PL180708B1 - Nowe pochodne taksanu i sposób wytwarzania nowych pochodnych taksanu PL PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Abstract

1. Nowe pochodne taksanu o wzorze 1, w którym R 1 oznacza rodnik fenylowy, R2 oz- nacza rodnik tert-butoksylowy lub fenylowy, kazdy z podstawników R3 , R5 , R6 i R8 ozna- cza atom wodoru, R4 oznacza atom wodoru lub rodnik acetylowy, a R7 oznacza rodnik benzoilowy. WZÓR 1 WZÓR 4 WZÓR 5 PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne taksanu o silnym działaniu przeciwnowotworowym i sposób wytwarzania tych pochodnych.

Związki według wynalazku mogą stanowić substancję czynną środków farmaceutycznych i mogą być wykorzystywane do leczenia nowotworów.

Taksol jest obecnie uważany za najbardziej obiecujący, „wiodący” związek w chemioterapii raka. Taksol jest złożonym diterpenem wyodrębnionym z kory Taxus brevifolia (cisa). Taksol jest wysoce cytotoksyczny i wykazuje silne działanie przeciwnowotworowe wobec różnych nowotworów, których nie można skutecznie wyleczyć istniejącymi lekami przciwnowotworowymi. Przykładowo, taksol został zaaprobowany przez FDA pod koniec 1992 r. jako środek do leczenia zaawansowanego raka jajnika i obecnie znajduje się w fazie II prób klinicznych z rakiem sutka i rakiem płuc.

Jakkolwiek taksol jest ważnym „wiodącym” związkiem w chemioterapii raka, to jednak ze względu na ograniczoną rozpuszczalność w środowiskach wodnych jego zastosowanie jest

180 708 poważnie ograniczone. Jest ponadto dość powszechne, że z naturalnych „wiodących” związków można wytworzyć pochodne będące lepszymi lekami. Rzeczywiście, francuscy badacze zsyntetyzowali nowy środek przeciwnowotworowy, dzięki modyfikacji bocznego łańcucha C-13 taksolu. Ten związek o nazwie taksoter zawiera tert-butoksykarbonyl zamiast benzoilu przy grupie aminowej w ugrupowaniu (2R,3S)-fenyloizoseryny w pozycji C-13 i grupę hydroksylową zamiast grupy acetoksylowej w pozycji C-10. Taksoter ma działanie przeciwnowotworowe lepsze od taksolu i wykazuje lepszą biodostępność. Taksoter znajduje się w fazie II prób klinicznych w Stanach Zjednoczonych Ameryki, Europie i Japonii.

Taksol i taksoter mają budowę chemiczną przedstawioną wzorami 2 i 3, odpowiednio.

Ostatnie doniesienia z prób klinicznych z użyciem taksolu i taksoteru ujawniają, że taksol daje efekty uboczne, takie jak uszkodzenia nerwów, bóle mięśni i zaburzenia rytmu serca. Taksoter także daje efekty uboczne. Przykładowo, taksoter wywołuje owrzodzenia w jamie ustnej i obniża liczbę białych ciałek krwi. Istnieją także inne, pomniejsze efekty uboczne działania tych dwóch leków.

Słaba rozpuszczalność taksolu w wodzie sprawia praktyczne trudności z jego zastosowaniem farmaceutycznym. Przykładowo, preparaty farmaceutyczne zawierające taksol mogą wymagać specjalnych nośników Maksymalne dawki taksolu w zawierających go lekach są także ograniczone ze względu na rozpuszczalność taksolu.

Taksoter ma nieco polepszoną rozpuszczalność w wodzie, a zatem lepsze właściwości farmaceutyczne niż taksol, ale ten środek przeciwnowotworowy również stwarza problemy z rozpuszczalnością.

Stwierdzono, że 14-hydroksy-10-deacetylobakatyna III (14-OH-DAB) o wzorze 3 a ma znacznie lepszą rozpuszczalność niż zwykła 1O-deacetylobakatyna III. 10-deacetylobakatynę III stosuje się obecnie do wytwarzania taksolu i taksoteru. 14-OH-DAB ma wyższą rozpuszczalność dzięki dodatkowej grupie hydroksylowej w pozycji C-14. Z tego powodu nowe przeciwnowotworowe taksany, będące pochodnymi 14-OH-DAB, mają również znacznie polepszoną rozpuszczalność w wodzie oraz właściwości farmakologiczne jako środki terapeutyczne. Lepsze właściwości farmakologiczne są, jak się uważa, związane z modyfikacją toksyczności i spektrum aktywności przeciw różnym typom raka.

Nowe taksany, będące pochodnymi 14-OH-DAB, wykazują silne działanie przeciwnowotworowe i lepszy profil terapeutyczny. Synteza tych nowych pochodnych taksanu przebiega z wysoką wydajnością, przy minimalnej liczbie etapów syntezy.

Nowe środki przeciwnowotworowe zawierają nowe pochodne taksanu, różniące się struktura od związków z grupy taksolu i taksoteru i wykazujące zwiększoną rozpuszczalność.

Związki o wzorze 1 są użyteczne jako środki przeciwnowotworowe lub ich prekursory.

Pochodne taksanu, zgodnie z wynalazkiem, przedstawia wzór 1, w którym R¹ oznacza rodnik fenylowy, R² oznacza rodnik tert-butoksylowy lub fenylowy, każdy z podstawników R’, R⁵, R⁶ i R⁸ oznacza atom wodoru, R⁴ oznacza tom wodoru lub rodnik acetylowy, a R⁷ oznacza rodnik benzoilowy.

Sposób wytwarzania nowych pochodnych taksanu o wzorze 1, w którym R¹ oznacza rodnik fenylowy, R² oznacza rodnik tert-butoksylowy lub fenylowy, każdy z podstawników R³, R5, R6 i R⁸ oznacza atom wodoru, R⁴ oznacza atom wodoru lub rodnik acetylowy, a R⁷ oznacza rodnik benzoilowy, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że bakatynę o wzorze 4, w którym G_b G2 i G₄, niezależnie, oznaczają rodnik acylowy, alkilowy, alkenylowy, alkinylowy, niepodstawiony lub podstawiony rodnik cykloalkilowy, lub cykloalkenylowy, albo niepodstawiony lub podstawiony rodnik arylowy, albo grupę zabezpieczającą rodnik hydroksylowy, wybraną z grupy obejmującej metoksymetyl, metoksyetyl, 1-etoksyetyl, benzyloksymetyl, ((L-rimetylosililoetoksy)metyl, tetrahydropiranyl, 2,2,2-trichloroetoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, 9-fluorenylometoksykarbonyl, 2,2,2-trichloroetoksymetyl, trimetylosilil, trietylosilil, tripropylosilil, dimetyloetylosilil, (tert-butylo)dimetylosilil, dietylometylosilil, dimetylofenylosilil i difenylometylosilil, przy czym rodnik acylowy jest wybrany z grupy obejmującej acetyl, chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl, trifluo4

180 708 roacetyl, propanoil, butanoil, pentanoil, heksanoil, heptanoil, cykloheksanokarbonyl, oktanoil, nonanoil, dekanoil, undekanoil, dodekanoil, benzoil, fenyloacetyl, naftalenokarbonyl, indoloacetyl, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl i butoksykarbonyl, a R⁷ ma wyżej podane znaczenie, poddaje się, w obecności zasady, reakcji z β-laktamami o wzorze 5, w którym G oznacza grupę zabezpieczającą rodnik hydroksylowy, wybraną z grupy obejmującej metoksymetyl, metoksyetyl, 1-etoksyetyl, benzyloksymetyl, (e-trimetylosililoetoksy)metyl, tetrahydropiranyl, 2,2,2-trichloroetoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, 9-fluorenylometoksykarbonyl, 2,2,2-trichloroetoksymetyl, trimetylosiłil, trietylosilil, tripropylosilil, dimetyloetylosilil, (tert-butylo)dimetylosilil, dietylometylosilil, dimetylofenylosilil, difenylometylosilil, acetyl, chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl i trifluoroacetyl, a R¹ i R² mają wyżej podane znaczenia, po czym odszczepia się te grupy zabezpieczające rodnik hydroksylowy.

Nowe taksany według wynalazku wykazują silne działanie przeciwnowotworowe wobec komórek występującego u ludzi raka sutka, niedrobnokomórkowego raka płuc, raka jajnika i raka okrężnicy. Jest zatem bardzo ważne, by opracować nowe leki przecinowotworowe dające mniejszą liczbę efektów ubocznych, mające lepsze właściwości farmakologiczne i/lub lepsze spektrum aktywności wobec różnych typów nowotworów, różniące się zarówno od taksolu, jak i od taksoteru.

Prekursory związków o wzorze 4 są łatwo dostępne. Bakatyny o wzorze 4, można wytworzyć drogą chemicznej modyfikacji 14β-hydroksy-lO-deacetylobakatyny (14-OH-DAB), naturalnego związku znajdowanego w cisach himalajskich. Sposoby wyodrębniania 14-OHDAB opisali Appendino i inni w „14 e-Hydroxy-10-deacetylbaccatin III, a New Taxane from Himalayan Yew”, J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 2525-2529 (1992), którą to pracę przytacza się tu jako odnośnik literaturowy.

Bakatyny o wzorze 4 sprzęga się z β-laktamami o wzorze 5, w którym G, R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie, z wytworzeniem nowych taksanów o wzorze 1.

β-Laktamy o wzorze 5 wytwarza się łatwo z β-laktamów o wzorze 6, które z łatwością otrzymuje się metodą cyklokondensacji chiralnej enolanoiminy, opracowaną w laboratorium jednego z twórców niniejszego wynalazku i przedstawioną na schemacie 1. Cyklokondensację opisano w pracach Ojima i inni w Tetrahedron, 1992, 48, Ojima i inni, J. Org. Chem., 56, 1681 (1991) oraz w zgłoszeniu patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 07/842444 złożonym 27 lutego 1992 r,., które przytacza się tu w całości jako odnośniki literaturowe. Zgodnie z tym sposobem wytwarzania β-laktamy o wzorze 6 otrzymuje się z wysoką wydajnością jako związki o ekstremalnie wysokiej czystości enancjomerycznej. Schemat 1 ilustruje syntezę chiralnego β-laktamu. Zgodnie ze schematem 1 R* jest chiralnym ugrupowaniem pomocniczym, którym może być (-)-trans-2-fenylo-1-cykloheksyl, (-)-10-dicykloheksylosułfamoilo-D-izobornyl lub (-)-mentyl; TMS to rodnik trimetylosililowy, zasadą jest diizopropyloamidek litowy lub heksametylodisilazydek litowy, a G i R1 mają wyżej podane znaczenie. Usuwanie grupy 4-metoksyfenylowej z N-pozycji związku o wzorze 6', z wytworzeniem β-laktamów o wzorze 6, prowadzi się działaniem azotanu cerowoamonowego (CAN).

Zgodnie ze schematem 2 β-laktamy o wzorze 6a, w którym G oznacza triizopropylosilil (TIPS) można przeprowadzić w S^ydo^y^-laktamy o wzorze 7, po zabezpieczeniu takimi grupami, jak etoksyetyl (EE) lub trietylosilil (TES), z wytworzeniem β-laktamów o wzorze 6. Grupy zabezpieczające grupę hydroksylową β-laktamów o wzorze 6 można wprowadzić metodami ogólnie znanymi ^^^^^w:om. β-Laktamy o wzorze 6, w którym G oznacza (tert-butyl)dimetylosilil (TBDMS) można wytwarzać bezpośrednio drogą cyklokondensacji chiralnej enolanoiminy, jak to opisano uprzednio. β-Laktamy o wzorze 6 można poddawać reakcji z chlorkami acylu, chloromrówczanami i chlorkami karbamylu, w obecności zasady, z wytworzeniem β-laktamów o wzorze 5. Te β-laktamy o wzorze 5 można sprzęgnąć z bakatyną o wzorze 4.

180 708

Schemat 3 ilustruje sprzęganie β-laktamów o wzorze 5 z bakatynami o wzorze 4, w obecności zasady, a następnie usuwanie grup zabezpieczających, z wytworzeniem nowych taksanów o wzorze 1, z wysoką wydajnością.

Do reprezentatywnych grup zabezpieczających rodnik hydroksylowy należą metoksymetyl (MOM), metoksyetyl (MEM), 1-etoksyetyl (EE), benzyloksymetyl, (β-trimetylosililoetoksy)metyl, tetrahydropiranyl, 2.2,2-trichloroetoksykarbonyl (Troc), benzyloksykarbonyl (CBZ), tert-butoksykarbonyl (t-Boc), 9-fluorenylometoksykarabonyl (Fmoc), 2,2,2-trichloroetoksymetyl, trimetylosilil, trietylosilil, tripropylosilil, dimetyloetylosilil, dimetylo(tert-butylo)silil, dietylometylosilil, dimetylofenylosilil, diefenylometylosilil, acetyl, chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl i trifluoroacetyl.

Reakcja sprzęgania bakatyny o wzorze 4 z β-laktamem o wzorze 5, przedstawiona na schemacie 3, zachodzi z udziałem ugrupowania alkoholanu metalu alkalicznego, usytuowanego w miejscu grupy hydroksylowej w pozycji C-14 bakatyny o wzorze 4. Alkoholan można z łatwością wytworzyć drogą reakcji bakatyny z zasadą zawierającą metal alkaliczny.

Do reprezentatywnych zasad zawierających metal alkaliczny należą heksametylodisilazydek sodowy, heksametylodisilazydek potasowy, heksametylodisilazydek litowy, diizopropyloamidek sodowy, diizopropyloamidek potasowy, diizopropyloamidek litowy i wodorek sodowy, w bezwodnym organicznym rozpuszczalniku aprotonowym. Użytecznymi aprotonowymi rozpuszczalnikami organicznymi są tetrahydrofuran (THF), dioksan, eter, dimetoksyetan (DME), diglym, dimetyloformamid (DMF) oraz mieszaniny tych rozpuszczalników z heksanem, toluenem i ksylenem. Reakcję sprzęgania korzystnie prowadzi się w temperaturze od -100°C do 50°C, a korzystniej od -50°C do 25°C.

