CZ2007843A3 - Zpusob výroby (3R,4S)-1-(4-fluorfenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl)]-4-(4-hydroxyfenyl)-2-azetidinonu a jeho meziprodukty - Google Patents
Zpusob výroby (3R,4S)-1-(4-fluorfenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl)]-4-(4-hydroxyfenyl)-2-azetidinonu a jeho meziprodukty Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2007843A3 CZ2007843A3 CZ20070843A CZ2007843A CZ2007843A3 CZ 2007843 A3 CZ2007843 A3 CZ 2007843A3 CZ 20070843 A CZ20070843 A CZ 20070843A CZ 2007843 A CZ2007843 A CZ 2007843A CZ 2007843 A3 CZ2007843 A3 CZ 2007843A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- acid
- process according
- organic solvent
- protected
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
- C07C251/24—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Zpusob výroby (3R, 4S)-1-(4-fluorfenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl)]-4-(4-hydroxyfenyl)-2-azetidinonu (ezetimibu) vzorce I, ve kterém se chránený keton obecného vzorce II, ve kterém R znací chránící skupinu, jako je benzyloxykarbonyl, terc-butoxykarbonyl, benzhydryl nebo trityl, redukuje asymetrickými boranovými cinidly v inertním organickém rozpouštedle v rozmezí teplot -30 až +40 .degree.C, a nakonec se získaný chránený alkohol obecného vzorce III, ve kterém R znací totéž co nahore, odchrání pusobením hydrogenolytických nebo kyselých cinidel v inertním organickém rozpouštedle.
Description
Způsob výroby (3R,41S)-l-(4-fluorfenyl)-3-[(35')-3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl)]-4-(4hydroxyfenyl)-2-azetidinonu a jeho meziprodukty
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu výroby (37ř,45)-1 -(4-fluorfenyl)-3-[(35)-3-(4fluorfenyl)-3-hydroxypropyl)]-4-(4-hydroxyfenyl)-2-azetidinonu.
Dosavadní stav techniky (3Jř,45)-l-(4-fluorfenyl)-3-[(35)-3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl)]-4-(4hydroxyfenyl)-2-azetidinon vzorce (I), známý pod INN názvem ezetimib, je popsán v US patentu 5,631,365 jako hypolipidemikum snižující intestinální absorpci cholesterolu a jiných sterolů.
Podle US patentů 5,739,321 a 5,886,171 se ezetimib vyrábí tak, že se (5)-4hydroxybutanolid aduje na jV-(4-benzyloxybenzyliden)-4-fluoranilin pomocí LDA při -78 °C, získaný diol se štěpí jodistanem na aldehyd, který reaguje s Otrimethylsilylenolem 4fluoracetofenonu za vzniku aldolu. Ten se dehydratuje za vzniku nenasyceného ketonu, jehož dvojná vazba, nebo současně i benzylová chránící skupina, se hydrogenuje na palladiovém katalyzátoru. Potom se keton asymetricky redukuje boranem v přítomnosti chirálního lígandu za vzniku ezetimibu, resp. jeho O-benzylderivátu, který se hydrogenolyzuje na palladiovém katalyzátoru. Nevýhoda postupu spočívá v nutnosti práce za velmi nízkých teplot a opakovaném použití drahých katalyzátorů typu palladia.
Postup výroby ezetimibu popsaný v US patentu 5,856,473 vychází z kyseliny 5-(4fluorfenyl)-4-pentenové, která se převede pomocí oxalylchloridu na chlorid a dále reakcí s (5)4-fenyl-2-oxazolidinonem na acyloxazolidid. Ten se aduje na N-(4-benzyloxybenzyliden)-4fluoranilin pomocí chloridu titaničitého v přítomnosti diisopropylethylaminu za vzniku produktu, který se cyklizuje pomocí bistrimethylsilylacetamidu a katalytického TBAF na olefin-azctidinon. Tento alken se převede na keton působením Pd(OAc)2 a benzochinonu v přítomnosti chloristé kyseliny. Keton se opět asymetricky redukuje boranem v přítomnosti chirálního ligandu a nakonec se provede hydrogenolýza (9-benzylové chránící skupiny. Značnou nevýhodou je opět opakované použití drahých katalyzátorů palladiového typu, a použití toxického oxalylchloridu v tomto postupu.
« t
Podle zmíněného US patentu 5,631,365 se ezetimib vyrábí tak, že se (5)-//-(4methoxykarbonylbutanoyl)oxazolidid syntetizuje z (5)-4-fenyl-2-oxazolidinonu a esterchloridu kyseliny glutarové a potom se aduje v přítomnosti chloridu titaničitého na zmíněný 7/-(4-benzyloxybenzyliden)-4-fluoranilin, a získaný produkt se cyklizuje působením bistrimethylsilylacetamidu a katalytického TBAF na ester-azetidinon. Alkalickou hydrolýzou esteru se získá kyselina, která se převede na chlorid kyseliny, jehož reakcí s Grignardovým činidlem v přítomnosti ZnCl2 a Pd(PPh3)4 se vyrobí keton. Ten se asymetricky redukuje diboranem v přítomnosti chirálního ligandu a nakonec se provede hydrogenolýza G-benzylové chránící skupiny na palladiovém katalyzátoru. Značnou nevýhodou je opět opakované použití drahých katalyzátorů palladiového typu, stejně tak jako použití toxického oxalylchloridu.
Postup výroby ezetimibu podle WO 2006/137080 je podobný shora uvedenému, a má i obdobné nevýhody. Methylesterchlorid kyseliny glutarové se vyrobí působením oxalylchloridu na příslušnou kyselinu a nechá se reagovat s (5)-4-fenyl-2-oxazolidinonem za vzniku (5)-?/-(4-methoxykarbonylbutanoyl)oxazolididu. Ten se aduje v přítomnosti chloridu titaničitého na zmíněný //-(4-benzyloxybenzyliden)-4-fluoranilin, a získaný produkt se cyklizuje působením bistrimethylsilylacetamidu a katalytického TBAF na ester-azetidinon. Alkalickou hydrolýzou esteru se získá kyselina, která se převede pomocí oxalylchloridu na chlorid kyseliny, jehož reakcí s Grignardovým činidlem v přítomnosti ZnCb a acetátu přechodového kovu, jako např. palladia, se vyrobí keton. Ten se asymetricky redukuje diboranem v přítomnosti chirálního ligandu a nakonec se provede hydrogenolýza O-benzylové chránící skupiny na palladiovém katalyzátoru. I v tomto případě je značnou nevýhodou postupu opakované použití drahých katalyzátorů palladiového typu, stejně tak jako opakované použití toxického oxalylchloridu.
Postup výroby ezetimibu podle WO 2007/072088 vychází z kyseliny 4-(4fluorbenzoyljbutanové, která je nejprve konvertována v ethylenketal a potom reakcí s (5)-4fenyl-2-oxazolidinonem v (5)-3-[4-[2-(4-fluorfenyl)-[l,3]-dioxolan-2-yl]butanoyl]-4fenyloxazolidin-2-on. Jeho adice na O-silylovaný A-(4-hydroxybenzyliden)-4-fluoranilin působením trichloridiisopropoxidu titaničitého poskytla produkt, který byl cyklizován pomocí bistrimethylsilylacetamidu a katalytického TBAF na ketal azetidinon a odchráněn na keton azetidinon pomocí montmorillonitu K10. Takto vyrobený silylovaný keton byl redukován diboranem v přítomnosti chirálního (ZÍ)-o-tolyl-CBS-oxazaborolidinu. Získaný O-silylovaný ezetimib s de > 98 % byl nakonec odchráněn kyselinou sírovou v isopropylalkoholu.
