CN101035778A - 紫杉烷中间体的半合成及其向太平洋紫杉醇和多烯紫杉醇的转化 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了可用于制备太平洋紫杉醇和多烯紫杉醇的紫杉烷中间体的半合成方法，尤其是被保护的紫杉烷中间体的半合成方法。
Description
发明背景
发明领域
本发明涉及可用于制备太平洋紫杉醇(paclitaxel)和多烯紫杉醇(docetaxel)的紫杉烷(taxane)中间体的半合成，尤其是被保护的紫杉烷中间体的半合成。
相关技术说明
萜烯的紫杉烷类因其成员表现出广谱的抗白血病和抑制肿瘤活性，因而倍受科研及医疗领域的关注。此类化合物中广为人知的一种便是太平洋紫杉醇(1，紫杉醇(Taxol))。
紫杉醇，(1)
太平洋紫杉醇于1971年从太平洋紫杉树(Taxus brevifolia)的树皮中被首次分离出来，并被证实为有效的天然抗癌剂。例如，人们发现太平洋紫杉醇具有抗不同类型的白血病和人体乳腺、卵巢、脑和肺中的实体肿瘤的活性。
这一活性激发起近年来的研究热潮，包括寻找具有类似或改进性质的其它紫杉烷类，并开发制备诸如太平洋紫杉醇的紫杉烷类的合成途径。研究成果之一是发现了太平洋紫杉醇的合成类似物多烯紫杉醇(2，更常被称为泰索帝(taxotere))。如第4,814,470号的美国专利所公开的，泰索帝被发现具有很强的抗肿瘤活性以及高于太平洋紫杉醇的生物利用度。泰索帝的结构与太平洋紫杉醇相似，不同之处在于在3′位置氨基上它由叔丁氧羰基代替了苯甲酰基，以及在C-10位由羟基代替了乙酰基。
泰索帝，(2)
紫杉烷类是结构复杂的分子，因此开发商业上可用于制备紫杉烷类的合成方法是个挑战。已经开发出一些半合成途径，它们通常从分离并纯化天然存在的物质开始，然后再转化成需要的紫杉烷。例如，如Denis等人的第4,924,011号美国专利和Colin等人的第4,924,012号美国专利所述，太平洋紫杉醇和泰索帝可从10-脱乙酰基浆果赤霉素III或浆果赤霉素III通过半合成地制备，或者按照Holton等人的第5,175,315号美国专利或已转让给本发明的受让人的第10/683,865号美国专利申请中的方法，通过使β-内酰胺与被适当保护的10-脱乙酰基浆果赤霉素III或浆果赤霉素III衍生物反应而制备。10-脱乙酰基浆果赤霉素III(10-DAB，3)和浆果赤霉素III(BACC III，4)可从于多种紫杉属种类的天然材料所提取的混合物中分离得到，诸如针叶、茎、树皮或心材等，其结构如下：
10-DAB，(3) BACC III，(4)
虽然多数关于太平洋紫杉醇和泰索帝的半合成的研究都涉及以10-脱乙酰基浆果赤霉素III为起始原料，但是也收集并鉴别了来自紫杉属物种的其它紫杉烷类，例如存在于加拿大紫杉(Taxus Canadensis)中的9-二氢-13-乙酰基浆果赤霉素III(9DHB，5)以及三尖杉宁碱(6)、10-脱乙酰基紫杉醇(10-DAT，7)、7-木糖基紫杉醇(8)、10-脱乙酰基-7-木糖基紫杉醇(9)以及一些7-表-紫杉烷类。
9-DHB，(5)
三尖杉宁碱，(6)
10-DAT，(7)
10-脱乙酰基-7-木糖基紫杉醇(9)
据第10/695,416号美国专利申请(其已转让给本发明的受让人)、Zamir等人的第6,576,777号和第6,222,053号美国专利以及Liu等人的第6,175,023号及第6,179,981号美国专利所公开的内容，多烯紫杉醇和太平洋紫杉醇(及用于其合成的适合的起始原料)也可从9-二氢-13-乙酰基浆果赤霉素III半合成地制备。
此外，Carver等人的第5,202,448号和第5,256,801号美国专利、Zheng等人的第5,449,790号美国专利以及McChesney等人的第6,281,368号美国专利中，公开了将存在于部分纯化的紫杉烷混合物中的某些紫杉烷类(即太平洋紫杉醇、三尖杉宁碱、10-脱乙酰基紫杉醇和某些10-乙酰基紫杉醇衍生物)转化为10-脱乙酰基浆果赤霉素III和浆果赤霉素III的方法，随后其可用于前述的半合成途径中。
虽然本领域已经有了很多进展，但是仍然需要制备紫杉烷中间体及将其转化为太平洋紫杉醇和多烯紫杉醇的改进的新方法，尤其是从含多种紫杉烷的粗和部分纯化的混合物制备紫杉烷中间体的改进的新方法。本发明致力于这些需求，并且还提供了其它相关的优点。
发明内容
简言之，本发明涉及可用于制备太平洋紫杉醇和多烯紫杉醇的紫杉烷中间体的半合成，尤其是被保护的紫杉烷中间体的半合成。如以下指出的，每种公开的方法包括新的单一组合步骤，即断开在C-13位具有酯键的紫杉烷的C-13位酯键并向该紫杉烷的C-13位连接侧链以产生C-13位被保护的紫杉烷中间体。
例如，在第一实施方案中，本发明提供了向在C-13位具有酯键的紫杉烷连接侧链的方法，所述方法包括单一组合步骤，即断开紫杉烷的C-13位酯键并向紫杉烷的C-13位连接侧链，以产生C-13位被保护的紫杉烷中间体，其中该单一组合步骤包括使紫杉烷与碱和侧链的前体化合，以及其中该侧链的前体选自β-内酰胺、噁唑烷或噁唑啉。
在更具体的前述实施方案中，所述侧链的前体为β-内酰胺。更具体地，该β-内酰胺具有以下结构：
其中，R1是羟基基团、被保护的羟基基团、巯基基团或被保护的巯基基团；R2是烷基、烯基、炔基或芳基，其中R2任选地被卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、氰基、羧基、烷氧基部分含有1至15碳的烷氧基羰基、芳氧基部分含有6至20碳的芳氧基羰基、或杂芳基部分含有3至15碳原子的杂芳基羰基的一种或多种取代；以及R3是氢、C1-C6烷基或芳基，其中R3任选地被卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、氰基、羧基、烷氧基部分含有1至15碳的烷氧基羰基、芳氧基部分含有6至20碳的芳氧基羰基、或杂芳基部分含有3至15碳原子的杂芳基羰基的一种或多种取代。在具体的实施方案中，该β-内酰胺具有以下结构：
在另一更具体的实施方案中，所述碱选自DMAP、TEA、LiOH、Li-t-OBu、n-BuLi、LiH、LiBH4、K-t-OBu、NaH、NaBH4、或两种或多种前述碱的混合物。
在另一实施方案中，所述单一组合步骤还包括包括使紫杉烷与金属卤化物化合，其中该金属选自第I、II、III族的金属和过渡金属。更具体地，所述金属卤化物为氯化钙或氯化锌。
在另一实施方案中，所述紫杉烷还在C-7位具有羟基，并且所述方法还包括所述单一组合步骤之前的保护所述紫杉烷的C-7位羟基的步骤。
在更具体的前述实施方案中，保护所述紫杉烷的C-7位羟基的步骤包括使所述紫杉烷与碱和羟基保护基团在有机溶剂中化合的步骤，其中所述碱选自DMAP、吡啶、TEA、LiOH、Li-t-OBu、n-BuLi、K-t-OBu、或两种或多种前述碱的混合物，例如n-BuLi/K-t-OBu混合物；以及所述羟基保护基团选自烷化剂和酰化剂。更具体地，所述羟基保护基团选自叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、二氯乙酰基和乙酰基。在具体的实施方案中，所述碱为DMAP，所述羟基保护基团为叔丁氧基羰基或二氯乙酰基。
在另一实施方案中，紫杉烷还在C-10位具有羟基，保护所述紫杉烷的C-7位羟基的步骤还包括保护所述紫杉烷的C-10位羟基。
在另一实施方案中，所述紫杉烷还在C-9位具有羟基，所述方法还包括在保护所述紫杉烷的C-7位羟基的步骤之后和所述单一组合步骤之前的氧化所述紫杉烷的C-9位羟基的步骤。
