CZ288924B6 - Taxany, způsob jejich výroby a použití a farmaceutické prostředky na jejich bázi - Google Patents

Abstract

Taxany obecn ho vzorce A, kde X znamen atom vod ku nebo skupinu vzorce C a Y znamen R.sup.5.n. nebo skupinu vzorce C, p°i em ve slou enin obecn ho vzorce A pouze jeden ze symbol X a Y m e znamenat a opravdu znamen skupinu vzorce C; R.sup.1.n. je fenyl nebo izobutyl; R.sup.2.n. je fenyl nebo terc.butoxy; R.sup.3.n. je H; R.sup.4.n. je H nebo acetyl; R.sup.5.n. a R.sup.6.n. je ka d² jednotliv H nebo jsou spojeny za vzniku cyklick struktury, v n R.sup.5.n. a R.sup.6.n. dohromady znamenaj karbon tov² zbytek, karbonyl, propyliden, butyliden, pentyliden, fenylmethyliden, methoxyfenylmethyliden, dimethoxyfenylmethyliden, dimethylmethyliden, diethylethyliden, dipropylmethyliden, dibutyl- methyliden, difenylmethyliden, bis(methoxyfenyl)-methyliden, methoxymethyliden, ethoxymethyliden, methylen, ethylen nebo propylen; R.sup.7.n. je benzoyl; a R.sup.8.n. je H; s vylou en m 13-[(2R,3S)-3-benzoylamino-2-hydroxy-3-fenylpropanoyl]-14beta-hydroxybakatin-1,14-karbon tu a 13-[(2R,3S)-3-terc.\

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových tasanů, které vykazují silnou protinádorovou účinnost, prekurzorů těchto sloučenin, způsobů výroby těchto nových taxanů a jejich použití a farmaceutických prostředků na jejich bázi. Práce na tomto vynálezu byla zčásti subvencována grantem od National Institute of Health (GM42798).

Dosavadní stav techniky

Taxol je v současné době považován za vysoce zajímavou sloučeninu, která představuje vedoucí sloučeninu v oboru chemoterapie rakoviny. Taxol je složitý diterpen izolovaný zkůiy Taxus brevifolia. Taxol vykazuje vysokou cytotoxicitu a silnou protinádorovou účinnost proti různým druhům rakoviny, které až dosud nebylo možno léčit existujícími protinádorovými léčivy. Tak například byl taxol schválen FDA (Americký ústav pro kontrolu léčiv) koncem roku 1992 pro léčbu pokročilé rakoviny vaječníků a v současné době se nachází ve fázi II klinických zkoušek léčby rakoviny prsu a rakoviny plic.

Přestože je taxol důležitou „vedoucí“ sloučeninou při chemoterapii rakoviny, okolnost, že je omezeně rozpustný ve vodných médiích, představuje vážné omezení jeho použití. Je také obvyklé, že z „vedoucích“ sloučenin, které se vyskytují v přírodě, je možno derivatizací získat lepší léčiva. Francouzští vědci vyvinuli nové protirakovinové léčivo modifikací vedlejšího řetězce v poloze C-3 taxolu.

Tato sloučenina, která se nevyskytuje v případě, byla označena názvem „Taxotěre“. Taxotěre obsahuje v aminoskupině (2R,2S)-fenylizoserinového zbytku v poloze C-13 terc.butoxykarbonylskupinu místo benzoylskupiny v poloze C-10 hydroxyskupinu místo acetoxyskupiny. Taxotěre má lepší protinádorovou účinnost než taxol a je lépe biologicky dostupný. V současné době se taxotěre nachází ve fázi II klinických zkoušek v USA, Evropě a Japonsku.

Taxol a taxotěre mají následující chemickou struktur

HO O

OH

V nedávné zprávě vztahující se ke klinickým zkouškám s produkty taxol a taxotěre se uvádí, že taxol vykazuje vedlejší účinky, které spočívají v poškození nervů, svalové bolesti a poruchách srdečního rytmu. Také taxotěre má vedlejší účinky. Tak například taxotěre vyvolává bolesti v ústech a pokles počtu bílých krvinek. Existují i jiné menší vedlejší účinky těchto dvou léčiv.

Nízká rozpustnost taxolu ve vodě vyvolává praktické problémy sjeho farmaceutickými aplikacemi. Tak například farmaceutické prostředky obsahující taxol mohou vyžadovat speciální nosiče. Maximální dávky taxolových léčiv jsou také omezeny rozpustností taxolu.

-1 CZ 288924 B6

Taxotěre má proti tomu poněkud lepší rozpustnost ve vodě, a tedy lepší farmakologické vlastnosti než taxol, nicméně rozpustnost je u tohoto protinádorového léčiva rovněž problém.

Podstata vynálezu

Nyní se zjistilo, že 14-hydroxy-10-deacetylbakatin III (14-OH-DAB) vzorce

HO	0 OH
1
Ηθ'”“^	^ρΒΐι°γ-
HO	0

(III) vykazuje podstatně vyšší vodorozpustnost než obvyklý 10-deacetylbakatin III. 10Deacetylbakatinu III se v současné době používá pro výrobu taxolu a taxotěru. Vyšší rozpustnost 14-OH-DAB je důsledkem přídavné hydroxyskupiny v poloze C-14. Proto se očekává, že nové protinádorové taxany odvozené od 14-OH-DAB budou mít podstatně zlepšenou vodorozpustnost a farmakologické vlastnosti jako terapeutická činidla. Předpokládá se, že zlepšení farmakologických vlastností má vztah k modifikacím toxicity a spektra aktivity proti různým typům rakoviny.

Úkolem tohoto vynálezu bylo tedy vyvinout nová protinádorová činidla z třídy taxolů a taxotěre s určitými strukturními odlišnostmi, které by se projevily zvýšením rozpustnosti.

Úkolem tohoto vynálezu bylo dále vyvinout sérii nových taxanů odvozeným od 14-OH-DAB, které by vykazovaly silnou protinádorovou účinnost a zlepšený terapeutický profil. Ještě dalším úkolem tohoto vynálezu bylo vyvinout syntézu těchto nových taxanů, která by probíhala ve vysokém výtěžku a s minimálním počtem syntetických kroků.

Předmětem vynálezu jsou taxany obecného vzorce A

(A), kde

X znamená atom vodíku nebo skupinu vzorce

-2CZ 288924 B6

O r2^NH o

OR⁸ znamená R⁵ nebo skupinu vzorce

O _R2 NH o

OR⁸ přičemž ve sloučenině obecného vzorce A pouze jeden ze symbolů X a Y může znamenat a opravdu znamená skupinu vzorce

O

představuje fenylskupinu nebo izobutylskupinu;

představuje fenylskupinu nebo terc.-butoxyskupinu;

představuje atom vodíku;

představuje atom vodíku nebo acetylskupinu;

R⁵ a R⁶ představuje každý jednotlivě atom vodíku nebo jsou spojeny za vzniku cyklické struktury, v níž R⁵ a R⁶ dohromady znamenají karbonátový zbytek, karbonyl, propyliden, butyliden, pentyliden, fenylmethyliden, methoxyfenylmethyliden, dimethoxyfenylmethyliden, dimethylmethyliden, diethylethyliden, dipropylmethyliden, dibutylmethyliden, difenylmethyliden, bis(methoxyfenyl)-methyliden, methoxymethyliden, ethoxymethyliden, methylen, ethylen nebo propylen;

R⁷ představuje benzoylskupinu; a

R⁸ představuje atom vodíku;

s vyloučením

13-[(2R,3 S)-3-benzoylamino-2-hydroxy-3-fenylpropanoyl]-l 4beta-hydroxybakatin-l, 14karbonátu a

13-[(2R,3 S)-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropanoyl]-l 4betahydroxybakatin-1,14-karbonátu.

-3CZ 288924 B6

Zjistilo se, že tyto taxanové sloučeniny jsou užitečné jako protinádorová činidla nebo jejich prekurzory.

Z taxanů obecného vzorce A se dává zvláštní přednost sloučeninám, kde R⁵ a R⁶ jsou spojeny za vzniku cyklické karbonátové struktury a ostatní substituenty mají význam definovaný výše.

Předmětem vynálezu je dále také způsob výroby taxanů obecného vzorce A, jehož podstata spočívá v tom, že se

a) bakatin obecného vzorce B

(B), kde

Z představuje atom vodíku nebo G₃

Gi představuje chránící skupinu hydroxyskupiny,

G₂ představuje acetylskupinu nebo chránící skupinu hydroxyskupiny,

G₃ představuje acylskupinu nebo chránící skupinu hydroxyskupiny,

G₄ představuje atom vodíku nebo chránící skupinu hydroxyskupiny;

přičemž chránící skupina hydroxyskupiny je zvolena ze souboru sestávajícího zmethoxymethylskupiny, methoxyethylskupiny, 1-methyl-l-methoxyethylskupiny, 1-ethoxyethylskupiny, benzyloxymethylskupiny, (P-trimethylsilylethoxy)methylskupiny, tetrahydropyranylskupiny, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylskupiny, benzyloxykarbonylskupiny, terc.butoxykarbonylskupiny, 9-fluorenylmethoxykarbonylskupiny, 2,2,2-trichlorethoxymethylskupiny, trimethylsilylskupiny, triethylsilylskupiny, tripropylsilylskupiny, dimethylethylsilylskupiny, dimethyl(terc.butyl)silylskupiny, diethylmethylsilylskupiny, dimethylfenylsilylskupiny a difenylmethylsilylskupiny; přičemž acylskupina je zvolena ze souboru sestávajícího z acetylskupiny, chloracetylskupiny, dichloracetylskupiny, trichloracetylskupiny a trifluoracetylskupiny;

G₃ a G₄ mohou být také spojeny za vzniku cyklické struktury; a

R⁷ má výše uvedený význam;

kondenzuje za přítomnosti báze s β-laktamem obecného vzorce V

-4CZ 288924 B6

kde

G představuje chránící skupinu hydroxyskupiny zvolenou ze souboru sestávajícího z methoxymethylskupiny, methoxyethylskupiny, 1-methyl-1-methoxyethylskupiny, 1ethoxyethylskupiny, benzyloxymethylskupiny, (p-trimethylsilylethoxy)methylskupiny, tetrahydropyranylskupiny, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylskupiny, benzyloxykarbonylskupiny, terc.butoxykarbonylskupiny, 9-fluorenylmethoxykarbonylskupiny, 2,2,2trichlorethoxymethylskupiny, trimethylsilylskupiny, triethylsilylskupiny, tripropylsilylskupiny, dimethylethylsilylskupiny, dimethyl(terc.butyl)silylskupiny, diethylmethylsilylskupiny, dimethylfenylsilylskupiny, difenylmethylsilylskupiny, acetylskupiny, chloracetyl- skupiny, dichloracetylskupny, trichloracetylskupiny a trifluoracetylskupiny; a

R¹ a R² mají výše uvedený význam;

přičemž báze je zvolena ze souboru sestávajícího z natriumhexamethyldisilazidu, kaliumhexamethyldisilazidu, lithiumhexamethyldisilazidu, natriumdiizopropylamidu, kaliumdiizopropylamidu, lithiumdiizopropylamidu, natriumhydridu, kaliumhydridu, lithiumhydridu, kalciumhydridu, magneziumhydridu, fenyllithia, methyllithia a butyllithia;

potom se

b) odštěpí chránící skupiny hydroxyskupin;

a popřípadě se výsledné sloučeniny obecného vzorce A, kde R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁸ představují atomy vodíku obmění za vzniku jiných sloučenin obecného vzorce A, kde R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁸ mají význam uvedený v kterémkoliv z nároků 1 nebo 2.

Ve výhodném provedení způsobu podle vynálezu se používá bakatinu obecného vzorce B, kde

G] představuje skupinu zvolenou ze souboru sestávajícího z acetylskupiny, chloracetylskupiny, dichloracetylskupiny, trichloracetyl a trifluoracetylskupiny, benzoylskupiny, fenylacetylskupiny, akryloylskupiny, krotylskupiny, cinnamoylskupiny, allylskupiny, benzylskupiny, methoxymethylskupiny, methoxyethylskupiny, 1-ethoxyethylskupiny, tetrahydropyranylskupiny, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylskupiny, benzyloxykarbonylskupiny, terc.butoykarbonylskupiny, 9-fluorenylmethoxykarbonylskupiny, trimethylsilylskupiny, triethylsilylskupiny a (terc.butyl)dimethylsilylskupiny;

G₂ představuje acetylskupinu nebo G₂;

G3 představuje skupinu zvolenou ze souboru sestávajícího z acetylskupiny, chloracetylskupiny, allylskupiny, benzylskupiny, akryloylskupiny, krotylskupiny a cinnamoyl;

G₄ představuje atom vodíku; nebo

-5CZ 288924 B6

G₃ a G₄ mohou být spojeny za vzniku cyklické struktury, v níž seskupení G₃G₄ je zvoleno ze souboru sestávajícího z karbonylskupiny, propylidenskupiny, butylidenskupiny, pentylidenskupiny, fenylmethylidenskupiny, dimethylmethylidenskupiny, diethylmethylidenskupiny, dipropylmethylidenskupiny, dibutylmethylidenskupiny, methoxymethylidenskupiny, ethoxymethylidenskupiny, dimethylsilylenskupiny, diethylsilylenskupiny, dipropylsilylenskupiny, diizopropylsilylenskupiny, diterc.bitylsilylenskupiny, difenylsilylenskupiny, methylenskupiny, ethylenskupiny a propylenskupiny;

a β-laktamu obecného vzorce V, kde

G představuje skupinu zvolenou ze souboru sestávajícího z 1-ethoxyethylskupiny, 2,2,2trichlorethoxykarbonylskupiny, trimethylsilylskupiny, triethylsilylskupiny, terc.butyldimethylsilylskupiny a triizopropylskupiny.

Zvláště výhodně se používá bakatinu obecného vzorce B, kde

Gi představuje triethylsilylskupinu nebo 2,2,2-trichlorethoxykarbonylskupinu;

G₂ představuje acetylskupinu nebo 2,2,2-trichlorethoxykarbonylskupinu;

G₃ představuje acetylskupinu;

G₄ představuje atom vodíku; nebo

G₃ a G₄ jsou spolu spojeny za vzniku karbonátu; a β-laktamu obecného vzorce V, kde

G představuje 1-ethoxyethylskupinu, triethylsilylskupinu, terc.butyldimethylsilylskupinu nebo triizopropylskupinu;

přičemž báze je zvolena ze souboru sestávajícího z natriumhexamethyldisilazidu, kaliumhexamethyldisilazidu, lithiumhexamethyldisilazidu, natriumdiizopropylamidu, kaliumdiizopropylamidu, lithiumdiizopropylamidu, natriumhydridu, kaliumhydridu, lithiumhydridu, fenyllithia, methyllithia a butyllithia.