• ·« · a · · * · · • a· • ·· • « ·· • · · * « « · · *· • ·· * ·* «· ·
Postup výroby podle WO 2007/119106 zahrnuje nejen výše uvedený ketal (S)-3-[4-[2· (4-fluorfenyl)-[l,3]-dioxolan-2-yl]butanoyl]-4-fenyloxazolidin-2-ons ale i jeho analog odvozený od 1,3-propandiolu. Jejich adice na O-benzylovaný nebo trimethylsilylovaný jV-(4hydroxybenzyliden)-4-fluoranilin působením trichloridiisopropoxidu titaničitého poskytla produkty, které byly cyklizovány na ketal azetidinony pomocí bistrimethylsilylacetamidu a katalytického TBAF, a potom odchráněny na keton azetidinony pomocí kyseliny ptoluensulfonové v acetonu. Takto vyrobený benzyloxy keton byl redukován boranem v přítomnosti chirálního (7ř)-2-methyl-CBS-oxazaborolidinu a následně odchráněn hydro genací na Pd/C. Alternativně byl ezetimib získán toutéž CBS redukcí hydroxy ketonu.
Obdobný postup syntézy ezetimibu z 5- i 6-členných ketalů a chráněných iminů je popsán i v patentové přihlášce WO 2007/120824.
Společným problémem těchto tří postupů je diastereoselektivita CBS redukce ketonů diboranem a následně potom pracné závěrečné Čištění vyrobeného ezetimibu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob výroby (37ř,45)-l-(4-fluorfenyl)-3-[(3S)-3-(4fluorfenyl)-3-hydroxypropyl)]-4-(4-hydroxyfenyl)-2-azetidinonu (ezetimibu) vzorce I
ΌΗ jehož podstata spočívá v tom, že se chráněný keton obecného vzorce II ve kterém R značí chránící skupinu, jako je benzyloxykarbonyl, tórc-butoxykarbonyl, benzhydryl nebo trityl, redukuje asymetrickými boranovými činidly v inertním organickém rozpouštědle v rozmezí teplot -30 až +40 °C, a nakonec se získaný chráněný alkohol obecného vzorce III
ve kterém R značí totéž co nahoře, odehrání působením hydrogenolytických nebo kyselých činidel v inertním organickém rozpouštědle.
Zjistili jsme, že ezetimib je možno vyrábět postupem, který využívá vysoce diastereoselektivní CBS redukce ketonů s chráněným fenolickým hydroxylem obecného vzorce II pomocí asymetrického boranového činidla sestávajícího ze zdroje boranu a chirálního ligandu. Tím se zjednodušuje závěrečné optické čištění vyráběné substance.
Jako zdroj boranu se může použít komplex boranu např. s dimethylsulfidem, tetrahydrofuranem, dimethylanilinem nebo diethylanilinem, a jako chirální ligand se použije 2-substituovaný (Tř)-CBS-oxazaborolidin, jako například (Jř)-2-methyl-CBS-oxazaborolidin nebo (7?)-2-(o-tolyl)-CBS-oxazaborolidin, v množství 1 až 100 mol%, s výhodou 5 až 25 mol%. Redukce se provádí v přítomnosti katalytického množství protických nebo Lewisovských kyselin, jako je kyselina methansulfonová,p-toluensulfonová, trifluoroctová nebo bortrifluorid etherát.
Jako vhodná chránící skupina může být použita skupina benzyloxykarbonylová, tercbutyloxykarbonylová, benzhydrylová nebo tritylová. Vhodnými inertními organickými rozpouštědly jsou např. tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, zerobutylmethylether, toluen nebo dichlormethan nebo jejich směsi. Přitom se redukce s výhodou provádí při -25 až -15 °C, nebo při 20 až +30 °C.
Odchránění chránící skupiny ve sloučenině obecného vzorce III se provádí hydrogenolytickými činidly, jako je např. vodík na katalysátoru, jako například na palladiu nebo platině. Může se provádět rovněž minerálními nebo organickými kyselinami, jako např. kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou ptoluensulfonovou nebo kyselinou trifluoroctovou. Přitom se jako inertního organického • « rozpouštědla použije methanolu, ethanolu, isopropylalkoholu, dioxanu, ethyl-acetátu nebo toluenu, nebo jejich směsi.
Tento vynález zahrnuje rovněž nový způsob výroby (3/?,4.Sj-l-(4-fluorfenyl)-3-[(35')-3(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl)]-4-(4-hydroxyfenyl)-2-azetidinonu (ezetimibu) vzorce I
vycházející z ŤV-(4-hydroxybenzylidcn)-4-fluoranilinu vzorce IV
který se nechá reagovat s chránícím činidlem obecného vzorce V
R-X
V ve kterém R značí chránící skupinu, jako je benzyloxykarbonyl, íerc-butoxykarbonyl, benzhydryl nebo trityl, a X je chlor nebo brom, v inertním organickém rozpouštědle v přítomnosti base (stupeň 1), a získaný chráněný imin obecného vzorce VI
VI ve kterém R značí totéž co nahoře, se podrobí reakci s acetal-oxazolididem obecného vzorce VII
F
Vil
♦··· ·· ve kterém je η = 1 nebo 2, v přítomnosti Lewisovské kyseliny a silné organické báze v inertním organickém rozpouštědle v rozmezí teplot -40 až 0 °C (stupeň 2), a získaný amino-oxazolidid obecného vzorce VIII
v němž R i n má shora uvedený význam, se cyklisuje působením silylačního činidla a katalytického množství fluoridu v prostředí inertního organického rozpouštědla v rozmezí teplot -20 až 50 °C (stupeň 3), a získaný chráněný azetidinon obecného vzorce IX
v němž R i n značí totéž co nahoře, se deketalisuje působením kyselých činidel ve směsi vody a s vodou mísitelného rozpouštědla v rozmezí teplot 0 až 100 °C (stupeň 4), a získaný chráněný keton obecného vzorce II
II
F
♦ ♦ «**« ve kterém R značí totéž co nahoře, se redukuje asymetrickými borovými činidly v inertním organickém rozpouštědle v rozmezí teplot -30 až +40 °C (stupeň 5), a nakonec se získaný chráněný alkohol obecného vzorce III
ve kterém R značí totéž co nahoře, odehrání působením hydrogenolytických nebo kyselých činidel v inertním organickém rozpouštědle (stupeň 6).
Zjistili jsme, že ezetimib je možno vyrábět postupem, který využívá vysoce diastereoselektivní redukce ketonů s chráněným fenolickým hydroxylem obecného vzorce II pomocí asymetrického boranového činidla sestávajícího ze zdroje boranu a chirálního ligandu. Tím se zjednodušuje závěrečné optické čištění vyráběné substance.
