JP3145993B2 - 抗腫瘍化合物及びその調製方法 - Google Patents
抗腫瘍化合物及びその調製方法Info
- Publication number
- JP3145993B2 JP3145993B2 JP10293599A JP10293599A JP3145993B2 JP 3145993 B2 JP3145993 B2 JP 3145993B2 JP 10293599 A JP10293599 A JP 10293599A JP 10293599 A JP10293599 A JP 10293599A JP 3145993 B2 JP3145993 B2 JP 3145993B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- hydrogen
- tert
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 60
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 45
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title description 9
- -1 amino, mercapto Chemical class 0.000 claims description 496
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 98
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 95
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 92
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 67
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 58
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 50
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 48
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 46
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 46
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 43
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 42
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 39
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 36
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 30
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 30
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 29
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 29
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 29
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 28
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 27
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 25
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 24
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 23
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 22
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 20
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 claims description 20
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 20
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 20
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims description 20
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 19
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 19
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 19
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 19
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 19
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 16
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 claims description 15
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 15
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 15
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 15
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 14
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 claims description 14
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 14
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 14
- NKLCHDQGUHMCGL-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidenemethanone Chemical group O=C=C1CCCCC1 NKLCHDQGUHMCGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 13
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 13
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical group C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000005226 heteroaryloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000005368 heteroarylthio group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 11
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims description 11
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 10
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 claims description 10
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 claims description 10
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 claims description 10
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 10
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 claims description 10
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 claims description 10
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 claims description 10
- 125000005054 dihydropyrrolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])C([H])([H])N1* 0.000 claims description 10
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 10
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 9
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000003074 decanoyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 7
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 125000001402 nonanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 claims description 7
- 125000000297 undecanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YHOBGCSGTGDMLF-UHFFFAOYSA-N sodium;di(propan-2-yl)azanide Chemical compound [Na+].CC(C)[N-]C(C)C YHOBGCSGTGDMLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 5
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 5
- 125000005592 polycycloalkyl group Polymers 0.000 claims description 5
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 claims description 4
- ZMJJCODMIXQWCQ-UHFFFAOYSA-N potassium;di(propan-2-yl)azanide Chemical compound [K+].CC(C)[N-]C(C)C ZMJJCODMIXQWCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 8
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims 6
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 6
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 claims 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 4
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 229960002944 cyclofenil Drugs 0.000 claims 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims 4
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 claims 4
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 4
- GYPCWHHQAVLMKO-XXKQIVDLSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-[(e)-n-[(1-hydroxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-ylidene)amino]-c-methylcarbonimidoyl]-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical group Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\N=C1CC(C)(C)N(O)C(C)(C)C1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 GYPCWHHQAVLMKO-XXKQIVDLSA-N 0.000 claims 2
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 2
- PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N di(propan-2-yl)azanide Chemical compound CC(C)[N-]C(C)C PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 2
- RSHAOIXHUHAZPM-UHFFFAOYSA-N magnesium hydride Chemical compound [MgH2] RSHAOIXHUHAZPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910012375 magnesium hydride Inorganic materials 0.000 claims 2
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 claims 2
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- HKIOYBQGHSTUDB-UHFFFAOYSA-N folpet Chemical group C1=CC=C2C(=O)N(SC(Cl)(Cl)Cl)C(=O)C2=C1 HKIOYBQGHSTUDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 claims 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 abstract description 36
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 abstract description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 9
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 8
- 239000002243 precursor Substances 0.000 abstract description 5
- 229930190007 Baccatin Natural products 0.000 abstract description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 abstract 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 95
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical group CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 36
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 25
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 24
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 23
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 23
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 20
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 20
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 20
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 19
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 19
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 19
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 16
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 15
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 11
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 10
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 10
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 8
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N isopropyl alcohol Natural products CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 150000004705 aldimines Chemical class 0.000 description 4
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 4
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 4
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 4
- ATGAAABKKYCMRZ-PKNBQFBNSA-N (e)-1-phenyl-n-trimethylsilylmethanimine Chemical compound C[Si](C)(C)\N=C\C1=CC=CC=C1 ATGAAABKKYCMRZ-PKNBQFBNSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 241000202349 Taxus brevifolia Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NXRYNKBJMXOXIU-CBMCFHRWSA-N (3r,4s)-3-(1-ethoxyethoxy)-4-(2-methylpropyl)azetidin-2-one Chemical compound CCOC(C)O[C@@H]1[C@H](CC(C)C)NC1=O NXRYNKBJMXOXIU-CBMCFHRWSA-N 0.000 description 2
- LUYQINUDJUXWNB-CLGJWYQZSA-N (3r,4s)-3-(1-ethoxyethoxy)-4-phenylazetidin-2-one Chemical compound N1C(=O)[C@H](OC(C)OCC)[C@@H]1C1=CC=CC=C1 LUYQINUDJUXWNB-CLGJWYQZSA-N 0.000 description 2
- ZMGDRBNFCBHSCX-SBKAZOPESA-N (3r,4s)-3-(1-ethoxyethoxy)-n,n-dimethyl-2-oxo-4-phenylazetidine-1-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)N1C(=O)[C@H](OC(C)OCC)[C@@H]1C1=CC=CC=C1 ZMGDRBNFCBHSCX-SBKAZOPESA-N 0.000 description 2
- CNYWEOKDRLOJIZ-NTSWFWBYSA-N (3r,4s)-3-hydroxy-4-(2-methylpropyl)azetidin-2-one Chemical compound CC(C)C[C@@H]1NC(=O)[C@@H]1O CNYWEOKDRLOJIZ-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 2
- AWKAUVRITIXXDS-VHSXEESVSA-N (3r,4s)-3-hydroxy-4-(2-phenylethenyl)azetidin-2-one Chemical compound N1C(=O)[C@H](O)[C@@H]1C=CC1=CC=CC=C1 AWKAUVRITIXXDS-VHSXEESVSA-N 0.000 description 2
- FBZSDKXFQUKDLD-JGVFFNPUSA-N (3r,4s)-3-hydroxy-4-phenylazetidin-2-one Chemical compound N1C(=O)[C@H](O)[C@@H]1C1=CC=CC=C1 FBZSDKXFQUKDLD-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 2
- HMAYMAGIBRRASM-LSDHHAIUSA-N (3r,4s)-4-(2-methylpropyl)-3-tri(propan-2-yl)silyloxyazetidin-2-one Chemical compound CC(C)C[C@@H]1NC(=O)[C@@H]1O[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C HMAYMAGIBRRASM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- QKSCWGBAQNDFDQ-RBUKOAKNSA-N (3r,4s)-4-(2-phenylethenyl)-3-tri(propan-2-yl)silyloxyazetidin-2-one Chemical compound N1C(=O)[C@H](O[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)[C@@H]1C=CC1=CC=CC=C1 QKSCWGBAQNDFDQ-RBUKOAKNSA-N 0.000 description 2
- DWUPUUWHHUPUAI-DTWKUNHWSA-N (3r,4s)-4-(cyclohexylmethyl)-3-hydroxyazetidin-2-one Chemical compound N1C(=O)[C@H](O)[C@@H]1CC1CCCCC1 DWUPUUWHHUPUAI-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 2
- MBLYSSFOVPQXBK-ZWKOTPCHSA-N (3r,4s)-4-(cyclohexylmethyl)-3-tri(propan-2-yl)silyloxyazetidin-2-one Chemical compound N1C(=O)[C@H](O[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)[C@@H]1CC1CCCCC1 MBLYSSFOVPQXBK-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 2
- HEXRCFLQWXZCKV-CLGJWYQZSA-N (3r,4s)-4-cyclohexyl-3-(1-ethoxyethoxy)azetidin-2-one Chemical compound N1C(=O)[C@H](OC(C)OCC)[C@@H]1C1CCCCC1 HEXRCFLQWXZCKV-CLGJWYQZSA-N 0.000 description 2
- JHTSLEYVTKBQTI-JGVFFNPUSA-N (3r,4s)-4-cyclohexyl-3-hydroxyazetidin-2-one Chemical compound N1C(=O)[C@H](O)[C@@H]1C1CCCCC1 JHTSLEYVTKBQTI-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 2
- VYWPOTRJNDKIDB-UHFFFAOYSA-N 1-(2-ethoxyethoxy)-4-(2-phenylethenyl)azetidin-2-one Chemical compound C(C)OCCON1C(CC1C=CC1=CC=CC=C1)=O VYWPOTRJNDKIDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIVGSHFYXPRRSZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=C1OC JIVGSHFYXPRRSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNFIZVYTCFJDON-UHFFFAOYSA-N CCOCCON(CC1)C1=O Chemical compound CCOCCON(CC1)C1=O FNFIZVYTCFJDON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001116500 Taxus Species 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZACTVWQMDJYGT-FCHUYYIVSA-N [(1r,2s)-2-phenylcyclohexyl] 2-tri(propan-2-yl)silyloxyacetate Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)OCC(=O)O[C@@H]1CCCC[C@H]1C1=CC=CC=C1 LZACTVWQMDJYGT-FCHUYYIVSA-N 0.000 description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N chloro-tri(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[Si](Cl)(C(C)C)C(C)C KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N ethenoxyethane Chemical compound CCOC=C FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N tripalmitin Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- NBKZGRPRTQELKX-UHFFFAOYSA-N (2-methylpropan-2-yl)oxymethanone Chemical compound CC(C)(C)O[C]=O NBKZGRPRTQELKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZWOPYKLCNUTOA-FCHUYYIVSA-N (3r,4s)-1-(4-methoxyphenyl)-4-(2-methylpropyl)-3-tri(propan-2-yl)silyloxyazetidin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(=O)[C@H](O[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)[C@@H]1CC(C)C VZWOPYKLCNUTOA-FCHUYYIVSA-N 0.000 description 1
- AVCSTMXZMIAZIL-ZWKOTPCHSA-N (3r,4s)-1-benzoyl-3-(2-ethoxyethoxy)-4-phenylazetidin-2-one Chemical compound N1([C@H]([C@H](C1=O)OCCOCC)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 AVCSTMXZMIAZIL-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 1
- IXEWORORDXYHEL-SBKAZOPESA-N (3r,4s)-3-(1-ethoxyethoxy)-n-ethyl-2-oxo-4-phenylazetidine-1-carboxamide Chemical compound CCOC(C)O[C@H]1C(=O)N(C(=O)NCC)[C@H]1C1=CC=CC=C1 IXEWORORDXYHEL-SBKAZOPESA-N 0.000 description 1
- FKDOEBRCIJFURM-RBUKOAKNSA-N (3r,4s)-4-(2-cyclohexylethyl)-3-tri(propan-2-yl)silyloxyazetidin-2-one Chemical compound N1C(=O)[C@H](O[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)[C@@H]1CCC1CCCCC1 FKDOEBRCIJFURM-RBUKOAKNSA-N 0.000 description 1
- QMVSWLOIDKTZCH-LOSJGSFVSA-N (3r,4s)-4-(cyclohexylmethyl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-tri(propan-2-yl)silyloxyazetidin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(=O)[C@H](O[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)[C@@H]1CC1CCCCC1 QMVSWLOIDKTZCH-LOSJGSFVSA-N 0.000 description 1
- KZMDAPKCKMCFEV-AOWWOYQVSA-N (3r,4s)-n-benzyl-3-(1-ethoxyethoxy)-2-oxo-4-phenylazetidine-1-carboxamide Chemical compound N1([C@H]([C@H](C1=O)OC(C)OCC)C=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 KZMDAPKCKMCFEV-AOWWOYQVSA-N 0.000 description 1
- ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N (z)-octadec-9-enoate;tris(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCCN(CCO)CCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWJLFKBCTHAJIN-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-3-tri(propan-2-yl)silyloxyazetidin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(=O)C(O[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 AWJLFKBCTHAJIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QISAUDWTBBNJIR-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COCC1=CC=CC=C1 QISAUDWTBBNJIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTSNEQGQJREXHW-UHFFFAOYSA-N 2-silyloxyacetic acid Chemical compound OC(=O)CO[SiH3] LTSNEQGQJREXHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDOUZKKFHVEKRI-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-[(prop-2-enoylamino)methyl]propanamide Chemical compound BrCCC(=O)NCNC(=O)C=C CDOUZKKFHVEKRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRBGAMOMTGGWAN-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-tri(propan-2-yl)silyloxyazetidin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(=O)C(O[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)C1C1=CC=C(F)C=C1 NRBGAMOMTGGWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXAFQFGZUMFLQG-UHFFFAOYSA-N 4-(furan-2-yl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-tri(propan-2-yl)silyloxyazetidin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(=O)C(O[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)C1C1=CC=CO1 RXAFQFGZUMFLQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXWWONGGCNWZCT-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(furan-2-yl)ethenyl]-1-(4-methoxyphenyl)-3-tri(propan-2-yl)silyloxyazetidin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(=O)C(O[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)C1C=CC1=CC=CO1 IXWWONGGCNWZCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- FOIJZKNBKVACQW-UHFFFAOYSA-N CC(C(C(C(C(C(OC=C=C=C=COC=C)=C(CCC)CCC)CCCC)=C)(CC)CC)=C)C Chemical group CC(C(C(C(C(C(OC=C=C=C=COC=C)=C(CCC)CCC)CCCC)=C)(CC)CC)=C)C FOIJZKNBKVACQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYNIQHSBIQOESF-JQXSQYPDSA-N CCOC(C)O[C@@H]1[C@@H](N(C1=O)C(=O)NOC(C)(C)C)C2=CC=CC=C2 Chemical compound CCOC(C)O[C@@H]1[C@@H](N(C1=O)C(=O)NOC(C)(C)C)C2=CC=CC=C2 AYNIQHSBIQOESF-JQXSQYPDSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEAOIESEXFQIRG-UHFFFAOYSA-N OC.O=C1CCN1 Chemical compound OC.O=C1CCN1 SEAOIESEXFQIRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWDNGTNUGMYFEQ-AOWWOYQVSA-N benzyl (3r,4s)-3-(1-ethoxyethoxy)-2-oxo-4-phenylazetidine-1-carboxylate Chemical compound N1([C@H]([C@H](C1=O)OC(C)OCC)C=1C=CC=CC=1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 NWDNGTNUGMYFEQ-AOWWOYQVSA-N 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- OXHGLOKYTCTRDM-PXWJKWRZSA-N butyl (3r,4s)-3-(1-ethoxyethoxy)-2-oxo-4-phenylazetidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(C)O[C@H]1C(=O)N(C(=O)OCCCC)[C@H]1C1=CC=CC=C1 OXHGLOKYTCTRDM-PXWJKWRZSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229930004069 diterpene Natural products 0.000 description 1
- 150000004141 diterpene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBUYRJBENRNRNO-SBKAZOPESA-N ethyl (3r,4s)-3-(1-ethoxyethoxy)-2-oxo-4-phenylazetidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1C(=O)[C@H](OC(C)OCC)[C@@H]1C1=CC=CC=C1 NBUYRJBENRNRNO-SBKAZOPESA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical group CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- PZOYNGVBODHSLH-HEVMSJOKSA-N methyl (3r,4s)-3-(1-ethoxyethoxy)-2-oxo-4-phenylazetidine-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)N1C(=O)[C@H](OC(C)OCC)[C@@H]1C1=CC=CC=C1 PZOYNGVBODHSLH-HEVMSJOKSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- XMWFMEYDRNJSOO-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)N1CCOCC1 XMWFMEYDRNJSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018962 mouth sore Diseases 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N n-butyl methyl ketone Natural products CCCCC(C)=O QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- CNLLKNUDURSFQF-CXRLMVSZSA-N phenyl (3r,4s)-3-(1-ethoxyethoxy)-2-oxo-4-phenylazetidine-1-carboxylate Chemical compound N1([C@H]([C@H](C1=O)OC(C)OCC)C=1C=CC=CC=1)C(=O)OC1=CC=CC=C1 CNLLKNUDURSFQF-CXRLMVSZSA-N 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- CJCYABFPESVRKC-VIMPDCIZSA-N taxane ia Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C(C(=O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 CJCYABFPESVRKC-VIMPDCIZSA-N 0.000 description 1
- QRCRZVITFSCZAR-PXWJKWRZSA-N tert-butyl (2s,3r)-2-(cyclohexylmethyl)-3-(1-ethoxyethoxy)-4-oxoazetidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C(=O)[C@H](OC(C)OCC)[C@@H]1CC1CCCCC1 QRCRZVITFSCZAR-PXWJKWRZSA-N 0.000 description 1
- PLAUIGSDHJXQIK-JQXSQYPDSA-N tert-butyl (2s,3r)-2-cyclohexyl-3-(1-ethoxyethoxy)-4-oxoazetidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C(=O)[C@H](OC(C)OCC)[C@@H]1C1CCCCC1 PLAUIGSDHJXQIK-JQXSQYPDSA-N 0.000 description 1
- CZTZICYNMYGUNU-JQXSQYPDSA-N tert-butyl (3r,4s)-3-(1-ethoxyethoxy)-2-oxo-4-phenylazetidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C(=O)[C@H](OC(C)OCC)[C@@H]1C1=CC=CC=C1 CZTZICYNMYGUNU-JQXSQYPDSA-N 0.000 description 1
- PDBCRPKYNWQALZ-QWHCGFSZSA-N tert-butyl (3r,4s)-3-acetyl-2-oxo-4-phenylazetidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C(=O)[C@@H](C(=O)C)[C@H]1C1=CC=CC=C1 PDBCRPKYNWQALZ-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229940117013 triethanolamine oleate Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は強い抗腫瘍活性を有
する新規なタキサン(taxanes)、これらの化合物の前駆
体、これらの化合物を含む組成物、及びこれらの化合物
の合成方法並びにこれらの新規化合物を使用することに
よる腫瘍の治療方法に関する。
する新規なタキサン(taxanes)、これらの化合物の前駆
体、これらの化合物を含む組成物、及びこれらの化合物
の合成方法並びにこれらの新規化合物を使用することに
よる腫瘍の治療方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】タクソールは癌化学療法において最も興
味深い“先導の”化合物であると現在考えられている。
タクソールはタクサス・ブレビフォリア（Taxus Brevif
olia)（イチイ属の一種(Pacific Yew))の樹皮から単離
された複雑なジテルペンである。タクソールは、高い細
胞毒性と、既存の抗腫瘍薬により有効に治療されなかっ
た異なる癌に対する強い抗腫瘍活性とを有する。例え
ば、タクソールは進行した卵巣癌の治療につき1992年後
半にFDAにより認可されており、そして現在乳癌及び肺
癌のフェーズII臨床試験中である。タクソールは癌化学
療法において重要な“先導の”化合物であるが、タクソ
ールは水性媒体中の制限された溶解性を有し、その使用
に重大な制限を生じる。また、更に良好な薬剤が天然産
の“先導の”化合物から誘導し得ることは普通である。
実際に、フランスの研究者らは、タクソールのC-13側鎖
を修飾することにより新規な抗癌剤を発見した。“タク
ソテール”と命名された、この非天然化合物は、C-13位
にある(2R,3S)-フェニルイソセリン部分のアミノ基にあ
るベンゾイルに代えてt-ブトキシカルボニルを有し、ま
たC-10にあるアセトキシ基に代えてヒドロキシル基を有
する。タクソテールは良好な生物学的利用能によりタク
ソールより優れた抗腫瘍活性を有する。タクソテール
は、現在、米国、ヨーロッパ、及び日本でフェーズII臨
床試験中である。タクソール及びタクソテールは下記の
化学構造を有する。
味深い“先導の”化合物であると現在考えられている。
タクソールはタクサス・ブレビフォリア（Taxus Brevif
olia)（イチイ属の一種(Pacific Yew))の樹皮から単離
された複雑なジテルペンである。タクソールは、高い細
胞毒性と、既存の抗腫瘍薬により有効に治療されなかっ
た異なる癌に対する強い抗腫瘍活性とを有する。例え
ば、タクソールは進行した卵巣癌の治療につき1992年後
半にFDAにより認可されており、そして現在乳癌及び肺
癌のフェーズII臨床試験中である。タクソールは癌化学
療法において重要な“先導の”化合物であるが、タクソ
ールは水性媒体中の制限された溶解性を有し、その使用
に重大な制限を生じる。また、更に良好な薬剤が天然産
の“先導の”化合物から誘導し得ることは普通である。
実際に、フランスの研究者らは、タクソールのC-13側鎖
を修飾することにより新規な抗癌剤を発見した。“タク
ソテール”と命名された、この非天然化合物は、C-13位
にある(2R,3S)-フェニルイソセリン部分のアミノ基にあ
るベンゾイルに代えてt-ブトキシカルボニルを有し、ま
たC-10にあるアセトキシ基に代えてヒドロキシル基を有
する。タクソテールは良好な生物学的利用能によりタク
ソールより優れた抗腫瘍活性を有する。タクソテール
は、現在、米国、ヨーロッパ、及び日本でフェーズII臨
床試験中である。タクソール及びタクソテールは下記の
化学構造を有する。
【０００３】
【化４】
【０００４】タクソール及びタクソテールの臨床試験に
関する最近の論文は、タクソールが神経損傷、筋肉痛ま
たは心臓の鼓動の乱れの如き副作用を有することを開示
していた。また、タクソテールも副作用を有する。例え
ば、タクソテールは口のただれ及び白血球数の低下をひ
き起こす。これらの２種の薬剤につきその他の小さな副
作用がある。タクソールの不十分な水溶解性はその医薬
用途において実用上の問題を生じる。例えば、タクソー
ルを含む医薬製剤は特別な担体を必要とすることがあ
る。タクソール薬剤の最大投薬量はまたタクソールの溶
解性により制限される。一方、タクソテールは若干改良
された水溶解性を有し、こうしてタクソールよりも良好
な薬理学的性質を有するが、この抗腫瘍薬はまた溶解性
の問題を有する。14−ヒドロキシ−10−デアセチルバカ
チンIII(14-OH-DAB)、
関する最近の論文は、タクソールが神経損傷、筋肉痛ま
たは心臓の鼓動の乱れの如き副作用を有することを開示
していた。また、タクソテールも副作用を有する。例え
ば、タクソテールは口のただれ及び白血球数の低下をひ
き起こす。これらの２種の薬剤につきその他の小さな副
作用がある。タクソールの不十分な水溶解性はその医薬
用途において実用上の問題を生じる。例えば、タクソー
ルを含む医薬製剤は特別な担体を必要とすることがあ
る。タクソール薬剤の最大投薬量はまたタクソールの溶
解性により制限される。一方、タクソテールは若干改良
された水溶解性を有し、こうしてタクソールよりも良好
な薬理学的性質を有するが、この抗腫瘍薬はまた溶解性
の問題を有する。14−ヒドロキシ−10−デアセチルバカ
チンIII(14-OH-DAB)、
【０００５】
【化５】
【０００６】は通常の10−デアセチルバカチンIIIより
も極めて高い水溶解性を有することがわかった。現在、
10−デアセチルバカチンIIIはタクソール及びタクソテ
ールの製造に使用されている。14-OH-DABのこの高い溶
解性はC-14位にある余分のヒドロキシル基のためであ
る。それ故、14-OH-DABから誘導された新規な抗腫瘍タ
キサンは治療薬としてかなり改良された水溶解性及び薬
理学的性質を有するものと予想される。改良された薬理
学的性質は毒性及び異なる型の癌に対する活性スペクト
ルの改良に関係するものと考えられる。
も極めて高い水溶解性を有することがわかった。現在、
10−デアセチルバカチンIIIはタクソール及びタクソテ
ールの製造に使用されている。14-OH-DABのこの高い溶
解性はC-14位にある余分のヒドロキシル基のためであ
る。それ故、14-OH-DABから誘導された新規な抗腫瘍タ
キサンは治療薬としてかなり改良された水溶解性及び薬
理学的性質を有するものと予想される。改良された薬理
学的性質は毒性及び異なる型の癌に対する活性スペクト
ルの改良に関係するものと考えられる。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】それ故、本発明の目的
は、溶解性を高める明瞭な構造の相違を有するタクソー
ルまたはタクソテールクラスの新規な抗腫瘍薬を開発す
ることである。本発明の別の目的は、良好な治療プロフ
ィールと共に強い抗腫瘍活性を有する14-OH-DABから誘
導された一連の新規なタキサンを提供することである。
本発明の更に別の目的は、最小数の合成工程で高収率で
新規なタキサンを合成することである。
は、溶解性を高める明瞭な構造の相違を有するタクソー
ルまたはタクソテールクラスの新規な抗腫瘍薬を開発す
ることである。本発明の別の目的は、良好な治療プロフ
ィールと共に強い抗腫瘍活性を有する14-OH-DABから誘
導された一連の新規なタキサンを提供することである。
本発明の更に別の目的は、最小数の合成工程で高収率で
新規なタキサンを合成することである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】式(I)の化合物
【０００９】
【化６】
【００１０】または式(II)の化合物
【００１１】
【化７】
【００１２】は抗腫瘍薬またはそれらの前駆体として有
益である。これらの化合物において、Ｒ1は未置換また
は置換、直鎖または分岐アルキル、アルケニルまたはア
ルキニル、未置換または置換アリール基またはヘテロア
リール基、未置換または置換シクロアルキル基、ヘテロ
シクロアルキル基、シクロアルケニル基またはヘテロシ
クロアルケニル基を表し、Ｒ2は未置換または置換、直
鎖または分岐アルキル、アルケニルまたはアルキニル、
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケ
ニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロ
アリールであり、またはＲ2はまたＲＯ−、ＲＳ−また
はＲＲ’Ｎ−（式中、Ｒは未置換または置換、直鎖また
は分岐アルキル、アルケニルまたはアルキニル、シクロ
アルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、
ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリー
ルを表し、Ｒ’は水素であり、またはＲは先に定義され
たとおりであり、Ｒ及びＲ’は連結されて環状構造を形
成してもよい）であってもよく、Ｒ3は水素またはアシ
ルもしくはアルキルまたはアルケニルもしくはアルキニ
ルあるいは未置換または置換シクロアルキル基、ヘテロ
シクロアルキル基、シクロアルケニル基もしくはヘテロ
シクロアルケニル基、または未置換または置換アリール
基もしくはヘテロアリール基あるいはヒドロキシル保護
基を表し、Ｒ4は水素またはアシル基あるいはアルキル
基、アルケニル基またはアルキニル基、未置換または置
換シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロ
アルケニル基もしくはヘテロシクロアルケニル基、未置
換または置換アリール基もしくはヘテロアリール基、あ
るいはヒドロキシル保護基を表し、Ｒ5は水素またはア
シル基あるいはアルキル基、アルケニル基またはアルキ
ニル基、未置換または置換シクロアルキル基、ヘテロシ
クロアルキル基、シクロアルケニル基もしくはヘテロシ
クロアルケニル基、未置換または置換アリール基もしく
はヘテロアリール基、あるいはヒドロキシル保護基を表
し、Ｒ6は水素またはアシル基あるいはアルキル基、ア
ルケニル基またはアルキニル基、未置換または置換シク
ロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケ
ニル基もしくはヘテロシクロアルケニル基、未置換また
は置換アリール基もしくはヘテロアリール基、あるいは
ヒドロキシル保護基を表し、Ｒ5及びＲ6は連結されて環
状構造を形成してもよく、Ｒ7はアシル基を表し、Ｒ8は
水素またはヒドロキシル保護基を表す。新規タキサン
(I)及び(II)は、塩基の存在下の、式(III)
益である。これらの化合物において、Ｒ1は未置換また
は置換、直鎖または分岐アルキル、アルケニルまたはア
ルキニル、未置換または置換アリール基またはヘテロア
リール基、未置換または置換シクロアルキル基、ヘテロ
シクロアルキル基、シクロアルケニル基またはヘテロシ
クロアルケニル基を表し、Ｒ2は未置換または置換、直
鎖または分岐アルキル、アルケニルまたはアルキニル、
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケ
ニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロ
アリールであり、またはＲ2はまたＲＯ−、ＲＳ−また
はＲＲ’Ｎ−（式中、Ｒは未置換または置換、直鎖また
は分岐アルキル、アルケニルまたはアルキニル、シクロ
アルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、
ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリー
ルを表し、Ｒ’は水素であり、またはＲは先に定義され
たとおりであり、Ｒ及びＲ’は連結されて環状構造を形
成してもよい）であってもよく、Ｒ3は水素またはアシ
ルもしくはアルキルまたはアルケニルもしくはアルキニ
ルあるいは未置換または置換シクロアルキル基、ヘテロ
シクロアルキル基、シクロアルケニル基もしくはヘテロ
シクロアルケニル基、または未置換または置換アリール
基もしくはヘテロアリール基あるいはヒドロキシル保護
基を表し、Ｒ4は水素またはアシル基あるいはアルキル
基、アルケニル基またはアルキニル基、未置換または置
換シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロ
アルケニル基もしくはヘテロシクロアルケニル基、未置
換または置換アリール基もしくはヘテロアリール基、あ
るいはヒドロキシル保護基を表し、Ｒ5は水素またはア
シル基あるいはアルキル基、アルケニル基またはアルキ
ニル基、未置換または置換シクロアルキル基、ヘテロシ
クロアルキル基、シクロアルケニル基もしくはヘテロシ
クロアルケニル基、未置換または置換アリール基もしく
はヘテロアリール基、あるいはヒドロキシル保護基を表
し、Ｒ6は水素またはアシル基あるいはアルキル基、ア
ルケニル基またはアルキニル基、未置換または置換シク
ロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケ
ニル基もしくはヘテロシクロアルケニル基、未置換また
は置換アリール基もしくはヘテロアリール基、あるいは
ヒドロキシル保護基を表し、Ｒ5及びＲ6は連結されて環
状構造を形成してもよく、Ｒ7はアシル基を表し、Ｒ8は
水素またはヒドロキシル保護基を表す。新規タキサン
(I)及び(II)は、塩基の存在下の、式(III)
【００１３】
【化８】
【００１４】（式中、Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3及びＧ4はヒドロキ
シル保護基またはアシルあるいはアルキルもしくはアル
ケニルもしくはアルキニルまたは未置換または置換シク
ロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケ
ニル基もしくはヘテロシクロアルケニル基、または未置
換または置換アリール基もしくはヘテロアリール基を表
し、Ｇ3及びＧ4は連結されて環状構造を形成してもよ
く、Ｒ6は先に定義されたとおりである）または式(IV)
シル保護基またはアシルあるいはアルキルもしくはアル
ケニルもしくはアルキニルまたは未置換または置換シク
ロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケ
ニル基もしくはヘテロシクロアルケニル基、または未置
換または置換アリール基もしくはヘテロアリール基を表
し、Ｇ3及びＧ4は連結されて環状構造を形成してもよ
く、Ｒ6は先に定義されたとおりである）または式(IV)
【００１５】
【化９】
【００１６】（式中、Ｇ1、Ｇ2、Ｇ4、及びＲ6は先に定
義されたとおりである）のバカチンと式(V)
義されたとおりである）のバカチンと式(V)
【００１７】
【化１０】
【００１８】（式中、Ｇはヒドロキシル保護基、例え
ば、エトキシエチル(EE)、トリエチルシリル(TES)及び
ジメチル(tert-ブチル）シリル(TBDMS)であり、かつＲ1
及びＲ2は先に定義された）のβ−ラクタムとのカップ
リング反応を含む方法により合成される。
ば、エトキシエチル(EE)、トリエチルシリル(TES)及び
ジメチル(tert-ブチル）シリル(TBDMS)であり、かつＲ1
及びＲ2は先に定義された）のβ−ラクタムとのカップ
リング反応を含む方法により合成される。
【００１９】本発明の新規なタキサンは、ヒトの乳癌細
胞、非小細胞（non-small cell)肺癌細胞、卵巣癌細
胞、及び結腸癌細胞に対し強い抗腫瘍活性を示した。そ
れ故、少ない望ましくない副作用、良好な薬理学的性
質、及び／またはタクソール及びタクソテールの両方と
は異なる種々の腫瘍型に対する活性スペクトルを有する
新規な抗癌薬を開発することは非常に重要である。本発
明を更に良く理解するために、その他の目的及び更なる
目的と一緒に、以下の説明が参考にされ、またその範囲
が請求の範囲に指摘されるであろう。
胞、非小細胞（non-small cell)肺癌細胞、卵巣癌細
胞、及び結腸癌細胞に対し強い抗腫瘍活性を示した。そ
れ故、少ない望ましくない副作用、良好な薬理学的性
質、及び／またはタクソール及びタクソテールの両方と
は異なる種々の腫瘍型に対する活性スペクトルを有する
新規な抗癌薬を開発することは非常に重要である。本発
明を更に良く理解するために、その他の目的及び更なる
目的と一緒に、以下の説明が参考にされ、またその範囲
が請求の範囲に指摘されるであろう。
【００２０】
【発明の実施の形態】先に示された式(I)または(II)の
新規なタキサンは抗腫瘍薬またはそれらの前駆体として
有益である。本発明のタキサンは、ヒトの乳癌細胞、非
小細胞肺癌細胞、卵巣癌細胞、及び結腸癌細胞に対し強
い抗腫瘍活性を有する。式(I)の新規なタキサンは式(II
I)(式中、Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3、Ｇ4、及びＲ7は先に定義され
ている）のバカチンを修飾することにより合成される。
新規なタキサンは抗腫瘍薬またはそれらの前駆体として
有益である。本発明のタキサンは、ヒトの乳癌細胞、非
小細胞肺癌細胞、卵巣癌細胞、及び結腸癌細胞に対し強
い抗腫瘍活性を有する。式(I)の新規なタキサンは式(II
I)(式中、Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3、Ｇ4、及びＲ7は先に定義され
ている）のバカチンを修飾することにより合成される。
【００２１】
【化１１】
【００２２】式(II)の新規なタキサンは式(IV)(式中、
Ｇ1、Ｇ2、Ｇ4、及びＲ7は先に定義されている）のバカ
チンを修飾することにより合成される。
Ｇ1、Ｇ2、Ｇ4、及びＲ7は先に定義されている）のバカ
チンを修飾することにより合成される。
【００２３】
【化１２】
【００２４】(III)及び(IV)の前駆体は容易に入手し得
る。バカチン(III)及び(IV)の両方は、ヒマラヤ・イチ
イ中に見られる天然産の化合物である14β−ヒドロキシ
−10−デアセチルバカチン(14-OH-DAB)を化学修飾する
ことにより調製し得る。14-OH-DABの単離方法がAppendi
noらにより“ヒマラヤ・イチイからの新規なタキサンで
ある14β−ヒドロキシ−10−デアセチルバカチンIII"J.
Chem.Soc.Perkin TransI, 2525-2529 (1992)に記載され
ており、その内容が参考として本明細書に含まれる。バ
カチン(III)及び(IV)は夫々式(V)のβ−ラクタム
る。バカチン(III)及び(IV)の両方は、ヒマラヤ・イチ
イ中に見られる天然産の化合物である14β−ヒドロキシ
−10−デアセチルバカチン(14-OH-DAB)を化学修飾する
ことにより調製し得る。14-OH-DABの単離方法がAppendi
noらにより“ヒマラヤ・イチイからの新規なタキサンで
ある14β−ヒドロキシ−10−デアセチルバカチンIII"J.
Chem.Soc.Perkin TransI, 2525-2529 (1992)に記載され
ており、その内容が参考として本明細書に含まれる。バ
カチン(III)及び(IV)は夫々式(V)のβ−ラクタム
【００２５】
【化１３】
【００２６】（式中、Ｇ、Ｒ1及びＲ2は先に定義されて
いる）とカップリングされて新規なタキサン(I)及び(I
I)を生じる。β−ラクタム(V)は、スキーム１に示され
るような本発明者らの研究所の一つで開発されたキラル
エノレート−イミン縮合環化方法により容易に得られる
β−ラクタム(VI)から容易に調製される。その縮合環化
はOjimaら, Tetrahedron, 1992, 48, 6985、Ojima, I.
ら, J.Org.Chem., 56, 1681, (1991)及び1992年２月27
日に出願された米国特許出願第07/842,444号に記載され
ており、これらの内容が参考として本明細書にそのまま
含まれる。この調製において、β−ラクタム(VI)が極め
て高い鏡像体純度で高収率で得られる。スキーム１はキ
ラルβ−ラクタムの合成を示す。スキーム１において、
Ｒ*はキラル補助部分であり、これは(-)−トランス−２
−フェニル−１−シクロヘキシル、(-)−10−ジシクロ
ヘキシルスルファモイル−Ｄ−イソボルニルまたは(-)
−メンチルであってもよく、TMSはトリメチルシリル基
であり、塩基はリチウムジイソプロピルアミドまたはリ
チウムヘキサメチルジシラジドであり、かつＧ及びＲ1
は先に定義されている。Ｎ位(VI')からメトキシフェニ
ル基を除去してβ−ラクタム(VI)を得ることは、セリウ
ムアンモニウムニトレート(CAN)による処理により行わ
れる。
いる）とカップリングされて新規なタキサン(I)及び(I
I)を生じる。β−ラクタム(V)は、スキーム１に示され
るような本発明者らの研究所の一つで開発されたキラル
エノレート−イミン縮合環化方法により容易に得られる
β−ラクタム(VI)から容易に調製される。その縮合環化
はOjimaら, Tetrahedron, 1992, 48, 6985、Ojima, I.