在更具体的前述实施方案中，氧化所述紫杉烷的C-9位羟基的步骤包括使所述紫杉烷与氧化剂化合，所述氧化剂选自氯铬酸4-(二甲基氨基)吡啶鎓、氯铬酸吡啶鎓、氧化铬(IV)-硅胶、氧化铬(IV)-乙酸、溴、二甲基亚砜-二环己基碳二亚胺、以及含二氯(对-异丙基甲苯)-钌(II)的二氧化锰。在具体的实施方案中，所述氧化剂为氧化铬(IV)-硅胶。
前述方法可用于将包括9-二氢-13-乙酰基浆果赤霉素III、太平洋紫杉醇、10-脱乙酰基浆果赤霉素III、浆果赤霉素III、三尖杉宁碱、10-脱乙酰基紫杉醇、7-木糖基紫杉醇、10-脱乙酰基-7-木糖基紫杉醇及其混合物在内的数种不同的紫杉烷转化为被保护的紫杉烷中间体，其可用于进一步合成太平洋紫杉醇和多烯紫杉醇。
例如，在第二实施方案中，本发明提供了从9-二氢-13-乙酰基浆果赤霉素III制备太平洋紫杉醇或多烯紫杉醇的方法，该方法包括下列步骤：
(1)保护9-二氢-13-乙酰基浆果赤霉素III的C-7位的羟基，以产生第一C-7位被保护的9-二氢-13-乙酰基浆果赤霉素III衍生物；
(2)氧化第一C-7位被保护的9-二氢-13-乙酰基浆果赤霉素III衍生物的C-9位羟基，以产生第二C-7位被保护的13-乙酰基浆果赤霉素III衍生物；
(3)断开第二C-7位被保护的13-乙酰基浆果赤霉素III衍生物的C-13位酯键并向该C-13位连接侧链，以产生C-13位被保护的紫杉烷中间体；以及
(4)将C-13位被保护的紫杉烷中间体转化为太平洋紫杉醇或多烯紫杉醇，
其中断开所述第二C-7位被保护的13-乙酰基浆果赤霉素III衍生物的C-13位酯键并向该C-13位连接侧链的步骤，包括使所述第二C-7位被保护的13-乙酰基浆果赤霉素III衍生物与碱和所述侧链的前体化合，以及其中所述侧链的前体选自β-内酰胺、噁唑烷或噁唑啉。
如同上述，在更具体的实施方案中，所述侧链的前体为β-内酰胺。更具体地，该β-内酰胺具有以下结构：
其中，R1是羟基基团、被保护的羟基基团、巯基基团或被保护的巯基基团；R2是烷基、烯基、炔基或芳基，其中R2任选地被卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、氰基、羧基、烷氧基部分含有1至15碳的烷氧基羰基、芳氧基部分含有6至20碳的芳氧基羰基、或杂芳基部分含有3至15碳原子的杂芳基羰基的一种或多种取代；以及R3是氢、C1-C6烷基或芳基，其中R3任选地被卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、氰基、羧基、烷氧基部分含有1至15碳的烷氧基羰基、芳氧基部分含有6至20碳的芳氧基羰基、或杂芳基部分含有3至15碳原子的杂芳基羰基的一种或多种取代。在具体的实施方案中，该β-内酰胺具有以下结构：
前述方法也可用于将紫杉烷混合物，例如存在于粗紫杉烷提取物或废紫杉烷溶液中的数种紫杉烷转化为被保护的紫杉烷中间体的混合物，其可用于进一步合成太平洋紫杉醇和多烯紫杉醇。代表性的废紫杉烷溶液可包含(1)在粗紫杉烷提取物或部分纯化的紫杉烷提取物的层析分离过程中收集的合并废液流组分，和/或(2)在粗紫杉烷提取物或部分纯化的紫杉烷提取物的重结晶过程中收集的合并废母液。
例如，在第三实施方案中，本发明提供了从紫杉烷类的起始混合物制备太平洋紫杉醇或多烯紫杉醇的方法，其中该起始混合物包含9-二氢-13-乙酰基浆果赤霉素III和至少一种选自太平洋紫杉醇、10-脱乙酰基浆果赤霉素III、浆果赤霉素III、三尖杉宁碱、10-脱乙酰基紫杉醇、7-木糖基紫杉醇和10-脱乙酰基-7-木糖基紫杉醇的其它紫杉烷，该方法包括下列步骤：
(1)保护起始混合物中每一在C-7位具有羟基的紫杉烷的C-7位羟基，以产生C-7位被保护的紫杉烷类的第一中间体混合物；
(2)氧化第一中间体混合物中每一在C-9位具有羟基的紫杉烷的C-9位羟基，以产生C-7位被保护的紫杉烷类的第二中间体混合物；
(3)断开第二中间体混合物中每一在C-13位具有酯键的紫杉烷的C-13位酯键，并向第二中间体混合物中每一紫杉烷的C-13位连接侧链，以产生C-13位被保护的紫杉烷中间体混合物；以及
(4)将C-13位被保护的紫杉烷中间体转化为太平洋紫杉醇或多烯紫杉醇，
其中断开所述第二中间体混合物中每一在C-13位具有酯键的紫杉烷的C-13位酯键并向所述第二中间体混合物中每一紫杉烷的C-13位连接侧链的步骤，包括使所述第二中间体混合物与碱和所述侧链的前体化合，以及其中所述侧链的前体选自β-内酰胺、噁唑烷或噁唑啉。
再一次，如同上述，在更具体的实施方案中，所述侧链的前体为β-内酰胺。更具体地，该β-内酰胺具有以下结构：
其中，R1是羟基基团、被保护的羟基基团、巯基基团或被保护的巯基基团；R2是烷基、烯基、炔基或芳基，其中R2任选地被卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、氰基、羧基、烷氧基部分含有1至15碳的烷氧基羰基、芳氧基部分含有6至20碳的芳氧基羰基、或杂芳基部分含有3至15碳原子的杂芳基羰基的一种或多种取代；以及R3是氢、C1-C6烷基或芳基，其中R3任选地被卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、氰基、羧基、烷氧基部分含有1至15碳的烷氧基羰基、芳氧基部分含有6至20碳的芳氧基羰基、或杂芳基部分含有3至15碳原子的杂芳基羰基的一种或多种取代。在具体的实施方案中，该β-内酰胺具有以下结构：
在另一实施方案中，保护所述起始混合物中每一紫杉烷的C-7位羟基的步骤还包括保护所述起始混合物中每一在C-10位具有羟基的紫杉烷的C-10位羟基。
在另一些实施方案中，所述起始混合物包含：(1)9-二氢-13-乙酰基浆果赤霉素III和至少两种选自太平洋紫杉醇、10-脱乙酰基浆果赤霉素III、浆果赤霉素III、三尖杉宁碱、10-脱乙酰基紫杉醇、7-木糖基紫杉醇和10-脱乙酰基-7-木糖基紫杉醇的其它紫杉烷；(2)9-二氢-13-乙酰基浆果赤霉素III和至少三种选自太平洋紫杉醇、10-脱乙酰基浆果赤霉素III、浆果赤霉素III、三尖杉宁碱、10-脱乙酰基紫杉醇、7-木糖基紫杉醇和10-脱乙酰基-7-木糖基紫杉醇的其它紫杉烷；(3)9-二氢-13-乙酰基浆果赤霉素III、太平洋紫杉醇、10-脱乙酰基浆果赤霉素III、浆果赤霉素III、三尖杉宁碱、10-脱乙酰基紫杉醇、7-木糖基紫杉醇和10-脱乙酰基-7-木糖基紫杉醇。
在另一些实施方案中，所述紫杉烷类的起始混合物为废紫杉烷溶液，其包含一种或多种下列物质：(1)在粗紫杉烷提取物或部分纯化的紫杉烷提取物的层析分离过程中收集的合并废液流组分；和(2)在粗紫杉烷提取物或部分纯化的紫杉烷提取物的重结晶过程中收集的合并废母液。在两个具体的实施方案中，所述废紫杉烷溶液包含：(1)在粗紫杉烷提取物的层析分离过程中收集的合并废液流组分；和(2)在粗紫杉烷提取物及部分纯化的紫杉烷提取物的层析分离过程中收集的合并废液流组分，和在粗紫杉烷提取物及部分纯化的紫杉烷提取物的重结晶过程中收集的合并废母液。
在第四实施方案中，本发明提供了下式的化合物：
其中Rp1和Rp2相同或不同，各自代表羟基保护基团，以及其中当Rp1为乙酰基时，Rp2选自t-BOC、CBZ、TROC和二氯乙酰基，当Rp2为t-BOC时，Rp1选自t-BOC、CBZ、TROC、乙酰基和二氯乙酰基。在具体实施方案中，Rp2为t-BOC并且Rp1为乙酰基。在另一更具体的实施方案中，Rp1和Rp2相同，并选自t-BOC、CBZ、TROC和二氯乙酰基。
在第五实施方案中，本发明提供了下式的化合物：