Postup výroby sestává ze šesti stupňů, které jsou dále detailně popsány.
Stupeň 1. Imin vzorce IV se nechá reagovat s chránícími činidly R - X obecného vzorce V, v němž R je benzyloxykarbonyl (Cbz), difenylmethyl (benzhydryl) nebo trifenylmethyl/trityl (Tr) a X = Cl nebo Br, nebo R-X je Boc anhydrid (Boc)2O. Vhodnými činidly jsou např. benzyloxykarbonylchlorid (Cbz-chlorid), benzhydrylbromid nebo tritylchlorid v přítomnosti base, jako např. triethylaminu a DMAP, diisopropylethylaminu nebo vodného roztoku uhličitanu draselného nebo sodného, v inertním rozpouštědle, jako je např. dichlormethan, chloroform nebo dimethylformamid.
Sloučeninu obecného vzorce Vije možno připravit také tak, že se nejprve 4hydroxybenzaldehyd ochrání reakcí s činidly R-X obecného vzorce V, a získaný chráněný 4hydroxybenzaldehyd se potom kondenzuje s 4-fluoranilinem v inertním organickém rozpouštědle v rozmezí teplot 20 °C až teplota varu směsi. Vhodné rozpouštědlo je alifatický * · * * alkohol, jako např. methanol, ethanol, nebo isopropylalkohol nebo dimethylfbrmamid, s výhodou při teplotě 40 °C až teplota varu směsi.
Stupeň 2. Chráněný imin obecného vzorce VI, v němž R má shora uvedený význam, se podrobí reakci s (Vj-N-acetal-oxazolididcm obecného vzorce VII, ve kterém je η = 1 nebo 2, v přítomnosti Lewisovské kyseliny, např. chloridu titaničitého nebo alkoxidu trichloridu titaničitého, v množství 1 až 2 ekvivalenty, přednostně 1,1 až 1,4 ekvivalentů. Adice se provádí za přítomnosti silné organické báze, přednostně diisopropylethylaminu, v množství 2 až 5 ekvivalentů, v inertním organickém rozpouštědle jako jsou dichlormethan, dichlorethan, toluen, tere-butylmethylether, tetrahydrofuran, v rozmezí teplot -40 až 0 °C, přednostně při -35 až -20 °C.
Postup je možno výhodně provádět one-pot způsobem tak, že se nejprve připraví in šitu chráněný imin obecného vzorce VI reakcí iminu IV s chránícími činidly R-X shora uvedeným postupem, a potom se na něj aduje acetal-oxazolidid vzorce VII způsobem uvedeným výše.
Stupeň 3. Amino-oxazolidid obecného vzorce VIII, v němž R i n má shora uvedený význam, se cyklisuje působením silylačního činidla, jako je bis-(trimethylsilyl)acetamid, a katalytického množství fluoridu, přednostně tetrabutylamonium fluoridu. Cyklisace se provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, tercbutylmethylether, toluen nebo dichlormethan, v rozmezí teplot -20 až 50 °C, přednostně při -5 až+10°C.
Stupeň 4. Ketal obecného vzorce IX, ve kterém R i n značí totéž co nahoře, se hydrolysuje působením kyselých činidel, jako je kyselina p-toluensulfonová, kyselina methansulfonová nebo kyselina octová, ve směsi vody a s vodou mísitelného rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran, aceton, nebo isobutylmethylketon, v rozmezí teplot 0 až 80 °C, výhodně při 50 až 70 °C.
Stupeň 5. Chráněný keton obecného vzorce II, ve kterém R i n mají shora uvedený význam, se redukuje asymetrickými boranovými činidly sestávajícími ze zdroje boranu a chirálního ligandu, jako je např. 2-substituovaný (Tř)-CBS-oxazaborolidin, v inertním organickém rozpouštědle, např, v tetrahydrofuranu, 2-methyltetrahydrofuranu, terc-butylmethyletheru, toluenu nebo dichlormethanu, nebo v jejich směsi, v rozmezí teplot -30 až +40 °C. Jako zdroj ··♦♦ ♦ · a»· · · · · · · · φ » « * · · · · «··· · · · Φ · Φ
9« · Φ · · · ·ΦΦ (f ·* ··· ♦·» ·» · boranu se může použít komplex boranu např. s dimethylsulfidem, tetrahydrofuranem, dimethylanilinem nebo diethylanilinem, a jako chirální ligand se použije například (R)-2methyl-CBS-oxazaborolidin nebo (7ř)-2-(o-tolyl)-CBS-oxazaborolidin v množství 1 až 100 mol%, s výhodou 5 až 25 mol%. Redukce se s výhodou provádí v přítomnosti katalytického množství protických nebo Lewisovských kyselin, jako je kyselina methansulfonová,/?toluensulfonová, trifluoroctová nebo bortrifluorid etherát. Přitom se redukce s výhodou provádí při -25 až -15 °C, nebo při 20 až +30 QC.
Stupeň 6. Chráněný alkohol obecného vzorce III se nakonec odehrání působením hydrogenolytických činidel, jako je např. vodík na katalysátoru, jako například na palladiu nebo platině. Může se provádět rovněž minerálními nebo organickými kyselinami, jako např. kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou ptoluensulfonovou nebo kyselinou trifluoroctovou. Přitom se jako inertního organického rozpouštědla použije methanolu, ethanolu, isopropylalkoholu, dioxanu, ethyl-acetátu nebo toluenu, nebo jejich směsi.
Získaná sloučenina vzorce I (ezetimib) se nakonec čistí krystalizací ze směsi vody a alkoholu, např. 2-propanolu nebo methanolu.
Následující příklady provedení ilustrují, avšak nikterak neomezují, obecnost způsobu výroby podle vynálezu.
Příklad 1
Příprava sloučeniny vzorce III (R = Cbz)
Do roztoku ketonu vzorce II (R = Cbz) (3,00 g, 5,54 mmol) v suchém THF (25 ml) se při -25 °C přikape roztok 7ř-Me-CBS katalyzátoru (831 μΙ, 0,83 mmol, 15 mol %) pod argonem. Reakční směs se míchá dále 15 min a pak se během 1 h přikape 2M roztok BH3*Me2S v THF (2,77 ml, 5,54 mmol, 1,0 ekv.), přičemž teplota reakční směsi se udržuje v rozmezí -25 až -20 °C po celou dobu. Po další hodině míchání se reakce po kontrole na TLC ukončí pomalým přídavkem methanolu (5 ml) a dále se míchá při -25 až -20 °C 15 min. Po vyjmutí z chladicí lázně se přidá 1 M HC1 (10 ml) a voda (10 ml) a po 15 min míchání se směs promyje dichlormethanem (4 x 20 ml). Spojené organické podíly se promyjí vodou (20 ml), solankou (20 ml) a suší se nad síranem sodným. Filtrace a odpaření rozpouštědel poskytne surový produkt jako pevnou pěnu, 3,00 g, t.t. 48-50 °C .
HRMS: [M-H]+ teorie C32H28O5N1F2: 544,1936, nalezeno; 544.1634.