ら, J.Org.Chem., 56, 1681, (1991)及び1992年２月27
日に出願された米国特許出願第07/842,444号に記載され
ており、これらの内容が参考として本明細書にそのまま
含まれる。この調製において、β−ラクタム(VI)が極め
て高い鏡像体純度で高収率で得られる。スキーム１はキ
ラルβ−ラクタムの合成を示す。スキーム１において、
Ｒ*はキラル補助部分であり、これは(-)−トランス−２
−フェニル−１−シクロヘキシル、(-)−10−ジシクロ
ヘキシルスルファモイル−Ｄ−イソボルニルまたは(-)
−メンチルであってもよく、TMSはトリメチルシリル基
であり、塩基はリチウムジイソプロピルアミドまたはリ
チウムヘキサメチルジシラジドであり、かつＧ及びＲ1
は先に定義されている。Ｎ位(VI')からメトキシフェニ
ル基を除去してβ−ラクタム(VI)を得ることは、セリウ
ムアンモニウムニトレート(CAN)による処理により行わ
れる。
【００２７】
【化１４】
【００２８】今、スキーム２を参照して、β−ラクタム
(VIa)(Ｇがトリイソプロピルシリル(TIPS)である）が３
−ヒドロキシ−β−ラクタム(VII)に変換され、続いて
エトキシエチル(EE)またはトリエチルシリル(TES)の如
き基で保護されてβ−ラクタム(VI)を得てもよい。保護
基は、当業者に一般に知られている方法によりβ−ラク
タム(VI)のヒドロキシル基に結合し得る。β−ラクタム
(VI)（Ｇが(tert-ブチル）−ジメチルシリル(TBDMS)で
ある）は、上記のキラルエノレート−イミン縮合環化に
より直接得られてもよい。β−ラクタム(VI)は塩基の存
在下で塩化アシル、クロロホルメート、及び塩化カルバ
モイルと反応させられてβ−ラクタム(V)を生じ得る。
β−ラクタム(V)はバカチン(III)または(IV)とカップリ
ングされてもよい。
(VIa)(Ｇがトリイソプロピルシリル(TIPS)である）が３
−ヒドロキシ−β−ラクタム(VII)に変換され、続いて
エトキシエチル(EE)またはトリエチルシリル(TES)の如
き基で保護されてβ−ラクタム(VI)を得てもよい。保護
基は、当業者に一般に知られている方法によりβ−ラク
タム(VI)のヒドロキシル基に結合し得る。β−ラクタム
(VI)（Ｇが(tert-ブチル）−ジメチルシリル(TBDMS)で
ある）は、上記のキラルエノレート−イミン縮合環化に
より直接得られてもよい。β−ラクタム(VI)は塩基の存
在下で塩化アシル、クロロホルメート、及び塩化カルバ
モイルと反応させられてβ−ラクタム(V)を生じ得る。
β−ラクタム(V)はバカチン(III)または(IV)とカップリ
ングされてもよい。
【００２９】スキーム３及び４は、夫々高収率で新規な
タキサン(I)または(II)を得るための塩基の存在下のβ
−ラクタム(V)、バカチン(III)または(IV)のカップリン
グ、続いて脱保護を示す。
タキサン(I)または(II)を得るための塩基の存在下のβ
−ラクタム(V)、バカチン(III)または(IV)のカップリン
グ、続いて脱保護を示す。
【００３０】
【化１５】
【００３１】
【化１６】
【００３２】こうして得られたタキサンは先に示された
式Ｉ及びIIにより表される。Ｒ1〜Ｒ8は一般に先に定義
されたとおりである。Ｒ1、Ｒ2及びＲは夫々独立に１〜
10個の炭素原子を含む直鎖または分岐アルキル基、２〜
10個の炭素原子を含む直鎖または分岐アルケニル基、ま
たは２〜10個の炭素原子を含む直鎖または分岐アルキニ
ル基、３〜10個の炭素原子を含むシクロアルキル基、３
〜10個の炭素原子を含むヘテロシクロアルキル基、３〜
10個の炭素原子を含むシクロアルケニル基、３〜10個の
炭素原子を含むヘテロシクロアルケニル基、６〜20個の
炭素原子を含むポリシクロアルキル基、６〜20個の炭素
原子を含むアリール基、３〜15個の炭素原子を含むヘテ
ロアリール基であり、
式Ｉ及びIIにより表される。Ｒ1〜Ｒ8は一般に先に定義
されたとおりである。Ｒ1、Ｒ2及びＲは夫々独立に１〜
10個の炭素原子を含む直鎖または分岐アルキル基、２〜
10個の炭素原子を含む直鎖または分岐アルケニル基、ま
たは２〜10個の炭素原子を含む直鎖または分岐アルキニ
ル基、３〜10個の炭素原子を含むシクロアルキル基、３
〜10個の炭素原子を含むヘテロシクロアルキル基、３〜
10個の炭素原子を含むシクロアルケニル基、３〜10個の
炭素原子を含むヘテロシクロアルケニル基、６〜20個の
炭素原子を含むポリシクロアルキル基、６〜20個の炭素
原子を含むアリール基、３〜15個の炭素原子を含むヘテ
ロアリール基であり、
【００３３】またはＲ2はまたＲＯ−基、ＲＳ−基また
はＲＲ’Ｎ−基（式中、Ｒは先に定義されたとおりであ
り、Ｒ’は水素であり、または先に定義されたＲであっ
てもよく、Ｒ及びＲ’は連結されて２〜10個の炭素原子
を有する環状構造を形成してもよい）であってもよく、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5またはＲ6は夫々独立に水素または１〜20
個の炭素原子を有するアシル基または先に定義されたＲ
あるいはヒドロキシル保護基であり、Ｒ7は１〜20個の
炭素原子を有するアシル基であり、Ｒ8は水素またはヒ
ドロキシル保護基である。ヘテロ芳香属基はまた酸素、
窒素及び硫黄の原子を含んでいてもよい。加えて、先の
式(I)及び(II)に関して、Ｒ3はまた水素またはＧ1であ
ってもよく、Ｒ4はまた水素またはＧ2であってもよく、
Ｒ5はまた水素またはＧ3であってもよく、Ｒ6はまた水
素またはＧ4であってもよく、またＲ8はまた水素または
Ｇであってもよく、Ｇ、Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3及びＧ4は先に定
義されている。
はＲＲ’Ｎ−基（式中、Ｒは先に定義されたとおりであ
り、Ｒ’は水素であり、または先に定義されたＲであっ
てもよく、Ｒ及びＲ’は連結されて２〜10個の炭素原子
を有する環状構造を形成してもよい）であってもよく、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5またはＲ6は夫々独立に水素または１〜20
個の炭素原子を有するアシル基または先に定義されたＲ
あるいはヒドロキシル保護基であり、Ｒ7は１〜20個の
炭素原子を有するアシル基であり、Ｒ8は水素またはヒ
ドロキシル保護基である。ヘテロ芳香属基はまた酸素、
窒素及び硫黄の原子を含んでいてもよい。加えて、先の
式(I)及び(II)に関して、Ｒ3はまた水素またはＧ1であ
ってもよく、Ｒ4はまた水素またはＧ2であってもよく、
Ｒ5はまた水素またはＧ3であってもよく、Ｒ6はまた水
素またはＧ4であってもよく、またＲ8はまた水素または
Ｇであってもよく、Ｇ、Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3及びＧ4は先に定
義されている。
【００３４】先に定義されたＲ1、Ｒ2及びＲ中の夫々の
基は必要により１個以上のハロゲン、ヒドロキシル基、
アミノ基、メルカプト基、シアノ基、カルボキシル基、
アルコキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ
基、アルキルチオ基、アルコキシカルボキシル基（前記
アルキル部分は１〜15個の炭素原子を有する）、アリー
ルオキシ、アリールチオ、アリールオキシカルボニル
（前記アリール部分は６〜20個の炭素原子を有する）、
またはヘテロアリールチオ、ヘテロアリールオキシカル
ボニル（前記ヘテロアリール部分は３〜15個の炭素原子
を有する）で置換されていてもよい。
基は必要により１個以上のハロゲン、ヒドロキシル基、
アミノ基、メルカプト基、シアノ基、カルボキシル基、
アルコキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ
基、アルキルチオ基、アルコキシカルボキシル基（前記
アルキル部分は１〜15個の炭素原子を有する）、アリー
ルオキシ、アリールチオ、アリールオキシカルボニル
（前記アリール部分は６〜20個の炭素原子を有する）、
またはヘテロアリールチオ、ヘテロアリールオキシカル
ボニル（前記ヘテロアリール部分は３〜15個の炭素原子
を有する）で置換されていてもよい。
【００３５】一実施態様において、Ｒ1はまたメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペン
チル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、イソヘプチ
ル、オクチル、イソオクチル、シクロヘキシルメチル、
シクロヘキシルエチル、ベンジル、フェニルエチル、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、及びアダ
マンチルからなる群から選ばれたアルキル基；またはビ
ニル、アリル、２−フェニルエテニル、２−フリルエテ
ニル、２−ピロリル−エテニル、２−ピリジルエテニ
ル、２−チエニルエチルからなる群から選ばれたアルケ
ニル基；またはエチニル及びプロパルギルからなる群か
ら選ばれた未置換または置換アルキニル基またはフェニ
ル、トリル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキ
シフェニル、４−フルオロフェニル、４−トリフルオロ
メチルフェニル、４−クロロフェニル、及びナフチルか
らなる群から選ばれたアリール基；またはフリル、ピロ
リル、及びピリジルからなる群から選ばれたヘテロアリ
ール基；またはシクロペンテニル基、シクロヘキセニル
及びシクロヘプテニルからなる群から選ばれたシクロア
ルケニル基またはオキシラニル、ピロリジニル、ピペリ
ジニル、テトラヒドロフリル、及びテトラヒドロピラニ
ルからなる群から選ばれたヘテロシクロアルキル；また
はジヒドロフリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラニ
ル、及びジヒドロピリジルからなる群から選ばれたヘテ
ロシクロアルケニル基であってもよく、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペン
チル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、イソヘプチ
ル、オクチル、イソオクチル、シクロヘキシルメチル、
シクロヘキシルエチル、ベンジル、フェニルエチル、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、及びアダ
マンチルからなる群から選ばれたアルキル基；またはビ
ニル、アリル、２−フェニルエテニル、２−フリルエテ
ニル、２−ピロリル−エテニル、２−ピリジルエテニ
ル、２−チエニルエチルからなる群から選ばれたアルケ
ニル基；またはエチニル及びプロパルギルからなる群か
ら選ばれた未置換または置換アルキニル基またはフェニ
ル、トリル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキ
シフェニル、４−フルオロフェニル、４−トリフルオロ
メチルフェニル、４−クロロフェニル、及びナフチルか
らなる群から選ばれたアリール基；またはフリル、ピロ
リル、及びピリジルからなる群から選ばれたヘテロアリ
ール基；またはシクロペンテニル基、シクロヘキセニル
及びシクロヘプテニルからなる群から選ばれたシクロア
ルケニル基またはオキシラニル、ピロリジニル、ピペリ
ジニル、テトラヒドロフリル、及びテトラヒドロピラニ
ルからなる群から選ばれたヘテロシクロアルキル；また
はジヒドロフリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラニ
ル、及びジヒドロピリジルからなる群から選ばれたヘテ
ロシクロアルケニル基であってもよく、
【００３６】Ｒ2はフェニル、トリル、４−フルオロフ
ェニル、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニル、
ビフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、イソプロピ
ル、イソブチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、
シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、フ
ェニルエチル、フェニルエテニル、クロチル、アリル、
ビニル、プロパルギル、ピリジニル、フリル、チエニ
ル、ピロリジニル、及びピペリジニルからなる群から選
ばれた未置換または置換アルキル基、アルケニル基、ア
ルキニル基、アリール基またはヘテロアリール基であ
り、またはＲ2はＲＯ−、ＲＳ−またはＲＲ’Ｎ−であ
り、式中、Ｒはメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、イ
ソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、
ヘプチル、イソヘプチル、オクチル、イソオクチル、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、及びアダ
マンチルからなる群から選ばれた未置換または置換アル
キル基；またはビニル及びアリルからなる群から選ばれ
たアルケニル基；またはフェニル及びナフチルからなる
群から選ばれたアリール基；またはフリル、ピロリル、
及びピリジルからなる群から選ばれたヘテロアリール
基；またはシクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシ
クロヘプテニルからなる群から選ばれたシクロアルケニ
ル基；またはオキシラニル、テトラヒドロフリル、ピロ
リジニル、ピペリジニル、及びテトラヒドロピラニルか
らなる群から選ばれたヘテロシクロアルキル基；または
ジヒドロフリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラニ
ル、ジヒドロピリジルからなる群から選ばれたヘテロシ
クロアルケニル基であり、Ｒ’は水素であり、またはＲ
は先に定義されたとおりであり、環状ＲＲ’Ｎ−はアジ
リジノ基、アゼチジノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基
またはモルホリノ基を含む基であり、
ェニル、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニル、
ビフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、イソプロピ
ル、イソブチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、
シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、フ
ェニルエチル、フェニルエテニル、クロチル、アリル、
ビニル、プロパルギル、ピリジニル、フリル、チエニ
ル、ピロリジニル、及びピペリジニルからなる群から選
ばれた未置換または置換アルキル基、アルケニル基、ア
ルキニル基、アリール基またはヘテロアリール基であ
り、またはＲ2はＲＯ−、ＲＳ−またはＲＲ’Ｎ−であ
り、式中、Ｒはメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、イ
ソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、
ヘプチル、イソヘプチル、オクチル、イソオクチル、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、及びアダ
マンチルからなる群から選ばれた未置換または置換アル
キル基；またはビニル及びアリルからなる群から選ばれ
たアルケニル基；またはフェニル及びナフチルからなる
群から選ばれたアリール基；またはフリル、ピロリル、
及びピリジルからなる群から選ばれたヘテロアリール
基；またはシクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシ
クロヘプテニルからなる群から選ばれたシクロアルケニ
ル基；またはオキシラニル、テトラヒドロフリル、ピロ
リジニル、ピペリジニル、及びテトラヒドロピラニルか
らなる群から選ばれたヘテロシクロアルキル基；または
ジヒドロフリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラニ
ル、ジヒドロピリジルからなる群から選ばれたヘテロシ
クロアルケニル基であり、Ｒ’は水素であり、またはＲ
は先に定義されたとおりであり、環状ＲＲ’Ｎ−はアジ
リジノ基、アゼチジノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基
またはモルホリノ基を含む基であり、
【００３７】前記ヒドロキシル保護基はメトキシメチ
ル、メトキシエチル、１−エトキシエチル、ベンジルオ
キシメチル、（β−トリメチルシリル−エトキシル）メ
チル、テトラヒドロピラニル、２，２，２−トリクロロ
エトキシルカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、te
rt-ブトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカ
ルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ト
リメチルシリル、トリエチルシリル、トリプロピルシリ
ル、ジメチルエチルシリル、ジメチル(t-ブチル）シリ
ル、ジエチルメチルシリル、ジメチルフェニルシリル及
びジフェニルメチルシリルからなる群から選ばれ、前記
アシルはアセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチ
ル、トリクロロアセチル及びトリフルオロアセチル、プ
ロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイ
ル、ヘプタノイル、シクロヘキサンカルボニル、オクタ
ノイル、ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ド
デカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、ナフタレ
ンカルボニル、インドールアセチル、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、及び
ブトキシカルボニルからなる群から選ばれ、かつＲ5及
びＲ6は前記タキサンの骨格の２個の酸素原子を有する
環状構造を形成し、前記環状構造はカーボネート、メチ
ルアセタール、エチルアセタール、プロピルアセター
ル、ブチルアセタール、フェニルアセタール、ジメチル
ケタール、ジエチルケタール、ジプロピルケタール、及
びジブチルケタールからなる群から選ばれる。
ル、メトキシエチル、１−エトキシエチル、ベンジルオ
キシメチル、（β−トリメチルシリル−エトキシル）メ
チル、テトラヒドロピラニル、２，２，２−トリクロロ
エトキシルカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、te
rt-ブトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカ
ルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ト
リメチルシリル、トリエチルシリル、トリプロピルシリ
ル、ジメチルエチルシリル、ジメチル(t-ブチル）シリ
ル、ジエチルメチルシリル、ジメチルフェニルシリル及
びジフェニルメチルシリルからなる群から選ばれ、前記
アシルはアセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチ
ル、トリクロロアセチル及びトリフルオロアセチル、プ
ロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイ
ル、ヘプタノイル、シクロヘキサンカルボニル、オクタ
ノイル、ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ド
デカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、ナフタレ
ンカルボニル、インドールアセチル、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、及び
ブトキシカルボニルからなる群から選ばれ、かつＲ5及
びＲ6は前記タキサンの骨格の２個の酸素原子を有する
環状構造を形成し、前記環状構造はカーボネート、メチ
ルアセタール、エチルアセタール、プロピルアセター
ル、ブチルアセタール、フェニルアセタール、ジメチル
ケタール、ジエチルケタール、ジプロピルケタール、及
びジブチルケタールからなる群から選ばれる。
【００３８】別の実施態様において、Ｒ1はフェニル、
トリル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフ
ェニル、４−フルオロフェニル、４−トリフルオロメチ
ル−フェニル、４−ヒドロキシフェニル、１−ナフチ
ル、２−ナフチル、ピリジル、フリル、チエニル、ピロ
リル、Ｎ−メチルピロリル、２−フェニルエテニル、２
−フリルエテニル、２−ピリジルエテニル、２−チエニ
ルエテニル、２−フェニルエチル、２−シクロヘキシル
エチル、シクロヘキシルメチル、イソブチルまたはシク
ロヘキシルであってもよく、Ｒ2はフェニル、トリル、
４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−メト
キシフェニル、ビフェニル、１−ナフチル、２−ナフチ
ル、イソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、ヘキシ
ル、ヘプチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチ
ル、ベンジル、フェニルエチル、及びフェニルエテニル
からなる群から選ばれ、またはＲ2はＲＯ−であり、式
中、Ｒはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペン
チル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロ
ヘキシル、フェニル、ベンジル及び９−フルオレニルメ
チルからなる群から選ばれ、
トリル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフ
ェニル、４−フルオロフェニル、４−トリフルオロメチ
ル−フェニル、４−ヒドロキシフェニル、１−ナフチ
ル、２−ナフチル、ピリジル、フリル、チエニル、ピロ
リル、Ｎ−メチルピロリル、２−フェニルエテニル、２
−フリルエテニル、２−ピリジルエテニル、２−チエニ
ルエテニル、２−フェニルエチル、２−シクロヘキシル
エチル、シクロヘキシルメチル、イソブチルまたはシク
ロヘキシルであってもよく、Ｒ2はフェニル、トリル、
４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−メト
キシフェニル、ビフェニル、１−ナフチル、２−ナフチ
ル、イソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、ヘキシ
ル、ヘプチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチ
ル、ベンジル、フェニルエチル、及びフェニルエテニル
からなる群から選ばれ、またはＲ2はＲＯ−であり、式
中、Ｒはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペン
チル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロ
ヘキシル、フェニル、ベンジル及び９−フルオレニルメ
チルからなる群から選ばれ、
【００３９】またはＲ2はメチルアミノ、エチルアミ
ノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミ
ノ、イソブチルアミノ、tert-ブチルアミノ、ネオペン
チルアミノ、シクロヘキシルアミノ、フェニルアミノま
たはベンジルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミ
ノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジペンチルア
ミノ、ジヘキシルアミノ、ジシクロヘキシルアミノ、メ
チル(tert-ブチル）アミノ、シクロヘキシル（メチル）
アミノ、メチル（フェニル）アミノ、ピロリジノ、ピペ
リジノ、またはモルホリノ基からなる群から選ばれたＲ
Ｒ’Ｎ−であり、Ｒ3及びＲ4は水素、アセチル、クロロ
アセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、及
びトリフルオロアセチル、ベンゾイル、フェニルアセチ
ル、アクリロイル、及びクロチル、シンナモイル、アリ
ル、ベンジル、メトキシメチル、メトキシエチル、１−
エトキシエチル、テトラヒドロピラニル、２，２，２−
トリクロロエトキシルカルボニル、ベンジルオキシカル
ボニル、tert-ブトキシカルボニル、９−フルオレニル
−メトキシカルボニル、トリメチルシリル、トリエチル
シリル、(tert-ブチル）ジメチルシリルからなる群から
選ばれ、
ノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミ
ノ、イソブチルアミノ、tert-ブチルアミノ、ネオペン
チルアミノ、シクロヘキシルアミノ、フェニルアミノま
たはベンジルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミ
ノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジペンチルア
ミノ、ジヘキシルアミノ、ジシクロヘキシルアミノ、メ
チル(tert-ブチル）アミノ、シクロヘキシル（メチル）
アミノ、メチル（フェニル）アミノ、ピロリジノ、ピペ
リジノ、またはモルホリノ基からなる群から選ばれたＲ
Ｒ’Ｎ−であり、Ｒ3及びＲ4は水素、アセチル、クロロ
アセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、及
びトリフルオロアセチル、ベンゾイル、フェニルアセチ
ル、アクリロイル、及びクロチル、シンナモイル、アリ
ル、ベンジル、メトキシメチル、メトキシエチル、１−
エトキシエチル、テトラヒドロピラニル、２，２，２−
トリクロロエトキシルカルボニル、ベンジルオキシカル
ボニル、tert-ブトキシカルボニル、９−フルオレニル
−メトキシカルボニル、トリメチルシリル、トリエチル
シリル、(tert-ブチル）ジメチルシリルからなる群から
選ばれ、
【００４０】Ｒ5は水素、アセチル、クロロアセチル、
アリル、ベンジル、アクリロイル、クロチル、及びシン
ナモイルからなる群から選ばれ、かつＲ6は水素であ
り、Ｒ5及びＲ6は連結されてカルボニル、プロピリデ
ン、ブチリデン、ペンチリデン、フェニルメチリデン、
ジメチルメチリデン、ジエチルメチリデン、ジプロピル
メチリデン、ジブチルメチリデン、メトキシメチリデ
ン、エトキシメチリデン、メチレン、エチレン、及びプ
ロピレンからなる群から選ばれた環状構造を形成し、Ｒ
7はベンゾイル及びシクロヘキサンカルボニルからなる
群から選ばれ、Ｒ8は水素、１−エトキシエチル、２，
２，２−トリクロロエトキシルカルボニル、トリメチル
シリル、トリエチルシリル、及びtert-ブチルジメチル
シリルからなる群から選ばれる。
アリル、ベンジル、アクリロイル、クロチル、及びシン
ナモイルからなる群から選ばれ、かつＲ6は水素であ
り、Ｒ5及びＲ6は連結されてカルボニル、プロピリデ
ン、ブチリデン、ペンチリデン、フェニルメチリデン、
ジメチルメチリデン、ジエチルメチリデン、ジプロピル
メチリデン、ジブチルメチリデン、メトキシメチリデ
ン、エトキシメチリデン、メチレン、エチレン、及びプ
ロピレンからなる群から選ばれた環状構造を形成し、Ｒ
7はベンゾイル及びシクロヘキサンカルボニルからなる
群から選ばれ、Ｒ8は水素、１−エトキシエチル、２，
２，２−トリクロロエトキシルカルボニル、トリメチル
シリル、トリエチルシリル、及びtert-ブチルジメチル
シリルからなる群から選ばれる。
【００４１】代表的なヒドロキシル保護基として、メト
キシルメチル(MOM)、メトキシエチル(MEM)、１−エトキ
シエチル(EE)、ベンジルオキシメチル、（β−トリメチ
ルシリルエトキシル）メチル、テトラヒドロピラニル、
２，２，２−トリクロロエトキシルカルボニル(Troc)、
ベンジルオキシカルボニル(CBZ)、tert-ブトキシカルボ
ニル(t-BOC)、９−フルオレニルメトキシカルボニル(Fm
oc)、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、トリメ
チルシリル、トリエチルシリル、トリプロピルシリル、
ジメチルエチルシリル、ジメチル(t-ブチル）シリル、
ジエチルメチルシリル、ジメチルフェニルシリル及びジ
フェニルメチルシリル、アセチル、クロロアセチル、ジ
クロロアセチル、トリクロロアセチルまたはトリフルオ
ロアセチルが挙げられる。
キシルメチル(MOM)、メトキシエチル(MEM)、１−エトキ
シエチル(EE)、ベンジルオキシメチル、（β−トリメチ
ルシリルエトキシル）メチル、テトラヒドロピラニル、
２，２，２−トリクロロエトキシルカルボニル(Troc)、
ベンジルオキシカルボニル(CBZ)、tert-ブトキシカルボ
ニル(t-BOC)、９−フルオレニルメトキシカルボニル(Fm
oc)、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、トリメ
チルシリル、トリエチルシリル、トリプロピルシリル、
ジメチルエチルシリル、ジメチル(t-ブチル）シリル、
ジエチルメチルシリル、ジメチルフェニルシリル及びジ
フェニルメチルシリル、アセチル、クロロアセチル、ジ
クロロアセチル、トリクロロアセチルまたはトリフルオ
ロアセチルが挙げられる。
【００４２】スキーム３及び４に示されたような、バカ
チン(III)または(IV)とβ−ラクタム(V)のカップリング
反応は、バカチン(III)のC-13位のヒドロキシル基また
はバカチン(IV)のC-14ヒドロキシル基に位置されるアル
カリ金属アルコキシドで起こる。そのアルコキシドはバ
カチンをアルカリ金属塩基と反応させることにより容易
に生成し得る。代表的なアルキル金属塩基として、乾燥
非プロトン性有機溶媒中のナトリウムヘキサメチルジシ
ラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘ
キサメチルジシラジド、ナトリウムジイソプロピルアミ
ド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムジイソプ
ロピルアミド、水素化ナトリウムが挙げられる。テトラ
ヒドロフラン(THF)、ジオキサン、エーテル、ジメトキ
シエタン(DME)、ジグライム、ジメチルホルムアミド(DM
F)、またはこれらの溶媒とヘキサン、トルエン、及びキ
シレンとの混合物が有益な非プロトン性有機溶媒であ
る。そのカップリング反応は約-100℃から約50℃まで、
更に好ましくは約-50℃から約25℃までの範囲の温度で
行われることが好ましい。
チン(III)または(IV)とβ−ラクタム(V)のカップリング
反応は、バカチン(III)のC-13位のヒドロキシル基また
はバカチン(IV)のC-14ヒドロキシル基に位置されるアル
カリ金属アルコキシドで起こる。そのアルコキシドはバ
カチンをアルカリ金属塩基と反応させることにより容易
に生成し得る。代表的なアルキル金属塩基として、乾燥
非プロトン性有機溶媒中のナトリウムヘキサメチルジシ
ラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘ
キサメチルジシラジド、ナトリウムジイソプロピルアミ
ド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムジイソプ
ロピルアミド、水素化ナトリウムが挙げられる。テトラ
ヒドロフラン(THF)、ジオキサン、エーテル、ジメトキ
シエタン(DME)、ジグライム、ジメチルホルムアミド(DM
F)、またはこれらの溶媒とヘキサン、トルエン、及びキ
シレンとの混合物が有益な非プロトン性有機溶媒であ
る。そのカップリング反応は約-100℃から約50℃まで、
更に好ましくは約-50℃から約25℃までの範囲の温度で
行われることが好ましい。
【００４３】また、カップリング反応は窒素及びアルゴ
ンの如き不活性ガス雰囲気下で行われることが好まし
い。その反応に使用される塩基の量は、可溶性塩基、例
えば、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘ
キサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジ
ド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソ
プロピルアミド、リチウムジイソプロピルアミドが使用
される場合にはバカチンの量にほぼ等しいことが好まし
い。わずかに過剰の塩基の使用は、その反応に悪影響し
ない。不均一塩基、例えば、水素化ナトリウム及び水素
化カリウムが使用される場合、バカチンの量に対し５〜
10当量の塩基が使用されることが好ましい。バカチンの
金属アルコキシドにおけるカップリング反応は、典型的
には、上記の乾燥非プロトン性有機溶媒中のβ−ラクタ
ムの溶液を約-100℃から50℃まで、更に好ましくは約-5
0℃から25℃までの範囲の好ましい温度で添加すること
により行われる。反応体の混合物が15分〜24時間攪拌さ
れ、その反応の進行及び完結が薄層クロマトグラフィー
(TLC)の如き既知の方法により監視し得る。制限反応体
が完全に消費される時、その反応は冷食塩液の添加によ
り停止される。粗反応混合物が、一般に当業者に知られ
ている通常の単離操作を使用して処理されて相当するタ
キサンを生じる。β−ラクタム対バカチンの比は2:1〜
1:2の範囲である。更に好ましくは、約1:1の比が更に経
済的かつ有効であることがわかったが、この比は反応に
重要ではない。処理は生成物を反応混合物から得るのに
使用されるあらゆるルーチンの単離操作を意味する。
ンの如き不活性ガス雰囲気下で行われることが好まし
い。その反応に使用される塩基の量は、可溶性塩基、例
えば、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘ
キサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジ
ド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソ
プロピルアミド、リチウムジイソプロピルアミドが使用
される場合にはバカチンの量にほぼ等しいことが好まし
い。わずかに過剰の塩基の使用は、その反応に悪影響し
ない。不均一塩基、例えば、水素化ナトリウム及び水素
化カリウムが使用される場合、バカチンの量に対し５〜
10当量の塩基が使用されることが好ましい。バカチンの
金属アルコキシドにおけるカップリング反応は、典型的
には、上記の乾燥非プロトン性有機溶媒中のβ−ラクタ
ムの溶液を約-100℃から50℃まで、更に好ましくは約-5
0℃から25℃までの範囲の好ましい温度で添加すること
により行われる。反応体の混合物が15分〜24時間攪拌さ
れ、その反応の進行及び完結が薄層クロマトグラフィー
(TLC)の如き既知の方法により監視し得る。制限反応体
が完全に消費される時、その反応は冷食塩液の添加によ
り停止される。粗反応混合物が、一般に当業者に知られ
ている通常の単離操作を使用して処理されて相当するタ
キサンを生じる。β−ラクタム対バカチンの比は2:1〜
1:2の範囲である。更に好ましくは、約1:1の比が更に経
済的かつ有効であることがわかったが、この比は反応に
重要ではない。処理は生成物を反応混合物から得るのに
使用されるあらゆるルーチンの単離操作を意味する。
【００４４】次いでヒドロキシル保護基が、当業者に一
般に知られている通常の操作を使用することにより除去
されて所望のタキサン誘導体を得ることができる。例え
ば、１−エトキシエチル基及びトリエチルシリル基は、
0.5NのHClを室温で36時間にわたって添加することによ
り除去し得る。Troc基は、その他の官能基またはタキサ
ンの骨格を乱さないでメタノール中の亜鉛及び酢酸を60
℃で１時間にわたって添加することにより除去し得る。
脱保護の別法は、トリイソプロピルシリル(TIPS)基また
は(tert-ブチル）ジメチルシリル(TBDMS)基をフッ素イ
オンで処理することである。
般に知られている通常の操作を使用することにより除去
されて所望のタキサン誘導体を得ることができる。例え
ば、１−エトキシエチル基及びトリエチルシリル基は、
0.5NのHClを室温で36時間にわたって添加することによ
り除去し得る。Troc基は、その他の官能基またはタキサ
ンの骨格を乱さないでメタノール中の亜鉛及び酢酸を60
℃で１時間にわたって添加することにより除去し得る。
脱保護の別法は、トリイソプロピルシリル(TIPS)基また
は(tert-ブチル）ジメチルシリル(TBDMS)基をフッ素イ
オンで処理することである。
【００４５】本発明の化合物は医薬製剤中で製剤化で
き、またはその医薬上許される塩の形態で、特に、無毒
性の医薬上許される酸付加塩または許される塩基性塩と
して製剤化し得る。これらの塩は通常の化学方法に従っ
て本発明の化合物から調製し得る。通常、塩は遊離塩基
または酸を適当な溶媒または溶媒の種々の組み合わせ中
で化学量論量または過剰の所望の塩生成性の無機または
有機の酸と反応させることにより調製される。一例とし
て、遊離塩基が適当な酸の水溶液に溶解され、塩が通常
の技術、例えば、溶液の蒸発により回収し得る。また、
遊離塩基が低級アルカノール、エーテル、アルキルエス
テル、またはこれらの混合物の如き有機溶媒、例えば、
メタノール、エタノール、エーテル、酢酸エチル、酢酸
エチル−エーテル溶液、等に溶解されてもよく、その
後、それが適当な酸で処理されて相当する塩を生成す
る。塩は通常の回収技術、例えば、溶液からの自然分離
の際の所望の塩の濾過により回収され、またはそれは塩
が不溶性である溶媒の添加により沈殿されてそれから回
収し得る。
き、またはその医薬上許される塩の形態で、特に、無毒
性の医薬上許される酸付加塩または許される塩基性塩と
して製剤化し得る。これらの塩は通常の化学方法に従っ
て本発明の化合物から調製し得る。通常、塩は遊離塩基
または酸を適当な溶媒または溶媒の種々の組み合わせ中
で化学量論量または過剰の所望の塩生成性の無機または
有機の酸と反応させることにより調製される。一例とし
て、遊離塩基が適当な酸の水溶液に溶解され、塩が通常
の技術、例えば、溶液の蒸発により回収し得る。また、
遊離塩基が低級アルカノール、エーテル、アルキルエス
テル、またはこれらの混合物の如き有機溶媒、例えば、
メタノール、エタノール、エーテル、酢酸エチル、酢酸
エチル−エーテル溶液、等に溶解されてもよく、その
後、それが適当な酸で処理されて相当する塩を生成す
る。塩は通常の回収技術、例えば、溶液からの自然分離
の際の所望の塩の濾過により回収され、またはそれは塩
が不溶性である溶媒の添加により沈殿されてそれから回
収し得る。
【００４６】本発明のタキサン化合物は、それらの抗腫
瘍活性のために、癌の治療に使用し得る。新規化合物は
錠剤、ピル、粉末混合物、カプセル、注射液、溶液、座
薬、エマルション、分散液、食品プレミックスの形態、
またその他の適当な形態で投与できる。その化合物を含
む医薬製剤は通常投薬単位当たり約0.01 mg〜2500 mgあ
るいはそれ以上、好ましくは50〜500 mgの無毒性医薬有
機担体と混合されることが好都合である。医薬上許され
る担体の代表は、例えば、マニトール、尿素、デキスト
ラン、ラクトース、ジャガイモ澱粉及びトウモロコシ澱
粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリ
アルキレングリコール、エチルセルロース、ポリ（ビニ
ルピロリドン）、炭酸カルシウム、オレイン酸エチル、
ミリスチン酸イソプロピル、ベンジルベンゾエート、炭
酸ナトリウム、ゼラチン、炭酸カリウム、ケイ酸、及び
その他の通常使用される許される担体である。また、医
薬製剤は無毒性補助物質、例えば、乳化剤、防腐剤、湿
潤剤、等、例えば、ソルビタンモノラウレート、トリエ
タノールアミンオレエート、ポリオキシエチレンモノス
テアレート、グリセリルトリパルミテート、ジオクチル
ナトリウムスルホスクシネート、等を含んでいてもよ
い。
瘍活性のために、癌の治療に使用し得る。新規化合物は
錠剤、ピル、粉末混合物、カプセル、注射液、溶液、座
薬、エマルション、分散液、食品プレミックスの形態、
またその他の適当な形態で投与できる。その化合物を含
む医薬製剤は通常投薬単位当たり約0.01 mg〜2500 mgあ
るいはそれ以上、好ましくは50〜500 mgの無毒性医薬有
機担体と混合されることが好都合である。医薬上許され
る担体の代表は、例えば、マニトール、尿素、デキスト
ラン、ラクトース、ジャガイモ澱粉及びトウモロコシ澱
粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリ
アルキレングリコール、エチルセルロース、ポリ（ビニ
ルピロリドン）、炭酸カルシウム、オレイン酸エチル、
ミリスチン酸イソプロピル、ベンジルベンゾエート、炭
酸ナトリウム、ゼラチン、炭酸カリウム、ケイ酸、及び
その他の通常使用される許される担体である。また、医
薬製剤は無毒性補助物質、例えば、乳化剤、防腐剤、湿
潤剤、等、例えば、ソルビタンモノラウレート、トリエ
タノールアミンオレエート、ポリオキシエチレンモノス
テアレート、グリセリルトリパルミテート、ジオクチル
ナトリウムスルホスクシネート、等を含んでいてもよ
い。
【００４７】また、本発明の化合物は凍結乾燥されても
よく、所望によりその他の医薬上許される賦形剤と合わ
されて非経口の注射投与に適した製剤を調製する。この
ような投与につき、その処方物は水（通常、食塩水）、
または水と有機溶媒、例えば、プロピレングリコール、
エタノール、等との混合物中で再生し得る。投与される
投薬量（単一投与、多重投与、または毎日の投与を問わ
ない）は、勿論、化合物の種々の効力のために使用され
る本発明の特別な化合物、選択された投与の経路、レシ
ピエントのサイズ及び患者の症状の性質により変化する
であろう。投与される投薬量は有限の範囲に左右されな
いが、それは通常その所望の薬理学的作用及び生理学的
作用を得るために有効量、または活性薬剤の代謝放出の
際に投薬処方物から生成される生理学的に活性な遊離形
態のモル基準で相当量であろう。下記の非限定実施例は
本発明を説明する。本発明の全範囲は、明細書の後の請
求の範囲に指摘されるであろう。
よく、所望によりその他の医薬上許される賦形剤と合わ
されて非経口の注射投与に適した製剤を調製する。この
ような投与につき、その処方物は水（通常、食塩水）、
または水と有機溶媒、例えば、プロピレングリコール、
エタノール、等との混合物中で再生し得る。投与される
投薬量（単一投与、多重投与、または毎日の投与を問わ
ない）は、勿論、化合物の種々の効力のために使用され
る本発明の特別な化合物、選択された投与の経路、レシ
ピエントのサイズ及び患者の症状の性質により変化する
であろう。投与される投薬量は有限の範囲に左右されな
いが、それは通常その所望の薬理学的作用及び生理学的
作用を得るために有効量、または活性薬剤の代謝放出の
際に投薬処方物から生成される生理学的に活性な遊離形
態のモル基準で相当量であろう。下記の非限定実施例は
本発明を説明する。本発明の全範囲は、明細書の後の請
求の範囲に指摘されるであろう。
【００４８】実施例 β−ラクタム(VI)をキラルエノレート−イミン縮合環化
方法によりスキーム１に示されたようにして得、この方
法ではシリルオキシアセテート(A)をリチウムジイソプ
ロピルアミドまたはリチウムヘキサメチルジシラジドの
如き塩基の存在下でイミン(B)またはアルドイミン(B')
と反応させた。出発化合物(A)及び(B)または(B')を得る
操作を実施例１〜12に記載する。物質(A)、(B)及び(B')
の調製において実施例１〜12に使用した物質は市販され
ている。
方法によりスキーム１に示されたようにして得、この方
法ではシリルオキシアセテート(A)をリチウムジイソプ
ロピルアミドまたはリチウムヘキサメチルジシラジドの
如き塩基の存在下でイミン(B)またはアルドイミン(B')
と反応させた。出発化合物(A)及び(B)または(B')を得る
操作を実施例１〜12に記載する。物質(A)、(B)及び(B')
の調製において実施例１〜12に使用した物質は市販され
ている。
【００４９】実施例１ (-)−(1R,2S)−２−フェニル−１−シクロヘキシルトリ
イソプロピルシリルオキシアセテート(A)の調製 (-)−(1R,2S)−２−フェニル−１−シクロヘキシルヒド
ロキシアセテート(851 mg、3.63ミリモル)の溶液を(-)
−(1R,2S)−２−フェニル−１−シクロヘキサノールに
よるベンジルオキシアセチルクロリドのエステル化、続
いて水添分解により調製した。次いで、ジメチルホルム
アミド(DMF)(1.7 ml)中のトリイソプロピルシリルクロ
リド(840 mg、4.36ミリモル)及びイミダゾール(618 m
g、9.08ミリモル)を室温で12〜20時間攪拌した。その混
合物をペンタン(25 ml)に注ぎ、水そして食塩水で洗浄
した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、真空で
濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘキサン／クロロ
ホルム(3/1)を使用して短いシリカゲルカラムによる精
製にかけて純粋な(-)−(1R,2S)−２−フェニル−１−シ
クロヘキシルトリイソプロピルシリルオキシアセテート
(1.35g、収率95％)を無色の油として得た。
イソプロピルシリルオキシアセテート(A)の調製 (-)−(1R,2S)−２−フェニル−１−シクロヘキシルヒド
ロキシアセテート(851 mg、3.63ミリモル)の溶液を(-)
−(1R,2S)−２−フェニル−１−シクロヘキサノールに
よるベンジルオキシアセチルクロリドのエステル化、続
いて水添分解により調製した。次いで、ジメチルホルム
アミド(DMF)(1.7 ml)中のトリイソプロピルシリルクロ
リド(840 mg、4.36ミリモル)及びイミダゾール(618 m
g、9.08ミリモル)を室温で12〜20時間攪拌した。その混
合物をペンタン(25 ml)に注ぎ、水そして食塩水で洗浄
した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、真空で
濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘキサン／クロロ
ホルム(3/1)を使用して短いシリカゲルカラムによる精
製にかけて純粋な(-)−(1R,2S)−２−フェニル−１−シ
クロヘキシルトリイソプロピルシリルオキシアセテート
(1.35g、収率95％)を無色の油として得た。
【００５０】上記のトリイソプロピルシリルオキシアセ
テートに関する同定データを以下に示す。 ［α]D 20 -17.1o (c 3.15, CHCl3); IR(ニート) 1759,
1730 ('CO)cm-1; 1HNMR (CDCl3)δ0.93-0.99 (m, 21
H), 1.30-1.62 (m, 4H), 1.72-2.0 (m, 3H), 2.10-2.19
(m, 1H), 2.66 (dt, J = 11.5, 4.0 Hz, 1H), 3.90
(d, J = 16.6 Hz,1H), 4.07 (d, J = 16.6Hz, 1H), 5.0
7 (dt, J = 10.6, 4.0 Hz, 1H), 7.16-7.30 (m, 5H).
分析C23H38O3Siとしての計算値: C, 70.72; H, 9.81.
実測値: C, 70.79; H, 9.85.
テートに関する同定データを以下に示す。 ［α]D 20 -17.1o (c 3.15, CHCl3); IR(ニート) 1759,
1730 ('CO)cm-1; 1HNMR (CDCl3)δ0.93-0.99 (m, 21
H), 1.30-1.62 (m, 4H), 1.72-2.0 (m, 3H), 2.10-2.19
(m, 1H), 2.66 (dt, J = 11.5, 4.0 Hz, 1H), 3.90
(d, J = 16.6 Hz,1H), 4.07 (d, J = 16.6Hz, 1H), 5.0
7 (dt, J = 10.6, 4.0 Hz, 1H), 7.16-7.30 (m, 5H).
分析C23H38O3Siとしての計算値: C, 70.72; H, 9.81.
実測値: C, 70.79; H, 9.85.
【００５１】実施例 2-4 Ｎ−トリメチルシリルイミン(B)の調製 縮合環化方法に使用したＮ−トリメチルシリルアルドイ
ミンはリチウムヘキサメチルジシラジドとアルデヒドの
反応により容易に得ることができる。Ｎ−トリメチルシ
リルベンズアルドイミンの調製に典型的な操作を以下に
記載する。無水THF75 mlに、ヘキサメチルジシラザン1
7.29 ml(75ミリモル)及びN-ブチルリチウム（ヘキサン
中2.5M) 30ml(75ミリモル)を０℃で窒素雰囲気下で添加
した。１時間攪拌した後、ベンズアルデヒド7.65ml(75
ミリモル)を室温で添加し、その混合物を３時間還流さ
せた。次いで、新たに蒸留したトリメチルシリルクロリ
ド9.52ml(75ミリモル)をシリンジで添加した。その混合
物を２時間還流させた。白色沈殿がこのプロセス中に生
成した。次いでその反応混合物を室温に冷却し、液層を
窒素雰囲気下でシリンジで蒸留フラスコに移した。溶媒
を真空で蒸発させ、油状残渣を減圧(68℃／１mm Hg)で
蒸留して下記の同定データを有する純粋なＮ−トリメチ
ルシリルベンズアルドイミンを淡黄色の油(10.6g、80
％)として得た。1 H NMR (CDCl3)δ 0.18 (s, 9 H), 7.33-7.36 (m, 3H),
7.72-7.75 (m, 2H), 8.89 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3)
δ-1.25, 128.34, 128.39, 131.96, 138.70, 168.32 Ｎ−トリメチルシリル（４−メトキシ）ベンズアルドイ
ミン及びＮ−トリメチル−（３，４−ジメトキシ）ベン
ズアルドイミンを夫々４−メトキシベンズアルデヒド及
び３，４−ジメトキシ−ベンズアルデヒドから収率78〜
82％で同様の方法で調製した。これらのイミンに関する
同定データをこれらの化合物の夫々一つの次に示す。
ミンはリチウムヘキサメチルジシラジドとアルデヒドの
反応により容易に得ることができる。Ｎ−トリメチルシ
リルベンズアルドイミンの調製に典型的な操作を以下に
記載する。無水THF75 mlに、ヘキサメチルジシラザン1
7.29 ml(75ミリモル)及びN-ブチルリチウム（ヘキサン
中2.5M) 30ml(75ミリモル)を０℃で窒素雰囲気下で添加
した。１時間攪拌した後、ベンズアルデヒド7.65ml(75
ミリモル)を室温で添加し、その混合物を３時間還流さ
せた。次いで、新たに蒸留したトリメチルシリルクロリ
ド9.52ml(75ミリモル)をシリンジで添加した。その混合
物を２時間還流させた。白色沈殿がこのプロセス中に生
成した。次いでその反応混合物を室温に冷却し、液層を
窒素雰囲気下でシリンジで蒸留フラスコに移した。溶媒
を真空で蒸発させ、油状残渣を減圧(68℃／１mm Hg)で
蒸留して下記の同定データを有する純粋なＮ−トリメチ
ルシリルベンズアルドイミンを淡黄色の油(10.6g、80
％)として得た。1 H NMR (CDCl3)δ 0.18 (s, 9 H), 7.33-7.36 (m, 3H),
7.72-7.75 (m, 2H), 8.89 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3)
δ-1.25, 128.34, 128.39, 131.96, 138.70, 168.32 Ｎ−トリメチルシリル（４−メトキシ）ベンズアルドイ
ミン及びＮ−トリメチル−（３，４−ジメトキシ）ベン
ズアルドイミンを夫々４−メトキシベンズアルデヒド及
び３，４−ジメトキシ−ベンズアルデヒドから収率78〜
82％で同様の方法で調製した。これらのイミンに関する
同定データをこれらの化合物の夫々一つの次に示す。
【００５２】実施例3 Ｎ−トリメチルシリル（４−メトキシ）ベンズアルドイ
ミン 淡黄色の油; bp 105℃/0.4 mmHg;1H NMR (CDCl3)δ 0.0
0 (s, 9H), 3.60 (s,3H), 6.69 (d, J = 8.7 Hz, 2H),
7.50 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.66 (s, 1H). 実施例4 Ｎ−トリメチルシリル−（３，４−ジメトキシ）ベンズ
アルドイミン 無色の油; bp 140℃/0.2 mmHg;1H NMRδ 0.00 (s, 9H),
3.67 (s, 3H), 3.71(s, 3H), 6.65 (d, J = 8.2 Hz, 1
H), 7.01 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.22(d, J = 1.
8 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H).
ミン 淡黄色の油; bp 105℃/0.4 mmHg;1H NMR (CDCl3)δ 0.0
0 (s, 9H), 3.60 (s,3H), 6.69 (d, J = 8.7 Hz, 2H),
7.50 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.66 (s, 1H). 実施例4 Ｎ−トリメチルシリル−（３，４−ジメトキシ）ベンズ
アルドイミン 無色の油; bp 140℃/0.2 mmHg;1H NMRδ 0.00 (s, 9H),
3.67 (s, 3H), 3.71(s, 3H), 6.65 (d, J = 8.2 Hz, 1
H), 7.01 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.22(d, J = 1.
