CN102010383B - 一种多烯紫杉醇手性侧链中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种多烯紫杉醇手性侧链中间体的制备方法，包括：(1)将叔丁氧羰基胺与苯甲醛混合溶解于四氢呋喃中，加入4A分子筛，减压除去溶剂，得到中间体I；(2)将中间体I溶解于二氯甲烷，滴加甲氧基乙酸苄酯的二氯甲烷溶液，保温，除去溶剂，残留物溶解于石油醚与乙酸乙酯的混合溶液，冷冻析晶得中间体II；(3)将中间体II悬浮于水中，常温滴加三氟乙酸水溶液，室温搅拌，加入碳酸钾，萃取，干燥，除去乙酸乙酯得中间体III；(4)将中间体III与2-甲氧基丙烯溶解于DMF中，加入催化剂，倒入碳酸钾中，萃取，干燥，减压浓缩，重结晶。本发明降低了合成的难度，简化步骤，成本低，适合于工业化生产，得到的产物纯度达99％以上。
Description
技术领域
本发明属多烯紫杉醇手性侧链中间体的制备领域，特别是涉及一种多烯紫杉醇手性侧链中间体的制备方法。
背景技术
多烯紫杉醇(Docetaxel，又称紫杉萜)是一种抗肿瘤药物，具有如下结构：
多烯紫杉醇属于抗肿瘤药微管抑制剂，是在天然抗肿瘤药物紫杉醇的结构基础上，经过结构修饰得到的一种新的抗肿瘤药物，是当今世界公认的广谱，强活性的抗癌药物。它具有特殊的抗癌机理，能与微管蛋白结合，并促进其聚合，抑制癌细胞有丝分裂，阻止癌细胞的增值。目前已在世界80多个国家和地区获准上市，临床应用于乳腺癌，卵巢癌、非小细胞肺癌、胃癌、结肠癌等。多烯紫杉醇由红豆杉中提取的前体10-去乙酰浆果赤霉素(10-DeacetylbeccatinIII，简称10-DABIII)在C-13位引入侧链V得到。
在多烯紫杉醇的半合成中光学纯的侧链合成尤为关键，报道的有直链侧链(苯基异丝氨酸甲酯)、β-内酰胺型侧链、恶唑烷环形侧链。苯基异丝氨酸甲酯型因其与母核对接效果不理想并且合成步骤冗长而较少采用。较多采用的是β-内酰胺型侧链。β-内酰胺型侧链在特定的条件下可以与10-DABIII缩合并且得到较好的收率，但是反应条件比较苛刻，并且强碱条件下母核10-DABIII会发生分解.而本发明所涉及的恶唑烷环形侧链是一种新兴的多烯紫杉醇手性侧链。因其与10-DABIII缩合条件温和，后续处理简单而倍受推崇.成为行业关注的热点。
现有文献报道的合成方法主要有：
1)以环氧苯丙酸为原料。混旋的环氧苯丙酸用R-苯乙胺拆分得到R-环氧苯丙酸，再经酯化、氨解得到(2R，3S)2-羟基-3-氨基苯丙酸后，将氨基保护后环合得到多烯紫杉醇侧链。反应通式如下：(Tetrahedron Letters，1992，vol.33，#36 p.5185-5188；CN101020674A)
R＝氨基保护基
2)以苯丙烯酸甲酯为原料经过多步反应得到叠氮化化合物再水解保护氨基最后环合得到多烯紫杉醇侧链。(Heterocycles，1997 vol.44，#1 p.305-318)
R1＝羟基保护基，R2＝氨基保护基
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种多烯紫杉醇手性侧链中间体的制备方法，降低了合成的难度，简化步骤，成本低，适合于工业化生产，得到的产物纯度达99％以上。
本发明的反应式如下：
R1＝羟基保护基，R2＝苄基
本发明的一种多烯紫杉醇手性侧链中间体的制备方法，包括：
(1)将摩尔比0.5～1∶1的叔丁氧羰基胺与苯甲醛混合溶解于四氢呋喃中，按叔丁氧羰基胺∶4A分子筛＝1mol∶150～200g加入4A分子筛，氮气保护下室温搅拌20～24小时，减压除去四氢呋喃，得到亚胺基中间体I；
(2)将中间体I溶解于二氯甲烷中，降温至-15℃缓慢滴加甲氧基乙酸苄酯的二氯甲烷溶液，其中甲氧基乙酸苄酯与中间体I的摩尔比为1∶1～1.5，控制温度波动不超过5℃，滴加完成后保温3-5小时，减压除去溶剂，残留物溶解于石油醚与乙酸乙酯的混合溶液，-5℃冷冻析晶得到中间体II；
(3)将重结晶后的中间体II悬浮于水中，常温滴加三氟乙酸水溶液，室温搅拌2-3小时，加入碳酸钾，搅拌30min-1h，乙酸乙酯萃取，干燥有机相，减压除去乙酸乙酯得到中间体III粗品，然后重结晶；其中中间体II与三氟乙酸水溶液的质量体积比为1g∶0.9～1.2ml；
(4)将重结晶后的中间体III与2-甲氧基丙烯按照摩尔比1∶1.2～1.5溶解于无水DMF中，加入催化剂对甲苯磺酸，室温搅拌24-36小时，反应结束后倒入碳酸钾中，乙酸乙酯分两次萃取，合并有机相，干燥，减压浓缩，重结晶得到产品。
