CN101838281B - 一种多西他赛手性侧链中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种多西他赛手性侧链中间体的制备方法，包括：将叔丁氧羰基胺与苯甲醛混合溶解于四氢呋喃中，加入4A分子筛，室温搅拌20～24小时，得到亚胺基中间体Ⅰ；将中间体Ⅰ与吡啶溶解于二氯甲烷，滴加乙酰氧基乙酰氯，搅拌反应，重结晶得到氮杂环丁酮中间体Ⅱa和Ⅱb；然后溶解于乙酸乙酯中，加入石油醚，搅拌5～10小时，得到Ⅱa；最后将Ⅱa溶于氢氧化钾溶液，水解二氯甲烷提取，干燥后加入三乙基氯硅烷，反应后，减压除去二氯甲烷，得到Ⅲ。本发明选用苯甲醛和叔丁氧羰基胺为起始原料合成亚胺中间体Ⅰ，大大缩短了后续的处理步骤，得到的目标产物纯度达97.5%以上，且制备过程易于操作，成本低，具有良好的经济效益，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属多西他赛中间体的制备领域，特别涉及一种多西他赛手性侧链中间体的制备方法。
背景技术
多西他赛（Docetaxel，又称紫杉萜）是一种抗肿瘤药物，具有如下结构：
。
多西他赛属于抗肿瘤药微管抑制剂，是在天然抗肿瘤药物紫杉醇的结构基础上，经过结构修饰得到的一种新的抗肿瘤药物，相对紫杉醇有更强的肿瘤杀伤作用，其吸收更快，作用时间更长，是一种新的活性更强的紫杉醇类衍生物。在世界80多个国家和地区获准上市，临床应用于乳腺癌，卵巢癌、非小细胞肺癌、胃癌、结肠癌等。多西他赛由红豆杉中提取的前体10-去乙酰浆果赤霉素（10-DeacetylbeccatinⅢ，简称10-DABⅢ）在C-13位引入侧链Ⅳ得到
10-DABⅢ Ⅳ。
在多西他赛的半合成中光学纯的侧链合成尤为关键，报道的有直链侧链、噻唑烷环形侧链和β-内酰胺型侧链。目前国内外半合成紫杉醇主要使用β-内酰胺型侧链。据文献报道β-内酰胺型侧链主要有以下几种合成路线：
1）以光学纯苯乙胺或者光学纯对甲氧基苯乙胺制备的希夫碱1为原料，通过与α-乙酰氧基乙酰氯进行2+2环加成获得β-内酰胺型中间体2（US5939561，US5608102,CN1428337A）。反应通式如下：
2）以三异丙基硅保护的α-羟基乙酸酯3为原料，在强碱的作用下，通过与三甲基硅保护的烯夫碱发生亲核环化反应来制备β-内酰胺型中间体4（US6218553，WO9418164）。反应通式如下：
3）以二苯基叔丁基硅保护的苏氨酸甲酯为原料，制备烯夫碱5再和α-乙酰氧基乙酰氯进行2+2环加成反应获得β-内酰胺型中间体6（EP0525589）。反应通式如下：
4） 以3-溴-3-苯基-2-乙酰氧基丙胺类化合物7为原料，催化剂存在下环合成β-内酰胺型中间体8（Tetrahedron：Asymmetry 9（1998）983-992）。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种多西他赛手性侧链中间体的制备方法，该方法选用苯甲醛和叔丁氧羰基胺为起始原料合成亚胺中间体Ⅰ，由于氮原子上保护基团为叔丁氧羰基，大大缩短了后续的处理步骤，得到的目标产物纯度达97%以上，文献报道含量基本在95%左右要想得到，而且过程中经过几次硅胶柱纯化，操作繁琐，耗时较长。本发明制备过程易于操作，成本低，具有良好的经济效益，适合工业化生产。
本发明的反应式如下：
本发明的一种多西他赛手性侧链中间体的制备方法，包括：
（1）将摩尔比0.5~1：1的叔丁氧羰基胺与苯甲醛混合溶解于四氢呋喃中，按叔丁氧羰基胺：4A分子筛=1mol：150~200g加入4A分子筛，氮气保护下室温搅拌20~24小时，减压除去四氢呋喃，得到亚胺基中间体Ⅰ；