其中Rp1和Rp2相同或不同，各自代表羟基保护基团，以及其中当Rp1为乙酰基时，Rp2选自t-BOC、CBZ、TROC和二氯乙酰基，当Rp2为t-BOC时，Rp1选自t-BOC、CBZ、TROC、乙酰基和二氯乙酰基。在具体实施方案中，Rp2为t-BOC并且Rp1为乙酰基。在另一更具体的实施方案中，Rp1和Rp2相同，并选自t-BOC、CBZ、TROC和二氯乙酰基。
在参考附图和下面的具体描述之后，本发明方方面面将会一目了然。
附图简要说明
图1说明制备用在本发明的半合成方法中的β-内酰胺侧链的几种化学路线。
图2说明制备用在本发明的半合成方法中的β-内酰胺侧链的化学路线。
图3说明根据本发明制备C-13被β-内酰胺保护的紫杉烷中间体以及将这种中间体转化为多烯紫杉醇的化学路线。
发明详细说明
I.定义
当用在本文中时，下列术语具有下列含义。
“硅胶基质(silica matrix)”是含有硅酸盐的固体介质，其在层析分离中用作吸附物或柱材料，包括(但不限于)普通硅胶、Florisil、多孔硅胶或者用于层析操作的任何物理形式的硅酸盐。
“含紫杉烷的原料”指所选的含有可提取的紫杉烷类的植物部分、植物组织、细胞培养物、微生物或提取物，包含太平洋紫杉醇、10-脱乙酰基浆果赤霉素III(10-DAB)、浆果赤霉素III(BACC III)、9-二氢-13-乙酰基浆果赤霉素III(9-DHB)、三尖杉宁碱、10-脱乙酰基紫杉醇(10-DAT)、7-木糖基紫杉醇和10-脱乙酰基-7-木糖基紫杉醇。
“粗紫杉烷提取物”指用至少一种溶剂处理含有紫杉烷的原料，而从含有紫杉烷的原料中得到的组合物。
“部分纯化的紫杉烷提取物”指对粗或部份纯化的紫杉烷提取物进行层析分离和/或重结晶而得到的富含太平洋紫杉醇的组合物。
“废液流组分”指从粗或部分纯化的紫杉烷提取物层析分离并收集富含太平洋紫杉醇的组分之后所收集的组分，例如按照第6,136,989号美国专利中所提供的方法。
“废母液”指通过例如第6,136,989号美国专利中的方法，在粗或部分纯化的紫杉烷提取物重结晶之后所收集的母液。
“羟基保护基团”指键合到羟基(-OH)中的氧的易被断开的基团。羟基保护基团的实例包括，但不限于，甲酰基、乙酰基(Ac)、苄基(PhCH2)、1-乙氧基乙基(EE)、甲氧基甲基(MOM)、(甲氧基乙氧基)甲基(MEM)、(对-甲氧基苯基)甲氧基甲基(MPM)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBPS)、叔丁氧基羰基(tBoc、t-Boc、tBOC、t-BOC)、四氢吡喃基(THP)、三苯基甲基(Trityl，Tr)、2-甲氧基-2-甲基丙基、苄氧基羰基(Cbz)、二氯基乙酰基、三氯基乙酰基(OCCCl3)、2，2，2-三氯乙氧基羰基(Troc)、苯甲氧基甲基(BOM)、叔丁基(t-Bu)、三乙基甲硅烷基(TES)、三甲基硅烷基(TMS)、三异丙基硅烷基(TIPS)、丙酰基、异丙酰基、新戊酰基、二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、甲基二苯基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、三氯乙氧基羰基、苄基、对-硝基苯甲基、对-甲氧基苯甲基、苯甲酰基、甲氧基乙基、对-甲氧基苯基、四氢呋喃基、烷基磺酰基和芳基磺酰基。相关术语“被保护的羟基基团”指与羟基保护基团键合的羟基。被保护的羟基基团的实例包括，但不限于，-O-烷基、-O-酰基、缩醛以及-O-乙氧基乙基，其中一些具体的被保护的羟基基团包括甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、氯乙酰氧基、溴乙酰氧基、二氯乙酰氧基、三氯乙酰氧基、三氟乙酰氧基、甲氧基乙酰氧基、苯氧基乙酰氧基、苯甲酰氧基、苯甲酰基醛氧基、对硝基苯甲酰氧基、乙氧基羰基氧基、甲氧基羰基氧基、丙氧基羰基氧基、2，2，2-三氯乙氧基羰基氧基、苄氧基羰基氧基、叔丁氧基羰基氧基、1-环丙基乙氧基羰基氧基、苯二甲酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基、异戊酰氧基、草酰氧基、琥珀酰氧基和新戊酰氧基、苯基乙酰氧基、苯基丙酰氧基、甲基磺酰氧基、氯苯甲酰氧基、对硝基苯甲酰基氧基、对叔丁基苯甲酰基氧基、辛酰氧基、丙烯酰氧基、甲基氨基甲酰基氧基、苯基氨基甲酰基氧基、萘基氨基甲酰基氧基等等。关于羟基保护基团和被保护的羟基基团的描述，例如可见于C.B.Reese和E.Haslam，“Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基团)”J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum Press，New York，N.Y.，1973，第3和第4章及T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“ProtectiveGroups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)”Second Edition，John Wiley and Sons，New York，N.Y.，1991，第2和第3章中。
“巯基保护基团”指键合到巯基(-SH)中的硫的易被断开的基团。巯基保护基团的例子包括，但不限于，三苯基甲基(trityl，Trt)、乙酰氨基甲基(Acm)、苯甲酰氨基甲基、1-乙氧基乙基、苯甲酰基等等。相关术语“被保护的巯基”指与巯基保护基团键合的巯基。被保护的巯基的一般实例包括，但不限于，-S-烷基(烷硫基，例如，C1-C10烷硫基)、-S-酰基(酰硫基)、硫代缩醛、-S-芳烷基(芳烷基硫基，如芳基(C1-C4)烷基硫基)，其中一些特定的被保护的巯基包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、异戊硫基、新戊硫基、己硫基、庚硫基、壬硫基、环丁硫基、环戊硫基和环己硫基、苄硫基、苯乙硫基、丙酰硫基、正丁酰硫基和异丁酰硫基。巯基保护基团和被保护的巯基例如在分别在C.B.Reese和E.Haslam，“Protective Groups in Organic Chemistry”J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum Press，New York，N.Y.，1973，第3和第4章及T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”SecondEdition，John Wiley and Sons，New York，N.Y.，1991，第2和第3章中有描述。
下表列出了一些保护基团的化学结构和用来识别这些化学结构的术语。
表1
“烷基”指烃结构，其中碳以直链、支链或环状方式排列，包括它们的结合形式。低级烷基指1至5个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基等。“环烷基”是烷基的子集，包括3至13个碳原子的环状烃基。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、降冰片烷基(norbornyl)、金刚烷基等等。当具有特定碳数的烷基残基被指定时，所有与它有相同碳数的几何异构体均包括在内；因此，例如“丁基”指正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基；“丙基”则包括正丙基和异丙基。
“烯基”指至少在一个位点具有不饱和键的烷基，即至少有一个双键。