所述步骤(1)中的四氢呋喃与苯甲醛的体积摩尔比为400～500ml∶1mol。
所述步骤(2)中的二氯甲烷与中间体I的体积质量比为3～7ml∶1g。
所述步骤(2)中滴加甲氧基乙酸苄酯的反应温度优选-15℃。
所述步骤(2)中的重结晶溶剂体积比为石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1。
所述步骤(2)中的保温具体为滴加完成后保温2小时，再升至0℃保温1小时。
所述步骤(3)中三氟乙酸水溶液的浓度为20％。
所述步骤(3)中的重结晶溶剂体积比为石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1。
所述步骤(3)或(4)中碳酸钾的浓度为10％。
所述步骤(3)中的中间体II与碳酸钾的质量体积比为1g∶3～4ml。
所述步骤(3)或(4)中使用无水硫酸镁干燥。
所述步骤(4)中的催化剂为对甲苯磺酸。
所述步骤(4)中的中间体III与碳酸钾的质量体积比为1g∶7～10ml。
所述步骤(4)中的重结晶溶剂体积比为石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1。
有益效果
本发明选用苯甲醛和叔丁氧羰基胺为起始原料，中间过程采用创新的操作方式大大降低了合成的难度，避免了极易爆炸的叠氮化物的使用，大大简化了合成步骤，且制备过程易于操作，成本低；得到的目标产物纯度达99％以上，具有良好的经济效益，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
(1)苯甲醛10.6g(0.1mol)溶解于50ml四氢呋喃，加入4A分子筛15g，再加入叔丁氧羰基胺9.3g(0.08mol)，氮气保护下室温搅拌20小时，过滤，减压除去四氢呋喃和过量的苯甲醛得亚胺中间体I 14g；淡黄色油状物；
(2)上步所得亚胺中间体I 14g加入二氯甲烷70ml，降温至-15℃缓慢滴加25g甲氧基乙酸苄酯的二氯甲烷溶液，控制温度波动不超过5℃，滴加完成后保温2小时，再升至0℃再保温1小时，减压除去溶剂，残留物33g溶解于10∶1＝石油醚∶乙酸乙酯的混合溶液，-5℃冷冻析晶得到浅黄色结晶中间体II 25g；
(3)中间体II25g(0.06mol)悬浮于50ml水中，常温滴加20％的三氟乙酸水溶液30ml，室温搅拌2小时，加入10％的碳酸钾水溶液80ml，搅拌30min，乙酸乙酯100ml分两次萃取，合并有机相，20g无水硫酸镁干燥，过滤，减压除去乙酸乙酯得到浅黄色固体中间体III，石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1重结晶得到白色结晶20g；
(4)中间体III20g(0.055mol)与5.9g(0.083mol)的2-甲氧基丙烯溶解于无水DMF100ml中，加入催化量的对甲苯磺酸，室温搅拌24小时，反应结束后倒入10％的碳酸钾中200ml，150ml乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到粗品23g，石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1重结晶得到产品16g，熔点136.8℃，纯度99.2％(HPLC)。
实施例2
(1)苯甲醛106g(1mol)溶解于50ml四氢呋喃，加入4A分子筛100g，再加入叔丁氧羰基胺117g(1mol)，氮气保护下室温搅拌20小时，过滤，减压除去四氢呋喃和过量的苯甲醛得亚胺中间体I 195g；淡黄色油状物；
(2)上步所得亚胺中间体I 195g加入二氯甲烷700ml，降温至-15℃缓慢滴加250g甲氧基乙酸苄酯的二氯甲烷溶液，控制温度波动不超过5℃，滴加完成后保温2小时，再升至0℃再保温1小时，减压除去溶剂，残留物377g溶解于10∶1＝石油醚∶乙酸乙酯的混合溶液，-5℃冷冻析晶得到浅黄色结晶中间体II 332g；
(3)中间体II 332g悬浮于800ml水中，常温滴加20％的三氟乙酸水溶液390ml。室温搅拌2小时，加入10％的碳酸钾水溶液1000ml，搅拌30min，乙酸乙酯1000ml分两次萃取，合并有机相，200g无水硫酸镁干燥，过滤，减压除去乙酸乙酯得到浅黄色固体中间体III，石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1重结晶得到白色结晶273g；