Při alternativním výhodném provedení způsobu podle vynálezu se používá bakatinu obecného vzorce B, kde

Gi představuje triethylsilyl nebo 2,2,2-trichlorethoxykarbonylskupinu;

G₂ představuje acetylskupinu nebo 2,2,2-trichlorethoxykarbonylskupinu;

G₃ představuje acetylskupinu;

G₄ představuje atom vodíku; nebo

G₃ a G₄ jsou spolu spojeny za vzniku karbonátu;

a β-laktamu obecného vzorce V, kde G představuje 1-ethoxyethylskupinu;

přičemž báze je zvolena ze souboru sestávajícího z natriumhexamethyldisilazidu, kaliumhexamethyldisilazidu, lithiumhexamethyldisilazidu a lithiumdiizopropylamidu.

Předmětem vynálezu je dále také farmaceutický prostředek vykazující antineoplastickou účinnost, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje taxan vzorce A a farmaceuticky vhodný nosič.

-6CZ 288924 B6

Konečně jsou předmětem vynálezu také taxany vzorce A pro použití na léčbu nádorů zvolených ze souboru sestávajícího z rakoviny vaječníků, prsu, nemalých plicních buněk a rakoviny tlustého střeva.

U nových taxanů podle vynálezu byla prokázána silná protinádorová účinnost proti rakovinným buňkám v humánním prsu a nemalým rakovinným buňkám v plicích, vaječnících a tlustém střevě. Vývoj nových protirakovinných léčiv, která by byla zatížena menšími nežádoucími vedlejšími účinky a která by vykazovala zlepšené farmakologické vlastnosti a/nebo spektrum účinnosti proti různým typům nádorů na jiné bázi než na bázi taxolu a taxotere, je proto velmi užitečný.

Následuje podrobnější popis tohoto vynálezu.

Nové taxany obecného vzorce A, které byly uvedeny výše, jsou užitečnými protinádorovými činidly nebo jejich prekurzory. Taxany podle vynálezu vykazují silnou protinádorovou účinnost proti humánním rakovinným buňkám prsu, nemalým rakovinným buňkám plic, vaječníků a tlustého střeva.

Jak již bylo uvedeno výše, nové taxany obecného vzorce A se syntetizují modifikací bakatinu obecného vzorce B. Prekurzory obecného vzorce B jsou snadno dostupné a je možné je vyrobit chemickou modifikací 14P-hydroxy-10-deacetylbakatinu (14-OH-DAB), což je látka vyskytující se v přírodě v himálajském tisu. Způsoby izolace 14-OH-DAB jsou popsány v publikaci Appendino et al. „14[3-hydroxy-10-deacetylbaccatin III, a New Taxane from Himalayan Yew“, J. Chem. Soc., Perkin trans I, 2525 až 2529 (1992). Celý obsah této citace je relevantní pro popis tohoto vynálezu.

β-Laktamy obecného vzorce V se snadno připravují z β-laktamů obecného vzorce VI. Posledně uvedené β-laktamy se snadno získají cyklokondenzací chirálního enolátu s aminem. Tento způsob byl vyvinut v jedné z laboratoří, v nichž, pracující původci tohoto vynálezu, a je znázorněn ve schématu 1. Cyklokondenzace je popsána v publikaci Ojima et al., Tetrahedron, 1992, 48, 6985; Ojima I. et al., J. Org. Chem. 56, 1681 (1991) a v US patentové přihlášce č. 07/842 444, podané 27. února 1992. Všechny výše uvedené citace jsou zde uvedeny náhradou za přenesení jejich celého obsahu do popisu tohoto vynálezu, při této přípravě se β-laktamy obecného vzorce VI získají ve vysokých výtěžcích a s extrémně vysokou enantiomerickou čistotou. Schéma 1 ilustruje syntézu chirálního β-laktamu. Symbol R* ve schéma 1 představuje chirální pomocnou skupinu, kterou může být (-)-trans-2-fenyl-l-cyklohexylskupina, (-)-10dicyklohexylsulfamoyl-D-izobomylskupina nebo (-)-methylskupina. TMS představuje trimethylsilylskupinu; jako báze se může použít lithiumdiizopropylamidu nebo lithiumhexamethyldisilazidu a G a R¹ mají výše uvedený význam. Odštěpení 4-methoxyfenylskupiny z N-polohy (VI') pro získání β-laktamů obecného vzorce VI se provádí působením dusičnanu ceritoamonného (CAN).

-7CZ 288924 B6

Schéma 1

1. báze

G-O-CH₂-COOR· ------------

2. R¹-CH=N-TMS

3. H₂O g-o-ch₂-coor·

1. báze

3. H₂O

Následuje popis schématu 2. β-Laktamy obecného vzorce Via kde G přestavuje triizopropylsilylskupinu (TIPS), se mohou převést na 3-hydroxy-P~laktamy obecného vzorce (VII), které se převedou chráněním takovými skupinami, jako je ethoxyethylskupina (EE) nebo triethylsilylskupina (TES), na β-laktamy obecného vzorce VI. Chránící skupiny lze připojit k hydroxyskupinám β-laktamů obecného vzorce VI způsoby, které jsou obecně známé odborníkům v tomto oboru. β-Laktamy obecného vzorce VI, kde G představuje (terc.butyl)dimethylsilylskupinu (TBDMS) je možno přímo získat při cyklokondenzaci chirálního enolátu s iminem, která byla popsána výše. β-Laktamy obecného vzorce VI je možno nechat reagovat s cylchloridy, chlorformiáty a karbamoylchloridy za přítomnosti báze na β-laktamy obecného vzorce V. β-Laktamů obecného vzorce V se může použít pro kondenzaci s bakatinem obecného vzorce III nebo IV.

Ve schématu 3 a 4 jsou ilustrovány kondenzační reakce β-laktamu obecného vzorce V s bakatinem obecného vzorce III nebo IV (vzorce III a IV, jak je zřejmé, představují zvláštní provedení vzorce B) za přítomnosti báze, po níž se provádí deprotekce za vzniku nových taxanů obecného vzorce I nebo II (vzorce I nebo II, jak je zřejmé, představují zvláštní provedení vzorce A) ve vysokém výtěžku.

-8CZ 288924 B6

Schéma 2

Schéma 3

-9CZ 288924 B6

Schéma 4

Takto získané taxany mají struktury odpovídající obecnému vzorci I nebo II. Významy symbolů R¹ až R⁸ jsou obecně definovány výše. Každý ze symbolů R¹ a R² a R nezávisle představuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkinylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, heterocykloalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, polycykloalkylovou skupinu se 6 až 20 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 20 atomy uhlíku, heteroarylovou skupinu se 3 až 15 atomy uhlíku nebo R² představuje též skupinu RO-, RS- nebo RR'N-, kde R má výše uvedený význam;

R' představuje atom vodíku nebo také R, který je definován výše. R a R' mohou být také spojeny vzniku cyklické struktury obsahující 2 až 10 atomů uhlíku.

R³, R⁴, R⁵ a R⁶ nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo acylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, R, který je definován výše nebo chránící skupinu hydroxyskupiny.

R⁷ představuje acylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku.

R⁸ představuje atom vodíku nebo chránící skupinu hydroxylové skupiny.

Heteroaromatické skupiny mohou také obsahovat atomy kyslíku, dusíku a síry. Pokud se týče obecného vzorce I a II, může dále R³ představovat atom vodíku nebo Gj; R⁴ může dále představovat atom vodíku nebo G2; R⁵ může také představovat atom vodíku nebo G3; R⁶ může také představovat atom vodíku nebo G, kde G, G_b G₂, G₃ a G₄ mají výše uvedený význam.

Každá skupina ve významu symbolu R¹, R² a R, která byla uvedena výše, je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty ze souboru zahrnujícího halogen, hydroxyskupinu, aminoskupinu, merkaptoskupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, alkoxyskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, alkylthioskupinu, alkoxykarboxyskupinu, v níž alkylová část obsahuje 1 až 15 atomů uhlíku, aryloxyskupinu, arylthioskupinu, aryloxykarbonylskupinu,

-10CZ 288924 B6 v nichž arylová část obsahuje vždy 6 až 20 atomů uhlíku a heteroarylthioskupinu a heteroaryloxyskupinu, v nichž heteroarylová část obsahuje vždy 3 až 15 atomů uhlíku.

V jednom provedení tohoto vynálezu může R¹ představovat alkylovou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, terc.butyl, pentyl, izopentyl, neopentyl, hexyl, izohexyl, heptyl, izoheptyl, oktyl, izooktyl, cyklohexylmethyl, cyklohexylethyl, benzyl, fenylethyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl a adamantyl nebo alkenylovou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího vinyl, allyl, 2-fenylethenyl, 2-furylethenyl, 2-pyrrolylethenyl, 2-pyridylethenyl, 2-thienylethenyl nebo nesubstituovanou nebo substituovanou alkinylovou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího ethinylskupinu a propargylskupinu nebo arylovou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího fenyl, tolyl, 4-methoxyfenyl, 3,4-dimethoxyfenyl, 4-fluorfenyl, 4-trifluormethylfenyl, 4chlorfenyl a naftyl nebo heteroaiylovou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího furyl, pyrrolyl a pyridyl nebo cykloalkenylovou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího cyklopentenyl, cyklohexenyl a cykloheptenyl nebo heterocykloalkylskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího oxiranyl, pyrrolidinyl, piperidyl, tetrahyrofuryl a tetrahydropyranyl nebo heterocykloalkenylovou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího dihydrofuryl, dihydropyrrolyl, dihydropyranyl nebo dihydropyridyl;

R² může též představovat nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, arylovou nebo heteroarylovou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího fenyl, tolyl, 4-fluorfenyl, 4-chlorfenyl, 4-methoxyfenyl, bifenylyl, 1-naftyl, 2-naftyl, izopropyl, izobutyl, neopentyl, hexyl, heptyl, cyklohexyl, cyklohexylmethyl, benzyl, fenylethyl, fenylethenyl, krotyl, allyl, vinyl, propargyl, pyridyl, furyl, thienyl, pyrrolidinyl a piperidyl; nebo

R² může též představovat zbytek vzorce RO-, RS- nebo RR'N-, kde R představuje nesubstituovanou nebo substituovanou alkylskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, terc.butyl, pentyl, izopenty, neopentyl, hexyl, izohexyl, heptyl, izoheptyl, oktyl, izoooktyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl a adamantyl nebo alkenylovou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího fenyl a naftyl, nebo heteroarylovou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího furyl, pyrrolyl a pyridyl nebo cykloalkenylovou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího cyklopentenyl, cyklohexenyl a cykloheptenyl nebo heterocykloalkylskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího oxiranyl, pyrrolidinyl, piperidyl, tetrahyrofuryl a tetrahydropyranyl nebo heterocykloalkenylovou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího dihydrofuryl, dihydropyrrolyl, dihydropyranyl a dihyropyridyl; R' představuje atom vodíku nebo R, který je definován výše; cyklickou skupinu RR'N-je zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího aziridinoskupinu, azetidinoskupinu, pyrrolidinoskupinu, piperidinoskupinu a morfolinoskupinu;

přičemž chránící skupina hydroxyskupiny je zvolena ze souboru zahrnujícího methoxymethyl, methoxyethyl, 1-ethoxyethyl, benzyloxymethyl, ((3-trimethylsilylethoxy)methyl, tetrahydropyranyl, 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, terc.butoxykarbonyl, 9-fluorenylmethoxykarbonyl, 2,2,2-trichlorethoxymethyl, trimethylsilyl, triethylsilyl, tripropylsilyl, dimethylethylsilyl, dimethyl(terc.butyl)silyl, diethylmethylsilyl, dimethylfenylsilyl a difenylmethylsilyl;

acylskupina je zvolena ze souboru zahrnujícího acetyl, chloracetyl, dichloracetyl, trichloracetyl a trifluoracetyl, propanoyl, butanoyl, pentanoyl, hexanoyl, heptanoyl, cyklohexankarbonyl, oktanoyl, nonanoyl, dekanoyl, undekanoyl, dodekanoyl, benzoyl, fenylacetyl, naftalenkarbonyl, indolacetyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl a butoxykarbonyl; a

R⁵ a R⁶ tvoří cyklickou strukturu se 2 kyslíkovými atomy taxanové kostry, přičemž tato cyklická skupina je zvolena ze souboru zahrnujícího karbonátový, methylacetalový,

-11CZ 288924 B6 eethylacetalový, propylacetalový, butylacetalový, fenylacetalový, dimethylketalový, diethylketalový, dipropylketalový a dibutylketalový zbytek.

V dalším provedení tohoto vynálezu může R¹ představovat fenyl, tolyl, 4-methoxyfenyl, 3,4dimethoxyfenyl, 4-fluorfenyl, 4-trifluormethylfenyl, 4-hydroxyfenyl, 1-nafty 1, 2-naftyl, pyridyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, N-methylpyrrolyl, 2-fenylethenyl, 2-furylethenyl, 2pyridylethenyl, 2-thienylethenyl, 2-fenylethyl, 2-cyklohexylethyl, cyklohexylmethyl, izobutyl nebo cyklohexyl.

R² může představovat skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího fenyl, tolyl, 4fluorfenyl, 4-chlorfenyl, 4-methoxyfenyl, bifenylyl, 1-naftyl, 2-naftyl, izopropyl, izobutyl, neopentyl, hexyl, heptyl, cyklohexyl, cyklohexylmethyl, benzyl, fenylethyl a fenylethenyl; nebo

R² může též představovat zbytek vzorce RO-, kde R představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, terc.butyl, pentyl, izopentyl, neopentyl, hexyl, izohexyl, cyklohexyl, fenyl, benzyl a 9-fluorenylmethyl; nebo

R² může též představovat zbytek vzorce RR'N-, který je zvolen ze souboru zahrnujícího methylamino, ethylamino, propylamino, izopropylamino, butylamino, izobutylamino, terc.butylamino, neopentylamino, cyklohexylamino, fenylamino nebo benzylamino, dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, dibutylamino, dipentylamino, dihexylamino, dicyklohexylamino, methyl(terc.butyl)amino, cyklohexyl(methyl)amino, methyl(fenyl)amino, pyrrolidino, piperidino nebo morfolino;

R³ a R⁴ představuje vždy skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího vodík, acetyl, chloracetyl, dichloracetyl, trichloracetyl a trifluoracyl, benzoyl, fenylacetyl, akryloyl a krotyl, cinnamoyl, allyl, benzyl, methoxymethyl, methoxyethyl, 1-ethoxyethyl, tetrahydropyranyl, 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, terc.butoxykarbonyl, 9fluorenylmethoxykarbonyl, trimethylsilyl, triethylsily 1 a (terc.butyl)dimethylsilyl;

R⁵ představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího vodík, acetyl, chloracetyl, allyl, benzyl, akryloyl, krotyl a cinnamoyl a R⁶ představuje vodík; přičemž R⁵ a R⁶ mohou být spojeny za vzniku cyklické struktury, v níž seskupení R⁵R⁶ je zvoleno ze souboru zahrnujícího, karbony), propyliden, butyliden, pentyliden, fenylmethyliden, dimethylmethyliden, diethylmethyliden, dipropylmethyliden, dibutylmethyliden, methoxymethyliden, ethoxymethyliden, methylen, ethylen a propylen;

R⁷ představuje benzoylskupinu nebo cyklohexankarbonylskupinu;

R⁸ představuje atom vodíku, 1-ethoxyethyl, 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl, trimethylsilyl, triethylsilyl nebo terc.butyldimethylsilyl.