8 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H).
【００５３】実施例 5-12 Ｎ−（４−メトキシフェニル）アルドイミン(B')の調製 典型的な操作をＮ−（４−メトキシフェニル）（４−フ
ルオロ）ベンズアルドイミンの調製につき記載する。ジ
クロロメタン60ml中のｐ−アニシジン4.81g(39ミリモ
ル)の溶液に、４−フルオロベンズアルデヒド4.85g(39
ミリモル)を添加した。その混合物を無水硫酸マグネシ
ウムと共に室温で15時間攪拌した。その脱水剤を濾別
し、濾液を真空で濃縮して粗イミンを得た。粗イミンを
ヘキサン／ジクロロメタンで再結晶して純粋なＮ−（４
−メトキシフェニル）（４−フルオロ）ベンズアルドイ
ミン7.69g(86％)を白色の針状体として得た。このイミ
ンに関する同定データを以下に示す。 Mp99℃; 1H NMR (CDCl3)δ 3.82 (s, 3H), 6.92 (d, J
= 8.7 Hz, 2H), 7.13(t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.21 (d, J
= 8.7 Hz, 2H), 7.88 (dd, J = 8.6, 5.7 Hz, 2H), 8.
39 (s ,1H). その他のＮ−（４−メトキシフェニル）アルドイミンを
同方法で高収率で調製した。これらのイミンに関する同
定データをこれらの化合物の夫々の一つの次に示す。
ルオロ）ベンズアルドイミンの調製につき記載する。ジ
クロロメタン60ml中のｐ−アニシジン4.81g(39ミリモ
ル)の溶液に、４−フルオロベンズアルデヒド4.85g(39
ミリモル)を添加した。その混合物を無水硫酸マグネシ
ウムと共に室温で15時間攪拌した。その脱水剤を濾別
し、濾液を真空で濃縮して粗イミンを得た。粗イミンを
ヘキサン／ジクロロメタンで再結晶して純粋なＮ−（４
−メトキシフェニル）（４−フルオロ）ベンズアルドイ
ミン7.69g(86％)を白色の針状体として得た。このイミ
ンに関する同定データを以下に示す。 Mp99℃; 1H NMR (CDCl3)δ 3.82 (s, 3H), 6.92 (d, J
= 8.7 Hz, 2H), 7.13(t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.21 (d, J
= 8.7 Hz, 2H), 7.88 (dd, J = 8.6, 5.7 Hz, 2H), 8.
39 (s ,1H). その他のＮ−（４−メトキシフェニル）アルドイミンを
同方法で高収率で調製した。これらのイミンに関する同
定データをこれらの化合物の夫々の一つの次に示す。
【００５４】実施例6 Ｎ−（４−メトキシフェニル）アルドイミン 白色の固体 ; mp71-72℃; 1H NMR (CDCl3)δ 3.93 (s,
3H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.8 H
z, 2H), 7.46 (m, 3H), 7.87 (m, 2H), 8.48 (s, 1H). 実施例7 Ｎ−（４−メトキシフェニル）（４−トリフルオロメチ
ル）ベンズアルドイミン 白色の針状体; mp 124℃; 1H NMR (CDCl3)δ 3.81 (s,
3H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.8 H
z, 2H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.10 (d,J = 8.6
Hz, 2H), 8.39 (s ,1H). 実施例8 Ｎ−（４−メトキシフェニル）フルフラルドイミン 黄色のペレット; mp 68-70 ℃; 1H NMR (CDCl3)δ 3.8
2 (s, 3H), 6.54 (dd,J = 3.5, 1.8 Hz, 1H), 6.90 (d,
J = 3.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.26
(d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.
31 (s, 1 H).
3H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.8 H
z, 2H), 7.46 (m, 3H), 7.87 (m, 2H), 8.48 (s, 1H). 実施例7 Ｎ−（４−メトキシフェニル）（４−トリフルオロメチ
ル）ベンズアルドイミン 白色の針状体; mp 124℃; 1H NMR (CDCl3)δ 3.81 (s,
3H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.8 H
z, 2H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.10 (d,J = 8.6
Hz, 2H), 8.39 (s ,1H). 実施例8 Ｎ−（４−メトキシフェニル）フルフラルドイミン 黄色のペレット; mp 68-70 ℃; 1H NMR (CDCl3)δ 3.8
2 (s, 3H), 6.54 (dd,J = 3.5, 1.8 Hz, 1H), 6.90 (d,
J = 3.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.26
(d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.
31 (s, 1 H).
【００５５】実施例9 Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニルプロペン
アルドイミン 黄色の葉状体; mp 119-121℃; 1H NMR (CDCl3)δ 3.81
(s, 3H), 6.90-7.60(m, 7H), 8.28 (m, 1H) (立体異性
体の約1:1の混合物). 実施例10 Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３−（２−フリル）プ
ロペンアルドイミン 黄色の針状体; mp 71-73℃; 1H NMR (CDCl3)δ 3.78
(s, 3H), 6.45 (dd, J=3.4, 1.6 Hz, 1H), 6.52 (d, J=
3.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 15.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J
= 8.9 Hz, 2H), 6.98 (dd, J= 15.8, 8.7 Hz, 1H), 7.1
8 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 7.46 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.2
0 (d, J= 8.7 Hz, 1H).
アルドイミン 黄色の葉状体; mp 119-121℃; 1H NMR (CDCl3)δ 3.81
(s, 3H), 6.90-7.60(m, 7H), 8.28 (m, 1H) (立体異性
体の約1:1の混合物). 実施例10 Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３−（２−フリル）プ
ロペンアルドイミン 黄色の針状体; mp 71-73℃; 1H NMR (CDCl3)δ 3.78
(s, 3H), 6.45 (dd, J=3.4, 1.6 Hz, 1H), 6.52 (d, J=
3.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 15.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J
= 8.9 Hz, 2H), 6.98 (dd, J= 15.8, 8.7 Hz, 1H), 7.1
8 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 7.46 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.2
0 (d, J= 8.7 Hz, 1H).
【００５６】実施例11 Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３−メチルブタンアル
ドイミン 黄色の油; 1H NMR ( CDCl3 )δ 1.02 (d, J = 6.7 Hz,
6H), 2.03 (m, 1H),2.33 (dd, J = 6.9, 5.3 Hz, 2H),
3.78 (s, 3H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J
= 8.8 Hz, 2H), 7.86 (t, J = 5.3 Hz, 1H). 実施例12 Ｎ−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシルアセトア
ルドイミン 黄色の油; 1H NMR (CDCl3) δ1.00-1.80 (m, 11H), 2.3
4 (dd, J = 6.7, 5.4Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.86 (d,
J = 8.9 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.86
(t, J = 5.4 Hz, 1H); IR (ニート) 3033-2849, 1505,
1244, 1038, 803 cm-1.
ドイミン 黄色の油; 1H NMR ( CDCl3 )δ 1.02 (d, J = 6.7 Hz,
6H), 2.03 (m, 1H),2.33 (dd, J = 6.9, 5.3 Hz, 2H),
3.78 (s, 3H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J
= 8.8 Hz, 2H), 7.86 (t, J = 5.3 Hz, 1H). 実施例12 Ｎ−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシルアセトア
ルドイミン 黄色の油; 1H NMR (CDCl3) δ1.00-1.80 (m, 11H), 2.3
4 (dd, J = 6.7, 5.4Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.86 (d,
J = 8.9 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.86
(t, J = 5.4 Hz, 1H); IR (ニート) 3033-2849, 1505,
1244, 1038, 803 cm-1.
【００５７】キラルエノレート−イミン縮合環化反応を
行ってスキーム１に示された４−置換−２−アゼチジノ
ン(VI)及び(VI')を得た。Ｒ1につき異なる置換基を有す
るその他のアゼチジノンを実施例13及び15に示された同
じ操作に従うことにより調製した。これらのアゼチジノ
ンに関する同定データを夫々実施例14及び16〜20に示
す。 実施例 13-14 (3R,4S)−３−シリルオキシ−４−置換−２−アゼチジ
ノン(VI)の調製 典型的な操作を(3R,4S)−３−トリイソプロピルシリル
オキシ−４−フェニル−２−アゼチジノン(VIa)の調製
につき記載する。THF 10ml中のジイソプロピルアミン64
5 μl(4.6ミリモル)の溶液に、ｎ−ブチルリチウム1.85
ml(4.6ミリモル、2.5M)を０℃で添加した。その溶液を
０℃で１時間攪拌し、続いてTHF15 ml中の(-)TIPS エス
テル1.5 g(3.8ミリモル)を１時間の期間にわたって（カ
ニューレを使用して）-78℃で添加した。その反応をこ
の温度で２時間攪拌し、続いてTHF15 ml中のＮ−トリメ
チルシリルベンズアルドイミン817 mg(4.6ミリモル)を-
95℃で２時間の期間にわたって添加した。その反応をこ
の温度で一夜攪拌し、室温に徐々に温めた。その反応を
飽和NH4Clの添加により停止した。水層をエーテルで抽
出した。有機層を３％のHClそして食塩水で洗浄し、MgS
O4で乾燥させ、濃縮した。粗油を、溶離剤として1:5のE
tOAc/ヘキサンを使用してシリカゲルによるクロマトグ
ラフィーにより精製して(3R,4S)−３−トリイソプロピ
ルシリルオキシ−４−フェニル−２−アゼチジノン(VI
a)1.03g(84％)を白色の固体として得た。(VIa)に関する
同定データを以下に示す。 Mp 76-77℃; ［α]D 20+52.7o(c 1.00, CHCl3); 1H NMR
(300 MHz, CDCl3)δ0.86-0.93 (m, 21H), 4.81 (d, J =
4.7 Hz, 1H), 5.17 (dd, J = 4.7, 2.6Hz, 1H), 6.18
(bs, 1H), 7.17-7.35 (m, 5H); 13C NMR (75 MHz, CDCl
3)δ 11.8,17.4, 17.5, 59.6, 79.9, 127.9, 128.0, 12
8.1, 136.4, 170.0; IR (KBr) 3234, 2946-2866, 1760,
1458 cm-1. 分析 C18H29N02Siとしての計算値: C 6
7.66; H 9.15; N 4.38. 実測値: C 67.64; H 9.25; N
4.44.
行ってスキーム１に示された４−置換−２−アゼチジノ
ン(VI)及び(VI')を得た。Ｒ1につき異なる置換基を有す
るその他のアゼチジノンを実施例13及び15に示された同
じ操作に従うことにより調製した。これらのアゼチジノ
ンに関する同定データを夫々実施例14及び16〜20に示
す。 実施例 13-14 (3R,4S)−３−シリルオキシ−４−置換−２−アゼチジ
ノン(VI)の調製 典型的な操作を(3R,4S)−３−トリイソプロピルシリル
オキシ−４−フェニル−２−アゼチジノン(VIa)の調製
につき記載する。THF 10ml中のジイソプロピルアミン64
5 μl(4.6ミリモル)の溶液に、ｎ−ブチルリチウム1.85
ml(4.6ミリモル、2.5M)を０℃で添加した。その溶液を
０℃で１時間攪拌し、続いてTHF15 ml中の(-)TIPS エス
テル1.5 g(3.8ミリモル)を１時間の期間にわたって（カ
ニューレを使用して）-78℃で添加した。その反応をこ
の温度で２時間攪拌し、続いてTHF15 ml中のＮ−トリメ
チルシリルベンズアルドイミン817 mg(4.6ミリモル)を-
95℃で２時間の期間にわたって添加した。その反応をこ
の温度で一夜攪拌し、室温に徐々に温めた。その反応を
飽和NH4Clの添加により停止した。水層をエーテルで抽
出した。有機層を３％のHClそして食塩水で洗浄し、MgS
O4で乾燥させ、濃縮した。粗油を、溶離剤として1:5のE
tOAc/ヘキサンを使用してシリカゲルによるクロマトグ
ラフィーにより精製して(3R,4S)−３−トリイソプロピ
ルシリルオキシ−４−フェニル−２−アゼチジノン(VI
a)1.03g(84％)を白色の固体として得た。(VIa)に関する
同定データを以下に示す。 Mp 76-77℃; ［α]D 20+52.7o(c 1.00, CHCl3); 1H NMR
(300 MHz, CDCl3)δ0.86-0.93 (m, 21H), 4.81 (d, J =
4.7 Hz, 1H), 5.17 (dd, J = 4.7, 2.6Hz, 1H), 6.18
(bs, 1H), 7.17-7.35 (m, 5H); 13C NMR (75 MHz, CDCl
3)δ 11.8,17.4, 17.5, 59.6, 79.9, 127.9, 128.0, 12
8.1, 136.4, 170.0; IR (KBr) 3234, 2946-2866, 1760,
1458 cm-1. 分析 C18H29N02Siとしての計算値: C 6
7.66; H 9.15; N 4.38. 実測値: C 67.64; H 9.25; N
4.44.
【００５８】実施例14 (3R,4S)−３−トリイソプロピルシリルオキシ−４−
（２−フェニルエテニル）−２−アゼチジノン(VIb) 72%;無色の液体; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.98-1.0
2 (m, 21H), 4.36 (dd, J = 4.6, 8.3 Hz, 1H), 5.09
(dd, J = 2.3, 4.6 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 8.3, 16.0
Hz, 1H), 6.59 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.83, (bs, 1
H), 7.23-7.39 (m, 5H);13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ1
1.79, 17.61, 17.66, 58.34, 79.86, 126.05, 126.45,
127.90, 128.56, 134.41, 136.30, 169.69; IR(ニート)
3262, 3032, 2944, 2865, 1748, 1672, 1623cm-1 分
析.C20H31NO2Siとしての計算値:C, 69.52; H, 9.04; N,
4.05. 実測値: C, 69.75; H, 9.02; N, 3.89.
（２−フェニルエテニル）−２−アゼチジノン(VIb) 72%;無色の液体; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.98-1.0
2 (m, 21H), 4.36 (dd, J = 4.6, 8.3 Hz, 1H), 5.09
(dd, J = 2.3, 4.6 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 8.3, 16.0
Hz, 1H), 6.59 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.83, (bs, 1
H), 7.23-7.39 (m, 5H);13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ1
1.79, 17.61, 17.66, 58.34, 79.86, 126.05, 126.45,
127.90, 128.56, 134.41, 136.30, 169.69; IR(ニート)
3262, 3032, 2944, 2865, 1748, 1672, 1623cm-1 分
析.C20H31NO2Siとしての計算値:C, 69.52; H, 9.04; N,
4.05. 実測値: C, 69.75; H, 9.02; N, 3.89.
【００５９】実施例 15-20 (3R,4S)−１−（４−メトキシフェニル）−３−シリル
オキシ−４−置換−２−アゼチジノン(VI')の調製 THF15 ml中のジイソプロピルアミン2.51ミリモルの溶液
に、ｎ−ブチルリチウム（THF中2.5M)2.51mlを-10℃で
添加した。30分後、リチウムジイソプロピルアミド(LD
A)を生成し、その溶液を-95℃に冷却した。THF5ml中の
キラルエステル2.17ミリモルの溶液を添加した。１時間
後、THF3ml中の適当なイミン2.5ミリモルの溶液を添加
した。その混合物を-95℃で一夜攪拌し、反応の進行をT
LCまたは1HNMRにより監視した。その反応を飽和NH4Clで
停止し、ロータリー・エバポレーターを使用してTHFを
除去した。エーテル(10 ml)を添加し、水層をエーテル
(10ml x 3)で抽出した。乾燥し、溶媒を除去して粗生成
物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン／酢酸エチル=10:1)により精製して相当する
純粋なβ−ラクタムを得た。鏡像体過剰を、溶離剤とし
てｎ−ヘキサン／イソプロピルアルコール(i-PrOH)(90/
10)を使用してキラルセルODカラムを使用してHPLCによ
り測定した。
オキシ−４−置換−２−アゼチジノン(VI')の調製 THF15 ml中のジイソプロピルアミン2.51ミリモルの溶液
に、ｎ−ブチルリチウム（THF中2.5M)2.51mlを-10℃で
添加した。30分後、リチウムジイソプロピルアミド(LD
A)を生成し、その溶液を-95℃に冷却した。THF5ml中の
キラルエステル2.17ミリモルの溶液を添加した。１時間
後、THF3ml中の適当なイミン2.5ミリモルの溶液を添加
した。その混合物を-95℃で一夜攪拌し、反応の進行をT
LCまたは1HNMRにより監視した。その反応を飽和NH4Clで
停止し、ロータリー・エバポレーターを使用してTHFを
除去した。エーテル(10 ml)を添加し、水層をエーテル
(10ml x 3)で抽出した。乾燥し、溶媒を除去して粗生成
物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン／酢酸エチル=10:1)により精製して相当する
純粋なβ−ラクタムを得た。鏡像体過剰を、溶離剤とし
てｎ−ヘキサン／イソプロピルアルコール(i-PrOH)(90/
10)を使用してキラルセルODカラムを使用してHPLCによ
り測定した。
【００６０】実施例15 (3R,4S)−４−（イソブチル）−１−（４−メトキシフ
ェニル）−３−トリイソプロピルシリルオキシ−２−ア
ゼチジノン(VI'-c) 87%;淡黄色の固体; mp 59-60℃; ［α]D 20+60.46o(c 1.
26, CHCl3); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.96 (d, J =
6.4 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.10-1.30
(m, 21H), 1.60-1.68 (m, 1H), 1.70-1.92 (m, 2H), 3.
75 (s, 3H), 4.16-4.22 (m, 1H), 5.06 (d, J = 5.1 H
z, 1H), 6.86 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 9.0
Hz, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ 12.34, 17.82,
17.91, 22.18, 23.37, 25.34, 35.89, 55.50, 57.33, 7
6.34, 114.52, 118.73, 131.00, 156.29, 165.58; IR
(KBr) 2946, 1742, 1513, 1458, 1249 cm-1 分析C23H
39NO3Si としての計算値: C, 68.10; H, 9.70; N, 3.4
5.実測値: C, 68.26; H, 9.85; N, 3.35.
ェニル）−３−トリイソプロピルシリルオキシ−２−ア
ゼチジノン(VI'-c) 87%;淡黄色の固体; mp 59-60℃; ［α]D 20+60.46o(c 1.
26, CHCl3); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.96 (d, J =
6.4 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.10-1.30
(m, 21H), 1.60-1.68 (m, 1H), 1.70-1.92 (m, 2H), 3.
75 (s, 3H), 4.16-4.22 (m, 1H), 5.06 (d, J = 5.1 H
z, 1H), 6.86 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 9.0
Hz, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ 12.34, 17.82,
17.91, 22.18, 23.37, 25.34, 35.89, 55.50, 57.33, 7
6.34, 114.52, 118.73, 131.00, 156.29, 165.58; IR
(KBr) 2946, 1742, 1513, 1458, 1249 cm-1 分析C23H
39NO3Si としての計算値: C, 68.10; H, 9.70; N, 3.4
5.実測値: C, 68.26; H, 9.85; N, 3.35.
【００６１】実施例16 (3R,4S)−４−（シクロヘキシルメチル）−１−（４−
メトキシフェニル）−３−トリイソプロピルシリルオキ
シ−２−アゼチジノン(VI'-d) 83%;低融点の固体; ［α]D 20 +43.7O(c 0.92, CHCl3);
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.85-1.95 (m, 34H), 3.78
(s, 3H), 4.19-4.25 (m, 1H), 5.05 (d, J =5.1 Hz, 1
H), 6.86 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 9.0 Hz,
2H); 13C NMR(75 MHz, CDCl3) δ12.15, 17.76, 17.8
3, 26.12, 26.22, 26.47, 32.84, 34.22, 34.51, 55.3
6, 56.41, 76.13, 114.30, 118.45, 130.81, 155.99, 1
65.55; IR (ニート) 2925-2865, 1749, 1513, 1464, 14
48, 1389, 1246, 1174, 1145, 1128, 939, 882, 828, 6
84cm-1 分析C26H43NO3Siとしての計算値: C, 70.06;
H,9.72; N, 3.14. 実測値: C, 69.91; H, 9.71; N,
3.02.
メトキシフェニル）−３−トリイソプロピルシリルオキ
シ−２−アゼチジノン(VI'-d) 83%;低融点の固体; ［α]D 20 +43.7O(c 0.92, CHCl3);
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.85-1.95 (m, 34H), 3.78
(s, 3H), 4.19-4.25 (m, 1H), 5.05 (d, J =5.1 Hz, 1
H), 6.86 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 9.0 Hz,
2H); 13C NMR(75 MHz, CDCl3) δ12.15, 17.76, 17.8
3, 26.12, 26.22, 26.47, 32.84, 34.22, 34.51, 55.3
6, 56.41, 76.13, 114.30, 118.45, 130.81, 155.99, 1
65.55; IR (ニート) 2925-2865, 1749, 1513, 1464, 14
48, 1389, 1246, 1174, 1145, 1128, 939, 882, 828, 6
84cm-1 分析C26H43NO3Siとしての計算値: C, 70.06;
H,9.72; N, 3.14. 実測値: C, 69.91; H, 9.71; N,
3.02.
【００６２】実施例17 １−（４−メトキシフェニル）−３−トリイソプロピル
シリルオキシ−４−（４−フルオロフェニル）−２−ア
ゼチジノン(VI'-f) 白色の固体; mp 121-122℃; ［α]D 20 +82.5o (c 0.72
4, CHCl3); 1H NMR(CDCl3) δ0.82-0.84 (m, 18H), 0.8
6-1.01 (m, 3H), 3.62 (s, 3H), 5.02 (d, J =4.9 Hz,
1H), 5.11 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 6.9 Hz,
2H), 6.96-7.25 (m, 6H); IR (CHCl3) 3050, 2974, 28
68, 1748cm-1 分析C25H34NO3FSiとしての計算値: C,
67.69; H, 7.72; N, 3.16. 実測値: C, 67.77; H, 7.
83; N, 3.19.
シリルオキシ−４−（４−フルオロフェニル）−２−ア
ゼチジノン(VI'-f) 白色の固体; mp 121-122℃; ［α]D 20 +82.5o (c 0.72
4, CHCl3); 1H NMR(CDCl3) δ0.82-0.84 (m, 18H), 0.8
6-1.01 (m, 3H), 3.62 (s, 3H), 5.02 (d, J =4.9 Hz,
1H), 5.11 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 6.9 Hz,
2H), 6.96-7.25 (m, 6H); IR (CHCl3) 3050, 2974, 28
68, 1748cm-1 分析C25H34NO3FSiとしての計算値: C,
67.69; H, 7.72; N, 3.16. 実測値: C, 67.77; H, 7.
83; N, 3.19.
【００６３】実施例18 １−（４−メトキシフェニル）−３−トリイソプロピル
シリルオキシ−４−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−２−アゼチジノン(VI'-g) 白色の固体; mp 132-133℃; ［α]D 20 +89.7o (c 0.92
5, CHCl3); 1H NMR(CDCl3) δ0.87-1.15 (m, 21H), 3.7
4 (s, 3H), 5.21 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.27 (d, J =
4.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J
= 8.0 Hz, 2H),7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60 (d, J
= 8.0 Hz, 2 H); IR (CHCl3) 3050, 2975, 2868, 175
0, 878 cm-1. 分析 C26H34NO3F3Siとしての計算値: C,
63.26; H, 6.94; N, 2.84. 実測値: C, 63.36; H,
7.13; N, 2.88.
シリルオキシ−４−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−２−アゼチジノン(VI'-g) 白色の固体; mp 132-133℃; ［α]D 20 +89.7o (c 0.92
5, CHCl3); 1H NMR(CDCl3) δ0.87-1.15 (m, 21H), 3.7
4 (s, 3H), 5.21 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.27 (d, J =
4.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J
= 8.0 Hz, 2H),7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60 (d, J
= 8.0 Hz, 2 H); IR (CHCl3) 3050, 2975, 2868, 175
0, 878 cm-1. 分析 C26H34NO3F3Siとしての計算値: C,
63.26; H, 6.94; N, 2.84. 実測値: C, 63.36; H,
7.13; N, 2.88.
【００６４】実施例19 １−（４−メトキシフェニル）−３−トリイソプロピル
シリルオキシ−４−（２−フリル）−２−アゼチジノン
(VI'-h) 白色の固体; mp 109-110℃; ［α]D 20 -86.2o (c 1.4,
CHCl3); 1H NMR(CDCl3) δ0.98-1.10 (m, 21H), 3.75
(s, 3H), 5.20 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.24 (d,J = 4.9
Hz, 1H), 6.35-6.40 (m, 2H), 6.81 (d, J = 9.0 Hz,
2H), 7.30 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.42 (m, 1H); 13C
NMR (CDCl3)δ 11.96, 17.52,17.57, 55.43, 57.19, 7
8.13, 110.23, 110.63, 114.44, 118.55, 131.08, 142.
80, 148.51, 156.45, 165.27. 分析C23H33NO4Si として
の計算値: C, 66.47; H, 8.00;N, 3.37. 実測値: C,
66.56; H, 8.13; N, 3.30.
シリルオキシ−４−（２−フリル）−２−アゼチジノン
(VI'-h) 白色の固体; mp 109-110℃; ［α]D 20 -86.2o (c 1.4,
CHCl3); 1H NMR(CDCl3) δ0.98-1.10 (m, 21H), 3.75
(s, 3H), 5.20 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.24 (d,J = 4.9
Hz, 1H), 6.35-6.40 (m, 2H), 6.81 (d, J = 9.0 Hz,
2H), 7.30 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.42 (m, 1H); 13C
NMR (CDCl3)δ 11.96, 17.52,17.57, 55.43, 57.19, 7
8.13, 110.23, 110.63, 114.44, 118.55, 131.08, 142.
80, 148.51, 156.45, 165.27. 分析C23H33NO4Si として
の計算値: C, 66.47; H, 8.00;N, 3.37. 実測値: C,
66.56; H, 8.13; N, 3.30.
【００６５】実施例20 １−（４−メトキシフェニル）−３−トリイソプロピル
シリルオキシ−４−｛２−（２−フリル）エテニル｝−
２−アゼチジノン(VI'-i) 白色の固体; mp 103.5-105.5℃; ［α]D 20-128.4o (c
2.8, CHCl3); 1H NMR (CDCl3)δ 1.05-1.09 (m, 21H),
3.76 (s, 3H), 4.69 (dd, J = 4.9, 8.6 Hz, 1H), 5.15
(d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 8.6, 16.0 Hz,
1H), 6.29 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 1.8,
3.3 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.83 (m,
2H), 7.34-7.41 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3)δ 12.11, 1
7.70, 17.74, 55.54, 61.94, 77.18, 78.45, 107.88, 1
08.42, 111.26, 114.54, 118.70,123.46, 123.82, 142.
46, 190.99; IR (KBr) 2948, 2866, 1743, 1513, 1389,
1246, 1181, 1120cm-1 分析C25H35NO4Si としての計
算値: C, 67.99; H, 7.99;N, 3.17. 実測値: C, 68.
07; H, 7.94; N, 3.10.
シリルオキシ−４−｛２−（２−フリル）エテニル｝−
２−アゼチジノン(VI'-i) 白色の固体; mp 103.5-105.5℃; ［α]D 20-128.4o (c
2.8, CHCl3); 1H NMR (CDCl3)δ 1.05-1.09 (m, 21H),
3.76 (s, 3H), 4.69 (dd, J = 4.9, 8.6 Hz, 1H), 5.15
(d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 8.6, 16.0 Hz,
1H), 6.29 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 1.8,
3.3 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.83 (m,
2H), 7.34-7.41 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3)δ 12.11, 1
7.70, 17.74, 55.54, 61.94, 77.18, 78.45, 107.88, 1
08.42, 111.26, 114.54, 118.70,123.46, 123.82, 142.
46, 190.99; IR (KBr) 2948, 2866, 1743, 1513, 1389,
1246, 1181, 1120cm-1 分析C25H35NO4Si としての計
算値: C, 67.99; H, 7.99;N, 3.17. 実測値: C, 68.
07; H, 7.94; N, 3.10.
【００６６】スキーム１に示されたようなβ−ラクタム
(VI)へのβ−ラクタム中間体(VI')の変換を実施例21〜2
3に記載された方法により行った。この方法で得られた
アゼチジノン(VIc)〜(VIj)は異なるＲ1基の好例であ
る。(VIc)〜(VIj)に関する同定データを夫々の化合物の
次に示す。 実施例 21-23 β−ラクタム(VI)へのＮ−（４−メトキシフェニル）−
β−ラクタム(VI')の変換 MeCN(20 ml)中の１−（４−メトキシフェニル）−β−
ラクタム0.24ミリモルの溶液に、CH3CN 10ml及び水20ml
中のセリウムアンモニウムニトレート(CAN)0.65ミリモ
ルを-15℃で20分で添加した。１時間攪拌した後、それ
を水(20 ml)で希釈し、次いでその混合物を酢酸エチル
(15 ml x 2)で抽出した。合わせた有機層を水(7ml)、５
％のNa2SO4(10ml x 2)、５％のNa2CO3(10 ml)そして食
塩水(5ml)で連続して洗浄した。乾燥させ、真空で溶媒
を除去し、続いて活性炭で脱色して粗生成物を得た。こ
の生成物を、3/1のヘキサン／酢酸エチル溶離剤を使用
してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより更に精
製してＮ−脱保護β−ラクタムを得た。
(VI)へのβ−ラクタム中間体(VI')の変換を実施例21〜2
3に記載された方法により行った。この方法で得られた
アゼチジノン(VIc)〜(VIj)は異なるＲ1基の好例であ
る。(VIc)〜(VIj)に関する同定データを夫々の化合物の
次に示す。 実施例 21-23 β−ラクタム(VI)へのＮ−（４−メトキシフェニル）−
β−ラクタム(VI')の変換 MeCN(20 ml)中の１−（４−メトキシフェニル）−β−
ラクタム0.24ミリモルの溶液に、CH3CN 10ml及び水20ml
中のセリウムアンモニウムニトレート(CAN)0.65ミリモ
ルを-15℃で20分で添加した。１時間攪拌した後、それ
を水(20 ml)で希釈し、次いでその混合物を酢酸エチル
(15 ml x 2)で抽出した。合わせた有機層を水(7ml)、５
％のNa2SO4(10ml x 2)、５％のNa2CO3(10 ml)そして食
塩水(5ml)で連続して洗浄した。乾燥させ、真空で溶媒
を除去し、続いて活性炭で脱色して粗生成物を得た。こ
の生成物を、3/1のヘキサン／酢酸エチル溶離剤を使用
してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより更に精
製してＮ−脱保護β−ラクタムを得た。
【００６７】実施例21 (3R,4S)−４−（イソブチル）−３−トリイソプロピル
シリルオキシ−２−アゼチジノン(VIc) 83%;黄色の油;［α]D 20 +35.45o (c 1.33, CHCl3); 1H
NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H),
0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.05-1.25 (m, 22H), 1.52
(m, 1H), 1.67 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 4.96 (dd, J
= 4.8, 2.4 Hz,1H), 6.02 (bs, 1H); 13C NMR (75 MHz,
CDCl3) δ12.12, 17.72, 17.80,22.29,23.08, 25.35,
39.08, 54.45, 78.04, 170.00; IR (ニート) 3238, 175
9, 1465, 1184cm-1 分析. C16H33NO2Siとしての計算
値: C, 64.16; H,11.1; N, 4.68.実測値: C, 64.17;
H, 10.96; N, 4.47.
シリルオキシ−２−アゼチジノン(VIc) 83%;黄色の油;［α]D 20 +35.45o (c 1.33, CHCl3); 1H
NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H),
0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.05-1.25 (m, 22H), 1.52
(m, 1H), 1.67 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 4.96 (dd, J
= 4.8, 2.4 Hz,1H), 6.02 (bs, 1H); 13C NMR (75 MHz,
CDCl3) δ12.12, 17.72, 17.80,22.29,23.08, 25.35,
39.08, 54.45, 78.04, 170.00; IR (ニート) 3238, 175
9, 1465, 1184cm-1 分析. C16H33NO2Siとしての計算
値: C, 64.16; H,11.1; N, 4.68.実測値: C, 64.17;
H, 10.96; N, 4.47.
【００６８】実施例22 (3R,4S)−４−（シクロヘキシルメチル）−３−トリイ
ソプロピルシリルオキシ−２−アゼチジノン(VId) 85%;黄色の油; ［α]D 20+12.44o (c 1.46, CHCl3); 1H
NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0,97-1.25 (m, 32H), 1.40-1.
70 (m, 2H), 3.80 (dt, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 4.95
(dd, J = 4.8, 2.4 Hz, 1H), 6.05 (bs, 1H); 13C NMR
(75 MHz, CDCl3)δ12.06, 17.77, 17.82, 26.16, 26.2
5, 26.46, 33.15, 33.82, 34.85, 37.72,53.89, 77.98,
169.98; IR (ニート) 3238, 1759, 1465, 1184cm-1. 分析C19H37NO2Si としての計算値: C, 67.20; H, 10.9
8; N, 4.12. 実測値: C, 67.40; H, 10.79; N, 3.98.
ソプロピルシリルオキシ−２−アゼチジノン(VId) 85%;黄色の油; ［α]D 20+12.44o (c 1.46, CHCl3); 1H
NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0,97-1.25 (m, 32H), 1.40-1.
70 (m, 2H), 3.80 (dt, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 4.95
(dd, J = 4.8, 2.4 Hz, 1H), 6.05 (bs, 1H); 13C NMR
(75 MHz, CDCl3)δ12.06, 17.77, 17.82, 26.16, 26.2
5, 26.46, 33.15, 33.82, 34.85, 37.72,53.89, 77.98,
169.98; IR (ニート) 3238, 1759, 1465, 1184cm-1. 分析C19H37NO2Si としての計算値: C, 67.20; H, 10.9
8; N, 4.12. 実測値: C, 67.40; H, 10.79; N, 3.98.
【００６９】実施例23 (3R,4S)−３−トリイソプロピルシリルオキシ−４−
（２−シクロヘキシルエチル）−２−アゼチジノン(VI
j)の調製 メタノール(10 ml)中の(VIb)(100mg、0.29ミリモル)と
５％のRh-C触媒(10 mg)の混合物を50℃で800psiの水素
で20時間にわたって水素化した。触媒を濾別し、溶媒を
真空で蒸発させた後、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチ
ル(5/1)を使用して残渣を短いシリカゲルカラムで精製
してVIj95mg(収率93％)を無色の液体として得た。 ［α]D 20-162.3o(c 1.46, CHCl3); 1H NMR (CDCl3) δ
1.07-1.72 (m, 36H), 3.61-3.67 (m, 1H), 4.94 (dd, J
= 2.4, 4.8 Hz, 1H), 6.42 (bs, 1H); 13C NMR (CDCl3)
δ 12.02, 17.79, 26.31, 26.60, 27.54, 33.19, 33.3
9, 33.54, 37.71, 56.44, 77.74, 170.15; IR (ニート)
3236 ('NH), 2925, 2866, 1760 ('CO), 1464, 1451, 1
384, 1348, 1244cm-1. 分析 C27H39NO3Siとしての計算
値:C, 71.48;H, 8.66; N, 3.09. 実測値: C, 71.35;
H, 8.66; N, 3.01.
（２−シクロヘキシルエチル）−２−アゼチジノン(VI
j)の調製 メタノール(10 ml)中の(VIb)(100mg、0.29ミリモル)と
５％のRh-C触媒(10 mg)の混合物を50℃で800psiの水素
で20時間にわたって水素化した。触媒を濾別し、溶媒を
真空で蒸発させた後、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチ
ル(5/1)を使用して残渣を短いシリカゲルカラムで精製
してVIj95mg(収率93％)を無色の液体として得た。 ［α]D 20-162.3o(c 1.46, CHCl3); 1H NMR (CDCl3) δ
1.07-1.72 (m, 36H), 3.61-3.67 (m, 1H), 4.94 (dd, J
= 2.4, 4.8 Hz, 1H), 6.42 (bs, 1H); 13C NMR (CDCl3)
δ 12.02, 17.79, 26.31, 26.60, 27.54, 33.19, 33.3
9, 33.54, 37.71, 56.44, 77.74, 170.15; IR (ニート)
3236 ('NH), 2925, 2866, 1760 ('CO), 1464, 1451, 1
384, 1348, 1244cm-1. 分析 C27H39NO3Siとしての計算
値:C, 71.48;H, 8.66; N, 3.09. 実測値: C, 71.35;
H, 8.66; N, 3.01.
【００７０】スキーム２に示されるようなβ−ラクタム
VII への３−TIPSO−４−置換−２−アゼチジノンまた
はβ−ラクタムVIの変換を実施例24〜28に説明された調
製の方法により行う。夫々のβ−ラクタム(VIIa)〜(VII
e)に関する同定データが夫々の化合物の後に続く。 実施例 24-28 ３−ヒドロキシ−４−置換−２−アゼチジノン(VII)の
調製 THF20 ml中の３−トリイソプロピルシリルオキシ−４−
置換−２−アゼチジノン2.6ミリモルの溶液に、ｎ−ブ
チルフルオリド(NBu4F)3.1ミリモル(THF中1M)を室温で
添加した。５時間後、溶媒を蒸発させ、5:1のEtOAc/ヘ
キサン溶離剤を使用して粗油をシリカゲルによるクロマ
トグラフィーにより直接精製して３−ヒドロキシ−４−
置換−２−アゼチジノンを得た。 実施例24 (3R,4S)−３−ヒドロキシ−４−フェニル−２−アゼチ
ジノン(VIIa) 100%; 白色の固体; mp 189-190℃; ［α]D 20+181.6o (c
0.5, CH3OH); 1H NMR(300 MHz, CD3OD)δ 4.84 (d, J
= 4.7 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 4.7 Hz, 1H),7.25-7.35
(m, 5H); IR (KBr) 3373, 3252, 1732, 1494cm-1. 分析
C9H9N02 としての計算値: C 66.25%, H 5.56%, N 8.58
%.実測値: C 66.42%, H 5.74%, N 8.62%.
VII への３−TIPSO−４−置換−２−アゼチジノンまた
はβ−ラクタムVIの変換を実施例24〜28に説明された調
製の方法により行う。夫々のβ−ラクタム(VIIa)〜(VII
e)に関する同定データが夫々の化合物の後に続く。 実施例 24-28 ３−ヒドロキシ−４−置換−２−アゼチジノン(VII)の
調製 THF20 ml中の３−トリイソプロピルシリルオキシ−４−
置換−２−アゼチジノン2.6ミリモルの溶液に、ｎ−ブ
チルフルオリド(NBu4F)3.1ミリモル(THF中1M)を室温で
添加した。５時間後、溶媒を蒸発させ、5:1のEtOAc/ヘ
キサン溶離剤を使用して粗油をシリカゲルによるクロマ
トグラフィーにより直接精製して３−ヒドロキシ−４−
置換−２−アゼチジノンを得た。 実施例24 (3R,4S)−３−ヒドロキシ−４−フェニル−２−アゼチ
ジノン(VIIa) 100%; 白色の固体; mp 189-190℃; ［α]D 20+181.6o (c
0.5, CH3OH); 1H NMR(300 MHz, CD3OD)δ 4.84 (d, J
= 4.7 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 4.7 Hz, 1H),7.25-7.35
(m, 5H); IR (KBr) 3373, 3252, 1732, 1494cm-1. 分析
C9H9N02 としての計算値: C 66.25%, H 5.56%, N 8.58
%.実測値: C 66.42%, H 5.74%, N 8.62%.
【００７１】実施例25 (3R,4S)−３−ヒドロキシ−４−（２−フェニルエテニ
ル）−２−アゼチジノン(VIIb) 82%;白色の固体; mp 143-144℃; ［α]D 20 +21.9o (c
1.05, MeOH); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ4.35 (ddd,
J = 0.8, 4.7, 7.7 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 4.7Hz, 1
H), 6.28 (dd, J = 7.7, 16.0 Hz, 1H), 7.18-7.43 (m,
5H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD)δ 58.95, 79.63, 126.
83, 127.58, 128.88, 129.61, 135.28, 137.96, 172.7
9; IR (KBr) 3320, 3276, 1754, 1464 cm-1 分析. C11
H11NO2 としての計算値: C, 69.83; H, 5.86; N, 7.4
0.実測値: C, 69.72; H, 5.92; N, 7.24.
ル）−２−アゼチジノン(VIIb) 82%;白色の固体; mp 143-144℃; ［α]D 20 +21.9o (c
1.05, MeOH); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ4.35 (ddd,
J = 0.8, 4.7, 7.7 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 4.7Hz, 1
H), 6.28 (dd, J = 7.7, 16.0 Hz, 1H), 7.18-7.43 (m,
5H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD)δ 58.95, 79.63, 126.
83, 127.58, 128.88, 129.61, 135.28, 137.96, 172.7
9; IR (KBr) 3320, 3276, 1754, 1464 cm-1 分析. C11
H11NO2 としての計算値: C, 69.83; H, 5.86; N, 7.4
0.実測値: C, 69.72; H, 5.92; N, 7.24.
【００７２】実施例26 (3R,4S)−３−ヒドロキシ−４−（イソブチル）−２−
アゼチジノン(VIIc) 94%;白色の固体; mp 141-142℃; ［α]D 20 +26.6o (c
0.70, MeOH); 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ0.94 (d,
J = 6.8 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 3H),1.45 (m,
2H), 1.71 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 3.75 (m, 1H),
4.79 (d, J = 4.7 Hz, 1H); 13C NMR (75 MHz, MeOH-
d4)δ 22.62, 23.48, 26.53, 39.90, 55.47, 77.76, 17
3.18; IR (KBr) 3274, 3178, 1762, 1685, 1155cm-1.
分析C7H13NO2としての計算値: C, 58.72; H, 9.15; N,
9.78.実測値: C, 58.55; H, 9.41;N, 9.69. 実施例27 (3R,4S)−４−（シクロヘキシルメチル）−３−ヒドロ
キシ−２−アゼチジノン(VIId) 92%;白色の固体; mp 147-148℃; ［α]D 20 +8.73o (c,
0.573, CH3OH); 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ0.88-1.
82 (m, 13H), 3.78 (m, 1H), 4.79 (d, J = 4.7 Hz, 1
H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.86-1.72 (m, 13
H), 3.58 (m, 1H),4.63 (m, 1H), 5.82 (d, J = 7.6 H
z, 1H), 8.13 (d, J = 5.6, 1H); 13C NMR(75 MHz, MeO
H-d4)δ 27.29, 27.41, 27.48, 34.07, 35.06, 36.11,
38.52, 55.02, 77.65, 173.22; IR (KBr) 3301, 3219,
2915, 2847, 1754, 1694, 1168 cm- 1. 分析C10H17NO2
としての計算値: C, 65.54, H, 9.35, N, 7.64.実測
値: C,65.72, H, 9.46, N, 7.42.
