CZ2008317A3

CZ2008317A3 - Zpusob výroby (3R,4S)-1-(4-fluorfenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl)]-4-(4-hydroxyfenyl)-2-azetidinonu

Info

Publication number: CZ2008317A3
Application number: CZ20080317A
Authority: CZ
Inventors: Slavíková@Markéta; Štepánková@Hana; Zezula@Josef; Hájícek@Josef
Original assignee: Zentiva, A. S.
Priority date: 2008-05-21
Filing date: 2008-05-21
Publication date: 2009-12-02
Also published as: WO2009140932A2; WO2009140932A3

Abstract

Zpusob výroby (3R,4S)-1-(4-fluorfenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl)]-4-(4-hydroxyfenyl)-2-azetidinonu (ezetimibu) vzorce I, pri kterém se alkohol-oxazolidid obecného vzorce II, ve kterém PG znací fenol chránící skupinu, jako je skupina karbonátová, jako napr. benzyloxykarbonylová nebo terc-butyloxykarbonylová, nebo skupina arylmethylová, jako napr. benzylová, benzhydrylová nebo tritylová, nebo skupina silylová, jako napr. terc-butyldimethylsilylová nebo thexyldimethylsilylová, silyluje silylacními cinidly v inertním organickém rozpouštedle v rozmezí teplot -10 .degree.C až teplota varu smesi, získaný silylether-oxazolidid obecného vzorce III, ve kterém PG má shora uvedený výnam a X znací silylovou skupinu obecného vzorce SiR.sup.1.n.R.sup.2.n.R.sup.3.n., v nemž R.sup.1.n. až R.sup.3.n. predstavují stejné nebo ruzné alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku nebo skupinu fenylovou, se cyklizuje pusobením bis(trimethylsilyl)acetamidu a báze v prostredí inertního organického rozpouštedla v rozmezí teplot -20 až 40 .degree.C, a nakonec se získaný chránený azetidinon obecného vzorce IV, ve kterém PG má shora uvedený význam a Y znací vodík nebo skupinu X shora uvedenou, odchrání pusobením odchranujících cinidel hydrogenolytických a/nebo cinidel kyselých v inertním organickém rozpouštedle.

Description

Způsob výroby (37ř,45^T)-l-(4-fluorfenyl)-3-[(35)-3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl)]-4-(4hydroxyfenyl)-2-azctidinonu

Oblast techniky

Vynález se týká nového způsobu výroby (37?,45)-l-(4-fluorfenyl)-3-[(35)-3-(4fluorfcnyl)-3-hydroxypropyl)]-4-(4-hydroxyfenyl)-2-azetidinonu.

Dosavadní stav techniky (3^,45/)-l-(4-fluorfcnyl)-3-[(35)-3-(4-íluorfenyl)-3-hydroxypropyl)]-4-(4-hydroxyfenyl)2-azetidinon vzorce (I), známý pod 1NN názvem ezetimib, je popsán v US Pat. 5,631.365 jako hypolipidemikum snižující intestinální absorpci cholesterolu a jiných sterolů.

Podle US patentů 5,739.321 a 5,886.171 se ezetimib vyrábí tak, že se (5)-4hydroxybutanolid aduje na N-(4-bcnzyloxybenzyliden)-4-fluoranilin pomocí LDA při -78 °C, získaný diol se štěpí jodistanem na aldehyd, který reaguje s O-trimcthylsilylcnolcm 4fluoracetofenonu za vzniku aldolu. Ten se dehydratuje za vzniku nenasyceného ketonu, jehož dvojná vazba, nebo současně i benzylová chránící skupina, se hydrogenuje na palladiovém katalyzátoru. Potom sc keton asymetricky redukuje boranem v přítomnosti chirálního ligandu za vzniku ezetimibu, resp. jeho (?-bcnzyldcrivátu, který se hydrogenolyžuje na palladiovém katalyzátoru. Nevýhoda postupu spočívá v nutnosti práce za velmi nízkých teplot a opakovaném použití drahých katalyzátorů typu palladia.

Postup výroby ezetimibu popsaný v US patentu 5,856.473 vychází z kyseliny 5-(4fluorfenyl)-4-pentenové, která se převede pomocí oxalylchloridu na chlorid a dále reakcí s (5)-4fcnyl-2-oxazolidinoncm na acyloxazolidid. Ten se aduje na A-(4-benzyloxybenzyliden)-4fluoranilin pomocí chloridu titaničitého v přítomnosti diisopropylethylaminu za vzniku produktu, který se cyklizuje pomocí bistrimethylsilylacctamidu a katalytického TBAF na olefin-azetidinon. Tento alken se převede na keton působením Pd(OAc)2 a bcnzochinonu v přítomnosti chloristé kyseliny. Keton se opět asymetricky redukuje boranem v přítomnosti chirálního ligandu a nakonec se provede hydrogenolýza O-benzylové chránící skupiny. Značnou nevýhodou je opět opakované použití drahých katalyzátorů palladiového typu, a použití toxického oxalylchloridu v tomto postupu.

Podle zmíněného US patentu 5,631.365 se ezetimib vyrábí tak, že se (5)-7/-(4mcthoxykarbonylbutanoyl)oxazolidid syntetizuje z (5)-4-fenyl-2-oxazolidinonu a cstcrchloridu • · · · · · · · · · · « ♦ · * · ····«· • · · · ···«« ··«· ·«· ·« ··· ·· ·· kyseliny glutarové a potom se aduje v přítomnosti chloridu titaničitého na zmíněný 77-(4benzyloxybenzylidcn)-4-fluoranilin, a získaný produkt se cyklizuje působením bistrimethylsilylacetamidu a katalytického TBAF na ester-azetidinon. Alkalickou hydrolýzou esteru se získá kyselina, která se převede na chlorid kyseliny, jehož reakcí s Grignardovým činidlem v přítomnosti ZnCh a Pd(PPh3)4 se vyrobí keton. Ten se asymetricky redukuje diboranem v přítomnosti chirálního ligandu a nakonec se provede hydrogenolýza O-benzylové chránící skupiny na palladiovém katalyzátoru. Značnou nevýhodou je opět opakované použití drahých katalyzátorů palladiového typu, stejně tak jako použiti toxického oxalylchloridu.