（2）将上述制备所得中间体Ⅰ与吡啶按质量比1：0.5~1溶解于二氯甲烷，降温至-30℃-0℃，滴加乙酰氧基乙酰氯，保温30min，升温至0℃保温2小时，升至15~30℃搅拌10~15小时，减压除去二氯甲烷，经洗涤、干燥、浓缩后，用体积比正己烷：乙酸乙酯=1：0.5~5.5重结晶，得到 (2R,3S)光学构型的氮杂环丁酮中间体Ⅱa和(2R,3S)光学构型的氮杂环丁酮中间体Ⅱb；
（3）将上述Ⅱa和Ⅱb的混合物溶解于乙酸乙酯中，搅拌下加入石油醚，10~15℃搅拌5~10小时，减压抽滤、洗涤，过滤得到Ⅱa；
（4）将Ⅱa加入1.5 ~5.0mol/L的氢氧化钾溶液，30~40℃搅拌48小时，TLC检测反应进行完全，用二氯甲烷提取，有机相无水硫酸镁干燥，加入吡啶室温搅拌10min降温至0℃，氮气保护下加入三乙基氯硅烷，0℃保温1小时，升至室温保温10小时，减压除去二氯甲烷，得到Ⅲ。
所述步骤（1）中的四氢呋喃与苯甲醛的体积摩尔比为400~500ml：1mol
所述步骤（2）中的二氯甲烷与中间体Ⅰ的体积质量比为3~7ml：1g；
所述步骤（2）中乙酰氧基乙酰氯与吡啶的质量比为1：1~1.5；
所述步骤（2）中滴加乙酰氧基乙酰氯的反应温度为-20℃；
所述步骤（2）中的重结晶溶剂正己烷：乙酸乙酯= 1:1；
所述步骤（3）中的Ⅱa和Ⅱb混合物与乙酸乙酯的质量体积比为1g：3~4ml；乙酸乙酯中与石油醚的体积比为1：6~8；
所述步骤（4）中的氢氧化钾的浓度为2.0mol/L；
所述步骤（4）中的Ⅱa与氢氧化钾溶液的质量体积比为1：3~5ml；吡啶与Ⅱa的质量比为2：5~8；三乙基氯硅烷与Ⅱa的质量比为1：1.5~2。
有益效果
本发明选用苯甲醛和叔丁氧羰基胺为起始原料合成亚胺中间体Ⅰ，由于氮原子上保护基团为叔丁氧羰基，大大缩短了后续的处理步骤，得到的目标产物纯度达95%以上，且制备方法简单，易于操作，成本低，具有良好的经济效益，适合工业化生产。
附图说明
图1为实施例1制备所得目标化合物的HPLC图谱；
图2为实施例2制备所得目标化合物的HPLC图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
（1）苯甲醛10.6g（0.1mol）溶解于50ml四氢呋喃，加入4A分子筛15g，再加入叔丁氧羰基胺9.3g（0.08mol），氮气保护下室温搅拌20小时，过滤，减压除去四氢呋喃和过量的苯甲醛得亚胺中间体Ⅰ14g；淡黄色油状物；
（2）上步所得亚胺中间体Ⅰ14g加入二氯甲烷50ml，加入吡啶7.9g，降温至-20℃，10g乙酰氧基乙酰氯分三次缓慢滴加入反应体系，保温30分钟，升温至0℃保温2小时，再升至20℃反应10小时，用200ml二氯甲烷稀释，10%盐酸20ml洗涤，10%碳酸钠水溶液20ml洗涤，有机层10g无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干，正己烷：乙酸乙酯=1：1（体积比）共60ml重结晶，得到类白色固体氮杂环丁酮中间体Ⅱa和Ⅱb18g；
（3）上步所得的Ⅱa和Ⅱb混合物18g溶解于60ml乙酸乙酯中，快速搅拌下缓慢滴加石油醚400ml，15℃搅拌10小时，减压抽滤，用20ml石油醚洗涤滤饼，得Ⅱa 11.5g；