アゼチジノン(VIIc) 94%;白色の固体; mp 141-142℃; ［α]D 20 +26.6o (c
0.70, MeOH); 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ0.94 (d,
J = 6.8 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 3H),1.45 (m,
2H), 1.71 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 3.75 (m, 1H),
4.79 (d, J = 4.7 Hz, 1H); 13C NMR (75 MHz, MeOH-
d4)δ 22.62, 23.48, 26.53, 39.90, 55.47, 77.76, 17
3.18; IR (KBr) 3274, 3178, 1762, 1685, 1155cm-1.
分析C7H13NO2としての計算値: C, 58.72; H, 9.15; N,
9.78.実測値: C, 58.55; H, 9.41;N, 9.69. 実施例27 (3R,4S)−４−（シクロヘキシルメチル）−３−ヒドロ
キシ−２−アゼチジノン(VIId) 92%;白色の固体; mp 147-148℃; ［α]D 20 +8.73o (c,
0.573, CH3OH); 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ0.88-1.
82 (m, 13H), 3.78 (m, 1H), 4.79 (d, J = 4.7 Hz, 1
H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.86-1.72 (m, 13
H), 3.58 (m, 1H),4.63 (m, 1H), 5.82 (d, J = 7.6 H
z, 1H), 8.13 (d, J = 5.6, 1H); 13C NMR(75 MHz, MeO
H-d4)δ 27.29, 27.41, 27.48, 34.07, 35.06, 36.11,
38.52, 55.02, 77.65, 173.22; IR (KBr) 3301, 3219,
2915, 2847, 1754, 1694, 1168 cm- 1. 分析C10H17NO2
としての計算値: C, 65.54, H, 9.35, N, 7.64.実測
値: C,65.72, H, 9.46, N, 7.42.
【００７３】実施例28 (3R,4S)−４−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−２−
アゼチジノン(VIIe) メタノール10ml中の４−フェニル−３−ヒドロキシ−２
−アゼチジノンVIa500mg(3.06ミリモル)及びRh-C 15mg
の懸濁液をオートクレーブ中で90℃で800psiで加熱し
た。５日後、水素圧を解放し、触媒をセライトで濾過し
た。溶媒を蒸発させて固体を得、これを酢酸エチルで再
結晶してVIIe 440mg(85％)を白色の固体として得た。
白色の固体; mp 140-140.5℃; ［α]D 20 +65.1o (c 0.6
6, CH3OH);1H NMR (250 MHz, MeOH-d4)δ 0.75-1.10
(m, 2H), 1.12-1.35 (m, 3H), 1.40-2.00 (m, 6H), 3.2
8 (dd, J = 9.7, 4.6 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 4.6 Hz,
1H); 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6)δ 0.75-1.00 (m, 2H),
1.10-1.35 (m, 3H), 1.37-1.55 (m, 1H), 1.58-1.85
(m, 5H), 3.10 (dd, J = 9.6, 4.7 Hz, 1H), 4.67 (m,1
H), 5.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.21 (bs, 1H); 13C N
MR (63 MHz, DMSO-d6)δ 25.08, 25.36, 26.07, 28.83,
29.17, 37.51, 59.04, 76.41, 170.21; IR (KBr) 331
2, 3219, 2928, 1726 cm-1. 分析C9H15NO2としての計算
値: C, 63.88,H, 8.93, N, 8.28. 実測値: C, 63.7
0, H, 9.00, N, 8.06.
アゼチジノン(VIIe) メタノール10ml中の４−フェニル−３−ヒドロキシ−２
−アゼチジノンVIa500mg(3.06ミリモル)及びRh-C 15mg
の懸濁液をオートクレーブ中で90℃で800psiで加熱し
た。５日後、水素圧を解放し、触媒をセライトで濾過し
た。溶媒を蒸発させて固体を得、これを酢酸エチルで再
結晶してVIIe 440mg(85％)を白色の固体として得た。
白色の固体; mp 140-140.5℃; ［α]D 20 +65.1o (c 0.6
6, CH3OH);1H NMR (250 MHz, MeOH-d4)δ 0.75-1.10
(m, 2H), 1.12-1.35 (m, 3H), 1.40-2.00 (m, 6H), 3.2
8 (dd, J = 9.7, 4.6 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 4.6 Hz,
1H); 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6)δ 0.75-1.00 (m, 2H),
1.10-1.35 (m, 3H), 1.37-1.55 (m, 1H), 1.58-1.85
(m, 5H), 3.10 (dd, J = 9.6, 4.7 Hz, 1H), 4.67 (m,1
H), 5.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.21 (bs, 1H); 13C N
MR (63 MHz, DMSO-d6)δ 25.08, 25.36, 26.07, 28.83,
29.17, 37.51, 59.04, 76.41, 170.21; IR (KBr) 331
2, 3219, 2928, 1726 cm-1. 分析C9H15NO2としての計算
値: C, 63.88,H, 8.93, N, 8.28. 実測値: C, 63.7
0, H, 9.00, N, 8.06.
【００７４】一旦生成されると、β−ラクタム(VII)は
ヒドロキシル基の保護を必要とした。保護基を実施例29
〜33に記載された方法により結合してβ−ラクタム(VI)
を得た。異なるＧ基により保護されたβ−ラクタム(VI)
に関する同定データを夫々の化合物(VIa-EE)〜(VIe-EE)
の後に示す。 実施例29-33 ３−（ヒドロキシ保護）−４−置換−２−アゼチジノン
(VI)の調製 THF20 ml中の３−ヒドロキシ−４−置換−２−アゼチジ
ノン1.9ミリモルの溶液に、エチルビニルエーテル3.9ミ
リモルを０℃で添加した。０℃で２時間後に、その反応
混合物をエーテルで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄した。有
機層をNa2CO3で乾燥させ、濾過し、濃縮して３−（１−
エトキシエトキシ）−４−置換−２−アゼチジノンを得
た。
ヒドロキシル基の保護を必要とした。保護基を実施例29
〜33に記載された方法により結合してβ−ラクタム(VI)
を得た。異なるＧ基により保護されたβ−ラクタム(VI)
に関する同定データを夫々の化合物(VIa-EE)〜(VIe-EE)
の後に示す。 実施例29-33 ３−（ヒドロキシ保護）−４−置換−２−アゼチジノン
(VI)の調製 THF20 ml中の３−ヒドロキシ−４−置換−２−アゼチジ
ノン1.9ミリモルの溶液に、エチルビニルエーテル3.9ミ
リモルを０℃で添加した。０℃で２時間後に、その反応
混合物をエーテルで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄した。有
機層をNa2CO3で乾燥させ、濾過し、濃縮して３−（１−
エトキシエトキシ）−４−置換−２−アゼチジノンを得
た。
【００７５】実施例29 (3R,4S)−３−（１−エトキシエトキシ）−４−フェニ
ル−２−アゼチジノン(VIa-EE) 100%; 白色の固体; mp 78-80℃; 1H NMRδ(CDCl3) [0.9
8 (d, J = 5.4 Hz), 1.05 (d, J = 5.4 Hz), 3H], [1.1
1 (t, J = 7.1 Hz), 1.12 (t, J = 7.1 Hz), 3H], [3.1
6-3.26 (m), 3.31-3.42 (m), 3.59-3.69 (m), 2H], [4.
47 (q, J=5.4 Hz), 4.68 (q, J = 5.4 Hz), 1H], [4.82
(d, J = 4.7 Hz), 4.85 (d, J = 4.7 Hz), 1H], 5.17-
5.21 (m, 1H), 6.42 (bd, 1H), 7.35 (m, 5H); IR (KB
r) 3214,2983, 2933, 1753, 1718, 1456 cm-1. 分析. C
13H17NO3: C, 66.36; H, 7.28;N, 5.95. 実測値: C,
66.46; H, 7.11; N, 5.88.
ル−２−アゼチジノン(VIa-EE) 100%; 白色の固体; mp 78-80℃; 1H NMRδ(CDCl3) [0.9
8 (d, J = 5.4 Hz), 1.05 (d, J = 5.4 Hz), 3H], [1.1
1 (t, J = 7.1 Hz), 1.12 (t, J = 7.1 Hz), 3H], [3.1
6-3.26 (m), 3.31-3.42 (m), 3.59-3.69 (m), 2H], [4.
47 (q, J=5.4 Hz), 4.68 (q, J = 5.4 Hz), 1H], [4.82
(d, J = 4.7 Hz), 4.85 (d, J = 4.7 Hz), 1H], 5.17-
5.21 (m, 1H), 6.42 (bd, 1H), 7.35 (m, 5H); IR (KB
r) 3214,2983, 2933, 1753, 1718, 1456 cm-1. 分析. C
13H17NO3: C, 66.36; H, 7.28;N, 5.95. 実測値: C,
66.46; H, 7.11; N, 5.88.
【００７６】実施例30 (3R,4S)−３−１（エトキシエトキシ）−４−（２−フ
ェニルエテニル）−２−アゼチジノン(VIb-EE) 98%;白色の固体; mp 98-99℃; 1H NMR (300 MHz, CDC
l3) δ[1.17 (t, J = 7.1 Hz), 1.18 (t, J = 7.1 Hz),
3H], [1.26 (d, J = 5.4 Hz), 1.35 (d, J = 5.4 Hz),
3H], [3.44-3.52 (m), 3.60-3.68 (m), 3.75-3.82
(m), 2H], 4.41 (dd,J = 4.9, 8.5 Hz, 1H), [4.81 (q,
J = 5.4 Hz), 4.90 (q, J = 5.4 Hz), 1H],[5.11 (d,
J = 4.9 Hz), 5.11 (d, J = 4.9 Hz), 1H], 6.01 (bs,
1H), [6.27(dd, J = 8.5, 15.9 Hz), 6.28 (dd, J = 8.
5, 15.9 Hz), 1H], [6.61 (d, J =15.9 Hz), 6.63 (d,
J = 15.9 Hz), 1H], 7.27-7.42 (m, 5H); 13C NMR (75
MHz, CDCl3)δ 15.04, 20.37, 20.42, 57.22, 57.81, 6
1.23, 62.22, 78.77, 79.29, 99.50, 99.82, 125.56, 1
25.79, 126.59, 128.12, 128.65, 134.47, 134.58,136.
15, 168.59, 168.77; IR (KBr) 3310, 3030, 2963, 177
0 cm-1. 分析C15H19NO3 としての分析値: C, 68.94; H, 7.33;
N, 5.36. 実測値: C,69.13; H, 7.44; N, 5.16.
ェニルエテニル）−２−アゼチジノン(VIb-EE) 98%;白色の固体; mp 98-99℃; 1H NMR (300 MHz, CDC
l3) δ[1.17 (t, J = 7.1 Hz), 1.18 (t, J = 7.1 Hz),
3H], [1.26 (d, J = 5.4 Hz), 1.35 (d, J = 5.4 Hz),
3H], [3.44-3.52 (m), 3.60-3.68 (m), 3.75-3.82
(m), 2H], 4.41 (dd,J = 4.9, 8.5 Hz, 1H), [4.81 (q,
J = 5.4 Hz), 4.90 (q, J = 5.4 Hz), 1H],[5.11 (d,
J = 4.9 Hz), 5.11 (d, J = 4.9 Hz), 1H], 6.01 (bs,
1H), [6.27(dd, J = 8.5, 15.9 Hz), 6.28 (dd, J = 8.
5, 15.9 Hz), 1H], [6.61 (d, J =15.9 Hz), 6.63 (d,
J = 15.9 Hz), 1H], 7.27-7.42 (m, 5H); 13C NMR (75
MHz, CDCl3)δ 15.04, 20.37, 20.42, 57.22, 57.81, 6
1.23, 62.22, 78.77, 79.29, 99.50, 99.82, 125.56, 1
25.79, 126.59, 128.12, 128.65, 134.47, 134.58,136.
15, 168.59, 168.77; IR (KBr) 3310, 3030, 2963, 177
0 cm-1. 分析C15H19NO3 としての分析値: C, 68.94; H, 7.33;
N, 5.36. 実測値: C,69.13; H, 7.44; N, 5.16.
【００７７】実施例31 (3R,4S)−３−（１−エトキシエトキシ）−４−（イソ
ブチル）−２−アゼチジノン(VIc-EE) 100%; 無色の油: ［α]D 20 +20.93o (c 1.72, CHCl3);
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.86 (d, J = 6.5 Hz, 3
H), 0.92 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.17 (t, J = 7.0 Hz,
3H), [1.29 (d, J = 5.3 Hz), 1.34 (d, J = 5.3 Hz),
3H], 1.46 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), [3.49 (m), 3.69
(m), 2H)], 3.80 (m, 1H), [4.79 (q, J =5.4 Hz), 4.9
0 (q, J = 5,4 Hz), 1H], 4.87 (m, 1H), 6.78 (bs, 1
H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ15.08, 20.42, (21.9
8, 22.06), (23.15, 23.22), 25.35,(39.01, 39.10),
(53.35, 53.69), (61.24, 62.24), (77.79, 77.92), (9
9.75,100.05), (169.56, 169.65); IR ( ニート) 3269,
2956, 2871, 1758, 1468, 1382, 1340, 1152, 1115, 1
083, 1052, 936, 893cm-1
ブチル）−２−アゼチジノン(VIc-EE) 100%; 無色の油: ［α]D 20 +20.93o (c 1.72, CHCl3);
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.86 (d, J = 6.5 Hz, 3
H), 0.92 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.17 (t, J = 7.0 Hz,
3H), [1.29 (d, J = 5.3 Hz), 1.34 (d, J = 5.3 Hz),
3H], 1.46 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), [3.49 (m), 3.69
(m), 2H)], 3.80 (m, 1H), [4.79 (q, J =5.4 Hz), 4.9
0 (q, J = 5,4 Hz), 1H], 4.87 (m, 1H), 6.78 (bs, 1
H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ15.08, 20.42, (21.9
8, 22.06), (23.15, 23.22), 25.35,(39.01, 39.10),
(53.35, 53.69), (61.24, 62.24), (77.79, 77.92), (9
9.75,100.05), (169.56, 169.65); IR ( ニート) 3269,
2956, 2871, 1758, 1468, 1382, 1340, 1152, 1115, 1
083, 1052, 936, 893cm-1
【００７８】実施例32 (3R,4S)−４−（シクロヘキシルメチル）−３−（１−
エトキシエトキシ）−２−アゼチジノン(VId-EE) 100%; 無色の油; ［α]D 20 +10.92o (c 1.42, CHCl3);
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.84-1.71 (m, 13H), 1.16
(t, J = 7.0 Hz, 3H), [1.28 (d, J = 5.3 Hz), 1.33
(d, J = 5.3 Hz), 3H], 3.48 (m, 1H), [3.72 (m), 3.8
(m), 2H], [4.78 (q, J = 5.4 Hz), 4.85 (q, J=5.4 H
z), 1H], 4.82 (m, 1H), 6.76 (bs, 1H); 13C NMR (75
MHz, CDCl3)δ 14.37, 19.72, 25.30, 25.44, 25.63,
(32.02, 32.13), (33.09, 33.17), (34.03, 34.07), (3
6.98, 37.07), (52.15, 52.49), (60.49, 61.52), (75.
97, 76.39), (99.00, 99.35), (168.98, 169.05); IR
(ニート) 3278, 2924, 2852, 1758, 1448,1382, 1150,
1114, 1086, 938, 886 cm-1 分析C14H25NO3 としての計算値: C,65.85; H, 9.87;
N, 5.49. 実測値: C, 66.03; H, 9.71; N, 5.30.
エトキシエトキシ）−２−アゼチジノン(VId-EE) 100%; 無色の油; ［α]D 20 +10.92o (c 1.42, CHCl3);
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.84-1.71 (m, 13H), 1.16
(t, J = 7.0 Hz, 3H), [1.28 (d, J = 5.3 Hz), 1.33
(d, J = 5.3 Hz), 3H], 3.48 (m, 1H), [3.72 (m), 3.8
(m), 2H], [4.78 (q, J = 5.4 Hz), 4.85 (q, J=5.4 H
z), 1H], 4.82 (m, 1H), 6.76 (bs, 1H); 13C NMR (75
MHz, CDCl3)δ 14.37, 19.72, 25.30, 25.44, 25.63,
(32.02, 32.13), (33.09, 33.17), (34.03, 34.07), (3
6.98, 37.07), (52.15, 52.49), (60.49, 61.52), (75.
97, 76.39), (99.00, 99.35), (168.98, 169.05); IR
(ニート) 3278, 2924, 2852, 1758, 1448,1382, 1150,
1114, 1086, 938, 886 cm-1 分析C14H25NO3 としての計算値: C,65.85; H, 9.87;
N, 5.49. 実測値: C, 66.03; H, 9.71; N, 5.30.
【００７９】実施例33 (3R,4S)−４−シクロヘキシル−３−（１−エトキシエ
トキシ）−２−アゼチジノン(VIe-EE) 100%; 白色の固体; mp 87-89℃; ［α]D 20 +83o (c 0.7
6, CH3OH); 1H NMR δ(250 MHz, CDCl3) 0.84 (m, 2H),
1.07-1.34 (m, 9H), 1.66 (m, 6H), 3.32 (m,1H), [3.
42 (q, J = 7.7 Hz), 3.54 (q, J = 7.7 Hz), 3.65 (q,
J = 7.7 Hz),3.74 (q, J = 7.7 Hz), 2H], 4.81 (m, 1
H), [4.80 (m), 4.90 (q, J = 5.2 Hz), 1H], 6.92 (b
s, 1H); IR (CHCl3) 3412, 2989, 2931, 1760, 1443, 1
155, 1114cm-1. 分析C13H27NO3: C, 64.70; H, 9.61;
N, 5.80. 実測値: C, 64.82; H, 9.66; N, 5.64. Ｇが明細書のいずれかに記載された保護基を表す保護β
−ラクタム(VI)を実施例34〜52に記載された調製方法に
従って塩基の存在下で塩化アシル、クロロホルメートま
たは塩化カルバモイルと反応させた。実施例34〜52で得
られたβ−ラクタムをスキーム２に示す。Ｇが異なる保
護基を表すβ−ラクタム(Va)〜(Vd)に関する同定データ
を夫々の実施例に続く夫々のβ−ラクタムの後にリスト
する。 実施例34 １−アシル−３−（ヒドロキシ保護）−４−置換−２−
アゼチジノン(Va)の調製 典型的な操作を(3R,4S)−１−ベンゾイル−３−（エト
キシルエトキシ）−４−フェニル−２−アゼチジノン(V
a-EE)の調製につき記載する。ジクロロメタン20ml中のV
Ia-EE (460mg 、1.9ミリモル）、４（ジメチルアミノ）
ピリジンDMAP(5mg)、及びトリエチルアミン(542ml、3.9
ミリモル)の溶液に、塩化ベンゾイル(340ml、2.9ミリモ
ル)を０℃で攪拌しながら滴下して添加した。冷却浴を
取り外し、その混合物を25℃で２時間攪拌した。その反
応混合物を飽和NH4Cl水溶液そして食塩水で洗浄し、無
水Na2CO3で乾燥させ、真空で濃縮して油状粗生成物を得
た。粗生成物を短いシリカゲルカラム（溶離剤：EtOAc/
ヘキサン=1/5)で精製して純粋なVa-EE(611mg、92％)を
無色の油として得た。IR (ニート) 3064- 2933,1798,
1682, 1450 cm -1; 1H NMR (CDCl3)δ [1.04 (d, J =
5.4 Hz), 1.14 (d, J= 5.4 Hz)] (3H), 1.11-1.17 (m,
3H), 3.23-3.74 (m, 2H), [4.57 (q, J = 5.4 Hz), 4.7
6 (q, J = 5.4 Hz)] (1H), 5.28 (d, J = 6.2 Hz, 1H),
[5.43 (d, J= 6.2 Hz), 5.46 (d, J = 6.2 Hz)] (1H),
7.30-7.65 (m, 8H).
トキシ）−２−アゼチジノン(VIe-EE) 100%; 白色の固体; mp 87-89℃; ［α]D 20 +83o (c 0.7
6, CH3OH); 1H NMR δ(250 MHz, CDCl3) 0.84 (m, 2H),
1.07-1.34 (m, 9H), 1.66 (m, 6H), 3.32 (m,1H), [3.
42 (q, J = 7.7 Hz), 3.54 (q, J = 7.7 Hz), 3.65 (q,
J = 7.7 Hz),3.74 (q, J = 7.7 Hz), 2H], 4.81 (m, 1
H), [4.80 (m), 4.90 (q, J = 5.2 Hz), 1H], 6.92 (b
s, 1H); IR (CHCl3) 3412, 2989, 2931, 1760, 1443, 1
155, 1114cm-1. 分析C13H27NO3: C, 64.70; H, 9.61;
N, 5.80. 実測値: C, 64.82; H, 9.66; N, 5.64. Ｇが明細書のいずれかに記載された保護基を表す保護β
−ラクタム(VI)を実施例34〜52に記載された調製方法に
従って塩基の存在下で塩化アシル、クロロホルメートま
たは塩化カルバモイルと反応させた。実施例34〜52で得
られたβ−ラクタムをスキーム２に示す。Ｇが異なる保
護基を表すβ−ラクタム(Va)〜(Vd)に関する同定データ
を夫々の実施例に続く夫々のβ−ラクタムの後にリスト
する。 実施例34 １−アシル−３−（ヒドロキシ保護）−４−置換−２−
アゼチジノン(Va)の調製 典型的な操作を(3R,4S)−１−ベンゾイル−３−（エト
キシルエトキシ）−４−フェニル−２−アゼチジノン(V
a-EE)の調製につき記載する。ジクロロメタン20ml中のV
Ia-EE (460mg 、1.9ミリモル）、４（ジメチルアミノ）
ピリジンDMAP(5mg)、及びトリエチルアミン(542ml、3.9
ミリモル)の溶液に、塩化ベンゾイル(340ml、2.9ミリモ
ル)を０℃で攪拌しながら滴下して添加した。冷却浴を
取り外し、その混合物を25℃で２時間攪拌した。その反
応混合物を飽和NH4Cl水溶液そして食塩水で洗浄し、無
水Na2CO3で乾燥させ、真空で濃縮して油状粗生成物を得
た。粗生成物を短いシリカゲルカラム（溶離剤：EtOAc/
ヘキサン=1/5)で精製して純粋なVa-EE(611mg、92％)を
無色の油として得た。IR (ニート) 3064- 2933,1798,
1682, 1450 cm -1; 1H NMR (CDCl3)δ [1.04 (d, J =
5.4 Hz), 1.14 (d, J= 5.4 Hz)] (3H), 1.11-1.17 (m,
3H), 3.23-3.74 (m, 2H), [4.57 (q, J = 5.4 Hz), 4.7
6 (q, J = 5.4 Hz)] (1H), 5.28 (d, J = 6.2 Hz, 1H),
[5.43 (d, J= 6.2 Hz), 5.46 (d, J = 6.2 Hz)] (1H),
7.30-7.65 (m, 8H).
【００８０】実施例 35-46 １−アルコキシ−及び１−アリールオキシ−カルボニル
−３−（ヒドロキシ保護）−４−置換−２−アゼチジノ
ン(Vb)の調製 ジクロロメタン20ml中の３−（１−エトキシエトキシ）
−４−置換−２−アゼチジノン2.2ミリモル、DMAP 5m
g、トリエチルアミン4.5ミリモルの溶液に、ジクロロメ
タン5 mlに溶解したアルキルクロロホルメート3.3ミリ
モルを０℃で滴下して添加した。その反応混合物を室温
で一夜攪拌した。有機層を食塩水で数回洗浄し、Na2CO3
で乾燥させ、濃縮した。粗固体をシリカゲルによるクロ
マトグラフィーにより精製してＮ−保護β−ラクタムを
得た。
−３−（ヒドロキシ保護）−４−置換−２−アゼチジノ
ン(Vb)の調製 ジクロロメタン20ml中の３−（１−エトキシエトキシ）
−４−置換−２−アゼチジノン2.2ミリモル、DMAP 5m
g、トリエチルアミン4.5ミリモルの溶液に、ジクロロメ
タン5 mlに溶解したアルキルクロロホルメート3.3ミリ
モルを０℃で滴下して添加した。その反応混合物を室温
で一夜攪拌した。有機層を食塩水で数回洗浄し、Na2CO3
で乾燥させ、濃縮した。粗固体をシリカゲルによるクロ
マトグラフィーにより精製してＮ−保護β−ラクタムを
得た。
【００８１】実施例35 (3R,4S)−１−メトキシカルボニル−３−（１−エトキ
シエトキシ）−４−フェニル−２−アゼチジノン(Vb-a-
EE) 62%;淡黄色の油;［α]D 20 +98.2o (c 1.1, CHCl3); 1H
NMR (250 MHz, CDCl3)δ [0.97 (d, J = 5.4 Hz), 1.08
(d, J = 5.4 Hz), 3H], 1.10 (bt, J = 7.3 Hz, 3H),
[3.21 (dq, J = 9.5, 7.1 Hz), 3.32 (q, J = 7.1 Hz),
3.64 (dq, J =9.5, 7.1 Hz), 2H], [3.76 (s), 3.77
(s), 3H], [4.48 (q, J = 5.4 Hz), 4.69 (q, J = 5.4
Hz), 1H], [5.11 (d, J = 5.9 Hz), 5.14 (d, J = 5.9
Hz), 1H], 5.23 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.34 (m, 5H);
13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ(14.96, 15.07), (19.84,
20.69), 53.59, (60.74, 62.36), (61.14, 61.92), (7
6.21, 77.21), (99.16, 99.56), (127.73, 128.03, 12
8.31, 128.36, 128.62, 128.85), (133.41, 133.58),
(149.51, 149.57), (165.21, 165.67); IR (ニート) 30
33, 2979, 2957, 1821, 1738, 1654, 1440, 1336, 1101
cm-1. 分析C15H19NO5 としての計算値: C, 61.42; H, 6.53;
N, 4.78.実測値: C, 61.55; H, 6.51; N, 4.90.
シエトキシ）−４−フェニル−２−アゼチジノン(Vb-a-
EE) 62%;淡黄色の油;［α]D 20 +98.2o (c 1.1, CHCl3); 1H
NMR (250 MHz, CDCl3)δ [0.97 (d, J = 5.4 Hz), 1.08
(d, J = 5.4 Hz), 3H], 1.10 (bt, J = 7.3 Hz, 3H),
[3.21 (dq, J = 9.5, 7.1 Hz), 3.32 (q, J = 7.1 Hz),
3.64 (dq, J =9.5, 7.1 Hz), 2H], [3.76 (s), 3.77
(s), 3H], [4.48 (q, J = 5.4 Hz), 4.69 (q, J = 5.4
Hz), 1H], [5.11 (d, J = 5.9 Hz), 5.14 (d, J = 5.9
Hz), 1H], 5.23 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.34 (m, 5H);
13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ(14.96, 15.07), (19.84,
20.69), 53.59, (60.74, 62.36), (61.14, 61.92), (7
6.21, 77.21), (99.16, 99.56), (127.73, 128.03, 12
8.31, 128.36, 128.62, 128.85), (133.41, 133.58),
(149.51, 149.57), (165.21, 165.67); IR (ニート) 30
33, 2979, 2957, 1821, 1738, 1654, 1440, 1336, 1101
cm-1. 分析C15H19NO5 としての計算値: C, 61.42; H, 6.53;
N, 4.78.実測値: C, 61.55; H, 6.51; N, 4.90.
【００８２】実施例36 (3R,4S)−１−エトキシカルボニル−３−（１−エトキ
シエトキシ）−４−フェニル−２−アゼチジノン(Vb-b-
EE) 82%;無色の油; ［α]D 20 +100.9o (c 1.08, CHCl3); 1H
NMR (250 MHz, CDCl3)δ [0.95 (d, J = 5.4 Hz), 1.0
6 (d, J = 5.4 Hz), 3H], 1.08 (bt, J = 7.3Hz, 3H),
[1.19 (t, J = 7.1 Hz), 1.20 (t, J = 7.1 Hz), 3H],
[3.20 (dq, J= 9.4, 7.1 Hz), 3.31 (q, J = 7.1 Hz),
3.32 (q, J = 7.1 Hz), 3.63 (dq, J= 9.4, 7.1 Hz), 2
H], [4.18 (q, J = 7.1 Hz), 4.19 (q, J = 7.1 Hz), 2
H], [4.47 (q, J = 5.4 Hz), 4.67 (q, J = 5.4 Hz), 1
H], [5.09 (d, J = 5.8 Hz),5.13 (d, J = 5.8 Hz), 1
H], 5.21 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.30 (m, 5H); 13C NM
R (63 MHz, CDCl3) δ14.14, (14.95, 15.07), (19.86,
20.05), (60.76, 62.35), 62.36, (61.14, 61.90), (7
6.18, 77.20), (99.17, 99.53), (127.73, 128.02, 12
8.25, 128.30, 128.50, 128.63), (133.59, 133.77),
(148.99, 149.05),(165.33, 165.79); IR ( ニート) 29
78, 2934, 1814, 1731, 1646, 1540, 1456, 1323, 117
5, 1096cm-1 分析C16H21NO5 としての計算値: C, 62.
53; H, 6.89; N, 4.56. 実測値: C, 62.45; H, 6.63;
N, 4.83.
シエトキシ）−４−フェニル−２−アゼチジノン(Vb-b-
EE) 82%;無色の油; ［α]D 20 +100.9o (c 1.08, CHCl3); 1H
NMR (250 MHz, CDCl3)δ [0.95 (d, J = 5.4 Hz), 1.0
6 (d, J = 5.4 Hz), 3H], 1.08 (bt, J = 7.3Hz, 3H),
[1.19 (t, J = 7.1 Hz), 1.20 (t, J = 7.1 Hz), 3H],
[3.20 (dq, J= 9.4, 7.1 Hz), 3.31 (q, J = 7.1 Hz),
3.32 (q, J = 7.1 Hz), 3.63 (dq, J= 9.4, 7.1 Hz), 2
H], [4.18 (q, J = 7.1 Hz), 4.19 (q, J = 7.1 Hz), 2
H], [4.47 (q, J = 5.4 Hz), 4.67 (q, J = 5.4 Hz), 1
H], [5.09 (d, J = 5.8 Hz),5.13 (d, J = 5.8 Hz), 1
H], 5.21 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.30 (m, 5H); 13C NM
R (63 MHz, CDCl3) δ14.14, (14.95, 15.07), (19.86,
20.05), (60.76, 62.35), 62.36, (61.14, 61.90), (7
6.18, 77.20), (99.17, 99.53), (127.73, 128.02, 12
8.25, 128.30, 128.50, 128.63), (133.59, 133.77),
(148.99, 149.05),(165.33, 165.79); IR ( ニート) 29
78, 2934, 1814, 1731, 1646, 1540, 1456, 1323, 117
5, 1096cm-1 分析C16H21NO5 としての計算値: C, 62.
53; H, 6.89; N, 4.56. 実測値: C, 62.45; H, 6.63;
N, 4.83.
【００８３】実施例37 (3R,4S)−１−ｎ−ブトキシカルボニル−３−（１−エ
トキシエトキシ）−４−フェニル−２−アゼチジノン(V
b-c-EE) 83%;無色の油; ［α]D 20 +70.4o (c 1.25, CHCl3); 1H
NMR (250 MHz, CDCl3)δ 0.79 (t, J = 7.3 Hz, 3H),
[0.94 (d, J = 5.1 Hz), 1.07 (d, J = 5.1 Hz), 3H],
1.07 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.20 (m, 2H), 1.51 （五
重線, J = 6.7 Hz, 2H), [3.21 (m), 3.30 (q, J = 7.1
Hz), 3.61 (m), 2H], 4.09 (m, 2H), [4.46 (q, J =
5.2 Hz), 4.66 (q, J = 5.2 Hz), 1H], [5.07 (d, J =
5.8 Hz), 5.11 (d, J = 5.8 Hz), 1H], 5.19 (d, J =
5.8 Hz, 1H), 7.28 (m, 5H); 13C NMR(63 MHz, CDCl3)
δ13.50, (14.95, 15.29), 18.71, (19.84, 20.05), 3
0.42,(60.77, 62.33), (61.25, 62.02), 66.51, (76.2
4, 77.26), (99.17, 99.52), (127.76, 128.03, 128.2
2, 128.27, 128.50, 128.60), (133.61, 133.80), (14
8.96, 149.02), (165.40, 165.85); IR (ニート) 2961,
2933, 1817, 1732, 1653,1456, 1394, 1250, 1099cm-1
分析C18H25NO5 としての計算値: C, 64.46; H,7.51;
N, 4.18. 実測値: C, 64.44; H, 7.57; N, 4.24.
トキシエトキシ）−４−フェニル−２−アゼチジノン(V
b-c-EE) 83%;無色の油; ［α]D 20 +70.4o (c 1.25, CHCl3); 1H
NMR (250 MHz, CDCl3)δ 0.79 (t, J = 7.3 Hz, 3H),
[0.94 (d, J = 5.1 Hz), 1.07 (d, J = 5.1 Hz), 3H],
1.07 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.20 (m, 2H), 1.51 （五
重線, J = 6.7 Hz, 2H), [3.21 (m), 3.30 (q, J = 7.1
Hz), 3.61 (m), 2H], 4.09 (m, 2H), [4.46 (q, J =
5.2 Hz), 4.66 (q, J = 5.2 Hz), 1H], [5.07 (d, J =
5.8 Hz), 5.11 (d, J = 5.8 Hz), 1H], 5.19 (d, J =
5.8 Hz, 1H), 7.28 (m, 5H); 13C NMR(63 MHz, CDCl3)
δ13.50, (14.95, 15.29), 18.71, (19.84, 20.05), 3
0.42,(60.77, 62.33), (61.25, 62.02), 66.51, (76.2
4, 77.26), (99.17, 99.52), (127.76, 128.03, 128.2
2, 128.27, 128.50, 128.60), (133.61, 133.80), (14
8.96, 149.02), (165.40, 165.85); IR (ニート) 2961,
2933, 1817, 1732, 1653,1456, 1394, 1250, 1099cm-1
分析C18H25NO5 としての計算値: C, 64.46; H,7.51;
N, 4.18. 実測値: C, 64.44; H, 7.57; N, 4.24.
【００８４】実施例38 (3R,4S)−１−tert−ブトキシカルボニル−３−（１−
エトキシエトキシ）−４−フェニル−２−アゼチジノン
(Vb-d-EE) 83%;白色の固体; mp 90-91℃; ［α]D 20 +70.4o (c 1.2
5, CHCl3); 1H NMR (250 MHz, CDCl3)δ [0.96 (d, J =
5.4 Hz), 1.08 (d, J = 5.4 Hz), 3H], [1.09(t, J =
7.0 Hz), 1.10 (t, J = 7.0 Hz), 3H], [1.36 (s), 1.3
7 (s), 9H], [3.23 (dq, J = 9.5, 7.1 Hz), 3.32 (q,
J = 7.1 Hz), 3.65 (dq, J = 9.5,7.1Hz), 2H], [4.48
(q, J = 5.4 Hz), 4.69 (q, J = 5.4 Hz), 1H], [5.03
(d, J= 5.8 Hz), 5.07 (d, J = 5.8 Hz), 1H], 5.18
(d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.31 (m,5H); 13C NMR (63 MHz,
CDCl3)δ (14.98, 15.08), (19.89, 20.10), 27.84,
(60.74, 62.32), (61.28, 62.08), (75.91, 76.54), (9
9.10, 99.41), (127.76,128.07, 128.20, 128.42, 128.
85), (133.98, 134.16), 147.56, (165.61, 166.04); I
R (CHCl3) 3025, 2982, 2932, 1809, 1725, 1601, 149
7, 1331, 1256, 1152cm-1 分析C18H25NO5 としての計
算値: C, 64.46; H, 7.51; N, 4.18. 実測値: C, 64.
50; H, 7.41; N, 4.17.
エトキシエトキシ）−４−フェニル−２−アゼチジノン
(Vb-d-EE) 83%;白色の固体; mp 90-91℃; ［α]D 20 +70.4o (c 1.2
5, CHCl3); 1H NMR (250 MHz, CDCl3)δ [0.96 (d, J =
5.4 Hz), 1.08 (d, J = 5.4 Hz), 3H], [1.09(t, J =
7.0 Hz), 1.10 (t, J = 7.0 Hz), 3H], [1.36 (s), 1.3
7 (s), 9H], [3.23 (dq, J = 9.5, 7.1 Hz), 3.32 (q,
J = 7.1 Hz), 3.65 (dq, J = 9.5,7.1Hz), 2H], [4.48
(q, J = 5.4 Hz), 4.69 (q, J = 5.4 Hz), 1H], [5.03
(d, J= 5.8 Hz), 5.07 (d, J = 5.8 Hz), 1H], 5.18
(d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.31 (m,5H); 13C NMR (63 MHz,
CDCl3)δ (14.98, 15.08), (19.89, 20.10), 27.84,
(60.74, 62.32), (61.28, 62.08), (75.91, 76.54), (9
9.10, 99.41), (127.76,128.07, 128.20, 128.42, 128.
85), (133.98, 134.16), 147.56, (165.61, 166.04); I
R (CHCl3) 3025, 2982, 2932, 1809, 1725, 1601, 149
7, 1331, 1256, 1152cm-1 分析C18H25NO5 としての計
算値: C, 64.46; H, 7.51; N, 4.18. 実測値: C, 64.
50; H, 7.41; N, 4.17.
【００８５】実施例39 (3R,4S)−３−（１−エトキシエトキシ）−１−フェノ
キシカルボニル−４−フェニル−２−アゼチジノン(Vb-
e-EE) 79%;白色の固体; mp 50-52℃; ［α]D 20 +64.9o (c 0.9
4, CHCl3); 1H NMR (250 MHz, CDCl3)δ [1.00 (d, J =
5.3 Hz), 1.11 (m), 3H], [1.14 (m), 3H], [3.27
(m), 3.35 (q, J = 7.1 Hz), 3.70 (m), 2H], [4.54
(q, J = 5.3 Hz), 4.74 (q, J = 5.3 Hz), 1H], [5.25
(d, J = 5.8 Hz), 5.29 (d, J = 5.8 Hz), 1H], 5.34
(d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.03-7.39 (m, 10H); IR (CHC
l3) 3028, 2981,2934, 1815, 1744, 1591, 1486, 1327,
1192cm-1 分析C20H21NO5 としての計算値: C, 67.5
9; H, 5.96; N, 3.94. 実測値: C, 67.33; H, 6.06;
N, 3.75.
キシカルボニル−４−フェニル−２−アゼチジノン(Vb-
e-EE) 79%;白色の固体; mp 50-52℃; ［α]D 20 +64.9o (c 0.9
4, CHCl3); 1H NMR (250 MHz, CDCl3)δ [1.00 (d, J =
5.3 Hz), 1.11 (m), 3H], [1.14 (m), 3H], [3.27
(m), 3.35 (q, J = 7.1 Hz), 3.70 (m), 2H], [4.54
(q, J = 5.3 Hz), 4.74 (q, J = 5.3 Hz), 1H], [5.25
(d, J = 5.8 Hz), 5.29 (d, J = 5.8 Hz), 1H], 5.34
(d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.03-7.39 (m, 10H); IR (CHC
l3) 3028, 2981,2934, 1815, 1744, 1591, 1486, 1327,
1192cm-1 分析C20H21NO5 としての計算値: C, 67.5
9; H, 5.96; N, 3.94. 実測値: C, 67.33; H, 6.06;
N, 3.75.
【００８６】実施例40 (3R,4S)−３−（１−エトキシエトキシ）−４−フェニ
ル−１−フェニルメトキシカルボニル−２−アゼチジノ
ン(Vb-f-EE) 44%;白色の固体; mp 58-60℃; ［α] D 20 +91.4o (c 1.
16, CHCl3); 1H NMR (250 MHz, CDCl3)δ [0.97 (d, J
= 5.3 Hz), 1.09 (d, J = 5.3 Hz), 3H], [1.10 (t, J
= 7.0 Hz), 1.11 (t, J = 7.0 Hz), 3H], [3.23 (dq, J
= 9.5, 7.1 Hz), 3.33 (q, J = 7.1 Hz), 3.66 (dq, J
= 9.5, 7.1 Hz), 2H], [4.50 (q, J =5.4 Hz), 4.70
(q, J = 5.4 Hz), 1H], [5.13 (d, J = 5.6 Hz), 5.15
(d, J =5.6 Hz), 1H], [5.19 (s), 5.20 (s), 2H], 5.2
3 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.26-7.37 (m,
8H); 13C NMR (63 MHz, CDCl3)δ (14.99, 15.10), (1
9.90, 20.10), (60.83, 62.41), (61.64, 62.14), 68.0
1, (76.31, 77.28), (99.19, 99.53), (127.37, 127.8
6, 128.07, 128.16, 128.36, 128.52, 128.63, 128.8
5), (133.49, 133.68), 134.89, (148.72, 148.78), (1
65.37, 165.81); IR (CHCl3) 3028, 2981, 2934, 1815,
1733, 1604, 1450, 1380, 1004 cm-1. 分析C21H23NO5 としての計算値: C, 68.28; H, 6.28;
N, 3.79. 実測値: C,68.07; H, 6.43; N, 3.72.
ル−１−フェニルメトキシカルボニル−２−アゼチジノ
ン(Vb-f-EE) 44%;白色の固体; mp 58-60℃; ［α] D 20 +91.4o (c 1.
16, CHCl3); 1H NMR (250 MHz, CDCl3)δ [0.97 (d, J
= 5.3 Hz), 1.09 (d, J = 5.3 Hz), 3H], [1.10 (t, J
= 7.0 Hz), 1.11 (t, J = 7.0 Hz), 3H], [3.23 (dq, J
= 9.5, 7.1 Hz), 3.33 (q, J = 7.1 Hz), 3.66 (dq, J
= 9.5, 7.1 Hz), 2H], [4.50 (q, J =5.4 Hz), 4.70
(q, J = 5.4 Hz), 1H], [5.13 (d, J = 5.6 Hz), 5.15
(d, J =5.6 Hz), 1H], [5.19 (s), 5.20 (s), 2H], 5.2
3 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.26-7.37 (m,
8H); 13C NMR (63 MHz, CDCl3)δ (14.99, 15.10), (1
9.90, 20.10), (60.83, 62.41), (61.64, 62.14), 68.0
1, (76.31, 77.28), (99.19, 99.53), (127.37, 127.8
6, 128.07, 128.16, 128.36, 128.52, 128.63, 128.8
5), (133.49, 133.68), 134.89, (148.72, 148.78), (1
65.37, 165.81); IR (CHCl3) 3028, 2981, 2934, 1815,
1733, 1604, 1450, 1380, 1004 cm-1. 分析C21H23NO5 としての計算値: C, 68.28; H, 6.28;
N, 3.79. 実測値: C,68.07; H, 6.43; N, 3.72.