Ponadto, reakcję sprzęgania korzystnie prowadzi się w atmosferze gazu obojętnego, takiego jak azot lub argon. Ilość zasady stosowana w reakcji jest w przybliżeniu równoważna ilości bakatyny, gdy stosuje się zasady rozpuszczalne, takie jak heksametylodisilazydek sodowy, heksametylodisilazydek potasowy, heksametylodisilazydek litowy, diizopropyloamidek sodowy, diizopropyloamidek potasowy i diizopropyloamidek litowy. Zastosowanie niewielkiego nadmiaru zasady nie wpływa szkodliwie na reakcje. Gdy stosuje się zasady heterogenne, takie jak wodorek sodowy i wodorek potasowy, korzystnie stosuje się 5-10 razy większą ilość zasady w stosunku do ilości bakatyny.

Reakcję sprzęgania alkoholanu bakatyny zazwyczaj prowadzi się przez dodanie roztworu β-laktamu w bezwodnym aprotonowym rozpuszczalniku organicznym, opisanym powyżej, w korzystnym zakresie temperatury od -100°C do 50°C, a korzystniej od -50°C do 25°C. Mieszaninę reagentów miesza się od 15 minut do 24 godzin, a postęp i zakończenie reakcji można monitorować znanymi metodami, np. z użyciem chromatografii cienkowarstwowej (TLC). Gdy ograniczający reagent ulegnie całkowitemu zużyciu, reakcję przerywa się przez dodanie zimnego roztworu solanki. Surową mieszaninę reakcyjną poddaje się obróbce z użyciem ogólnie znanych fachowcom operacji wyodrębniania, w wyniku czego otrzymuje się odpowiedni taksan. Stosunek β-laktamu do bakatyny wynosi od 2:1 do 1:2. Ze względu na ekonomikę i skuteczność, ten stosunek korzystniej wynosi około 1:1; jednak wartość tego stosunku nie jest krytyczna dla reakcji. Obróbkę można prowadzić z użyciem dowolnych, rutynowych operacji prowadzących do wyodrębnienia produktu z mieszaniny reakcyjnej.

Grupy zabezpieczające rodnik hydroksylowy można następnie usunąć z użyciem procedur ogólnie znanych fachowcom, w wyniku czego otrzymuje się żądane pochodne taksanu. Przykładowo, grupy 1-etoksyetylową i trietylosililową można usunąć przez dodanie 0,5N HCl w temperaturze pokojowej na 36 godzin. Grupę Troc można usunąć przez dodanie cynku i kwasu octowego w metanolu w 60°C, bez naruszania innych grup funkcyjnych w szkielecie taksanu. Inna metoda odbezpieczania, to działanie na grupy triizopropylosililową (TIPS) lub (tert-butylo)dimetylosililową (TBDSM) jonem fluorkowym.

Związki według wynalazku nadają się do wytwarzania środków farmaceutycznych i są stosowane ewentualnie w postaci farmaceutycznnie dopuszczalnych soli, zwłaszcza nietoksycznych farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami lub soli

180 708 z dopuszczalnymi zasadami. Te sole można wytwarzać ze związków według wynalazku sposobami znanymi w chemii.

Zwykle sole wytwarza się drogą reakcji wolnej zasady lub wolnego kwasu ze stechiometryczną ilością lub nadmiarem tworzącego żądaną sól kwasu nieorganicznego lub organicznego, w odpowiednim rozpuszczalniku lub różnych mieszaninach rozpuszczalników. Przykładowo, wolną zasadę można rozpuścić w wodnym roztworze odpowiednie kwasu i wyodrębnić sól znanymi technikami, np. przez odparowanie roztworu. Alternatywnie, wolną zasadę można rozpuścić w rozpuszczalniku organicznym takim jak niższy alkanol, eter, ester alkilowy lub ich mieszanina, np. metanol, etanol, eter, octan etylu, roztwór octan etylu-eter, itp., a następnie podziałać odpowiednim kwasem, z wytworzeniem odpowiedniej soli. Sól wyodrębnia się znanymi technikami, np. przez odsączenie po samorzutnym wydzieleniu się z roztworu albo przez strącenie dodatkiem rozpuszczalnika, w którym sól jest nierozpuszczalna, a potem oddzielnie soli.

Ze względu na działanie przeciwnowotworowe związki taksanowe według wynalazku można wykorzystywać w leczeniu raka. Nowe związki podaje się w postaci tabletek, pigułek, proszków, kapsułek, preparatów do iniekcji, roztworów, czopków, emulsji, dyspersji, przedmieszek do pożywienia i innych, odpowiednich preparatów. Preparat farmaceutyczny zawiera taki związek wygodnie w postaci mieszaniny z nietoksycznym organicznym nośnikiem farmaceutycznym, zwykle w ilości 0,01-2500 mg lub wyższej na jednostkę dawkowania, a korzystnie 50-500 mg. Typowymi nośnikami farmaceutycznymi są np. mannitol, mocznik, dekstrany, laktoza, skrobie ziemniaczana i kukurydziana, stearynian magnezowy, talk, oleje roślinne, glikole polialkilenowe, etyloceluloza, poli(winylopirolidon), węglan wapniowy, oleinian etylu, mirystynian izopropylu, benzoesan benzylu, węglan sodowy, żelatyna, węglan potasowy, kwas krzemowy i inne powszechnie stosowane dopuszczalne nośniki. Preparat farmaceutyczny może także zawierać nietoksyczne substancje pomocnicze, takie jak środki emulgujące, konserwujące, zwilżające, itp., np. monolaurynian sorbitanu, oleinian trietanoloaminy, polioksyetylenomonostearynian, tripalmitynian gliceryny, dioktylosulfobursztynian sodowy, itp.

Związki według wynalazku można także liofilizować i, w razie potrzeby, łączyć z innymi farmaceutycznie dopuszczalnymi zarobkami, z wytworzeniem preparatów odpowiednich do podawania pozajelitowego przez iniekcję. W celu takiego stosowania preparat można roztworzyć w wodzie (zwykłej lub solance) albo mieszaninie wody i rozpuszczalnika organicznego, takiego jak glikol propylenowy, etanol, itp.

Podana dawka, pojedyncza, wielokrotna lub dzienna, będzie się oczywiście różnić dla różnych związków według wynalazku, stosowanie do różnej siły ich działania, doboru drogi podawania, wagi pacjenta i charakteru choroby pacjenta. Dawka stosowana dla uzyskania pożądanego efektu farmakologicznego i fizjologicznego nie podlega konkretnym ograniczeniom, lecz zazwyczaj będzie to ilość skuteczna lub molowy równoważnik fizjologicznie czynnego wolnego związku uwalnianego przez preparat w wyniku metabolizmu.

Następujące, nie stanowiące ograniczenia, przykłady są ilustracją wynalazku.

Prz ykłady.

β-Laktamy o wzorze 6 otrzymuje się sposobem przedstawionym na schemacie 1, metodą cyklokondensacji chiralnej enolanoiminy, zgodnie z którą sililoksyoctany (A) poddaje się reakcji z iminami lub aldiminami (B) i (B') w obecności zasady takiej jak diizopropyloamidek litowy lub heksametylodisilazydek litowy. Procedury wytwarzania wyjściowych związków (A), (B) i (B')opisano w przykładach 1-12. Materiały stosowane do wytwarzania związków (A), (B) i (B') są łatwo dostępne w handlu.

180 708

Przykład 1. Wytwarzanie triizopropylosililoksyoctanu (-)-(1R, 2S)-2-fenylo-1 -cykloheksylu

Roztwór hydroksyoctanu (-)-(1R, 2S)-2-fenylo-1-cykloheksylu (851 mg, 3,63 mmola) wytworzono drogą ekstryfikacji chlorku benzyloksyacetylu (-)-(1R, 2S)-2-fenylo-1-cykloheksanolem, a potem hydrogenolizy. Następnie chlorek triizopropylosililu (840 mg, 4,36 mmola) i imidazol (618 mg, 9,08 mmola) w dimetyloformamidzie (DMF, 1,7 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 12-20 godzin. Mieszaninę wlano do pentanu (25 ml), a potem przemyto wodą i solanką. Połączone warstwy organiczne wysuszono nad bezwodnym MgSO₄ i zatężono pod próżnią. Surowy produkt poddano oczyszczaniu w krótkiej kolumnie z żelem krzemionkowym, z użyciem heksanu/chloroformu (3/1) jako eluenta, w wyniku czego otrzymano czysty triizopropylosililoksyoctan (-)-(1R, 2S)-2-fenylo-1-cykloheksylu (1,35 g, wydajność 95%) w postaci bezbarwnego oleju.

Dane identyfikacyjne powyższy triizopropylosililoksyoctan, podano poniżej:

[o_d]²⁰-17,1° (c 3,15, CHCl3); IR (czysty) 1759, 1730 ('CO) cm¹; NMR (CDCl3) δ 0,93-0,99 (m, 21H), 1,30-1,62 (m, 4H), 1,72-2,0 (m, 3H), 2,10-2,19 (m, 1H), 2,66 (dt, J=11,5, 4,0 Hz W 3,90 (d, .J 16.6 Hz, 1Η\ 4,(^-7 (<^, >16.6 Hz, 1ΗΧ 5,07 (dk 4,0 Hz, 1H),

7,16-7,30 (m, 5H).

Obliczono dla C^ASi: C, 70,72; H, 9,81.

Znaleziono: C, 70,79; H, 9,85.

Przykłady 2-4. Wytwarzanie N-trimetylosililoimin (B)

N-Trimetylosililoaldiminy stosowane w metodzie cyklokondensacji można łatwo otrzymać drogą reakcji heksametylodisiloazydku litowego z aldehydami. Typową procedurę wytwarzania trimetylosililobenzaldiminy opisano poniżej.

Do 75 ml bezwodnego THF, w temperaturze 0°C i w atmosferze azotu, dodano 17,29 ml (75 mmoli) heksametylodisiliazanu i 30 ml (75 mmoli) N-butylolitu (2,5M w heksanie). Po mieszaniu przez 1 godzinę dodano w temperaturze pokojowej 7,65 ml (75 mmoli) benzaldehydu i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Następnie za pomocą strzykawki dodano 9,52 ml (75 mmoli) świeżo przedestylowanego chlorku trimetylosililu. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. W tym czasie wytrącił się biały osad. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i warstwę wodną przeniesiono za pomocą strzykawki do kolby destylacyjnej, w atmosferze azotu. Rozpuszczalnik odparowano pod próżnią a oleistą pozostałość poddano destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem (68°C/133 Pa), w wyniku czego otrzymano czystą N-trimetylosililobenzaldiminę w postaci bladożółtego oleju (10,6 g, 80%) o danych indentyfikacyjnych podanych poniżej.

H NMR (CDCla) δ 0,18 (s, 9H), 7,33-7,36 (m, 3H), 7,72-7,75 (m, 2H), 8,89 (s, 1H); ¹³C NMR (CDCl·,) δ -1,25, 128,34, 128,39, 131,96,138,70, 168,32.

N-Trimetylosililo(4-metoksy)benzaldiminę i N-trimetylosililo-(3,4-dimetoksy)benzaldiminę wytworzono w ten sam sposób z 4-metoksybenzaldehydu i 3,4-dimetoksybenzaldehydu z wydajnością 78 - 82%. Dane identyfikacyjne podano dla każdego z tych związków.

Przykład 3. N-Trimetylosililo(4-metoksy)benzaldimina

Bladożółty olej; temperatura wrzenia 105°C/53 Pa;

Ή NMR (CDCl₃) δ 0,00 (s, 9H), 3,60 (s, 3H), 6,69 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,50 (d, J=8,7 Hz, 2H), 8,66 (s, 1H).

Przykład 4. N-Trimetylosililo-U^-dimetoksyjbenzaldimina

Bezbarwny olej; temperatura wrzenia 140°C/27 Pa;

¹ H NMR δ 0,00 (s, 9H), 3,67 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 6,65 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,01 (dd, J=8,2, 1,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J=l,8 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H).

Przykłady 5-12. Wytwarzanie N-(4-metoksyfenylo)aldimin (B')

Opisano typową procedurę wytwarzania N-(4-metoksyfenylo)(4-fluoro) benzaldiminy. Do roztworu 4,81 g (39 mmoli) p-anizydyny w 60 ml dichlorometanu dodano 4,85 g (39 mmoli) 4-fluorobenzaldehydu. Mieszaninę mieszano nad bezwodnym siarczanem magnezowym

180 708 w temperaturze pokojowej przez 15 godzin. Środek odwadniający odsączono i przesącz zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano surową iminę. Tę surową iminę poddano rekrystalizacji z heksanu/dichlorometanu, w wyniku czego otrzymano 7,69 g (86%) czystej N-(4-metoksyfenylo)(4-fluoro)aldiminy w postaci białych igieł.

Dane identyfikacyjne dla tej iminy są następujące:

1.1. 99°C; Ή NMR (CDCl₃) δ 3,82 (s, 3H), 6,92 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,13 (t, J=8,6 Hz, 2H), 7,21 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,88 (dd, J=8,6, 5,7 Hz, 2H), 8,39 (s, 1H).

W ten sam sposób z dużą wydajnością wytworzono inne N-(4-metoksyienylo)aldiminy. Dane identyfikacyjne dla tych imin podano dla każdego z tych związków.

Przykład 6. N-(4-Metoksyfenylo)benzaldimina

Biała substancja stała; temperatura topnienia 71 - 72°C; Ή NMR (CDCl₃) δ 3,93 (s, 3H), 6,93 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,23 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,46 (m, 3H), 7,87 (m, 2H), 8,48 (s, 1H).

Przykład 7. N-(4-Metoksyfenylo)(4-trifluorometylo)benzaldimina

Białe igiełki; t.t. 1246C; Ή NMR (CDCl₃) δ 3,81 (s, 3H), 6,91 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,15 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,75 (d, J=8,6 Hz, 2H), 8,10 (d, J=8,6 Hz, 2H), 8,39 (s, 1H).

Przykład 8. N-(4-Metoksyfenylo)furfuraldimina

Żółte pastylki; 1.1. 68 - 70°C; Ή NMR (CDCl₃) δ 3,82 (s, 3H), 6,54 (dd, J=^,^, 1,8 Hz, 1H), 6,90 (d, J=3,5 Hz, 1H), 6,92 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,26 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,59 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H).