“炔基”指具有至少一个相邻碳原子间三键的烷基。
“烷氧基”指式-O-烷基的部分。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、环己氧基等。低级烷氧基指含有1至4个碳的烷氧基。类似的术语“芳氧基”指式-O-芳基的部分。
“酰基”指式-C(＝O)-烷基的部分。只要与母体的连接点保持为羰基，酰基剩余部分中的一个或多个碳可被氮、氧或硫替代。实例包括乙酰基、苯甲酰基、丙酰基、异丁酰基、叔丁氧羰基、苄甲氧基羰基等等。低级酰基指含有1至4个碳的基团。
“芳基”指苯基或萘基。取代的芳基指单取代或多取代的苯基或萘基。芳基的示例性取代基包括下列一种或多种：卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、氰基、羧基、烷氧基部分含有1至15个碳的烷氧基羰基、芳氧基部分含有6至20个碳的芳氧基羰基、或杂芳基部分含有3到15个碳原子的杂芳基羰基。
“杂芳基”指包含1-3个选自O、N或S的杂原子的5元或6元杂芳环；包含0-3个选自O、N或S的杂原子的双环的9元或10元杂芳环系；或者包含0-3个选自O、N或S的杂原子的三环的13元或14元杂芳环系。示例性的杂芳环例如包括咪唑、吡啶、吲哚、噻吩、苯并吡喃酮、噻唑、呋喃、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、喹喔啉、嘧啶、吡嗪、四唑和吡唑。
“离去基团”指在取代或消除反应中可被替换的化学部分。示例性的离去基团包括卤素(例如，溴化物和氯化物)和甲苯磺酰基。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
II.制备C-13被保护的紫杉烷中间体的方法
如上所述，本发明涉及可用于制备太平洋紫杉醇和多烯紫杉醇的紫杉烷中间体的半合成，尤其是涉及被保护的紫杉烷中间体的半合成。
如以上进一步指出的，每种公开的半合成方法包括新的单一组合步骤，即断开在C-13位具有酯键的紫杉烷的C-13位酯键并向该紫杉烷的C-13位连接侧链以产生C-13位被保护的紫杉烷中间体。例如，本发明提供了向在C-13位具有酯键的紫杉烷连接侧链的方法，该方法包括单一组合步骤，即断开该紫杉烷的C-13位酯键并向该紫杉烷的C-13位连接侧链以产生C-13位被保护的紫杉烷中间体，其中该单一组合步骤包括使该紫杉烷与碱和侧链的前体化合。如上所述，该侧链的前体选自β-内酰胺、噁唑烷或噁唑啉。
在其它实施方案中，前述方法可进一步包括保护紫杉烷C-7位的羟基(如果存在的话)的保护步骤和氧化紫杉烷C-9位的羟基(如果存在的话)的步骤。在另一实施方案中，前述保护步骤还包括保护紫杉烷的C-10位羟基(如果存在的话)。
一般地，前述保护、氧化、断开和连接步骤包括以下方法。
保护的一般方法
紫杉烷的C-7和/或C-10位羟基可通过使用多种羟基保护基团中的任一种被选择性地保护，该羟基保护基团例如为缩醛、缩酮、甲硅烷基和可去除的酰基保护基团。例如，C-7和/或C-10位羟基可通过使用多种常见甲硅烷化剂中的任一种被甲硅烷化，该甲硅烷化剂包括但不限于三(烃基)甲硅烷基卤化物和三(烃基)甲硅烷基三氟甲磺酸酯。这些化合物的烃基部分可被取代或未被取代，优选为取代或未取代的烷基或酰基。更具体地，C-7和/或C-10位羟基可被有选择地甲硅烷化，例如使用甲硅烷化剂，如三苄基甲硅烷基氯化物、三甲基甲硅烷基氯化物、三乙基甲硅烷基氯化物、二甲基异丙基甲硅烷基氯化物、二甲基苯基甲硅烷基氯化物等。或者，C-7和/或C-10羟基可使用多种常见酰化剂中的任一种有选择地酰化，这些常见酰化剂包括，但不限于，取代和未取代的羧酸衍生物，如羧酸卤化物、酸酐、二碳酸酯、异氰酸酯和卤代甲酸酯。更具体地，可以使用二叔丁基二碳酸酯、二苄基二碳酸酯、二烯丙基二碳酸酯、2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯、氯甲酸苄酯、二氯乙酰氯或乙酰氯、或其它常见的酰化剂，对C-7位和C-10位的羟基有选择地酰化。。
在本发明中，这些保护反应在碱存在下进行，碱例如为Li-t-OBu、K-t-OBu、n-BuLi、LiOH、吡啶、DMAP、TEA或两种或多种上述碱的混合物，例如n-BuLi/K-t-OBu混合物。
示例性反应条件如下：在氩气气氛和低温下，将紫杉烷或紫杉烷类混合物溶解于诸如无水DCM(二氯甲烷)或THF(四氢呋喃)或DMF(二甲基甲酰胺)或DMSO(二甲基亚砜)或乙腈的有机溶剂中。向该溶液中加入DMAP(二甲基氨基吡啶)或任何其它锂或钾碱，如Li-t-OBu、K-t-OBu、n-BuLi、n-BuLi/K-t-OBu混合物或LiOH，然后加入如二叔丁基二碳酸酯的酰化剂，或如三乙基甲硅烷基氯化物的烷化剂，或任何其它含羟基保护基团的氯化物。将反应混合物置于低温至室温下，直到通过TLC观察起始原料被完全消耗。然后用冷水终止反应混合物并用DCM萃取三次。依次用水和盐水洗涤有机层，除去不需要的盐。然后可将有机层干燥，真空蒸发，将残留物重结晶或用DCM/EtOAc混合物柱层析，得到C-7和/或C-10被保护的紫杉烷或C-7和/或C-10被保护的紫杉烷类混合物。
在采用前述方法保护紫杉烷的C-7和/或C-10位羟基之后，可制备下式的化合物：
其中Rp1和Rp2相同或不同，各自代表羟基保护基团，以及其中当Rp1为乙酰基时，Rp2选自t-BOC、CBZ、TROC和二氯乙酰基，当Rp2为t-BOC时，Rp1选自t-BOC、CBZ、TROC、乙酰基和二氯乙酰基。在更具体的实施方案中，Rp2为t-BOC并且Rp1为乙酰基。在另一更具体的实施方案中，Rp1和Rp2相同，并选自t-BOC、CBZ、TROC和二氯乙酰基。
氧化的一般方法
可采用多种氧化剂使C-7位被保护的紫杉烷在C-9位被选择性地氧化，该氧化剂例如为氯铬酸4-(二甲基氨基)吡啶鎓、氯铬酸吡啶鎓、氧化铬(IV)-硅胶、氧化铬(IV)-乙酸(Fieser试剂)或酸性介质、溴、二甲基亚砜-二环己基碳二亚胺、以及含二氯(对-异丙基甲苯)-钌(II)的二氧化锰。
例如，在低温至室温条件下，C-7位被保护的紫杉烷或C-7位被保护的紫杉烷类混合物被溶解于有机溶剂中，并用氧化剂加以处理。搅拌反应物直到通过TLC证实所有起始原料已被消耗。随后反应混合物以常规方式处理，以得到被氧化的C-7位被保护的紫杉烷或C-7位被保护的紫杉烷类混合物。此类产物可进一步由柱层析或从合适的溶剂中结晶加以纯化。
在采用前述方法氧化紫杉烷的C-9位羟基之后，可制备下式的化合物：
其中Rp1和Rp2相同或不同，各自代表羟基保护基团，以及其中当Rp1为乙酰基时，Rp2选自t-BOC、CBZ、TROC和二氯乙酰基，当Rp2为t-BOC时，Rp1选自t-BOC、CBZ、TROC、乙酰基和二氯乙酰基。在更具体的实施方案中，Rp2为t-BOC并且Rp1为乙酰基。在另一更具体的实施方案中，Rp1和Rp2相同，并选自t-BOC、CBZ、TROC和二氯乙酰基。
断开和连接的一般方法
通过使紫杉烷与碱和侧链的前体化合，紫杉烷的C-13位酯键可被断开，并且在单一组合步骤中侧链可被连接到紫杉烷的C-13位。代表性的碱包括DMAP、TEA、LiOH、Li-t-OBu、n-BuLi、LiH、LiBH4、K-t-OBu、NaH、NaBH4、或两种或多种前述碱的混合物。此外，该单一组合步骤可进一步包括紫杉烷与金属卤化物化合，其中该金属卤化物选自第I、II、III族的金属和过渡金属。代表性的金属卤化物例如包括氯化钙和氯化锌。代表性的侧链的前体以下将详细描述并包括具有以下结构的β-内酰胺：