’Η-NMR (250 MHz, CDCI3): 7,46 - 7,10 (m, 13H), 7,10 - 6,46 (m, 4H), 5,27 (s, 2H), 4,73 (m, 1H), 4,63 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,15 (d, J= 5 Hz, 1H), 2,04 - 1,66 (m, 4H).
Příprava sloučeniny vzorce III (R = Tr)
2,60 g (4,0 mmol) sloučeniny vzorce II (R = Tr) se rozpustí pod inertem v 35 ml THF.
K tomuto roztoku se za laboratorní teploty přidá 1M roztok (A’)-2-methyl-CBSoxazaborolidinu v toluenu (0,6 ml), a směs se míchá 15 min. K míchané směsi se pak při teplotě místnosti přikape 1M roztok BH3.Me2S v dichlormethanu (2,4 ml). Po ukončení přidávání se reakční směs míchá ještě 15 minut (TLC) a potom se opatrně rozloží methanolem (3,5 ml) a naředí 1M roztokem HC1 (5,5 ml) a vodou (17 ml). Směs se extrahuje dichlormethanem (50 ml a 35 ml). Spojené organické podíly se promyjí vodou (10 ml) a vysuší bezvodým síranem sodným. Organická rozpouštědla se odpaří na rotační vakuové odparce a surový produkt se chromatografiije na silikagelu; eluent petrolether/ethylacetát 7 :
3.
Výtěžek: 1,63g (62,5 %) olejovitého produktu vzorce III (R = Tr).
‘H NMR (250 MHz, CDC13): δ (ppm): 7.42 (m, 6H), 7.24 (m, 11H), 7.11 (dd, J= 9.1,4.7 Hz, 2H), 7.00 (t, J= 8,7 Hz, 2H), 6.90 (m, 4H), 6.66 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 4.66 (m, 1H), 4.40 (d, J=
2.3 Hz, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.16 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 1.88 (m,4H).
Příprava sloučeniny vzorce I (ezetimibu)
a) K roztoku surové sloučeniny vzorce III (R = Cbz) (2,40 g, 4,42 mmol) v methanolu (30 ml) se přidá 10% Pd/C (0,141 g, 3 mol %) a směs se redukuje vodíkem přes noc při atmosférickém tlaku (23 h). Katalyzátor se odstraní filtrací přes sloupec křemeliny a tato se pak promyje methanolem (3x10 ml). Odpaření spojených filtrátů poskytne produkt jako nahnědlou pěnu (1,8 g, ca. kvant). Surový produkt se rozpustí v methanolu (10 ml) a zahřeje se na 60 °C ve vodní lázni. Horký roztok se za míchání pomalu nasytí vodou do mírného trvalého zákalu (ca. 7 ml vody), který se odstraní přidáním pár kapek methanolu. Roztok se vyjme z lázně a za míchání se pomalu ochladí. Suspenze krystalů se pak ochladí v lednici a produkt se isoluje filtrací. Získá se 1,37 g (76%) bílé krystalické látky, další rekrystalizace z MeOH/H2O poskytne 1,14 g (63%) krystalů. HPLC: 99,18%.
♦ ··· • · • · • · • · · • *
b) 1,63 g sloučeniny vzorce III (R = Tr) (2,5 mmol) se rozpustí v methanolu (100 ml).
K odplyněnému roztoku se přidá katalyzátor (3% Pd/C; 150 mg) a směs se hydrogenuje za laboratorního tlaku a teploty místnosti 18 h. Katalyzátor se odfiltruje přes křemelinu a filtrát se odpaří na rotační vakuové odparce dosucha. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu (eluent petrolether/ethyl-acetát 1:1). Získá se 1,03 g odparku, který se krystaluje ze směsi methanol/voda.
Výtěžek: 0,75 g, tj. 73,3 % bílé krystalické látky vzorce I (ezetimibu).
Příklad 2
Příprava sloučeniny vzorce VI (R = Tr)
K suspenzi iminu IV (9,82 g; 45,6 mmol) a tritylchloridu (V; R = Tr, X = Cl) (13,73 g, 49,25 mmol; 1,08 ekviv.) v dichlormethanu (150 ml) se za míchání a chlazení na 10 °C přidá během 5 min diisopropylethylamin (8,58 ml, 49,25 mmol, 1,1 ekviv). Získaný roztok se ponechá ohřát na laboratorní teplotu, přičemž průběh reakce se sleduje TLC. Po 1 h se reakční směs promyje vodou (80 a 50 ml) a solankou (50 ml), organická fáze se zfiltruje a odpaří na rotační vakuové odparce. Získá se sklovitý odparek, který se uvede k varu s isopropylalkoholem (55 ml), přičemž dojde k prokrystalování. Suspenze se nechá zchladnout na rt přes noc. Krystaly se odsají, promyjí isopropylalkoholem (18 ml) a vysuší se při 40 °C. T. 1.138-140 °C. Výtěžek: 20,41 g, t.j. 97,8 % sloučeniny vzorce VI (R = Tr).
Příklad 3
Příprava sloučeniny vzorce VIII (n - 2, R = Cbz)
K míchané směsi iminu vzorce VI (R = Cbz) (8,73 g, 25,0 mmol, 1,25 ekv) a ketalu vzorce VII (n = 2) (8,20 g, 20,0 mmol) v CH2C12 (lOOml) se během 5-10 min přidá diisopropylethylamin (8,0 ml, 46,7 mmol) za chlazeni na 0 °C. Směs se ochladí na -33 °C, a při této teplotě se míchá 40 minut. Do směsi se běhemlO min při teplotě -35 °C přidá předem připravený roztok činidla, připraveného z 1 M roztoku TiCl4 (19 ml, 19,0 mmol) v CH2CI2 (30 ml) a Ti(Oi-Pr)4 (1,95 ml, 6,55 mmol), míchaného 1 hod při teplotě 0 °C. Reakční směs se míchá při teplotě - 30 °C 3 h, a potom se přidá během 5-10 min za míchání kyselina octová (6 ml) při teplotě -30 °C. K reakční směsi se přidá 0,46 M roztok citrátového pufru (50 ml), a směs se intenzívně míchá 1 h při 5 °C. Organická vrstva se oddělí, vodná vrstva se protřepe CH2C12 (30 ml). Spojené organické podíly se odpaří a krystalický odparek (30 g) se míchá v ethanolu (125 ml) 15 min při teplotě 80 °C a 2 hod. při lab. t. Získané krystaly (13,01 g) se míchají 15 min v ethyl-acetátu (50 ml) při teplotě 76 °C a pak 2 hod při laboratorní teplotě. Krystaly se odfiltrují, promyjí se ethyl-acetátem (10 ml) a vysuší se. T. tání 206,5-207,5 °C. Výtěžek: 9,93 g; 65,1 % sloučeniny vzorce VIII (n = 2, R = Cbz).