【００８７】実施例41 (3R,4S)−１−tert−ブトキシカルボニル−４−シクロ
ヘキシル−３−（１−エトキシエトキシ）−２−アゼチ
ジノン(Vb-g-EE) 91%;無色の油; ［α] D 20 +62.5o (c 1.12, CHCl3); 1H
NMR (250 MHz, CDCl3) δ 1.10-1.28 (m, 6H), 1.15
(t, J = 7.0 Hz, 3H), [1.27 (d, J = 5.4 Hz),1.31
(d, J = 5.4 Hz), 3H], [1.45 (s), 1.46 (s), 9H], 1.
63-1.70 (m, 5H),[3.43 (dq, J = 9.2, 7.0 Hz), 3.62
(m), 3.75 (d, J = 7.0 Hz), 3.78 (d, J= 7.0 Hz), 2
H], 3.85 (t, J = 6.1 Hz, 1H), [4.78 (q, J = 5.4 H
z), 4.88 (m), 1H], [4.85 (d, J = 6.1 Hz), 4.86 (d,
J = 6.1 Hz), 1H]; 13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ15.0
7, (20.25, 20.37), (26.05, 26.14), 26.26, (27.33,
27.95), (29.05, 29.20), (30.04, 30.23), (37.54, 3
7.64), (61.19, 62.53), (62.06, 62.32), (75.42, 75.
85), 83.06, 100.11, 148.72, (166.70, 166.76); IR
(ニート) 2980, 2931, 2854, 1807, 1725, 1450, 1370,
1329, 1212, 1118cm-1. 分析C18H31NO5 としての計算値: C, 63.32; H, 9.15;
N, 4.10.実測値: C, 63.15; H, 8.97; N, 3.96.
ヘキシル−３−（１−エトキシエトキシ）−２−アゼチ
ジノン(Vb-g-EE) 91%;無色の油; ［α] D 20 +62.5o (c 1.12, CHCl3); 1H
NMR (250 MHz, CDCl3) δ 1.10-1.28 (m, 6H), 1.15
(t, J = 7.0 Hz, 3H), [1.27 (d, J = 5.4 Hz),1.31
(d, J = 5.4 Hz), 3H], [1.45 (s), 1.46 (s), 9H], 1.
63-1.70 (m, 5H),[3.43 (dq, J = 9.2, 7.0 Hz), 3.62
(m), 3.75 (d, J = 7.0 Hz), 3.78 (d, J= 7.0 Hz), 2
H], 3.85 (t, J = 6.1 Hz, 1H), [4.78 (q, J = 5.4 H
z), 4.88 (m), 1H], [4.85 (d, J = 6.1 Hz), 4.86 (d,
J = 6.1 Hz), 1H]; 13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ15.0
7, (20.25, 20.37), (26.05, 26.14), 26.26, (27.33,
27.95), (29.05, 29.20), (30.04, 30.23), (37.54, 3
7.64), (61.19, 62.53), (62.06, 62.32), (75.42, 75.
85), 83.06, 100.11, 148.72, (166.70, 166.76); IR
(ニート) 2980, 2931, 2854, 1807, 1725, 1450, 1370,
1329, 1212, 1118cm-1. 分析C18H31NO5 としての計算値: C, 63.32; H, 9.15;
N, 4.10.実測値: C, 63.15; H, 8.97; N, 3.96.
【００８８】実施例42 (3R,4S)−１−tert−ブトキシカルボニル−３−（１−
エトキシエトキシ）−４−（２−フェニルエテニル）−
２−アゼチジノン(Vb-h-EE) 86%;白色の固体; mp 69-73℃; 1H NMR (300 MHz, CDC
l3) δ[1.16 (t, J = 7.1 Hz), 1.18 (t, J = 7.1 Hz),
3H], [1.25 (d, J = 5.4 Hz), 1.36 (d, J = 5.4 Hz),
3H], 1.48 (s, 9 H), [3.47 (m), 3.62 (m), 3.80
(m), 2H], 4.68 (dd,J = 5.8, 8.8 Hz, 1H), [4.82 (q,
J = 5.4 Hz), 4.91 (q, 5.4 Hz), 1H], [5.09 (d, J =
5.8 Hz), 5.11 (d, J = 5.8 Hz), 1H], [6.23 (dd, J
= 8.8, 15.8Hz), 6.25 (dd, J = 8.8, 15.8 Hz), 1H],
[6.72 (d, J = 15.8 Hz), 6.73 (d,J = 15.8 Hz), 1H],
7.27-7.44 (m, 5H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ14.9
8, 20.31, 27.98, 60.24, 60.85, 61.46, 62.36, 63.5
8, 83.38, 99.63, 99.87, 122.45, 122.63, 126.69, 12
8.20, 128.61, 136.15, 136.34, 136.38, 147.74, 147.
79, 165.33, 165.53; IR (KBr) 3027, 3020, 2984, 293
3, 1809, 1723 cm-1. 分析C20H27NO5 としての計算値: C, 66.46; H, 7.53;
N, 3.88. 実測値: C,66.60; H, 7.50; N, 3.87.
エトキシエトキシ）−４−（２−フェニルエテニル）−
２−アゼチジノン(Vb-h-EE) 86%;白色の固体; mp 69-73℃; 1H NMR (300 MHz, CDC
l3) δ[1.16 (t, J = 7.1 Hz), 1.18 (t, J = 7.1 Hz),
3H], [1.25 (d, J = 5.4 Hz), 1.36 (d, J = 5.4 Hz),
3H], 1.48 (s, 9 H), [3.47 (m), 3.62 (m), 3.80
(m), 2H], 4.68 (dd,J = 5.8, 8.8 Hz, 1H), [4.82 (q,
J = 5.4 Hz), 4.91 (q, 5.4 Hz), 1H], [5.09 (d, J =
5.8 Hz), 5.11 (d, J = 5.8 Hz), 1H], [6.23 (dd, J
= 8.8, 15.8Hz), 6.25 (dd, J = 8.8, 15.8 Hz), 1H],
[6.72 (d, J = 15.8 Hz), 6.73 (d,J = 15.8 Hz), 1H],
7.27-7.44 (m, 5H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ14.9
8, 20.31, 27.98, 60.24, 60.85, 61.46, 62.36, 63.5
8, 83.38, 99.63, 99.87, 122.45, 122.63, 126.69, 12
8.20, 128.61, 136.15, 136.34, 136.38, 147.74, 147.
79, 165.33, 165.53; IR (KBr) 3027, 3020, 2984, 293
3, 1809, 1723 cm-1. 分析C20H27NO5 としての計算値: C, 66.46; H, 7.53;
N, 3.88. 実測値: C,66.60; H, 7.50; N, 3.87.
【００８９】実施例43 (3R,4S)−１−tert−ブトキシカルボニル−３−（１−
エトキシエトキシ）−４−（イソブチル）−２−アゼチ
ジノン(Vb-i-EE) 80%;黄色の油; ［α]D 20 +77.45o (c 0.216, CHCl3); 1
H NMR (300 MHz, CDCl 3)δ 0.89 (d, J = 5.7 Hz, 6H),
1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H), [1.25 (d, J = 5.3 Hz ),
1.31 (d, J = 5.3 Hz), 3H], 1.45 (s, 9H), 1.51-1.6
7 (m, 3H), [3.48 (dq, J = 9.3, 7.1 Hz), 3.55-3.71
(m, 1H), 3.80 (dq, J = 9.3, 7.1 Hz), 2H], 4.08
(q, J = 6.1 Hz, 1H), [4.70 (q, J = 5.3 Hz ), 4.90
(q, J = 5.3 Hz), 1H], 4.85 (d, J = 6.1 Hz, 1H); 13
C NMR (75 MHz, CDCl3) δ14.95, (20.11, 20.28), (2
2.42, 22.59), 22.70, (24.89, 25.07), 27.83, (37.0
3, 37.31), (56.14, 56.38), (61.07, 62.27), (75.65,
75.92), 82.98, 99.91, 148.1, (166.1, 165.9); IR
( ニート) 2931, 2960, 2872, (1790, 1807), (1708, 1
726), (1454, 1465), 1332, 1256, 1048, 1158, 996, 9
55, 857, 834, 770cm-1 分析C16H29NO5 としての計算値: C, 60.93; H, 9.27;
N, 4.44. 実測値: C, 61.19; H, 9.41; N, 4.37.
エトキシエトキシ）−４−（イソブチル）−２−アゼチ
ジノン(Vb-i-EE) 80%;黄色の油; ［α]D 20 +77.45o (c 0.216, CHCl3); 1
H NMR (300 MHz, CDCl 3)δ 0.89 (d, J = 5.7 Hz, 6H),
1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H), [1.25 (d, J = 5.3 Hz ),
1.31 (d, J = 5.3 Hz), 3H], 1.45 (s, 9H), 1.51-1.6
7 (m, 3H), [3.48 (dq, J = 9.3, 7.1 Hz), 3.55-3.71
(m, 1H), 3.80 (dq, J = 9.3, 7.1 Hz), 2H], 4.08
(q, J = 6.1 Hz, 1H), [4.70 (q, J = 5.3 Hz ), 4.90
(q, J = 5.3 Hz), 1H], 4.85 (d, J = 6.1 Hz, 1H); 13
C NMR (75 MHz, CDCl3) δ14.95, (20.11, 20.28), (2
2.42, 22.59), 22.70, (24.89, 25.07), 27.83, (37.0
3, 37.31), (56.14, 56.38), (61.07, 62.27), (75.65,
75.92), 82.98, 99.91, 148.1, (166.1, 165.9); IR
( ニート) 2931, 2960, 2872, (1790, 1807), (1708, 1
726), (1454, 1465), 1332, 1256, 1048, 1158, 996, 9
55, 857, 834, 770cm-1 分析C16H29NO5 としての計算値: C, 60.93; H, 9.27;
N, 4.44. 実測値: C, 61.19; H, 9.41; N, 4.37.
【００９０】実施例44 (3R,4S)−１−tert−ブトキシカルボニル−４−シクロ
ヘキシルメチル−３−（１−エトキシエトキシ）−２−
アゼチジノン(Vb-j-EE) 93%;黄色の油; ［α]D 20 +75.64o (c 0.78, CHCl3); 1H
NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.81-1.74 (m, 13H), 1.19
(t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.48 (s, 9H),[1.30 (d, J = 5.
3 Hz), 1.35 (d, J = 5.3 Hz), 3H], [3.45 (dq, J =
9.3, 7.1 Hz), 3.62-3.71 (m), 3.78 (dq, J = 9.3, 7.
1 Hz), 2H], 4.01 (m, 1H), [4.81 (q, J = 5.3 Hz),
4.91 (q, J = 5.3 Hz), 1H], [4.86 (d, J = 6.1 Hz),
4.87 (d, J = 6.1 Hz), 1H]; 13C NMR (75 MHz, CDCl3)
δ 15.03, 20.19, 20.36,26.10, 26.36, 27.91, (33.1
7, 33.31), (33.35, 33.49), (34.33, 34.58), (35.39,
35.68), (55.77, 55.99), (61.14, 62.21), (75.74, 7
5.90), 82.96, (99.86, 99.95), 147.96, 166.13; IR
(neat) 2979, 2923, 2850, 1719, 1807, 1449, 1336, 1
154cm-1 分析C19H33NO5 としての計算値: C, 64.20;
H, 9.36; N,3.94. 実測値: C, 64.00; H, 9.17; N, 4.
02.
ヘキシルメチル−３−（１−エトキシエトキシ）−２−
アゼチジノン(Vb-j-EE) 93%;黄色の油; ［α]D 20 +75.64o (c 0.78, CHCl3); 1H
NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.81-1.74 (m, 13H), 1.19
(t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.48 (s, 9H),[1.30 (d, J = 5.
3 Hz), 1.35 (d, J = 5.3 Hz), 3H], [3.45 (dq, J =
9.3, 7.1 Hz), 3.62-3.71 (m), 3.78 (dq, J = 9.3, 7.
1 Hz), 2H], 4.01 (m, 1H), [4.81 (q, J = 5.3 Hz),
4.91 (q, J = 5.3 Hz), 1H], [4.86 (d, J = 6.1 Hz),
4.87 (d, J = 6.1 Hz), 1H]; 13C NMR (75 MHz, CDCl3)
δ 15.03, 20.19, 20.36,26.10, 26.36, 27.91, (33.1
7, 33.31), (33.35, 33.49), (34.33, 34.58), (35.39,
35.68), (55.77, 55.99), (61.14, 62.21), (75.74, 7
5.90), 82.96, (99.86, 99.95), 147.96, 166.13; IR
(neat) 2979, 2923, 2850, 1719, 1807, 1449, 1336, 1
154cm-1 分析C19H33NO5 としての計算値: C, 64.20;
H, 9.36; N,3.94. 実測値: C, 64.00; H, 9.17; N, 4.
02.
【００９１】実施例 45-50 １−（Ｎ−一置換−カルバモイル）−３−（ヒドロキシ
保護）−４−置換−２−アゼチジノン(Vd)の調製 テトラヒドロフラン６ml中の３−（１−ヒドロキシ保
護）−４−置換−２−アゼチジノン(VI)0.5ミリモルの
溶液に、ｎ−ブチルリチウム(n-BuLi)0.6ミリモルを-78
℃で滴下して添加した。５分後に、イソシアネート１ミ
リモルを添加した。その反応混合物を-78℃で30分間攪
拌し、飽和NH4Cl溶液２mlの添加により反応を停止し
た。その反応混合物をエーテル30mlで希釈し、有機層を
食塩水で数回洗浄し、Na2CO3で乾燥させ、濃縮した。粗
固体をシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製
して相当するＮ−カルバモイルβ−ラクタム(Vd)を得
た。
保護）−４−置換−２−アゼチジノン(Vd)の調製 テトラヒドロフラン６ml中の３−（１−ヒドロキシ保
護）−４−置換−２−アゼチジノン(VI)0.5ミリモルの
溶液に、ｎ−ブチルリチウム(n-BuLi)0.6ミリモルを-78
℃で滴下して添加した。５分後に、イソシアネート１ミ
リモルを添加した。その反応混合物を-78℃で30分間攪
拌し、飽和NH4Cl溶液２mlの添加により反応を停止し
た。その反応混合物をエーテル30mlで希釈し、有機層を
食塩水で数回洗浄し、Na2CO3で乾燥させ、濃縮した。粗
固体をシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製
して相当するＮ−カルバモイルβ−ラクタム(Vd)を得
た。
【００９２】実施例45 (3R,4S)−３−（１−エトキシエトキシ）−１−フェニ
ルカルバモイル−４−フェニル−２−アゼチジノン(Vd-
a-EE) 66%;淡黄色の固体; mp 152-155℃; ［α]D 20 +87.8o (c
.9, CHCl3); 1H NMR(250 MHz, CDCl3)δ [1.07 (d, J
= 5.4 Hz), 1.13 (d, J = 5.4 Hz), 3H], 1.16 (t, J =
7.1 Hz, 3H), [3.26 (dq, J = 9.5, 7.1 Hz), 3.37
(q, J = 7.1 Hz), 3.39 (q, J = 7.1 Hz), 3.67 (dq, J
= 9.5, 7.1 Hz), 2H], [4.53 (q, J = 5.4 Hz), 4.72
(q, J = 5.4 Hz), 1H], 5.28 (m, 2H), [6.59 (bs), 6.
60 (bs),1H], 7.10-7.55 (m, 10H), 8.68 (bs, 1H); 13
C NMR (63 MHz, CDCl3) δ(15.04, 15.16), (19.98, 2
0.11), (60.99, 62.53), 61.80, (76.05, 76.66), (99.
34,99.70), (119.63, 120.69, 124.37, 127.67, 127.9
5, 128.40, 128.45, 128.67, 128.85, 129.04, 129.12,
130.49), 133.48, (137.03, 137.28), (147.23, 147.2
9), (168.12, 168.52); IR (CHCl3) 3342, 3017, 2982,
2932, 1773, 1719,1602, 1548, 1445, 1312, 1224, 12
10cm-1 分析C20H22N2O4としての計算値: C, 67.78;
H, 6.26; N, 7.90.実測値: C, 67.92; H, 5.98; N, 8.
17
ルカルバモイル−４−フェニル−２−アゼチジノン(Vd-
a-EE) 66%;淡黄色の固体; mp 152-155℃; ［α]D 20 +87.8o (c
.9, CHCl3); 1H NMR(250 MHz, CDCl3)δ [1.07 (d, J
= 5.4 Hz), 1.13 (d, J = 5.4 Hz), 3H], 1.16 (t, J =
7.1 Hz, 3H), [3.26 (dq, J = 9.5, 7.1 Hz), 3.37
(q, J = 7.1 Hz), 3.39 (q, J = 7.1 Hz), 3.67 (dq, J
= 9.5, 7.1 Hz), 2H], [4.53 (q, J = 5.4 Hz), 4.72
(q, J = 5.4 Hz), 1H], 5.28 (m, 2H), [6.59 (bs), 6.
60 (bs),1H], 7.10-7.55 (m, 10H), 8.68 (bs, 1H); 13
C NMR (63 MHz, CDCl3) δ(15.04, 15.16), (19.98, 2
0.11), (60.99, 62.53), 61.80, (76.05, 76.66), (99.
34,99.70), (119.63, 120.69, 124.37, 127.67, 127.9
5, 128.40, 128.45, 128.67, 128.85, 129.04, 129.12,
130.49), 133.48, (137.03, 137.28), (147.23, 147.2
9), (168.12, 168.52); IR (CHCl3) 3342, 3017, 2982,
2932, 1773, 1719,1602, 1548, 1445, 1312, 1224, 12
10cm-1 分析C20H22N2O4としての計算値: C, 67.78;
H, 6.26; N, 7.90.実測値: C, 67.92; H, 5.98; N, 8.
17
【００９３】実施例46 (3R,4S)−tert−ブトキシカルボニル−４−フェニル−
３−（１，１，１−トリクロロエトキシカルボニル）−
２−アゼチジノン(Vb-a-Troc) 白色の固体; mp 122-124℃; ［α]D 20 +28o (c 0.5, CH
Cl3); 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ1.39 (s, 9H), 4.43
(d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 11.7 Hz, 1H),
5.28 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 5.5 Hz, 1
H), 7.30 (m, 5H); 13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ27.81,
60.80, 77.03, 78.76, 84.40, 127.73, 128.58, 129.0
9, 131.55, 147.71, 152.17, 160.34; IR (CHCl3) 301
6, 2976, 1819, 1771, 1732, 1683, 1244cm-1 分析C17H
18Cl3NO6としての計算値: C, 46.54; H, 4.14; N, 3.1
9.実測値: C, 46.33; H, 4.34; N, 3.33.
３−（１，１，１−トリクロロエトキシカルボニル）−
２−アゼチジノン(Vb-a-Troc) 白色の固体; mp 122-124℃; ［α]D 20 +28o (c 0.5, CH
Cl3); 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ1.39 (s, 9H), 4.43
(d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 11.7 Hz, 1H),
5.28 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 5.5 Hz, 1
H), 7.30 (m, 5H); 13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ27.81,
60.80, 77.03, 78.76, 84.40, 127.73, 128.58, 129.0
9, 131.55, 147.71, 152.17, 160.34; IR (CHCl3) 301
6, 2976, 1819, 1771, 1732, 1683, 1244cm-1 分析C17H
18Cl3NO6としての計算値: C, 46.54; H, 4.14; N, 3.1
9.実測値: C, 46.33; H, 4.34; N, 3.33.
【００９４】実施例47 (3R,4S)−３−アセチル−１−tert−ブトキシカルボニ
ル−４−フェニル−２−アゼチジノン(Vb-a-Ac) 白色の固体; mp 63-64℃; ［α]D 20 +32.1o (c 0.81, C
HCl3); 1H NMR (250 MHz, CDCl3)δ 1.37 (s, 9H), 1.6
5 (s, 3H), 5.22 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.83(d, J =
5.5 Hz, 1H), 7.23-7.33 (m, 5H); 3C NMR (63 MHz, CD
Cl3)δ 19.71,27.81, 60.84, 75.94, 84.07, 127.43, 1
28.31, 128.67, 132.44, 147.25, 162.39, 168.83; IR
(CHCl3) 3026, 2984, 1815, 1752, 1731, 1497, 1371,
1286, 1224, 1152, 1024cm-1 分析C6H19NO5としての計
算値: C, 62.94; H, 6.27; N,4.59. 実測値: C, 63.
17; H, 6.14; N, 4.52.
ル−４−フェニル−２−アゼチジノン(Vb-a-Ac) 白色の固体; mp 63-64℃; ［α]D 20 +32.1o (c 0.81, C
HCl3); 1H NMR (250 MHz, CDCl3)δ 1.37 (s, 9H), 1.6
5 (s, 3H), 5.22 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.83(d, J =
5.5 Hz, 1H), 7.23-7.33 (m, 5H); 3C NMR (63 MHz, CD
Cl3)δ 19.71,27.81, 60.84, 75.94, 84.07, 127.43, 1
28.31, 128.67, 132.44, 147.25, 162.39, 168.83; IR
(CHCl3) 3026, 2984, 1815, 1752, 1731, 1497, 1371,
1286, 1224, 1152, 1024cm-1 分析C6H19NO5としての計
算値: C, 62.94; H, 6.27; N,4.59. 実測値: C, 63.
17; H, 6.14; N, 4.52.
【００９５】実施例48 (3R,4S)−１−tert−ブトキシカルバモイル−３−（１
−エトキシエトキシ）−４−フェニル−２−アゼチジノ
ン(Vb-b-EE) 74%;淡黄色の粘稠な油; ［α]D 20 +144.3o (c .7, CHCl
3); 1H NMR (250 MHz,CDCl3) δ[0.96 (d, J = 5.3 H
z), 1.05 (d, J = 5.3 Hz), 3H], 1.10 (t, J =7.1 Hz,
3H), [1.33 (s), 1.34 (s), 9H], [3.21 (dq, J = 9.
3, 7.0 Hz), 3.30 (q, J = 7.0 Hz), 3.33 (q, J = 7.1
Hz), 3.62 (dq, J = 9.1, 7.0 Hz), 2H], [4.46 (q, J
= 5.4 Hz), 4.66 (q, J = 5.4 Hz), 1H], 5.10-5.19
(m, 2H), [6.59 (bs), 6.60 (bs), 1H], 7.23-7.36 (m,
5H); 13C NMR (63 MHz, CDCl3)δ(14.86, 14.99), (1
9.75, 19.95), (28.81, 29.30), (60.62, 61.20), (6
0.80,62.29), (75.57, 76.76), (98.91, 99.34), (127.
07, 127.40, 127.70, 128.17,128.29, 128.53), (133.7
1, 133.86), (148.54, 148.59), (167.67, 168.13); IR
(CHCl3) 3362, 3035, 2977, 2932, 1767, 1710, 1605,
1537, 1457, 1366, 1320, 1282, 1217, 1100cm-1 分
析C18H26N2O4としての計算値: C, 64.65; H, 7.84; N,
8.38. 実測値: C, 64.46; H, 7.75; N, 8.39.
−エトキシエトキシ）−４−フェニル−２−アゼチジノ
ン(Vb-b-EE) 74%;淡黄色の粘稠な油; ［α]D 20 +144.3o (c .7, CHCl
3); 1H NMR (250 MHz,CDCl3) δ[0.96 (d, J = 5.3 H
z), 1.05 (d, J = 5.3 Hz), 3H], 1.10 (t, J =7.1 Hz,
3H), [1.33 (s), 1.34 (s), 9H], [3.21 (dq, J = 9.
3, 7.0 Hz), 3.30 (q, J = 7.0 Hz), 3.33 (q, J = 7.1
Hz), 3.62 (dq, J = 9.1, 7.0 Hz), 2H], [4.46 (q, J
= 5.4 Hz), 4.66 (q, J = 5.4 Hz), 1H], 5.10-5.19
(m, 2H), [6.59 (bs), 6.60 (bs), 1H], 7.23-7.36 (m,
5H); 13C NMR (63 MHz, CDCl3)δ(14.86, 14.99), (1
9.75, 19.95), (28.81, 29.30), (60.62, 61.20), (6
0.80,62.29), (75.57, 76.76), (98.91, 99.34), (127.
07, 127.40, 127.70, 128.17,128.29, 128.53), (133.7
1, 133.86), (148.54, 148.59), (167.67, 168.13); IR
(CHCl3) 3362, 3035, 2977, 2932, 1767, 1710, 1605,
1537, 1457, 1366, 1320, 1282, 1217, 1100cm-1 分
析C18H26N2O4としての計算値: C, 64.65; H, 7.84; N,
8.38. 実測値: C, 64.46; H, 7.75; N, 8.39.
【００９６】実施例49 (3R,4S)−１−ベンジルカルバモイル−３−（１−エト
キシエトキシ）−４−フェニル−２−アゼチジノン(Vb-
c-EE) 50%;淡黄色の粘稠な油; ［α] D 20 +66.2o (c .8, CHCl
3); 1H NMR (250 MHz,CDCl3)δ [0.99 (d, J = 5.5 H
z), 1.08 (d, J = 5.5 Hz), 3H], 1.12 (m, 3H), [3.16
-3.40 (m), 3.63 (m), 2H], [4.35-4.55 (m), 4.69 (q,
J = 5.5 Hz), 3H], 5.21 (m, 2H), [7.03 (bs), 7.05
(bs), 1H], 7.32 (m, 10H); 13C NMR (63MHz, CDCl3)
δ(15.01, 15.14), (19.90, 20.11), 43.83, (60.66, 6
2.44),(60.75, 61.54), (75.93, 77.04), (99.16, 99.5
6), (127.25, 127.64, 127.69, 128.17, 127.93, 128.3
5, 128.55, 128.64, 128.74), (133.59, 133.76), 137.
80,150.02, (167.73, 168.19); IR (CHCl3) 3379, 309
0, 3033, 2980, 2930, 1773,1707, 1604, 1536, 1455,
1319, 1270, 908 cm-1. 分析C21H24N2O4としての計算
値: C, 68.46; H, 6.57; N, 7.60. 実測値: C, 68.3
0; H, 6.66; N, 7.51.
キシエトキシ）−４−フェニル−２−アゼチジノン(Vb-
c-EE) 50%;淡黄色の粘稠な油; ［α] D 20 +66.2o (c .8, CHCl
3); 1H NMR (250 MHz,CDCl3)δ [0.99 (d, J = 5.5 H
z), 1.08 (d, J = 5.5 Hz), 3H], 1.12 (m, 3H), [3.16
-3.40 (m), 3.63 (m), 2H], [4.35-4.55 (m), 4.69 (q,
J = 5.5 Hz), 3H], 5.21 (m, 2H), [7.03 (bs), 7.05
(bs), 1H], 7.32 (m, 10H); 13C NMR (63MHz, CDCl3)
δ(15.01, 15.14), (19.90, 20.11), 43.83, (60.66, 6
2.44),(60.75, 61.54), (75.93, 77.04), (99.16, 99.5
6), (127.25, 127.64, 127.69, 128.17, 127.93, 128.3
5, 128.55, 128.64, 128.74), (133.59, 133.76), 137.
80,150.02, (167.73, 168.19); IR (CHCl3) 3379, 309
0, 3033, 2980, 2930, 1773,1707, 1604, 1536, 1455,
1319, 1270, 908 cm-1. 分析C21H24N2O4としての計算
値: C, 68.46; H, 6.57; N, 7.60. 実測値: C, 68.3
0; H, 6.66; N, 7.51.
【００９７】実施例50 (3R,4S)−３−（１−エトキシエトキシ）−１−エチル
カルバモイル−４−フェニル−２−アゼチジノン(Vd-d-
EE) 63%;淡黄色の油; ［α]D 20 +96.7o (c .9, CHCl3); 1H
NMR (250 MHz, CDCl3)δ[0.96 (d, J = 5.3 Hz), 1.04
(d, J = 5.3 Hz), 3H], 1.05-1.18 (m, 3H),[3.13-3.39
(m), 3.59 (m), 4H], [4.45 (q, J = 5.3 Hz), 4.65
(q, J = 5.3 Hz), 1H], 5.16 (m, 2H), [6.60 (bs), 6.
62 (bs), 1H], 7.27 (m, 5H); 13C NMR(63 MHz, CDCl3)
δ14.98, (19.84, 29.93), 34.79, (60.56, 61.35),
(60.72,62.35), (75.91, 77.03), (99.14, 99.54), (12
7.28, 127.55, 127.85, 128.27, 128.40), (133.74, 13
3.89), (149.87, 149.93), (167.62, 168.07); IR (CHC
l3) 3378, 3035, 2980, 2934, 1774, 1704, 1537, 145
5, 1321, 1271, 1112, 1025 cm-1.
カルバモイル−４−フェニル−２−アゼチジノン(Vd-d-
EE) 63%;淡黄色の油; ［α]D 20 +96.7o (c .9, CHCl3); 1H
NMR (250 MHz, CDCl3)δ[0.96 (d, J = 5.3 Hz), 1.04
(d, J = 5.3 Hz), 3H], 1.05-1.18 (m, 3H),[3.13-3.39
(m), 3.59 (m), 4H], [4.45 (q, J = 5.3 Hz), 4.65
(q, J = 5.3 Hz), 1H], 5.16 (m, 2H), [6.60 (bs), 6.
62 (bs), 1H], 7.27 (m, 5H); 13C NMR(63 MHz, CDCl3)
δ14.98, (19.84, 29.93), 34.79, (60.56, 61.35),
(60.72,62.35), (75.91, 77.03), (99.14, 99.54), (12
7.28, 127.55, 127.85, 128.27, 128.40), (133.74, 13
3.89), (149.87, 149.93), (167.62, 168.07); IR (CHC
l3) 3378, 3035, 2980, 2934, 1774, 1704, 1537, 145
5, 1321, 1271, 1112, 1025 cm-1.
【００９８】実施例 51-52 １−（Ｎ，Ｎ−二置換−カルバモイル）−３−（ヒドロ
キシ保護）−４−置換−２−アゼチジノン(Vd)の調製 典型的な操作を(3R,4S)−(-)−１−モルホリンカルボニ
ル−３−（１−エトキシエトキシ）−４−フェニル−２
−アゼチジノン(Vc-b)の調製につき記載する。CH2Cl2２
ml中の３−（１−エトキシエトキシ）−４−フェニル−
２−アゼチジノンVIa-EE30mg(0.13ミリモル)の溶液に、
DMAP 2mg及びトリエチルアミン0.05mlを室温で添加し
た。５分後に、モルホリンカルボニルクロリド22.9mg
(0.15ミリモル)を添加した。その反応混合物を室温で２
時間攪拌した。その反応混合物をCH2Cl220mlで希釈し、
有機層を食塩水で２回洗浄し、Na2CO3で乾燥させ、濃縮
した。粗固体生成物をシリカゲルによるクロマトグラフ
ィーにより精製して純粋なVc-bを得た。87％；淡黄色の
油； 1H NMR (250 MHz, CDCl3)δ [0.90 (d, J = 5.3H
z), 1.01 (d, J = 5.3 Hz)] (3H), [1.04 (t, J = 7.1
Hz), 1.18 (t, J = 7.1 Hz)] (3H), 3.20 (m, 4H), [3.
28 (m), 3.53 (m), 3.67 (m)] (2H), 3.60 (m,4H), [4.
41 (q, J = 5.3 Hz), 4.63 (q, J = 5.3 Hz)] (1H),
[5.07 (d, J = 5.8 Hz), 5.08 (d, J = 5.8 Hz)] (1H),
[5.29 (d, J = 5.8 Hz), 5.32 (d, J =5.8 Hz)] (1H),
7.23-7.27 (m, 5H).
キシ保護）−４−置換−２−アゼチジノン(Vd)の調製 典型的な操作を(3R,4S)−(-)−１−モルホリンカルボニ
ル−３−（１−エトキシエトキシ）−４−フェニル−２
−アゼチジノン(Vc-b)の調製につき記載する。CH2Cl2２
ml中の３−（１−エトキシエトキシ）−４−フェニル−
２−アゼチジノンVIa-EE30mg(0.13ミリモル)の溶液に、
DMAP 2mg及びトリエチルアミン0.05mlを室温で添加し
た。５分後に、モルホリンカルボニルクロリド22.9mg
(0.15ミリモル)を添加した。その反応混合物を室温で２
時間攪拌した。その反応混合物をCH2Cl220mlで希釈し、
有機層を食塩水で２回洗浄し、Na2CO3で乾燥させ、濃縮
した。粗固体生成物をシリカゲルによるクロマトグラフ
ィーにより精製して純粋なVc-bを得た。87％；淡黄色の
油； 1H NMR (250 MHz, CDCl3)δ [0.90 (d, J = 5.3H
z), 1.01 (d, J = 5.3 Hz)] (3H), [1.04 (t, J = 7.1
Hz), 1.18 (t, J = 7.1 Hz)] (3H), 3.20 (m, 4H), [3.
28 (m), 3.53 (m), 3.67 (m)] (2H), 3.60 (m,4H), [4.
41 (q, J = 5.3 Hz), 4.63 (q, J = 5.3 Hz)] (1H),
[5.07 (d, J = 5.8 Hz), 5.08 (d, J = 5.8 Hz)] (1H),
[5.29 (d, J = 5.8 Hz), 5.32 (d, J =5.8 Hz)] (1H),
7.23-7.27 (m, 5H).
【００９９】実施例52 (3R,4S)−(-)−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）
−３−（１−エトキシエトキシ）−４−フェニル−２−
アゼチジノン(Vc-a) 55%;無色の液体; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ[0.98
(d, J = 5.4 Hz), 1.10(d, J = 5.4 Hz)] (3H), 1.12
(t, J = 7.1 Hz), 1.13 (t, J = 7.1 Hz), 3H],3.16 (b
s, 6H), [3.37 (m), 3.67 (m)] (2H), [4.47 (q, J =
5.4 Hz), 4.71 (q, J = 5.4 Hz)] (1H), [5.11 (d, J =
5.7 Hz), 5.12 (d, J = 5.7 Hz)] (1H),5.34 (t, J =
5.7 Hz, 1H), 7.34 (m, 5H).
−３−（１−エトキシエトキシ）−４−フェニル−２−
アゼチジノン(Vc-a) 55%;無色の液体; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ[0.98
(d, J = 5.4 Hz), 1.10(d, J = 5.4 Hz)] (3H), 1.12
(t, J = 7.1 Hz), 1.13 (t, J = 7.1 Hz), 3H],3.16 (b
s, 6H), [3.37 (m), 3.67 (m)] (2H), [4.47 (q, J =
5.4 Hz), 4.71 (q, J = 5.4 Hz)] (1H), [5.11 (d, J =
5.7 Hz), 5.12 (d, J = 5.7 Hz)] (1H),5.34 (t, J =
5.7 Hz, 1H), 7.34 (m, 5H).
【０１００】以下の実施例53-56は天然の化合物である1
4-OH-DAB(これは商業上入手された)を使用することによ
るバカチン(III)及び(IV)の調製方法を示す。バカチン
(IIIa)、(IIIb)、(IIIb)及び(IVa)に関する同定データ
をこれらの実施例の後に示す。 実施例53 ７，10−ジTroc−14−ヒドロキシ−10−デアセチルバカ
チン−III−１，14−カーボネート(IIIa)の調製 14−ヒドロキシ−10−デアセチルバカチンIII (14-OH-D
AB)(910 mg、1.63ミリモル)を無水ピリジン18mlに溶解
した。その溶液を80℃に加熱し、トリクロロエチルクロ
ロホルメート１mlを添加した。５分間攪拌した後、トリ
クロロエチルクロロホルメート更に0.4 mlを添加し、そ
の混合物を30秒間攪拌した（トリクロロエチルクロロホ
ルメートの合計量：1.4 ml、2.15g、9.71ミリモル、約
６当量）。反応フラスコを油浴から取り出し、その反応
混合物を薄層クロマトグラフィー(TLC)によりチェック
して反応の完結を確かめた。次いで、メタノール数滴及
び氷の片を添加して過剰のクロロホルメートを除去し
た。その反応混合物をCHCl3で抽出し、その抽出液を0.1
Nの塩酸そして飽和食塩水で洗浄した。無水MgSO4で乾燥
させ、溶媒を除去した後、溶離剤としてEtOAc/ヘキサン
(1:1)を使用して残渣をシリカゲルによるカラムクロマ
トグラフィーにより精製してIIIa 1.16g(75％)を白色の
固体として得た。IIIaに関する同定データを以下に示
す。1H NMR (CDCl3)δ 1.20 (s, 3H, H17), 1.28 (s, 3
H, H16), 1.88 (s, 3H, H19), 2.08 (m, 1H, H6 ), 2.1
8 (s, 3H, H18), 2.33, (s, 3H, 4-OAc), 2.63 (m, 1H,
H6),3.75 (bs, 1H, H14), 3.82 (d, J = 7.1Hz, 1H, H
3), 4.20 (d, J = 8.4Hz, 1H,H20 ), 4.34 (d, J = 8.4
Hz, 1H, H20 ), 4.61 (d, J = 11.8Hz, 1H, Troc),4.7
9 (s, 2H, Troc), 4.91 (d, J = 11.8Hz, 1H, Troc),
4.97 (bs, 1H, H5), 5.01 (bs, 1H, OH), 5.01 (bs, 1
H, H13), 5.59, (dd, J = 7.2, 10.6Hz, 1H, H7), 6.10
(d, J = 7.1Hz, 1H, H2), 6.25 (s, 1H, H10), 7.50
(m, 2H), 7.65(m,1H), 8.03 (d, 2H); 13C NMR (CDC
l3) δ 10.80, 15.22, 21.56, 22.21, 25.63, 33.05, 4
1.28, 46.71, 56.44, 68.93, 71.79, 75.78, 76.00, 7
6.54, 77.56,79.03, 79.91, 83.49, 84.09, 88.25, 94.
10, 127.87, 129.01, 129.86, 130.92, 134.38, 144.8
1, 152.76, 153.12, 153.18, 164.73, 170.64, 199.97.
4-OH-DAB(これは商業上入手された)を使用することによ
るバカチン(III)及び(IV)の調製方法を示す。バカチン
(IIIa)、(IIIb)、(IIIb)及び(IVa)に関する同定データ
をこれらの実施例の後に示す。 実施例53 ７，10−ジTroc−14−ヒドロキシ−10−デアセチルバカ
チン−III−１，14−カーボネート(IIIa)の調製 14−ヒドロキシ−10−デアセチルバカチンIII (14-OH-D
AB)(910 mg、1.63ミリモル)を無水ピリジン18mlに溶解
した。その溶液を80℃に加熱し、トリクロロエチルクロ
ロホルメート１mlを添加した。５分間攪拌した後、トリ
クロロエチルクロロホルメート更に0.4 mlを添加し、そ
の混合物を30秒間攪拌した（トリクロロエチルクロロホ
ルメートの合計量：1.4 ml、2.15g、9.71ミリモル、約
６当量）。反応フラスコを油浴から取り出し、その反応
混合物を薄層クロマトグラフィー(TLC)によりチェック
して反応の完結を確かめた。次いで、メタノール数滴及
び氷の片を添加して過剰のクロロホルメートを除去し
た。その反応混合物をCHCl3で抽出し、その抽出液を0.1
Nの塩酸そして飽和食塩水で洗浄した。無水MgSO4で乾燥
させ、溶媒を除去した後、溶離剤としてEtOAc/ヘキサン
(1:1)を使用して残渣をシリカゲルによるカラムクロマ
トグラフィーにより精製してIIIa 1.16g(75％)を白色の
固体として得た。IIIaに関する同定データを以下に示
す。1H NMR (CDCl3)δ 1.20 (s, 3H, H17), 1.28 (s, 3
H, H16), 1.88 (s, 3H, H19), 2.08 (m, 1H, H6 ), 2.1
8 (s, 3H, H18), 2.33, (s, 3H, 4-OAc), 2.63 (m, 1H,
H6),3.75 (bs, 1H, H14), 3.82 (d, J = 7.1Hz, 1H, H
3), 4.20 (d, J = 8.4Hz, 1H,H20 ), 4.34 (d, J = 8.4
Hz, 1H, H20 ), 4.61 (d, J = 11.8Hz, 1H, Troc),4.7
9 (s, 2H, Troc), 4.91 (d, J = 11.8Hz, 1H, Troc),
4.97 (bs, 1H, H5), 5.01 (bs, 1H, OH), 5.01 (bs, 1
H, H13), 5.59, (dd, J = 7.2, 10.6Hz, 1H, H7), 6.10
(d, J = 7.1Hz, 1H, H2), 6.25 (s, 1H, H10), 7.50
(m, 2H), 7.65(m,1H), 8.03 (d, 2H); 13C NMR (CDC
l3) δ 10.80, 15.22, 21.56, 22.21, 25.63, 33.05, 4
1.28, 46.71, 56.44, 68.93, 71.79, 75.78, 76.00, 7
6.54, 77.56,79.03, 79.91, 83.49, 84.09, 88.25, 94.
10, 127.87, 129.01, 129.86, 130.92, 134.38, 144.8
1, 152.76, 153.12, 153.18, 164.73, 170.64, 199.97.
【０１０１】実施例54 14−アセチル−７，10−ジTroc−14−ヒドロキシDAB(II
Ib)の調製 ピリジン30ml中の７，10−ジTroc−14−ヒドロキシ−10
−デアセチルバカチンIII (IIIa) 594mg(0.654ミリモ
ル)の溶液に、塩化アセチル230 ml(3.27ミリモル、５当
量）を-10℃で添加した。その反応混合物を-10℃で24時
間攪拌した。その反応混合物をEtOAcで抽出し、0.1Nの
塩酸そして食塩水で洗浄した。抽出液を無水MgSO4で乾
燥させ、真空で濃縮して粗生成物を得た。溶離剤として
EtOAc/ヘキサン(1:1)を使用して粗生成物をシリカゲル
によるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製
してIIIb 402mg(65％)を下記の同定データを有する白色
の固体として得た。 mp 225-226℃; 1H NMR (CDCl3)δ
1.10 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 2.02
(s, 3H), 2.05 (m, 1H, H6 ), 2.19 (s, 3H), 2.38 (s,
3H), 2.64 (m, 1H, H6 ), 2.74 (s, 1H, OH), 3.19 (b
s, 1H, OH), 3.98 (d,J = 7.3 Hz, 1H, H3), 4.23 (d,
J = 8.4 Hz, 1H, H20 ), 4.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H, H
20 ), 4.61 (d, J = 11.8 Hz, 1H, TROC), 4.72 (m, 1
H, H13), 4.77(d, J = 7.1 Hz, 1H, TROC), 4.91 (d, J
= 11.8 Hz, 1H, TROC), 4.98 (m, 1H,H5), 5.39 (d, J
= 5.4 Hz, 1H, H14), 5.62 (dd, J = 7.1, 10.5 Hz, 1
H, H7), 5.84 (d, J = 7.3 Hz, 1H, H2), 6.30 (s, 1H,
H10), 7.44 - 7.62 (m, 3H),8.03- 8.06 (m, 2H). 分
析C37H40Cl6O16: C, 46.61; H, 4.23.実測値: C, 46.8
0; H, 4.39.