例如，将在C-13位具有酯键的紫杉烷或紫杉烷类混合物在氩气气氛和低温(例如，-78℃至室温)下溶解于有机溶剂中。向该溶液中加入DMAP、TEA、LiOH、Li-t-OBu、n-BuLi、LiH、LiBH4、K-t-OBu、NaH、NaBH4、或前述两种或多种的混合物，然后加入β-内酰胺的溶液。将反应混合物置于低温至室温下，直到通过TLC观察起始原料被完全消耗。向该混合物中加入诸如AcOH在有机溶剂中的溶液，使混合物在饱和碳酸氢钠水溶液与DCM和乙酸乙酯的混合物之间分配。干燥合并的有机萃取物并蒸发，得到C-13位β-内酰胺保护的紫杉烷中间体粗品，其可通过柱层析或从适合的溶剂中结晶进一步纯化。
III.紫杉烷起始材料
如上所述，本发明的方法可用于将紫杉烷类和紫杉烷类混合物转化成被保护的紫杉烷中间体，该中间体可用于进一步合成太平洋紫杉醇或多烯紫杉醇。用在本发明公开的方法中的代表性紫杉烷类包括9-二氢-13-乙酰基浆果赤霉素III、太平洋紫杉醇、10-脱乙酰基浆果赤霉素III、浆果赤霉素III、三尖杉宁碱、10-脱乙酰基紫杉醇、7-木糖基紫杉醇和10-脱乙酰基-7-木糖基紫杉醇，它们中的每一个都含有以下浆果赤霉素分子框架：
其中RA、RB、RC和RD代表在不同紫杉烷之间有变化的取代基。更具体地，RA是-OH、-OAc、N-(2-甲基-2-丁烯酰基(butenoyl))-(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸或N-苯甲酰基-(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸，RB是-OH或-OAc，RC是-OH或＝O以及RD是-OH或木糖基。例如，当RA是-OAc，RB是-OAc，RC是-OH以及RD是-OH时，以上结构表示9-二氢-13-乙酰基浆果赤霉素III，而当RA是-OH，RB是-OAc，RC是＝O以及RD是-OH时，以上结构则代表浆果赤霉素III。
在某些实施方案中，用在本发明方法中的紫杉烷类可为纯化或部分纯化的紫杉烷类。这些纯化或部分纯化的紫杉烷类可通过本领域熟知的众多不同方法的任一种而得到。例如，9-二氢-13-乙酰基浆果赤霉素III可通过描述在Gunawardana等人，J.Nat.Prod.55：1686(1992)；授予Gunawardana的美国专利5,530,020；Zamir等人Can.J.Chem.73：655(1995)；以及授予Liu的美国专利6,229,027的方法而得到，将这些参考文献通过引用其整体而并入本文。
在其它实施方案中，用在本发明方法中的紫杉烷混合物可为存在于紫杉烷提取物粗品或废紫杉烷溶液中的数种紫杉烷。以此方式，本公开的方法可用于高产率和大规模地将存在于废紫杉烷溶液中的紫杉烷类转化成β-内酰胺保护的紫杉烷中间体，其可用于进一步合成太平洋紫杉醇和多烯紫杉醇。这类废废紫杉烷溶液可包括(1)从粗或部分纯化的紫杉烷提取物层析分离并收集富含太平洋紫杉醇的组分之后，所收集到的合并废液流组分，和/或(2)粗或部分纯化的紫杉烷提取物重结晶后所收集到的合并废母液。
代表性的废紫杉烷液可通过多种不同的方法得到，例如公开在Foo等人的第6,136,989号美国专利(此处引入其全部内容作为参考)及其所引用的其它参考文献中所公开的方法，以及已转让给本发明的受让人的第10/831,648号美国专利申请(此处引入其全部内容作为参考)中的方法。获得包括合并的废液流组分的废紫杉烷溶液的代表性方法包括以下的提取和层析步骤。
含紫杉烷的起始原料
合适的含紫杉烷的原料是含有高含量紫杉烷的任何组织。适合的含紫杉烷的原料的例子包括来自构成紫杉属的不同种类紫杉植物的组织，优选观赏性紫杉植物的根和针叶，诸如加拿大紫杉(T.Canadensis)、曼第亚紫杉(T.x media spp Hicksii)、深绿色纵坡紫杉(T.x dark greenspreader and Hill)、中国紫杉(T.chinensis)、西藏紫杉(T.wallichiana)、北方紫杉(T.cuspidata)、球果紫杉(T.globosa)、南洋紫杉(T.sumatrana)、南方紫杉(T.marei)和佛罗里达紫杉(T.floridana)，以及太平洋紫杉(T.brevifolia)或云南紫杉(T.yunnanensis)的树皮。其它适合的原料包括紫杉种类的植物组织培养物。
在例如第6,139,989号美国专利介绍的通常的实践中，含有紫杉烷的原料被粉碎、切碎或以其他方式研磨成小的碎片以增加溶剂提取的效率。含有紫杉烷的原料还可以任选地被干燥。在溶剂提取以前，通常浓缩含有紫杉烷的原料的细胞培养物、细胞、微生物和发酵液。细胞和微生物可以全细胞或细胞糊或细胞粉末的形式被处理。
提取
在使用或不使用物理搅拌以促进生成含有多种紫杉烷的粗有机提取物的情况下，通过将原料与有机溶剂接触通常至少8小时、典型地为3天的持续时间，含有紫杉烷的原料可以被初步地提取。提取可以使用用于提取太平洋紫杉醇的已知的任何溶剂系统，其包括但不限于丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、其混合物以及含有高达60％的水分的混合物。每千克含有紫杉烷的原料中通常加入约4-20升的这些溶剂以制备粗有机提取物。例如参考美国专利第6,136,989号和其中引用的出版物，其提供了可用于制备含有多种紫杉烷的有机提取物的若干溶剂系统的非排他性描述。
在一个实施方案中，有机溶剂是极性有机溶剂，通常为醇。对于某些实施方案，甲醇因其成本低、易去除及提取紫杉烷效率较高而较为常用。在一个实施方案中，向每公斤待提取的含有紫杉烷的原料中加入约6-15升甲醇。搅拌含有紫杉烷的原料以加速提取，例如，在从室温到60℃的温度范围内，最典型的是在约40℃，通过搅拌或渗滤甲醇和含有紫杉烷的原料约1-5天。当含紫杉烷的原料中太平洋紫杉醇含量至少为0.005％时，按照如上方法用甲醇对含紫杉烷的原料提取三天，可提取出来自含有紫杉烷的原料中的可以得到的太平洋紫杉醇的至少90％和其它多种紫杉烷，形成含有约0.1-0.5％太平洋紫杉醇并具有约0.5-5％(w/v)的总固体含量的粗甲醇提取物。
如此得到的大体积甲醇提取物可任意地被浓缩，通常通过蒸发浓缩约10至30倍，以得到甲醇提取物浓缩物，其固体含量约为100至400g/L。
液-液萃取
随后可以使用1-3次液-液萃取，通过将有机提取物与不混溶的有机溶剂混合以形成其中一相含有多种紫杉烷的两相系统而对紫杉烷类富集的粗有机提取物。通常，两相系统包括极性相。任选地，选择含有紫杉烷的相并通过蒸发浓缩以形成具有约100-400g/L固体含量和约1-4％太平洋紫杉醇纯度的浓缩提取物。在某些实施方案中，引入水以帮助除去优先水溶的原料并且选择较弱极性的溶剂以除去不希望的化合物，例如蜡、脂质、色素以及甾醇，它们的不同含量取决于所使用的含有紫杉烷的原料。液-液分配的通常溶剂包括己烷、己烷类和二氯甲烷。二氯甲烷通常适合含有紫杉烷的原料的液-液萃取，特别是当用于粗有机提取物的溶剂是醇时。
任选地蒸发所得到的浓缩提取物并且将剩余物再次溶于溶剂中以便加载至硅胶层析基质上。
Rao的第5,475,120号、第5,380,916号和第5,670,673号美国专利及其引用的参考文献，ElSohly等人的美国专利第5,618,538号和第5,480,639号及其引用的参考文献中对进行液-液萃取的其它实例方法进行了说明。这些方法或其变体可以用于代替所述的实施方案。此外，当通过诸如介入沉淀(intervening precipitation)、结晶或层析步骤等其它方法得到含有高水平紫杉烷的植物提取物时，可以完全省略液-液萃取。在Zamir等人的PCT公开号WO 98/07712中可以找到这种方法的一个实例，在得到起始有机提取物之后，立即使用沉淀步骤以得到约1％或更高的太平洋紫杉醇组分。