Postup výroby ezetimibu podle WO 2006/137080 je podobný shora uvedenému, a má i obdobné nevýhody. Methylesterchlorid kyseliny glutarové se vyrobí působením oxalylchloridu na příslušnou kyselinu a nechá se reagovat s (5)-4-fenyl-2-oxazolidinonem za vzniku (£)-77-(4methoxykarbonylbutanoyljoxazolididu. Ten se aduje v přítomnosti chloridu titaničitého na zmíněný 7/-(4-benzyloxybenzyliden)-4-fluoranilin, a získaný produkt se cyklizuje působením bistrimethylsilylacetamidu a katalytického TBAF na ester-azetidinon. Alkalickou hydrolýzou esteru se získá kyselina, která se převede pomocí oxalylchloridu na chlorid kyseliny, jehož reakcí s Grignardovým činidlem v přítomnosti ZnCF a acetátu přechodového kovu, jako např. palladia, se vyrobí keton. Ten se asymetricky redukuje diboranem v přítomnosti chirálního ligandu a nakonec se provede hydrogenolýza O-benzylové chránící skupiny na palladiovém katalyzátoru. I v tomto případě je značnou nevýhodou postupu opakované použití drahých katalyzátorů palladiového typu, stejně tak jako opakované použití toxického oxalylchloridu.

Postup výroby ezetimibu podle WO 2007/072088 vychází z kyseliny 4-(4fluorbenzoyljbutanové, která je nejprve konvertována v ethylenketal a potom reakcí s (£)-4fenyl-2-oxazolidinonem v (£)-3-[4-[2-(4-fluorfenyl)-[l,3]-dioxolan-2-yl]butanoyl]-4fcnyloxazolidin-2-on. Jeho adice na O-silylovaný 7/-(4-hydroxybcnzyliden)-4-fluoranilin působením trichloriduisopropoxidu titaničitého poskytla produkt, který byl cyklizován pomocí bistrimethylsilylacetamidu a katalytického TBAF na ketal azetidinon a odchráněn na keton azetidinon pomocí montmorillonitu K10. Takto vyrobený silylovaný keton byl redukován diboranem v přítomnosti chirálního (/í)-o-tolyl-CBS-oxazaborolidinu. Získaný O-silylovaný ezetimib s de > 98 % byl nakonec odchráněn kyselinou sírovou v isopropylalkoholu.

Postup výroby podle WO 2007/119106 zahrnuje nejen výše uvedený ketal (£)-3-[4-[2-(4fluorfenyl)-[l,3]-dioxolan-2-yl]butanoyl]-4-fenyloxazolidin-2-on, ale i jeho analog odvozený od 1,3-propandiolu. Jejich adice na O-benzylovaný nebo trimethylsilylovaný 77-(4hydroxybcnzylidcn)-4-fluoranilin působením trichloriduisopropoxidu titaničitého poskytla produkty, které byly cyklizovány na ketal azetidinony pomocí bistrimethylsilylacetamidu a

katalytického TBAF, a potom odchráněny na keton azetidinony pomoci kyseliny ptolucnsulfonové v acetonu. Takto vyrobený benzyloxy keton byl redukován borancm v přítomnosti chirálního (J?)-2-methyl-CBS-oxazaborolidinu a následně odchráněn hydrogenací na Pd/C. Alternativně byl ezetimib získán toutéž CBS redukcí hydroxy ketonu.

Obdobný postup syntézy ezetimibu z 5- i 6-člcnných ketalů a chráněných iminů je popsán i v patentové přihlášce WO 2007/120824.

Společným problémem těchto tří postupuje chemoselektivita a diastereoselektivita CBS redukce ketonů boranem a následně potom pracné závěrečné čištění vyrobeného ezetimibu.

Podstata vynálezu

Vynález spočívá ve způsobu výroby (37?,45)-1 -(4-fluorfenyl)-3-[(35)-3-(4-fluorfenyl)-3hydroxypropyl)]-4-(4-hydroxyfenyl)-2-azetidinonu (ezetimibu) vzorce 1

jehož podstata spočívá v tom, že alkohol-oxazolidid obecného vzorce II

ve kterém PG značí fenol chránící skupinu jako je skupina karbonátová, jako např.

benzyloxykarbonylová nebo Zerobutyloxykarbonylová, nebo skupina arylmethylová, jako např.

benzylová, benzhydrylová nebo tritylová, nebo skupina silylová, jako např. tercbutyldimethylsilylová nebo thexyldimethylsilylová, se silyluje silylačními činidly v inertním organickém rozpouštědle v rozmezí teplot -10 °C až teplota varu směsi (stupeň A),

získaný silylether-oxazolidid obecného vzorce III

ve kterém PG má shora uvedený význam a X značí silylovou skupinu obecného vzorce SÍR'R²R³, v němž R¹ až R³ představují stejné nebo různé alkyiové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku nebo skupinu fenylovou, se cyklizuje působením /us(trimethylsilyl)acetamidu a báze v prostředí inertního organického rozpouštědla v rozmezí teplot -20 až 40 °C (stupeň B), a nakonec se získaný chráněný azetidinon obecného vzorce IV

ve kterém PG má shora uvedený význam a Y značí vodík nebo skupinu X shora uvedenou, odehrání působením odchraňujících činidel hydrogcnolytických a/nebo činidel kyselých v inertním organickém rozpouštědle (stupeň C).

Zjistili jsme, že ezetimib je možno vyrábět postupem, který vychází z alkoholoxazolididů obecného vzorce II, které jsou dobře přístupné vysoce chemoselektivní a diastereoselektivní CBS redukcí příslušných ketonů s chráněným fenolickým hydroxylem pomocí asymetrických činidel. Snadno dosažitelná vysoká kvalita těchto alkoholů zjednodušuje závěrečné chemické a optické čištění vyráběné substance. Postup výroby ezetimibu vzorce I z alkohol-oxazolididů vzorce II sestává ze 3 stupňů.

φ · · to · ·♦ · to · · to · · · ·♦»··· • · ·· · · · · · »·* ··· ·· ·«· ·· ·*

Stupeň A. Alkohol-oxazolidid obecného vzorce II, v němž PG značí fenol chránící skupinu, jako je skupina karbonátová, jako např. benzyloxykarbonylová (Cbz) nebo tercbutyloxykarbonylová, nebo skupina arylmethylová, jako např. benzylová, benzhydrylová nebo tritylová, nebo skupina silylová, jako např. íerc-butyldimcthylsilylová nebo thexyldimethylsilylová, se silyluje silylačními činidly v inertním organickém rozpouštědle v rozmezí teplot -10 °C až teplota varu směsi. Přitom se jako silylačního činidla používá trialkylsilylchloridu obecného vzorce CISiR R R , v němž R až R představují stejné nebo různé alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku nebo skupinu fenylovou, v množství 1 až 2 ekvivalenty, v přítomnosti báze, nebo hexamethyldisilazanu v přítomnosti katalytického množství chloristanu lithneho, výhodně v rozmezí teplot -5 až 35 °C. Výhodně se jako trialkylsilylchloridu v přítomnosti báze použije trimcthylsilylchloridu, íerc-butyldimethylsilylchloridu nebo thexyldimethylsilylchloridu v množství 1 až 1,6 ekvivalentu v přítomnosti triethylaminu nebo ethyldiisopropylaminu, zvláště výhodně trimethylsilylchloridu v množství 1,05 až 1,4 ekvivalentu a triethylaminu v rozmezí teplot -5 až 25 °C. Při použiti hexamethyldisilazanu v přítomnosti katalytického množství chloristanu lithneho se reakce výhodně provádí při teplotě 10 až 30 °C. Reakce se provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako je např. tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, fórc-butylmethylether, toluen, dichlorethan nebo dichlormethan, nebo jejich směsi.