Przykład 9. N-(4-Metoksyfenylo)-3-fenylopropenaldimina

Żółte płatki; Ή NMR (CDCl·,) δ 3,81 (s, 3H), 6,90 - 7,60 (m, 7H), 8,28 (m, 1H) (ca. 1:1 mieszanina stereoizomerów).

Przykład 10. N-(4-Metoksyfenylo)-3-(2-furylo)propenaldimina

Żółte igły; 1.1. 71 - 73°C; *H NMR (CDC^) δ 3,78 (s, 3H), 6,45 (dd, J=3,4, 1,6 Hz, 1H), 6,52 (d, J=3,4 Hz, 1H), 6,87 (d, J=15,8 Hz, 1H), 6,90 (d, J=8,9 Hz, 2H), 6,98 (dd, J=15,8, 8,7 Hz, 1H), 7,18 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,46 (d, J=1,6 Hz, 1H), 8,20 (d, J=8,7 Hz, 1H).

Przykład 11. N-(4-Metoksyfenylo)-3-metylobutanaldimina

Żółty olej; Ή NMR (CDCl₃) δ 1,02 (d, J=6,7 Hz, 6H), 2,03 (m, 1H), 2,33 (dd, J=6,9, 5,3 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 6,86 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,03 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,86 (t, J=5,3 Hz, 1H).

Przykład 12. N-(4-Metoksyfenylo)cykłoheksyloacetaldimina

Żółty olej; Ή NMR (CDCl₃) δ 1,00 - 1,80 (m, 11H), 2,34 (dd, J=6,7, 5,4 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 6,86 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,02 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,86 (t, J=5,4 Hz, 1H); IR (czysty) 3033-2849, 1505, 1244, 1038, 803 cm⁴

W wyniku reakcji cyklokondensacji chiralnej enolanoiminy otrzymano 4-podstawione2-azetydynony o wzorach 6 i 6' pokazane na schemacie 1. Inne azetydynony mające różne podstawniki R¹ wytworzono stosując procedury podane w przykładach 13 i 15. Dane identyfikacyjne dla tych azetydynonów przedstawiono odpowiednio w przykładach 14 i 16-20.

Przykłady 13-14. Wytwarzanie (3R, 4S)-3-sililoksy-4-podstawionych2-azetydynonów o wzorze 6

Opisano typową procedurę wytwarzania (3R, 4S)-triizopropylosililoksy-4-fenylo-2-azetydynonu o wzorze 6a. Do roztworu 645 μΐ (4,6 mmola) diizopropyloaminy w 10 ml THF dodano w 0°C 1,85 ml (4,6 mmola, 2,5M) n-butylolitu. Roztwór mieszano w 0°C przez 1 godzinę, a potem w -78°C w ciągu 1 godziny dodano (z użyciem zgłębnika) ester (-)-TIPS w 15 ml THF. Mieszaninę reakcyjną mieszano w tej temperaturze przez 2 godziny, a następnie dodano w -98°C w ciągu 2 godzin 817 mg (4,6 mmola) N-trimetylosililobenzaldiminy w 15 ml THF. Mieszaninę reakcyjną mieszano w tej temperaturze w ciągu nocy i pozwolono by mieszanina reakcyjna ogrzała się powoli do temperatury pokojowej. Reakcję przerwano przez dodanie nasyconego roztworu NH4CL Warstwę wodną wyekstrahowano eterem. Warstwę organiczną przemyto kolejno 3% roztworem HCl i solanką, wysuszono nad MgSO4 i zatężono.

Surowy olej oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, z użyciem ETOAc/heksanów (1:5) jako eluentu, w wyniku czego otrzymano 1,03 g (84%) (3R, 4S)-triizopropylosililoksy-4-fenylo-2-azetydynonu o wzorze 6a w postaci białej substancji stałej.

180 708

Dane identyfikacyjne dla związku o wzorze 6a podano poniżej:

1.1. 76 - 77°C; [a_D]²⁰ +52,7° (c 1,00, CHClj); Ή NMR (300 MHz, CDClg) δ 0,86 - 0,93 (m, 21H), 4,81 (d, J=4,7 Hz, 1H), 5,17 (dd, J=4,7, 2,6 Hz, 1H), 6,18 (bs, 1H), 7,17 - 7,35 (m, 5H); ^HC NMR (75 MHz, CDCl) δ 11,8, 17,4, 17,5, 59,6, 79,9, 127,9, 128,0, 128,1, 136,4, 170,0; IR (KBr) 3234, 2946-2866, 1760, 1458 cm⁴.

Obliczono dla C_lsf ©©(©Si: C 67,66; H 9,15; N 4,38.

Znaleziono: C 67,64; H 9,25; N 4,44.

Przykład 14. (3R, 4S)-3-Triizopropylosililoksy-4-(2-fenyloetenylo)-2-azetydynon

72%; bezbarwna ciecz; 1H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,98 - 1,02 (m, 21H), 4,36 (dd, J=4,6, 8,3 Hz, 1H), 5,09 (dd, J=0,3, 4,6 Hz, 1H), 6,29 (dd, J=8,3, 16,0 Hz, 1H), 6,59 (d, J=16,0 Hz, 1H), 6,83 (bs, 1H), 7,23 - 7,39 (m, 5H); 1³C NMR (75 MHz, CDCl) δ 11,79,

17,61, 17,66, 58,34, 79,86, 126,05, 126,45, 127,90, 128,56, 134,41, 136,30, 169,69; IR (czysty) 3262, 3032, 2944, 2865, 1748, 1672, 1623 cm’1

Obliczono dla CHNO,Si: C 69,52; H 9,04; 20 31 N 4,05.

Znaleziono: C 69,75; H 9,02; N 3,89.

Przykłady 15-20. Wytwarzanie (3R, 4S)-1-(4-metoksyfenylo)-3-sililoksy-4-podstawionych-2-azetydynonó o wzorze 6'

Do roztworu 2,51 mmola diizopropyloaminy w 15 ml THF dodano w -10°C 2,51 ml nbutylolitu (2,5M w THF). Po 30 minutach powstał diizopropyloamidek litu (LDA) i roztwór ochłodzono do -95°C. Dodano 2,17 mmola roztworu chiralnego estru w 5 ml THF. Po 1 godzinie dodano 2,5 mmola roztworu odpowiedniej iminy w 3 ml THF. Mieszaninę reakcyjną mieszano w -95°C w ciągu nocy i postęp reakcji śledzono metodą TLC lub metodą Ή NMR. Reakcję przerwano przez dodanie nasyconego roztworu NH4O i THF usunięto w wyparce obrotowej. Dodano eteru (10 ml) i warstwę wodną wyekstrahowano eterem (10 ml x 3). Po wysuszeniu i usunięciu rozpuszczalnika otrzymano surowy produkt, który oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując heksanem/octanem etylu (10:1), w wyniku czego otrzymano odpowiednio czysty β-laktam. Enancjomeryczny nadmiar określono drogą HPLC z użyciem kolumny CHIRALCEL OD, stosując n-heksanon/alkohol izopropylowy (i-PrOH) (90:10) jako eluent.

Przykład 15. (3R, 4S)-4-izobutylo-1-(4-metoksyfenyło)-3-triizopropylosililoksy-2-azetydynon

87%; bladożółta substancja stała; t. t. 59-60°C; [αd]²⁰ +60,46° (c 1,26, CHCl₃); Ή NMR (300 MHz, CDCl) δ 0,96 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,03 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,10-1,30 (m, 21H), 1,60-1,68 (m, 1H), 1,70-1,92 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,16-4,22 (m, 1H), 5,06 (d, J=5,1 Hz, 1H), 6,86 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,32 (d, J=9,0 Hz, 2H); ^BC NMR (75 MHz, CDCl) δ 12,34,

17,82, 17,91, 22,18, 23,37, 25,34, 35,89, 55,50, 57,33, 76,34, 114,52, 118,73, 131,00, 156,29, 165,58; IR (KBr) 2946, 1742, 1513, 1458, 1249 cm⁴.

Obliczono dla C23H39NO3S1: C 6830 1 H 9,70 1N 3,45.

Znaleziono: C 68,261 H 9,85;N33^5·

Przykład 16. 33R; 4S)-4-(Cykloheksylometylo)- 1-(4-metoksff erylo)-3-triizopropylosililoksy-2-azetydynon

83%; substancja stała o niskiej temperaturze topnienia; [a_DD²⁰ +43,7° (c 0,92, CHC1); Ή NMR (300 MHz, CDCl) δ 0,85-1,95 (m, 34H), 3,78 (s, 3H), 4,19-4,25 (m, 1H), 5,05 (d, J=5,1 Hz, 1H), 6,86 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,32 (d, J=9,0 Hz, 2H); ^BC NMR (75 MHz, CDCl) δ

10,15, 17,76, 17,83, 26,12, 26,22, 26,47, 32,84, 34,22, 34,51, 55,36, 56,41, 76,13, 114,30, 118,45, 130,81, 155,99, 165,55; IR (czysty) 2925-2865, 1749, 1513, 1464, 1448, 1389, 1246, 1174, 1145, 1128, 939,882, 828,684 cm’1

Obliczono dla C26H43NO3SI C 70,06; H 9702; N 3J4.

Znaleziono: C 69,91 ; H 9,71 ;N 33,02.

180 708

Przykład 17. 1-(4-Metoksyfenylo)-3-triizopropylosililoksy-4-(4-fluorofenylo)-2-azetydynon

Biała substancja stała; t. t. 121-122°C; [a_D]²⁰ +82,5° (c 0,724, CHCl₃); Ή NMR (CDC1₃) δ 0,82-0,84 (m, 18H), 0,86-1,01 (m, 3H), 3,62 (s, 3H), 5,02 (d, J=4,9 Hz, 1H), 5,11 (d, J=4,9 Hz, 1H), 6,68 (d, J=6,9 Hz, 2H), 6,96 -7.25 (m, 6H); IR (CHCy 3050, 2974, 2868, 1748 cm¹.

Obliczono dla C₂₅H₃4NO₃FSi: C 67,69; Η Ί722.; N 3d6.

Znaleziono: C 67,77 ; Η 7,83; N 3d9.

Przykład 18. l-(4-Metoksyfenylo)-3-triizopropylosililoksy-4-(4-trifIuorometylofenylo)-2-azetydynon

Biała substancja stała; t. t. 132-133^oC; [a_D]²⁰ +89,7° (c 0,925, CHCl·,); *H NMR (CDCl·,) δ 0,87-1,15 (m, 21H), 3,74 (s, 3H), 5,21 (d, J=4,9 Hz, 1H), 5,27 (d, J=4,9 Hz, 1H), 6,79 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,25 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,46 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,60 (d, J=8,0 Hz, 2H); IR (CHCl3) 3050, 2975, 2868, 1750, 878 cm'¹.

Obliczono dla C2₆H3₄NO3F3Si: C 63,26; H 6,94; N 2,84.

Znaleziono: C 63,36;H7d3 ;N2,88.

Przykład 19. l-(4-Metoksyfenylo)-3-triizopropylosililoksy-4-(2-furylo)-2-azetydynon

Biała substancja stała; t. t. 109-110°C, [(¾]²⁰ -86,2° (1,4, CHCl·,); *H NMR (CDO3) δ 0,98-1,10 (m, 21H), 3,75 (s, 3H), 5,20 (d, J=4,9 Hz, 1H), 5,24 (d, J=4,9 Hz, 1H), 6,35-6,40 (m, 2H), 6,81 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,30 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,42 (m, 1H); ⁿNMR (CDC^) δ

11,96, 17,52, 17,57, 55,43, 57,19, 78,13, 110,23, 110,63, 114,44, 118,55, 131,08, 142,80, 148,51, 156,45, 165,27.

Obliczono dla C23H33NO₄Si: C 66,47; H 8,00; N 3,37.

Znaleziono: C ; H 8d3 ; N 3,30.

Przykład 20. l-(4-Metoksyfenylo)-3-triizopropylosililoksy-4-[2-(2-furylo)etenylo]-2-azetydynon

Biała substancja stała; t. t. 103,5-105,5°C; 1¾]²⁰ -128,4° (c, 2,8, CHCty ^!H NMR (CDCl3) δ 1,05-1,09 (m, 21H), 3,76 (s, 3H), 4,69 (dd, J=4,9, 8,6 Hz, 1H), 5,15 (d, J=4,9 Hz, 1H), 6,25 (dd, J=8,6, 16,0 Hz, 1H), 6,29 (d, J=3,3 Hz, 1H), 6,37 (dd, J=1,8, 3,3 Hz, 1H), 6,57 (d, J=16,0 Hz, 1H), 6,83 (m, 2H), 7,34-7,41 (m, 3H); ¹³C NMR (CDCl·,) δ 12,11, 17,70, 17,74, 55,54, 61,94, 77,18, 78,45, 107,88, 108,42, 111,26, 11^,54, 118,70, 123,46, 123,82, 142,46, 190,99; IR(KBr) 2948,2866, 1743, 1513, 1389, 1246, 1181, 1120 cm'!

Obliczono dla C2₃H3₅NO4Si: C 67,99 ; H 7,99 ; N

Znaleziono: C 68,07; H 7,94 ; N SU..

Przemianę pośrednich β-laktamów o wzorze 6' w β-laktamy o wzorze 6, przedstawioną na schemacie 1 przeprowadzono sposobem omówionym w przykładach 21-23. Tak otrzymane azetydynony stanowią przykłady różnych grup R1 Dane identyfikacyjne podano dla każdego związku.

Przykłady 21-23. PrzemianaN-(4-metoksyfenylo)-e-laktamów o wzorze 6' w β-laktamy o wzorze 6

W ciągu 20 minut w -15°C do roztworu 0,24 mmola 1-(4-metoksyfenylo)-e-laktamu w MeCN (20 ml) dodano 0,65 mmola azotanu cerowo-amonowego (CAN) w 10 ml CH₃CN i 20 ml wody. Po mieszaniu przez 1 godzinę, całość rozcieńczono wodą (20 ml), a następnie mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (15 ml x 2). Połączoną warstwę organiczną przemyto kolejno wodą (7 ml), 5% roztworem Na2SO3 (10 ml x 2), 5% roztworze Na2CO3 (10 ml) i solanką (5 ml). Po wysuszeniu i usunięciu rozpuszczalnika pod próżnią a następnie odbarwieniu węglem aktywnym, otrzymano surowy produkt. Ten produkt oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym, z użyciem heksanów/octanu etylu (3:1) jako eluentu, w wyniku czego otrzymano N-odbezpieczony β-laktam.