Ib)の調製 ピリジン30ml中の７，10−ジTroc−14−ヒドロキシ−10
−デアセチルバカチンIII (IIIa) 594mg(0.654ミリモ
ル)の溶液に、塩化アセチル230 ml(3.27ミリモル、５当
量）を-10℃で添加した。その反応混合物を-10℃で24時
間攪拌した。その反応混合物をEtOAcで抽出し、0.1Nの
塩酸そして食塩水で洗浄した。抽出液を無水MgSO4で乾
燥させ、真空で濃縮して粗生成物を得た。溶離剤として
EtOAc/ヘキサン(1:1)を使用して粗生成物をシリカゲル
によるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製
してIIIb 402mg(65％)を下記の同定データを有する白色
の固体として得た。 mp 225-226℃; 1H NMR (CDCl3)δ
1.10 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 2.02
(s, 3H), 2.05 (m, 1H, H6 ), 2.19 (s, 3H), 2.38 (s,
3H), 2.64 (m, 1H, H6 ), 2.74 (s, 1H, OH), 3.19 (b
s, 1H, OH), 3.98 (d,J = 7.3 Hz, 1H, H3), 4.23 (d,
J = 8.4 Hz, 1H, H20 ), 4.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H, H
20 ), 4.61 (d, J = 11.8 Hz, 1H, TROC), 4.72 (m, 1
H, H13), 4.77(d, J = 7.1 Hz, 1H, TROC), 4.91 (d, J
= 11.8 Hz, 1H, TROC), 4.98 (m, 1H,H5), 5.39 (d, J
= 5.4 Hz, 1H, H14), 5.62 (dd, J = 7.1, 10.5 Hz, 1
H, H7), 5.84 (d, J = 7.3 Hz, 1H, H2), 6.30 (s, 1H,
H10), 7.44 - 7.62 (m, 3H),8.03- 8.06 (m, 2H). 分
析C37H40Cl6O16: C, 46.61; H, 4.23.実測値: C, 46.8
0; H, 4.39.
【０１０２】実施例55 14−ヒドロキシ−２−シクロヘキサンカルボニル−２−
デベンゾイル−10−デアセチルバカチンIII (III-B)の
調製 MeOH(8ml)及びEtOAc(2 ml)中の14−ヒドロキシ−10−デ
アセチルバカチンIII(500mg、0.899ミリモル)及び５％
のRh-C触媒(50mg)の懸濁液を50℃で900psiの水素で36時
間にわたって水素化した。その反応混合物を室温に冷却
した後、水素ガスを解放し、触媒を濾別し、溶媒を真空
で蒸発させて粗生成物を得た。溶離剤としてEtOAc/ヘキ
サン(1:1)を使用して粗生成物をシリカゲルによるカラ
ムクロマトグラフィーにより精製してIII-B 498mg(98
％)を下記の同定データを有する白色の固体として得
た。1H NMR (DMSO-d6)δ 0.88 (s, 6H), 1.46 (s, 3H),
1.86(s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.12-2.24 (m, 13H), 3.
59 (m,2H), 3.93 (d, J = 8.0Hz, 1H), 3.99 (d, J =
7.0 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.36 (m, 1
H), 4.39 (s, 1H), 4.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.88
(bd, J = 9.1 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.
08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 7.1 Hz,1H),
5.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 6.3 Hz, 1
H); 13C NMR (DMSO-d 6) δ9.36, 14.51, 21.14, 22.05,
24.82, 25.04, 25.23, 26.40, 28.11, 28.44, 36.41,
42.04, 42.56, 45.78, 57.17, 70.70, 72.21, 73.22, 7
4.08, 74.54,75.05, 75.39, 79.80, 83.58, 135.15, 13
9.11, 169.52, 174.62, 209.87.
デベンゾイル−10−デアセチルバカチンIII (III-B)の
調製 MeOH(8ml)及びEtOAc(2 ml)中の14−ヒドロキシ−10−デ
アセチルバカチンIII(500mg、0.899ミリモル)及び５％
のRh-C触媒(50mg)の懸濁液を50℃で900psiの水素で36時
間にわたって水素化した。その反応混合物を室温に冷却
した後、水素ガスを解放し、触媒を濾別し、溶媒を真空
で蒸発させて粗生成物を得た。溶離剤としてEtOAc/ヘキ
サン(1:1)を使用して粗生成物をシリカゲルによるカラ
ムクロマトグラフィーにより精製してIII-B 498mg(98
％)を下記の同定データを有する白色の固体として得
た。1H NMR (DMSO-d6)δ 0.88 (s, 6H), 1.46 (s, 3H),
1.86(s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.12-2.24 (m, 13H), 3.
59 (m,2H), 3.93 (d, J = 8.0Hz, 1H), 3.99 (d, J =
7.0 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.36 (m, 1
H), 4.39 (s, 1H), 4.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.88
(bd, J = 9.1 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.
08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 7.1 Hz,1H),
5.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 6.3 Hz, 1
H); 13C NMR (DMSO-d 6) δ9.36, 14.51, 21.14, 22.05,
24.82, 25.04, 25.23, 26.40, 28.11, 28.44, 36.41,
42.04, 42.56, 45.78, 57.17, 70.70, 72.21, 73.22, 7
4.08, 74.54,75.05, 75.39, 79.80, 83.58, 135.15, 13
9.11, 169.52, 174.62, 209.87.
【０１０３】実施例56 ７，10−ジTroc−14−ヒドロキシ−10−デアセチルバカ
チンIII(IVa)の調製 14−ヒドロキシ−10−デアセチルバカチンIII (14-OH-D
AB)(900mg 、1.61ミリモル)を無水ピリジン18mlに溶解
した。その溶液を80℃に加熱し、トリクロロエチルクロ
ロホルメート0.92ml(1.42g、6.44ミリモル、４当量）を
添加した。５分間攪拌した後、反応フラスコを油浴から
取り出し、その反応混合物を薄層クロマトグラフィー(T
LC)によりチェックして反応の完結を確かめた。次い
で、メタノール数滴及び氷の片を添加して過剰のクロロ
ホルメートを除去した。その反応混合物をCHCl3で抽出
し、その抽出液を0.1Nの塩酸そして飽和食塩水で洗浄し
た。無水MgSO4で乾燥させ、溶媒を除去した後、溶離剤
としてEtOAc/ヘキサン(1:1)を使用して残渣をシリカゲ
ルによるカラムクロマトグラフィーにより精製してIVa8
08mg(55％) を白色の固体として得た。1H NMR (CDCl3)
δ 1.10 (s, 3H, H17),1.18 (s, 3H, H16), 1.83 (s, 3
H, H19), 2.02 (m, 1H, H6 ), 2.14 (s, 3H, H18), 2.3
0 (s, 3H, 4-OAc), 2.61 (m, 1H, H6 ), 3.22 (m, 1H,
OH), 3.61 (s, 1H, OH), 3.66 (m, 1H, OH), 3.89 (d,
J = 7.1 Hz, H3), 4.01 (m, 1H, H14), 4.18 (d, J =
8.4 Hz, 1H, H20 ), 4.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H, H20 ),
4.60 (d,J = 11.9 Hz, 1H, Troc), 4.73 (m, 1H, H1
3), 4.77 (s, 2H, Troc), 4.83 (d,J = 11.9 Hz, 1H, T
roc), 4.95 (m, 1H, H5), 5.57 (dd, J = 7.1, 10.6 H
z, 1H, H7), 5.79 (d, J = 7.1 Hz, 1H, H2), 6.24 (s,
1H, H10), 7.40-7.60 (m, 3H), 8.02 (bd, 2H).
チンIII(IVa)の調製 14−ヒドロキシ−10−デアセチルバカチンIII (14-OH-D
AB)(900mg 、1.61ミリモル)を無水ピリジン18mlに溶解
した。その溶液を80℃に加熱し、トリクロロエチルクロ
ロホルメート0.92ml(1.42g、6.44ミリモル、４当量）を
添加した。５分間攪拌した後、反応フラスコを油浴から
取り出し、その反応混合物を薄層クロマトグラフィー(T
LC)によりチェックして反応の完結を確かめた。次い
で、メタノール数滴及び氷の片を添加して過剰のクロロ
ホルメートを除去した。その反応混合物をCHCl3で抽出
し、その抽出液を0.1Nの塩酸そして飽和食塩水で洗浄し
た。無水MgSO4で乾燥させ、溶媒を除去した後、溶離剤
としてEtOAc/ヘキサン(1:1)を使用して残渣をシリカゲ
ルによるカラムクロマトグラフィーにより精製してIVa8
08mg(55％) を白色の固体として得た。1H NMR (CDCl3)
δ 1.10 (s, 3H, H17),1.18 (s, 3H, H16), 1.83 (s, 3
H, H19), 2.02 (m, 1H, H6 ), 2.14 (s, 3H, H18), 2.3
0 (s, 3H, 4-OAc), 2.61 (m, 1H, H6 ), 3.22 (m, 1H,
OH), 3.61 (s, 1H, OH), 3.66 (m, 1H, OH), 3.89 (d,
J = 7.1 Hz, H3), 4.01 (m, 1H, H14), 4.18 (d, J =
8.4 Hz, 1H, H20 ), 4.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H, H20 ),
4.60 (d,J = 11.9 Hz, 1H, Troc), 4.73 (m, 1H, H1
3), 4.77 (s, 2H, Troc), 4.83 (d,J = 11.9 Hz, 1H, T
roc), 4.95 (m, 1H, H5), 5.57 (dd, J = 7.1, 10.6 H
z, 1H, H7), 5.79 (d, J = 7.1 Hz, 1H, H2), 6.24 (s,
1H, H10), 7.40-7.60 (m, 3H), 8.02 (bd, 2H).
【０１０４】実施例57-62 は先の実施例で調製されたバ
カチン(III) 及び(IV)とβ−ラクタム(V) のカップリン
グによる本発明のタキサンの合成を記載する。そのカッ
プリング反応はスキーム３及び４に示されたように塩基
の存在下で起こった。実施例57において、C7及びC10 に
あるヒドロキシル基を保護したが、脱保護を実施例58で
行った。実施例59では、カップリング及び脱保護の両方
をタキサンIb及びIcの両方の合成につき行った。
カチン(III) 及び(IV)とβ−ラクタム(V) のカップリン
グによる本発明のタキサンの合成を記載する。そのカッ
プリング反応はスキーム３及び４に示されたように塩基
の存在下で起こった。実施例57において、C7及びC10 に
あるヒドロキシル基を保護したが、脱保護を実施例58で
行った。実施例59では、カップリング及び脱保護の両方
をタキサンIb及びIcの両方の合成につき行った。
【０１０５】実施例 57-62 ７,10−ジTroc−10−デアセチル−14−ヒドロキシ−タ
クソール−１，14−カーボネート(Ia-ジTroc)の合成 THF3.0ml中のバカチンIIIa (86.9mg、0.093ミリモル)及
びＮ−ベンゾイル−β−ラクタムVa-a-EE (47.3mg、0.1
4ミリモル)の溶液に、ナトリウムヘキサメチルジシラジ
ド(NaHMDS)0.13 ml(1.2 当量、THF中0.85Mの溶液)を-40
℃で30分間の期間にわたって添加した。その反応混合物
のTLC 分析はバカチンIIIaが完全に消費されたことを明
らかにした。その反応混合物を飽和NH4Cl溶液10mlで反
応停止した。その反応混合物をエーテル(10 ml x 3)、
次にジクロロメタン(10 ml)で抽出し、合わせた抽出液
を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃
縮して粗生成物を得た。溶離剤としてEtOAc/ヘキサン(1
/2)を使用して粗生成物をカラムクロマトグラフィーに
より精製して２’−EE−７，10−ジTroc−10−デアセチ
ル−14−ヒドロキシ−タクソール−１，14−カーボネー
ト95.9mgを白色の固体として得た。この化合物をTHF 中
で室温で１時間にわたって0.5Nの塩酸で処理した。その
反応混合物を乾燥させ、溶離剤としてEtOAc/ヘキサン(2
/3) を使用してシリカゲルによるクロマトグラフィーに
より精製してタキサンIa-ジTroc 65.5mg( 全収率75％)
を下記の同定データを有する白色の固体として得た。:
mp 178-180℃; ［α]D 20 -5.9o (c 0.85, CHCl3); 1H N
MR (CDCl3)δ1.30 (s, 6H, H16,H17), 1.89 (s, 3H, H1
9), 1.92, (s, 3H, H18), 2.08 (m, 1H, H6 ), 2.56
(s,3H, 4-OAc), 2.62 (m, 1H, H6 ), 3.81 (d, J = 7.4
Hz, 1H, H3), 4.09 (bs, 1H, 2'-OH), 4.24 (d, J = 8.
5Hz, 1H, H20), 4.31, (d, J = 8.5Hz, 1H, H20 ),4.60
(d, J = 11.9Hz, 1H, Troc), 4.76 (s,2H, Troc), 4.8
7-4.94 (m, 4H, Troc,H5, H2', H14), 5.55 (dd, J =
7.1, 10.5Hz, 1H, H7), 5.93 (dd, J = 2.8,8.9Hz, 1H,
H3'), 6.11 (d, J = 7.4Hz, 1H, H2), 6.19 (s, 1H, H
10), 6.47 (d, J = 6.2Hz, 1H, H13), 7.21 (d, J = 8.
9Hz, 1H, NH), 7.31-7.64 (m, 11H),7.75 (d, J = 7.4H
z, 2H), 8.12 (d, J = 7.4Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3)
δ10.93, 14.63, 22.39, 22.51, 25.39, 33.07, 41.64,
46.39, 54.92, 56.47, 68.88,73.87, 74.42, 75.78, 7
5.88, 77.22, 77.45, 78.29, 79.61, 80.17, 83.59, 8
8.01, 94.02, 94.07, 126.80, 127.31, 127.73, 128.3
4, 128.64, 129.07 (2),130.16, 132.04, 132.46, 133.
44, 134.35, 137.53, 139.71, 151.63, 153.06,153.15,
164.79, 167.69, 171.37, 172.03, 199.33; IR (CHCl
3) 3038, 2951,1820, 1761, 1737, 1667, 1479, 1379,
1250, 1220; 分析C52H49NCl6O19 としての計算値: C, 5
1.85; H, 4.10; N, 1.16. 実測値: C, 51.67; H, 3.8
6; N, 1.13.
クソール−１，14−カーボネート(Ia-ジTroc)の合成 THF3.0ml中のバカチンIIIa (86.9mg、0.093ミリモル)及
びＮ−ベンゾイル−β−ラクタムVa-a-EE (47.3mg、0.1
4ミリモル)の溶液に、ナトリウムヘキサメチルジシラジ
ド(NaHMDS)0.13 ml(1.2 当量、THF中0.85Mの溶液)を-40
℃で30分間の期間にわたって添加した。その反応混合物
のTLC 分析はバカチンIIIaが完全に消費されたことを明
らかにした。その反応混合物を飽和NH4Cl溶液10mlで反
応停止した。その反応混合物をエーテル(10 ml x 3)、
次にジクロロメタン(10 ml)で抽出し、合わせた抽出液
を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃
縮して粗生成物を得た。溶離剤としてEtOAc/ヘキサン(1
/2)を使用して粗生成物をカラムクロマトグラフィーに
より精製して２’−EE−７，10−ジTroc−10−デアセチ
ル−14−ヒドロキシ−タクソール−１，14−カーボネー
ト95.9mgを白色の固体として得た。この化合物をTHF 中
で室温で１時間にわたって0.5Nの塩酸で処理した。その
反応混合物を乾燥させ、溶離剤としてEtOAc/ヘキサン(2
/3) を使用してシリカゲルによるクロマトグラフィーに
より精製してタキサンIa-ジTroc 65.5mg( 全収率75％)
を下記の同定データを有する白色の固体として得た。:
mp 178-180℃; ［α]D 20 -5.9o (c 0.85, CHCl3); 1H N
MR (CDCl3)δ1.30 (s, 6H, H16,H17), 1.89 (s, 3H, H1
9), 1.92, (s, 3H, H18), 2.08 (m, 1H, H6 ), 2.56
(s,3H, 4-OAc), 2.62 (m, 1H, H6 ), 3.81 (d, J = 7.4
Hz, 1H, H3), 4.09 (bs, 1H, 2'-OH), 4.24 (d, J = 8.
5Hz, 1H, H20), 4.31, (d, J = 8.5Hz, 1H, H20 ),4.60
(d, J = 11.9Hz, 1H, Troc), 4.76 (s,2H, Troc), 4.8
7-4.94 (m, 4H, Troc,H5, H2', H14), 5.55 (dd, J =
7.1, 10.5Hz, 1H, H7), 5.93 (dd, J = 2.8,8.9Hz, 1H,
H3'), 6.11 (d, J = 7.4Hz, 1H, H2), 6.19 (s, 1H, H
10), 6.47 (d, J = 6.2Hz, 1H, H13), 7.21 (d, J = 8.
9Hz, 1H, NH), 7.31-7.64 (m, 11H),7.75 (d, J = 7.4H
z, 2H), 8.12 (d, J = 7.4Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3)
δ10.93, 14.63, 22.39, 22.51, 25.39, 33.07, 41.64,
46.39, 54.92, 56.47, 68.88,73.87, 74.42, 75.78, 7
5.88, 77.22, 77.45, 78.29, 79.61, 80.17, 83.59, 8
8.01, 94.02, 94.07, 126.80, 127.31, 127.73, 128.3
4, 128.64, 129.07 (2),130.16, 132.04, 132.46, 133.
44, 134.35, 137.53, 139.71, 151.63, 153.06,153.15,
164.79, 167.69, 171.37, 172.03, 199.33; IR (CHCl
3) 3038, 2951,1820, 1761, 1737, 1667, 1479, 1379,
1250, 1220; 分析C52H49NCl6O19 としての計算値: C, 5
1.85; H, 4.10; N, 1.16. 実測値: C, 51.67; H, 3.8
6; N, 1.13.
【０１０６】実施例58 10−デアセチル−14−ヒドロキシ−タクソール−１，14
−カーボネート(Ia)の合成 タキサンIa-ジTroc(100mg)を40℃で数時間にわたって酢
酸中のZn微粉(200mg)で処理した。その反応混合物をガ
ラスフィルターで濾過し、濾液を真空で凝縮した。残渣
をCH2Cl2に再度溶解し、Zn塩を濾過により除去して粗生
成物を得た。EtOAc/ヘキサン(3:1)を使用して粗生成物
を再結晶して純粋なタキサンIa(48mg、72％)を白色の粉
末として得た。1H NMR (CDCl3)δ 1.21 (s, 3H), 1.27
(s, 3H),1.78 (s, 3H), 1.85 (m, 1H, H6 ), 2.04 (s,
3H), 2.54 (s, 3H, 4-OAc), 2.56(m, 1H, H6 ), 3.80
(d, J = 7.6 Hz, 1H, H3), 3.93 (d, J = 4.4 Hz, 1H,
2'-OH), 4.28 (m, 4H, H20, H7, OH), 4.88 (m, 3H, H
5, H14, H2'), 5.16 (s, 1H, H10), 5.93 (m, 1H, H
3'), 6.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H, H2), 6.44 (d, J = 5.
8 Hz, 1H, H13), 7.23-7.60 (m, 12H), 7.73 (bd, 2H),
8.14 (bd, 2H); 13C NMR (CDCl3) δ10.10, 14.22, 1
4.39, 21.11, 22.17, 22.61, 25.57, 36.67, 41.62,45.
97, 54.71, 57.86, 60.47, 69.43, 71.63, 73.82, 73.9
9, 74.66, 76.18,77.27, 79.76, 80.43, 84.13, 88.37,
126.79, 127.40, 127.91, 128.28, 128.59, 129.07, 1
30.22, 131.98, 133.56, 134.25, 135.76, 136.22, 13
7.67, 151.89, 165.02, 167.67, 171.09, 172.06, 209.
76.
−カーボネート(Ia)の合成 タキサンIa-ジTroc(100mg)を40℃で数時間にわたって酢
酸中のZn微粉(200mg)で処理した。その反応混合物をガ
ラスフィルターで濾過し、濾液を真空で凝縮した。残渣
をCH2Cl2に再度溶解し、Zn塩を濾過により除去して粗生
成物を得た。EtOAc/ヘキサン(3:1)を使用して粗生成物
を再結晶して純粋なタキサンIa(48mg、72％)を白色の粉
末として得た。1H NMR (CDCl3)δ 1.21 (s, 3H), 1.27
(s, 3H),1.78 (s, 3H), 1.85 (m, 1H, H6 ), 2.04 (s,
3H), 2.54 (s, 3H, 4-OAc), 2.56(m, 1H, H6 ), 3.80
(d, J = 7.6 Hz, 1H, H3), 3.93 (d, J = 4.4 Hz, 1H,
2'-OH), 4.28 (m, 4H, H20, H7, OH), 4.88 (m, 3H, H
5, H14, H2'), 5.16 (s, 1H, H10), 5.93 (m, 1H, H
3'), 6.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H, H2), 6.44 (d, J = 5.
8 Hz, 1H, H13), 7.23-7.60 (m, 12H), 7.73 (bd, 2H),
8.14 (bd, 2H); 13C NMR (CDCl3) δ10.10, 14.22, 1
4.39, 21.11, 22.17, 22.61, 25.57, 36.67, 41.62,45.
97, 54.71, 57.86, 60.47, 69.43, 71.63, 73.82, 73.9
9, 74.66, 76.18,77.27, 79.76, 80.43, 84.13, 88.37,
126.79, 127.40, 127.91, 128.28, 128.59, 129.07, 1
30.22, 131.98, 133.56, 134.25, 135.76, 136.22, 13
7.67, 151.89, 165.02, 167.67, 171.09, 172.06, 209.
76.
【０１０７】実施例59 13−［(2R,3S)−３−（tert−ブトキシカルボニル）ア
ミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル］−
10−デアセチル−14−ヒドロキシバカチン-III−１，14
−カーボネート(Ib)の合成 THF3.0ml中のバカチンIIIa (100mg、0.107ミリモル)及
びＮ−ｔ−BOC−β−ラクタムVb-d-EE(52mg、0.155ミリ
モル)の溶液に、NaHMDS0.12ml(1.1当量、THF中1.0Mの溶
液)を-30℃で10分の期間にわたって添加した。その反応
混合物のTLC 分析は、バカチンIIIaが完全に消費された
ことを明らかにした。その反応混合物を、10mlの飽和NH
4Cl溶液を含む100 mlのビーカーに注いでその反応を停
止した。その反応混合物をエーテル(10 ml x 3)、次に
ジクロロメタン(10 ml)で抽出し、合わせた抽出液を食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し
て淡黄色の固体(170mg)を得た。溶離剤としてEtOAc/ヘ
キサン(1/1)を使用して粗生成物をシリカゲルによるカ
ラムクロマトグラフィーにより精製してタキサン13−
［(2R,3S)−３−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ
−２−EEO−３−フェニルプロパノイル］−10−デアセ
チル−14−ヒドロキシバカチン-III−１,14−カーボネ
ート（Ic-EE)(118mg、88％)を白色の固体として得た。
生成物を次の工程に直接使用してEE及びTroc保護基を同
時に除去した。粗タキサンIc-EE (157mg)を氷酢酸２ml
中で室温で８時間にわたってZn微粉(480mg)で処理し、
次いでその温度を４時間にわたって50℃に上昇させた。
その溶液を濾過し、濾液を氷冷飽和重炭酸ナトリウム溶
液(20 ml) に注いだ。その溶液をジクロロメタン(20 m
l)で抽出し、抽出液を無水MgSO4で乾燥させ、濃縮して
白色の固体を得、溶離剤としてEtOAc/ヘキサン(2/1)を
使用してこれをシリカゲルによるカラムクロマトグラフ
ィーにより更に精製して以下に示した同定データを有す
るタキサンIc (63mg、バカチンIIIaからの全収率70％)
を得た。mp 190℃（分解）; ［α] D 20 -22.83o (c,
0.193, CHCl3); 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.36 (s, 9
H, t-Boc), 1,77 (s, 3H, H19), 1.82 (m, 1H, H6b),
1.87 (s, 3H, H18), 2.43 (bs, 3H, 4-OAc), 2.55 (m,
1H, H6a), 3.69 (bs, 1H, OH), 3.80 (d,J = 7.5 Hz, H
3), 4.20 〜4.30 (m, 3H, H20, H5), 4.69 (s, 1H, O
H), 4.75 (d, J = 6.7 Hz, H14), 4.92 (d, J = 8.5 H
z, 1H, H7), 5.19 (s, 1H, H10),5.30(m, 1H, H3'), 5.
62 (d, J = 8.6 Hz, 1H, H2'), 6.01 (d, J = 7.5 Hz,
1H, H2), 6.45 (d, J = 5.9 Hz, 1H, H13), 7.51-7.64
(m, 8H), 8.02 (d, J = 7.3 Hz); 13C NMR (75 MHz, CD
Cl3)δ 9.97, 14.37, 21.98, 22.52, 25.69,28.24, 29.
68, 36.74, 41.67, 45.94, 57.91, 69.36, 71.65, 74.0
9, 74.31, 74.82, 76.09, 79.64, 80.58, 83.98, 88.0
9, 126.61, 128.13, 128.96, 129.93,134.18, 135.82,
136.52, 138.00,151.87, 155.70, 164.78, 170.64, 17
1.89, 209.69; IR (ニート) 3403, 2931, 1817(アミ
ド), 1734, 1715, 1703, 1242,1085. 分析C4H51NO16 と
しての計算値: C, 62.18; H, 6.05; N, 1.65. 実測値:
C, 61.91; H, 6.33; N, 1.61.
ミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル］−
10−デアセチル−14−ヒドロキシバカチン-III−１，14
−カーボネート(Ib)の合成 THF3.0ml中のバカチンIIIa (100mg、0.107ミリモル)及
びＮ−ｔ−BOC−β−ラクタムVb-d-EE(52mg、0.155ミリ
モル)の溶液に、NaHMDS0.12ml(1.1当量、THF中1.0Mの溶
液)を-30℃で10分の期間にわたって添加した。その反応
混合物のTLC 分析は、バカチンIIIaが完全に消費された
ことを明らかにした。その反応混合物を、10mlの飽和NH
4Cl溶液を含む100 mlのビーカーに注いでその反応を停
止した。その反応混合物をエーテル(10 ml x 3)、次に
ジクロロメタン(10 ml)で抽出し、合わせた抽出液を食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し
て淡黄色の固体(170mg)を得た。溶離剤としてEtOAc/ヘ
キサン(1/1)を使用して粗生成物をシリカゲルによるカ
ラムクロマトグラフィーにより精製してタキサン13−
［(2R,3S)−３−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ
−２−EEO−３−フェニルプロパノイル］−10−デアセ
チル−14−ヒドロキシバカチン-III−１,14−カーボネ
ート（Ic-EE)(118mg、88％)を白色の固体として得た。
生成物を次の工程に直接使用してEE及びTroc保護基を同
時に除去した。粗タキサンIc-EE (157mg)を氷酢酸２ml
中で室温で８時間にわたってZn微粉(480mg)で処理し、
次いでその温度を４時間にわたって50℃に上昇させた。
その溶液を濾過し、濾液を氷冷飽和重炭酸ナトリウム溶
液(20 ml) に注いだ。その溶液をジクロロメタン(20 m
l)で抽出し、抽出液を無水MgSO4で乾燥させ、濃縮して
白色の固体を得、溶離剤としてEtOAc/ヘキサン(2/1)を
使用してこれをシリカゲルによるカラムクロマトグラフ
ィーにより更に精製して以下に示した同定データを有す
るタキサンIc (63mg、バカチンIIIaからの全収率70％)
を得た。mp 190℃（分解）; ［α] D 20 -22.83o (c,
0.193, CHCl3); 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.36 (s, 9
H, t-Boc), 1,77 (s, 3H, H19), 1.82 (m, 1H, H6b),
1.87 (s, 3H, H18), 2.43 (bs, 3H, 4-OAc), 2.55 (m,
1H, H6a), 3.69 (bs, 1H, OH), 3.80 (d,J = 7.5 Hz, H
3), 4.20 〜4.30 (m, 3H, H20, H5), 4.69 (s, 1H, O
H), 4.75 (d, J = 6.7 Hz, H14), 4.92 (d, J = 8.5 H
z, 1H, H7), 5.19 (s, 1H, H10),5.30(m, 1H, H3'), 5.
62 (d, J = 8.6 Hz, 1H, H2'), 6.01 (d, J = 7.5 Hz,
1H, H2), 6.45 (d, J = 5.9 Hz, 1H, H13), 7.51-7.64
(m, 8H), 8.02 (d, J = 7.3 Hz); 13C NMR (75 MHz, CD
Cl3)δ 9.97, 14.37, 21.98, 22.52, 25.69,28.24, 29.
68, 36.74, 41.67, 45.94, 57.91, 69.36, 71.65, 74.0
9, 74.31, 74.82, 76.09, 79.64, 80.58, 83.98, 88.0
9, 126.61, 128.13, 128.96, 129.93,134.18, 135.82,
136.52, 138.00,151.87, 155.70, 164.78, 170.64, 17
1.89, 209.69; IR (ニート) 3403, 2931, 1817(アミ
ド), 1734, 1715, 1703, 1242,1085. 分析C4H51NO16 と
しての計算値: C, 62.18; H, 6.05; N, 1.65. 実測値:
C, 61.91; H, 6.33; N, 1.61.
【０１０８】実施例60 14−［（2R,3S)−３−（Ｎ−ベンゾイル）アミノ−２−
ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル］−10−デアセ
チル−14−ヒドロキシバカチンIII(IIa)の合成THF3.0ml
中のバカチンIVa(79.6mg、0.09ミリモル)及びＮ−ベン
ゾイル−β−ラクタムVa-a-EE(45.8mg、0.14ミリモル)
の溶液に、NaHMDS 0.13 ml(1.2当量、THF中0.85Mの溶
液)を-40℃で30分の期間にわたって添加した。その反応
混合物のTLC分析は、バカチンIIIaが完全に消費された
ことを明らかにした。その反応混合物を10mlの飽和NH4C
l溶液で反応を停止した。その反応混合物をエーテル(10
mlx 3)、次にジクロロメタン(10 ml)で抽出し、合わせ
た抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濃縮して粗生成物を得た。溶離剤としてEtOAc/ヘ
キサン(1:3)を使用して粗生成物をシリカゲルによるカ
ラムクロマトグラフィーにより精製して14−［（2R,3S)
−３−（Ｎ−ベンゾイル）アミノ−２−EEO−３−フェ
ニルプロパノイル］−10−デアセチル−14−ヒドロキシ
バカチンIII(IIa-EE)90.2mg(82％)を白色の固体として
得た。この保護タキサンIIa-EEを酢酸中で60℃で９時間
にわたってZnで処理した。その反応混合物をガラスフィ
ルターで濾過し、濾液を真空で凝縮させた。残渣をCH2C
l2に溶解し、Zn塩を濾過により除去して粗生成物を得
た。溶離剤としてEtOAc/ヘキサン(3:1)を使用してこの
粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー
により精製してタキサンIIa 33.7mg(75％)を以下に示し
た同定データを有する白色粉末として得た。mp 198-202
℃; ［α]D 20 -13.2 (c 0.38, MeOH) ;1H NMR (CDCl3)
δ 1.17 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.74 (s, 3H, H19),
1.84 (m, 1H, H6b), 2.14 (s, 3H, H18), 2.17 (s, 3H,
4-OAc), 2.60, (m, 1H, H6a), 3/07 (bs, 1H, 2'-OH),
4.03 (d, J =6.6 Hz, 1H, H3), 4.14 (d, J = 8.4 Hz,
1H, H20), 4.27 (m, 3H, H20, H7, 10-OH), 4.55 (m,
1H, H2'), 4.99 (bd, 1H, H5), 5.07 (m, 1H, H13), 5.
17 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H, H10), 5.65 (d,
J = 5.7 Hz, 1H, H14), 5.83(bd, 2H, H2, H3'), 6.91
(d, J = 9.4 Hz, 1H, NH), 7.36-7.59 (m, 11H), 7.77
(bd, 2H), 8.15 (bd, 2H); 13C NMR (CDCl3)δ 9.53,
15.32, 20.66, 22.08, 26.03, 29.69, 37.06, 42.85,
46.50, 54.68, 58.00, 71.63, 72.06, 73.60,75.03, 7
6.60, 77.12, 78.82, 80.31, 83.98, 127.10, 127.24,
128.25, 128.42, 128.84, 129.04, 130.62, 132.51, 13
3.59, 135.04, 137.89, 140.68, 166.49, 168.13, 170.
86, 172.12, 211.58; IR (CHCl3) n 3632, 3434, 3026,
3016, 2943, 2838, 1724, 1648; 分析C45H49NO14: C,
65.29; H, 5.97; N, 1.69. 実測値: C, 65.15; H, 6.0
1; N, 1.79.
ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル］−10−デアセ
チル−14−ヒドロキシバカチンIII(IIa)の合成THF3.0ml
中のバカチンIVa(79.6mg、0.09ミリモル)及びＮ−ベン
ゾイル−β−ラクタムVa-a-EE(45.8mg、0.14ミリモル)
の溶液に、NaHMDS 0.13 ml(1.2当量、THF中0.85Mの溶
液)を-40℃で30分の期間にわたって添加した。その反応
混合物のTLC分析は、バカチンIIIaが完全に消費された
ことを明らかにした。その反応混合物を10mlの飽和NH4C
l溶液で反応を停止した。その反応混合物をエーテル(10
mlx 3)、次にジクロロメタン(10 ml)で抽出し、合わせ
た抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濃縮して粗生成物を得た。溶離剤としてEtOAc/ヘ
キサン(1:3)を使用して粗生成物をシリカゲルによるカ
ラムクロマトグラフィーにより精製して14−［（2R,3S)
−３−（Ｎ−ベンゾイル）アミノ−２−EEO−３−フェ
ニルプロパノイル］−10−デアセチル−14−ヒドロキシ
バカチンIII(IIa-EE)90.2mg(82％)を白色の固体として
得た。この保護タキサンIIa-EEを酢酸中で60℃で９時間
にわたってZnで処理した。その反応混合物をガラスフィ
ルターで濾過し、濾液を真空で凝縮させた。残渣をCH2C
l2に溶解し、Zn塩を濾過により除去して粗生成物を得
た。溶離剤としてEtOAc/ヘキサン(3:1)を使用してこの
粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー
により精製してタキサンIIa 33.7mg(75％)を以下に示し
た同定データを有する白色粉末として得た。mp 198-202
℃; ［α]D 20 -13.2 (c 0.38, MeOH) ;1H NMR (CDCl3)
δ 1.17 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.74 (s, 3H, H19),
1.84 (m, 1H, H6b), 2.14 (s, 3H, H18), 2.17 (s, 3H,
4-OAc), 2.60, (m, 1H, H6a), 3/07 (bs, 1H, 2'-OH),
4.03 (d, J =6.6 Hz, 1H, H3), 4.14 (d, J = 8.4 Hz,
1H, H20), 4.27 (m, 3H, H20, H7, 10-OH), 4.55 (m,
1H, H2'), 4.99 (bd, 1H, H5), 5.07 (m, 1H, H13), 5.
17 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H, H10), 5.65 (d,
J = 5.7 Hz, 1H, H14), 5.83(bd, 2H, H2, H3'), 6.91
(d, J = 9.4 Hz, 1H, NH), 7.36-7.59 (m, 11H), 7.77
(bd, 2H), 8.15 (bd, 2H); 13C NMR (CDCl3)δ 9.53,
15.32, 20.66, 22.08, 26.03, 29.69, 37.06, 42.85,
46.50, 54.68, 58.00, 71.63, 72.06, 73.60,75.03, 7
6.60, 77.12, 78.82, 80.31, 83.98, 127.10, 127.24,
128.25, 128.42, 128.84, 129.04, 130.62, 132.51, 13
3.59, 135.04, 137.89, 140.68, 166.49, 168.13, 170.
86, 172.12, 211.58; IR (CHCl3) n 3632, 3434, 3026,
3016, 2943, 2838, 1724, 1648; 分析C45H49NO14: C,
65.29; H, 5.97; N, 1.69. 実測値: C, 65.15; H, 6.0
1; N, 1.79.
【０１０９】この実施例はスキーム４に示されたような
タキサン(IIa)を得るための脱保護工程を含んでいた。 実施例61 ７,10−ジTroc−14−［(2R,3S)−３−（tert−ブトキシ
カルボニル）アミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプ
ロパノイル］−10−デアセチル−14−ヒドロキシバカチ
ンIII (IIb-ジTroc)の合成 THF10 ml中のバカチンIVa 50mg(0.055ミリモル)の溶液
に、NaHMDS0.06ml(0.06ミリモル)を-40℃で10分の期間
にわたって添加した。THF中のN-t-BOC-β−ラクタムVb-
d-EE 25mg(0.083ミリモル)の溶液を-40℃で添加し、１
時間攪拌した。その反応を-40℃で飽和NH4Clの添加によ
り停止した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出
した。合わせた有機抽出液を無水Na2CO3で乾燥させ、真
空で濃縮した。溶離剤としてEtOAc/ヘキサン(1:3)を使
用してこの粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマト
グラフィーにより精製して７,10−ジTroc−14−［(2R,3
S)−３−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ−２−EE
O−３−フェニルプロパノイル］−10−デアセチル−14
−ヒドロキシバカチンIII(IIb-ジTroc-EE)54.2 mg(82
％)を白色の固体として得た。この保護タキサンIIb-ジT
roc-EEをTHF中で室温で0.5NのHClで１時間処理した。そ
の反応混合物を無水Na2CO3で乾燥させ、溶離剤としてEt
OAc/ヘキサン(1:3)を使用してシリカゲルによるカラム
クロマトグラフィーにより精製してタキサンIIb-ジTroc
40.0mg(81％)を白色の粉末として得た。1H NMR(CDCl3)
δ 1.19 (s, 3H, H17), 1.24 (s, 3H, H16),1.45 (s, 9
H), 1.85 (s, 3H), 2.03 (m, 1H, H6b), 2.24 (s, 3H,
H18), 2.37 (s, 3H, 4-OAc), 2.65(m, 1H, H6a), 3/01
(d, J = 5.7 Hz, 1H, OH), 4.01 (d, J = 6.8 Hz, 1H,
H3), 4.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H, H20), 4.32 (d, J =8.
4 Hz, 1H, H20),4.36 (d, J= 5.6 Hz, 1H, NH), 4.62
(d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.92 (d, J= 1
1.8 Hz, 1H), 4.95-5.02 (m, 3H, H2', H5, OH)，5.18
(d, J = 9.5 Hz, 1H,H13), 5.34 (d, J = 9.5 Hz, 1H,
H14), 5.63 (dd, J = 7.2, 10.5Hz, 1H, H7), 5.71 (d,
J = 5.1 Hz, 1H, H3'), 5.84 (d, J = 6.8 Hz, 1H, H
2), 6.34 (s,1H, H10), 7.29-7.60 (m, 8H), 8.12 (bd,
2H); 13C NMR (CDCl3) δ15.33, 22.25, 28.11, 28.1
7, 28.30, 28.45, 28.50, 33.26, 42.85, 46.82, 55.9
8, 56.51, 71.88, 73.05, 73.60, 76.22, 76.57, 77.6
1, 77.67, 77.88, 79.65, 80.01,81.31, 83.54, 83.60,
94.21, 126.97, 128.29, 128.37, 128.74, 128.92, 13
0.48, 131.21, 133.67, 138.55, 144.71, 153.07, 153.
22, 156.23, 166.22, 171.04, 171.97, 200.88
タキサン(IIa)を得るための脱保護工程を含んでいた。 実施例61 ７,10−ジTroc−14−［(2R,3S)−３−（tert−ブトキシ
カルボニル）アミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプ
ロパノイル］−10−デアセチル−14−ヒドロキシバカチ
ンIII (IIb-ジTroc)の合成 THF10 ml中のバカチンIVa 50mg(0.055ミリモル)の溶液
に、NaHMDS0.06ml(0.06ミリモル)を-40℃で10分の期間
にわたって添加した。THF中のN-t-BOC-β−ラクタムVb-
d-EE 25mg(0.083ミリモル)の溶液を-40℃で添加し、１
時間攪拌した。その反応を-40℃で飽和NH4Clの添加によ
り停止した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出
した。合わせた有機抽出液を無水Na2CO3で乾燥させ、真
空で濃縮した。溶離剤としてEtOAc/ヘキサン(1:3)を使
用してこの粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマト
グラフィーにより精製して７,10−ジTroc−14−［(2R,3
S)−３−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ−２−EE
O−３−フェニルプロパノイル］−10−デアセチル−14
−ヒドロキシバカチンIII(IIb-ジTroc-EE)54.2 mg(82
％)を白色の固体として得た。この保護タキサンIIb-ジT
roc-EEをTHF中で室温で0.5NのHClで１時間処理した。そ
の反応混合物を無水Na2CO3で乾燥させ、溶離剤としてEt
OAc/ヘキサン(1:3)を使用してシリカゲルによるカラム
クロマトグラフィーにより精製してタキサンIIb-ジTroc
40.0mg(81％)を白色の粉末として得た。1H NMR(CDCl3)
δ 1.19 (s, 3H, H17), 1.24 (s, 3H, H16),1.45 (s, 9
H), 1.85 (s, 3H), 2.03 (m, 1H, H6b), 2.24 (s, 3H,
H18), 2.37 (s, 3H, 4-OAc), 2.65(m, 1H, H6a), 3/01
(d, J = 5.7 Hz, 1H, OH), 4.01 (d, J = 6.8 Hz, 1H,
H3), 4.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H, H20), 4.32 (d, J =8.