Stupeň B. Cyklizace silyletherů obecného vzorce III, v němž PG značí totéž co nahoře a X značí silylovou skupinu obecného vzorce SíR'R²R³, v němž R¹ až R³ představují stejné nebo různé alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku nebo skupinu fenylovou, se provádí působením břr(trimethylsily])acetamídu (BSA) a báze v množství 0,5 až 30 %, v prostředí inertního organického rozpouštědla v rozmezí teplot -20 až 40 °C. Jako báze se použije např. kvartérní tetraalkylamoniová sloučenina, jako je tetrabutylamonium fluorid nebo tetrabutylamonium hydroxid v množství 0,5-20 molárních %. Cyklizace sc provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, terobutylmethylether, toluen nebo dichlormethan, přednostně v rozmezí teplot -15 až +35 °C.

Výhodně se cyklizace provádí pomocí BSA a tetrabutylamonium hydroxidu v množství 1 až 10 %, při -15 až +5 °C. Podle jiného výhodného způsobu se cyklizace provádí pomocí BSA a tetrabutylamonium fluoridu v množství 1 až 10 %, při 15 až +25 °C.

Stupeň C. Odchránění chránících skupin ve sloučenině obecného vzorce TV, ve kterém PG, X a Y mají výše uvedené významy, se provádí pomocí odchraňujících činidel jako jsou • · φ φ ·φφ · «φφ φ · φ φ · · V · · · φ · φφ φ · · * ·

ΦΦΦΦ φφφ φφ Φ·Φ φφ ·· hydrogcnolytická činidla, jako je např. vodík na katalyzátoru, jako například na palladiu nebo platině, nebo kyselá činidla jako jsou minerální nebo organické kyseliny, jako např. kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina methansulfonová, kyselina octová nebo kyselina trifluoroctová. Přitom se jako inertního organického rozpouštědla použije methanolu, ethanolu, isopropylalkoholu, 1,4-dioxanu, ethylacetátu nebo toluenu, nebo jejich směsí.

Podle výhodné formy provedení se použije např. vodíku na Pd/C v prostředí alkoholu jako je methanol, ethanol nebo isopropylalkohol, nebo ethylacetátu nebo toluenu, nebo jejich směsí. Podle jiné výhodné formy provedeni se odchránění provádí kyselinou v alkoholech, jako např. kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou nebo kyselinou triíluoroctovou v methanolu, ethanolu nebo isopropylalkoholu, nebo 1,4-dioxanu.

Získaná sloučenina vzorce I (ezetimib) se nakonec čisti krystalizací ze směsi vody a alkoholu, např. 2-propanolu nebo methanolu.

Tento vynález rovněž zahrnuje nový způsob výroby Ο,Ο-chránčných (45)-3-{(2fč,55)-5(4-fluorfenyl)-2-[(5)-[(4-fluorfenyl)amino](4-hydroxyfenyl)mcthyl]-5-hydroxypentanoyl}-4fenyl-l,3-oxazolidin-2-onů (dále silyiether-oxazolididy) obecného vzorce 111

ve kterém PG značí fenol chránící skupinu jako je skupina karbonátová, jako např. benzyloxykarbonylová nebo terc-butyloxykarbonylová, nebo skupina arylmcthylová, jako např. benzylová, benzhydrylová nebo tritylová, nebo skupina silylová, jako např. tercbutyldimethylsilylová nebo thexyldimethylsilylová, a X jc silylová skupina obecného vzorce SíR'R²R³, v němž R¹ až R³ představují stejné nebo různé alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku nebo skupinu fenylovou, • 4 ·· • · « « · · · · · · « B »4 4 · · ·

4·»· · 4 · ·· 4 4 4 · · *· jehož podstata spočívá v tom, že se keton-oxazolidid obecného vzorce V

ve kterém PG má shora uvedený význam, redukuje asymetrickými boranovými činidly v inertním organickém rozpouštědle v rozmezí teplot -30 až +40 °C, a získaný alkohol-oxazolidid obecného vzorce II

ve kterém PG má shora uvedený význam, se silyluje pomocí silylačního činidla v inertním organickém rozpouštědle v rozmezí teplot -10 °C až teplota varu směsi (stupeň 2).

Zjistili jsme, že sloučeniny obecných vzorců II a III jsou užitečnými intermediáty v synteze ezetimibu vzorce I. Tyto sloučeniny je možno vyrábět postupem, kterýje založen na vysoce chcmoselcktivní a diastcrcosclcktivni redukci ketonů s chráněným fenolickým hydroxylem obecného vzorce V pomocí asymetrického boranového činidla sestávajícího ze zdroje boranu a chirálního ligandu. Tím se zjednodušuje závěrečné optické čištění vyráběné substance.

Stupeň 1. K redukci ketonů obecného vzorce V s chráněným fenolickým hydroxylem se používá asymetrického boranového činidla sestávajícího ze zdroje boranu a chirálního ligandu.

φφφφ • ♦ ·· • · · · · ······ • φ · · · · · * · ·«· φφ· ·· ·♦· ·* ··

Jako zdroj boranu se může použít komplex boranu např. s dimethylsulfídem, tetrahydrofuranem, dimethylanilinem nebo diethylanilinem, ajako chirálni ligand se použije 2-substituovaný (/?)CBS-oxazaborolidin, jako například (Á)-2-mcthyl-CBS-oxazaborolidin, (R)-2-methoxy-CBSoxazaborolidin nebo (/í)-2-(o-tolyl)-CBS-oxazaborolidin v množství 1 až 100 mol%, s výhodou 1 až 25 moi%; zvláště výhodné je použití 4 až 10 % chirálniho ligandu. Redukce se může výhodně provádět v přítomnosti katalytického množství protických nebo Lewisovských kyselin, jako je kyselina methansulfonová,/)-toluensulfonová, trifluoroctová nebo bortrifluorid etherát.

Jako vhodná chránící skupina PG je použita skupina karbonátová, jako např. benzyloxykarbonylová nebo íerc-butyloxykarbonylová, nebo skupina arylmethylová, jako např. benzylová, benzhydrylová nebo tritylová, nebo skupina silylová, jako např. tercbutyldimethyisilylová nebo thexyldimethylsilylová. Vhodnými inertními organickými rozpouštědly jsou např. tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, /erc-butylmethylether, toluen nebo dichlormethan, nebo jejich směsi. Přitom se redukce s výhodou provádí při -25 až -15 °C, nebo při 20 až +30 °C.

Stupeň 2. Alkohol-oxazolidid obecného vzorce II, v němž PG značí fenol chránící skupinu, jako je skupina karbonátová, jako např. benzyloxykarbonylová nebo tercbutyloxykarbonylová, nebo skupina arylmethylová, jako např. benzylová, benzhydrylová nebo tritylová, nebo skupina silylová, jako např. terc-butyldimcthylsilylová nebo thexyldimethylsilylová, se silyluje silylačními činidly v inertním organickém rozpouštědle v rozmezí teplot -10 °C až teplota varu směsi. Přitom se jako silylačního činidla používá trialkylsilylchloridu obecného vzorce C1SíR’R²R³, v němž R¹ až R³ představují stejné nebe různé alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku nebo skupinu fenylovou, v přítomnosti báze, jako např. trimethylsilylchloridu, /erc-butyldimethylsilylchloridu nebo thexyldimethylsilylchloridu v přítomnosti triethylaminu nebo ethyldiisopropylaminu, nebo hexamethyldisilazanu v přítomnosti katalytického množství chloristanu lithného, výhodně v rozmezí teplot -5 až 35 °C. Výhodně se jako trialkylsilylchloridu v přítomnosti báze použije trimethylsilylchloridu, tercbutyldimethylsilylchloridu nebo thexyldimethylsilylchloridu v množství 1 až 1,6 ekvivalentu v přítomnosti triethylaminu nebo ethyldiisopropylaminu, zvláště výhodně trimethylsilylchloridu v množství 1,05 až 1,4 ekvivalentu a triethylaminu v rozmezí teplot -5 až 25 °C. Při použití hexamethyldisilazanu v přítomnosti katalytického množství chloristanu lithného se reakce výhodně provádí při teplotě 10 až 30 °C. Reakce sc provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako je např. tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, ícrc-butylmethylether, toluen nebo dichlormethan, nebo jejich směsi.

• · · · » · t

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady provedení ilustrují, avšak nikterak neomezují, obecnost způsobu výroby podle vynálezu.

Příklad 1

a) Příprava silylethcr-oxazolididu obecného vzorce III (PG = Cbz, X = SiMej)

K roztoku 5,0 g (6,42 mmol) alkohol-oxazolididu obecného vzorce II (PG = Cbz) v 50 ml dichlormethanu se přidá chloristan lithný (100 mg) a pak se během cca 5 minut přikape hexamethyldisilazan (1,04 g, 6,42 mmol) při teplotě 20-23 °C. Reakční směs sc míchá při této teplotě 2 h. Během reakce se uvolňuje malé množství amoniaku. Průběh reakce se kontroluje TLC (silikagel; eluent PE : ethylacetát 1:1). Po vymizení výchozí látky se reakce ukončí přídavkem 10 ml vody za teploty místnosti. Vodná vrstva se oddělí, organická fáze sc vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří se na rotační vakuové odparce dosucha. Krystalický odparek (5,91 g) se rozpustí za refluxu ve 40 ml ethylacetátu a za tepla se k roztoku přilije 40 ml pctroletheru. Roztok se naočkuje a ponechá se zchladnout na teplotu místnosti. Při teplotč 22 °C se ponechá míchat 18 h. Vyloučený produkt se odsaje přes fritu a suší na vzduchu při teplotě místnosti. T.t. 184-186 °C.

Výtěžek 6,56 g (88,52 %) krystalické látky; HPLC 99,4 %.

HRMS: [M-H]⁺ teorie C44H45O7N2F2²⁸Si1: 779,295, nalezeno: 779,295.

'H-NMR (250 MHz, CDC1₃): δ 7.54-7.45 (m, 5H), 7.34-7.14 (m, 11H), 7,04 (t, J= 8.7 Hz, 2H), 6.82 (t, J= 8.7 Hz, 2H), 6.44 (m, 2H), 5.46 (dd, J= 8.5 Hz, J - 3.1 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 5,02 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4.72 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 4.56-4.43 (m, 3H), 4.26 (dd, J- 8.8 Hz, J - 3.1 Hz, 1 Η), 1.68-1.42 (m, 4H), 0.00 (s, 9H).

b) Příprava sloučeniny vzorce 1 (ezetimibu)

1) Surový ezetimib

Roztok 6,49 g (8,33 mmol) silylether-oxazolididu obecného vzorce lil (PG = Cbz, X =

SiMc,) v 100 ml suchého THF se vychladí na teplotu -5 až -10 °C, a potom se k němu přidá postupně N,O-/?N-(trimethylsilyl)-acetamid (BSA; 4,15 ml, 16,97 mmol, 2,03 ekv.) a 40% roztok tetrabutylamonium hydroxidu (TBAH) v methanolu (0,25 g, 0,38 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě -5 až -10 °C 2 h, přičemž se průběh reakce kontroluje TLC (silikagel; eluent

PE : elhyl-acetát 7 : 3). Po úplné konverzi výchozí látky sc reakce ukončí přídavkem 4,2 ml kyseliny octové. Roztok se vyjme z chladící lázně, nechá se temperovat na cca 0 °C a naředí se • · « · • ··

120 ml dichlormethanu a 45 ml vody. Organický podíl se oddělí a odpaří se na rotační vakuové odparce do sucha (teplota lázně do 45 °C). Před odchráněním sc odparek přelije 50 ml methanolu a znovu se odpaří, aby se odstranily zbytky dichlormethanu. Získá se olejovitý odparek, který se bez čištění použije k odchránění.

Získaný olej se rozpustí ve 150 ml methanolu, přidá se 3% Pd/C (0,66 g, 50% vody) a hydrogenuje se za atmosférického tlaku 18 h. Potom se zkontroluje úplnost hydrogcnacc pomocí TLC (silikagel; eluent PE : ethyl-acetát 1:1). Odfiltruje se katalyzátor a promyje sc methanolem (Seitz filtr). Filtrát se zahustí na rotační vakuové odparce na objem 70 ml (případně se na tento objem doředí); teplota lázně do 45 °C. K zahuštěnému filtrátu se za míchání při teplotě místnosti přilije 35 ml vody a zakalený roztok se naočkuje ezetimibem. Vzniklý ezetimib začne krystalovat a směs se nechá míchat za teploty místnosti 1 h. Vyloučený produkt se odsaje přes fritu a promyje 12 ml směsi methanol: voda (2:1). Získaný produkt se suší na vzduchu za teploty místnosti.

Získá se 2,40 g surového ezetimibu vzorce I (70,4 %). Surový produkt se dále krystaluje ze směsi isopropylalkoholu a vody.

2) Krystalizace:

2,40 g surového ezetimibu se rozpustí pri 50 °C v 18 ml isopropylalkoholu, při téže teplotě se k roztoku přidá po kapkách 9 ml vody a roztok se naočkuje. Pak se odstaví topení a ezetimib se ponechá za míchání krystalovat při laboratorní teplotč 2 h. Vyloučený produkt se odsaje a promyje 12 ml směsi /-PrOH : voda (2:1). Produkt sc suší na vzduchu.