180 708

Przykład 21. (3R, 4S)-4-Izobutylo-3-triizopropylosililoksy-2-azetydynon

83%; żółty olej; [a_D D²⁰ +35,45° (c 1,33, CHCl3); *H NMR (300 MHz. CDCl3) δ 0,93 (d. J=6,6 Hz, 3H), 0,96 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,05-1,25 (m, 22H), 1,52 (m, 1H), 1,67 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 4,96 (dd, J=4,8, 2,4 Hz, 1H), 6,02 (bs 1H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 12,12, 17,72, 17,80, 22,29, 23,08, 25,35, 39,08, 54,45, 78,04, 170,00; IR (czysty) 3238, 1759, 1465, 1184 cm⁴·

Obliczono dla C ₁₆H₃₃NO₂Si: C 64,16; H 11,1; N 4,68.

Znaleziono: C 64,17; H 10,96; N 4,47.

Przykład 22. (3R,4S)-4-(Cyklolufosyl(miety!())-3-triizx)pTOpylosililoksy-2-azetydynon

85%; żółty olej; [(¾]²⁰ +12,44° (c 1,46, CHO3); ’H NMR (300 MHz, CDC^) δ 0,97-1,25 (m, 32H), 1,40-1,70 (m, 2H), 3,80 (dt, J=8,4, 4,8 Hz, 1H), 4,95 (dd, J=4,8, 2,4 Hz, 1H), 6,05 (bs, 1H); 1³C NMR (75 MHz, CDG3) δ 12,06, 17,77, 17,82, 26,16, 26,25, 26,46, 33,15, 33,82, 34,85,37,72,53,89, 77,98, 169,98; IR (czysty) 3238, 1759, 1465, 1184 cm⁴.

Obliczono dla C^^^Si: C 67,20; H 10,98; N 4,1^^.

Znaleziono: C 67,40; H 10,79 ; N 3,98.

Przykład 23. Wytwarzanie (3R, 4S)-3-triizopropylosililoksy-4-(2-cykloheksyloetylo)-2-azetydynonu

Mieszaninę związku wytworzonego według przykładu 14 (100 mg, 0,29 mmola) w metanolu (10 ml) i 5% Rh-C jako katalizatora (10 mg) poddawano uwodornianiu w 50°C i pod ciśnieniem wodoru 56,25 kg/cm² przez 20 godzin. Po odsączeniu katalizatora i odparowaniu rozpuszczalnika pod próżnią, pozostałość oczyszczono drogą chromatografii w krótkiej kolumnie z żelem krzemionkowym, z użyciem heksanu/octanu etylu (5/1) jako eluenta, w wyniku czego otrzymano 95 mg (wydajność 93%) produktu w postaci bezbarwnej cieczy.

[a_DD²⁰ -162,3° (c 1,46, CHC^); Ή NMR (CDC1₃) δ 1,07-1/72 (m, 36H), 3,63-3,67 (m, 1H), 4,94 (dd, J=2,4, 4,8 Hz, 1H), 6,42 (bs, 1H); 1³C NMR (CDCy δ 12,02, 17,79, 26,31, 26,60, 27,54, 33,19, 33,39, 33,54, 37,71, 56,44, 77,74, 170,15; IR (czysty) 3236 (NH), 2925, 2866, 1760, ('CO), 1464, 1451, 1384, 1348, 1244 cm⁴.

Obliczono dla C2₇H3₉NO3Si: C 7 1-8; H 8,666 IN 3 3)0.

Znaleziono: CC 735;H 8,606 N 3 ,01

Przemianę 3-TIPSO-4-podstawionych-2-azetydynonów albo β-laktamów o wzorze 6 w β-laktamy o wzorze 7, przedstawioną na schemacie 2, przeprowadzono sposobem omówionym w przykładach 24-28. Dane identyfikacyjne dla otrzymanych β-laktamów podano dla każdego związku.

Przykłady 24-28. Wytwarzanie 3-hydroksy-8-podstawionych-2-azetydynonów o wzorze 7

Do roztworu 2,6 mmola 5-triizopropylosililo]k3y-4-po(d>tawionego-2-azetydynonu w 20 ml THF dodano w temperaturze pokojowej 3,1 mmola (1M w THF) fluorku n-butylu (n-Bu/y. Po 5 godzinach rozpuszczalnik odparowano, a surowy olej oczyszczono bezpośrednio drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, z użyciem EtOAc/heksanów (5:1) jako eluentu, w wyniku czego otrzymano 3-hydroksy-4-podstawiony-2-azetydynon.

Przykład 24. (3R, 8S)-3-Hydroksy-4-fenylo-2-azetydynon.

100%; biała substancja stała; 1.1. 189-190°C; [a_D]²⁰ +181,6° (c 0,5, CH3OH); 'H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 4,84 (d, J=4,7 Hz, 1H), 5,04 (d, J=4,7 Hz, 1H), 7,25-7,35 (m, 5H); IR (KBr) 3373, 3252, 1732, 1494 cm⁴

Obliczono dla C/ bNCR; C 66,22%, H 5^5^6/% _N ^550%

Znaleziono: C 66,442/0, H 5^77^4/% _N

Przykład 25. (3R, 4S)-5-Hydroksy-4-(2-fenyloetenylo)-7-azetydynon

82%; biała substancja stała; t. t. 143-144^ [a_D]²⁰ +21,9° (c 1,05, MeOH); ^!H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 4,35 (ddd, J=0,8, 4,7, 7,7 Hz, 1H), 4,93 (d, J=4,7 Hz, 1H), 6,28

180 708 (dd, J=7,7, 16,0 Hz, 1H), 7,18-43 (m, 5H); ^BC NMR (75 MHz, CD3OD) δ 58,95, 79,63, 126,83, 127,58, 128,88, 129,61, 135,28, 137,96, 172,79; IR (KBr) 3320, 3276, 1754, 1464 cm1

Obliczono dla C_nHiiNO₂: C 69,83; H 5,86; N 7,40.

Znaleziono: C 69,72; H 5,92; N 7,24.

Przykład 26. (3R, 4S)-3vHydroksy-S-izobutylo-s-a4eiydynon

94%; biała substancja stała; t. t. 141-142°C; [a_D]²⁰ +26,6° (c 0,70, MeOH); ¹H NMR (300 MHz, MeOH-d₄) δ 0,94 (d, J=6,8 Hz, 3H), 0,97 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,45 (m, 2H), 1,71 (sept, J=6,6 Hz, 1H), 3,75 (m, 1H), 4,79 (d, J=4,7 Hz, 1H); „C NMR (75 MHz, MeOH-d4) δ 22,62, 23,48, 26,53, 39,90, 55,47, 77,76, 173,18; IR (KBr) 3274, 3178, 1762, 1685, 1155 cm’1

Analogicznie obliczono dla C₇H₁3NO₂: C 58,721; H 9,15; N 9,78.

Znaleziono: C 58,55; H 9,41; N 9,69.

Przykład 27. (3R, 4S)-4-(Cyklohek4y;ametylk)-3-hyyroHsy^-azetydynon

92%; biała substancja stała; 1.1. 147-148°C; [(¾]²⁰ +8,73° (c, 0,573, CH3OH); Ή NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 0,88-1,82 (m, 13H), 3,78 (m, 1H), 4,79 (d, J=4,7 Hz, 1H); Ή NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0,86-1,72 (m, 13H), 3,58 (m, 1H), 4,63 (m, 1H), 5,82 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,13 (d, J=5,6 1H); ^BC NMR (75 MHz, MeOH-d4) δ 27,29, 27,41, 27,48, 34,07, 35,06, 36,11,38,1^^,55,02, 77,65, 173,22; IR (KBr) 3301, 3219, 2915,2847, 1754, 1694, 1168 cm'1

Obliczono dla C₁₀H1₇NO2: C 65^4 , H ^,55, N 7,64.

Znaleziono: C , H 9,46, N 7/22.

Przykład 28. (3R, 4S)-4-Cyk-4Sek4ylo-k-hydroksy32-azety-łyn2n

W autoklawie w 90°C i pod ciśnieniem 56,25 kg/cm² ogrzewano suspensję 500 mg (3,06 mmola) 4afenylo-3ahydroksya2-azetydynonu o wzorze 6a i 15 mg Rh-C w 10 ml metanolu. Po 5 dniach wodór usunięto i katalizator odsączono na celicie. Rozpuszczalnik odparowano, w wyniku czego otrzymano substancję stałą, którą poddano rekrystalizacji z octanu etylu i otrzymano 400 mg (85%) produktu w postaci białej substancji stałej.

Biała substancja stała; 1.1. 140-140,5°C; [(¾]²⁰ +65,1° (c 0,66, CH3OH); Ή NMR (250 MHz, MeOH-d4) δ 0,75-1,10 (m, 2H\ 1,12-1,15 (m, 3H), MO-2,40 2m, 6H), 3,28 (dd, J=9,7, 4,6 Hz, 1H), 4,81 (d, J=4,6 Hz, 1H); Ή NMR (25R MHz, DMSD-d₆) δ 0,75-1,00 1m, 2H),

1,10-1,35 (m, 3H), 1,37-1,55 (m, 1H), 1,58-1,85 (m, 5H), 3,10 (dd, J=9,6, 4,7 Hz, 1H), 4,67 (m, 1H), 5,87 (d, J=7,8 Hz, 1H), 8,21 (bs, 1H); 1³C NMR (63 MHz, DMSO-76) δ 25,08, 25,36, 26,07, 28,83, 29,17, 37,51, 59,04, 76,41, 170,21; IR (KBr) 3312, 3219, 2928, 1726 cm’1

Obliczono dla C₉H1₅NO2; C , H 8,9, , N 8,2..

Znaleziono: C 63,1(3, H 9,0,, N 8,0..

Powstałe β-laktamy o wzorze 7 wymagały zabezpieczenia przy grupie hydroksylowej. Grupy zabezpieczające wprowadzano metodami opisanymi w przykładach 29 - 33, z wytworzeniem ((laktamów o wzorze 6. Dane identyfikacyjne dla zabezpieczonych różnymi grupami G β-laktamów podano po każdym ze związków.

Przykłady 29-33. Wytwarzanie 3a(hydroksyazabezpieczonoch)-4-podstawionycha2aazeto7ynonów o wzorze 6

Do roztworu 1,9 mmola 3-hydroksoa4apo7stawlonego-2-azety7ononu w 20 ml THF dodano w 0°C 3,9 mmola eteru etylowowinylowego. Po 2 godzinach w 0°C mieszaninę reakcyjną rozcieńczono eterem i przemyto ją nasyconym roztworem NaHCO3 Warstwę organiczną wysuszono nad Na2CO3, przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano 3 -(1 -e toksy eto ks^y)^4l·^ podstawio ny-2· n.

Przykład 29. (3R, 4S)a3-(l-Etoksyetoksy)-4-fenyloa5-azety7yΓon

100%; biała substancja stała; 1.1. 78-80°C; *H NMR δ (CDCl3 0,98 (d, J=5,4 Hz), 1,05 (o, J=5,4 Hz), 3H, 1,11 (t, J=7,1 Hz), 1,12 (t, J=7,1 Hz), 3H, 3,16-3,26 (m), 3,31a3,45 (m), 3,59-3,69 (m), 2H, 4,47 (q, J=5,4 Hz), 4,68 (q, J=5,4 Hz), 1H, 4,82 (d, J=4,7 Hz), 4,85 (7, J=4,7 Hz), 1H, 5,17-5,21 (h, 1H), 6,42 (bd, 1H), 7,35 (h, 5H); IR (KBr) 3214, 2983, 2933, 1753, 1718, 1456 cm'1

180 708

Obliczono dla O^NOj: C 66,36; H 7,28; N 5,95.

Znaleziono: C 66,46; H 7,11 ; N 5,88.

Przykład 30. (3R, 4S)-3-( 1 -Etoksyetoksy)-4-(2-fenyloetenylo)-2-azetydynon

98%; biała substancja stała; 1.1. 98-99°C; Ή NMR (300 MHz, CDCl,) δ 1,17 (t, J=7,1 Hz),

1,18 (t, J=7,l Hz) 3H, 1,26 (d, Hz), 1,35 (d, J^^,^ Hz), 3H, 3.44=5.52 (m), 3,60-3,68 (m), 3,75-3,82 (m), 2H, 4,41 (dd, J=4,9, 8,5 Hz. 1H), 4,81 (q, J=5,4 Hz), 4,90 (q, J=5,4 Hz), 1H, 5,11 (d, J=4,9 Hz), 5,11 (d, J=4,9 Hz), 1H, 6,01 (bs, 1H), 6,27 (dd, J=8,5, 15,9 Hz), 6,28 (dd, J=8,5, 15,9 Hz), 1H, 6,61 (d, J=15,9 Hz), 6,63 (d, J=15,9 Hz), 1H, 7,27-7,42 (m, 5H); ^HC NMR (75 MHz, CDC^) δ 15,04, 20,37, 20,42, 57,22, 57,81, 61,23, 62,22,78,77, 79,29, 99.50, 99,82, 125,56, 125,79, 126,59, 128,12, 128,65, 134,47, 134,58, 136,15, 168,59, 168,77; IR (KBr) 3310, 3030, 2963, 1770 cm⁴.

Obliczono dla C₁₅H1₉NO3: C 68,94; H 7,33; N 5,36.

Znaleziono: 0 6943 ;H7,4M ;N5,^^.