Jako reprezentativní chránící skupiny hydroxyskupiny je možno uvést methoxymethyl (MOM), methoxyethyl (MEM), 1-ethoxyethyl (EE), benzyloxymethyl, (P-trimethylsilylethoxy)methyl, tetrahydropyranyl, 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl (Troc), benzyloxykarbonyl (CBZ), terc.butoxykarbonyl (t-BOC), 9-fluorenylmethoxykarbonyl (FMOC), 2,2,2-trichlorethoxymethyl, trimethylsilyl, triethylsilyl, tripropylsilyl, dimethylethylsilyl, dimethyl(terc.butyl)silyl, diethylmethylsilyl, dimethylfenylsilyl a difenylmethylsilyl, acetyl, chloracetyl, dichloracetyl, trichloracetyl nebo trifluoracetyl.

Kondenzační reakce bakatinu obecného vzorce III nebo IV s β-laktamem obecného vzorce V, která je znázorněna ve schématu III a IV, probíhá na skupině alkoxidu alkalického kovu umístěné na hydroxyskupině v poloze C-13 bakatinu obecného vzorce III nebo na hydroxyskupině

-12CZ 288924 B6 v poloze C-14 bakatinu obecného vzorce IV. Alkoxidy lze snadno připravit reakcí příslušného bakatinu s bází obsahující alkalický kov.

Jako reprezentativní báze obsahující alkalický kov je možno uvést natriumhexamethyldisilazid, kaliumhexamethyldisilazid, lithiumhexamethyldisilazid, natriumdiizopropylamid, kaliumdiizopropylamid, lithiumdiizopropylamid a natriumhydrid v suchém aprotickém organickém rozpouštědle. Jako vhodná aprotická organická rozpouštědla je v této souvislosti možno uvést tetrahydrofuran (THF), dioxan, ether, dimethoxyethan (DME), diglym, dimethyformamid, (DMF) nebo směsi těchto rozpouštědel s hexanem, toluenem a xylenem. Kondenzace se přednostně provádí při teplotě v rozmezí od asi -100 do asi 50 °C, a zvláště výhodně v rozmezí od asi -50 do asi 25 °C.

Tato kondenzační reakce se také přednostně provádí pod atmosférou inertního plynu, jako je dusík nebo argon. Množství báze použité na reakci je přednostně přibližně ekvivalentní množství bakatinu, pokud se používá rozpustných bází, jako je natriumhexamethyldisilazid, kaliumhexamethyldisilazid, lithiumhexamethyldisilazid, natriumdiizopropylamid, kaliumdiizopropylamid a lithiumdiizopropylamid. Použití mírného nadbytku báze nemá na reakci nepříznivý vliv. Pokud se používá heterogenních bází, jako je natriumhydrid a kaliumhydrid, přednostně se používá 5 až 10 ekvivalentů báze vzhlede k množství bakatinu.

Kondenzace na skupině alkoxidu kovu bakatinu se obvykle provádí tak, že se k derivátu bakatinu přidá roztok β-laktamu v suchém aprotickém organickém rozpouštědle, jaké bylo popsáno výše, přednostně při teplotě v rozmezí od asi -100 do 50 °C a s výhodou od asi -50 do 25 °C. Směs reakčních složek se míchá 15 minut až 24 hodin a postup a dokončení reakce je možno monitorovat známými metodami, jako je chromatografie na tenké vrstvě (TLC). Po úplném spotřebování omezující reakční složky se reakční směs rozloží přídavkem chladného roztoku chloridu sodného. Surová reakční směs se zpracuje za použití standardních izolačních postupů, které jsou obecně známy odborníkům v tomto oboru, a tak se získá odpovídající taxan. Poměr βlaktamu k bakatinu leží v rozmezí od 2 : 1 do 1 : 2. Přednostně se používá poměru přibližně 1 : 1, poněvadž je ekonomičtější a dostatečně účinný ale hodnota tohoto poměru nemá rozhodující vliv na reakci. Pod pojmem „zpracování reakční směsi“ se rozumí rutinní a izolační postup, kterého se používá pro oddělení produktu z reakční směsi.

Potom se mohou standardními postupy, které jsou obecně známy odborníkům v tomto oboru, odštěpit, chránicí skupiny hydroxylových skupin, a tak se získají požadované deriváty taxanu. Tak například 1-ethoxyethyl a triethylsilylskupinu je možno odštěpit za 36 hodin působením 0,5N kyseliny chlorovodíkové při teplotě místnosti. Skupinu Troc lze odštěpit přídavkem zinku a kyseliny octové v methanolu. Tato reakce je při 60 °C skončena za 1 hodinu, aniž by došlo k narušení jiných funkčních skupin nebo kostry taxanu. Jiný způsob deprotekce spočívá v působení fluridových iontů na triizopropylsilylskupinu (TIPS) nebo (terc.butyl)dimethylsilylskupinu (TBDMS).

Sloučeniny podle vynálezu je možno zpracovávat na farmaceutické prostředky nebo převádět na farmaceuticky vhodné soli, zejména netoxické farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami nebo vhodné soli s bázemi. Tyto soli je možno vyrábět konvenčními chemickými metodami ze sloučenin podle vynálezu.

Obvykle se soli vyrábějí tak, že se na volnou bázi nebo kyselinu působí stechiometrickým množstvím nebo nadbytkem požadované solitvomé anorganické nebo organické kyseliny ve vhodném rozpouštědle nebo v různých kombinacích rozpouštědel. Jako příklad je možno uvést postup, při němž se volná báze rozpustí ve vodném roztoku vhodné kyseliny a ze vzniklé směsi se standardními technologiemi získá sůl, například tak, že se roztok odpaří. Alternativně se může volná báze rozpustit v organickém rozpouštědle, jako je nižší alkanol, ether, alkylester nebo jejich směs, například methanol, ethanol, diethylether, ethylacetát, roztok ethylacetátu v diethyletheru apod., načež se na vzniklý roztok působí vhodnou kyselinou za vzniku odpovídající soli.

-13CZ 288924 B6

Tato sůl se izoluje standardními technologiemi, například tak, že se požadovaná sůl po spontánní separaci z roztoku odfiltruje, nebo tak, že se vysráží přídavkem rozpouštědla, v němž je sůl nerozpustná a potom se vysrážená sůl oddělí.

Díky antineoplastické účinnosti je možno taxanových sloučenin podle vynálezu používat při léčbě různých druhů rakoviny. Tyto nové sloučeniny je možno podávat ve formě tablet, pilulí, práškových směsí, kapslí, injekčních prostředků, roztoků, čípků, emulzí, disperzí, krmivových premixů a jiných vhodných prostředků. Farmaceutické prostředky na bázi sloučenin podle vynálezu obvykle obsahují směs této sloučeniny s vhodným netoxickým farmaceutickým organickým nebo anorganickým nosičem. Dávkovači forma obvykle obsahuje asi 0,01 až 2 500 mg nebo více, přednostně 50 až 500mg účinné přísady. Jako obvyklé farmaceuticky vhodné nosiče je například možno uvést mannitol, močovinu, dextrany, laktózu, bramborový a kukuřičný škrob, stearan hořečnatý, mastek, rostlinné oleje, polyalkylenglykoly, ethylcelulózu, poly(vinyl)pyrrolidon, uhličitan vápenatý, ethyloleát, izopropylmyristát, benzylbenzoát, uhličitan sodný, želatinu, uhličitan draselný, kyselinu křemičitou a jiné běžně používané vhodné nosiče. Tyto farmaceutické prostředky také obsahují netoxické pomocné přísady, jako jsou emulgátory, konzervační činidla, smáčedla apod., jako je například sorbitanmonolaurát, triethanolaminoleát, polyoxyethylenmonostearát, glyceryltripalmitát, dioktylnatriumsulfosukcinát apod.

Sloučeniny podle vynálezu je také možno lyofilizovat a popřípadě mísit s jinými farmaceuticky vhodnými excipienty za účelem výroby prostředků, které se hodí pro parenterální injekční podávání. Před takovým podáváním se prostředek tohoto typu rekonstituuje ve vodě (normální vodě nebo fyziologickém solném roztoku) nebo ve směsi vody a organického rozpouštědla, jako je propylenglykol, ethanol apod.

Podávaná dávka, ať již seč jedná o jednorázovou dávku, několikanásobnou dávku nebo denní dávku, bude samozřejmě závislá na konkrétně použité sloučenině podle vynálezu, poněvadž sloučeniny podle vynálezu vykazují různou účinnost. Jako další parametry, na nichž bude podávaná dávka závislá, je možno uvést zvolenou cestu podávání, velikost příjemce a povahu pacientovy choroby. Podávaná dávka není omezena určitými hranicemi, nýbrž se bude obvykle jednat o účinné množství nebo molámí ekvivalent fyziologicky účinné volné formy vzniklé z podaného prostředku po metabolickém uvolnění účinného léčiva, aby se dosáhlo požadovaných farmakologických a fyziologických účinků.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. Pro rozsah ochrany jsou rozhodující připojené patentové nároky.

Příklady provedení vynálezu β-Laktamy obecného vzorce VI se získají způsob znázorněným ve schématu I cyklokondenzací chirálního enolátu s aminem. Při této reakci se silyloxyacetát (A) nechá reagovat s iminem nebo aldiminem (B) a (B') za přítomnosti báze, jako je lithiumdiizopropylamid nebo lithiumhexamethyldisilazid. Způsoby získávání výchozích látek (A) a (B) nebo (B') jsou popsány v příkladech 1 až 12. Látky, kterých se používá v příkladech 1 až 12 pro přípravu sloučenin (A) a (B) nebo (B') jsou snadno obchodně dostupné.

Příklad 1

Příprava (-)-(1 R,2S)-2-fenyl-l-cyklohexyltriizopropylsilyloxyacetátu (A)

Roztok (-)-(lR,2S)-2-fenyl-l-cyklohexylhydroxyacetátu (851 mg, 3,63 mmol) se vyrobí tak, že se benzyloxyacetylchloridem esterifíkuje (-)-(lR,2S)-2-fenyl-l-cyklohexanol a získaný

-14CZ 288924 B6 produkt se podrobí hydrogenylýze. Poté se triizopropylsilylchlorid (840 mg, 4,36 mmol) a imidazol (618 mg, 9,08 mmol) v dimethylformamidu (DMF, 1,7 ml) míchá 12 až 20 hodin při teplotě místnosti. Získaná směs se nalije do pentanu (25 ml) a promyje vodou a roztokem chloridu sodného. Spojené organické vrstvy se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Surový produkt se podrobí přečištění na krátkém sloupci silikagelu za použití směsi hexanu a chloroformu v poměru 3 : 1, jako elučního činidla. Získá se čistý (-)-(lR,2S)-2-fenyl-l-cýklohexyltriizopropylsilyloxyacetát (1,35 g, 95% výtěžek ve formě bezbarvého oleje.

Identifikační údaje pro shora uvedený triizopropylsilyloxyacetát jsou uvedeny níže:

[a]²⁰ _d = -17,1° (c = 3,15, CHC1₃),

IR (in substancia) 1759, 1730 ('CO) cm’¹, 'H NMR (CDCI3): δ 0,93 - 0,99 (m, 21H), 1,30 - 1,62 (m, 4H), 1,72 - 2,0 (m, 3H), 2,10 - 2,19 (m, 1H), 1,66 (dt, J = 11,5, 4,0 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 4,07 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 5,07 (dt, J = 10,6, 4,0 Hz, 1H), 7,16 - 7,30 (m, 5H).

Analýza pro C2₃H_3gO₃Si: vypočteno: C 70,72, H 9,81;

nalezeno: C 70,79, H 9,85.

Příklad 2 až 4

Příprava N-trimethylsilyliminů (B)

N-Trimethylsilylaldiminy, kterých se používá v cyklokondenzačních postupech, je možno snadno získat reakcí lithiumhexamethyldisilazidu s aldehydy. Typický postup výroby Ntrimethylsilylbenzaldiminů je popsán níže.

K 75 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při 0 °C pod atmosférou dusíku přidá 17,29 ml (75 mmol) hexamethyldisilazenu a 30 ml (75 mmol) n-butyllithia (2,5M v hexanu). Směs se míchá 1 hodinu, načež se k ní přidá při teplotě místnosti 7,65 ml (75 mmol) benzaldehydu. Získaná směs se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem, načež se k ní injekční stříkačkou přidá čerstvě předestilovaný trimethylsilylchlorid (9,52 ml, 75 mmol). Získaná směs se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem. V průběhu tohoto procesu vznikne bílá sraženina. Reakční směs se poté ochladí na teplotu místnosti a kapalná vrstva se injekční stříkačkou převede do destilační nádoby pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získaný olejovitý zbytek se předestiluje za sníženého tlaku (68 °C/133,3 Pa). Získá se čistý N-trimethylsilylbenzaldimin ve formě světle žlutého oleje (10,6 g, 80 %), který má identifikační data uvedená níže.

’H NMR (CDClj): δ 0,18 (s, 9H), 7,33 - 7,36 (m, 3H), 7,72 - 7,75 (m, 2H), 8,89 (s, 1H).

^,3C NMR (CDC1₃): δ-1,25, 128,34, 128,39,131,96, 138,70, 168,32.

Stejným způsobem se vyrobí z 4-methoxybenzaldehydu N-trimethylsilyl-(4-methoxy)benzaldimin a z 3,4-dimethoxybenzaldehydu N-trimethylsilyl(3,4-dimethoxy)benzaldimin ve výtěžcích 78-82 %. Identifikační data těchto iminů jsou uvedena dále, jednotlivě za každou z těchto sloučenin.

Příklad 3

N-Trimethylsilyl-(4-methoxy)benzaldimin

Světle žlutý olej, teplota varu 105 °C/53,32 Pa.

-15CZ 288924 B6 'H NMR (CDClj): δ 0,00 (s, 9H), 3,60 (s, 3H), 6,69 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,66 (s, IH).

Příklad 4

N-Třimethylsilyl-(3,4-dimethoxy)benzaldimin

Bezbarvý olej, teplota varu 140 °C/26,66 Pa.

Ή NMR (CDC1₃): δ 0,00 (s, 9H), 3,67 (s, 3H), 7,71 (s, 3H), 6,65 (d, J = 8,2 Hz, IH), 7,01 (dd, J = 8,2,1,8 Hz, IH), 7,22 (d, J = 1,8 Hz, IH), 8,63 (s, IH).

Příklad 5 až 15

Příprava N-(4-methoxyfenyl)aldiminů (B')

Typickým postupem přípravy shora uvedených sloučenin je příprava N-(4-methoxyfenylX4fluor)benzaldiminů, která je popsána dále.