Příklad 4
Příprava sloučeniny vzorce IX (n = 2, R = Cbz)
K míchanému amino-oxazolididu vzorce VIII (n = 2, R = Cbz) (2,44 g, 3,20 mmol) v THF (25 ml) se přidá BSA (1,44 ml, 5,76 mmol; 1,8 ekviv.) a po 15 min míchání TBAF (0,07 g, 0,22 mmol; 0,067 ekviv.). Směs se za míchání nechá ohřát během 1 h z 0 °C na laboratorní teplotu, přičemž se průběh reakce sleduje TLC. Po ukončení reakce se přidá kyselina octová (1,0 ml,
17,5 mmol) a směs se míchá při lab. teplotě 15 min. Reakční směs se naředí ethyl-acetátem (25 ml), promyje se vodným roztokem NaHCOs (lx) a vodou (lx), a po vysušení (NajSO,) se odpaří na rotační vakuové odparce.
Výtěžek: 1,71 g, tj. 89 % ketalu IX (n = 2, R = Cbz).
Příprava sloučeniny vzorce IX (n = 2, R = Tr)
Do suspenze amino-oxazolididu vzorce VIII (n = 2, R = Tr) (1,374 g, 5,0 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se přidá BSA (1,22 ml, 5,0 mmol). Směs se míchá 10 min při lab. teplotě, potom se ochladí na 0 °C a přidá se 0,5 M roztok TBAF v THF (0.2 ml, 0,1 mmol;
0,05 ekviv). Směs se míchá 3 h při 0 °C, přičemž vznikne roztok (průběh reakce se monitoruje TLC). Po dokončeni reakce se přidá kyselina octová (1,0 ml, 17,5 mmol), reakční směs se míchá při lab. teplotě 15 min, a potom se promyje nasyceným roztokem NaHCCh (lx) a vodou (2x). Organická fáze se zfiltruje a odpaří dosucha na rotační vakuové odparce.
Výtěžek: 0,88 g.
Příklad 5
Příprava sloučeniny vzorce II (R = Cbz)
a) Suspenze ketalu vzorce IX (n = 2, R = Cbz) (3,36 g, 5,6 mmol) ve směsi kyseliny octové (55 ml), THF (20 ml) a vody (15 ml) se za míchání zahřeje na 60 °C a udržuje se při této teplotě 4-5 h, přičemž dojde ke vzniku homogenního roztoku. Po skončení reakce se reakční směs zahustí na rotační vakuové odparce a odparek se rozdělí mezi toluen (120 ml) a nasycený vodný roztok NaHCCL (40 ml). Oddělená organická vrstva se promyje nasyceným roztokem
NaHC03 (lx) a vodou (lx), a po vysušení (Na2SO4) se odpaří dosucha na rotační vakuové odparce. Získaný odparek v podobě bílé pěny se překrystaluje z isopropylalkoholu. T. 1.100,5102 °C.
Výtěžek: 2,55 g, 84,1 %.
HRMS: [M-H]+ teorie C32H2eO5NiF2 : 542.1779, nalezeno: 542.1776.
'Η-NMR (250 MHz, CDC13): 7,99 (m, 2H), 7,42 - 7,33 (m, 7H), 7,26 - 7,09 (m, 6H), 6,96 (m, 2H), 5,26 (s, 2H), 4,75 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 3,36 - 3,08 (m, 3H), 2,49 - 2,21 (m, 2H).
b) Směs ketalu vzorce IX (n - 2, R = Cbz) (3,30 g, 5,5 mmol) a kyseliny p-toluensulfonové ve směsi acetonu (50 ml) a vody (5,5 ml) se za míchání zahřeje na 60 °C a udržuje se při této teplotě 2,5 h (TLC). Reakční směs se zahustí na rotační vakuové odparce a odparek se rozpustí v dichlormethanu (110 ml) a promyje se nasyceným vodným roztokem NaHCCh (40 ml). Oddělená organická vrstva se promyje solankou (lx 25 ml) a odpaří se dosucha na rotační vakuové odparce. Odparek, bílá pěna, se překrystaluje z isopropylalkoholu. Produkt se odsaje a promyje studeným isopropylalkoholem, a vysuší při 40 °C T. 1.100-102 QC.
Výtěžek: 2,69 g, tj. 90,4 %, ketonu vzorce II (R = Cbz).
Příklad 6
Příprava sloučeniny vzorce III (R = Cbz)
Do roztoku (7ř)-2-methyl-CBS-oxazaborolidinu (0,139 g, 0,5 mmol; 10 mol%) v CH2C12 (15 ml) se přikape 2 M roztok BH3.Me2S v THF (0.3 ml), a roztok se míchá při 0 °C 15 min. Roztok se ochladí na -20 °C, a potom se přikape roztok sloučeniny vzorce II (R - Cbz) (2,735 g, 5,05 mmol) v THF (15 ml) během 15 min, následovaný 2 M roztokem BH3.Me2S v THF (2.5 ml, 5 mmol; celkem 1,11 ekviv.) během 1 h při -20 až -25 °C. Reakční směs se míchá do vymizení výchozí látky dle TLC (1 h). Reakce se ukončí přidáním MeOH (4 ml) a mícháním při téže teplotě 15 min. Potom se přidá 0,5 M HC1 (10 ml) a voda (10 ml), a směs se dále míchá 10 min při 0 °C, 20 min při laboratorní teplotě. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (3x 20 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodou (2x 15 ml), solankou (20 ml), a po vysušení (Na2SO4) se odpaří na rotační vakuové odparce; bílá pěna, t.t.
48,5-51 °C.
Výtěžek: 2,74 g sloučeniny vzorce III (R = Cbz).
•· ····
Příklad 7
Příprava sloučeniny vzorce II (R = Cbz)
Do roztoku sloučeniny vzorce II (R = Η) (12,29g, 30,1 S mmol) v suchém dichlormethanu (180 ml) se pod argonem přidá DMAP (0,369g, 3,02 mmol, 10 mol %) a triethylamin (8,4 ml, 60,36 mmol, 2,0 ekviv.). Reakční směs se ochladí na 5 °C v ledové lázni a poté se přikape 50% roztok benzyl-chlorformiátu v toluenu (11,6 ml, 34,71 mmol, 1,15 ekv.) během ca. 10 min. Reakční směs se za míchání ponechá ohřát na 15 °C během 3 h, přičemž průběh reakce se sleduje pomocí TLC. Do reakční směsi se pak přidá voda (50 ml). Organická fáze se oddělí a promyje se 1 N HC1 (2 x 50 ml), vodou (1 x 50 ml) a solankou (1 x 50 ml) a vysuší se nad síranem sodným. Filtrace a odpaření rozpouštědla poskytne hustý žlutý olej, který se za varu rozpustí v isopropanolu (200 ml). Roztok se ponechá chladnout krta pak ke 4 °C; bílý krystalický produkt se odfiltruje, promyje se isopropylalkoholem (50 ml) a suší se ve vakuové sušárně při 45 °C.
Získá se 13,50 g (83%) bílé krystalické látky, 1.1.101.5-102.5 °C. HPLC: 99,25%.
Příprava sloučeniny vzorce II (R = Tr)
Do roztoku hydroxy ketonu vzorce II (R = H) (5,71 g; 14,14 mmol) v dichlormethanu (100 ml) se přidá při teplotě místnosti postupně tritylbromid (5,03 g, 15,5 mmol) a diisopropylethylamin (2,1 g, 16,0 mmol), a výsledný roztok se míchá při teplotě místnosti 2 h. Reakční směs se potom extrahuje postupně 1N HC1 (50 ml), vodou (20 ml), 9% roztokem NaHCOj (50ml) a vodou (30 ml). Po vysušení bezvodým síranem sodným se organický podíl odpaří dosucha na rotační vakuové odparce. Získá se 10,09 g surového produktu, který se chromatografuje na silikagelu (eluent: 5% ethyl-acetát v toluenu).