4 Hz, 1H, H20),4.36 (d, J= 5.6 Hz, 1H, NH), 4.62
(d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.92 (d, J= 1
1.8 Hz, 1H), 4.95-5.02 (m, 3H, H2', H5, OH)，5.18
(d, J = 9.5 Hz, 1H,H13), 5.34 (d, J = 9.5 Hz, 1H,
H14), 5.63 (dd, J = 7.2, 10.5Hz, 1H, H7), 5.71 (d,
J = 5.1 Hz, 1H, H3'), 5.84 (d, J = 6.8 Hz, 1H, H
2), 6.34 (s,1H, H10), 7.29-7.60 (m, 8H), 8.12 (bd,
2H); 13C NMR (CDCl3) δ15.33, 22.25, 28.11, 28.1
7, 28.30, 28.45, 28.50, 33.26, 42.85, 46.82, 55.9
8, 56.51, 71.88, 73.05, 73.60, 76.22, 76.57, 77.6
1, 77.67, 77.88, 79.65, 80.01,81.31, 83.54, 83.60,
94.21, 126.97, 128.29, 128.37, 128.74, 128.92, 13
0.48, 131.21, 133.67, 138.55, 144.71, 153.07, 153.
22, 156.23, 166.22, 171.04, 171.97, 200.88
【０１１０】この実施例はスキーム４に示されたような
保護タキサンを得るためのバカチン(IVa)とβ−ラクタ
ム(Vb-d)のカップリングのみを示す。この実施例におい
て、得られたタキサンはIIb-ジTrocであった。 実施例62 14−［(2R,3S)−３−（tert−ブトキシカルボニル）ア
ミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル］−
10−デアセチル−14−ヒドロキシバカチンIII(IIb)の合
成 酢酸２ml及びMeOH３ml中のIIb-ジTroc 108mg (0.09ミリ
モル)の溶液に、Zn（活性化したもの）240mgを室温で添
加した。その温度を60℃まで上昇させ、その混合物を２
時間攪拌した。その反応混合物をガラスフィルターで濾
過し、濾液を真空で凝縮させた。残渣をCH2Cl2に再度溶
解し、Zn塩を濾過により除去して粗生成物116mgを得
た。溶離剤としてEtOAc/ヘキサン(4:1)を使用してこの
粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー
により精製してタキサンIib 48.8mg(70％)を白色粉末と
して得た。1H NMR (CDCl3)δ 1.15 (s, 3H), 1.16 (s,
3H),1.45 (s, 9H), 1.73 (s, 3H), 1.81 (m, 1H, H6b),
2.13 (s, 3H), 2.36 (s, 3H),2.60 (m, 1H, H6a), 3/0
3 (d, J = 5.7 Hz, 1H, OH), 4.02 (d, J = 6.9 Hz,1H,
H3), 4.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H, H20), 4.25-4.34 (m,
4H, H20, H7), 4.83(d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.99 (m, 2
H, H2', H5), 5.18 (d, J = 9.5 Hz, 1H，H13), 5.31
(s, 1H, H10), 5.37 (d, J = 9.5 Hz, 1H, H14), 5.67
(d, J = 6.0Hz, 1H, H3'), 5.83 (d, J = 6.9 Hz, 1H,
H2), 7.31-7.56 (m, 8H), 8.12 (bd,2H)
保護タキサンを得るためのバカチン(IVa)とβ−ラクタ
ム(Vb-d)のカップリングのみを示す。この実施例におい
て、得られたタキサンはIIb-ジTrocであった。 実施例62 14−［(2R,3S)−３−（tert−ブトキシカルボニル）ア
ミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル］−
10−デアセチル−14−ヒドロキシバカチンIII(IIb)の合
成 酢酸２ml及びMeOH３ml中のIIb-ジTroc 108mg (0.09ミリ
モル)の溶液に、Zn（活性化したもの）240mgを室温で添
加した。その温度を60℃まで上昇させ、その混合物を２
時間攪拌した。その反応混合物をガラスフィルターで濾
過し、濾液を真空で凝縮させた。残渣をCH2Cl2に再度溶
解し、Zn塩を濾過により除去して粗生成物116mgを得
た。溶離剤としてEtOAc/ヘキサン(4:1)を使用してこの
粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー
により精製してタキサンIib 48.8mg(70％)を白色粉末と
して得た。1H NMR (CDCl3)δ 1.15 (s, 3H), 1.16 (s,
3H),1.45 (s, 9H), 1.73 (s, 3H), 1.81 (m, 1H, H6b),
2.13 (s, 3H), 2.36 (s, 3H),2.60 (m, 1H, H6a), 3/0
3 (d, J = 5.7 Hz, 1H, OH), 4.02 (d, J = 6.9 Hz,1H,
H3), 4.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H, H20), 4.25-4.34 (m,
4H, H20, H7), 4.83(d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.99 (m, 2
H, H2', H5), 5.18 (d, J = 9.5 Hz, 1H，H13), 5.31
(s, 1H, H10), 5.37 (d, J = 9.5 Hz, 1H, H14), 5.67
(d, J = 6.0Hz, 1H, H3'), 5.83 (d, J = 6.9 Hz, 1H,
H2), 7.31-7.56 (m, 8H), 8.12 (bd,2H)
【０１１１】この実施例は、スキーム４に示されたよう
なタキサンIIb を得るためのIIb-ジTrocの脱保護工程を
示す。先に示された操作は、癌の治療に有益なかなり増
強された化合物の製造のための高度に洗練され、かつ優
れたプロトコルを記載する。こうして、本発明の好まし
い実施態様であると現在考えられるものが記載された
が、当業者は本発明の真の精神を逸脱しないでその他の
更なる改良が本発明になし得ることができ、このような
その他の更なる改良が特許請求の範囲に含まれることが
意図されることを理解するであろう。
なタキサンIIb を得るためのIIb-ジTrocの脱保護工程を
示す。先に示された操作は、癌の治療に有益なかなり増
強された化合物の製造のための高度に洗練され、かつ優
れたプロトコルを記載する。こうして、本発明の好まし
い実施態様であると現在考えられるものが記載された
が、当業者は本発明の真の精神を逸脱しないでその他の
更なる改良が本発明になし得ることができ、このような
その他の更なる改良が特許請求の範囲に含まれることが
意図されることを理解するであろう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 オジマ イワオ アメリカ合衆国 ニューヨーク州 11790 ストーニー ブルック アイヴ ィー リーグ レーン ６ (72)発明者 ボンバルデリー エッツィオ イタリー イー 20141 ミラン ヴィ ア ヴァル ディソーレ 22 (56)参考文献 特表 平８−508497（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 305/00 - 305/14 C07F 7/00 - 7/18 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (24)
- 【請求項１】 式(II)の化合物： 【化１】 （式中、 Ｒ1は未置換または置換、直鎖または分岐アルキル基、
アルケニル基またはアルキニル基、未置換または置換ア
リール基またはヘテロアリール基、未置換または置換シ
クロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアル
ケニル基またはヘテロシクロアルケニル基であり； Ｒ2は未置換または置換、直鎖または分岐アルキル基、
アルケニル基またはアルキニル基、シクロアルキル基、
ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロ
シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロアリール
基であり； またはＲ2はＲＯ−、ＲＳ−またはＲＲ’Ｎ−（式中、
Ｒは未置換または置換、直鎖または分岐アルキル基、ア
ルケニル基またはアルキニル基、シクロアルキル基、ヘ
テロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシ
クロアルケニル基、アリール基またはヘテロアリール基
であり；Ｒ’は水素または先に定義されたＲであり；Ｒ
及びＲ’は結合して環状構造を形成してもよい）であ
り； Ｒ3は水素またはアシル基もしくはアルキル基またはア
ルケニル基もしくはアルキニル基あるいは未置換または
置換シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シク
ロアルケニル基もしくはヘテロシクロアルケニル基、ま
たは未置換または置換アリール基もしくはヘテロアリー
ル基であり； Ｒ4は水素またはアシル基あるいはアルキル基、アルケ
ニル基またはアルキニル基、未置換または置換シクロア
ルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル
基もしくはヘテロシクロアルケニル基、未置換または置
換アリール基もしくはヘテロアリール基であり； Ｒ6は水素またはアシル基あるいはアルキル基、アルケ
ニル基またはアルキニル基、未置換または置換シクロア
ルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル
基もしくはヘテロシクロアルケニル基、未置換または置
換アリール基もしくはヘテロアリール基であり； Ｒ7は１〜20個の炭素原子を有するアシル基であり； Ｒ8は水素であり； 上記Ｒ 1 〜Ｒ 6 及びＲの各基における置換基は、ハロゲ
ン、ヒドロキシル基、アミノ基、メルカプト基、シアノ
基、カルボキシル基；アルコキシ基、アルキルアミノ
基、ジアルキルアミノ基、アルキルチオ基、アルコキシ
カルボキシル基（前記アルキル部分は１〜15個の炭素原
子を有する）；アリールオキシ、アリールチオ、アリー
ルオキシカルボニル（前記アリール部分は６〜20個の炭
素原子を有する）；またはヘテロアリールチオ、ヘテロ
アリールオキシカルボニル（前記ヘテロアリール部分は
３〜15個の炭素原子を有する）からなる群から選択され
る基である ）。 - 【請求項２】 請求項１に記載の化合物であって； Ｒ1、Ｒ2、及びＲが独立に１〜10個の炭素原子を有する
直鎖または分岐アルキル基、２〜10個の炭素原子を有す
る直鎖または分岐アルケニル基、または２〜10個の炭素
原子を有する直鎖または分岐アルキニル基、３〜10個の
炭素原子を有するシクロアルキル基、３〜10個の炭素原
子を有するヘテロシクロアルキル基、３〜10個の炭素原
子を有するシクロアルケニル基、３〜10個の炭素原子を
有するヘテロシクロアルケニル基、６〜20個の炭素原子
を有するポリシクロアルキル基、６〜20個の炭素原子を
有するアリール基、３〜15個の炭素原子を有するヘテロ
アリール基であり； またはＲ2が、ＲＯ−基、ＲＳ−基またはＲＲ’Ｎ−基
（式中、Ｒは先に定義されたとおりであり、Ｒ’は水素
または先に定義されたＲであり、Ｒ及びＲ’は結合して
２〜10個の炭素原子を有する環状構造を形成してもよ
い）であり； Ｒ3、Ｒ 4 またはＲ6が、独立に水素または１〜20個の炭
素原子を有するアシル基、または先に定義されたＲであ
り； Ｒ1、Ｒ2及びＲの前記の基が、少なくとも１個のハロゲ
ン、ヒドロキシル基、アミノ基、メルカプト基、シアノ
基、カルボキシル基；アルコキシ基、アルキルアミノ
基、ジアルキルアミノ基、アルキルチオ基、アルコキシ
カルボキシル基（前記アルキル部分は１〜15個の炭素原
子を有する）；アリールオキシ、アリールチオ、アリー
ルオキシカルボニル（前記アリール部分は６〜20個の炭
素原子を有する）；またはヘテロアリールチオ、ヘテロ
アリールオキシカルボニル（前記ヘテロアリール部分は
３〜15個の炭素原子を有する）で夫々置換されている、
前記の化合物。 - 【請求項３】 請求項１に記載の化合物であって； Ｒ1がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチ
ル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチ
ル、イソヘプチル、オクチル、イソオクチル、シクロヘ
キシルメチル、シクロヘキシルエチル、ベンジル、フェ
ニルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオク
チル、及びアダマンチルからなる群から選ばれたアルキ
ル基；またはビニル、アリル、イソブテニル、クロチ
ル、２−フェニルエテニル、２−フリルエテニル、２−
ピロリルエテニル、２−ピリジルエテニル、２−チエニ
ルエチルからなる群から選ばれたアルケニル基；または
エチニル及びプロパルギルからなる群から選ばれた未置
換または置換アルキニル基；またはフェニル、トリル、
４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、
４−フルオロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニ
ル、４−クロロフェニル、及びナフチルからなる群から
選ばれたアリール基；またはフリル、ピロリル、及びピ
リジルからなる群から選ばれたヘテロアリール基；また
はシクロペンテニル基、シクロヘキセニル及びシクロヘ
プテニルからなる群から選ばれたシクロアルケニル基；
またはオキシラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テ
トラヒドロフリル、及びテトラヒドロピラニルからなる
群から選ばれたヘテロシクロアルキル；またはジヒドロ
フリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラニル、及びジ
ヒドロピリジルからなる群から選ばれたヘテロシクロア
ルケニル基であり； Ｒ2がフェニル、トリル、４−フルオロフェニル、４−
クロロフェニル、４−メトキシフェニル、ビフェニル、
１−ナフチル、２−ナフチル、イソプロピル、イソブチ
ル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、フェニルエチ
ル、フェニルエテニル、クロチル、アリル、ビニル、プ
ロパルギル、ピリジニル、フリル、チエニル、ピロリジ
ニル、及びピペリジニルからなる群から選ばれた未置換
または置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、
アリール基またはヘテロアリール基であり； またはＲ2がＲＯ−、ＲＳ−またはＲＲ’Ｎ−であり、
式中、Ｒはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、tert- ブチル、ペンチル、イソペ
ンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプ
チル、イソヘプチル、オクチル、イソオクチル、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチル、シクロオクチル、及びアダマン
チルからなる群から選ばれた未置換または置換アルキル
基；またはビニル及びアリルからなる群から選ばれたア
ルケニル基；またはフェニル及びナフチルから選ばれた
アリール基；またはフリル、ピロリル、及びピリジルか
らなる群から選ばれたヘテロアリール基；またはシクロ
ペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニルか
らなる群から選ばれたシクロアルケニル基；またはオキ
シラニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピペリ
ジニル、及びテトラヒドロピラニルからなる群から選ば
れたヘテロシクロアルキル基；またはジヒドロフリル、
ジヒドロピロリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジ
ルからなる群から選ばれたヘテロシクロアルケニル基で
あり；Ｒ’は水素または先に定義されたＲであり；環状
ＲＲ’Ｎ−はアジリジノ基、アゼチジノ基、ピロリジノ
基、ピペリジノ基またはモルホリノ基を含む基であり； 前記アシル基がアセチル、クロロアセチル、ジクロロア
セチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、
プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイ
ル、ヘプタノイル、シクロヘキサンカルボニル、オクタ
ノイル、ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ド
デカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、ナフタレ
ンカルボニル、インドールアセチル、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、及び
ブトキシカルボニルからなる群から選ばれ； 上記Ｒ 1 、Ｒ 2 及びＲの各基における置換基は、ハロゲ
ン、ヒドロキシル基、アミノ基、メルカプト基、シアノ
基、カルボキシル基；アルコキシ基、アルキルアミノ
基、ジアルキルアミノ基、アルキルチオ基、アルコキシ
カルボキシル基（前記アルキル部分は１〜15個の炭素原
子を有する）；アリールオキシ、アリールチオ、アリー
ルオキシカルボニル（前記アリール部分は６〜20個の炭
素原子を有する）；またはヘテロアリールチオ、ヘテロ
アリールオキシカルボニル（前記ヘテロアリール部分は
３〜15個の炭素原子を有する）からなる群から選択され
る基である、 前記の化合物。 - 【請求項４】 請求項１に記載の化合物であって； Ｒ1がフェニル、トリル、４−メトキシフェニル、３，
４−ジメトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−
トリフルオロメチルフェニル、４−ヒドロキシフェニ
ル、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジル、フリル、
チエニル、ピロリル、Ｎ−メチルピロリル、２−フェニ
ルエテニル、２−フリルエテニル、２−ピリジルエテニ
ル、２−チエニルエテニル、２−フェニルエチル、２−
シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルメチル、イソブ
チルまたはシクロヘキシルであり； Ｒ2がフェニル、トリル、４−フルオロフェニル、４−
クロロフェニル、４−メトキシフェニル、ビフェニル、
１−ナフチル、２−ナフチル、イソプロピル、イソブチ
ル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、フェニルエチ
ル、及びフェニルエテニルからなる群から選ばれ； またはＲ2がＲＯ−であり、式中、Ｒはメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、te
rt- ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、
ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、フェニル、
ベンジル及び９−フルオレニルメチルからなる群から選
ばれ； またはＲ2が、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピル
アミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチ
ルアミノ、tert- ブチルアミノ、ネオペンチルアミノ、
シクロヘキシルアミノ、フェニルアミノまたはベンジル
アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピル
アミノ、ジブチルアミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシ
ルアミノ、ジシクロヘキシルアミノ、メチル(tert-ブチ
ル）アミノ、シクロヘキシル（メチル）アミノ、メチル
（フェニル）アミノ、ピロリジオノ、ピペリジノ、また
はモルホリノ基からなる群から選ばれたＲＲ’Ｎ−であ
り； Ｒ3及びＲ4が水素、アセチル、クロロアセチル、ジクロ
ロアセチル、トリクロロアセチル、及びトリフルオロア
セチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、プロパノイ
ル、シクロプロパンカルボニル、アクリロイル、及びク
ロチル、シンナモイル、アリル、ベンジルからなる群か
ら選ばれ；及びＲ6は水素であり； Ｒ7がベンゾイル及びシクロヘキサンカルボニルからな
る群から選ばれ； Ｒ8が水素である、前記の化合物。 - 【請求項５】 請求項１に記載の化合物であって； Ｒ1がフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメ
トキシフェニル、４−フルオロメチル、４−トリフルオ
ロメチルフェニル、フリル、２−フェニルエテニル、２
−フェニルエチル、２−シクロヘキシルエチル、２−フ
リルエテニル、２−フェニルエチル、２−シクロヘキシ
ルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシル、イ
ソブチル、イソブテニルまたはクロチルであり； Ｒ2がフェニル、トリル、４−メトキシフェニル、ビフ
ェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、イソブチル、ペ
ンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、シ
クロヘキシルメチル、ベンジル、フェニルエチル、及び
フェニルエテニルからなる群から選ばれ； またはＲ2がＲＯ−であり、式中、Ｒはメチル、エチ
ル、ブチル、tert- ブチル、シクロヘキシル、フェニ
ル、及びベンジルからなる群から選ばれ； またはＲ2が、エチルアミノ、tert- ブチルアミノ、フ
ェニルアミノ、ベンジルアミノ、ジメチルアミノ及びモ
ルホリノ基からなる群から選ばれたＲＲ’Ｎ−であり； Ｒ3が水素であり； Ｒ4が水素、アセチル、プロパノイル、シクロプロパン
カルボニルであり； Ｒ6が水素であり； Ｒ7がベンゾイルまたはシクロヘキサンカルボニルであ
り； Ｒ8が水素である、前記の化合物。 - 【請求項６】 請求項１に記載の化合物であって； Ｒ1がフェニル、イソブチル、イソブテニルまたはクロ
チルであり； Ｒ2がフェニルまたはtert-ブトキシであり； Ｒ3が水素であり； Ｒ4が水素、アセチル、プロパノイルまたはシクロプロ
パンカルボニルであり； Ｒ6が水素であり； Ｒ7がベンゾイルであり； Ｒ8が水素である、前記の化合物。 - 【請求項７】 式(II)の化合物： 【化２】 （式中、 Ｒ1は未置換または置換、直鎖または分岐アルキル基、
アルケニル基またはアルキニル基、未置換または置換ア
リール基またはヘテロアリール基、未置換または置換シ
クロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアル
ケニル基またはヘテロシクロアルケニル基であり； Ｒ2は未置換または置換、直鎖または分岐アルキル基、
アルケニル基またはアルキニル基、シクロアルキル基、
ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロ
シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロアリール
基であり； またはＲ2はＲＯ−、ＲＳ−またはＲＲ’Ｎ−（式中、
Ｒは未置換または置換、直鎖または分岐アルキル基、ア
ルケニル基またはアルキニル基、シクロアルキル基、ヘ
テロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシ
クロアルケニル基、アリール基またはヘテロアリール基
であり；Ｒ’は水素または先に定義されたＲであり；Ｒ
及びＲ’は結合して環状構造を形成してもよい）であ
り； Ｒ3は水素またはアシル基もしくはアルキル基またはア
ルケニル基もしくはアルキニル基あるいは未置換または
置換シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シク
ロアルケニル基もしくはヘテロシクロアルケニル基、ま
たは未置換または置換アリール基もしくはヘテロアリー
ル基あるいはヒドロキシル保護基であり； Ｒ4は水素またはアシル基あるいはアルキル基、アルケ
ニル基またはアルキニル基、未置換または置換シクロア
ルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル
基もしくはヘテロシクロアルケニル基、未置換または置
換アリール基もしくはヘテロアリール基、あるいはヒド
ロキシル保護基であり； Ｒ6は水素またはアシル基あるいはアルキル基、アルケ
ニル基またはアルキニル基、未置換または置換シクロア
ルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル
基もしくはヘテロシクロアルケニル基、未置換または置
換アリール基もしくはヘテロアリール基、あるいはヒド
ロキシル保護基であり； Ｒ7は１〜20個の炭素原子を有するアシル基であり； Ｒ8は水素またはヒドロキシル保護基であり； 上記Ｒ 1 〜Ｒ 6 及びＲの各基における置換基は、ハロゲ
ン、ヒドロキシル基、アミノ基、メルカプト基、シアノ
基、カルボキシル基；アルコキシ基、アルキルアミノ
基、ジアルキルアミノ基、アルキルチオ基、アルコキシ
カルボキシル基（前記アルキル部分は１〜15個の炭素原
子を有する）；アリールオキシ、アリールチオ、アリー
ルオキシカルボニル（前記アリール部分は６〜20個の炭
素原子を有する）；またはヘテロアリールチオ、ヘテロ
アリールオキシカルボニル（前記ヘテロアリール部分は
３〜15個の炭素原子を有する）からなる群から選択され
る基であり； ただし上記Ｒ 3 、Ｒ 4 、Ｒ 6 及びＲ 8 のうち少なくとも一つ
の基はヒドロキシル保護基を表し、 及び、上記Ｒ 3 、Ｒ 4 、Ｒ 6 及びＲ 8 の各基におけるヒドロ
キシル保護基は、メトキシメチル、メトキシエチル、１
−エトキシエチル、ベンジルオキシメチル、（ β−トリ
メチルシリル−エトキシル）メチル、テトラヒドロピラ
ニル、２，２，２−トリクロロエトキシルカルボニル、
ベンジルオキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニ
ル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、２，２，２
−トリクロロエトキシメチル、トリメチルシリル、トリ
エチルシリル、トリプロピルシリル、ジメチルエチルシ
リル、ジメチル(t-ブチル）シリル、ジエチルメチルシ
リル、ジメチルフェニルシリル、ジフェニルメチルシリ
ル、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、ト
リクロロアセチル及びトリフルオロアセチルからなる群
から選択される基である。 ）。 - 【請求項８】 請求項７に記載の化合物であって； Ｒ1、Ｒ2、及びＲが独立に１〜10個の炭素原子を有する
直鎖または分岐アルキル基、２〜10個の炭素原子を有す
る直鎖または分岐アルケニル基、または２〜10個の炭素
原子を有する直鎖または分岐アルキニル基、３〜10個の
炭素原子を有するシクロアルキル基、３〜10個の炭素原
子を有するヘテロシクロアルキル基、３〜10個の炭素原
子を有するシクロアルケニル基、３〜10個の炭素原子を
有するヘテロシクロアルケニル基、６〜20個の炭素原子
を有するポリシクロアルキル基、６〜20個の炭素原子を
有するアリール基、３〜15個の炭素原子を有するヘテロ
アリール基であり； またはＲ2が、ＲＯ−基、ＲＳ−基またはＲＲ’Ｎ−基
（式中、Ｒは先に定義されたとおりであり、Ｒ’は水素
または先に定義されたＲであり、Ｒ及びＲ’は結合して
２〜10個の炭素原子を有する環状構造を形成してもよ
い）であり； Ｒ3、Ｒ 4 またはＲ6が、独立に水素または１〜20個の炭
素原子を有するアシル基、または先に定義されたＲある
いはヒドロキシル保護基であり（前記ヒドロキシル保護
基は、メトキシメチル、メトキシエチル、１−エトキシ
エチル、ベンジルオキシメチル、（β−トリメチルシリ
ル−エトキシル）メチル、テトラヒドロピラニル、２，
２，２−トリクロロエトキシルカルボニル、ベンジルオ
キシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、９−フル
オレニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロ
エトキシメチル、トリメチルシリル、トリエチルシリ
ル、トリプロピルシリル、ジメチルエチルシリル、ジメ
チル(t-ブチル）シリル、ジエチルメチルシリル、ジメ
チルフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、アセ チ
ル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロア
セチル及びトリフルオロアセチルからなる群から選択さ
れる基である)； Ｒ1、Ｒ2及びＲの前記の基が、少なくとも１個のハロゲ
ン、ヒドロキシル基、アミノ基、メルカプト基、シアノ
基、カルボキシル基；アルコキシ基、アルキルアミノ
基、ジアルキルアミノ基、アルキルチオ基、アルコキシ
カルボキシル基（前記アルキル部分は１〜15個の炭素原
子を有する）；アリールオキシ、アリールチオ、アリー
ルオキシカルボニル（前記アリール部分は６〜20個の炭
素原子を有する）；またはヘテロアリールチオ、ヘテロ
アリールオキシカルボニル（前記ヘテロアリール部分は
３〜15個の炭素原子を有する）で夫々置換されている；
前記の化合物。 - 【請求項９】 請求項７に記載の化合物であって； Ｒ1がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチ
ル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチ
ル、イソヘプチル、オクチル、イソオクチル、シクロヘ
キシルメチル、シクロヘキシルエチル、ベンジル、フェ
ニルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオク
チル、及びアダマンチルからなる群から選ばれたアルキ
ル基；またはビニル、アリル、イソブテニル、クロチ
ル、２−フェニルエテニル、２−フリルエテニル、２−
ピロリルエテニル、２−ピリジルエテニル、２−チエニ
ルエチルからなる群から選ばれたアルケニル基；または
エチニル及びプロパルギルからなる群から選ばれた未置
換または置換アルキニル基；またはフェニル、トリル、
４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、
４−フルオロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニ
ル、４−クロロフェニル、及びナフチルからなる群から
選ばれたアリール基；またはフリル、ピロリル、及びピ
リジルからなる群から選ばれたヘテロアリール基；また
はシクロペンテニル基、シクロヘキセニル及びシクロヘ
プテニルからなる群から選ばれたシクロアルケニル基；
またはオキシラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テ
トラヒドロフリル、及びテトラヒドロピラニルからなる
群から選ばれたヘテロシクロアルキル；またはジヒドロ
フリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラニル、及びジ
ヒドロピリジルからなる群から選ばれたヘテロシクロア
ルケニル基であり； Ｒ2がフェニル、トリル、４−フルオロフェニル、４−
クロロフェニル、４−メトキシフェニル、ビフェニル、
１−ナフチル、２−ナフチル、イソプロピル、イソブチ
ル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、フェニルエチ
ル、フェニルエテニル、クロチル、アリル、ビニル、プ
ロパルギル、ピリジニル、フリル、チエニル、ピロリジ
ニル、及びピペリジニルからなる群から選ばれた未置換
または置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、
アリール基またはヘテロアリール基であり； またはＲ2がＲＯ−、ＲＳ−またはＲＲ’Ｎ−であり、
式中、Ｒはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、tert- ブチル、ペンチル、イソペ
ンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプ
チル、イソヘプチル、オクチル、イソオクチル、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチル、シクロオクチル、及びアダマン
チルからなる群から選ばれた未置換または置換アルキル
基；またはビニル及びアリルからなる群から選ばれたア
ルケニル基；またはフェニル及びナフチルから選ばれた
アリール基；またはフリル、ピロリル、及びピリジルか
らなる群から選ばれたヘテロアリール基；またはシクロ
ペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニルか
らなる群から選ばれたシクロアルケニル基；またはオキ
シラニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピペリ
ジニル、及びテトラヒドロピラニルからなる群から選ば
れたヘテロシクロアルキル基；またはジヒドロフリル、
ジヒドロピロリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジ
ルからなる群から選ばれたヘテロシクロアルケニル基で
あり；Ｒ’は水素または先に定義されたＲであり；環状
ＲＲ’Ｎ−はアジリジノ基、アゼチジノ基、ピロリジノ
基、ピペリジノ基またはモルホリノ基を含む基であり； Ｒ8の前記ヒドロキシル保護基がメトキシメチル、メト
キシエチル、１−エトキシエチル、ベンジルオキシメチ
ル、（β−トリメチルシリル−エトキシル）メチル、テ
トラヒドロピラニル、２，２，２−トリクロロエトキシ
ルカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、tert- ブト
キシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニ
ル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、トリメチ
ルシリル、トリエチルシリル、トリプロピルシリル、ジ
メチルエチルシリル、ジメチル(t-ブチル）シリル、ジ
エチルメチルシリル、ジメチルフェニルシリル及びジフ
ェニルメチルシリルからなる群から選ばれ； 前記アシル基がアセチル、クロロアセチル、ジクロロア
セチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、
プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイ
ル、ヘプタノイル、シクロヘキサンカルボニル、オクタ
ノイル、ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ド
デカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、ナフタレ
ンカルボニル、インドールアセチル、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、及び
ブトキシカルボニルからなる群から選ばれ； 上記Ｒ 1 、Ｒ 2 及びＲの各基における置換基は、ハロゲ
ン、ヒドロキシル基、アミノ基、メルカプト基、シアノ
基、カルボキシル基；アルコキシ基、アルキルアミノ
基、ジアルキルアミノ基、アルキルチオ基、アルコキシ
カルボキシル基（前記アルキル部分は１〜15個の炭素原
子を有する）；アリールオキシ、アリールチオ、アリー
ルオキシカルボニル（前記アリール部分は６〜20個の炭
素原子を有する）；またはヘテロアリールチオ、ヘテロ
アリールオキシカルボニル（前記ヘテロアリール部分は
３〜15個の炭素原子を有する）からなる群から選択され
る基である、 前記の化合物。 - 【請求項１０】 請求項７に記載の化合物であって； Ｒ1がフェニル、トリル、４−メトキシフェニル、３，
４−ジメトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−
トリフルオロメチルフェニル、４−ヒドロキシフェニ
ル、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジル、フリル、
チエニル、ピロリル、Ｎ−メチルピロリル、２−フェニ
ルエテニル、２−フリルエテニル、２−ピリジルエテニ
ル、２−チエニルエテニル、２−フェニルエチル、２−
シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルメチル、イソブ
チルまたはシクロヘキシルであり； Ｒ2がフェニル、トリル、４−フルオロフェニル、４−
クロロフェニル、４−メトキシフェニル、ビフェニル、
１−ナフチル、２−ナフチル、イソプロピル、イソブチ
ル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、フェニルエチ
ル、及びフェニルエテニルからなる群から選ばれ； またはＲ2がＲＯ−であり、式中、Ｒはメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、te
rt- ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、
ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、フェニル、
ベンジル及び９−フルオレニルメチルからなる群から選
ばれ； またはＲ2が、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピル
アミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチ
ルアミノ、tert- ブチルアミノ、ネオペンチルアミノ、
シクロヘキシルアミノ、フェニルアミノまたはベンジル
アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピル
アミノ、ジブチルアミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシ
ルアミノ、ジシクロヘキシルアミノ、メチル(tert-ブチ
ル）アミノ、シクロヘキシル（メチル）アミノ、メチル
（フェニル）アミノ、ピロリジオノ、ピペリジノ、また
はモルホリノ基からなる群から選ばれたＲＲ’Ｎ−であ
り； Ｒ3及びＲ4が水素、アセチル、クロロアセチル、ジクロ
ロアセチル、トリクロロアセチル、及びトリフルオロア
セチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、プロパノイ
ル、シクロプロパンカルボニル、アクリロイル、及びク
ロチル、シンナモイル、アリル、ベンジル、メトキシメ
チル、メトキシエチル、１−エトキシエチル、テトラヒ
ドロピラニル、２，２，２−トリクロロエトキシルカル
ボニル、ベンジルオキシカルボニル、tert- ブトキシカ
ルボニル、９−フルオレニル−メトキシカルボニル、ト
リメチルシリル、トリエチルシリル、(tert-ブチル）ジ
メチルシリルからなる群から選ばれ；及びＲ6は水素で
あり； Ｒ7がベンゾイル及びシクロヘキサンカルボニルからな
る群から選ばれ； Ｒ8が水素、１−エトキシエチル、２，２，２−トリク
ロロエトキシルカルボニル、トリメチルシリル、トリエ
チルシリル、及びtert- ブチルジメチルシリルからなる
群から選ばれる、前記の化合物。 - 【請求項１１】 請求項７に記載の化合物であって； Ｒ1がフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメ
トキシフェニル、４−フルオロメチル、４−トリフルオ
ロメチルフェニル、フリル、２−フェニルエテニル、２
−フェニルエチル、２−シクロヘキシルエチル、２−フ
リルエテニル、２−フェニルエチル、２−シクロヘキシ
ルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシル、イ
ソブチル、イソブテニルまたはクロチルであり； Ｒ2がフェニル、トリル、４−メトキシフェニル、ビフ
ェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、イソブチル、ペ
ンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、シ
クロヘキシルメチル、ベンジル、フェニルエチル、及び
フェニルエテニルからなる群から選ばれ； またはＲ2がＲＯ−であり、式中、Ｒはメチル、エチ
ル、ブチル、tert- ブチル、シクロヘキシル、フェニ
ル、及びベンジルからなる群から選ばれ； またはＲ2が、エチルアミノ、tert- ブチルアミノ、フ
ェニルアミノ、ベンジルアミノ、ジメチルアミノ及びモ
ルホリノ基からなる群から選ばれたＲＲ’Ｎ−であり； Ｒ3が水素、トリエチルシリルまたは２，２，２−トリ
クロロエトキシルカルボニルであり； Ｒ4が水素、アセチル、プロパノイル、シクロプロパン
カルボニルまたは２，２，２−トリクロロエトキシルカ
ルボニルであり； Ｒ6が水素であり； Ｒ7がベンゾイルまたはシクロヘキサンカルボニルであ
り； Ｒ8が水素または１−エトキシエチルである、前記の化
合物。 - 【請求項１２】 請求項７に記載の化合物であって； Ｒ1がフェニル、イソブチル、イソブテニルまたはクロ
チルであり； Ｒ2がフェニルまたはtert- ブトキシであり； Ｒ3が水素、トリエチルシリルまたは２，２，２−トリ
クロロエトキシルカルボニルであり； Ｒ4が水素、アセチル、プロパノイルまたはシクロプロ
パンカルボニルであり； Ｒ6が水素であり； Ｒ7がベンゾイルであり； Ｒ8が水素または１−エトキシエチルである、前記の化
合物。 - 【請求項１３】 以下の工程(a)及び(b)を含む、請求項
1に記載の式(II)の化合物の合成方法： (a) 塩基の存在下で、式(IV)のバカチンを 【化３】 （式中、Ｇ1、Ｇ2またはＧ4は独立にアシル基またはア
ルキル基もしくはアルケニル基もしくはアルキニル基あ
るいは未置換または置換シクロアルキル基、ヘテロシク
ロアルキル基、シクロアルケニル基もしくはヘテロシク
ロアルケニル基、または未置換または置換アリール基も
しくはヘテロアリール基（前記置換基は、ハロゲン、ヒ
ドロキシル基、アミノ基、メルカプト基、シアノ基、カ
ルボキシル基；アルコキシ基、アルキルアミノ基、ジア
ルキルアミノ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボキ
シル基（前記アルキル部分は１〜15個の炭素原子を有す
る）；アリールオキシ、アリールチオ、アリールオキシ
カルボニル（前記アリール部分は６〜20個の炭素原子を
有する）；またはヘテロアリールチオ、ヘテロアリール
オキシカルボニル（前記ヘテロアリール部分は３〜15個
の炭素原子を有する）からなる群から選択される基であ
る）；あるいはメトキシメチル、メトキシエチル、１−
エトキシエチル、ベンジルオキシメチル、（β−トリメ
チルシリルエトキシル）メチル、テトラヒドロピラニ
ル、２，２，２−トリクロロエトキシルカルボニル、ベ
ンジルオキシカルボニル、tert- ブトキシカルボニル、
９−フルオレニルメトキシカルボニル、２，２，２−ト
リクロロエトキシメチル、トリメチルシリル、トリエチ
ルシリル、トリプロピルシリル、ジメチルエチルシリ
ル、（tert- ブチル）ジメチルシリル、ジエチルメチル
シリル、ジメチルフェニルシリル及びジフェニルメチル
シリルからなる群から選ばれたヒドロキシル保護基；及
びアセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリ
クロロアセチル、トリフルオロアセチル、プロパノイ
ル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタ
ノイル、シクロヘキサンカルボニル、オクタノイル、ノ
ナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイ
ル、ベンゾイル、フェニルアセチル、ナフタレンカルボ
ニル、インドールアセチル、メトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、プロポキシカルボニル、及びブトキシ
カルボニルからなる群から選ばれたアシル基であり、 Ｒ7は請求項１に定義されたとおりである）式(V)のβ−
ラクタムと反応させ 【化４】 （式中、Ｇはメトキシメチル、メトキシエチル、１−エ
トキシエチル、ベンジルオキシメチル、（β−トリメチ
ルシリルエトキシル）メチル、テトラヒドロピラニル、
２，２，２−トリクロロエトキシルカルボニル、ベンジ
ルオキシカルボニル、tert- ブトキシカルボニル、９−
フルオレニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリク
ロロエトキシメチル、トリメチルシリル、トリエチルシ
リル、トリプロピルシリル、ジメチルエチルシリル、
（tert- ブチル）ジメチルシリル、ジエチルメチルシリ
ル、ジメチルフェニルシリル、ジフェニルメチルシリ
ル、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、ト
リクロロアセチル、及びトリフルオロアセチルからなる
群から選ばれたヒドロキシル保護基であり；かつＲ1及
びＲ2は請求項１に定義されたとおりである）； このとき、前記塩基は、ナトリウムヘキサメチルジシラ
ジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキ
サメチルジシラジド、ナトリウムジイソプロピルアミ
ド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムジイソプ
ロピルアミド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水
素化リチウム、水素化カルシウム、水素化マグネシウ
ム、フェニルリチウム、メチルリチウム、及びブチルリ
チウムからなる群から選ばれ；及び (b) 前記ヒドロキシル保護基を脱保護する。 - 【請求項１４】 請求項１３に記載の化合物の合成方法
であって； Ｒ1、Ｒ2、及びＲが独立に１〜10個の炭素原子を有する
直鎖または分岐アルキル基、２〜10個の炭素原子を有す
る直鎖または分岐アルケニル基、または２〜10個の炭素
原子を有する直鎖または分岐アルキニル基、３〜10個の
炭素原子を有するシクロアルキル基、３〜10個の炭素原
子を有するヘテロシクロアルキル基、３〜10個の炭素原
子を有するシクロアルケニル基、３〜10個の炭素原子を
有するヘテロシクロアルケニル基、６〜20個の炭素原子
を有するポリシクロアルキル基、６〜20個の炭素原子を
有するアリール基、３〜15個の炭素原子を有するヘテロ
アリール基であり； またはＲ2が、ＲＯ−基、ＲＳ−基またはＲＲ’Ｎ−基
（式中、Ｒは先に定義されたとおりであり、Ｒ’は水素
または先に定義されたＲであり、Ｒ及びＲ’は結合して
２〜10個の炭素原子を有する環状構造を形成してもよ
い）であり； Ｒ3、Ｒ 4 またはＲ6が、独立に水素または１〜20個の炭
素原子を有するアシル基、または先に定義されたＲであ
り； Ｒ1、Ｒ2及びＲの前記の基が、少なくとも１個のハロゲ
ン、ヒドロキシル基、アミノ基、メルカプト基、シアノ
基、カルボキシル基；アルコキシ基、アルキルアミノ
基、ジアルキルアミノ基、アルキルチオ基、アルコキシ
カルボキシル基（前記アルキル部分は１〜15個の炭素原
子を有する）；アリールオキシ、アリールチオ、アリー
ルオキシカルボニル（前記アリール部分は６〜20個の炭
素原子を有する）；またはヘテロアリールチオ、ヘテロ
アリールオキシカルボニル（前記ヘテロアリール部分は
３〜15個の炭素原子を有する）で夫々置換されている；
前記の合成方法。 - 【請求項１５】 請求項１３に記載の化合物の合成方法
であって； Ｒ1がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチ
ル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチ
ル、イソヘプチル、オクチル、イソオクチル、シクロヘ
キシルメチル、シクロヘキシルエチル、ベンジル、フェ
ニルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオク
チル、及びアダマンチルからなる群から選ばれたアルキ
ル基；またはビニル、アリル、イソブテニル、クロチ
ル、２−フェニルエテニル、２−フリルエテニル、２−
ピロリルエテニル、２−ピリジルエテニル、２−チエニ
ルエチルからなる群から選ばれたアルケニル基；または
エチニル及びプロパルギルからなる群から選ばれた未置
換または置換アルキニル基；またはフェニル、トリル、
４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、
４−フルオロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニ
ル、４−クロロフェニル、及びナフチルからなる群から
選ばれたアリール基；またはフリル、ピロリル、及びピ
リジルからなる群から選ばれたヘテロアリール基；また
はシクロペンテニル基、シクロヘキセニル及びシクロヘ
プテニルからなる群から選ばれたシクロアルケニル基；
またはオキシラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テ
トラヒドロフリル、及びテトラヒドロピラニルからなる
群から選ばれたヘテロシクロアルキル；またはジヒドロ
フリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラニル、及びジ
ヒドロピリジルからなる群から選ばれたヘテロシクロア
ルケニル基であり； Ｒ2がフェニル、トリル、４−フルオロフェニル、４−
クロロフェニル、４−メトキシフェニル、ビフェニル、
１−ナフチル、２−ナフチル、イソプロピル、イソブチ
ル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、フェニルエチ
ル、フェニルエテニル、クロチル、アリル、ビニル、プ
ロパルギル、ピリジニル、フリル、チエニル、ピロリジ
ニル、及びピペリジニルからなる群から選ばれた未置換
または置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、
アリール基またはヘテロアリール基であり； またはＲ2がＲＯ−、ＲＳ−またはＲＲ’Ｎ−であり、
式中、Ｒはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、tert- ブチル、ペンチル、イソペ
ンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプ
チル、イソヘプチル、オクチル、イソオクチル、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチル、シクロオクチル、及びアダマン
チルからなる群から選ばれた未置換または置換アルキル
基；またはビニル及びアリルからなる群から選ばれたア
ルケニル基；またはフェニル及びナフチルから選ばれた
アリール基；またはフリル、ピロリル、及びピリジルか
らなる群から選ばれたヘテロアリール基；またはシクロ
ペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニルか
らなる群から選ばれたシクロアルケニル基；またはオキ
シラニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピペリ
ジニル、及びテトラヒドロピラニルからなる群から選ば
れたヘテロシクロアルキル基；またはジヒドロフリル、
ジヒドロピロリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジ
ルからなる群から選ばれたヘテロシクロアルケニル基で
あり；Ｒ’は水素または先に定義されたＲであり；環状
ＲＲ’Ｎ−はアジリジノ基、アゼチジノ基、ピロリジノ
基、ピペリジノ基またはモルホリノ基を含む基であり； 前記アシル基がアセチル、クロロアセチル、ジクロロア
セチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、
プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイ
ル、ヘプタノイル、シクロヘキサンカルボニル、オクタ
ノイル、ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ド
デカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、ナフタレ
ンカルボニル、インドールアセチル、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、及び
ブトキシカルボニルからなる群から選ばれ；かつ 上記Ｒ
1 、Ｒ 2 及びＲの各基における置換基は、ハロゲン、ヒド
ロキシル基、アミノ基、メルカプト基、シアノ基、カル
ボキシル基；アルコキシ基、アルキルアミノ基、ジアル
キルアミノ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボキシ
ル基（前記アルキル部分は１〜15個の炭素原子を有す
る）；アリールオキシ、アリールチオ、アリールオキシ
カルボニル（前記アリール部分は６〜20個の炭素原子を
有する）；またはヘテロアリールチオ、ヘテロアリール
オキシカルボニル（前記ヘテロアリール部分は３〜15個
の炭素原子を有する）からなる群から選択される基であ
る、前記の合成方法。 - 【請求項１６】 請求項１３に記載の化合物の合成方法
であって； Ｒ1がフェニル、トリル、４−メトキシフェニル、３，
４−ジメトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−
トリフルオロメチルフェニル、４−ヒドロキシフェニ
ル、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジル、フリル、
チエニル、ピロリル、Ｎ−メチルピロリル、２−フェニ
ルエテニル、２−フリルエテニル、２−ピリジルエテニ
ル、２−チエニルエテニル、２−フェニルエチル、２−
シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルメチル、イソブ
チルまたはシクロヘキシルであり； Ｒ2がフェニル、トリル、４−フルオロフェニル、４−
クロロフェニル、４−メトキシフェニル、ビフェニル、
１−ナフチル、２−ナフチル、イソプロピル、イソブチ
ル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、フェニルエチ
ル、及びフェニルエテニルからなる群から選ばれ； またはＲ2がＲＯ−であり、式中、Ｒはメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、te
rt-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、
ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、フェニル、
ベンジル及び９−フルオレニルメチルからなる群から選
ばれ； またはＲ2が、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピル
アミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチ
ルアミノ、tert- ブチルアミノ、ネオペンチルアミノ、
シクロヘキシルアミノ、フェニルアミノまたはベンジル
アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピル
アミノ、ジブチルアミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシ
ルアミノ、ジシクロヘキシルアミノ、メチル(tert-ブチ
ル）アミノ、シクロヘキシル（メチル）アミノ、メチル
（フェニル）アミノ、ピロリジオノ、ピペリジノ、また
はモルホリノ基からなる群から選ばれたＲＲ’Ｎ−であ
り； Ｒ3及びＲ4が水素、アセチル、クロロアセチル、ジクロ
ロアセチル、トリクロロアセチル、及びトリフルオロア
セチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、プロパノイ
ル、シクロプロパンカルボニル、アクリロイル、及びク
ロチル、シンナモイル、アリル、ベンジルからなる群か
ら選ばれ；及びＲ6は水素であり； Ｒ7がベンゾイル及びシクロヘキサンカルボニルからな
る群から選ばれ； Ｒ8が水素であり； Ｇ1及びＧ2がアセチル、クロロアセチル、ジクロロアセ
チル、トリクロロアセチル及びトリフルオロアセチル、
ベンゾイル、フェニルアセチル、アクリロイル、並びに
クロチル、シンナモイル、アリル、ベンジル、メトキシ
メチル、メトキシエチル、１−エトキシエチル、テトラ
ヒドロピラニル、２，２，２−トリクロロエトキシルカ
ルボニル、ベンジルオキシカルボニル、tert- ブトキシ
カルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ト
リメチルシリル、トリエチルシリル、(tert-ブチル）ジ
メチルシリルからなる群から選ばれ；及びＧ4が水素で
あり； Ｇが１−エトキシエチル、２，２，２−トリクロロエト
キシルカルボニル、トリメチルシリル、トリエチルシリ
ル、及びtert- ブチルジメチルシリルからなる群から選
ばれる、前記の合成方法。 - 【請求項１７】 請求項１３に記載の化合物の合成方法
であって； Ｒ1がフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメ
トキシフェニル、４−フルオロメチル、４−トリフルオ
ロメチルフェニル、フリル、２−フェニルエテニル、２
−フェニルエチル、２−シクロヘキシルエチル、２−フ
リルエテニル、２−フェニルエチル、２−シクロヘキシ
ルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシル、イ
ソブチル、イソブテニルまたはクロチルであり； Ｒ2がフェニル、トリル、４−メトキシフェニル、ビフ
ェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、イソブチル、ペ
ンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、シ
クロヘキシルメチル、ベンジル、フェニルエチル、及び
フェニルエテニルからなる群から選ばれ； またはＲ2がＲＯ−であり、式中、Ｒはメチル、エチ
ル、ブチル、tert- ブチル、シクロヘキシル、フェニ
ル、及びベンジルからなる群から選ばれ； またはＲ2が、エチルアミノ、tert- ブチルアミノ、フ
ェニルアミノ、ベンジルアミノ、ジメチルアミノ及びモ
ルホリノ基からなる群から選ばれたＲＲ’Ｎ−であり； Ｒ3が水素であり； Ｒ4が水素、アセチル、プロパノイル、またはシクロプ
ロパンカルボニルであり； Ｒ6が水素であり； Ｒ7がベンゾイルまたはシクロヘキサンカルボニルであ
り； Ｒ8が水素であり； Ｇ1がトリエチルシリルまたは２，２，２−トリクロロ
エトキシルカルボニルであり； Ｇ2がアセチルまたは２，２，２−トリクロロエトキシ
ルカルボニルであり； Ｇ4が水素であり； Ｇが１−エトキシエチル、トリエチルシリル、またはte