Získá se 1,96 g (57,5 %) ezetimibu. HPLC: 99,8 %; HPLC na chirální koloně 99,90 %.

1,86 g ezetimibu se rozpustí pri 50 °C v 12,4 ml isopropylalkoholu, při téže teplotě se k roztoku přidá po kapkách 5,25 ml vody a roztok se naočkuje. Potom se odstaví topení a suspenze se ponechá za míchání krystalovat pri laboratorní teplotě 2 h. Vyloučený produkt se odsaje a promyje se 5 ml směsi ř-PrOH : voda (2:1). Produkt sc suší při 60 °C ve vakuové sušárně do konstantní váhy (3 až 6 h). T.t. 163-164 °C.

Získá se 1,49 g (46,06 %) ezetimibu ve formě polymorfu A. HPLC 99,88 %; HPLC na chirální koloně 99,94 %.

Příklad 2

Příprava chráněného azetidinonu obecného vzorce IV (PG = Cbz, X = SiMcj)

Roztok 2.46 g (3,15 mmol) silylethcr-oxazolididu obecného vzorce III (PG = Cbz, X =

SiMci) v 100 ml suchem THF (35 ml) se vychladí na teplotu 0 °C, přidá se k němu BSA (1,44 φφ • ΦΦΦ • »·φ· ··«··· • φ φφ φ φ · · · ·*« φφ* φφ φφφ φφ ·* ml, 5,76 mmol; 1,8 ekviv.) a po 15 min míchání tctrabutylamonium fluorid (TBAF) (0,07 g, 0,22 mmol; 0,07 ekv.). Smčs sc za míchání nechá ohřát během 1 h z 0 °C na laboratorní teplotu, přičemž se průběh reakce sleduje TLC (silikagel; eluent hexan : ethyl-acetát 8 : 3). Po úplné konverzi výchozí látky se reakční směs naředí ethyl-acetátem (25 ml), promyje se vodným roztokem NaHCCh (Ix) a vodou (lx), a po vysušení (NaíSO^ se odpaří na rotační vakuové odparce. Olejovitý odparek se čistí chromatografií na silikagelu (eluent hexan : ethyl-acetá* 7:3).

Získá se olejovitý chráněný azetidinon obecného vzorce IV (PG = Cbz, X = SiMe₃). HRMS: [M-H]⁺ teorie C35H36O5N1F2: 616,2331, nalezeno: 616,2321.

‘H-NMR (250 MHz, CDCI3): 7,48-7,15 (m, 13H), 7,63-6,88 (m, 4H), 6,26 (s, 2H), 4,63 (t, 6,0 Hz, 1H), 4,56 (d, 2,2 Hz, 1H), 3,03 (ddd, 2,1 Hz, 7,0 Hz, 7,1 Hz, 1H), 2,04-1,81 (m, 4H), 0,02 (s, 9H).

Příklad 3

Příprava silylether-oxazolididu obecného vzorce III (PG - Cbz, X = SiMej)

K míchané směsi alkohol-oxazolididu obecného vzorce II (PG - Cbz) (5,81 g, 8,22 mmol) a triethylaminu (1,49 mi, 10,7 mmol; 1,75 ekv.) v suchém dichlormethanu (50 ml) se za chlazení na 0 °C přikape trimethylsilylchlorid (1,32 ml, 9,87 mmol; 1,2 ekv.) během cca 5 min. Reakční směs se míchá 2,5 h při teplotě 0-10 °C, přičemž postup reakce se sleduje pomocí TLC (silikagel; eluent pctrolcther: ethyl-acetát 1 : 1). Po dokončení reakce se přidá voda (20 ml) při laboratorní teplotě, reakční nádoba se vypláchne dichlormcthanem (20 ml). Oddělená organická fáze a oplach se spojí, promyjí se solankou (20 ml) a vysuší se síranem sodným. Koncentrací organické fáze na vakuové odparce sc získá krystalický zbytek (6,44 g), který se rozpustí ve vroucím ethyl-acetátu (35 ml). K získanému roztoku se přidá za promíchání horký hexan (80 ml). Produkt rychle začne krystalovat během chladnutí k laboratorní teplotě. Krystalizace se dokončí během 2 h chlazení ke 4 °C. Krystalický produkt se odfiltruje a vysuší při teplotě laboratoře. T.t. 183-187 °C.

Získá se 90,7 % (5,81 g) trimethylsilylethcr-oxazoiididu obecného vzorce III (PG - Cbz, X = SiMe3). HPLC čistota 99,20 %; obsah diastereoisomeru dle HPLC 0,18 %.

Příklad 4

Příprava alkohol-oxazolididu obecného vzorce II (PG = Cbz)

a) 4.5 mol% R-Me-CBS katalyzátoru

Do tříhrdlc 100 ml banky, opatřené magnetickým míchadlem, teploměrem a přívodem inertu, sc předloží 10 ml sušeného THF, 0,193 ml (0,19 mmol, 4,5 mol%) 1 M. toluenového ♦ φφ • · ♦ ♦ · »···· • · · · φ · · · ·

Φ·Φ »Φ ·ΒΦ ·· *· roztoku (7?j-2-Me-CBS-oxazaborolidinu a 4,24 ml (4,24 mmol, 0,975 ekv.) 1 M roztoku BH}.Me2S v dichlormcthanu. Získaný roztok se míchá 15 min a pak se k němu pomalu přikapává dávkovacím čerpadlem roztok keton-oxazolididu obecného vzorce V (PG = Cbz) (3,06 g, 4,35 mmol) v suchém dichlormethanu (20 ml) během 4 h při teplotě 20-23 °C. Po ukončení přidávání se nechá reakční směs míchat ještě 45 min, přičemž se průběh reakce kontroluje pomocí TLC (silikagel; eluent hexan : ethyl-acetát 70 : 30). Po úplné konverzi výchozí látky se reakce ukončí opatrným přikapáním 3 ml methanolu. Během rozkladu reakční směs pění a uvolňuje se vodík a dimethylsulfid. Po přidání methanolu sc nechá reakční směs míchat ještě 15 min při teplotě místnosti a pak se naředí 10 ml 1 N HC1 a míchá se dalších 15 min; dochází opět k pěnění a uvolňování plynů.

Po protřepání se fáze oddělí a vodná fáze sc protřepe dichlormethanem (2x 15 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (10 ml), solankou (10 ml) a vysuší se bezvodým síranem sodným. Extrakt se zahustí na rotační vakuové odparce do sucha (teplota lázně 40-45 °C). Získaný krystalický odparek (3,16 g) se krystaluje ze směsi ethyl-acetátu a methanolu: odparek sc rozmíchá ve 4 ml ethyl-acetátu a zahřeje k refiuxu. K vroucímu roztoku se pomalu přilévá methanol až do zákalu (cca 12 ml). Potom se odstaví topení a po zchladnutí na teplotu místnosti se směs udržuje přes noc při teplotě +5 °C. Vzniklý krystalický podíl se odsaje přes fritu, promyje se minimálním množstvím methanolu a suší se při laboratorní teplotě.