Przykład 31. (3R; 4S)-3-(1-Ktok syetoksy)-4-i:zobutylo-2-azetydynon

100%; bezbarwny olej; (¾]²⁰ +20,93° (c, 1,72, CHC1₃); Ή NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 0,86 (d, >6.5 Hz, 3H), 0,92 (d, J=6,5 Hz, 3H), 1,1 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,29 (d, .1=5.3 Hz), 1,34 (d, J=5.3 Hz)) 3H, 1,46 (m, 2H), 1,62 (m, 1H), 3,49 (m), 3,69 (m), 2H), 3,80 (m, 1H), 4,79 (q, >5.4 Hz), 4,90 (q, J=5,4 Hz), 1H, 4,87 (m, 1H), 6,78 (bs, 1H); ⁿC NMR (75 MHz, CDCy δ 15,08, 20,42, (21,98, 22,06), (23,15, 23,22), 25,35, (39,01, 39,10), (53,35, 53,69), (61,24, 62,24), (77,79, 77,92), (99,75, 100,05), (169,56, 169,65); IR (czysty) 3269, 2956, 2871, 1758, 1468, 1382, 1340, 1152, 1115, 1083, 1052, 936, 893 cm'¹.

Przykład 32. (3R; 4S)-3-(1-Cykloheksylometylo)-)-(1-etoksyetoksy)-2-azetydynon

100%; bezbarwny olej; [a_D]²⁰ +10,92° (c, 1,42, CHC^); 1t NMR (300 MHz, CDCl3 δ 0,84-1,71 (m, 13H), 1,16 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,28 (d, J-5,3 Hz), 1,33 (d, J=5,3 Hz), 3H, 3,48 (m, 1H), 3,72 (m), 3,8 (m), 2H, 4,78 (q, J=5,4 Hz), 4,85 (q, J=5,4 Hz), 1H, 4,82. (m, 1H), 6,76 (bs, 1H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl3 δ 14,37, 19,72, 25,30, 25,44, 25,63, (32,02, 32,13), (33,09, 33,17), (34,03, 34,07), (36,98, 37,07), (52,15, 52,49), (60,49, 61,52), (75,97, 76,39), (99,00, 99,35), (168,98, 169,05); IR (czysty) 3278, 2924, 2852, 1758, 1448, 1382, 1150, 1114, 1086, 938, 886 cm'1

Obliczono dla C1₄H2₅NO3: C 65,85; H 9,87; N 5,49).

Znaleziono: C 66,03; H 9,71;N 5,30.

Przykład 33. (31E 4S)4-Cykk)heksYlo-3-(J-etoksyetoksy)-2-azetydynon

100%; biała substancja stała; t. t. 87-89°C; [(Xd]²⁰ +83° (c, 0,76, CH₃OH); 'H NMR δ (250 MHz, CDCl3) 0,84 (m, 2H), 1,07-1,34 (m, 9H), 1,66 (m, 6H), 3,32 (m, 1H), 3,42 (q, J=7,7 Hz), 3,54 (q, J=7,7 Hz), 3,65 (q, >7,7 Hz), 3,74 (q, J=7,7 Hz), 2H, 4,81 (m, 1H), 4,80 (m), 4,90 (q, J=5,2 Hz), 1H, 6,92 (bs, 1H); IR (CHCl3) 3412, 2989, 2931, 1760. 1443, 1155, 1114 cm⁴.

Obliczono dla C1₃H₂7NO3: C 64,70; H 9,61; N 5,810.

Znaleziono: C 64,82; H 9,66; N 5,64.

Zabezpieczone β-laktamy o wzorze 6, w których G oznacza grupy zabezpieczające opisane we wcześniejszej części opisu, poddano reakcji z chlorkami acylu, chloromrówczanami lub chlorkami karbamoilu w obecności zasady, zgodnie z metodami wytwarzania opisanymi w przykładach 34 - 52. Powstałe β-laktamy, otrzymane jak w przykładach 34 - 52, przedstawiono na schemacie 2. Dane identyfikacyjne dla β-laktamów o wzorach 5a - 5d, w których G oznacza różne grupy zabezpieczające, podano dla każdego β-laktamu w każdym z przykładów.

180 708

Przykład 34. Wytwarzanie 1-acylo-3-(hydroksy-zabezpieczonych)i4-podstawionych-2-az4tydynonów o wz2rze 5a

Opisano typową procedurę wytwarzania (3R,4S)-1-benzoilo-3-(etoksyloetoksy)-4-fenylo-2-azetydynonów. W trakcie mieszania w 0°C do 460 mg (1,9 mmola) roztworu β-laktamu, w którym grupa hydroksylowa jest zabezpieczona grupą etoksylową (EE), 4-(dimetyloamino)piiydyny DMAP (5 mg) i trietyloaminy (542 ml, 3,9 mmola) w 20 ml dichlorometanu wkroplono chlorek benzoilu (340 ml, 2,9 mmola). Łaźnię chłodzącą usunięto i mieszaninę mieszano w 25°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem NH4O i solanką, wysuszono nad Na2CO₃ i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano oleisty surowy produkt. Ten surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii w krótkiej kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: EtOAc/heksany (1:5)), w wyniku czego otrzymano czysty produkt (611 mg, 92%) w postaci bezbarwnego oleju. IR (czysty) 3064 - 2933, 1798, 1682, 1450 cm⁴; *H NMR (CDC^) δ 1,04 (d, J=5,4 Hz), 1,14 (d, J=5,4 Hz), (3H), 1,11-1,17 (m, 3H), 3,:23-3,74 (m, 2H), 4,57 (q, J=5,4 Hz), 4,76 (q, J=5,4 Hz), (1H), 5,28 (d, J=6,2 Hz, 1H), 5,43 (d, J=6,2 Hz), 5,46 (d, J=6,2 Hz) (1H), 7,30-7,65 (m, 8H).

Przykłady 35-46. Wytwarzanie 1 -alkoksy- i 1-aryloksy-karbonylo-3-(hydroksy-zabezpieczonych)-4-podstawionych-2-azetydynonów o wzorze 5b

Do roztworu 2,2 mmola 3-(1-etoksyetoksy)-4-podstawionego-2-azetydynonu, 5 mg DDMAP i 4,5 mmola trietyloaminy w 20 ml dichlorometanu wkroplono w 0°C 3,3 mmola chloromrówczanu alkilu rozpuszczonego w 5 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Warstwę organiczną przemyto kilkakrotnie solanką, wysuszono nadNa2CO₃ i zatężono. Surową substancję stałą oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, w wyniku czego otrzymano N-zabezpieczony β-laktam.

Przykład 35. (3R,4S)-1-Metoksykarbonylo-3-(1-etoksyetoksy)i4-feny1o-2-azetydynon

62%; bladożółty olej; [cc_D]²⁰ +98,2° (c, 1,1, CHO3); Ή NMR (250 MHz, CDCR) δ 0,97 (d, J=5,4 Hz), 1,08 (d, J=5,4 Hz), 3H, 1,10 (bt, J=7,3 Hz, 3H), 3,21 (dq, J=9,5, 7,1 Hz), 3,32 (q, J=7,1 Hz), 3,64 (dq, J=9,5, 7,1 Hz), 2H, 3,76 (s), 3,77 (s), 3H, 4,48 (q, J=5,4 Hz), 4,69 (q, J=5,4 Hz), 1H, 5,11 (d, J=5,9 Hz), 5,14 (d, J=5,9 Hz), 1H, 5,23 (d, J=5,9 Hz, 1H), 7,34 (m, 5H); ^BC NMR (63 MHz, CDC^) δ (14,96, 15,07), (19,84, 20,69), 53,59, (60,74, 62,36), (61,14, 61,92), (76,21,77,21), (99,16, 99,56), (127,73, 128,03, 128,31, 128,36, 128,62, 128,85), (133,41, 133,58), (149,51, 149,57), (165,21, 165,67); IR (czysty) 3033, 2979, 2957, 1821, 1738, 1654, 1440, 1336, 1101 cm⁴.

Obliczono dla CUH19NO5: C 61 ^2; H 6,53; N 4,78.

Znaleziono: C 6Ł55; H 6.5Ł N 4,90.

Przykład 36. (3R, 4S)-1-Etoksykarbonylo-3-(1-etoksyetoksy)i4-feny1o-2-azetydynon

82%; bezbarwny olej; [(¾]²⁰ +100,9° (c, 1,08, CHO3); ^lH NMR (250 MHz, CDC13) δ 0,95 (d, J=5,4 Hz), 1,06 (d, J=5,4 Hz), 3H, 1,08 (bt, J=7,3 Hz, 3H), 1,19 (t, J=7,1 Hz), 1,20 (t, J=7,1 Hz), 3H, 3,20 (dq, J=9,4, 7,1 Hz), 3,31 (q, J=7,1 Hz), 3,32 (q, J=7,1 Hz), 3,63 (dq, J=9,4, 7,1 Hz), 2H, 4,18 (q, J=7,1 Hz), 4,19 (q, >7,1 Hz), 2H, 4,47 (q, J=5,4 Hz), 4,67 (q, J=5,4 Hz), 1H, 5,09 (d, J=5,8 Hz), 5,13 (d, J=5,8 Hz), 1H, 5,21 (d, J=5,8 Hz, 1H), 7,30 (m, 5H); ^BC NMR (63 MHz, CDO3) δ 14,14, (14,95, 15,07), (19,86, 20,05), (60,76, 62,35), 62,36, (61,14, 61,90), (76,18, 77,20), 99,17, 99,53), (127,73, 128,02, 128,25, 128,30, 128,50, 128,63), (133,59, 133,77), (148,99, 149,05), (165,33, 165,79); IR (czysty) 2978, 2934, 1814, 1731, 1646, 1540, 1456, 1323, 1175, 1096 cm⁴

Obliczono dla C16H21NO5: C 62,53; H 6,89; N 4,56.

Znaleziono: C 62,45; H 6,63; N 4,83.

180 708

Przykład 37. (3R, 4S)-1-n)Bu1oksykarbonylo-3-(1)etoksyetoksy)-4-fenylo-2)azetydynon

83%; bezbarwny olej; |αθ]²⁰ +70,4° (c 1,05, CHC^); *H NMR (250 MHz, CDCl) δ 0,79 (t, J=7,3 Hz, 3H), 0,94, (d, J=5,1 Hz), 1,07 (d, J=5,1 Hz), 3H, 1,07 (t, J=7,4 Hz, 3H), 1,20 (m, 2H), 1,51 (kwintuplet, J=6,7 Hz, 2H), 3,21 (m), 3,30 (q, J=7,1 Hz), 3,61 (m), 2H, 4,09 (m, 2H), 4,46 (q, J=5,2 Hz), 4,66 (q, J=5,2 Hz), 1H, 5,07 (d, J=5,8 Hz), 5,11 (d, J=5,8 Hz), 1H, 5,19 (d, J=5,8 Hz, 1H), 7,28 (m, 5H); „C NMR (63 MHz, CDC^) δ 13,50, (14,95, 15,29), 18,71, (19,84, 20,05), 30,42, (60,77, 62,33), (61,25, 62,02), 66,51, (76,24, 77,26), (99,17, 99,52), (127,76, 128,03, 122,222 122,227 112850, 122,66,, (133,61, 133,80), (148,96, 149,02), (165,40,165,85); IR (czysty) 2961, 2933, 1817,1732, 1653, 1456, 1394,1250,1099mr!

Obliczono dla C18H2₅NO₅: C 65,46; H 7551; N 4,18.

Znaleziono: C H 7,57; N 4,24.

Przykład 38. (3R; 4S))1-teul--Butoksykarbt)nykt)3-(1)etoksyetoksy)-4-fenylO)0-azetydynon

83%; substancja stała; t. t. 90-91° [(¾]²⁰ +70,4° (c 1,25, CHC1); Ή NMR (250 MHz, CDCl) δ 0,96 (d, J=5,4 Hz), 1,08 (d, J=5,4 Hz), 3H, 1,09 (t, J=7,0 Hz), 1,10 (t, J=7,0 Hz), 3H, 1,36 (s), 1,37 (s), 9H, 3,23 (dq, J=9,5, 7,1 Hz), 3,32 (q, J=7,1 Hz), 3,65 (dq, J=9,5, 7,1 Hz), 2H, 4,48 (q, J=5,4 Hz), 4,66 (q, J=5,4 Hz), 4 H, 5,13 (5, J=5,8 Hz), 5,07 (d, z=5,8 Hz), IH,

5,18 (d, 5o0,8 Hz, 1H), 7,31 (ni; 5Η;; „C NMR 663 MU; CDC3₃( δ (14,98 , 15,08 , (19,89,

20,10), 27,84, (60,74, 60,30), (61,28, 60,085, (75,91, 76,54), (99,10, 99,41), (127,76, 128,07, 128,20, 128,42, 128,85), (133,98, 134,16), Μ^ό, (^Μ, 166,04); IR (CHC1) 3025, 2982, 09,30, 1809, 1725, 1601, 1497, 1331, 1256, 1152 cm⁴.

Obliczono dla C1₈H25NO₅: C H 7,51; N 4,18.

Znaleziono: C 64,50; H 7,41; N 4,17.

Przykład 39. (3R; 4S)-3)(1-Etoksyetoksy)-1-fenoksykarbonylo-4)fenylO)0)azetydynon

79%; substancja stała; 1.1. 50)50°C; [(¾]²⁰ +64,9° (c 0,94, CHC1); Ή NMR (250 MHz, CDCl) ^δ hOO (d, J=5,3 Hz), 1,11 (m), 3H, ^144 ΟηΧ HK, ^,77 (π,;, 3,5 5 (q, Ηζ;,3,00 (m). 2H, 4,54 (q, 5o5,3 Hz), 4,74 (q, J=5,3 Hz^ 11^, 5,:25 (d, 3=5,8 Hz), 5,29 (d, J=5,8 Hz), 1H, 5,34 (d, 5o5,8 Hz, 1H), 7,03-7,39 (m, 10H); IR (CHC1) 3028, 2981, 2934, 1815. 1744, 1591, 1486, 1327, 1192 cm⁴.

Obliczono dla C₂oH21NO5; C 67,59; H 5,96 ; N 3^^^.

Znaleziono: C 6^^^^^; H 6,06 ; N 3,75.