(4)中间体III273g(0.76mol)与82g(1.14mol)的2-甲氧基丙烯溶解于无水DMF100ml中，加入催化量的对甲苯磺酸，室温搅拌24小时，反应结束后倒入10％的碳酸钾中2700ml，乙酸乙酯2000ml萃取2次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到粗品230g，石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1重结晶得到产品215g，熔点137℃，纯度99.3％(HPLC)。
Claims (10)
1.一种多烯紫杉醇手性侧链中间体的制备方法，包括：
(1)将摩尔比0.5～1∶1的叔丁氧羰基胺与苯甲醛混合溶解于四氢呋喃中，按叔丁氧羰基胺∶4A分子筛＝1mol∶150～200g加入4A分子筛，氮气保护下室温搅拌20～24小时，减压除去溶剂四氢呋喃，得到亚胺基中间体I；
(2)将中间体I溶解于二氯甲烷中，降温至-15℃缓慢滴加甲氧基乙酸苄酯的二氯甲烷溶液，其中甲氧基乙酸苄酯与中间体I的摩尔比为1∶1～1.5，控制温度波动不超过5℃，滴加完成后保温3-5小时，减压除去溶剂，残留物溶解于石油醚与乙酸乙酯的混合溶液，-5℃冷冻析晶得到中间体II，然后重结晶；
(3)将重结晶后的中间体II悬浮于水中，常温滴加三氟乙酸水溶液，室温搅拌2-3小时，加入碳酸钾，搅拌30min-1h，乙酸乙酯萃取，干燥有机相，减压除去乙酸乙酯得到中间体III粗品，然后重结晶；其中中间体II与三氟乙酸水溶液的质量体积比为1g∶0.9～1.2ml；
(4)将重结晶后的中间体III与2-甲氧基丙烯按照摩尔比1∶1.2～1.5溶解于无水DMF中，加入催化剂对甲苯磺酸，室温搅拌24-36小时，反应结束后倒入碳酸钾中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，减压浓缩，重结晶得到产品；
上述步骤(1)～(4)的反应式为：
2.根据权利要求1所述的一种多烯紫杉醇手性侧链中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中的二氯甲烷与中间体I的体积质量比为3～7ml∶1g；所述重结晶溶剂体积比为石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1。
3.根据权利要求1所述的一种多烯紫杉醇手性侧链中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中的滴加甲氧基乙酸苄酯的反应温度为-15℃；所述保温具体为滴加完成后保温2小时，再升至0℃保温1小时。
4.根据权利要求1所述的一种多烯紫杉醇手性侧链中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中三氟乙酸水溶液的浓度为20％。
5.根据权利要求1所述的一种多烯紫杉醇手性侧链中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中的重结晶溶剂体积比为石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1。
6.根据权利要求1所述的一种多烯紫杉醇手性侧链中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)或(4)中碳酸钾的浓度为10％。
7.根据权利要求1所述的一种多烯紫杉醇手性侧链中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中的中间体II与碳酸钾的质量体积比为1g∶3～4ml。
8.根据权利要求1所述的一种多烯紫杉醇手性侧链中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)或(4)中使用无水硫酸镁干燥。
9.根据权利要求1所述的一种多烯紫杉醇手性侧链中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)中的催化剂为对甲苯磺酸；所述的中间体III与碳酸钾的质量体积比为1g∶7～10ml。
10.根据权利要求1所述的一种多烯紫杉醇手性侧链中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)中的重结晶溶剂体积比为石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1。
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