硅胶柱层析
如第6,136,989美国专利号中进一步阐述的那样，可以使用正相硅胶层析法对浓缩提取物进一步纯化。当用在本文中时，硅胶层析法统指将溶于进料溶剂中的样品与硅胶基质接触，然后使用洗脱剂洗脱硅胶基质以得到富含期望成分的组分的方法。
根据待分离的固体的量和纯度选择第一硅胶柱的尺寸。在一中试规模方法的实施方案中，将约250克的固体溶于约0.75升的进料溶剂中，然后在约1.5英寸×10英尺的硅胶柱上进行层析。在另一实施方案中，将约40-50千克的固体溶于约100-200升的进料溶剂中，然后在约18英寸×10英尺的硅胶柱上进行层析。
已经表明了推荐在硅胶柱的顶端使用作为柱预过滤器的约1-15cm、优选约2-8cm的硅藻土(Celite)层，其大大减少样品进料时间。还进一步表明了，硅胶柱的最佳洗脱剂应该是比例为约3∶1的己烷/丙酮混合物或者比例为约7∶3的DCM/乙酸乙酯混合物。例如根据第6,136,989号美国专利中所述的方法，合并并进一步纯化含有至少2％太平洋紫杉醇的“核心”组分。将含有包括太平洋紫杉醇、10-脱乙酰基浆果赤霉素III(10-DAB)、浆果赤霉素III(BACC III)、9-二氢-13-乙酰基浆果赤霉素III(9-DHB)、三尖杉宁碱、10-脱乙酰基紫杉醇(10-DAT)、7-木糖基紫杉醇以及10-脱乙酰基-7-木糖基紫杉醇在内的多种紫杉烷的废液流组分合并成废紫杉烷溶液以便根据本发明进一步处理。
进一步的纯化步骤
如第6,136,989号美国专利中更加详细地阐述的那样，可以通过一次或多次另外的层析或重结晶步骤进一步纯化由上述层析步骤得到的富含太平洋紫杉醇的“核心”组分。还可以将在此另外的纯化步骤中收集的任何废液流组分或废母液汇合并加入到废紫杉烷溶液中，以便根据本发明进一步处理。
IV.侧链以及侧链的前体
如上所述，用在本发明半合成方法中的侧链的前体选自β-内酰胺、噁唑烷或噁唑啉。如下列实施例和附图所说明的那样，这些前体可以根据本发明的方法，与在C-13位具有酯键的紫杉烷反应以便在紫杉烷的C-13位连接侧链。
代表性的β-内酰胺包括以下转让给了本发明的受让人的第10/683,865号和第10/790,622号美国专利申请(在此引入其全部内容作为参考)中描述的β-内酰胺。
第10/683,865号美国专利申请(“’865专利”)公开了具有以下结构的β-内酰胺：
其中，R1是羟基基团、被保护的羟基基团、巯基基团或被保护的巯基基团；R2是烷基、烯基、炔基或芳基，其中R2任选地被卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、氰基、羧基、烷氧基部分含有1至15碳的烷氧基羰基、芳氧基部分含有6至20碳的芳氧基羰基、或杂芳基部分含有3至15碳原子的杂芳基羰基的一种或多种取代；以及R3是氢、C1-C6烷基或芳基，其中R3任选地被卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、氰基、羧基、烷氧基部分含有1至15碳的烷氧基羰基、芳氧基部分含有6至20碳的芳氧基羰基、或杂芳基部分含有3至15碳原子的杂芳基羰基的一种或多种取代。
如‘865专利所述以及如图1所示，可以根据以下反应方案制备这样的β-内酰胺：
其中LG是离去基团并且R1、R2和R3如上文所定义。除此之外，如在‘865专利中进一步描述的以及如图1所示，这样的β-内酰胺还可以进一步转转化为其它β-内酰胺侧链。
第10/790,622号美国专利申请(“’622专利”)公开了具有以下结构的β-内酰胺：
如在‘622专利中描述的以及如图2中所示，可以如此制备这样的β-内酰胺，即通过(1)将苯乙烯醛基卤化物转化为具有以下结构的苯乙烯醛基卤化物氮丙啶中间体：
其中X是卤素，(2)将该苯乙烯醛基卤化物氮丙啶中间体与乙酸反应以提供具有以下结构的开链苯乙烯醛基卤化物中间体：
其中X是卤素，以及(3)将该开链苯乙烯醛基卤化物中间体转化为所述β-内酰胺。
在第6,365,750号和第6,307,071号美国专利及其引用的参考文献中描述了有代表性的噁唑烷和噁唑啉，此处引入这些专利及参考文献的全部内容作为参考。
V.制备太平洋紫杉醇或多烯紫杉醇的方法
如上所述，根据前述半合成方法制备的C-13位被保护的紫杉烷中间体可用于进一步合成太平洋紫杉醇和多烯紫杉醇。这样，在一个实施方案中，本发明提供了从9-氢-13-乙酰基浆果赤霉素III制备太平洋紫杉醇和/或多烯紫杉醇的全过程，该过程包括下列步骤：
(1)保护9-二氢-13-乙酰基浆果赤霉素III的C-7位的羟基，以产生第一C-7位被保护的9-二氢-13-乙酰基浆果赤霉素III衍生物；
(2)氧化该第一C-7位被保护的9-二氢-13-乙酰基浆果赤霉素III衍生物的C-9位的羟基，以产生第二C-7位被保护的13-乙酰基浆果赤霉素III衍生物；
(3)断开该第二C-7位被保护的13-乙酰基浆果赤霉素III衍生物的C-13位的酯键并向该C-13位连接侧链，以产生C-13位被保护的紫杉烷中间体；以及
(4)将该C-13位被保护的紫杉烷中间体转化为太平洋紫杉醇或多烯紫杉醇，
其中断开该第二C-7位被保护的13-乙酰基浆果赤霉素III衍生物的C-13位的酯键并向该C-13位连接侧链的步骤，包括使该第二C-7位被保护的13-乙酰基浆果赤霉素III衍生物与碱和侧链的前体化合，以及其中所述侧链的前体选自β-内酰胺、噁唑烷或噁唑啉。
类似地，在另一实施方案中，本发明提供了从紫杉烷类的起始混合物制备太平洋紫杉醇和/或多烯紫杉醇的全过程，其中该起始混合物包含9-二氢-13-乙酰基浆果赤霉素III和至少一种选自太平洋紫杉醇、10-脱乙酰基浆果赤霉素III、浆果赤霉素III、三尖杉宁碱、10-脱乙酰基紫杉醇、7-木糖基紫杉醇和10-脱乙酰基-7-木糖基紫杉醇的其它紫杉烷，该过程包括下列步骤：
(1)保护起始混合物中每一在C-7位具有羟基的紫杉烷的C-7位羟基，以产生C-7位被保护的紫杉烷类的第一中间体混合物；
(2)氧化该第一中间体混合物中每一在C-9位具有羟基的紫杉烷的C-9位羟基，以产生C-7位被保护的紫杉烷类的第二中间体混合物；
(3)断开该第二中间体混合物中每一在C-13位具有酯键的紫杉烷的C-13位酯键，并向该第二中间体混合物中每一紫杉烷的C-13位连接侧链，以产生C-13位被保护的紫杉烷中间体混合物；以及
(4)将该C-13位被保护的紫杉烷中间体转化为太平洋紫杉醇或多烯紫杉醇，
其中断开该第二中间体混合物中每一在C-13位具有酯键的紫杉烷的C-13位酯键并向该第二中间体混合物中每一紫杉烷的C-13位连接侧链的步骤，包括使该第二中间体混合物与碱和侧链的前体化合，以及其中所述侧链的前体选自β-内酰胺、噁唑烷或噁唑啉。
在前述方法的另一实施方案中，保护起始混合物中每一紫杉烷C-7位的羟基的步骤还包括保护起始混合物中每一在C-10位具有羟基的紫杉烷的C-10位羟基
该C-13位被保护的紫杉烷中间体可通过多种不同的方法转化为太平洋紫杉醇和多烯紫杉醇，例如转让给了本发明的受让人的第10/683,865号和第10/790,622号美国专利申请(在此引入其全部内容作为参考)中公开的方法，以及第6,365,750号和第6,307,071号美国专利及其引用的参考文献(在此引入其全部内容作为参考)中公开的方法。
实施例
下面的实施例公开了以下具体方法：从9-二氢-13-乙酰基浆果赤霉素III合成C-13位被β-内酰胺保护的紫杉烷中间体，并且随后将该中间体转化为多烯紫杉醇。除非另有说明，否则所有科技术语均具有本领域普通技术人员所理解的意义。
实施例1
保护C-7位羟基