K roztoku 4,81 g (39 mmol) p-anisidinu v 60 ml dichlormethanu se přidá 4,85 g (39 mmol) 4fluorbenzaldehydu. Získaná směs se míchá s bezvodým síranem hořečnatým 15 hodin při teplotě místnosti. Dehydratační činidla se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se surový imin, který se překrystaluje ze směsi hexan/dichlormehan. Získá se 7,69 g (86 %) čistého N-(4-methoxyfenyl)(4-fluor)benzaldiminu ve formě bílých jehliček.

Identifikační data pro tento imid jsou uvedena níže.

Teplota tání 99 °C.

'H NMR (CDCI3): δ 3,82 (s, 3H), 6,92 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,13 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,88 (dd, J = 8,6, 5,7 Hz, 2H), 8,39 (s, IH).

Za použití stejného postupu se připraví další N-(4-methoxyfenyl)aldiminy ve vysokém výtěžku. Identifikační data pro tyto iminy jsou uvedena dále, jednotlivě za každou z těchto sloučenin.

Příklad 6

N-(4-Methoxyfenyl)benzaldimin

Bílá pevná látka, teplota tání 71 až 72 °C.

*H NMR (CDC1₃): δ 3,93 (s, 3H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,46 (m, 3H), 7,87 (m, 2H), 8,48 (s, IH).

Příklad 7

N-(4-Methoxyfenyl)(4-trifluormethyl)benzaldimin

Bílé jehličky, teplota tání 124 °C.

-16CZ 288924 B6 'H NMR (CDC1₃): δ 3,81 (s, 3H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,39 (s, 1H).

Příklad 8

N-(4-Methoxyfenyl)furfunalaldimin

Žlutý pelety, teplota tání 6á až 70 °C.

’H NMR (CDCI3): δ 3,82 (s, 3H), 6,54 (dd, J = 3,5, 1,8 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H).

Příklad 9

N-(4-Methoxyfenyl)-3-fenylpropenaldimin

Žluté vločky, teplota tání 119 až 121 °C.

’H NMR (CDCI3): δ 3,81 (s, 3H), 6,90 - 7,60 (m, 7H), 8,28 (m, 1H) (směs stereoizomerů asi 1:1).

Příklad 10

N-(4-Methoxyfenyl)-3-(2-furyl)propenaldimin

Žluté jehličky, teplota tání 71 až 73 °C.

’H NMR (CDCI3): δ 3,78 (s, 3H), 6,45 (dd, J = 3,4,1,6 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,98 (dd, J = 15,8, 8,7 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 1,6 Hz), 8,20 (d, J = 8,7 Hz, 1H).

Příklad 11

N-(4-Methoxyfenyl)-3-methylbutanaldimin

Žlutý olej;

’H NMR (CDCI3): δ 1,02 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 2,03 (m, 1H), 2,33 (dd, J = 6,9, 5,3 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,86 (t, J = 5,3 Hz, 1H).

Příklad 12

N-(4-Methoxyfenyl)cyklohexylacetaldimin

Žlutý olej;

'H NMR (CDCI3): δ 1,00 - 1,80 (m, 11H), 2,34 (dd, J = 6,7, 5,4 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,86 (t, J = 5,4 Hz, 1H),

IR (in substancia) 3033-2849,1505,1244,1038,803 cm’¹.

-17CZ 288924 B6

Cyklokondenzačními reakcemi chirální enolát-imin se získají 4-substituované-2-azetidinony (VI) a (VI'), jak je to znázorněno ve schématu 1. Další azetidinony, které obsahují rozdílné substituenty R¹ se vyrobí stejnými postupy, jaké jsou popsány dále v příkladech 13 a 15. Identifikační data pro tyto azetidinony jsou charakterizovány v příkladech 14 a 16 až 20 v odpovídajícím pořadí.

Příklady 13 až 14

Příprava (3R,4S)-3-silyloxy-4-substituovaných-2-azetidinonů (VI)

Typickým postupem shora uvedených sloučenin je příprava (3R,4S)-3-triizopropylsilyloxy-4fenyl-2-azetidinonu (Via), která je popsána dále.

K roztoku 645 pg (4,6 mmol) diizopropylaminu v 10 ml tetrahydrofuranu se při 0°C přidá 1,85 ml roztoku n-butyllithia (4,6 mmol, 2,5M). Získaný roztok se míchá 1 hodinu při 0 °C, načež se k němu během 1 hodiny při -78 °C kanylou přidá 1,5 g (3,8 mmol) (-) TIPS esteru v 15 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 2 hodiny při této teplotě a poté se k ní při -95 °C během 2 hodin přidá 817 mg (4,6 mmol) N-trimethylsilylbenzaldiminu v 15 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá přes noc při této teplotě a potom se nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se rozloží nasyceným roztokem chloridu amonného. Vodná vrstva se extrahuje etherem. Organická vrstva se promyje 3% kyselinou chlorovodíkovou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Surový olej se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 1 : 5, jako elučního činidla. Získá se 1,03 g (84%) (3R,4S)-3-triizopropylsilyloxy-4-fenyl-2-azetidinonu (Via) ve formě bílé pevné látky.

Identifikační data sloučeniny (Via) jsou uvedena níže.

Teplota tání 76 až 77 °C, [a]²⁰ _d = +52,7° (c = 1,00, CHC1₃) ’H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 0,98 - 1,02 (m, 21H), 4,36 (dd, J = 4,6, 8,3, Hz, 1H), 5,09 (dd, J = 2,3, 4,6 Hz, 1H), 6,29 (dd, J = 8,3, 16,0 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,83 (bs, 1H), 7,23 - 7,39 (m, 5H).

¹³CNMR(75 MHz, CDC1₃): δ 11,79, 17,61, 17,66, 58,34, 79,86, 126,05, 126,45, 127,9, 128,56, 134,41, 136,30,169,69

IR (in substancia) 3262, 3032, 3944, 2865,1748,1672, 1623 cm'¹.

Analýza pro C₂₀H₃iNO₂Si: vypočteno: C 69,52, H 9,04, N 4,05; nalezeno: C 69,75, H 9,02, N 3,89.

Příklad 14 (3R,4S)-3-triizopropylsilyloxy-4-(2-fenylethenyl)-2-azetidinon (VIb) % bezbarvá kapalina;

’H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 0,98 - 1,02 (m, 21H) 4,36 (dd, J = 4,6, 8,3 Hz, 1H), 5,09 (dd, J = 2,3, 4,6 Hz, 1H), 6,29 (dd, J = 8,3, 16,0 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,89 (bs, 1H), 7,23 - 7,39 (m, 5H).

-18CZ 288924 B6 ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃): δ 11,79, 17,61, 17,66, 58,34, 79,86, 126,05, 126,45, 127,90, 128,56, 134,41, 136,30,169,69.

IR (in substancia) 3262, 3032, 2944,2865, 1748,1672, 1623 cm'¹.

Analýza pro C20H31NO2SÍ:

vypočteno: C69,52, H 9,04, N 4,05;

nalezeno. C 69,75, H 9,02, N 3,89.

Příklad 15 až 20

Příprava (3R,4S)-l-(4-inethoxyfenyl)-3-silyloxy-4-substituovaných-2-azetidinonů (Ví)

K roztoku 2,51 mmol diizopropylaminu v 15 ml tetrahydrofúranu se při -10 °C přidá 2,51 ml roztoku n-butylithia (2,5M v tetrahydrofúranu). Po 30 minutách se vytvoří lithiumdiizopropylamid (LDA) a roztok se ochladí na -95 °C. K ochlazenému roztoku se přidá roztok 2,17 mmol chirálního esteru v 5 ml tetrahydrofúranu. Ke směsi se po 1 hodině přidá roztok 2,5 mmol vhodného iminu ve 3 ml tetrahydrofúranu. Směs se míchá přes noc při -95 °C a potom reakce se monitoruje chromatografií na tenké vrstvě nebo *H NMR. Reakční směs se rozloží nasyceným roztokem chloridu amonného a v rotačním odpařováku se odstraní tetrahydrofúran. Ke zbytku se přidá ether (10 ml) a vodná vrstva se extrahuje etherem (10 ml x 3). Po vysušení a odpaření rozpouštědla se získá surový produkt, který se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 10 : 1, jako elučního činidla. Získá se odpovídající čistý β-laktam. Enantiomemí nadbytek se stanoví vysokotlakou kapalinovou chromatografií na sloupci CHIRALCEL OD za použití směsi n-hexanu a izopropylalkoholu (iPrOH) v poměru 90 : 10, jako elučního činidla.

Příklad 15 (3R,4S)-4-(Izobutyl)-l-(4-methoxyfenyl)-3-triizopropyIsilyloxy-2-azatidinon (VT-c) %, světle žlutá pevná látka, teplota tání 59 až 60 °C, [a]²⁰ _D = +60,46° (c = 1,26, CHCI3), ’H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 0,96 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 6,4 Hz, 3h), 1,10 - 1,30 (m, 21H), 1,60 - 1,68 (m, 1H), 1,70 - 1,92 (m, 2H), 3,75 (s, 3), 4,16 - 4,22 (m, 1H), 5,06 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 9,0 Hz, 2H), ¹³CNMR (75 MHz, CDCI3): δ 12,34, 17,82, 17,91, 22,18, 23,37, 25,34, 35,89, 55,50, 57,33, 76,34, 114,52, 118,73, 131,00, 156,29, 165,58,

IR (KBr) 2946, 1741, 1513, 1458, 1249 cm’¹.

Analýza pro C23H39NO3S1: vypočteno: C 68,10, H 9,70, N 3,45; nalezeno: C 68,26, H 9,85, N 3,35.

Příklad 16 (3R,4S)-4-(Cyklohexylmethyl)-l-(4-methoxyfenyl)-3-triisopropylsilyloxy-2-azatidinon (VId) %, pevná látka o nízké teplotě tání; [a]²⁰ _D = +43,7° (c = 0,92, CHCI3),

-19CZ 288924 B6 ’Η NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 0,85 - 1,95 (m, 34H), 3,78 (s, 3H), 4,19 - 4,25 (m, 1H), 5,05 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 9,0 Hz, 2H), ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃): δ 12,15, 17,76, 17,83, 26,12, 26,22, 26,47, 32,84, 34,22, 34,51, 55,36, 56,41,76, 13, 114,30, 118,45, 130,81, 155,99, 165,55,

IR(in substancia): 2925-2865, 1749, 1513, 1464, 1448, 1389, 1246, 1174, 1145, 1128, 939, 882 828, 684 cm¹.

Analýza pro C₂₆H4₃NO₃Si:

vypočteno: C 70,06, H 9,72, N 3,14;

nalezeno. C 69,91, H 9,71, N 3,02.

Příklad 17 l-(4-Methoxyfenyl)-3-triisopropylsilyloxy-4-(4-fluorfenyl)-2-azetidinon (IV- f)

Bílá pevná látka, teplota tání 121 až 122 °C, [a]²⁰ _d - +82,5 (c = 0,724, CHC1₃), 'H NMR (CDC1₃): δ 0,82 - 0,84 (m, 18H), 0,86 - 1,01 (m, 3H), 3,62 (s, 3H), 5,02 (d, J = 4,9 Hz,

1H), 5,11 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 6,9 Hz, 2h), 6,96 - 7,25 (m, 6H),

IR (CHC1₃) 3050,2974,2868, 1748 cm·'.

Analýza pro C₂₅H₃₄NO₃FSi:

vypočteno: C 67,69, H 7,72, N 3,16;

nalezeno: C 67,77, H 7,83, N 3,19.

Příklad 18 l-(4—Methoxyfenyl)-3-triizopropylsilyloxy-4-(4-trifluormethylfenyl)-2-azatidinon (VF-g)

Bílá pevná látka, teplota tání 132 až 133 °C, [cc]²°d⁼ +89,7° (c = 0,925, CHC1₃), ’H NMR (CDClj): δ 0,87 - 1,15 (m, 21H), 3,74 (s, 3H), 5,21 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 5,27 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 2H),

IR (CHClj) 3050,2975, 2868, 1750, 878 cm¹.

Analýza pro C₂₆N₃₄NO₃F₃Si:

vypočteno: C 63,26, H 6,94, N 2,84;

nalezeno: C 63,36, H 7,13, N 2,88.

Příklad 19 l-(4-Methoxyfenyl)-3-triizopropylsilyloxy-4-2(-furyl)-2-azetidinon (VI-h)

Bílá pevná látka, teplota tání 109 až 110 °C, [a]²⁰ _D = -86,2° (c = 1,4, CHC1₃), ‘H NMR (CDC1₃): δ 0,98 - 1,10 (m, 21H), 3,75 (s, 3H), 5,20 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 6,35 - 6,40 (m, 2H), 6,81 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,42 (m, 1H),

-20CZ 288924 B6 ¹³C NMR (CDC1₃): δ 11,96, 17,52, 17,57, 55,43, 57,19, 78,13, 110,23, 110,63, 114,44, 118,55, 131,08, 142,80, 148,51, 156,45, 165,27,

Analýza pro C23H33NO4SÍ:

vypočteno: C 66,47, H 8,00, N 3,37;

nalezeno: C 66,56, H 8,13, N 3,30.

Příklad 20 l-(4-Methoxyfenyl)-3-triizopropylsilyloxy-4-{2-(2-furyl)ethenyl}-2-azetidinon (VI'—i)

Bílá pevná látka, teplota tání 103,5 až 105,5 °C. [a]²⁰ _D = -128,4° (c = 2,8, CHCI3), *H NMR (CDCI3): δ 1,05 - 1,90 (m, 21H), 3,76 (s, 3H), 4,69 (dd, J = 4,9, 8,6 Hz, 1H), 5,25 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 6,25 (dd, J = 8,6, 16,0 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,37 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,83 (m, 2H), 7,34 - 7,41 (m, 3H), ¹³CNMR (CDCIj): δ 12,11, 17,70, 17,74, 55,54, 61,94, 77,18, 78,45, 107,88, 108,42, 111,26, 114,54, 118,70, 123,46, 123,82, 142,46, 190,99

IR (KBr) 21948,2866,1743, 1513, 1389, 1246, 1181, 1120 cm'¹.

Analýza pro C25H35NO4SÍ: vypočteno: C 67,99, H 7,99, N 3,17; nalezeno: C 68,07, H 7,94, N 3,10.

Transformace β-laktamových meziproduktů (VI') na β-laktamy (VI), jak je ilustrována ve schématu 1, je popsána v příkladech 21 až 23. Takto získané azetidinony, tj. (Víc) až (Vij) ilustrací rozdílné skupiny R¹. Identifikace data pro sloučeniny (Víc) až (Vij) jsou uvedena za každou sloučeninou.