Získá sc 2,54 g, tj. 82,7 % alkohol-oxazolididu obecného vzorce II (PG = Cbz); HPLC čistota 97,5%, obsah diastereoisomeru 1,6 %.

'H-NMR (250 MHz, CDClj): δ 7.47-7.35 (m, 5H), 7.27-7.03 (m, 11H), 6.99 (t,J= 8.7 Hz, 2H), 6.73 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.34 (m, 2H), 5.39 (dd, J= 8.5 Hz, 3.3 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.97 (d,J- 10.1 Hz, 1H),4.65 (t,J=8.7Hz, 1H), 4.60-4.49 (m, 2H), 4.37 (dd, 10.1 Hz, ,J=8.4Hz, 111), 4.18 (dd, J= 8.8 Hz, J= 3.4 Hz, 1H), 1.86 (d, 7-3.4 Hz, 1H), 1.85-1.41 (m, 4H).

b) 10 mol% R-MeO-CBS katalyzátoru

K roztoku keton-oxazolididu obecného vzorce V (PG = Cbz) (14,32 g, 20,32 mmol) v suchém THF (550 ml) se přidá při teplotě 23 °C 40.6 ml (2,03 mmol; 10 mol%) 0.05 M tetrahydrofuranového roztoku (7?ý-2-MeO-CBS-oxazaborolidinu. Vzniklý roztok sc nechá předmíchat 10 až 15 min a pak sc k němu pomalu přikapává dávkovacím čerpadlem 14,22 ml (28.44 mmol) 2 M roztoku BH3.MC2S v THF při teplotě 20-23°C během 3.5 h. Po ukončení přidávání se nechá reakční směs míchat ještě 45 min, přičemž průběh redukce se sleduje pomocí TEC (silikagel; eluent petrolether : ethyl-acetát 1 : 1). Po vymizení výchozí látky se reakce ukončí opatrným přikapáním 50 ml methanolu. Během rozkladu reakční smčs pění a uvolňuje sc • · 9 9 9 9· · · ♦ *

9 9 9 9 9 · Φ · · · • · φ · φ#··· »«Μ ··· »· ΦΦΦ 99 9· vodík a dimcthylsulfld. Po přidání methanolu se nechá reakční směs míchat ještě 0,5 h při teplotě místnosti a pak sc naředi 120 ml 1 N HCI; dochází opět k pčnční a uvolňování plynů.

Reakční směs sc naředi 250 ml dichlormethanu, organický podíl se oddělí a vysuší sc bezvodým síranem sodným. Extrakt sc zahustí na rotační vakuové odparce do sucha (teplota lázně 40-45 °C). Krystalický odparek (18,82 g) se krystaluje ze směsi ethylacetátu a methanolu: odparek se rozmíchá ve 250 ml methanolu a vzniklá suspenze se vyhřeje k refluxu. K vroucí suspenzi se pomalu přilévá ethyl-acetát, až vznikne roztok (cca 100 ml). Odstaví sc topení a po zchladnutí na teplotu místnosti se směs umístí přes noc při +5 °C. Vyloučená krystalická látka se odsaje přes fritu a promyje se minimálním množstvím methanolu. Získaný produkt se suší vc vakuové sušárně při 50 °C.

Získá se 12,28 g alkohol-oxazolididu obecného vzorce II (PG = Cbz) (85,5 %); HPLC čistota 97,3 %; obsah diastercoisomeru 1,7 %.

Příklad 5

Příprava keton-oxazolididu obecného vzorce V (PG = Cbz)

a) Příprava (S)-3-[5,5-dimethoxy-5-(4-fluorfenyl)-l-oxopentyl]-4-fenyloxazolidin-2-onu

Ke směsi (S)-3-[4-(4-fluorbenzoyl)-l-oxobutyl]-4-fenyloxazolidin-2-onu (50,1 g, 141,1 mmol) a monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové (0,83 g, 4,36 mmol; 3 mol%) se přidá metanol (750 ml) a trimethyl-ortoformiát (43,5 ml, 397,6 mmol; 2,82 ekv.), a směs se zahřeje k varu, přičemž suspenze postupně přejde na čirý roztok. Průběh reakce je možno kontrolovat na 1LC v soustavě hexan:ethyl-acetát (7:3). Po 5 h zahřívání k varu pod zpětným chladičem se reakční směs ochladí na cca 30 °C, a potom se nalije do směsi 1000 ml toluenu a 54 g hydrogenuhličitanu sodného rozpuštěného v 800 ml vody. Směs se míchá 10 min, poté se rozdělí fáze, a organická vrstva sc vytřepe lx 250 ml vody. Spojené vodné vrstvy se přetřepou lx 300 ml toluenu, a potom se spojené organické vrstvy promyjí lx 250 ml vody a odpaří se na rotační vakuové odparce při teplotě lázně 50 °C. Odparek je žlutý olej, po dokonalém odpaření pevný, téměř bílý.

Získá se 56,08 g, tj. 99,02 % produktu; HPLC čistota 96,1 %.

'll-NMR (250 MHz, CDClj): δ 7.44-7.19 (m, 7H), 6.99 (t, 8.8 Hz, 2H), 5.33 (dd, J8.7 Hz, J= 3.6 Hz, 1H), 4.59 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 4.19 (dd, 8.9 Hz, J = 3.6 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.79 (t, J- 7.4 Hz, 2H), 1.93-1.82 (m, 2H), 1.36-1.20 (m, 211).

• « « * ♦ ·· 4 444 • 4 · » 4 *»··· • 4 44 »»444 »»*> 444 »4 444 4« ··

b) Příprava titaničitého činidla TiCI₃(OZ-Pr)

K 50 ml suchého CH2CI2 sc přidá za míchání při teplotě 0-5 °C roztok postupně 1 M roztok chloridu titaničitého v CH2CI2 (29,5 ml, 29,5 mmol; 0,94 ekv.) a isopropoxid titaničitý (2,95 ml, 9,9 mmol; 0,32 ekv.). Roztok se míchá za chlazení 1 h.

c) Příprava keton-oxazolidid obecného vzorce V (PG = Cbz)