Výtěžek: 8,9 g (96,9 %) sloučeniny vzorce II (R= Tr).
Příklad 8
Příprava sloučeniny vzorce VI (R = Cbz)
a) K suspenzi p-hydroxybenzaldehydu (20,15 g, 165,1 mmol) v CH2C12 (80 ml) se přidá DMAP (3,07 g, 25,1 mmol; 0,15 ekviv.) a přikape se TEA (46 ml, 330 mmol; 2 ekviv.) při teplotě 0 °C. Do vzniklého roztoku se při teplotě 0 °C během 40 min přikape 50% roztok benzyl-chlorformiátu v toluenu (82,5 ml, 0,237 mmol; 1,4 ekviv.), a reakční směs se míchá 1,5 h při téže teplotě. Do reakční směsi se přidá 1N HC1 (80 ml) a míchá se 10 min. Organická vrstva se oddělí, promyje se 1N HC1 (lx 60 ml) a solankou (lx 50 ml), odpaří se na rotační vakuové odparce. Získá se žlutý olej (54 g), který přídavkem metanolu (20 ml) krystaluje. Krystaly se odsají, promyjí se methanolem (10 ml) a vysuší.
Výtěžek: 33,0 g, 78,05 % benzyl-(4-formylfenyl)-karbonátu.
b) K benzyl-(4-formyifenyl)-karbonátu (32,93 g, 128,5 mmol) se přidá 2-propanol (150 ml) a suspenze se zahřeje na 55 °C během 30 min. K vzniklému roztoku se přidá 4-fhioranilin (9,6 ml, 101 mmol) a směs se míchá bez zahřívání za pomalého chladnutí na lab. teplotu celkem 3 hod. Vzniklé krystaly (34,05 g, 96,19% teoretického výtěžku) se odsají a promyjí 2propanolem (20 ml). T. tání 88-90 °C.
Výtěžek: 75,08 % sloučeniny vzorce VI (R = Cbz).
Claims (43)
- PATENTOVÉ NÁROKY toto ····1. Způsob výroby (3R,4S)-l-(4-fluorfenyl)-3-[(31$)-3-(4-fIuorfenyl)-3-hydroxypropyl)]-4- (4-hydroxyfenyl)-2-azetidinonu (ezetimibu) vzorce I vyznačující se tím, že se chráněný keton obecného vzorce II ve kterém R značí chránící skupinu, jako je benzyloxykarbonyl, /erc-butoxykarbonyl, benzhydryl nebo trityl, redukuje alespoň jedním asymetrickým boranovým činidlem v inertním organickém rozpouštědle v rozmezí teplot -30 až +40 °C, a nakonec se získaný chráněný alkohol obecného vzorce III ve kterém R značí totéž co nahoře, odehrání působením hydrogenolytických nebo kyselých činidel v inertním organickém rozpouštědle.• φ
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako asymetrické boranové činidlo použije boran v přítomnosti chirálního ligandu.
- 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se jako zdroj boranu použije komplex boranu například s dimethylsulfidem, tetrahydrofuranem, dimethylanilinem nebo diethylanilinem.
- 4. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se jako chirální ligand použije 2-substituovaný (Á)-CBS-oxazaborolidin, jako například (/ř)-2-methyl-CBSoxazaborolidin nebo (Á)-2-(o-tolyl)-CBS-oxazaborolidin, v množství 1 až 100 mol%, s výhodou 5 až 25 mol%.
- 5. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se redukce provádí v přítomnosti katalytického množství alespoň jedné protické nebo Lewisovské kyseliny, jako je kyselina methansulfonová,p-toluensulfonová, trifluoroctová nebo bortriíluorid etherát.
- 6. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že se jako inertní organické rozpouštědlo použije tetrahydrofuran, 2-methyItetrahydrofuran, tercbutylmethylether, toluen nebo dichlormethan nebo jejich směs.
- 7. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že se redukce provádí při -25 až -15 QC, nebo při 20 až +30 °C.
- 8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se odchránění provádí alespoň jedním hydrogenolytickým činidlem, jako je například vodík nebo amonium-formiát, na katalysátoru, jako například na palladiu nebo platině,
- 9. Způsob podle nároku 1 nebo 8, vyznačující se tím, že se odchránění provádí alespoň jednou minerální nebo organickou kyselinou, jako například kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou p-toluensulfonovou nebo kyselinou trifluoroctovou.« 4
- 10. Způsob podle nároku 1, 8 nebo 9, vyznačující se tím, že se jako inertního organického rozpouštědla použije methanolu, ethanolu, isopropylalkoholu, dioxanu, ethyl-acetátu nebo toluenu, nebo jejich směsi.
- 11. Způsob výroby (3R,4^-l-(4-fluorfenyl)-3-[(3Ó)-3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl)]-4- (4-hydroxyfenyl)-2-azetidinonu (ezetimibu) vzorce I vyznačující se tím, že se /V-(4-hydroxybenzyliden)-4-fluoranilin vzorce IV nechá reagovat s chránícím činidlem obecného vzorce VR-XV ve kterém R značí chránící skupinu, jako je benzyloxykarbonyl, terc-butoxykarbonyl, benzhydryl nebo trityl, a X je chlor nebo brom, v inertním organickém rozpouštědle v přítomnosti base (stupeň 1), a získaný chráněný imin obecného vzorce VI ve kterém R značí totéž co nahoře, se podrobí reakci s acetal-oxazolididem obecného vzorce VII
• a· • · * ·· ♦ • 4 « ««44 * · 4 4 • • 4 4 • 4 4 • * « ♦ 4 • 4 4 · · • · • * • » 4*4 H* 4*4 • 4 4 ve kterém je η = 1 nebo 2, v přítomnosti Lewisovské kyseliny a silné organické báze v inertním organickém rozpouštědle v rozmezí teplot -40 až 0 °C (stupeň 2), a získaný amino-oxazolidid obecného vzorce VIII v němž R i n má shora uvedený význam, se cyklisuje působením silylačního činidla a katalytického množství fluoridu v prostředí inertního organického rozpouštědla v rozmezí teplot -20 až 50 °C (stupeň 3), a získaný chráněný azetidinon obecného vzorce IX v němž R i n značí totéž co nahoře, se deketalisuje působením alespoň jednoho kyselého činidla ve směsi vody a s vodou mísitelného rozpouštědla v rozmezí teplot 0 až 100 °C (stupeň 4), a získaný chráněný keton obecného vzorce II ve kterém R značí totéž co nahoře, se redukuje alespoň jedním asymetrickým boranovým činidlem v inertním organickém rozpouštědle v rozmezí teplot -30 až +40 °C (stupeň 5), a nakonec se získaný chráněný alkohol obecného vzorce III ve kterém R značí totéž co nahoře, odehrání působením alespoň jednoho hydrogenolytického nebo kyselého činidla v inertním organickém rozpouštědle (stupeň 6). - 12, Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že se ve stupni 1 jako base použije triethylaminu a DMAP, diisopropylethylaminu nebo vodného roztoku uhličitanu draselného nebo sodného.