Příklady 21 až 23

Transformace N-(4-methoxyfenyl)-P-laktamů (VI') na β-laktamy (VI)

K roztoku 0,24 mmol l-(4-methoxyfenyl)-^laktamu v acetonitrilu (20 ml) se při -15 °C během 20 minut přidá 0,65 mmol dusičnanu ceritoamonného (CAN) v 10 ml acetonitrilu a 20 ml vody. Získaná směs se extrahuje ethylcetátem (15 ml x 2). Spojené organické vrstvy se promyjí postupně vodou (7 ml), 5% roztokem síranu sodného (10 mix2), 5% roztokem uhličitanu sodného (10 ml) a roztokem chloridu sodného (5 ml). Získaná směs se vysuší a za sníženého tlaku se zní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se odbarví aktivním uhlím, čímž se získá surový produkt. Tento produkt se dále přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 3:1, jako elučního činidla, čímž se získá N-deprotekovaný βlaktam.

Příklad 21 (3R,4S)-4-(Izobutyl)-3-triizopropylsilyloxy-2-azetidinon (Víc) %, žlutý olej, [a]²⁰ _D = +35,45° (c = 1,33, CHC1₃), *H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3h), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,05 - 1,25 (m 22H), 1,52 (m, 1H), 1,67 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 4,96 (dd, J = 4,8, 2,4 Hz, 1H), 6,02 (bs, 1H),

-21CZ 288924 B6 ^l3C NMR (75 MHz, CDC1₃): δ 12,12, 17,72, 17,80, 22,29, 23,08, 25,35, 39,08, 54,45, 78,04, 170,00,

IR (in substancia) 3238, 1759,1465,1184 cm^-1.

Analýza pro Ci₆H₃₃NO₂Si:

vypočteno: C 64,16, Η 11,10, N 4,68;

nalezeno: C 64,17, H 10,95, N 4,47.

Příklad 22 (3R,4S)-4-(Cyklohexylmethyl)-3-triizopropylsilyloxy-2-azetidinon (Vid) %, žlutý olej, [a]²⁰ _D - +12,44° (c = 1,46 CHC1₃), *H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 0,97 - 1,25 (m, 32H), 1,40 - 1,70 (m, 2H), 3,80 (dt, J = 8,4, 4,8 Hz, 1H), 4,95 (dd, J = 4,8, 2,4 Hz, 1H), 6,05 (bs, 1H), ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃): δ 12,06, 17,77, 17,82, 26,16, 26,25, 26,46, 33,15, 33,82, 34,85, 37,72, 53,89, 77,98, 169,98,

IR(in substancia) 3238, 1759, 1465, 1184 cm’¹.

Analýza pro Ci9H₃₇NO₂Si:

vypočteno: C 67,20, Η 10,98, N 4,12; nalezeno: C 67,40, Η 10,79, N 3,98.

Příklad 23

Příprava (3R,4S)-3-triizopropylsilyloxy-4-(2-cyklohexylethyl)-2-azetidinonu (Vij)

Směs sloučeniny (VIb) (100 mg, 0,29 mmol) vmethanolu (10 ml) a 5% rhodia na uhlíku (10 mg), jako katalyzátoru, se hydrogenuje při 50 °C a tlaku vodíku 5,5 MPa po dobu 20 hodin. Poté se ze směsi odfiltruje katalyzátor a za sníženého tlaku se odpaří rozpouštědlo. Zbytek se přečistí na krátkém sloupci silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 5 :1, jako elučního činidla. Získá se 95 mg (výtěžek 93 %) sloučeniny Vij ve formě bezbarvé kapaliny.

[a]²⁰ _D = -162,3° (c = 1,46, CHC1₃), ’H NMR (CDC1₃): δ 1,07 - 1,72 (m, 36H), 3,61 - 3,67 (m, 1H), 4,94 (dd, J = 2,4, 4,8 Hz, 1H), 6,42 (bs, 1H), ^l3C NMR (CDC1₃): δ 12,02,17, 79,26,31,26,60,27,54,33,19,33,39,33,54,37,71, 56,44,77,74, 170,15,

IR (in substancia) 3236 (TMH), 2925,2866,1760 ('CO), 1464,1451,1384,1348,1244 cm’¹.

Analýza pro C₂₇H₃₉NO₃Si: vypočteno: C 71,48, H 8,66, N 3,09; nalezeno: C 71,35, H 8,66, N 3,01.

Konverze 3-TIPSO-4—substituovaných-2-azetidinonů nebo β-laktamů VI na β-laktamy VII, jak je ilutrována ve schématu 2, se provádí postupy popsanými v příkladech 24 až 28. Identifikační data pro každý β-laktam (Vila) až (Vile) následují za každou sloučeninou.

-22CZ 288924 B6

Příklady 24 až 28

Příprava 3-hydroxy-4-substituovaných-2-azetidinonů (VII)

K roztoku 2,6 mmol 3-triizopropylsilyloxy-4-substituovaného-2-azetidinonu ve 20 ml tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti přidá 3,1 mmol (1M v tetrahydrofuranu) n-butylfluorid (NBu₄F). Po 5 hodinách se ze směsi odpaří rozpouštědlo a surový olej se přímo přečistí chromatografíí na silikagelu za použití směsi ethylcetátu a hexanů v poměru 5 : 1, jako elučního činidla. Získá se 3-hydroxy-4-substituovaný-2-azetidinon.

Příklad 24 (3R,4S)-3-Hydroxy-4-fenyl-2-azetidinon (Vila)

100 %, bílá pevná látka, teplota tání 189 až 190 °C, [a]²⁰ _D = +181,6° (c = 0,5, CHC1₃), 'H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 4,84 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,25 - 7,35 (m, 5H),

IR (KBr) 3373, 32,52,1732,1494 cm¹.

Analýza pro C9H9NO2: vypočteno: C 66,25, N 5,56, N 8,58 %; nalezeno: C 66,42, H 5,74, N 8,62%.

Příklad 25 (3R,4S)-3-Hydroxy-4-(2-fenylethenyl)-2-azetidinon (Vllb) % bílá pevná látka, teplota tání 143 až 144 °C, [a]²⁰ _D = +21,9° (c = 1,05, Mech), *H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 4,35 (dd, J = 0,8,4,7, 7,7 Hz, 1H), 4,93 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,28 (dd, J = Ί,Ί, 16,0 Hz, 1H), 7,18 - 7,43 (m, 5H).

¹³C NMR (75 MHz, CD₃OD): δ 58,95, 79,63, 126,83, 127,58, 128,88, 129,61, 135,28, 137,96, 172,79,

IR (KBr) 3320, 32,76,1754,1464 cm'¹.

Analýza pro CnHiNO₂:

vypočteno: C 69,83, H 5,86, N 7,40;

nalezeno: C 69,72, H 5,92, N 7,24.

Příklad 26 (3R,4S)-3-Hydroxy-4-(izobutyl)-2-azetidinon (Vile) %, bílá pevná látka, teplota tání 141 až 142 °C,

-23CZ 288924 B6 [a]²⁰ _D = +26,6° (c = 0,70, MeOH), *H NMR (300 MHz, MeOH-d₄): δ 0,94 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,45 (m, 2H), 1,71 (septet, J = 6,6 Hz, 1H, 3,75 (m, 1H), 4,79 (d, J = 4,7 Hz, 1H), ^,3C NMR (75 MHz, MeOH-d₄): δ 22,62, 23,48,26,53, 39,90, 55,47, 77,76,173,18, IR (KBr) 3274,3178, 1762, 1685, 1155 cm'¹.

Analýza pro C7H13NO2:

vypočteno: C 58,72, H 9,15, N 9,79;

nalezeno: C 58,55, H 9,41, N 9,69.

Příklad 27 (3 R,4S)-4-(Cyklohexylmethyl)-3-hydroxy-2-azetidinon (Vild) %, bílá pevná látka, teplota tání 147 až 148 °C, [α]²% = + 8,73° (c = 0,573, CHCI3), 'H NMR (300 MHz, MeOH-d₄): δ 0,88 - 1,82 (m, 13H), 3,78 (m, 1H), 4,79 (d, J = 4,7 Hz, 1H), ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆): δ 27,29, 27,41, 27,41, 27,48, 34,07, 35,06, 36,11, 38,52, 55,02, 77,65, 173,22

IR (KBr) 3301,3219, 215, 2847, 174, 1694, 1168 cm'¹.

Analýza pro C10H17NO2:

vypočteno: C 65,54, H 9,35, N 7,64;

nalezeno: C 65,72, H 9,46, N 7,42.

Příklad 28 (3R,4S)-4-Cyklohexyl-3-hydroxy-2-azetidinon (Vile)

Suspenze 500 mg (3,06 mmol) 4-fenyl-3-hydroxy-2-azetidinonu Via a 15 mg rhodia na uhlíku v 10 ml methanolu se zahřívá v autoklávu na 90 °C za tlaku 5,5 MPa. Po 5 dnech se tlak vodíku uvolní a katalyzátor se odstraní filtrací přes celit. Z filtrátu se odpaří rozpouštědlo a získaná pevná látka se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se 440 mg (85 %) sloučeniny Vile ve formě pevné bílé látky.

Bílá pevná látka, teplota tání 140 až 140,5 °C, [a]²⁰ _D = +62,1° (c = 0,66, CH₃OH), ’H NMR (250 MHz, MeOH-tU): δ 0,75 - 1,10 (m, 2H), 1,12 - 1,35 (m, 3H), 1,40 - 2,00 (m, 6H), 3,28 (dd, J = 9,7,4,6 Hz, 1H), 4,81 (d, J = 4,6 Hz, 1H), ’H NMR (250 MHz, DMSO-de): δ 0,75 - 1,00 (m, 2H), 1,10 - 1,35 (m, 3H), 1,37 - 1,55 (m, 1H), 1,58 - 1,85 (m, 5H), 3,10 (dd, J = 9,6, 4,7 Hz, 1H), 4,67 (m, 1H), 5,87 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,21 (bs, 1H), ^,3C NMR (63 MHz, DMSO-de): δ 25,08, 25,08, 25,36, 26,07, 28,83, 29,17, 37,51, 59,04, 76,41, 170,21,

IR (KBr) 3312,3219, 2928,1726 cm’¹.

-24CZ 288924 B6

Analýza pro C9H15NO2: vypočteno: C 63,88, H 8,93, N 8,28; nalezeno: C 63,70, H 9,00, N 8,06.

Ve vzniklých β-laktamech (VII) je třeba chránit jejich hydroxylovou skupinu. Chrániči skupiny se zavádějí postupy popsanými v příkladech 29 až 33 za vzniku β-laktamů (VI). Identifikační údaje β-laktamů (VI) chráněných různými skupinami G jsou uvedeny za každou sloučeninou (Vla-EE) až (Vle-EE).

Příklady 29 až 33

Příprava 3-(hydroxy-chráněný)-4-substituovaných-2-azetidinonů (VI)

K roztoku 1,9 mmol 3-hydroxy-4-substituovaného-2-azetidinonu ve 20 ml tetrahydrofuranu se při 0 °C přidá 3,9 mmol ethylvinyletheru. Po 2 hodinách při 0 °C se reakční směs zředí etherem a promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší uhličitanem sodným, přefiltruje a zkoncentruje. Získá se 3-(l-ethoxyethoxy)-4-substituovaný2-azetidinon.

Příklad 29 (3R,4S)-3-( l-Ethoxyethoxy)-4-fenyl-2-azetidinon (Via-EE)

100 %, bílá pevná látka, teplota tání 78 až 80 °C, *H NMR (CDCb): 8 [0,98 (d, J = 5,4 Hz), 1,05 (d, J = 5,4 Hz), 3H] [(3,16 - 3,26 (m), 3,31 3,42 (m), 3,59 - 3,69 (m), 3H], [4,47 (q, J = 5,4 Hz), 4,68 (q, J = 5,4 Hz), IH], [4,82 (d, J = 4,7 Hz), 4,85 (d, J = 4,7 Hz), IH], 5,17 - 5,21 (m, IH), 6,42 (br, IH), 7,35 (m, 5H),

IR (KBr) 3214,2983, 1753,+718, 1456 cm’¹.

Analýza pro C13H17NO3:

vypočteno: C 66,36, H 7,28, N 5,95; nalezeno: C 66,46, H 7,11, N 5,88,

Příklad 30 (3R,4S)-3-( l-Ethoxyethoxy)-4-(2-fenylethenyl)-2-azetidinon (VIb-EE) %, bílá pevná látka, teplota tání 98 až 99 °C, ‘H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ [1,17 (t, J = 7,1 Hz), 1,18 (t, J = 7,1 Hz), 3H], [1,26 (d, J = 5,4 Hz), 1,35 (d, J = 5,4 Hz), 3H], [3,44 - 3,52 (m), 3,60 - 3,68 (m), 3,75 - 3,82 (m), 2H], 4,41 (dd, J = 4,9, 8,5 Hz, IH), [4,81 (q, J = 5,4 Hz), 4,90 (q, J = 5,4 Hz), IH], [5,11 (d, J = 4,9 Hz, 5,11 (d, J = 4,9 Hz), IH], 6,01 (bs, IH), [6,27 (dd, J = 8,5,15,9 Hz), 6,28 (dd, J = 8,5, 15,9 Hz), IH], [6,61 (d, J = 15,9 Hz), 6,63 (d, J = 15,9 Hz), IH], 7,27 - 7,42 (m, 5H), ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃): δ 15,04, 20,37, 20,42, 57,22, 57,81, 61,23, 62,22, 78,77, 79,29, 99,50,99,82,125,56, 125,79, 126,59,128,12,128,65,134,47,+34,58,136,15,168,59,168,77, IR (KBr) 3310,330,2963,1770 cm'¹.

Analýza pro C15H19NO3:

-25CZ 288924 B6 vypočteno: C 68,94, H 7,33, N 5,36; nalezeno. C 69,13, H 7,44, N 5,16.

Příklad 31 (3R,4S)-3-( l-Ethoxyethoxy)-4-(izobutyl)-2-azetidinon (VIc-EE)

100 %, bezbarvý olej, [a]²⁰ _D = +20,93° (c = 1,72, CHC1₃), ’H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 0,86 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,17 (t, J = 7,0 Hz, 3H), [1,29 (d, J = 5,3 Hz), 1,34 (d, J = 5,5 Hz), 3H], 1,46 (m, 2H), 1,62 (m, +H), [3,49 (m), 3,69 (m), 2H], 3,80 (m, 1H), [4,79 (q, J = 5,4 Hz), 4,90 (q, J = 5,4 Hz), 1H], 4,87 (m, 1H), 6,78 (bs, 1H), ^,3C NMR (75 MHz, CDCI3): δ 15,08, 20,42, (21,98, 22,06), (23,15, 23,22), 25,35, (39,01, 39,10), 53,35, 53,69), (6,24,62,23), (77,79,77,92), (99,75,100,05), 169, 6,169,65),

IR (in substancia) 3269, 2965, 2871, 1758, 1468, 1382, 1340, 1152, 1115, 1083, 1052, 936, 893 cm'¹.