Przykład 40. (3R; 4S))3-(1-Etoksyetoksy)-4-fenylo-1 -fenylometoksykarbony lo-2-azety dynon

44%; substancja stała; 1.1. 58)60°C; [a_D]²⁰ +91,4° (c 1,16 CHC1); Ή NMR (250 MHz,

CDCl) δ 0,97 (d, J^^ Hz). 1,09 (d, J=5,3 Hz), 3H, 1,10 (t, 5o7,0 Hz), 1,11 (t, J=7,0 Hz), 3H, 3,23 (dq, J^^, 7,1 Hz), 3,33 (q, 5=7,1 Hz), 3,66 (dq, J=9,5, 7,1 Hz), 2H, 4,50 (q, J=5,4 Hz), 4,70 (q, 5o5,4 Hz), 1H, 5,13 (d, J=5,6 Hz), 5,15 (d, Jo0,6 Hz), 1H, 5,19 (s), 5,20 (s), 2H, 5,23 (d, J=5,6 Hz, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,06)7,37 (m, 8H); ⁿC NMR (63 MHz, CDCl) δ (14,99,

15,10), (19,90, 20,10), (60,83, 62,41), (61,64, 62,14), 68,01, (76,31, 77,28), (99,19, 99,53), (127,37, 127,86, 128,07, 128,16, 128,36, 128,52, 128,63, 128,85), (133,49, 133,68), 134,89. (148,72, 148,78), (165,37, 160,81); IR (CHC1) 3028, 2981, 2934, 1815, 1733, 1604, 1450, 1380, 1004 cm⁴.

Obliczono dla C21H23NO₅: C 68,28; H 6,28 ; N 3,79.

Znaleziono: C 68,07; H 6433; N 3,72.

Przykład 41. (3R; 4S)-1-tert-Butoksykarbonyto-4-cykloheksyto-3-(1-etoksye1oksy)-2)aze1ydynon

91%; bezbarwny olej; [(¾]²⁰ +62,5° (c 1,12, CHC1); Ή NMR (250 MHz, CDCl) δ

1,10-1,08 (m, 6H), 1,15 (t, 5o7,0 Hz, 3H), 1,27 (d, J=5,4 Hz), 1,31 (d, J=5,4 Hz), 3H, 1,45 (s), 1,46 (s), 9H, 1,63-1,70 (m, 5H), 3,43 (dq, J=9,2, 7,0 Hz), 3,62 (m), 3,75 (d, J^^ Hz), 3,78 (d, 5=7,0 Hz), 2H, 3,85 (t, J=6,1 Hz, 1H), 4,78 (q, Jo0,4 Hz), 4,88 (m), 1H, 4,85 (d, J=6,l Hz),

180 708

4,86 (d, J=6,1 Hz), 1H; ¹³C NMR (63 MHz, CDCl’) δ 15,07, (20,25, 20,37), (26,05, 26,14), 26,26, (27,33, 27,95), (29,05, 29,20), (30,04, 30,23), (37,54, 37,64), (61,19, 62,53), (62,06, 62,32), (75,42, 75,85), 83,06, 100,11, 148,72, (166,70, 166,76); IR (czysty) 2980, 2931, 2854, 1807, 1725, 1450, 1370. 1329, 1212, 1118 cm’1

Obliczono dla C18H31NO5: C 63,32; H 9,15; N 4,10.

Znaleziono: C 63,15; H 8,97; N 3,96.

Przykład 42. 33R, 4S)-1 ,-οΜ-Η inok-sy karboriylo-3-( 1--ΜοΙτηυοΙοΙ^υ--4-(2-fenyloetenylo)-2-azetydynon

86%; biała substancja stała; 1.1. 69-73°C; *H NMR (300 MHz, CDCl’) δ 1,16 (t, J=7,1 Hz),

1,18 ((, >7,1 Hz), 3H, 1,25 (d, >5,4 Hz), 1,36 (d, J^^.,1 Hz), 3H, 1,48 (ί^, 9H), 3,47 (m), 3,62 (m), 3,80 (m), 2H, 4,68 (dd, J=5,8, 8,8 Hz, 1H), 4,82 (q, J=5,4 Hz), 4,91 (q, 5,4 Hz), 1H, 5,09 (d, J=5,8 Hz), 5,11 (d, J=5,8 Hz), 1H, 6,23 (dd, J=8,8, 15,8 Hz), 6,25 (dd, J=8,8, 15,8 Hz), 1H, 6,72 (d, J=15,8 Hz), 6,73 (d, J=15,8 Hz), 1H, 7,27-7,44 (m, 5H); ^BC NMR (75 MHz, CDCl’) δ 14,98, 20,31, 27,98, 60,24, 60,85, 61,46, 62,36, 63,58, 83,38, 99,63, 99,87, 122,45, 122,63, 126,69, 128,20, 128,61, 136,15, 136,34, 136,38, 147,74, 147,79, 165,33, 165,53; IR (KBr) 3027, 3020, 2984, 2933, 1809, 1723 cm-¹.

Obliczono dla C20H27NO5: C 66,46; H 7,53; N 3,88.

Znaleziono: C 66,60; H 7,50; N 3,,87.

Przykład 43. (3R< 4S)-1 t-ert-Bun)ksy+arbonyl^o-3-(1-en}ksγeCoksγ--4-izobutylo-2-azetydynon

43%; żółty olej; [ą]²⁰ +77,45° (c 0,126, CHCl,); Ή NMR (300 MHz, CDCl,) δ 0,89 (d, J=5,7 Hz, 6H), 1,41 (t, >7,1 Hz, 3H), 1,25 (d, J=5,3 Hz), 1,31 (d, J=5,3 Hz), 3H, 1,45 (s, 9H), 1,51-1,67 (m, 3H), 3,48 (dq, J=9,3, 7,1 Hz), 3,55-3,71 (m, 1H), 3,80 (dq, J=9,3, 7,1 Hz), 2H, 4,08 (q, J=6,1 Hz, 1H), 4,70 (q, J=5,3 Hz), 4,90 (q, J=5,3 Hz), 1H, 4,85 (d, J=6,1 Hz, 1H); 1³C NMR (75 MHz, CDCl,) δ 14,95 (20,11, 20,28), (22,42, 22,59), 22,70, (24,89, 25,07), 27,83, (37,03, 37,31), (56,14, 56,38), (61,07, 62,27), (75,65, 75,92), 82,98, 99,91, 148,1, (166,1, 165,9); IR (czysty) 2931, 2960, 2872, (1790,1807), (1708, 1726), (1454, 1465), 1332, 1256, 1048, 1158, 996, 955, 857, 834, 770 cm-¹.

C 60,93; H 9,27; N 4,44.

C 61,19; H 9,41; N 4,37.

Obliczono dla C16H29NO5

Znaleziono: Przykład 44.

33R,4S)-lttert-BuCoksykarbonyCoa^-cyklołleksyCometyCo-3 -(1 -etoksy etoksy )-2-a/.ety dyoon

93%; żółty olej; [cą]²⁰ +75,64° (c 0,78, CHCl,); Ή NMR (300 MHz, CDCl,) δ 0,81-1,74 (m, 13H), 1,19 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,48 (s, 9H), 1,30 (d, J=5,3 Hz), 1,35 (d, J=5,3 Hz), 3H, 3,45 (dq, J=9,3, 7,1 Hz), 3(62-3,71 (m), 3,78 (dq, J=9,3, 7,1 Hz), 2H, 4,01 (m, 1H), 4,81 (q, J=5,3 Hz), 4,91 (q, J=5,3 Hz), 1H, 4,86 (d, J=6,1 Hz), 4,87 (d, J=6,1 Hz), 1H; ¹³C NMR (75 MHz, CDCl,) δ 15,03, 20,19, 20,36, 26,10, 26,36, 27,91, (33,17, //,/1), (33,35, 33,49), (34,33( 34,58), (35,39, 35,68), (55,77, 55,99), (61,14, 62,21), (75,74, 75,90), 82,96, (99,86, 99,95), 147,96, 166,13; IR (czysty) 2979, 2923, 2850, 1719, 1807, 1449, 1336, 1154 cm-1.

Obliczono dla Ci,H₃₃NO5: C 64,20; H 9,36; N 3,94.

Znaleziono: C 64,00; H 9,17; N 4,02.

Przykłady 45-50. Wytwarzanie l-iN-monopodctawionycn-karbombno)c -3-(hydroksy-za/ezpiecnonych)-4-podstowionycł--2-azetydynonów o wzorze 5d

Do roztworu 0,5 mmola 3-(1-hydroksy-zabezpieczonego)-4-podstawionego-2)azetydynonu o wzorze 6 w 6 ml tetrahydrofuranu wkroplono w -78°C 0,6 mmola n)butyloliru (n-BuLi). Po 5 minutach dodano 1 mmol izocyjanianu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w -78°C przez 3 0 minut i reakcj ę przerwano przez dodanie 2 ml nasyconego roztworu NIĘCl. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 30 ml eteru i warstwę organiczną przemyto kilkakrotnie solanką, wysra szono nadNa2CO₃ i zatężono. Surową substancję stałą oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, w wyniku czego otrzymano odpowiednio N)karbomoilo-β-lakram.

180 708

Przykład 45.

(3R, 4S)-3 -(1 -Etoksyetoksy)-1 -fenylokarbomoilo)-4-fenylo-2-azetydynon

66%; bladożółta substancja stała; 1.1. 152-155°C; [(¾]²⁰ +87,8° (c 0,9, CH7l3);

Ή NMR (250 MHz, CDCh) δ 1,07 (d, J=5,4 Hz), 1,13 (d, J=5,4 Hz),' 3H, 1,16 (t, J=7,1 Hz, 3H), 3,26 (dq, J=9,5, 7,1 Hz), 3,27 (q, J=7,1 Hz), 3,39 (q, J=7,1 Hz), 3,67 (dq, J=9,5, 7,1 Hz), 2H, 4,53 (q, J=5,4 Hz), 4,72 (q, J=5,4 Hz), 1H, 5,28 (m, 2H), 6,59 (bs), 6,60 (bs), 1H,

7,10-7,55 (m, 10H), 8,68 (bs, 1H); ⁿC NMR (63 MHz, CDC^) δ 7-5,08, 15,16), (19,98,

20,11), (60,99, 67,53), 61,80, (76,05, 76,66), (99,34, 99,70), (119,63, 120,69, 124,37, 127,67, 127,95, 128,40, 128,45, 128,67, 128,85, 129,04, ^29,12, 130,493, 133,48, (137,03, -37,783, (187,23, ^47,29), (168,12, 168,52); IR (CHC^) 3342, 3017, 2982, 2932, 1773, 1719, 1602, 1548, 1445, 1312, 1224, 1210 cm⁴.

Obliczono dla C20H22N2O4: C ; H 6,26 ; N 7,90.

Znaleziono: C 67,92; H 5,98 ; N 8,17.

Przykład 46. (3R,8S3(-(tyrt-Butoksykarbonylo-4-fynylo-3-(1,1,1 -trichlo5oe1ok-ykarbonylo)-2-£k!;etydynon

Biała substancja stała; 1.1. -22-128°C; [a_DD²⁰ +28° (c 0,5, CHC^); Ή NMR (250 MHz, CDC^) δ 1,39 (s, 9H), 4,43 (d, J=11,7 Hz, 1H), 4,55 (d, J=11,7 Hz, 1H), 5,28 (d, J=5,5 Hz, 1H), 5,76 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,30 (m, 5H); ⁿC NMR (63 MHz, ODCk,) δ 27,81, 60,80, 77,03, 78,76, 84,40, 127,73, 128,58, 129,09, 131,55, 147,71, 152,17, 160,34; IR (CHC^ 3016, 2976, 1819, 1771, 1732, 1683, 1244 cm⁴

Obliczono dla C-lHl₈Cl3NO3: C 46,54; H 4Ί4; N 3,19.

Znaleziono: C 46l33- H 434 ; N 3,!^^.

Przykład 47. (3R,4S3-3-Ace'tylo-1-1crt-butoksykarbonyloN-ienyl O-2- azctydynon

Biała substancja stała; t.;. 63-34°7; [(¾]²⁰ +32,1° (c 0,81, CHC^); *H NMR (250 MHz, CDCl,) δ 1,37 (s, 9H), 1,65 (s, 3H), 5,22 (d, J=5,5 Hz, 1H), 5,83 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,23-7,33 (m, 5H); NMR (63 MHz, CDCh) δ 19,71, 27,81, 60,84, 75,94, 84,07, 127,43, 128,31, 128,67, ^32,44, 147,25, 162,39, 168,83; IR (CHC^) 3026, 2984, 1815, 1752, 1731, 1497, 1371, 1286, 1224, 1152, 1024 cm⁴.

Obliczono dla C6H19NO5: C 62,94; Η 6,27 ; N 439.

Znaleziono: C63J7 ;H614 ;N 4^2.

Przykład 48. (3R, 4S))1-tert-13Lilylokarbomoiio-3-(l-οΙοΙηυοΙι^βο)^-fenylo^-azetydynon

74%; bladożółty lepki olej; [a_DD²⁰ +144,3° (c 0,7, CHC^); *H NMR (250 MHz, CDC^ δ 0,96 (d, J=5,3 Hz), 1,05 (d, J=5,3 Hz), 3H, 1,10 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,33 (s), 1,34 (s), 9H, 3,21 (dq, J=9,3, 7,0 Hz), 3,30 (q, J=7,0 Hz), 3,33 (q, J=7,1 Hz), 5,32 (dq, J=9,1, 7,0 Hz), 2H, 4,46 (q, J=5,4 Hz), 4,33 (q, J=5,4 Hz), 1H, 5,-0(5,-9 (m, 2H), 6,59 (bs), 6,60 (bs), 1H, 7,23(7,36 (m, 5H); ⁿC NMR (63 MHz, CDC^) δ 7-4,86, 14,99), (19,75, 19,95), (28,81, 29,30), (30,32, 61,20), (60,80, 37,79), (75,57, 76,76), (98,91, 99,343, 2-27'07, 127,40, 127,70, 128,17, 128,29, ^28,53), (133,71, 153,833, (148,54, 148,59), (167,67, -68,-3); IR (CHCy 3367, 3035,2977, 2932, 1767, 1710, 1605, 1537, 1457, 1366, 1320, 1282, 1217, 1100 cm’¹.

Obliczono dla C1₈H26N2O4 C ; H 7,84 ; N 838.

Znaleziono: ' C 64446; H 77K>; N 839.