如图3所示，在氩气气氛和室温下，在诸如4-(N，N-二甲基氨基)吡啶的碱存在下，以诸如Boc2O的羟基保护剂处理搅拌的9-二氢-13-乙酰基浆果赤霉素III(9-DHB)在诸如THF的有机溶剂中的溶液。在此温度下搅拌反应物30分钟至1小时，直到通过TLC证实起始原料完全消耗。反应混合物的后处理如通常进行，有机相以两次水、饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的氯化钠水溶液洗涤，然后以无水硫酸钠干燥。过滤和减压蒸发溶剂产生第一C-7位被保护的9-DHB衍生物2，其进一步通过柱层析或结晶纯化以提供纯的第一C-7位被保护的9-DHB衍生物2。
实施例2
氧化C-9位的羟基
如图3进一步显示的，将第一C-7位被保护的9-DHB衍生物2在室温下溶于无水丙酮中，并且向该混合物中加入氧化剂，例如氧化铬(IV)-硅胶。在搅拌该溶液30分钟至1小时后，或直至起始原料完全消耗后，在约20至25℃的温度范围，使反应混合物滤过一层过滤剂，例如硅胶或硅藻土。蒸发溶剂产生第二C-7位被保护的13-乙酰基浆果赤霉素III衍生物3粗品，其可用于以下的合成步骤，或者可进一步通过柱层析或结晶纯化以提供纯的第二C-7位被保护的13-乙酰基浆果赤霉素III衍生物3。
实施例3
在一锅反应中断开C-13位脂键和连接β-内酰胺侧链
如图3进一步显示的，在氩气气氛和-40至-50℃下，向第二C-7位被保护的13-乙酰基浆果赤霉素III衍生物3在诸如新鲜蒸馏的THF的有机溶剂中的溶液逐滴加入碱溶液，例如n-BuLi的己烷溶液或n-BuLi/K-t-OBu的混合物。在该温度下搅拌30分钟至1小时后，向混合物中逐滴加入β-内酰胺的无水THF溶液。将该溶液缓慢升温至0℃，并于该温度下再保持1至3小时，或直至通过TLC证实起始原料完全消耗，然后加入酸的有机溶剂溶液，例如含10％AcOH的THF。随后将混合物在饱和的碳酸氢钠水溶液与二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物之间分配。蒸发有机层产生C-13位被β-内酰胺保护的紫杉烷中间体4粗品，其可进一步通过柱层析或结晶纯化以产生纯的C-13位被β-内酰胺保护的紫杉烷中间体4。
实施例4
合成多烯紫杉醇
如图3中进一步显示的，C-13位被β-内酰胺保护的紫杉烷中间体4通过使用甲酸水解以除去C-7位BOC保护基团，然后以NaCO3/Na2CO3/H2O2的混合物使C-2’和C-10位的乙酸酯基团去保护，以产生多烯紫杉醇5，如第10/790,622号美国专利申请中所描述的，将该申请已转让给本发明的受让人，在此以其整体并入本文作为参考。
在本说明书中提及和/或在申请数据页(Application Data Sheet)中列出的所有上述美国专利、美国专利申请出版物、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利出版物，在此整体并入作为参考。
从以上的描述可知，尽管处于说明的目的将本发明的具体实施方案进行了描述，但是可在不脱离本发明的精神和范围的前提下进行各种修饰。因此，本发明仅由所附的权利要求书所限定。
Claims (38)
1.向在C-13位具有酯键的紫杉烷连接侧链的方法，所述方法包括以下单一组合步骤；
断开所述紫杉烷的C-13位酯键，并向所述紫杉烷的C-13位连接侧链，以产生C-13位被保护的紫杉烷中间体，
其中所述单一组合步骤包括使所述紫杉烷与碱和所述侧链的前体化合，以及其中所述侧链的前体选自β-内酰胺、噁唑烷或噁唑啉。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述侧链的前体为β-内酰胺。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述β-内酰胺具有以下结构：
其中，R1是羟基基团、被保护的羟基基团、巯基基团或被保护的巯基基团；R2是烷基、烯基、炔基或芳基，其中R2任选被以下基团中的一种或多种取代：卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、氰基、羧基、烷氧基部分含有1至15碳的烷氧基羰基、芳氧基部分含有6至20碳的芳氧基羰基、或杂芳基部分含有3至15碳原子的杂芳基羰基；以及R3是氢、C1-C6烷基、或芳基，其中R3任选被以下基团中的一种或多种取代：卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、氰基、羧基、烷氧基部分含有1至15碳的烷氧基羰基、芳氧基部分含有6至20碳的芳氧基羰基、或杂芳基部分含有3至15碳原子的杂芳基羰基。
4.如权利要求2所述的方法，其中所述β-内酰胺具有以下结构：
5.如权利要求1所述的方法，其中所述碱选自DMAP、TEA、LiOH、Li-t-OBu、n-BuLi、LiH、LiBH4、K-t-OBu、NaH、NaBH4、或两种或多种前述碱的混合物。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述单一组合步骤还包括使所述紫杉烷与金属卤化物化合，其中所述金属选自第I、II、III族的金属和过渡金属。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述金属卤化物为氯化钙或氯化锌。
8.如权利要求1所述的方法，其中所述紫杉烷在C-7位还具有羟基，并且所述方法还包括在所述单一组合步骤之前保护所述紫杉烷的C-7位羟基的步骤。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述保护所述紫杉烷的C-7位羟基的步骤包括使所述紫杉烷与碱和羟基保护基团在有机溶剂中化合，并且其中：
所述碱选自DMAP、吡啶、TEA、LiOH、Li-t-OBu、n-BuLi、K-t-OBu、或两种或多种前述碱的混合物；以及
所述羟基保护基团选自烷化剂和酰化剂。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述羟基保护基团选自叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、二氯乙酰基和乙酰基。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述碱为DMAP，所述羟基保护基团为叔丁氧基羰基或二氯乙酰基。
12.如权利要求8所述的方法，其中所述紫杉烷在C-10位还具有羟基，并且所述保护所述紫杉烷的C-7位羟基的步骤还包括保护所述紫杉烷的C-10位羟基。
13.如权利要求8或12所述的方法，其中所述紫杉烷在C-9位还具有羟基，并且所述方法还包括在保护所述紫杉烷的C-7位羟基的步骤之后和所述单一组合步骤之前氧化所述紫杉烷的C-9位羟基的步骤。
14.如权利要求13所述的方法，其中氧化所述紫杉烷的C-9位羟基的步骤包括使所述紫杉烷与氧化剂化合，所述氧化剂选自氯铬酸4-(二甲基氨基)吡啶鎓、氯铬酸吡啶鎓、氧化铬(IV)-硅胶、氧化铬(IV)-乙酸、溴、二甲基亚砜-二环己基碳二亚胺、以及含二氯(对-异丙基甲苯)-钌(II)的二氧化锰。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述氧化剂为氧化铬(IV)-硅胶。
16.如权利要求1所述的方法，其中所述在C-13位具有酯键的紫杉烷为9-二氢-13-乙酰基浆果赤霉素III或包含9-二氢-13-乙酰基浆果赤霉素III的紫杉烷混合物。
17.从9-二氢-13-乙酰基浆果赤霉素III制备太平洋紫杉醇或多烯紫杉醇的方法，所述方法包括下列步骤：