Příklad 32 (3R,4S)-4-(Cyklohexylmethyl)-3-( l-ethoxyethoxy)-2-azetidinon (VId-EE)

100 %, bezbarvý olej, [a]²⁰ _D = +10,92; (c = 1,42 CHCI3), 'H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 0,84 1,71 (m, 13H), 1,16 (t, J = 7,0 Hz, 3H), [1,28 (d, J = 5,3 Hz), 1,33 (d, J = 5,3 Hz), 3H], 3,48 (m, 1H), [3,72 (m), 3,8 (m), 2H], [4,78 (q, J = 5,4 Hz), 4,85 (q, J = 5,4 Hz), 1H], 4,82 (m, 1H), 6,76 (bs, 1H), ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃): δ 14,37, 19,72, 25,30, 25,44, 25,63, (32,02, 32,13), (33,09, 33,17), 34,03, 34,07), (36,98, 37,07), (52,15, 52,49), 60,49, 61,52), (75,97, 76,39), (99,00, 99,35), (168,98,169,05),

IR (in substancia) 3278, 2924, 2852, 1758,1448,1382, 1150, 1114, 1086, 938, 886 cm'¹.

Analýza pro C14H25NO3:

vypočteno: C 65,85, H 9,87, N 5,49; nalezeno: C 66,03, H 9,71, N 5,30.

Příklad 33 (3R,4S)-4-Cyklohexyl-3-( l-ethoxyethoxy)-2-azetidinon (Vle-EE)

100 %, bílá pevná látka, teplota tání 87 až 89 °C, [a]²⁰ _D = +83° (c = 0,76, CH3OH), *H NMR (250 MHz, CDClj): δ 0,84 (m, 2H), 1,07 - 1,34 (m, 9H), 1,66 (m, 6H), 3,32 (m, 1H), [3,42 (q, J = Ί,Ί Hz), 3,54 (q, J = 7,7 Hz), 3,65 (q, J, 7,7 Hz), 3,74 (q, J = 7,7 Hz), 2 H], 4,81 (m, 1H), [4,80 (m), 4,90 (q, J = 5,2 Hz), 1H], 6,92 (bs, 1H),

IR (CHCI3) 3412,2989,2931,1760,1443, 1155,1114 cm*¹.

Analýza pro C13H27NO3:

vypočteno: C 64,70, H 9,61, N 5,0;

nalezeno: C 64,82, H 9,66, N 5,64.

-26CZ 288924 B6

Chráněné β-laktamy (VI), v nichž G představuje chránící skupiny charakterizované na jiném místě popisu, se nechají reagovat a cylchloridy, chlorformiáty nebo karbamoylchloridy v přítomnosti báze za použití postupů uvedených v příkladech 34 až 52. Výsledné β-laktamy získané v příkladech 34 až 52 jsou popsány ve schématu 2. Identifikační data pro β-laktamy (Va) až (Vd), v nichž G představuje různé chránící skupiny, jsou uvedena po každém β-laktamu za každým příkladem.

Příklad 34

Příprava l-acyl-3-(hydroxy chráněný)-4-substituovaných-2-azetidinonů (Va)

Typickým postupem je způsob výroby (3R,4S)-l-benzoyl-3-(ethoxyethoxy)-4-fenyl-2azetidinonu (Va-EE), který je popsán dále.

K roztoku sloučeniny Vla-EE (460 mg, 1,9 mmol), 4-(dimethylamino)pyridinu DMAP (5 mg) a triethylaminu (542 ml, 3,9 mmol) ve 20 ml dichlormethanu se za míchání při 0 °C přikape benzoylchlorid (340 ml, 2,9 mmol). Chrániči lázeň se odstaví a směs se míchá 2 hodiny při 25 °C. Reakční směs se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu amonného a roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým uhličitanem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Olejovitý surový produkt se přečistí za krátkém sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetát a hexanů v poměru 1 : 5, jako elučního činidla. Získá se čistá sloučenina Va-EE (611 mg, 92 %) ve formě bezbarvého oleje.

IR (in substancia) 3064-2933, 1798,1682,1450 cm'¹, ’H NMR (CDCI3): δ [1,04 (d, J = 5,4 Hz), 1,14 (d, J = 5,4, Hz)] (3H), 1,11 - 1,1 (m, 3H), 3,23 3,74 (m, 2H), [4,57 (q, J = 5,4 Hz), 4,76 (q, J = 5,4 Hz)] (1H), 5,28 (d, J = 6,2 Hz, 1H), [5,43 (d, J = 6,2 Hz), 5,46 (d, J = 6,2 Hz)] (1H), 7,30 - 7,65 (m, 8H).

Příklady 35 až 46

Příprava 1-alkoxy- a l-aryloxykarbonyl-3-(hydroxy-chráněný)-4-substituovaných 2-azetidinonů (Vb)

K roztoku 2,2 mmol (3-(l-ethoxyethoxy)-4-substituovaného-2-azetidinonu, 5 mg DMPA, 4,5 mmol, triethylaminu ve 20 ml dichlormethanu se při 0 °C po kapkách přidá 3,0 mmol alkylchlorformiátu rozpuštěného v 5 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Organická vrstva se promyje několikrát roztokem chloridu sodného, vysuší uhličitanem sodným a zkoncentruje. Surový pevný produkt se přečistí chromatografií na silikagelu, čímž se získá N-chráněný β-laktam.

Příklad 35 (3R,4S)-l-Methoxykarbonyl-3-(l-ethoxyethoxy)-4-fenyl-2-azetidinon (Vb-a-EE) %, světle žlutý olej, [a]²⁰ _D = +98,2° (c = 1,1, CHCI3);

’H NMR (250 MHz, CDC1₃): δ [(0,97 (d, J = 5,4 Hz), 1,08 (d, J = 5,4 Hz), 3H], 1,10 (bt, J = 7,3 Hz, 3H), [3,21 (dq, J = 9,7, 7,1 Hz), 3,32 (q, J = 7,1 Hz), 3,64 (dq, J = 9,5, 7,1 Hz), 2H], [3,76 (s), 3,77 (s, 3H)], 4,48 (q, J = 5,4 Hz), 4,69 (q, J = 5,4Hz), 1H], [5,11 (d, J = 5,9 Hz), 5,14 (d, J = 5,9 Hz), 1H], 5,23 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,34 (m, 5H),

-27CZ 288924 B6 ¹³C NMR (63 MHz, CDC1₃): δ (14,96, 15,07), (19,84, 20,69), 53,59, (60,74, 62,36), 61,14, 61,92), (76,21, 77,21), (99,26, 99,56), (127,73, 128,03, 128,31, 128,36,128,62, 128,85), (133,41, 133,58),(149,51, 149,57),(165,21,165,67), (IR(in substancia) 3033, 2979,2957, 1821,1738,1654,1440,1336,1101 cm·'.

Analýza pro C15H19NO5:

vypočteno: C 61,42, H 6,53, N 4,78;

nalezeno: C 61,55, H 6,51, N 4,90.

Příklad 36 (3R,4S)-l-Ethoxykarbonyl-3-(l-ethoxyethoxy)-4—fenyl-2-azetidinon (Vb-b-EE) %, bezbarvý olej, [a]²⁰ _D = +100,9° (c = 1,08, CHC1₃);

*H NMR (250 MHz, CDCI₃): δ [0,95 (d, J = 5,4 Hz), 1,06 (d, J = 5,4 Hz), 3H], 1,08 (bt, J = 7,3 Hz, 3H), [1,19 (t, J = 7,1 Hz), 1,20 (t, J = 7,1 Hz), 3H], [3,20 (dq, J = 9,4, 7,1 Hz), 3,31(q,

J = 7,1 Hz), 3,32 (q, J = 7,1 Hz, 3,63 (dq, J = 9,4, 7,1 Hz), 2H], [4,18 (q, J = 7,1 Hz), 4,19(q,

J = 7,1 Hz), 2H], [4,47 (q, J = 5,4 Hz), 4,67 (q, J = 5,4 Hz), 1H], [5,09 (d, J = 5,8 Hz), 5,13(d,

J = 5,8 Hz), 1H], 5,21 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,30 (m, 5H), ¹³C NMR (63MHz, CDC1₃): δ 14,14, (14,95, 15,07), (19,86, 20,05), (60,76, 62,35), 62,36, (61,14, 61,90), (76,18, 77,10), (99,17, 99,53), (127,73, 128,02, 128,02, 128,25, 128,30, 128,50, 128,63), (133,59,133,77),(148,99, 149,05),(165,33, 165,79),

IR(in substancia) 2978,2934, 1814, 1731, 1646,1540,1456,1323, 1175,1096 cm’¹.

Analýza pro Ci6H₂₁NO₅:

vypočteno: C 62,53, H 6,89, N 4,56;

nalezeno:C 62,45, H 6,63, N 4,83.

Příklad 37 (3R,4S)-l-n-Butoxykarbonyl-3-(l-ethoxyethoxy)-4-fenyl-2-azetidinon (Vb-c-EE) %, bezbarvý olej, [a]²⁰ _D = +70,4° (c = 1,25, CHC1₃);

‘H NMR (250 MHz, CDCI3): δ 0,79 (t, J = 7,3 Hz, 3H), [0,94 (d, J = 5,1 Hz), 1,07 (d, J = 5,1 Hz), 3H], 1,07 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,20 (m, 2H), 1,51 (kvintet, J = 6,7 Hz, 2H), [3,21 (m), 3,30 (q, J = 7,1 Hz), 3,61 (m), 2H], 4,09 (m, 2H), [4,46 (q, J = 5,2 Hz), 4,66 (q, J = 5,2 Hz), 1H], [5,07 (d, J = 5,8 Hz), 5,11 (d, J = 5,8 Hz), 1H], 5,19 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,28 (m, 5H), ^,3C NMR (63 MHz, CDCI3): δ 13,50 (14,95, 15,29), 18,71, (19,84, 20,05), 30,42, (60,77, 61,33), 61,25, 62,02), 66,51, (76,24, 77,26), (99,17, 99,52), (127,76, 128,03, 128,22, 128,27, 128,50, 128,60),(133,61,133,80),(148,96, 149,02), 165,40,165,85),

IR(in substancia) 2961, 2933,1817, 1732, 1653,1465,1394,1250,1099 cm'¹.

Analýza pro CigH₂5NO₅:

vypočteno: C 64,46, H 7,51, N 4,18;

nalezeno:C 64,44, H 7,57, N 4,24.

-28CZ 288924 B6

Příklad 38 (3R,4S)-l-terc.ButoxykarbonyI-3-(l-ethoxyethoxy)-4-fenyl-2-azetidinon (Vb-d-EE) %, bílá pevná látka, teplota tání 90 až 91 °C, [a]²⁰ _D = 70,4° (c = 1,25, CHC1₃);

’H NMR (250 MHz, CDCI3): δ [0,96 (d, J = 5,4 Hz), 1,08 (d, J = 5,4 Hz), 3H], [1,09 (t, J = 7,0 Hz), 1,10 (t, J = 7,0 Hz), 3H], [1,36 (s), 1,37 (s), 9H], [3,23 (dq, J = 9,5, 7,1 Hz), 3,32 (q, J = 7,1 Hz, 3,65 (dq, J = 9,5, 7,1 Hz), 2H], [4,48 (q, J = 5,4 Hz), 4,69 (q, j = 5,4 Hz), IH], [5,03 (d, J = 5,8 Hz), 5,8 Hz), 5,07 (J = 5,8 Hz), IH], 5,18 (d, J = 5,8 Hz, IH), 7,31 (m, 5H), ¹³C NMR (63 MHz, CDC1₃): δ (14,98, 15,08, (19,89, 20,10), 27,84, (60,74, 62,32), (62,28, 62,08), (75,91, 76,54), (99,10, 99,1), (127,76, 128,07 (128,20, 128,42, 128,85), (133,98, 134,16), 147,56,(165,61, 166,04),

IR (CHCI3) 3025, 2982, 2932,1809, 1725,1601, 1497, 1331, 1256, 1152 cm’¹.

Analýza pro Ci₈H2₅NO₅:

vypočteno:	C 64,46, H 7,51, N 4,18;
nalezeno:	C 64,50, H 7,41, N 4,17.

Příklad 39 (3R,4S)-3-(l-Ethoxyethoxy)-l-fenoxykarbonyM-fenyl-2-azetidinon (Vb-e-EE) %, bílá pevná látka, teplota tání 50 až 52 °C, [a]²⁰ _D = +64,9° (c = 0,94, CHCI3);

*H NMR (250 MHz, CDC1₃): δ [1,00 (d, J = 5,3 Hz), 1,11 (m), 3H], [1,14 (m), 3H], [3,27 (m), 3,35 (q, J = 7,1 Hz), 3,70 (m), 2H], [4,54 (q, J = 5,3 Hz), 4,74 (q, J = 5,3 Hz) IH], [5,25 (d, J = 5,8 Hz), 4,74 (q, J = 5,3 Hz), IH], [5,25 (d, J = 5,8 Hz), 5,29 (d, J = 5,8 Hz), IH], 5,34 (d, J = 5,8 Hz, IH), 7,03 - 7,39 (m, 10H),

IR (CHCI3) 3028,2981,2934, 1815,1744,1591, 1486, 1327, 1192 cm’¹.

Analýza pro C20H21NO5:

vypočteno:	C 67,59, H 5,96, N 3,94;
nalezeno:	C 67,33, H 6,06, n 3,75.

Příklad 40 (3R,4S)-3-(l-Ethoxyethoxy)-4-fenyl-l-fenylhoxykarbonyl-2-azetidinon (Vb-f-EE) %, bílá pevná látka, teplota tání 58 až 60 °C, [a]²°o = +91,4° (c = 1,16, CHCI3);

’H NMR (250 MHZ, CDCI3): δ [0,97 (d, J = 5,3 Hz), 1,09 (d, J = 5,3 Hz), 3H], [1,10 (t, J = 7,0 Hz), 1,11 (t, J = 7,0 Hz), 3H], [3,23 (dq, J = 9,5, 7,1 Hz), 3,33 (q, J = 7,1 Hz), 3,66 (dq, J = 9,5,

7,1 Hz), 2H], [4,50 (q, J = 5,4 Hz), 4,70 (q, J = 5,4 Hz), IH], [5,13 (d, J = 5,6 Hz), 5,15 (d, J = 5,6 Hz), IH], [5,19 (s), 5,20 (s), 2H], 5,23 (d, J = 5,6 Hz, IH), 7,21 (m, 2H), 7,26 - 7,37 (m, 8H), ^,3H NMR (63 MHz, CDCI3): δ (14,99, 15,10), 19,90, 20,10), (60,83, 62,41), (61,64, 62,14), 68,01, (76,31, 77,28), (99,19, 99,53), (127,37, 127,86, 128,07, 128,16, 128,36, 128,52, 128,63, 128,85),(133,49, 133,68), 134,89,(148,72, 148,78),(165,37,165,81),

IR(CHC1₃) 3028,2981, 2934,1815,1733, 1604,1450, 1380, 1004 cm'¹.

-29CZ 288924 B6

Analýza pro C21H23NO5: vypočteno: C 68,28, H 6,28, N 3,79; nalezeno:C 68,07, H 6,43, N 3,72.