rt- ブチルジメチルシリルであり； 前記塩基が、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリ
ウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジ
シラジド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウム
ジイソプロピルアミド、リチウムジイソプロピルアミ
ド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウ
ム、フェニルリチウム、メチルリチウム、及びブチルリ
チウムからなる群から選ばれる、前記の合成方法。 - 【請求項１８】 請求項１３に記載の化合物の合成方法
であって； Ｒ1がフェニル、イソブチル、イソブテニルまたはクロ
チルであり； Ｒ2がフェニルまたはtert- ブトキシであり； Ｒ3が水素であり； Ｒ4が水素、アセチル、プロパノイルまたはシクロプロ
パンカルボニルであり； Ｒ6が水素であり； Ｒ7がベンゾイルであり； Ｒ8が水素であり； Ｇ1がトリエチルシリルまたは２，２，２−トリクロロ
エトキシルカルボニルであり； Ｇ2がアセチルまたは２，２，２−トリクロロエトキシ
ルカルボニルであり；Ｇ4が水素であり； Ｇが１−エトキシエチルであり； 前記塩基が、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリ
ウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジ
シラジド、またはリチウムジイソプロピルアミドであ
る、前記の合成方法。 - 【請求項１９】 以下の工程を含む、請求項７に記載の
式(II)の化合物の合成方法： 塩基の存在下で、式(IV)のバカチンを 【化５】 （式中、Ｇ1、Ｇ2またはＧ4は独立にアシル基またはア
ルキル基もしくはアルケニル基もしくはアルキニル基あ
るいは未置換または置換シクロアルキル基、ヘテロシク
ロアルキル基、シクロアルケニル基もしくはヘテロシク
ロアルケニル基、または未置換または置換アリール基も
しくはヘテロアリール基（前記置換基は、ハロゲン、ヒ
ドロキシル基、アミノ基、メルカプト基、シアノ基、カ
ルボキシル基；アルコキシ基、アルキルアミノ基、ジア
ルキルアミノ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボキ
シル基（前記アルキル部分は１〜15個の炭素原子を有す
る）；アリールオキシ、アリールチオ、アリールオキシ
カルボニル（前記アリール部分は６〜20個の炭素原子を
有する）；またはヘテロアリールチオ、ヘテロアリール
オキシカルボニル（前記ヘテロアリール部分は３〜15個
の炭素原子を有する）からなる群から選択される基であ
る）；あるいはメトキシメチル、メトキシエチル、１−
エトキシエチル、ベンジルオキシメチル、（β−トリメ
チルシリルエトキシル）メチル、テトラヒドロピラニ
ル、２，２，２−トリクロロエトキシルカルボニル、ベ
ンジルオキシカルボニル、tert- ブトキシカルボニル、
９−フルオレニルメトキシカルボニル、２，２，２−ト
リクロロエトキシメチル、トリメチルシリル、トリエチ
ルシリル、トリプロピルシリル、ジメチルエチルシリ
ル、（tert- ブチル）ジメチルシリル、ジエチルメチル
シリル、ジメチルフェニルシリル及びジフェニルメチル
シリルからなる群から選ばれたヒドロキシル保護基；及
びアセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリ
クロロアセチル、トリフルオロアセチル、プロパノイ
ル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタ
ノイル、シクロヘキサンカルボニル、オクタノイル、ノ
ナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイ
ル、ベンゾイル、フェニルアセチル、ナフタレンカルボ
ニル、インドールアセチル、メトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、プロポキシカルボニル、及びブトキシ
カルボニルからなる群から選ばれたアシル基であり、 Ｒ7は請求項７に定義されたとおりである）式(V)のβ−
ラクタムと反応させる； 【化６】 （式中、Ｇはメトキシメチル、メトキシエチル、１−エ
トキシエチル、ベンジルオキシメチル、（β−トリメチ
ルシリルエトキシル）メチル、テトラヒドロピラニル、
２，２，２−トリクロロエトキシルカルボニル、ベンジ
ルオキシカルボニル、tert- ブトキシカルボニル、９−
フルオレニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリク
ロロエトキシメチル、トリメチルシリル、トリエチルシ
リル、トリプロピルシリル、ジメチルエチルシリル、
（tert- ブチル）ジメチルシリル、ジエチルメチルシリ
ル、ジメチルフェニルシリル、ジフェニルメチルシリ
ル、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、ト
リクロロアセチル、及びトリフルオロアセチルからなる
群から選ばれたヒドロキシル保護基であり；かつＲ1及
びＲ2は請求項７に定義されたとおりである）； このとき、前記塩基は、ナトリウムヘキサメチルジシラ
ジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキ
サメチルジシラジド、ナトリウムジイソプロピルアミ
ド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムジイソプ
ロピルアミド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水
素化リチウム、水素化カルシウム、水素化マグネシウ
ム、フェニルリチウム、メチルリチウム、及びブチルリ
チウムからなる群から選ばれる。 - 【請求項２０】 請求項１９に記載の化合物の合成方法
であって； Ｒ1、Ｒ2、及びＲが独立に１〜10個の炭素原子を有する
直鎖または分岐アルキル基、２〜10個の炭素原子を有す
る直鎖または分岐アルケニル基、または２〜10個の炭素
原子を有する直鎖または分岐アルキニル基、３〜10個の
炭素原子を有するシクロアルキル基、３〜10個の炭素原
子を有するヘテロシクロアルキル基、３〜10個の炭素原
子を有するシクロアルケニル基、３〜10個の炭素原子を
有するヘテロシクロアルケニル基、６〜20個の炭素原子
を有するポリシクロアルキル基、６〜20個の炭素原子を
有するアリール基、３〜15個の炭素原子を有するヘテロ
アリール基であり； またはＲ2が、ＲＯ−基、ＲＳ−基またはＲＲ’Ｎ−基
（式中、Ｒは先に定義されたとおりであり、Ｒ’は水素
または先に定義されたＲであり、Ｒ及びＲ’は結合して
２〜10個の炭素原子を有する環状構造を形成してもよ
い）であり； Ｒ3、Ｒ 4 またはＲ6が、独立に水素または１〜20個の炭
素原子を有するアシル基、または先に定義されたＲある
いはヒドロキシル保護基であり（前記ヒドロキシル保護
基は、メトキシメチル、メトキシエチル、１−エトキシ
エチル、ベンジルオキシメチル、（β−トリメチルシリ
ル−エトキシル）メチル、テトラヒドロピラニル、２，
２，２−トリクロロエトキシルカルボニル、ベンジルオ
キシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、９−フル
オレニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロ
エトキシメチル、トリメチルシリル、トリエチルシリ
ル、トリプロピルシリル、ジメチルエチルシリル、ジメ
チル(t-ブチル）シリル、ジエチルメチルシリル、ジメ
チルフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、アセチ
ル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロア
セチル及びトリフルオロアセチルからなる群から選択さ
れる基である)； Ｒ1、Ｒ2及びＲの前記の基が、少なくとも１個のハロゲ
ン、ヒドロキシル基、アミノ基、メルカプト基、シアノ
基、カルボキシル基；アルコキシ基、アルキルアミノ
基、ジアルキルアミノ基、アルキルチオ基、アルコキシ
カルボキシル基（前記アルキル部分は１〜15個の炭素原
子を有する）；アリールオキシ、アリールチオ、アリー
ルオキシカルボニル（前記アリール部分は６〜20個の炭
素原子を有する）；またはヘテロアリールチオ、ヘテロ
アリールオキシカルボニル（前記ヘテロアリール部分は
３〜15個の炭素原子を有する）で夫々置換されている；
前記の合成方法。 - 【請求項２１】 請求項１９に記載の化合物の合成方法
であって； Ｒ1がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチ
ル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチ
ル、イソヘプチル、オクチル、イソオクチル、シクロヘ
キシルメチル、シクロヘキシルエチル、ベンジル、フェ
ニルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオク
チル、及びアダマンチルからなる群から選ばれたアルキ
ル基；またはビニル、アリル、イソブテニル、クロチ
ル、２−フェニルエテニル、２−フリルエテニル、２−
ピロリルエテニル、２−ピリジルエテニル、２−チエニ
ルエチルからなる群から選ばれたアルケニル基；または
エチニル及びプロパルギルからなる群から選ばれた未置
換または置換アルキニル基；またはフェニル、トリル、
４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、
４−フルオロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニ
ル、４−クロロフェニル、及びナフチルからなる群から
選ばれたアリール基；またはフリル、ピロリル、及びピ
リジルからなる群から選ばれたヘテロアリール基；また
はシクロペンテニル基、シクロヘキセニル及びシクロヘ
プテニルからなる群から選ばれたシクロアルケニル基；
またはオキシラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テ
トラヒドロフリル、及びテトラヒドロピラニルからなる
群から選ばれたヘテロシクロアルキル；またはジヒドロ
フリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラニル、及びジ
ヒドロピリジルからなる群から選ばれたヘテロシクロア
ルケニル基であり； Ｒ2がフェニル、トリル、４−フルオロフェニル、４−
クロロフェニル、４−メトキシフェニル、ビフェニル、
１−ナフチル、２−ナフチル、イソプロピル、イソブチ
ル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、フェニルエチ
ル、フェニルエテニル、クロチル、アリル、ビニル、プ
ロパルギル、ピリジニル、フリル、チエニル、ピロリジ
ニル、及びピペリジニルからなる群から選ばれた未置換
または置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、
アリール基またはヘテロアリール基であり； またはＲ2がＲＯ−、ＲＳ−またはＲＲ’Ｎ−であり、
式中、Ｒはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、tert- ブチル、ペンチル、イソペ
ンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプ
チル、イソヘプチル、オクチル、イソオクチル、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチル、シクロオクチル、及びアダマン
チルからなる群から選ばれた未置換または置換アルキル
基；またはビニル及びアリルからなる群から選ばれたア
ルケニル基；またはフェニル及びナフチルから選ばれた
アリール基；またはフリル、ピロリル、及びピリジルか
らなる群から選ばれたヘテロアリール基；またはシクロ
ペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニルか
らなる群から選ばれたシクロアルケニル基；またはオキ
シラニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピペリ
ジニル、及びテトラヒドロピラニルからなる群から選ば
れたヘテロシクロアルキル基；またはジヒドロフリル、
ジヒドロピロリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジ
ルからなる群から選ばれたヘテロシクロアルケニル基で
あり；Ｒ’は水素または先に定義されたＲであり；環状
ＲＲ’Ｎ−はアジリジノ基、アゼチジノ基、ピロリジノ
基、ピペリジノ基またはモルホリノ基を含む基であり； Ｒ8の前記ヒドロキシル保護基がメトキシメチル、メト
キシエチル、１−エトキシエチル、ベンジルオキシメチ
ル、（β−トリメチルシリル−エトキシル）メチル、テ
トラヒドロピラニル、２，２，２−トリクロロエトキシ
ルカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、tert- ブト
キシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニ
ル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、トリメチ
ルシリル、トリエチルシリル、トリプロピルシリル、ジ
メチルエチルシリル、ジメチル(t-ブチル）シリル、ジ
エチルメチルシリル、ジメチルフェニルシリル及びジフ
ェニルメチルシリルからなる群から選ばれ； 前記アシル基がアセチル、クロロアセチル、ジクロロア
セチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、
プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイ
ル、ヘプタノイル、シクロヘキサンカルボニル、オクタ
ノイル、ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ド
デカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、ナフタレ
ンカルボニル、インドールアセチル、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、及び
ブトキシカルボニルからなる群から選ばれ；かつ 上記Ｒ
1 、Ｒ 2 及びＲの各基における置換基は、ハロゲン、ヒド
ロキシル基、アミノ基、メルカプト基、シアノ基、カル
ボキシル基；アルコキシ基、アルキルア ミノ基、ジアル
キルアミノ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボキシ
ル基（前記アルキル部分は１〜15個の炭素原子を有す
る）；アリールオキシ、アリールチオ、アリールオキシ
カルボニル（前記アリール部分は６〜20個の炭素原子を
有する）；またはヘテロアリールチオ、ヘテロアリール
オキシカルボニル（前記ヘテロアリール部分は３〜15個
の炭素原子を有する）からなる群から選択される基であ
る、前記の合成方法。 - 【請求項２２】 請求項１９に記載の化合物の合成方法
であって； Ｒ1がフェニル、トリル、４−メトキシフェニル、３，
４−ジメトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−
トリフルオロメチルフェニル、４−ヒドロキシフェニ
ル、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジル、フリル、
チエニル、ピロリル、Ｎ−メチルピロリル、２−フェニ
ルエテニル、２−フリルエテニル、２−ピリジルエテニ
ル、２−チエニルエテニル、２−フェニルエチル、２−
シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルメチル、イソブ
チルまたはシクロヘキシルであり； Ｒ2がフェニル、トリル、４−フルオロフェニル、４−
クロロフェニル、４−メトキシフェニル、ビフェニル、
１−ナフチル、２−ナフチル、イソプロピル、イソブチ
ル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、フェニルエチ
ル、及びフェニルエテニルからなる群から選ばれ； またはＲ2がＲＯ−であり、式中、Ｒはメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、te
rt-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、
ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、フェニル、
ベンジル及び９−フルオレニルメチルからなる群から選
ばれ； またはＲ2が、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピル
アミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチ
ルアミノ、tert- ブチルアミノ、ネオペンチルアミノ、
シクロヘキシルアミノ、フェニルアミノまたはベンジル
アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピル
アミノ、ジブチルアミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシ
ルアミノ、ジシクロヘキシルアミノ、メチル(tert-ブチ
ル）アミノ、シクロヘキシル（メチル）アミノ、メチル
（フェニル）アミノ、ピロリジオノ、ピペリジノ、また
はモルホリノ基からなる群から選ばれたＲＲ’Ｎ−であ
り； Ｒ3及びＲ4が水素、アセチル、クロロアセチル、ジクロ
ロアセチル、トリクロロアセチル、及びトリフルオロア
セチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、プロパノイ
ル、シクロプロパンカルボニル、アクリロイル、及びク
ロチル、シンナモイル、アリル、ベンジル、メトキシメ
チル、メトキシエチル、１−エトキシエチル、テトラヒ
ドロピラニル、２，２，２−トリクロロエトキシルカル
ボニル、ベンジルオキシカルボニル、tert- ブトキシカ
ルボニル、９−フルオレニル−メトキシカルボニル、ト
リメチルシリル、トリエチルシリル、(tert-ブチル）ジ
メチルシリルからなる群から選ばれ；及びＲ6は水素で
あり； Ｒ7がベンゾイル及びシクロヘキサンカルボニルからな
る群から選ばれ； Ｒ8が水素、１−エトキシエチル、２，２，２−トリク
ロロエトキシルカルボニル、トリメチルシリル、トリエ
チルシリル、及びtert- ブチルジメチルシリルからなる
群から選ばれ； Ｇ1及びＧ2がアセチル、クロロアセチル、ジクロロアセ
チル、トリクロロアセチル及びトリフルオロアセチル、
ベンゾイル、フェニルアセチル、アクリロイル、並びに
クロチル、シンナモイル、アリル、ベンジル、メトキシ
メチル、メトキシエチル、１−エトキシエチル、テトラ
ヒドロピラニル、２，２，２−トリクロロエトキシルカ
ルボニル、ベンジルオキシカルボニル、tert- ブトキシ
カルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ト
リメチルシリル、トリエチルシリル、(tert-ブチル）ジ
メチルシリルからなる群から選ばれ；及びＧ4が水素で
あり； Ｇが１−エトキシエチル、２，２，２−トリクロロエト
キシルカルボニル、トリメチルシリル、トリエチルシリ
ル、及びtert- ブチルジメチルシリルからなる群から選
ばれる、前記の合成方法。 - 【請求項２３】 請求項１９に記載の化合物の合成方法
であって； Ｒ1がフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメ
トキシフェニル、４−フルオロメチル、４−トリフルオ
ロメチルフェニル、フリル、２−フェニルエテニル、２
−フェニルエチル、２−シクロヘキシルエチル、２−フ
リルエテニル、２−フェニルエチル、２−シクロヘキシ
ルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシル、イ
ソブチル、イソブテニルまたはクロチルであり； Ｒ2がフェニル、トリル、４−メトキシフェニル、ビフ
ェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、イソブチル、ペ
ンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、シ
クロヘキシルメチル、ベンジル、フェニルエチル、及び
フェニルエテニルからなる群から選ばれ； またはＲ2がＲＯ−であり、式中、Ｒはメチル、エチ
ル、ブチル、tert- ブチル、シクロヘキシル、フェニ
ル、及びベンジルからなる群から選ばれ； またはＲ2が、エチルアミノ、tert- ブチルアミノ、フ
ェニルアミノ、ベンジルアミノ、ジメチルアミノ及びモ
ルホリノ基からなる群から選ばれたＲＲ’Ｎ−であり； Ｒ3が水素、トリエチルシリルまたは２，２，２−トリ
クロロエトキシルカルボニルであり； Ｒ4が水素、アセチル、プロパノイル、シクロプロパン
カルボニルまたは２，２，２−トリクロロエトキシルカ
ルボニルであり； Ｒ6が水素であり； Ｒ7がベンゾイルまたはシクロヘキサンカルボニルであ
り； Ｒ8が水素または１−エトキシエチルであり； Ｇ1がトリエチルシリルまたは２，２，２−トリクロロ
エトキシルカルボニルであり； Ｇ2がアセチルまたは２，２，２−トリクロロエトキシ
ルカルボニルであり； Ｇ4が水素であり； Ｇが１−エトキシエチル、トリエチルシリル、またはte
rt- ブチルジメチルシリルであり； 前記塩基が、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリ
ウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジ
シラジド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウム
ジイソプロピルアミド、リチウムジイソプロピルアミ
ド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウ
ム、フェニルリチウム、メチルリチウム、及びブチルリ
チウムからなる群から選ばれる、前記の合成方法。 - 【請求項２４】 請求項１９に記載の化合物の合成方法
であって； Ｒ1がフェニル、イソブチル、イソブテニルまたはクロ
チルであり； Ｒ2がフェニルまたはtert- ブトキシであり； Ｒ3が水素、トリエチルシリルまたは２，２，２−トリ
クロロエトキシルカルボニルであり； Ｒ4が水素、アセチル、プロパノイルまたはシクロプロ
パンカルボニルであり； Ｒ6が水素であり； Ｒ7がベンゾイルであり； Ｒ8が水素または１−エトキシエチルであり； Ｇ1がトリエチルシリルまたは２，２，２−トリクロロ
エトキシルカルボニルであり； Ｇ2がアセチルまたは２，２，２−トリクロロエトキシ
ルカルボニルであり； Ｇ4が水素であり； Ｇが１−エトキシエチルであり； 前記塩基が、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリ
ウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジ
シラジド、またはリチウムジイソプロピルアミドであ
る、前記の合成方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US040189 | 1993-03-26 | ||
| US08/040,189 US5475011A (en) | 1993-03-26 | 1993-03-26 | Anti-tumor compounds, pharmaceutical compositions, methods for preparation thereof and for treatment |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP52219294A Division JP3157165B2 (ja) | 1993-03-26 | 1994-03-24 | 抗腫瘍化合物、医薬組成物、それらの調製方法及び治療方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11322737A JPH11322737A (ja) | 1999-11-24 |
| JP3145993B2 true JP3145993B2 (ja) | 2001-03-12 |
Family
ID=21909617
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP52219294A Expired - Fee Related JP3157165B2 (ja) | 1993-03-26 | 1994-03-24 | 抗腫瘍化合物、医薬組成物、それらの調製方法及び治療方法 |
| JP10293599A Expired - Fee Related JP3145993B2 (ja) | 1993-03-26 | 1999-04-09 | 抗腫瘍化合物及びその調製方法 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP52219294A Expired - Fee Related JP3157165B2 (ja) | 1993-03-26 | 1994-03-24 | 抗腫瘍化合物、医薬組成物、それらの調製方法及び治療方法 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5475011A (ja) |
| EP (1) | EP0690856B1 (ja) |
| JP (2) | JP3157165B2 (ja) |
| KR (1) | KR100223720B1 (ja) |
| CN (1) | CN1067682C (ja) |
| AT (1) | ATE229018T1 (ja) |
| AU (1) | AU676041B2 (ja) |
| CA (1) | CA2158147C (ja) |
| CZ (1) | CZ288924B6 (ja) |
| DE (1) | DE69431833T2 (ja) |
| DK (1) | DK0690856T3 (ja) |
| ES (1) | ES2190440T3 (ja) |
| HU (1) | HUT73848A (ja) |
| NO (1) | NO311722B1 (ja) |
| PL (2) | PL179587B1 (ja) |
| PT (1) | PT690856E (ja) |
| RU (1) | RU2137764C1 (ja) |
| SK (1) | SK282317B6 (ja) |
| WO (1) | WO1994022856A1 (ja) |
Families Citing this family (71)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6335362B1 (en) * | 1991-09-23 | 2002-01-01 | Florida State University | Taxanes having an alkyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5475011A (en) * | 1993-03-26 | 1995-12-12 | The Research Foundation Of State University Of New York | Anti-tumor compounds, pharmaceutical compositions, methods for preparation thereof and for treatment |
| US6005120A (en) | 1993-07-20 | 1999-12-21 | Florida State University | Tricyclic and tetracyclic taxanes |
| FR2718137B1 (fr) * | 1994-04-05 | 1996-04-26 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de trialcoylsilyl-7 baccatine III. |
| US5763477A (en) * | 1994-07-22 | 1998-06-09 | Dr. Reddy's Research Foundation | Taxane derivatives from 14-β-hydroxy-10 deacetylbaccatin III |
| IT1275936B1 (it) * | 1995-03-17 | 1997-10-24 | Indena Spa | Derivati della 10-deacetilbaccatina iii e della 10-deacetil-14b- idrossibaccatina iii loro metodo di preparazione e formulazioni |
| BR9608040B1 (pt) | 1995-04-28 | 2010-02-23 | composto taxàide pentacÍclico. | |
| IT1275435B (it) * | 1995-05-19 | 1997-08-07 | Indena Spa | Derivati della 10-desacetil-14beta-idrossibaccatina iii,loro metodo di preparazione e formulazioni che li contengono |
| EP0747372A1 (en) * | 1995-06-06 | 1996-12-11 | Dr. Reddy's Research Foundation | Taxane derivatives from 14-beta-hydroxy-10 deacetybaccatin III |
| US5840748A (en) * | 1995-10-02 | 1998-11-24 | Xechem International, Inc. | Dihalocephalomannine and methods of use therefor |
| US5654448A (en) * | 1995-10-02 | 1997-08-05 | Xechem International, Inc. | Isolation and purification of paclitaxel from organic matter containing paclitaxel, cephalomannine and other related taxanes |
| US5854278A (en) * | 1995-12-13 | 1998-12-29 | Xechem International, Inc. | Preparation of chlorinated paclitaxel analogues and use thereof as antitumor agents |
| US6177456B1 (en) | 1995-10-02 | 2001-01-23 | Xechem International, Inc. | Monohalocephalomannines having anticancer and antileukemic activity and method of preparation therefor |
| US5807888A (en) * | 1995-12-13 | 1998-09-15 | Xechem International, Inc. | Preparation of brominated paclitaxel analogues and their use as effective antitumor agents |
| US5688977A (en) * | 1996-02-29 | 1997-11-18 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Method for docetaxel synthesis |
| DK0914102T3 (da) | 1996-05-24 | 2006-01-09 | Angiotech Pharm Inc | Præparater og fremgangsmåder til behandling eller forebyggelse af syddomme i legemskanaler |
| WO1998000419A1 (en) * | 1996-07-02 | 1998-01-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Ortho-ester analogs of paclitaxel |
| KR100225535B1 (ko) * | 1996-08-27 | 1999-10-15 | 정지석 | 파클리탁셀의 제조방법 |
| EP0868422A1 (de) * | 1996-09-24 | 1998-10-07 | Marigen S.A. | Ultramikroemulsionen aus spontan dispergierbaren konzentraten mit antitumoral und antiviral wirksamen estern von baccatin-iii-verbindungen |
| US6515016B2 (en) * | 1996-12-02 | 2003-02-04 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Composition and methods of paclitaxel for treating psoriasis |
| US5811452A (en) * | 1997-01-08 | 1998-09-22 | The Research Foundation Of State University Of New York | Taxoid reversal agents for drug-resistance in cancer chemotherapy and pharmaceutical compositions thereof |
| US7288665B1 (en) | 1997-08-18 | 2007-10-30 | Florida State University | Process for selective derivatization of taxanes |
| WO1999008986A1 (en) * | 1997-08-21 | 1999-02-25 | Florida State University | Method for the synthesis of taxanes |
| US6235776B1 (en) | 1998-11-12 | 2001-05-22 | Cell Pathways, Inc. | Method for treating a patient with neoplasia by treatment with a paclitaxel derivative |
| US6235782B1 (en) | 1998-11-12 | 2001-05-22 | Rifat Pamukcu | Method for treating a patient with neoplasia by treatment with a platinum coordination complex |
| ITMI991483A1 (it) * | 1999-07-06 | 2001-01-06 | Indena Spa | Derivati tassanici e procedimenti per la loro preparazione |
| WO2001024763A2 (en) | 1999-10-01 | 2001-04-12 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| ATE349438T1 (de) * | 1999-11-24 | 2007-01-15 | Immunogen Inc | Cytotoxische wirkstoffe enthaltend taxane und deren therapeutische anwendung |
| GEP20043239B (en) | 2000-02-02 | 2004-05-25 | Florida State Univ Research Foundation Us | C10 Carbonate Substituted Taxanes as Antitumor Agents |
| US6649632B2 (en) | 2000-02-02 | 2003-11-18 | Fsu Research Foundation, Inc. | C10 ester substituted taxanes |
| MXPA01009906A (es) * | 2000-02-02 | 2003-07-28 | Univ Florida State Res Found | Taxanos sustituidos con carbonato en c7 como agentes. |
| US6916942B2 (en) * | 2000-02-03 | 2005-07-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of C-4 carbonate taxanes |
| US6449899B1 (en) * | 2001-03-08 | 2002-09-17 | Council Of Scientific And Industrial Research | Method for inducing improved seed germination in Podophyllum hexandrum Royle |
| ITMI20012186A1 (it) * | 2001-10-19 | 2003-04-19 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione della 14-beta-idrossi-baccatina iii-1,14-carbonato |
| ITMI20012185A1 (it) * | 2001-10-19 | 2003-04-19 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione della 14beta-idrossi-baccatina iii-1,14-carbonato |
| MXPA05001390A (es) * | 2002-08-02 | 2005-07-29 | Immunogen Inc | Agentes citotoxicos que contienen taxanos potentes novedosos y su uso terapeutico. |
| US7390898B2 (en) * | 2002-08-02 | 2008-06-24 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents containing novel potent taxanes and their therapeutic use |
| ITMI20021921A1 (it) * | 2002-09-10 | 2004-03-11 | Indena Spa | Funzionalizzazione della posizione 14 dei nuclei tassanici e sintesi di nuovi derivati antitumorali. |
| CA2501805C (en) * | 2002-10-09 | 2012-05-22 | Phytogen Life Sciences, Inc. | Novel taxanes and methods related to use and preparation thereof |
| US7064980B2 (en) * | 2003-09-17 | 2006-06-20 | Sandisk Corporation | Non-volatile memory and method with bit line coupled compensation |
| US7202370B2 (en) * | 2003-10-27 | 2007-04-10 | Conor Medsystems, Inc. | Semi-synthesis of taxane intermediates from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III |
| HN2005000054A (es) * | 2004-02-13 | 2009-02-18 | Florida State University Foundation Inc | Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10 |
| TW200533339A (en) * | 2004-03-16 | 2005-10-16 | Bristol Myers Squibb Co | Therapeutic synergy of anti-cancer compounds |
| US20060045877A1 (en) * | 2004-08-30 | 2006-03-02 | Goldmakher Viktor S | Immunoconjugates targeting syndecan-1 expressing cells and use thereof |
| MX2007009748A (es) * | 2005-02-14 | 2007-09-26 | Univ Florida State Res Found | Composiciones de taxano sustituidas con esteres ciclopropilicos en c10. |
| RS52438B (en) * | 2005-03-31 | 2013-02-28 | Accord Healthcare Inc. | PREPARATION OF 9-DIHYDRO-13-ACETYLBACCATINE TAXAN III |
| EP2647641A1 (en) * | 2005-11-04 | 2013-10-09 | Accord Healthcare Inc. | New methods for the preparation of taxanes using chiral auxiliaries |
| US7615653B2 (en) * | 2006-03-15 | 2009-11-10 | The Research Foundation Of State University Of New York | Anti-tuberculosis taxane compounds |
| WO2008106491A2 (en) * | 2007-02-27 | 2008-09-04 | University Of Utah Research Foundation | Peptides that interact with topoisomerase i and methods thereof |
| AR069979A1 (es) * | 2007-12-26 | 2010-03-03 | Biotest Ag | Metodo para disminuir los efectos secundarios citotoxicos y mejorar la eficacia de los inmunoconjugados |
| PL2242772T3 (pl) * | 2007-12-26 | 2015-05-29 | Biotest Ag | Immunokonjugaty nakierowane na CD138 i ich zastosowanie |
| ES2543201T3 (es) * | 2007-12-26 | 2015-08-17 | Biotest Ag | Métodos y agentes que mejoran la dirección a las células tumorales que expresan CD138 |
| PT2238168E (pt) * | 2007-12-26 | 2014-07-18 | Biotest Ag | Agentes visando cd138 e suas utilizações |
| DK2080764T3 (da) | 2008-01-18 | 2012-09-24 | Indena Spa | Faste former af ortataxel |
| EP2080763A1 (en) * | 2008-01-18 | 2009-07-22 | INDENA S.p.A. | Crystalline form I of ortataxel |
| US8242166B2 (en) * | 2008-03-31 | 2012-08-14 | Florida State University Research Foundation, Inc. | C(10) ethyl ester and C(10) cyclopropyl ester substituted taxanes |
| KR101764081B1 (ko) | 2008-04-30 | 2017-08-01 | 이뮤노젠 아이엔씨 | 가교제 및 그 용도 |
| CA2725535C (en) | 2008-05-23 | 2016-01-05 | The University Of British Columbia | Modified drugs for use in liposomal nanoparticles |
| CN101838281B (zh) * | 2010-05-20 | 2015-02-18 | 上海博速医药科技有限公司 | 一种多西他赛手性侧链中间体的制备方法 |
| TW201316990A (zh) | 2011-08-02 | 2013-05-01 | Astellas Pharma Inc | 藥劑併用之癌治療方法 |
| CN104302324A (zh) | 2011-12-08 | 2015-01-21 | 生物测试股份公司 | 靶向cd138的免疫偶联物的用途 |
| CN105849086B (zh) | 2012-11-24 | 2018-07-31 | 杭州多禧生物科技有限公司 | 亲水性链接体及其在药物分子和细胞结合分子共轭反应上的应用 |
| JP6100627B2 (ja) * | 2013-06-24 | 2017-03-22 | 株式会社パイロットコーポレーション | 熱消色性筆記具インキ組成物及びそれを内蔵した筆記具 |
| CN104650109B (zh) * | 2013-11-22 | 2019-01-01 | 江苏天士力帝益药业有限公司 | 紫杉烷类化合物 |
| US10464955B2 (en) | 2014-02-28 | 2019-11-05 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. | Charged linkers and their uses for conjugation |
| US9557445B2 (en) | 2015-02-24 | 2017-01-31 | Arkema France | Optical diffusion blend materials for LED lighting |
| AU2015242213A1 (en) | 2015-07-12 | 2018-03-08 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd | Bridge linkers for conjugation of cell-binding molecules |
| US9839687B2 (en) | 2015-07-15 | 2017-12-12 | Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. | Acetylenedicarboxyl linkers and their uses in specific conjugation of a cell-binding molecule |
| US20210308277A1 (en) | 2016-11-14 | 2021-10-07 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. | Conjugation linkers, cell binding molecule-drug conjugates containing the linkers, methods of making and uses such conjugates with the linkers |
| CA3092037A1 (en) | 2018-02-21 | 2019-08-29 | Celgene Corporation | Bcma-binding antibodies and uses thereof |
| CN109485593A (zh) * | 2018-12-12 | 2019-03-19 | 福建紫杉园生物有限公司 | 一种拉洛他赛手性侧链的合成工艺 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4876399A (en) * | 1987-11-02 | 1989-10-24 | Research Corporation Technologies, Inc. | Taxols, their preparation and intermediates thereof |
| FR2629819B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii |
| US4960790A (en) * | 1989-03-09 | 1990-10-02 | University Of Kansas | Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof |
| US5175315A (en) * | 1989-05-31 | 1992-12-29 | Florida State University | Method for preparation of taxol using β-lactam |
| US5015744A (en) * | 1989-11-14 | 1991-05-14 | Florida State University | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
| US5015722A (en) * | 1990-04-04 | 1991-05-14 | Hoechst Celanese Corporation | Melt-processable polyester capable of forming an anisotropic melt which exhibits a highly attractive balance between its molding and heat deflection temperatures |
| MX9102128A (es) * | 1990-11-23 | 1992-07-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene |
| IT1254517B (it) * | 1992-03-06 | 1995-09-25 | Indena Spa | 14-beta idrossi-10-deacetil-baccatina iii, suoi derivati, loro prepazione ed impiego terapeutico |
| FR2698363B1 (fr) * | 1992-11-23 | 1994-12-30 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux dérivés du taxane, leur préparation et les compositions qui les contiennent. |
| US5475011A (en) * | 1993-03-26 | 1995-12-12 | The Research Foundation Of State University Of New York | Anti-tumor compounds, pharmaceutical compositions, methods for preparation thereof and for treatment |
-
1993
- 1993-03-26 US US08/040,189 patent/US5475011A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-03-24 KR KR1019950704147A patent/KR100223720B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-03-24 PT PT94912300T patent/PT690856E/pt unknown
- 1994-03-24 RU RU95122773A patent/RU2137764C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-03-24 CZ CZ19952480A patent/CZ288924B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-03-24 CN CN94192117A patent/CN1067682C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-24 DE DE69431833T patent/DE69431833T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-24 SK SK1183-95A patent/SK282317B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-03-24 DK DK94912300T patent/DK0690856T3/da active
- 1994-03-24 PL PL94310827A patent/PL179587B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-03-24 JP JP52219294A patent/JP3157165B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-24 PL PL94338693A patent/PL180708B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-03-24 ES ES94912300T patent/ES2190440T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-24 CA CA002158147A patent/CA2158147C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-24 WO PCT/US1994/003215 patent/WO1994022856A1/en active IP Right Grant
- 1994-03-24 HU HU9502642A patent/HUT73848A/hu not_active Application Discontinuation
- 1994-03-24 EP EP94912300A patent/EP0690856B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-24 AU AU64916/94A patent/AU676041B2/en not_active Ceased
- 1994-03-24 AT AT94912300T patent/ATE229018T1/de active
-
1995
- 1995-06-05 US US08/461,730 patent/US5599820A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-25 NO NO19953796A patent/NO311722B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-10-13 US US08/542,537 patent/US5705508A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-04-09 JP JP10293599A patent/JP3145993B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3145993B2 (ja) | 抗腫瘍化合物及びその調製方法 | |
| JP3410518B2 (ja) | デオキシパクリタキセル類 | |
| US6100411A (en) | Taxoid anti-tumor agents and pharmaceutical compositions thereof | |
| US6096909A (en) | Taxoid anti-tumor agents and pharmaceutical compositions thereof | |
| JP3360186B2 (ja) | ６，７位を修飾したパクリタキセル類 | |
| JP3492367B2 (ja) | タキサン誘導体の製造法およびそのためのβ‐ラクタム中間体 | |
| KR100309973B1 (ko) | 신규β-락탐,탁산의제조방법및측쇄함유탁산 | |
| JPH07285967A (ja) | ６，７−エポキシパクリタキセル類 | |
| US6201140B1 (en) | 7-0-ethers of taxane derivatives | |
| ES2211861T3 (es) | 7,8-ciclopropataxanos de accion antitumoral. | |
| US6307071B1 (en) | Synthesis of paclitaxel from baccatin III by protection of the 7-hydroxyl of baccatin III using a strong base and an electrophile | |
| US5767296A (en) | Deacetoxytaxol derivatives | |
| US6187916B1 (en) | Process for the preparation of taxane derivatives and β-lactam intermediates therefor | |
| US7550608B2 (en) | Processes for the preparation of docetaxel | |
| US6458976B1 (en) | Taxoid anti-tumor agents, pharmaceutical compositions, and treatment methods | |
| KR100223114B1 (ko) | 항종양화합물,그제조방법및용도 | |
| JP3699156B2 (ja) | デアセトキシタキソール誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090105 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100105 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100105 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100105 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110105 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120105 Year of fee payment: 11 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130105 Year of fee payment: 12 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |