ellos.
39. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 36-38, en donde el Compuesto 2a obtenido es el Compuesto 2a- Forma 01.
40. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 36-39, en donde el proceso produce el Compuesto 2a que tiene una pureza enantiomérica de por lo menos un 97,5%.
41. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 36-40, en donde el proceso produce el Compuesto 2a que tiene una pureza química de por lo menos un 97% de área mediante HPLC.
42. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula: Que comprende combinar un compuesto de la fórmula: En donde R es H o un grupo protector de hidroxilo, un catalizador quiral; una fuente de hidrógeno que incluye por lo menos uno de ácido fórmico o una sal de él, un alcohol de C3-C13, o ciclohexadieno, y un solvente orgánico, y recuperar el producto.
43. El proceso de acuerdo con la reivindicación 42, en donde el grupo protector de hidroxilo es bencilo o sililo.
44. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 42-43, en donde el catalizador quiral se selecciona del grupo formado por [ (S) -Xilil-HexaPHEMP RuCl2 (SfS)-DPEN, [ (S)-HexaPHEMP RuCl2 (S-S)-DACH], [(S)-PHEMP RuCl2 (S,S)- DPEN] , [ (R) -PhanePhos RuCl2 (S,S)-DACH], [ (R) -PhanePhos RuCl2 (S,S)-DPEN], [ (S)-MeO-Xilil-PhanePhos RuCl2 (R, R) -DPEN] , [ (R) -MeO-Xilil-PhanePhos RuCl2 (S,S)-DACH], [ (S) -Tol-BINAP RuCl2 (S,S)-DPEN], [(S)-SynPhos RuCl2 (S, S) -DPEN] , [(S)- Xilil-BINAP RuCl2 (S,S)-DPEN], [ (R) -F-Fenil-PhanePhos RuCl2 (S,S)-DPEN], [ (R) -MeO-Fenil-PhanePhos RuCl2 (S,S)-DPEN], [ (R) -MeO-Fenil-PhanePhos RuCl2 (S,S)-DACH], [(R)-Xilil- PhanePhos RuCl2 (S,S)-DPEN], [ (S, S) -Me-DuPhos RuCl2 (S,S)- DPEN] , (S,S) -TsDPEN Ru (p-cimeno).C1, [ (S, S) -Me-DuPhos RuCl2 (S,S)-DPEN], [ (S)-Tol-BINAP RuCl2 (S,S)-DPEN], y mezclas de ellos .
45. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 42-44, en donde el alcohol secundario de C3-C13 es isopropanol .
46. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 42-45, que también comprende agregar una base inorgánica.
47. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 42-46, que también comprende agregar por lo menos uno de trietilamina o terc-butóxido.
48. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 42-47, en donde el solvente orgánico se selecciona del grupo formado por alcoholes diclorometano, tetrahidrofurano, dioxano y mezclas de ellos.
49. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 42-48, en donde R es hidrógeno.
50. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 42-49, en donde el proceso comprende combinar un compuesto de la fórmula: Con un catalizador quiral y un solvente orgánico para obtener una solución; agregar una fuente de hidrógeno seleccionada de por lo menos uno de ácido fórmico o una sal de él, isopropanol, o ciclohexadieno; agitar; y recuperar el producto.
51. El proceso de acuerdo con cualquiera de las • reivindicaciones 42-50, en donde la fuente de hidrógeno se combina a una temperatura de 20 °C a 40°C.
52. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 42-51, que también comprende agitar durante 10 a 30 horas después de agregar la fuente de hidrógeno.
53. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 42-52, que también comprende agitar después de agregar la fuente de hidrógeno, y enfriar a una temperatura de 30°C a 18°C.
54. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula: Que comprende combinar un compuesto de la fórmula: En donde R es H o un grupo protector de hidroxilo, y un catalizador quiral bajo un medio de gas inerte; agregar una base orgánica para obtener una mezcla de la reacción; someter la mezcla de la reacción a una presión de hidrógeno de 4 bares a 40 bares para producir el producto; y recuperar el producto.
55. El proceso de acuerdo con la reivindicación 54, en donde el medio de gas inerte se mantiene a una presión de 4 bares a 15 bares.
56. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 54-55, en donde el medio de gas inerte se mantiene a una presión de 10 bares.
57. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 54-56, en donde el gas inerte es nitrógeno.
58. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 54-57, en donde después del agregado de la base orgánica, la mezcla de la reacción se calienta a una temperatura de 30 °C a 45°C.
59. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 54-58, en donde después de agregar la base orgánica, la mezcla de la reacción se calienta a una temperatura de 40 °C.
60. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 54-59, en donde la presión de hidrógeno es de 4 bares a 20 bares .
61. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 54-60, en donde la presión de hidrógeno es de 10 bares.
62. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 54-61, en donde la mezcla de la reacción se enfría después de ser sometida a la presión de hidrógeno.
63. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 54-62, en donde la mezcla de la reacción se enfría a una temperatura de 30°C a 18°C después de ser sometida a la presión de hidrógeno.
64. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 54-63, en donde la recuperación incluye por lo menos una de concentración o cristalización.
65. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 54-64, en donde la recuperación incluye la concentración bajo presión reducida.
66. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 54-65, en donde la recuperación incluye la cristalización desde un solvente seleccionado de por lo menos uno de etanol, tolueno, o una mezcla de alcohol de C?-C6 y agua.
67. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 54-66, en donde R es hidrógeno.
68. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 54-67, que también comprende cristalizar el Compuesto 2a desde un solvente que comprende isopropanol, etanol, y mezclas de ellos, usando un antisolvente que incluye por lo menos uno de hexano o heptano .
69. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 54-68, que también comprende la cristalización en un solvente de cristalización desde el grupo formado por de tolueno, etanol, acetonitrilo, MIBK, diclorometano- exano, metanol, acetona-agua, etanol-heptano, y mezclas de ellos.
70. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 54-69, en donde el Compuesto 2a obtenido es el Compuesto 2a- Forma 01.
71. El proceso de acuerdo con cualquiera de las" reivindicaciones 54-70, en donde el proceso produce el Compuesto 2a que tiene una pureza enantiomérica de por lo menos un 97,5%.
72. El Compuesto 2a preparado mediante el proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9-71.
73. Un proceso para preparar ezetimibe que comprende convertir el Compuesto 2a de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8 en ezetimibe.
74. Un proceso para preparar ezetimibe que comprende convertir el Compuesto 2a preparado mediante el proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9-71 en ezetimibe.
75. El Compuesto 2a-Forma 01 preparado de acuerdo con el proceso de acuexdo con cualquiera de las reivindicaciones 39 a 70.
76. Ezetimibe preparado de acuerdo con el proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 73 o 74.
77. Una composición farmacéutica que comprende el ezetimibe de acuerdo con la reivindicación 76 y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
78. Un proceso para preparar una formulación farmacéutica que comprende combinar el ezetimibe de acuerdo con la reivindicación 76 con por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
79. El uso del ezetimibe de acuerdo con la reivindicación 76 para la fabricación de una composición farmacéutica.
80. Un método para reducir el colesterol que comprende administrar a un mamífero que lo necesita la composición de acuerdo con la reivindicación 77.
81. El uso de la composición de acuerdo con la reivindicación 77 en la fabricación de un medicamento para reducir el colesterol.
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