Příklad 41 (3R,4S)-l-terc.Butoxykarbonyl—4-cyklohexy 1-3-( l-ethoxyethoxy)-2-azetidinon (Vb-g-EE) %, bezbarvý olej, [a]²⁰ _D = +62,5° (c = 1,12, CHCI3);

'H NMR (250 MHz, CDC1₃): 5 1,10 - 1,28 (m, 6h), 1,15 (t, J = 7,0 Hz, 3H), [1,27 (d, J = 5,4 Hz), 1,31 (d, J = 5,4 Hz), 3H], [1,45 (s), 1,45 (s), 9H], 1,63 - 1,70 (m, 5H), [3,43 (dq, J = 9,2, 7,0 Hz), 3,62 (m), 3,75 (d, J = 7,0 Hz), 3,78 (d, J = 7,0 Hz), 2H], 3,85 (t, J = 6,1 Hz, IH), [4,78 (q, J = 5,4 Hz), 4,88 (m), IH], [4,85 (d, J = 6,1 Hz), 4,86 (d, J = 6,1 Hz), IH], ¹³C NMR (63 MHz, CDC1₃): δ 15,07, 20,25, 20,37), (26,05, 26,14), 26,26, (27,33, 27,95), 29,05, 29,20), (30,05, 30,23), 37,54, 37,64), (61,19, 62,53), (62,06, 62,32), (75,42, 75,85), 83,06, 100,11, 148,72(166,70,166,76),

IR(in substancia) 2980,2931,2854,1807,1725,1450,1370,1329,1212,1118 cm¹.

Analýza pro Ci₈H3iNO₅:

vypočteno: C 63,32, H 9,15, N 4,10;

nalezeno:C 63,15, H 8,97, N 3,96.

Příklad 42 (3R,4S)-l-terc.Butoxykarbonyl-3-(l-ethoxyethoxy)-4-(2-fenylethenyl)-2-azatidinon (Vb-hEE) %, bílá pevná látka, teplota tání 69 až 73 °C, ’H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ [1,16 (t, J = 7,1 Hz), 1,18 (t, J = 7,1 Hz), 3H], [1,25 (d, J = 5,4 Hz), 1,36 (d, J = 5,4 Hz), 3H], 1,48 (s, 9H), [3,47 (m), 3,62 (m), 3,80 (m), 2H], 4,68 (dd, J = 5,8, 8,8 Hz, IH), [4,82 (q, J = 5,4 Hz), 4,91 (q, 5,4 Hz), IH], [5,09 (d, j = 5,8 Hz), 5,11 (d, J = 5,8 Η), IH], [6,23 (dd, J = 8,8, 15,8 Hz), 6,25 (dd, J = 8,8 Hz, 15,8 Hz), IH], [6,72 (d, J = 15,8 Hz), 6,73 (d, J = 5,8 Hz), IH], 7,27 - 7,44 (m 5H), ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃): δ 14,98, 20,31, 27,9, 60,24, 60,85, 61,46, 62,36, 63,58,83,38, 99,63, 99,87, 122,45, 122,63, 126,69, 128,20, 128,61, 136,15, 136,34, 136,38, 147,74, 147,79, 165,33, 165,53,

IR (KBr) 3027, 3020, 2984,2933,1809, 1723 cm'¹.

Analýza pro C20H27NO5:

vypočteno: C 66,46, H 7,53, N 3,88; nalezeno: C 66,60, H 7,50 N 3,87.

Příklad 43 (3R,4S)-1 -terč .Butoxykarbonyl-3-( 1 -ethoxyethoxy)-4-(izobutyl)-2-azatidinon (Vb-i-EE) 80 %, žlutý olej, [a]²⁰ _D = +77,45° (c = 0,216, CHCI3);

-30CZ 288924 B6 ’Η NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 0,89 (d, J = 5,7 Hz, 6H), 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3H), [1,25 (d, J = 5,3 Hz), 1,31 (d, J = 5,3 (Hz), 3H], 1,45 (s, 9H), 1,51 - 1,67 (m, 3H), [3,48 (dq, J = 9,3, 7,1 Hz), 3,55 - 3,71 (m, 1H), 3,80 (dq, J = 9,3, 7,1 Hz), 2H], 4,08 (q, J = 6,1 Hz, 1H), [4,70 (q, J = 5,3 Hz), 4,90 (q, J = 5,3 Hz), 1H], 4,85 (d, J = 6,1 Hz, 1H), ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃): δ 14,95 (20,11, 20,28), (22,42, 22,59), 22,70, (24,89, 25,07), 27,83, (37,03,37,31), (56,14, 56,38), (61,07, 62,27), (75,65, 75,92), 82,98, 99,91, 148,1, (166,1, 165,9), IR (in substancia) 2931,2960,2872, (1790,1807), (1708,1726), (1454, 1465), 1332,1256,1048, 1158, 996,955, 857, 834, 770 cm'¹.

Analýza pro C16H29NO5:

vypočteno: C 60,93, H 9,27, N 4,44;

nalezeno: C 61,19,H 9,41, N 4,3 7.

Příklad 44 (3R,4S)-l-terc.Butoxykarbonyl-4-cyklohexylmethyl-3-(l-ethoxyethoxy)-2-azetidinon (Vb-jEE) %, žlutý olej, [a]²⁰ _D = +75,64° (c = 0,78, CHCI₃);

‘H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 0,81 - 1,74 (m, 13H), 1,19 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,48 (s, 9H) [1,30 (d, J = 5,3 Hz), 1,35 (d, J = 5,3 Hz), 3H], [3,45 (dq, J = 9,3, 7,1 Hz), 3,62 - 3,71 (m), 3,78 (dq, J = 9,3, 7,1 Hz), 2H], 4,1 (m, 1H), [4,81 (q, J = 5,3 Hz), 4,91 (q, J = 5,3 Hz), 1H], [4,86 (d, J =

6,1 Hz), 4,87 (d, J = 6,1 Hz), 1H], ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃): δ 15,03, 20,19, 20,36, 26,10, 26,36, 27,91, (33,17, 33,31), (33,53, 33,49), (34,33, 34,58), (35,39, 35,68), (55,77, 55,99), 61,14, 62,21), (75,74, 75,90), 82,96 (99,86, 99,95), 147,96,166,13,

IR(in substancia) 2979, 2923,2850, 1719, 1807, 1449, 1336, 1154 cm’¹.

Analýza pro Ci₉H₃₃NO₅ vypočteno: C 64,20, H 9,36, N 3,94; nalezeno: C 64,00, H 9,17, N 4,02.

Příklady 45 až 50

Příprava l-(N-monosubstituovaný karbamoyl)-3-(hydroxy chráněný)-4-substituovaných-2azetidinonů (Vd)

K roztoku 0,5 mmol 3-(l-hydroxy chráněný)-4-substituovaného-2-azetidinonu (VI) v 6 ml tetrahydrofuranu se při -78 °C přikape 0,6 mmol roztoku n-butyllithia (n-BuLi). Ke směsi se po 5 minutách přidá 1 mmol izokyanátu. Získaná reakční směs se míchá 30 minut při -78 °C a rozloží přídavkem 2 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Reakční směs se zředí 30 ml etheru a organická vrstva se několikrát promyje roztokem chloridu sodného, vysuší uhličitanem sodným a zkoncentruje. Surová pevná látka se přečistí chromatografií na silikagelu. Získá se odpovídající N-karbamoyl-|3-laktam (Vd).

Příklad 45 (3R,4S)-3-(l-Ethoxyethoxy)-l-fenylkarbamoyl-4—fenyl-2-azetidinon (Vd-a-EE)

-31CZ 288924 B6 %, světle žlutá pevná látka, teplota tání 152 až 155 °C, [a]²°o = +87,8° (c = 0,9, CHC1₃);

’H NMR (250 MHz, CDC1₃): δ [1,07 (d, J = 5,4 Hz) 1,13 (d, J = 5,4 Hz), 3H], 1,16 (t, J = 7,1 Hz, 3H), [3,26 (dq, J = 9,5, 7,1 Hz), 3,37 (q, J = 7,1 Hz), 3,39 (q, J = 7,1 Hz), 3,67 (dq, J = 9,5,

7,1 Hz), 2H] [4,53 (q, J = 5,4 Hz), 4,72 (q, J = 5,4 Hz), 1H], 5,28 (m, 2H), [6,59 (bs), 6,60 (bs), 1H], 7,10 - 7,55 (m, 10H), 8,68 (bs, 1H), ^bCNMR(63 MHz, CDC1₃): δ(15,04,15,16),(19,98,20,11)(60,99, 62,53),61,80(76,05, 76,66), (99,34, 99,70),(119,63, 120,69, 124,37, 127,67, 127,95, 128,40, 128,45, 128,67, 128,85, 129,04, 129,12, 130,49), 133,49), 133,48, (137,03, 137,28), 147,23,147,29), (168,12,168,52),

IR (CHC1₃) 3342, 3017,2982, 2932,1773,1719,1602,1548,1445, 1312,1224,1210 cm’¹.

Analýza pro C20H22N2O4:

vypočteno:	C 67,78, H 6,26, N 7,90;
nalezeno:	C 67,92, H 5,98 N 8,17.

Příklad 46 (3 R,4S)-1 -terč .Butoxykarbony 1-4-feny 1-3-( 1,1,1 -trichlorethoxykarbony l)-2-azetidinon (Vba-Troc)

Bílá pevná látka, teplota tání 122 až 124 °C, [a]²⁰ _D = +28° (c - 0,5, CDC1₃);

'H NMR (250 MHz, CDC1₃): δ 1,39 (s, 9H), 4,43 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 5,28 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,76 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,30 (m, 5H), ¹³C NMR (63 MHz, CDC1₃): δ 27,81, 60,80, 77,03,78,76, 84,40, 127,73, 128,58, 129,09, 131,55, 147,71,152,17,160,34,

IR(CHC1₃)3O16, 2976,1819,1771,1732,1683,1244 cm·¹.

Analýza pro Ci7H₁₈CI₃NO₆:

vypočteno:	C 46,54, H 4,14, N 3,19;
nalezeno:	C 46,33, H 4,34, N 3,33.

Příklad 47 (3R,4S)-3-Acetyl-l-terc.butoxykarbonyl-4-fenyl-2-azetidinon (Vb-a-Ac)

Bílá pevná látka, teplota tání 63 až 64 °C, [a]²⁰ _D = +32,1° (c = 0,81, CHC1₃);

’H NMR (250 MHz, CDC1₃): δ 1,37 (s, 9H), 1,65 (s, 3H), 5,22 (d, J = 5,5Hz, 1H), 5,83 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,23 - 7,33 (m, 5H), ¹³C NMR (63 MHz, CHC1₃): δ 19,71, 27,81, 60,84, 75,94, 84,07, 127,43, 138,31,128,67,132,44, 147,25, 162,39,168,83,

IR (CHC1₃) 3026,2984,1815,1752,1731,1497, 1371,1286,1224,1152,1024 cm’¹.

Analýza pro CeH^NOj:

vypočteno:	C 62,94, H 6,27, N 4,59;
nalezeno:	C 63,17, H 6,14, N 4,52.

-32CZ 288924 B6

Příklad 48 (3R,4S)-l-terc.Butylkarbamoyl-3-(l-ethoxyethoxy)-4-fenyl-2-azetidinon (Vb-b-EE) %, světle žlutý viskózní olej, [a]²⁰ _D = 144,3° (c = 0,7, CHCl₃);

'H NMR (250 MHz, CDC1₃): δ [0,96 (d, J = 5,3 Hz), 1,05 (d, J = 5,3 Hz), 3H], 1,10 (t, J = 7,1 Hz, 3H), [1,33 (s), 1,34 (s), 9H], [3,21 (dq, J = 9,3, 7,0 Hz), 3,30 (q, J = 7,0 Hz), 3,33 (q, J = 7,1 Hz), 3,62 (dq, J = 9,1, 7,0 Hz), 2H], [4,46 (q, J = 5,4 Hz), 4,66 (q, J = 5,4 Hz), 1H], 5,10 5,19 (m, 2H), [6,59 (bs), 6,60 (bs), 1H], 7,23 - 7,36 (m, 5H), ¹³C NMR (63 MHz, CDC1₃): δ (14,86, 14,99), (19,75, 19,95), (28,81, 29,30), (60,62, 61,20), (60,80, 62,29), (75,57, 76,76), (98,91, 99,34), (127,07, 127,40, 127,70, 128,17, 128,29, 128,53), (133,71,133,86),(148,54, 148,59),(167,67, 168,13),

IR (CHC1₃) 3362, 3035, 2977, 2932, 1767, 1710, 1605, 1537, 1457, 1366, 1320, 1282, 1217, 1100 cm¹.

Analýza pro C18H26N2O4:

vypočteno: C 64,65, H 7,84, N 8,38; nalezeno: C 64,46, H 7,75, N 8,39.

Příklad 49 (3R,4S)-l-Benzylkarbamoyl-3-(l-ethoxyethoxy)-4-fenyl-2-azetidinon (Vb-c-EE) %, světle žlutý viskózní olej, [a]²⁰ _D = +66,2° (c = 0,8, CHC1₃);

’H HNR (250 MHz, CDC1₃): δ [0,99 (d, J = 5,55 Hz), 1,08 (d, J = 5,5 Hz), 3H], 1,12 (m, 3H), [3,16 - 3,40 (m), 3,36 (m), 2H], [4,35 - 4,55 (m), 4,69 (q, J = 5,5 Hz), 3H], 5,21 (m, 2H), [7,03 (bs), 7,05 (bs), 1H], 7,32 (m, 10H), ^I3C NMR (63 MHz, CDC1₃): δ (15,01, 15,14), (19,90, 20,11), 43,83, (60,66, 62,44), (60,75, 61,54), (75,93, 77,04), (99,16, 99,56), (127,25, 127,64, 127,69, 128,17, 127,93, 128,35, 128,55, 128,64, 128,74),(133,59, 133,76), 137,80, 150,02,(167,73,168,19),

IR (CHC1₃) 3379, 3090, 3033, 2980, 1773, 1707,1604, 1536,1455,1319,1270, 908 cm’¹.

Analýza pro C21H24N2O4:

vypočteno: C 68,46, H 6_V57, N 7,60;

nalezeno: C 68,30, H 6,66, N 7,51.

Příklad 50 (3R,4S)-3-( l-Ethoxyethoxy)-l-ethylkyrbamoyl-4-fenyl-2-azetidinon (V d-d-EE) %, světle žlutý olej, [a]²⁰ _D = +96,7 (c = 0,9 CHC1₃);

’H NMR (250 MHz, CDC1₃): δ [0,96 (d, J = 5,3 Hz), 1,04 (d, J = 5,3Hz), 3H], 1,05 - 1,18 (m, 3H), [3,13 - 3,39 (m), 3,59 (m), 4H], [4,45 (q, J = 5,3 Hz), 4,65 (q, J = 5,3Hz), 1H], 5,16 (m, 2H), [6,60 (bs), 6,62 (bs), 1H], 7,27 (m, 5H),

-33CZ 288924 B6 ¹³C NMR (63 MHz, CDC1₃): δ 14,98, (19,84, 29,93), 34,79, (60,56, 61,35), (60,72, 62,35), (75,91, 77,03), 99,14, 99,54), (127,28, 127,55, 127,85, 128,27, 128,40), (133,74, 133,89), (149,87,149,93), (167,62, 168,07),

IR(CHC1₃) 3378,3035,2980,2934, 1774,1704, 1537, 1455,1321, 1271, 1112, 1025 cm’¹.