Suspenze /V-(4-hydroxybcnzylidcn)-4-íluoranilinii (8,44 g; 39,2mmol; 1,25 ekv.) v dichlormethanu (70 ml) se za míchání ochladí na 0 °C a přidá se 50% toluenový roztok benzylchlorformiátu (13,8 ml, 41,4 mmol; 1,3 ekv.). Potom se během 10 min přidá diisopropylethylamin (21,5 ml, 125,6 mmol, 4,02 ekv.) při teplotě 0 až 5 ^QC (mírně exotermní), přičemž suspenze přejde na roztok. Reakční směs se nechá samovolně ohřívat na laboratorní teplotu (cca 1,5 h), a následně se začne opět chladit. Při teplotě cca -5 °C se přidá roztok (5j-3[5,5-dimethoxy-5-(4-fluorfenyl)-l-oxopcntyl]-4-fenyloxazolidin-2-onu (12,55 g, 31,26 mmol) v 50 ml CH₂C12 a směs se vychladí za míchání na teplotu -35 °C (asi během 20 min). Při této teplotě sc přikape roztok titaničitého činidla (odpovídá 1,26 ekv. TiCh(Oz-Pr)) tak, aby teplota nepřesáhla -30 C (cca 20 min). Reakční směs tmavne, míchá se při teplotě -35 °C 3 h a potom se ukončí přídavkem kyseliny octové (8,4 ml, 147 mmol), která se přikape za chlazení během 510 min. Po dalších 10 min sc reakční směs přestane chladit, přidá se 0,46 M citrálový pufr (180 ml) a dvojfázová směs se míchá min. 3 h (možno i přes noc), přičemž se ponechá pomalu ohřívat na laboratorní teplotu.

Vodná fáze se oddělí a vytřepe sc 100 ml CH2CI2. Spojené organické podíly se promyjí 100 ml vody a odpaří se na rotační vakuové odparce při teplotě lázně 40 °C. K odparku se přidá 75 ml ethyl-acetátu a 75 ml methanolu a hustá suspenze sc pován 1 h pod zpětným chladičem, a pak sc míchá 2 h při laboratorní teplotě. Vyloučené krystaly se odsají a promyjí 30 ml směsi methanol ethyl-acetát (1:1). T.t. 178-179,5 °C.

Získá sc 11,4 g, tj. 51,76 % keton-oxazolididu obecného vzorce V; HPLC 98,5 %.

‘H-NMR (250 MHz, CDC1₃): δ 7.87 (m, 2H), 7.50-7.34 (m, 6H), 7.27-6.99 (m, 10H), 6.74 (t, J- 8.7 Hz, 2H), 6.37 dd, J= 9.0 Hz, J = 4.4 Hz, 2H), 5.42 (dd, J = 8.5 Hz, J- 3.5 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 5.03 (d, J~- 9.8 Hz, 1H), 4,65 (t, J- 8.6 Hz, 1H), 4.59 (dt,J= 8.5 Hz, 7=4.6 Hz, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.18 (dd,7= 8.8 Hz,7=3.5 Hz, 1H), 2.88 (dt, J= 7.3 Hz,7 = 1.4 Hz, 211), 2.21 (m, 1H), 1.85 (m, 1H).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

9 9

99 9 · ··9

1. Způsob výroby (37?,4S)-l-(4-fluorfenyl)-3-[(3Ó^f)-3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl)]-4-(4hydroxyfenyl)-2-azetidinonu (ezctimibu) vzorce I vyznačující se tím, že alkohol-oxazolidid obecného vzorce II ve kterém PG značí fenol chránící skupinu jako je skupina karbonátová, jako např. benzyloxykarbonylová nebo /erc-butyloxykarbonylová, nebo skupina arylmethylová, jako např. benzylová, benzhydrylová nebo tritylová, nebo skupina silylová, jako např. tercbutyldimethylsilylová nebo thexyldimethylsilylová, se silyluje silylačními činidly v inertním organickém rozpouštědle v rozmezí teplot -10 °C až teplota varu směsi (stupeň A), získaný silylether-oxazolidid obecného vzorce III » · « ·«· · · ·· • · · · · ··♦·♦· « · ·· · ♦ * · · ··* ·· *·ΐ *· *· ve kterém PG má shora uvedený význam a X značí silylovou skupinu obecného vzorce SíR'R²R³, v němž R¹ až R³ představují stejné nebo různé alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku nebo skupinu fenylovou, se cyklizuje působením ózs(trimethy]silyl)acetamidu a báze v prostředí inertního organického rozpouštědla v rozmezí teplot -20 až 40 °C (stupen B), a nakonec se získaný chráněný azetidinon obecného vzorce IV ve kterém PG má shora uvedený význam a Y značí vodík nebo skupinu X shora uvedenou, odehrání působením odchraňujících činidel hydrogenolytických a/nebo činidel kyselých v inertním organickém rozpouštědle (stupeň C).
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ve stupni A jako silylačního činidla použije trialkylsilylchloridu obecného vzorce CISiR¹R²R³, v němž R¹ až R³ představují stejné nebo různé alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku nebo skupinu fenylovou, v množství 1 až. 2 ekvivalenty v přítomnosti báze v rozmezí teplot -5 až 35 °C.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tim, že se ve stupni A jako trialkylsilylchloridu v přítomnosti báze použije trímethylsilylchloridu, iercbutyldimethylsilylchloridu nebo thexyldimethylsilylchlondu v množství 1 až 1,6 ekvivalentu v přítomnosti triethylaminu nebo ethyldiisopropylaminu.
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující sc tím, že se ve stupni A silylace provádí pomocí hexamethyldisilazanu v přítomnosti katalytického množství chloristanu lithneho v rozmezí teplot 10 až 30 °C.
5. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se ve stupni A jako inertní organické rozpouštědlo použije tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, tercbutylmcthylether, toluen, dichlorethan nebo dichlormethan, nebo jejich směsí.

·«»« · · · · · · · • · · ···· φ * · · • φ··« ·»♦··· φ φ φφ φ · · · · • ΦΦΦ Φ « · ·· Φ Φ Φ · · · ·
6. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1, 2, 3 a 5, vyznačující se tím, že se ve stupni A k silylaci použije trimethylsilylchloridu v množství 1,05 až 1,4 ekvivalentu a triethylaminu v rozmezí teplot -5 až 25 °C.
7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ve stupni B k cyklizaci použije jako báze tetraalkylamoniové sloučeniny v množství 0,5 až 30 %.
8. Způsob podle nároku 1 nebo 7, vyznačující se tím, že se vc stupni B k cyklizaci použije jako tetraalkylamoniové sloučeniny tetrabutylamonium fluoridu nebo tetrabutylamonium hydroxidu, výhodně v množství 0,5 až 20 %.
9 Způsob podle kteréhokoli z nároků 1, 7 a 8, vyznačující se tím, že se ve stupni B cyklizace provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, 2methyltetrahydrofuran, terc-butylmethylether, toluen nebo dichlormethan, přednostně v rozmezí teplot -15 až 35 °C.
10. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1, 7, 8 a 9, vyznačující se tím, že se cyklizace provádí pomocí Ws-(trimethylsilyl)acetamidu a tetrabutylamonium hydroxidu v množství 1 až 10 % při -15 až +5 °C.
11. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1, 7, 8 a 9, vyznačující se tím, že sc cyklizace provádí pomocí 6/s-(trimethylsilyl)acetamidu a tetrabutylamonium fluoridu v množství 1 až 10 %pri 15 až +25 °C.
12. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že sc vc stupni C jako odchranující činidla použijí hydrogenolytická činidla, jako je např. vodík na katalyzátoru, jako například na palladiu nebo platině.
13. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ve stupni C jako odchranující činidla použijí silně kyselá činidla jako jsou minerální nebo organické kyseliny, jako např. kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina methansulfonová nebo kyselina trifluoroctová.