Przykład 49. OR^S )-l34enzylz0arbamoilo-3-(1-2l(-ysyetllysy)(8(denylo-2-azelydynon

50%; bladożółty lepki olej; [a_DD²⁰ +66,2° (c 0,8, CHC^); Ή NMR (250 MHz, CDC^) δ 0,99 (d, J=5,5 Hz), 1,08 (d, J=5,5 Hz), 3H, 1,12 (m, 3H), 5,13(5,40 (m), 3,63 (m), 2H, 4,35-4,55 (m), 4,69 (q, J=5,5 Hz), 3H, 5,21 (m, 2H), 7,03 (bs), 7,05 (bs), 1H, 7,32 (m, 10H); ¹³C NMR (63 MHz, CDC^) δ (15,01, 15,14), (19,90, 20,11), 43,83, (30,63, 67,44), (60,75, 3-,54). (75,93 , 77,043, (99,16, 99,56), 2127,25, 127,64, 127,69, 128,17, 127,93, 128,35, 128,55, 128,64, 178,74), (133,59, 133,73), 137,80, 150,02, (167,73, ^^8,19); IR (CHCy 3379, 3090, 3033, 2980, 2930, 1773, 1707, 1604, 1536, 1455, 1319, 1270, 908 cm’1

180 708

Obliczono dla C21H24N2O₄: C 68,46; H 6,57; N 7,60.

Znaleziono: C 68,30; H 6,66; N 7,51.

Przykład 50. (3R, 4S)-3-((-Etoksyetoksy)^(-e't.ylokarbomoiIo'4-fenylo-2- azetydynon

63%; bladożółty lepki olej; [a_D]²⁰ +96,7° (c 0,9, CHC^); Ή NMR (250 MHz, CDC^) δ 0,96 (d, J=5,3 Hz), 1,04 (d, J=5,3 Hz), 3H, 1,05-1,18 (m, 3H), 3,13-3,39 (m), 3,59 (m), 4H, 4,45 (q, J=5,3 Hz), 4,65 (q, J=5,3 Hz), 1H. 5,16 (m, 2H), 6,60 (bs), 6,62 (bs), 1H, 7,27 (m, 5H); ¹³C NMR (63 MHz, CDC^) δ 14,98, (19,84, 29,93), 34,79, (60,56, 61,35), (60,72, 62,35), (75,91, 77,03), (99,14, 99,54), (127,28, 127,55, 127,85, 128,27, 128,40), (133,74, 133,89), (149,87, 149,93), (167,62, 168,07); IR (CHCl·,) 3378, 3035, 2980, 2934, 1774, 1704, 1537, 1455, 1321, 1271, 1112, 1025 cm⁴.

Przykłady 51-52. Wytwarzanie 1-(N(N-dipodstawionych-karbomoilo)-3-(hydroksy-zabezpieczonych)-4-podstawionych-2-azetydynonów o wzorze 5d

Opisano typową procedurę wytwarzania (3R, 4S)-(-)-1-morfolinokarbonylo-3-(1etoksyetoksy)-4-fenylo-2-azetydynonu. Do roztworu 30 mg (0,13 mmola) 3-(etoksy etoksy)-4-fenylo-2-azetydynonu w 2 ml CH₂Cl2 dodano w temperaturze pokojowej 2 mg DMAP i 0,05 ml trietyloaminy. Po 5 minutach dodano 22,9 mg (0,15 mmola) chlorku morfolinokarbonylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 20 ml ClLCk i warstwę organiczną przemyto dwukrotnie solanką, wysuszono nad Na2CO3 i zatężono. Surowy stały produkt oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, w wyniku czego otrzymano czysty produkt.

87%; bladożółty olej; >H NMR (250 MHz, CDCłj) δ 0,90 (d, J=5,3 Hz), 1,01 (d, J=5,3 Hz) (3H), 1,04 (t, J=7,1 Hz), Id8 (k J=74 Hz) 33H), 3,00 (tn, 4H), 3,28 (m), 3,53 (m), 3,67 (m) (2H), 3,60 (m, 4H), 4,41 (q, J=5,3 Hz), 4,63 (q, J=5,3 Hz) 1^^), ,,77 dd, J^5.8 ^2:), 5,88 (d, J=5,8 Hz) (1H), 5,29 (d, J=5(2 Hz), 5,32 (d, J=5(2 Hz) (1H), 7,23-7(27 (m, 5H).

Przykład 52. (3R; 4S)-(-)-1-(N.N-I)imetylokarbomoilo);3 -(1 -etoksy etoksy)-4)fenylo-2-aoetydynon

55%; bezbarwna ciecz; 1H NMR (250 MHz, CDO3) δ 0,98 (d, J=5,4 Hz), 1,10 (d, J=5,4 Hz) (3H), 1,12 (t, J=7,1 Hz), U 3 (k J=74 HH^dó (bs, Hf;, ^,77 (m;, ^,77 (m) 2^;, 4,47 (q, Jj5,4 Hz), 4,71 (q, J'5,4 Hz) (1H), 5,11 (d, J=5(7 Hz), 5,12 (d, J'5,7 Hz) (1H), 5,34 (t, J-5,7 Hz, 1H), 7,34 (m, 5H).

Poniższe przykłady przedstawiają sposoby wytwarzania bakatyn z użyciem 14-OHDAB i naturalnego związku dostępnego w handlu.

Dane identyfikacyjne dla wytworzonych bakatyn przedstawiono w poniższych przykładach.

Przykład 53. Wytwarzanie 1,14-węglanu 7,10-diTroc-14-hydroksy-10-deacetylobakatyny III

14-Hydroksy-10-deacetylobakatynę IiI (14-OH-DAB) (910 mg, 1,63 mmola) rozpuszczono w 18 ml bezwodnej pirydyny. Roztwór ogrzewano w 80°C i dodano 1 ml chloromrówczanu trichloroetylu. Po mieszaniu przez 5 minut dodano jeszcze 0,4 ml chloromrówczanu trichloroetylu i mieszaninę mieszano przez 30 sekund (całkowita ilość chloromrówczanu trichloroetylu: 1,4 ml, 2,15 g, 9,71 mmola, w przybliżeniu 6 równoważników). Kolbę reakcyjną usunięto z łaźni olejowej i mieszaninę reakcyjną poddano analizie metodą chromatografii cienkowarstwowej (TLC) dla potwierdzenia zakończenia reakcji. Następnie dodano kilka kropel metanolu i kawałek lodu w celu usunięcia nadmiaru chloromrówczanu. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano CHO3 i ekstrakt przemyto kolejno 0,1N kwasem solnym i nasyconym roztworem solanki. Po wysuszeniu nad bezwodnym MgSO4 i usunięciu rozpuszczalnika pozostałość oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym, z użyciem EtO Ac/heksanów (1:1) jako eluentu, w wyniku czego otrzymano g (75%) produktu w postaci białej substancji stałej. Dane identyfikacyjne tego związku przedstawiono poniżej:

180 708

Ή NMR (CDa); δ 1,20 (,, 3H,, H17 7,, 128; (,, 3Η, Η^,, (,, 3Η, Η19,, 2,0; (m,

1H, H6β), 2,18 (s, 3H, H18), 2,33, (s, 3H, 4-OAc), 2,63 (m, 1H, H6a), 3,75 (bs, 1H, H14), 3,82 (d, J=7,1 Hz, 1H, H3), 4,20 (d, 5=8,4 Hz, 1H, H20β), 4,34 (d, 5=8,4 Hz, 1H, H20a), 4,61 (d, J=11,8 Hz, 1H, Troc), 4,79 (s, 2H, Troc), 4,91 (d, JM^ Hz, 1H, Troc), 4.97 (bs, 1H, H5), 5,01 (bs, 1H, OH), 5,01 (bs, 1H, H13), 5,59 (dd, Jo7,0, 10,6 Hz, 1H, H7), 6,10 (d, J=7,1 Hz. 1H, H2), 6,25 (s, 1H, H10), 7,50 (m, 2H), 7,65 (m, 1H), 8,03 (d, 2H); „C NMR (CDCl) δ 10,80, υ^, 01,06, 00,01, 00,63, 33,05, 41,28, 46,71, 56,44, 68,93, 71,79, 75,78, 76,00, 76,54, 77,56, 79,03, 79,91, 83,49, 84,09, 88,25, 94,10, 127,87, 129,01, 129.86. 130,92. 11^^4,33^, 144,81, 152,76, 153,10, ^K, 164,73, 170,64, 199,97.

Przykład 54. Wytwarzanie 14-acetylo-7,1 O-diTroc-14)hydIΌksy-DΛB

Do roztworu 594 mg (0,654 mmola) 7,10)diTroc-14-hydroksy)10-deacetylobakatyny III w 30 ml pirydyny dodano w -10°C 230 ml (3,27 mmola, 5 równoważników) chlorku acetylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w -10°C przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano EtOAc i przemyto kolejno 0,1N kwasem solnym i solanką. Ekstrakt wysuszono nad bezwodnym MgSO4 i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano surowy produkt. Surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii rzutowej w kolumnie z żelem krzemionkowym, z użyciem EtOAc/heksanów (1:1) jako eluentu, w wyniku czego otrzymano 402 mg (65%) związku w postaci białej substancji stałej, mającego dane identyfikacyjne przedstawione poniżej: t.;. 005)006°C;

‘H NMR (CDCl) δ 1,10 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,88 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,05 (m, 1H, H6p), 2,19 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,64 (m, 1H, H6a), 2,74 (s, 1H, OH), 3,19 (bs, IH, OH), ,,98 (d, 5=7,3 Hz, 1H, H3), 4,23 (d, J=8,4 Hz, 1H, H20a), 4,30 (d, J=8,4 Hz, 1H, H20Ebeta), 4,61 (d, 5=11,( Hz, 1H, TROC), 4,72 (m, 1H, H13), 4,77 (d, 5=7,1 Hz, 1H, TROC), 4,91 (d, Jo1l68 Hz, 1H, TROC), 4,98 (m, 1H, H5), 5,39 (d, J=5,4 Hz, 1H, H14), 0,60 (dd, 10,5 Hz, 1H. H7), 5,84 (d, 5o7,3 Hz, 1H, H2), 6,30 (s, 1H, H10), 7,44-7,62 (m, 3H), 8,03-8,06 (m, 2H).

Obliczono dla C37H40CIO16 C 46,64; H 4,23.

Znaleziono: C 46,80; H 4,39.

Przykład 55. Wytwarzynie (4-hydroksy-2-cykloh9kshlokarbono)o-0)debenzoilo-1 O-deacetylobakatyny III

Suspensję 14-hydroksy-10-deacetylobakatyny III (500 mg, 0,899 mmola) i 5% Rh-C jako katalizatora (50 mg) w MeOH (8 ml) i EtOAc (2 ml) uwodorniano w 50°C i pod ciśnieniem wodoru 63,28 kg/cm² przez 36 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, wypuszczono gazowy wodór, odsączono katalizator i rozpuszczalniki odparowano pod próżnią, w wyniku czego otrzymano surowy produkt. Surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym, z użyciem EtOAc/heksanów (1:1) jako eluentu, w wyniku czego otrzymano 498 mg (98%) związku w postaci białej substancji stałej, o danych identyfikacyjnych przedstawionych poniżej:

Ή NMR (DMSO-d6 δ 0,88 (s, 6H), 1,46 (s, 3H), 1,86 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,10-0;04 (m, 13H), 3,59 (m, 2H), 3,93 (d, J^^ Hz, 1H), 3,99 (d, 5=7,0 Hz, 1H), 4,25 (d, 5=9;0 Hz, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,39 (s, 1H), 4,76 (d, J^O Hz, 1H), 4,88 (bd, J^J Hz, 1H), 4,96 (d, 5=7,1 Hz, 1H), 5,08 (d, Jo0,0 Hz, 1H), 5,29 (d, 5=7,1 Hz, 1H), 5,45 (d, J=5,2 Hz, 1H), 6,64 (d, 5z6;3 Hz, 1H); ¹³C NMR (DMSO-d6 δ 9,36, 14,51, 21,14, 00;05, 04,80, 00,04, 25,23, 06,40; 28,11, 09,44, 36,41, 42,04, 40;56, 45,79; 57,17, 70,70, 70,01, 73,00; 74,09; 74,54, 70,00; 75,39, 79,80, 83,58, 130,10, 139,11, 169,00, 174;60, 209,87.

Przykład 56. Wytwarzanie 7,10)diTroC)14)hydrokey) (10-deacetylob akatyny 10

M-HydroksH-dOodeadOriobakatynę Ht (1 4-OH(DAB3 (9A0 m9, 161 mmo1a) rool puszczono w 18 ml bezwodnej pirydyny. Roztwór ogrzewano w 80°C i dodano 0,92 ml (1,42 g, 6,44 mmola, 4 równoważniki) chloromrówczanu trichloroetylu. Po mieszaniu przez 5 minut kolbę reakcyjną usunięto z łaźni olejowej i mieszaninę reakcyjną poddano analizie metodą chromatografii cienkowarstwowej (TLC) dla potwierdzenia zakończenia reakcji. Następnie

180 708 dodano kilka kropel metanolu i kawałek lodu w celu usunięcia nadmiaru chloromrówczanu. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano CHO3 i ekstrakt przemyto kolejno 0,1 N kwasem solnym i nasyconym roztworem solanki. Po wysuszeniu nad bezwodnym MgSO4 i usunięciu rozpuszczalnika pozostałość oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym, z użyciem EtOAc/heksanów (1:1) jako eluentu, w wyniku czego otrzymano 808 mg (55%) związku w postaci białej substancji stałej:

‘H NMR (CDO3) δ 1,10 (s, 3H, H17), 1,18 (s, 3H, H16), 1,83 (s, 3H, H19), 2,02 (m, 1H, H6 β), 2,14 (s, 3H, H18), 2,30 (s, 3H, 4-OAc), 2,61 (m, 1H, H6a), 3,22 (m, 1H, OH), 3,61 (s, 1H, OH), 3,66 (m, 1H, OH), 3,89 (d, J=7,1 Hz, H3), 4,01 (m, 1H, H14), 4,18 (d, J=8,4 Hz, 1H, H20e), 4,28 (d, J=8,4 Hz, 1H, H20a), 4,60 (d, J=11,9 Hz, 1H, Troc), 4,73 (m, 1H, H13),

4.77 (s, 2H, Troc), 4,83 (d, J=11,9 Hz, 1H, Troc), 4,95 (m, 1H, H5), 5,57 (dd, J=7,1, 10,6 Hz), 1H, H7), 5,79 (d, J=7,1 Hz, 1H, H2), 6,24 (s, 1H, H10), 7,40-7,60 (m, 3H), 8,02 (bd, 2H).