- 13, Způsob podle nároku 11 nebo 12, vyznačující se tím, že se ve stupni 1 jako inertního organického rozpouštědla použije methylenchloridu, chloroformu nebo dimethylformamidu.
- 14. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že se ve stupni 2 jako Lewisovské kyseliny použije chloridu titaničitého nebo trichloridu alkoxidu titaničitého, jako je trichlorid i-propoxid titaničitý nebo trichlorid n-butoxid titaničitý, v množství 1 až 2 ekvivalentů, a silné organické báze jako je diisopropylethylamin, v množství 2 až 5 ekvivalentů.
- 15. Způsob podle nároku 11 nebo 14, vyznačující se tím, že se použije trichloridu isopropoxidu titaničitého nebo trichloridu n-butoxidu titaničitého v množství 1,1 až 1,4 ekvivalentů, a diisopropylethylaminu v množství 2,5 až 4 ekvivalentů.
- 16. Způsob podle nároku 11,14 nebo 15, vyznačující se tím, že se ve stupni 2 použije jako inertního organického rozpouštědla dichlormethanu, dichlorethanu, toluenu, nebo tercbutylmethyletheru, nebo jejich směsí, v rozmezí teplot -40 až +0 °C, výhodně při -35 až -15 °C.
- 17. Způsob podle kteréhokoli z nároků 11,14,15 a 16, vyznačující se tím, že se ve stupni 2 připravuje imin obecného vzorce VI in šitu.
- 18. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že se ve stupni 3 cyklisace provádí působením silylačního činidla, jako je bis-trimethylsilylacetamid, a katalytického množství fluoridu, přednostně tetrabutylamonium fluoridu v inertním organickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, íerc-butylmethylether, toluen nebo dichlormethan, nebo jejich směsi, v rozmezí teplot -20 až 50 °C, přednostně při -5 až +20 °C.
- 19. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že se ve stupni 4 k deacetalizaci použije kyselého činidla, jako je kyselina p-toluensulfonová, kyselina methansulfonová nebo kyselina octová, ve směsi vody a s vodou mísitelného rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran, 2methyltetrahydrofuran, aceton nebo isobutymethylketon, nebo jejich směsi, v rozmezí teplot 0 až 100 °C, výhodně při 50 až 70 °C.
- 20. Způsob podle nároku 11 nebo 19, vyznačující se tím, že se deketalisace provádí pomocí kyseliny octové ve vodném tetrahydrofuranu, nebo pomocí katalytické kyselinyptoluensulfonové ve vodném acetonu.
- 21. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že se ve stupni 5 použije jako asymetrické boranové činidlo boran v přítomnosti chirálního ligandu.• ·
- 22. Způsob podle nároku 11 nebo 21, vyznačující se tím, že se jako zdroj boranu použije komplex boranu například s dimethylsulíídem, tetrahydrofuranem, dimethylanilinem nebo diethylanilinem.
- 23. Způsob podle nároku 11,21 nebo 22, vyznačující se tím, že se jako chirální ligand použije 2-substituovaný (J?)-CBS-oxazaborolidin, jako například (Á)-2-methyl-CBSoxazaborolidin nebo (R)-2-(o-tolyl)-CBS-oxazaborolidin, v množství 1 až 100 mol%, s výhodou 5 až 25 mol%.
- 24. Způsob podle kteréhokoli z nároků 11,21,22 a 23, vyznačující se tím, že se redukce provádí v přítomnosti katalytického množství alespoň jedné protické nebo Lewisovské kyseliny, jako je kyselina methansulfonová,/?-toluensulfonová, trifluoroctová nebo bortri fluorid etherát.
- 25. Způsob podle kteréhokoli z nároků 11,21,22,23 a 24, vyznačující se tím, že se jako inertní organické rozpouštědlo použije tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, tercbutylmethylcther, toluen nebo dichlormethan, nebo jejich směs.
- 26. Způsob podle kteréhokoli z nároků 11 a 21 až 25, vyznačující se tím, že se redukce provádí při -25 až -15 °C, nebo při 20 až +30 qC.
- 27. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že se ve stupni 6 odchránění provádí alespoň jedním hydrogenolytickým činidlem, jako je například vodík nebo amonium-formiát, na katalysátoru, jako například na palladiu nebo platině.
- 28. Způsob podle nároku 11 nebo 27, vyznačující se tím, že se odchránění provádí alespoň jednou minerální nebo organickou kyselinou, jako například kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou p-toluensulfonovou nebo kyselinou trifluoroctovou.
- 29. Způsob podle kteréhokoli z nároků 11,27 a 28, vyznačující se tím, že se jako inertního organického rozpouštědla použije methanolu, ethanolu, isopropylalkoholu, dioxanu, ethylacetátu nebo toluenu, nebo jejich směsi.
- 30. Chráněné iminy obecného vzorce VIVI ve kterém R značí chránící skupinu, jako je benzyloxykarbonyl, terc-butoxykarbonyl, benzhydryl nebo trityl.
- 31. Benzyl-[4-(4-fluorfenyliminomethyl)fenyl]-karbonát vzorce Via
- 32. Ar-[4-Trityloxybenzyliden-4-fluoranilin vzorce VIb
- 33. Amino-oxazolididy obecného vzorce VIII v němž R značí chránící skupinu, jako je benzyloxykarbonyl, Zerobutoxykarbonyl, benzhydryl nebo trityl, a η = 1 nebo 2.
- 34. Amino-oxazolidid vzorce Vlila
- 35. Amino-oxazolidid vzorce VlIIbVlllb
- 36. Chráněné azetidinony obecného vzorce IX,
- 37. Chráněný azetidinon vzorce IXa v němž R značí chránící skupinu, jako je benzyloxykarbonyl, terc-butoxykarbonyl, benzhydryl nebo tri tyl, a η = 1 nebo 2.
- 38. Chráněný azetidinon vzorce IXb
- 40. Chráněný keton vzorce Ha ve kterém R značí chránící skupinu, jako je benzyloxykarbonyl, tórobutoxykarbonyl, benzhydryl nebo trityl.>*··
- 41. Chráněný keton vzorce lib
- 42, Chráněné alkoholy obecného vzorce III ve kterém má R značí chránící skupinu, jako je benzyloxykarbonyl, íerc-butoxykarbonyl, benzhydryl nebo trityl.