（4）11.5g（0.038mol）Ⅱa溶解于2mol/L的氢氧化钾水溶液40ml，40℃搅拌48小时，TLC检测反应基本进行完全，二氯甲烷100ml分两次提取，有机相无水硫酸镁10g干燥，过滤除去固体，加入吡啶4g降温至0℃，氮气保护下缓慢滴加5.5g三乙基氯硅烷，0℃保温1小时，室温反应10小时，加入5g活性炭搅拌30min，过滤，滤液减压除去二氯甲烷得到无色液体 12.8g，纯度98.63%（HPLC）见附图1。
实施例2
（1）苯甲醛212g（2mol）溶解于四氢呋喃1000ml四氢呋喃，加入4A分子筛300g，再加入叔丁氧羰基胺186g（1.6mol），氮气保护下室温搅拌20小时，过滤，减压除去四氢呋喃得亚胺中间体Ⅰ282g；
（2）上步所得亚胺中间体Ⅰ282g加入二氯甲烷1000ml，加入吡啶160g，降温至-20℃，200g乙酰氧基乙酰氯分三次缓慢滴加入反应体系，保温30分钟，升温至0℃保温2小时，再升至25℃反应10小时，4000ml二氯甲烷稀释，10%盐酸150ml洗涤，10%碳酸钠水溶液150ml洗涤，有机层适量无水硫酸镁200g干燥，减压浓缩至干，正己烷：乙酸乙酯=1：1（体积比）共1100ml重结晶，得到氮杂环丁酮中间体Ⅱa和Ⅱb365g；
（3）上步所得的Ⅱa和Ⅱb混合物365g溶解于1200ml乙酸乙酯中，快速搅拌下滴加石油醚8000ml，15℃搅拌10小时，减压抽滤，用100ml石油醚洗涤滤饼，得白色固体Ⅱa230g；
（4）230g（0.75mol）Ⅱa溶解于2mol/L的氢氧化钾水溶液600ml.40℃搅拌48小时，TLC检测反应基本进行完全，二氯甲烷1000ml分两次提取，有机相无水硫酸镁150g干燥，过滤除去固体，加入吡啶80g降温至0℃，氮气保护下缓慢滴加105g三乙基氯硅烷，0℃保温1小时，室温反应10小时，加入80g活性炭脱色30min，减压除去二氯甲烷，得到无色液体Ⅲ270g，纯度可达97.78%（HPLC）见附图2。
Claims (1)
1.一种多西他赛手性侧链中间体的制备方法，包括：
(1)苯甲醛10.6g溶解于50ml四氢呋喃，加入分子筛15g，再加入叔丁氧羰基胺9.3g，氮气保护下室温搅拌20小时，过滤，减压除去四氢呋喃和过量的苯甲醛得亚胺中间体Ⅰ4g；淡黄色油状物；其中，所述亚胺中间体Ⅰ的结构式为
(2)上步所得亚胺中间体Ⅰ14g加入二氯甲烷50ml，加入吡啶7.9g，降温至-20℃，10g乙酰氧基乙酰氯分三次缓慢滴加入反应体系，保温30分钟，升温至0℃保温2小时，再升至20℃反应10小时，用200ml二氯甲烷稀释，10％盐酸20ml洗涤，10％碳酸钠水溶液20ml洗涤，有机层10g无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干，正己烷：乙酸乙酯＝1:1共60ml重结晶，得到类白色固体氮杂环丁酮中间体Ⅱa和Ⅱb18g；其中，所述氮杂环丁酮中间体Ⅱa的结构式为中间体Ⅱb的结构式为
(3)上步所得的Ⅱa和Ⅱb混合物18g溶解于60ml乙酸乙酯中，快速搅拌下缓慢滴加石油醚400ml，15℃搅拌10小时，减压抽滤，用20ml石油醚洗涤滤饼，得Ⅱa 11.5g；
(4)11.5gⅡa溶解于2mol/L的氢氧化钾水溶液40ml，40℃搅拌48小时，TLC检测反应基本进行完全，二氯甲烷100ml分两次提取，有机相无水硫酸镁10g干燥，过滤除去固体，加入吡啶4g降温至0℃，氮气保护下缓慢滴加5.5g三乙基氯硅烷，0℃保温1小时，室温反应10小时，加入5g活性炭搅拌30min，过滤，滤液减压除去二氯甲烷得到无色液体12.8g，纯度98.63％；所述多西他赛手性侧链中间体的结构式为
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