Przykłady 57-59 ilustrują syntezę taksanów według wynalazku drogą sprzęgania β-laktamów o wzorze 5 z bakatynami o wzorze 4, wytworzonymi, jak w poprzednich przykładach. Reakcje sprzęgania zachodzą w obecności zasady, jak to przedstawiono na schemacie 3.

Przykład 57. Synteza 14-(2R, 3s)-3-(N-benzoilo)amino-2-hydroksy-3-fenylopropanoilo-10-deacetylo-14-hydroksybakatyny III

Do roztworu bakatyny wytworzonej według przykładu 56 (79,6 mg, 0,09 mmola) i Nbeneoilo-β-laktamu z zabezpieczoną za pomocą grupy etoksyetylowej (EE) grupą OH (45,8 mg, 0,14 mmola) w 3,0 ml THF dodano w -40°C w ciągu 30 minut NaHMDS 0,13 ml (1,2 równoważnika, 0,85M roztwór w THF). Analiza TLC mieszaniny reakcyjnej wykazała, że bakatyna została całkowicie zużyta. Reakcję przerwano przez dodanie 10 ml nasyconego roztworu NlfCl. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano eterem (10 ml x 3), a następnie dichlorometanem (10 ml) i połączone ekstrakty przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i zatężono, w wyniku czego otrzymano surowy produkt. Surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie, z użyciem EtOAc/heksanów (1:3) jako eluenta, w wyniku czego otrzymano 90,2 mg 14-(2R, 3S)-3-(N-benzoilo)amino-2-EEO-3fenylopropanoilo-10-deacetylo-14-hydroksybakatyny III w postaci białej substancji stałej. Ten zabezpieczony taksan poddano w 60°C w ciągu 9 godzin działaniu pyłu cynkowego w kwasie octowym. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez filtr szklany i przesącz zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono ponownie w CHjCb i sól cynkową odsączono, w wyniku czego otrzymano surowy produkt. Ten surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym, z użyciem EtOAc/heksanów (3:1) jako eluentu, w wyniku czego otrzymano 33,7 mg produktu w postaci białego proszku mającego dane identyfikujące podane poniżej: 1.1. 198-202°C; [α]₀2θ-13,2 (c 0,38, MeOH);

1H NMR (CDCl3) δ 1,17 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,74 (s, 3H, H19), 1,84 (m, 1H, H6b), 2,14 (s, 3H, H18), 2,17 (s, 3H, 4-OAc), 2,60, (m, 1H, H6a), 3,07 (bs, 1H, 2'-OH), 4,03 (d, J=6,6 Hz, 1H, H3), 4,14 (d, J=8,4 Hz, 1H, H20), 4,27 (m, 3H, H7, 10-OH), 4,55 (m, 1H, H2'), 4,99 (bd, 1H, H5), 5,07 (m, 1H, H13), 5,17 (d, J=5,8 Hz, 1H), 5,34 (s, 1H, H10), 5,65 (d, J=5,7 Hz, 1H, H14), 5,83 (bd, 2H, H2, H3'), 6,91 (d, J=9,4 Hz, 1H, NH), 7,36-7,59 (m, 11H),

7.77 (bd, 2H), 8,15 (bd, 2H); ¹³C NMR (CDC^) δ 9,53, 15,32, 20,66, 22,08, 26,03, 29,69, 37,06, 42,85, 46,50, 54,68, 58,00, 71,63, 72,06, 73,60, 75,03, 76,60, 77,12, 78,82, 80,31, 83,98, 127,10, 127,24, 128,25, 121,42, 1 212^^, 1 HM 110,662 132,5R 335,5 1 135,04, 137,89, 140,68, 166,49, 168,13, 171^,3(^, ,71,2,, , 11,^5; 1R (CHC1₃) n 363, , 4444, 3026, 2943,2838, 1724, 1648.

Obliczono dla C^H^NO^: 9 65,59;H 5 ,17;N 1,69.

Znaleziono: C65 45;H6,01; N 1,79.

Ten przykład ilustruje etap odbezpieczania dla otrzymano pochodnej taksanu, jak podano w schemacie 3.

180 708

Przykład 58. Synteza 0,10a71Troc-14-(2R, 3 S)-3a(ler1abu1oksykarbonylo)aHiΓoa2ahy7roksy-3afenylopropanoilo-10-7eacetyloa14-hy7roksobakatyny III

Do roztworu 50 mg (0,055 mmola) bakatyny wytworzonej według przykładu 56, w 10 ml THF, dodano w -40°C, w ciągu 10 minut, 0,06 ml (0,06 mmola) NaHMDS. Następnie dodano 25 mg (0,083 mmola) roztworu N-t-BOC-e-laktamu, mającego grupę OH zabezpieczoną za pomocą grupy EE, w THF, po czym całość mieszano przez 1 godzinę. Reakcję przerwano przez dodanie w -40°C nasyconego roztworu NH₄Cl. Warstwę organiczną oddzielono i warstwę wodną wyekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono rad bezwodnym Na2CO3 i zatężono pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym, z użyciem EtOAc/heksanów (1:3) jako eluentu, w wyniku czego otrzymano 54,2 mg (82%) 7,10-diTroc-14-(2R, 3S)-3-(1er1bu1oksykarborolo)aHlno-2aEEO-3-fenylopropanollOllO-deacetylOll4-hydroksybakatyno III, w postaci białej substancji stałej. Ten zabezpieczony taksan poddano w temperaturze pokojowej, w ciągu 1 godziny, działaniu 0,5N kwasu solnego w THF. Mieszaninę reakcyjną wysuszono rad bezwodnym Na2CO3 i oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym, z użyciem EtOAc/heksarów (1:3) jako eluertu, w wyniku czego otrzymano 40,0 mg (81%) pochodnej taksaru w postaci białego proszku:

Ή NMR (CDCi! δ 1,19 (s, 3H, H17), 1,24 (s, 3H, H16), 1,45 (s, 9H), 1,85 (s, 3H), 2,03 (m, 1H, H6b), 2,24 (s, 3H, H18), 5,30 (s, 3H, 4-OAc), 2,65 (m, 1H, H6a), 3,01 (d, J=5,7 Hz, 1H, OH), 4,01 (7, J=6,8 Hz, 1H, H3), 4,15 (7, J=8,4 Hz, 1H, H20), 4,32 (7, J=8,4 Hz, 1H, H20), 4,36 (7, J=5,6 Hz, 1H, NH), 4,62 (7, J^^S Hz, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,92 (7, 1=11,8 Hz, 1H), 4,90-5,05 (m, 3H, H2', H5, OH), 5,18 (7, J=9,5 Hz, 1H, H13), 5,34 (7, J=9,5 Hz, 1H, H14), 5,63 (77, J=7,2, 10,5 Hz, 1H, H7), 5,71 (7, J=5,l Hz, 1H, H3'), z5,84 (7, J=6,8 Hz, 1H, H2), 6,34 (s, 1H, H10), 0,29a7,60 (m, 8H), 8,12 (bd, 2H); ^υΟ NMR (CDCl! δ 15,33, 22,50,

28,11, 28,(0, 28,30, 28,45, 28,50, 33,26, 42,85, 46,82, 55,98, 56,51, 71,88, 73,05, 73,60, 76,22, 76,57, 77,61, 77,67, 77,88, 79,65, 80,01, 81,31. 83,54, 83,60, 94,21, Πό^, ^28,29, 128,37, 128,74, 128,92, 130,48, 131,21, 133,67, 138,55, (46,0(, 153,07, 153,22, 156,53, ^M, 171,04, 171,90, 200,88.

W tym przykładzie przedstawiono sprzęganie bakatyny wytworzonej według przykładu 56 z EE-zabezpieczonymi β-laktamami dla otrzymania zabezpieczonego taksaru, jak to przedstawiono na schemacie 3.

Przykład 59. Syntezai4-(2R, 3S)-3-(Nabenzoilo)aHiro-5-hy7roksy-3 -fenolopropanollo-10a7eacetylo-14-hy7roksobakatyno III

Do roztworu baka1yno wytworzonej według przykładu 56 (79,6 mg, 0,09 mmola) i zabezpieczonego grupą EE N-benzoilo-e-laktamu 640,8 mg, 0,14 mmola), w 3,0 ml THF, dodano w -40°C w ciągu 30 minut NaHMDS 0,13 ml (1,2 równoważnika, 0,85M roztwór w THF). Analiza TLC mieszaniny reakcyjnej wykazała, że bakatyna została całkowicie zużyta. Reakcję przerwano przez dodanie 10 ml nasyconego roztworu NH4CL Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano eterem (10 ml x 3), a następnie dichlorometanem (10 ml) i połączone ekstrakty przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i zatężono, w wyniku czego otrzymano surowy produkt. Surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie, z użyciem EtOAc/heksarów (1:3) jako eluertu, w wyriku czego otrzymano 90,2 mg 14-(21( 3S)-3a(N-benzolio)aHino-2aEEOa3afenylopropanoilo-10-7eacetyk)a14-hytίro-sobaka1yro III w postaci białej substancji stałej:

Ή NMR (CDCl! δ 1,15 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,73 (s, 3H), 1,81 (m, 1H, H6b), 2,13 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,60 (m, 1H, H6a), 3,03 (7, 1=5,7 Hz, 1H, OH), 4,02 (7, J=6,9 Hz, 1H, H3), 4,17 (7, J=8,5 Hz, 1H, H20), 4,25-4,34 (m, 4H, H20, H7), 4,83 (7, J=6,0 Hz, 1H), 4,99 (m, 2H, H2', H5), 5,18 (7, J=9,5 Hz, 1H, H13), 5,31 (s, 1H, H10), 5,37 (7, J=9,5 Hz, 1H, HU), 5,67 (7, J=6,0 Hz, 1H, H3'), 5,83 (7, J=6,9 Hz, 1H, H2), 7,31-0,56 (m, 8H), 8,12 (bd, 2H).

180 708

Ten przykład przedstawia etap odbezpieczania produktu pośredniego w celu otrzymania produktu końcowego, jak to przedstawiono na schemacie 3.

WZ0R 2

180 708

WZ0R 3a

180 708

GO

O

R¹ '^r2

WZÓR 5

1. zasada ^G 0 ^CH2 ^coor 2. R¹-CH=N-TMS

G-0 R' * W

3.H₂O ¥^ih.

6-0-CH₂-C00R^! » 1. zasada

WZÓR 6 CAN G-% „,R¹

2. R¹CH=N/A0Me/'^Nv^ σ Q

WZÓR 6’ OMe

3.H₂0

SCHEMAT 1

180 708

Ο

SCHEMAT 2

I—

180 708

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.

Cena 4,00 zł.

Claims (2)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Nowe pochodne taksanu o wzorze 1, w którym R¹ oznacza rodnik fenylowy, R² oznacza rodnik tert-butoksylowy lub fenylowy, każdy z podstawników R³, R3 R⁶ i R⁸ oznacza atom wodoru, R⁴ oznacza atom wodoru lub rodnik acetylowy, a R⁷ oznacza rodnik benzoilowy.
2. 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych taksanu o wzorze 1, w którym R¹ oznacza rodnik fenylowy, R² oznacza rodnik tert-butoksylowy lub fenylowy, każdy z podstawników R3, R⁵, R⁶ i R⁸ oznacza atom wodoru, R⁴ oznacza atom wodoru lub rodnik acetylowy, a R⁷ oznacza rodnik benzoilowy, znamienny tym, że bakatynę o wzorze 4, w którym G_b G2 i G4, niezależnie, oznaczają rodnik acylowy, alkilowy, alkenylowy, alkinylowy, niepodstawiony lub podstawiony rodnik cykloalkilowy, lub cykloalkenylowy, albo niepodstawiony lub podstawiony rodnik arylowy, albo grupę zabezpieczającą rodnik hydroksylowy, wybraną z grupy obejmującej metoksymetyl, metoksyetyl, 1-etoksyetyl, benzyloksymetyl, (β-trimetylosililoetoksy)metyl, tetrahydropiranyl, 2,2,2-trichloroetoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, 9-fluorenylometoksykarbonyl, 2,2,2-trichloroetoksymetyl, trimetylosilil, trietylosilil, tripropylosilil, dimetyloetylosilil, (tert-butylo)dimetylosilil, dietylometylosilil, dimetylofenylosilil i difenylometylosilil, przy czym rodnik acylowy jest wybrany z grupy obejmującej acetyl, chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl, trifluoroacetyl, propanoil, butanoil, pentanoil, heksanoil, heptanoil, cykloheksanokarbonyl, oktanoil, nonanoil, dekanoil, undekanoil, dodekanoil, benzoil, fenyloacetyl, naftalenokarbonyl, indoloacetyl, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl i butoksykarbonyl, a R⁷ ma wyżej podane znaczenie, poddaje się, w obecności zasady, reakcji z β-laktamami o wzorze 5, w którym G oznacza grupę zabezpieczającą rodnik hydroksylowy, wybraną z grupy obejmującej metoksymetyl, metoksyetyl, 1-etoksyetyl, benzyloksymetyl, ^-trimetylosililoetoksy)metyl. tetrahydropiranyl, 2,2,2-trichloroetoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, 9-fluorenylometoksykarbonyl, 2.2,2-trichloroetoksymetyl, trimetylosilil, trietylosilil, tripropylosilil, dimetyloetylosilil, (tert-butylo)dimetylosilil, dietylometylosilil, dimetylofenylosilil, difenylometylosilil. acetyl, chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl i trifluoroacetyl, a R¹ i R² mają wyżej podane znaczenia, po czym odszczepia się te grupy zabezpieczające rodnik hydroksylowy.