·«·· φφ·*··

Φ φ ·· · · · · ·

ΦΦΦ· φφφ ·· Φ·· ·· ·*
14. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1, 12 a 13, vyznačující se tím, že se jako inertního organického rozpouštědla použije methanolu, ethanolu, isopropylalkoholu, tetrahydrofuranu, 1,4-dioxanu, ethyl-acetátu nebo toluenu, nebo jejich směsí.
15. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1, 12 a 14, vyznačující se tím, že se k odchránění použije vodíku na Pd/C v prostředí alkoholu jako je methanol, ethanol nebo isopropylalkohol, nebo ethyl-acetátu nebo toluenu, nebo jejich smčsí.
16. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1,13 a 14, vyznačující se tím, že se odchránění provádí silnou kyselinou v alkoholech, jako např. kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou nebo kyselinou trifluoroctovou v methanolu, ethanolu nebo isopropylalkoholu, nebo v dioxanu.
17. Způsob výroby O,O-chráněných (45)-3- {(2Λ,55)-5-(4-fluorfenyl)-2-[(5)-[(4fluorfenyl)amino](4-hydroxyfenyl)methyl]-5-hydroxypentanoyl}-4-fenyl-l,3-oxazolidin-2-onů (silylether-oxazolididů) obecného vzorce III ve kterém PG značí fenol chránící skupinu jako je skupina karbonátová, jako např. benzyloxykarbonylová nebo terc-butyloxykarbonylová, nebo skupina arylmethylová, jako např. benzylová, benzhydrylová nebo tritylová, nebo skupina silylová, jako např. lercbutyldimethylsilylová nebo thexyldimcthylsilylová, a X je silylová skupina obecného vzorce SiR^]R²R³, v němž R¹ až R³ představují stejné nebo různé alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku nebo skupinu fenylovou, vyznačující se tím, že se keton oxazolidid obecného vzorce V ve kterém PG má shora uvedený význam, redukuje asymetrickými boranovými činidly v inertním organickém rozpouštědle v rozmezí teplot -30 až +40 °C, a získaný alkohol-oxazolidid obecného vzorce II ve kterém PG má shora uvedený význam, se silyluje pomoci silylačního činidla v inertním organickém rozpouštědle v rozmezí teplot -10 °C až teplota varu směsi (stupeň 2).
18. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že sc vc stupni 1 jako asymetrické boranové činidlo použije boran v přítomnosti chirálního ligandu.
19. Způsob podle nároku 17 nebo 18, vyznačující se tím, že se ve stupni 1 jako zdroj boranu použije komplex boranu, např. s dimethylsulfidem, tetrahydrofuranem, dimethylanilinem nebo diethylanilinem.
20. Způsob podle kteréhokoli z nároků 17, 18 a 19, vyznačující se tím, že se vc stupni 1 jako chirální ligand použije 2-substituovaný (Tř)-CBS-oxazaborolidin, jako například (/?)-2-methyl19

CBS-oxazaborolidin, (Á)-2-methoxy-CBS-oxazaborolidin nebo (/í)-2-(o-tolyl)-CBSoxazaborolidin v množství 1 až 100 mol%, s výhodou 1 až 25 mol%, přednostně 4 až 10 mol%.
21. Způsob podle kteréhokoli z nároků 17, 18, 19 a 20, vyznačující se tím, že se ve stupni 1 redukce provádí v přítomnosti katalytického množství protických nebo Lewisovských kyselin, jako je kyselina mcthansulfonová,p-tolucnsulfonová, trifluoroctová nebo bortrifluorid etherát.
22. Způsob podle kteréhokoli z nároků 17 až 21, vyznačující se tím, že se ve stupni 1 jako inertní organické rozpouštědlo použije tetrahydrofuran, 2-methyItetrahydrofuran, tercbutylmethylether, toluen nebo dichlormethan, nebo jejich směs.
23. Způsob podle kteréhokoli z nároků 17 až 22, vyznačující se tím, že se ve stupni 1 redukce provádí při -25 až -15 °C, nebo při 15 až +30 °C.
24 Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že se ve stupni 2 jako silylačního činidla použije trialkylsilylchloridu obecného vzorce C1SíR'R²R³, v němž R¹ až R³ představují stejné nebo různé alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku nebo skupinu fenylovou, v množství 1 až 2 ekvivalenty v přítomnosti báze v rozmezí teplot -5 až 35 °C.
25. Způsob podle kteréhokoli z nároků 17 a 24, vyznačující se tím, že se ve stupni 2 jako trialkylsilylchloridu v přítomnosti báze použije trimethylsilylchloridu, tercbutyldimethylsilylchloridu nebo thexyldimethylsilylchloridu v množství 1 až 1,6 ekvivalentu v přítomnosti trielhylaminu nebo ethyldiisopropylaminu.
26. Způsob podle nároku 17, vyznačující sc tím, že se ve stupni 2 silylace provádí pomocí hexamethyldisilazanu v přítomnosti katalytického množství chloristanu lithneho v rozmezí teplot 10 až 30 °C.
27. Způsob podle kteréhokoli z nároků 17, 24, 25 a 26, vyznačující se tím, že se ve stupni 2 jako inertní organické rozpouštědlo použije tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, terčbutylmethyletber, toluen, dichlorethan nebo dichlormethan, nebo jejich směsi.

φ
28. Způsob podle kteréhokoli z. nároků 17, 24, 25 a 27, vyznačující se tím, žc sc ve stupni 2 k silylaci použije trimethylsilylchloridu v množství 1,05 až 1,4 ekvivalentu a triethylaminu v rozmezí teplot -5 až 25 °C.
29. Silylethcr-oxazolididy obecného vzorce 111 ve kterém PG značí fenol chránící skupinu jako je skupina karbonátová, jako např. benzyloxykarbonylová nebo Zerc-butyloxykarbonylová, nebo skupina arylmethylová, jako např. benzylová, benzhydrylová nebo tritylová, nebo skupina silylová, jako např, tercbutyldimethylsilylová nebo thexyldimethylsilylová, a X je silylová skupina obecného vzorce

12 3 13 · o

SiR R R , v němž R až R představují stejné nebo různé alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku nebo skupinu fenylovou.