保护9-二氢-13-乙酰基浆果赤霉素III的C-7位的羟基，以产生第一C-7位被保护的9-二氢-13-乙酰基浆果赤霉素III衍生物；
氧化所述第一C-7位被保护的9-二氢-13-乙酰基浆果赤霉素III衍生物的C-9位羟基，以产生第二C-7位被保护的13-乙酰基浆果赤霉素III衍生物；
断开所述第二C-7位被保护的13-乙酰基浆果赤霉素III衍生物的C-13位酯键并向所述C-13位连接侧链，以产生C-13位被保护的紫杉烷中间体；以及
将所述C-13位被保护的紫杉烷中间体转化为太平洋紫杉醇或多烯紫杉醇，
其中断开所述第二C-7位被保护的13-乙酰基浆果赤霉素III衍生物的C-13位酯键并向所述C-13位连接侧链的步骤包括：使所述第二C-7位被保护的13-乙酰基浆果赤霉素III衍生物与碱和所述侧链的前体化合，以及其中所述侧链的前体选自β-内酰胺、噁唑烷或噁唑啉。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述侧链的前体为β-内酰胺。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述β-内酰胺具有以下结构：
其中，R1是羟基基团、被保护的羟基基团、巯基基团或被保护的巯基基团；R2是烷基、烯基、炔基或芳基，其中R2任选被以下基团中的一种或多种取代：卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、氰基、羧基、烷氧基部分含有1至15碳的烷氧基羰基、芳氧基部分含有6至20碳的芳氧基羰基、或杂芳基部分含有3至15碳原子的杂芳基羰基；以及R3是氢、C1-C6烷基、或芳基，其中R3任选被以下基团中的一种或多种取代：卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、氰基、羧基、烷氧基部分含有1至15碳的烷氧基羰基、芳氧基部分含有6至20碳的芳氧基羰基、或杂芳基部分含有3至15碳原子的杂芳基羰基。
20.如权利要求18所述的方法，其中所述β-内酰胺具有以下结构：
21.从紫杉烷类的起始混合物制备太平洋紫杉醇或多烯紫杉醇的方法，其中所述起始混合物包含9-二氢-13-乙酰基浆果赤霉素III和至少一种选自太平洋紫杉醇、10-脱乙酰基浆果赤霉素III、浆果赤霉素III、三尖杉宁碱、10-脱乙酰基紫杉醇、7-木糖基紫杉醇和10-脱乙酰基-7-木糖基紫杉醇的其它紫杉烷，所述方法包括下列步骤：
保护所述起始混合物中每一在C-7位具有羟基的紫杉烷的C-7位羟基，以产生C-7位被保护的紫杉烷类的第一中间体混合物；
氧化所述第一中间体混合物中每一在C-9位具有羟基的紫杉烷的C-9位羟基，以产生C-7位被保护的紫杉烷类的第二中间体混合物；
断开所述第二中间体混合物中每一在C-13位具有酯键的紫杉烷的C-13位酯键，并向所述第二中间体混合物中每一紫杉烷的C-13位连接侧链，以产生C-13位被保护的紫杉烷中间体混合物；以及
将所述C-13位被保护的紫杉烷中间体转化为太平洋紫杉醇或多烯紫杉醇，
其中断开所述第二中间体混合物中每一在C-13位具有酯键的紫杉烷的C-13位酯键并向所述第二中间体混合物中每一紫杉烷的C-13位连接侧链的步骤包括：使所述第二中间体混合物与碱和所述侧链的前体化合，以及其中所述侧链的前体选自β-内酰胺、噁唑烷或噁唑啉。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述侧链的前体为β-内酰胺。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述β-内酰胺具有以下结构：
其中，R1是羟基基团、被保护的羟基基团、巯基基团或被保护的巯基基团；R2是烷基、烯基、炔基或芳基，其中R2任选被以下基团中的一种或多种取代：卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、氰基、羧基、烷氧基部分含有1至15碳的烷氧基羰基、芳氧基部分含有6至20碳的芳氧基羰基、或杂芳基部分含有3至15碳原子的杂芳基羰基；以及R3是氢、C1-C6烷基、或芳基，其中R3任选被以下基团中的一种或多种取代：卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、氰基、羧基、烷氧基部分含有1至15碳的烷氧基羰基、芳氧基部分含有6至20碳的芳氧基羰基、或杂芳基部分含有3至15碳原子的杂芳基羰基。
24.如权利要求22所述的方法，其中所述β-内酰胺具有以下结构：
25.如权利要求21所述的方法，其中保护所述起始混合物中每一紫杉烷的C-7位羟基的步骤还包括保护所述起始混合物中每一在C-10位具有羟基的紫杉烷的C-10位羟基。
26.如权利要求21所述的方法，其中所述起始混合物包含9-二氢-13-乙酰基浆果赤霉素III和至少两种选自太平洋紫杉醇、10-脱乙酰基浆果赤霉素III、浆果赤霉素III、三尖杉宁碱、10-脱乙酰基紫杉醇、7-木糖基紫杉醇和10-脱乙酰基-7-木糖基紫杉醇的其它紫杉烷。
27.如权利要求21所述的方法，其中所述起始混合物包含9-二氢-13-乙酰基浆果赤霉素III和至少三种选自太平洋紫杉醇、10-脱乙酰基浆果赤霉素III、浆果赤霉素III、三尖杉宁碱、10-脱乙酰基紫杉醇、7-木糖基紫杉醇和10-脱乙酰基-7-木糖基紫杉醇的其它紫杉烷。
28.如权利要求21所述的方法，其中所述起始混合物包含9-二氢-13-乙酰基浆果赤霉素III、太平洋紫杉醇、10-脱乙酰基浆果赤霉素III、浆果赤霉素III、三尖杉宁碱、10-脱乙酰基紫杉醇、7-木糖基紫杉醇和10-脱乙酰基-7-木糖基紫杉醇。
29.如权利要求21所述的方法，其中所述紫杉烷类的起始混合物为废紫杉烷溶液，其包含一种或多种下列物质：
在粗紫杉烷提取物或部分纯化的紫杉烷提取物的层析分离过程中收集的合并废液流组分；以及
在粗紫杉烷提取物或部分纯化的紫杉烷提取物的重结晶过程中收集的合并废母液。
30.如权利要求29所述的方法，其中所述废紫杉烷溶液包含在粗紫杉烷提取物的层析分离过程中收集的合并废液流组分。
31.如权利要求30所述的方法，其中所述废紫杉烷溶液包含在粗紫杉烷提取物以及部分纯化的紫杉烷提取物的层析分离过程中收集的合并废液流组分，和在粗紫杉烷提取物以及部分纯化的紫杉烷提取物的重结晶过程中收集的合并废母液。
32.如权利要求29所述的方法，其中所述粗紫杉烷提取物和部分纯化的紫杉烷提取物得自来自紫杉属的含紫杉烷的原料。
33.下式的化合物：
其中Rp1和Rp2相同或不同，各自代表羟基保护基团，以及其中当Rp1为乙酰基时，Rp2选自t-BOC、CBZ、TROC和二氯乙酰基，当Rp2为t-BOC时，Rp1选自t-BOC、CBZ、TROC、乙酰基和二氯乙酰基。
34.如权利要求33所述的化合物，其中Rp2为t-BOC并且Rp1为乙酰基。
35.如权利要求33所述的化合物，其中Rp1和Rp2相同，并选自t-BOC、CBZ、TROC和二氯乙酰基。
36.下式的化合物：
其中Rp1和Rp2相同或不同，各自代表羟基保护基团，以及其中当Rp1为乙酰基时，Rp2选自t-BOC、CBZ、TROC和二氯乙酰基，当Rp2为t-BOC时，Rp1选自t-BOC、CBZ、TROC、乙酰基和二氯乙酰基。
37.如权利要求36所述的化合物，其中Rp2为t-BOC并且Rp1为乙酰基。
38.如权利要求36所述的化合物，其中Rp1和Rp2相同，并选自t-BOC、CBZ、TROC和二氯乙酰基。
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