- 43, Chráněný alkohol vzorce lila lila
- 44. Chráněný alkohol vzorce Illb
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ20070843A CZ2007843A3 (cs) | 2007-11-30 | 2007-11-30 | Zpusob výroby (3R,4S)-1-(4-fluorfenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl)]-4-(4-hydroxyfenyl)-2-azetidinonu a jeho meziprodukty |
PCT/CZ2008/000136 WO2009067960A2 (en) | 2007-11-30 | 2008-11-05 | A method of manufacturing (3r,4s)-l-(4-fluorophenyl)-3-[(3s)-3-(4-fluorophenyl)-3- hydroxypropyl)]-4-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone and its intermediates |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ20070843A CZ2007843A3 (cs) | 2007-11-30 | 2007-11-30 | Zpusob výroby (3R,4S)-1-(4-fluorfenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl)]-4-(4-hydroxyfenyl)-2-azetidinonu a jeho meziprodukty |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ2007843A3 true CZ2007843A3 (cs) | 2009-06-10 |
Family
ID=40431316
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20070843A CZ2007843A3 (cs) | 2007-11-30 | 2007-11-30 | Zpusob výroby (3R,4S)-1-(4-fluorfenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl)]-4-(4-hydroxyfenyl)-2-azetidinonu a jeho meziprodukty |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
CZ (1) | CZ2007843A3 (cs) |
WO (1) | WO2009067960A2 (cs) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU0501164D0 (en) * | 2005-12-20 | 2006-02-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | New industrial process for the production of ezetimibe |
CZ2008317A3 (cs) * | 2008-05-21 | 2009-12-02 | Zentiva, A. S. | Zpusob výroby (3R,4S)-1-(4-fluorfenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl)]-4-(4-hydroxyfenyl)-2-azetidinonu |
WO2010113175A2 (en) | 2009-04-01 | 2010-10-07 | Matrix Laboratories Ltd | Enzymatic process for the preparation of (s)-5-(4-fluoro-phenyl)-5-hydroxy- 1morpholin-4-yl-pentan-1-one, an intermediate of ezetimibe and further conversion to ezetimibe |
CN103086938A (zh) * | 2011-10-28 | 2013-05-08 | 沈阳药科大学 | 依泽替米贝的合成方法 |
CN103896700B (zh) * | 2012-12-25 | 2015-12-23 | 浙江九洲药物科技有限公司 | 依泽替米贝手性中间体的制备方法 |
CN104003921A (zh) * | 2014-05-06 | 2014-08-27 | 南通常佑药业科技有限公司 | 一种依泽替米贝中间体的制备方法 |
JP6516576B2 (ja) * | 2015-06-15 | 2019-05-22 | 株式会社トクヤマ | (3r,4s)‐1‐(4‐フルオロフェニル)‐[3(s)‐ヒドロキシ‐3‐(4‐フルオロフェニル)プロピル]‐[4‐(フェニルメトキシ)フェニル]‐2‐アゼチジノンの製造方法 |
CN105012244A (zh) * | 2015-08-03 | 2015-11-04 | 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司 | 一种治疗高血脂症的药物依折麦布组合物颗粒剂 |
CN114621126B (zh) * | 2020-12-12 | 2023-07-25 | 重庆圣华曦药业股份有限公司 | 一种改进的依折麦布的制备方法 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2613239A1 (en) * | 2005-06-22 | 2006-12-28 | Manne Satyanarayana Reddy | Improved process for the preparation of ezetimibe |
CA2616058A1 (en) * | 2005-09-08 | 2007-03-15 | Vinod Kumar Kansal | Processes for the preparation of (3r,4s)-4-((4-benzyloxy)phenyl)-1-(4-fluorophenyl)-3-((s)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl)-2-azetidinone, an intermediate for the synthesis of ezetimibe |
HU0501164D0 (en) * | 2005-12-20 | 2006-02-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | New industrial process for the production of ezetimibe |
US20090227786A1 (en) * | 2005-12-22 | 2009-09-10 | Ana Gavalda I Escude | Processes for preparing intermediate compounds useful for the preparation of ezetimibe |
EP1953140A1 (en) * | 2007-01-24 | 2008-08-06 | Krka | Process for the preparation of ezetimibe and derivatives thereof |
EP2125715A2 (en) * | 2007-01-24 | 2009-12-02 | Krka | Process for the preparation of ezetimibe and derivatives thereof |
WO2008151324A1 (en) * | 2007-06-07 | 2008-12-11 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Reduction processes for the preparation of ezetimibe |
-
2007
- 2007-11-30 CZ CZ20070843A patent/CZ2007843A3/cs unknown
-
2008
- 2008-11-05 WO PCT/CZ2008/000136 patent/WO2009067960A2/en active Application Filing
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2009067960A2 (en) | 2009-06-04 |
WO2009067960A3 (en) | 2009-09-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ2007843A3 (cs) | Zpusob výroby (3R,4S)-1-(4-fluorfenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl)]-4-(4-hydroxyfenyl)-2-azetidinonu a jeho meziprodukty | |
AU2002237522B2 (en) | Beta-lactam compounds, process for reproducing the same and serum cholesterol-lowering agents containing the same | |
CZ305066B6 (cs) | Způsob výroby (3R,4S)-1-(4-fluorfenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl)]-4-(4-hydroxyfenyl)-2-azetidinonu | |
KR101156588B1 (ko) | 에제티밉의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 | |
JP2013518910A (ja) | ジヒドロピリドフタラジノン誘導体を合成する方法 | |
CZ2008317A3 (cs) | Zpusob výroby (3R,4S)-1-(4-fluorfenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl)]-4-(4-hydroxyfenyl)-2-azetidinonu | |
EP2266980A1 (en) | Polymorphic form of aprepitant intermediate | |
CZ2007170A3 (cs) | Zpusob výroby (3R,4S)-1-(4-fluorfenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl)]-4-(4-hydroxyfenyl)-2-azetidinonu | |
RU2650687C1 (ru) | Способ получения азетидиноновых соединений и производных азетидиноновых соединений | |
Jadhav et al. | Synthesis of azepane and nojirimycin iminosugars: the Sharpless asymmetric epoxidation of d-glucose-derived allyl alcohol and highly regioselective epoxide ring opening using sodium azide | |
WO2007054484A1 (en) | Process for the preparation of betamimetic benzoxazinone derivatives | |
WO2019077627A1 (en) | PROCESS FOR PRODUCING POSACONAZOLE | |
Alcaide et al. | Synthesis of novel functionalized monocyclic 2-azetidinones from N, N'-diaryl-α-diimines and lithium ester enolates | |
Shaikh et al. | Asymmetric synthesis of β-lactams by [2+ 2] cycloaddition using 1, 4: 3, 6-dianhydro-d-glucitol (isosorbide) derived chiral pools | |
EP1324989A1 (en) | 5-trityloxymethyl-oxazolidinones and process for the preparation thereof | |
KR20000075623A (ko) | 제약 화합물을 제조하기 위한 선택적 에폭시화 방법 | |
JP2002511434A5 (cs) | ||
US7994344B2 (en) | Intermediates for the production of optically active cyclopropylamine derivatives and process for the production of the intermediates | |
US7842818B2 (en) | Process for preparation of tetrasubstituted 5-azaspiro[2.4]- heptane derivatives and optically active intermediates thereof | |
JPS6328423B2 (cs) | ||
JP3748933B2 (ja) | 1−置換アゼチジノン誘導体の製造法 | |
WO2017168438A1 (en) | Process for preparing pure allyl protected keto derivative | |
JP2003327578A (ja) | 光学活性2−フェニル−2,3−ジヒドロキシプロピルアゾール誘導体の製造法 | |
JP4629973B2 (ja) | 光学活性シクロプロピルアミン誘導体およびその製造方法 | |
JPWO2004099136A1 (ja) | ピロリジン誘導体の製造方法 |