Příklad 51 až 52

Příprava l-(N,N-disubstituovaný karbamoyl)-3-(hydroxy chráněný)-4-substituovaných-2azetidinonů (Vd)

Jako typický postup při přípravě sloučenin uvedených v nadpisu je možno uvést postup přípravy (3R,4S)-(-)-l-morfolinkarbonyl-3-(l-ethoxyethoxy)-4-fenyl-2-azetidinonu (Vc-b), který je popsán dále.

K. roztoku 30 mg (0,13 mmol) 3-(l-ethoxyethoxy)-4-fenyl-2-azetidinonu Vla-EE ve 2 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti přidají 2 mg DMPA a 0,05 ml triethylaminu. Po 5 minutách se ke směsi přidá 22,9 mg (0,15 mmol) morfolinkarbonylchloridu. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí 20 ml dichlormethanu a organická vrstva se dvakrát promyje roztokem chloridu sodného, vysuší uhličitanem sodným a zkoncentruje. Získaná surová pevná látka se přečistí chromatografií na silikagelu. Získá se čistá sloučenina Vc-b: 87 %, světle žlutý olej.

’H NMR (250 Mhz, CDC1₃): δ [0,90 (d, J = 5,3 Hz), 1,01 (d, J = 5,3 Hz)] (3H), [1,04 (t, J = 7,1 Hz), 1,17 (t, J = 7,1 Hz)] (3H), 3,20 (m, 4H) [3,28 (m), 3,53 (m), 3,67 (m)] (2H), 3,60 (m, 4h), [4,41 (q, J = 5,3 Hz), 4,63 (q, J = 5,3 Hz)] (1H), [5,07 (d, J = 5,8 Hz), 5,08 (d, J = 5,8 Hz)] (1H), [5,29 (d, J = 5,8 Hz), 5,32 (d, J = 5,8 Hz)] (1H), 7,23 - 7,27 (m, 5H).

Příklad 52 (3R,4S)-(-)-l-(N,N-Dimethylkarbamoyl)-3-(l-ethoxyethoxy)-4-fenyl-2-azetidinon (Vc-a) %, bezbarvá kapalina, 'H NMR (250 MHz, CDC1₃): δ [0,98 (d, J = 5,4 Hz), 1,10 (d, J = 5,4 Hz)] (3H), 1,12 (t, J = 7,1 Hz), 1,13 (t, J = 7,1 Hz), 3H], 3,16 (bs, 6H), [3,37 (m), 3,67 (m)] (2H), [4,47 (q, J = 5,4 Hz), 4,71 (q, J = 5,4 Hz)] (1H), [5,11 (d, J = 5,7 Hz), 5,12 (d, J = 5,7 Hz)] 1H, 5,34 (t, J = 5,7Hz, 1H), 7,34 (m, 5H).

Příklady 53 až 56 uvedené níže popisují způsoby přípravy bakatinů (III) a (IV) za použití 14OH-DAB, tj. přírodní sloučeniny, která je dostupná na trhu. Identifikační údaje bakatinů (Hla), (Illb), (IIIB) a (IVa) jsou uvedeny za těmito příklady.

Příklad 53

Příprava 7,10-diTroc-l 4-hydroxy-l O-deacetylbakatin-III-1,14-karbonátu (lila)

14-Hydroxy-10-deacetylbakatin III (14-OH-DAB) (910 mg, 1,63 mmol) se rozpustí v 18 ml bezvodého pyridinu. Získaný roztok se zahřívá na 80 °C a přidá se k němu 1 ml trichlorethylchlorformiátu. Směs se míchá 5 minut a přidá se k ní dalších 0,4 ml trichlorethylchlorformiátu a směs e míchá 30 sekund (celkové množství trichlorethylchlorformiátu: 1,4 ml, 2,15 g, 9,71 mmol, asi 6 ekvivalentů). Reakční nádoba se odstaví z olejové lázně a reakční směs

-34CZ 288924 B6 se prověří chromatografií na tenké vrstvě (TLC), aby se potvrdilo, že reakce je úplná. Ke směsi se poté přidá několik kapek methanolu a kus ledu, aby se odstranil přebytek chlorformiátu. Reakční směs se extrahuje trichlormethanem. Extrakt se promyje 0,lN kyselinou chromovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odstraní se rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 1 : 1, jako elučního činidla. Získá se 1,16 g (75 %) sloučeniny lila ve formě bílé pevné látky. Identifikační údaje sloučeniny lila jsou uvedeny níže.

'H NMR (CDC1₃): δ 1,20 (s, 3H, H17), 1,28 (s, 3H, H16), 1,88 (s, 3H, H19), 2,08 (m, 1H, Η6β), 2,18 (s, 3H, H18), 2,33 (s, 3H, 4-OAc), 2,63 (m, 1H, H6a), 3,75 (bs, 1H, H14), 3,82 (d, J = 7,1 Hz, 1H, H3), 4,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Η20β), 4,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H, H20a), 4,61 (d, J = 11,8 Hz, 1H, Troc), 4,79 (d, 2H, Troc), 4,91 (d, J = 11,8 Hz, 1H, Troc), 4,97 (bs, 1H, H5), 5,01 (bs, 1H, OH), 5,01 (bs, 1H, H13), 5,59 (dd, J = 7,2, 10,6 Hz, 1H, H7), 6,10 (d, J = 7,1 Hz, 1H, H2), 6,25 (s, 1H, H10), 7,50 (m, 2H), 7,65 (m, 1H), 8,03 (d, 2H), ^l3C NMR (CDCI3): δ 10,80, 15,22, 21,56, 22,21, 25,63, 33,05, 41,28, 46,71, 56,44, 68,93, 71,79, 75,78, 76,00, 76,54, 77,56, 79,03, 79,91, 83,49, 84,09, 88,25, 94,10, 127,87, 129,01, 129,86, 130,92, 134,38, 144,81, 152,76, 153,12, 153,18,164,73, 170,64, 199,97.

Příklad 54

Příprava 14-acetyl-7,10-DiTroc-14-hydroxy DAB (Illb)

K roztoku 594 mg (0,654 mmol) v 7,10-diTroc-14-hydroxy-10-deacetylbakatinu III (lila) ve 30 ml pyridinu se při -10 °C přidá 230 ml (3,27 mmol, 5 ekvivalentů) acetylchloridu. Reakční směs se míchá 24 hodin při -10 °C a poté extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje 0,lN kyselinou chlorovodíkovou a roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 1 : 1, jako elučního činidla. Získá se 402 mg (65 %) sloučeniny Illb ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 225 až 226 °C. Další identifikační data pro tuto sloučeninu jsou uvedena níže.

’H NMR (CDCI3): δ 1,10 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,88 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,05 (m, 1H, Η6β), 2,19 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,64 (m, 1H, Η6β), 2,74 (s, 1H, OH), 3,19 (bs, 1H, OH), 3,98 (d, J = 7,3 Hz, 1H, H3), 4,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H, H20a), 4,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Η20β), 4,61 (d, J = 1,8 Hz, 1H, TROC), 4,72 (m, 1H, H13), 4,77 (d, J = 7,1 Hz, 1H, TROC), 4,91 (d J = 11,8 Hz, 1H, TROC), 4,98 (m, 1H, H5), 5,39 (d, J = 5,4 Hz, 1H, H14), 5,62 (dd, J = 7,1,10,5 Hz, 1H, H7), 5,84 (d, J = 7,3 H, 1H, H2), 6,30 (s, 1H, H10), 7,44 - 7,62 (m, 3H), 8,03 - 8,06 (m, 2H).

Analýza pro C37H40CI6O16: vypočteno: C 46,61, H 4,23; nalezeno: C 46,80, H 4,39.

Příklad 55

Příprava 14-hydroxy-2-cyklohexankarbonyl-2-debenzoyl-10-deacetylbakatinu III (IIIB)

Suspenze 14-hydroxy-10-deacetylbakatinu III (500mg, 0,899mmol) a 5% rhodia na uhlíku (50 mg) v methanolu (8 ml) jako katalyzátoru, a ethylacetátu (2 ml) se hydrogenuje 36 hodin při 50 °C za tlaku vodíku 6,2 MPa. Po ochlazení na teplotu místnosti se z reakční směsi vypustí plynný vodík, odfiltruje se katalyzátor a za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Získaný surový

-35CZ 288924 B6 produkt se podrobí přečištění sloupcovou chromatografíí na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 1 : 1, jako elučního činidla. Získá se 498 mg (98 %) sloučeniny III—B ve formě bílé pevné látky, jejíž identifikační data jsou uvedena níže.

'H NMR (DMSO-d₆): δ 0,88 (s, 6H), 1,46 (s, 3H), 1,86 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,12 - 2,33 (m, 13H), 3,59 (m, 2H), 3,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,99 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,39 (s, 1H), 4,76 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,88 (bd, J = 9,1 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,88 (bd, J = 9,1 Hz, 1H), 4,96 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 5,08 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,29 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 5,45 (d, J = 5,2 Hz, 1), 6,64 (d, J = 6,3 Hz, 1H), ^,3C NMR (DMSO-d₆): δ 9,36, 14,51, 21,14, 22,05, 24,82, 25,04, 25,23, 26,40, 28,11, 28,44, 36,41, 42,04, 42,56, 45,78, 57,17, 70,70, 72,21, 73,22, 74,08, 74,54, 75,Oř, 75,39, 79,80, 83,58, 135,15, 139,11,169,52,174,62, 209,87.

Příklad 56

Příprava 7,10-diTroc-14-hydroxy-10-deacetylbakatinu III (IVa)

14-Hydroxy-10-deacetylbakatin III (14-OH-DAB) (900 mg, 1,61 mmol) se rozpustí v 18 ml bezvodého pyridinu. Roztok se zahřívá na 80 °C a přidá se k němu 0,92 ml (1,42 g, 6,44 mmol, 4 ekvivalenty) trichlorethylchlorformitu. Získaná směs se míchá 5 minut. Reakční nádoba se odstaví z olejové lázně a reakční směs se prověří chromatografíí na tenké vrstvě (TLC), aby se potvrdilo, že reakce je úplná. Ke směsi se poté přidá několik kapek methanolu a kus ledu, aby se odstranil přebytek chlorformiátu. Reakční směs se extrahuje trichlormethanem. Extrakt se promyje 0,lN kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odstraní se rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 1 : 1, jako elučního činidla. Získá se 808 mg (55 %) sloučeniny IVa ve formě bílé pevné látky. Identifikační údaje sloučeniny IVa jsou uvedeny níže.

*H NMR (CDC1₃): δ 1,10 (s, 3H, H17), 1,18 (s, 3H, H16), 1,83 (s, 3H, H19), 2,02 (m, 1H, Η6β), 2,14 (s, 3H, H18), 2,30 (s, 3H, 4-OAc), 2,61 (m, 1H, H6a), 3,22 (m, 1H, OH), 3,61 (s, 1H, OH), 3,66 (m, 1H, OH), 3,89 (d, J = 7,1 Hz, H3), 4,01 (m, 1H, H14), 4,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Η20β), 4,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H, H20a), 4,60 (d, J = 11,9 Hz, 1H, Troc), 4,73 (m, 1H, H13), 4,77 (s, 2h, Troc), 4,83 (d, J = 11,9 Hz, 1H, Troc) 4,95 (m, 1H, H5), 5,57 (dd, J = 7,1, 10,6 Hz, 1H, H7), 5,79 (d, J = 7,1 Hz, 1H, H2), 6,24 (s, 1H, H10), 7,40 - 7,60 (m, 3H), 8,02 (bd, 2H).

Příklady 57 až 62 popisují syntézu taxanů podle vynálezu kondenzace β-laktamů (V) s bakatiny (III) a (IV), jejichž příprava byla popsána v předcházejících příkladech. Kondenzační reakce se provádí za přítomnosti báze, jak je patrné ze schémat 3 a 4. V příkladu 57 je hydroxylová skupina na C7 a C10 chráněna, při postupu podle příkladu 58 se však provede deprotekce. V příkladu 59 se při výrobě taxanů Ib a Ic provádí jak kondenzační reakce, tak deprotekce.

Příklad 57 až 62

Syntéza 7,10-diTroc-10-deacetyl-14-hydroxytaxol-l,14-karbonátu (Ia-diTroc)

K roztoku bakatinu lila (86,9 mg, 0,093 mmol) a N-benzoyl-β-laktamu Va-a-EE (47,3 mg, 0,14 mmol) v 3,0 ml tetrahydrofuranu se během 30 minut při -40 °C přidá natriumhexamethyldisilazid (NaHMDS) 0,13 ml (1,2 ekvivalentu, 0,85M roztok v tetrahydrofuranu). Analýza reakční směsi chromatografíí na tenké vrstvě ukáže, že bakatin lila je zcela spotřebován. Reakční

-36CZ 288924 B6 směs se rozloží 10 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a extrahuje etherem (10 ml x 3) a poté dichlormethanem (10 ml). Spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentrují. Získaný surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 :2, jako elučního činidla. Získá s 95,9 mg 2'-EE-7,10-diTroc-10-deacetyl-14-hydroxy-taxol-l,14-karbonátu ve formě bílé pevné látky. Tato sloučenina se při teplotě místnosti nechá reagovat s 0,5N roztokem chlorovodíku v tetrahydrofuranu. Reakční směs se vysuší a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 2 : 3, jako elučního činidla. Získá se 65,5 mg (celkový výtěžek 75 %) taxanu Ia-diTric ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 178 až 180 °C, jejíž další identifikační data jsou uvedena dále.

[a]^2O _D = -5,9° (c = 0,85, CHC1₃), ’H NMR (CDC1₃) δ 1,30 (s, 6h, H16, H17), 1,89 (s, 3H, H19), 1,92, (s, 3H, H18), 2,08 (m, 1H, Η6β), 2,56 (s, 3H, 4-OAc), 2,62 (m, 1H, H6a), 3,81 (d, J = 7,4Hz, 1H, H3), 4,09 (bs, 1H, 2'OH), 4,24 (d, J = 8,5Hz, 1H, Η20β), 4,31, (d, J = 8,5Hz, 1H, H20a), 4,60 (d, J = 11,9Hz, 1H, Troc), 4,76 (s, 2H, Troc), 4,87-4,94 (m, 4H, Troc, H5, H2', H14), 5,55 (dd, J = 7,1, 10,5Hz, 1H, H7), 5,93 (dd, J = 2,8, 8,9Hz, 1H, H3'), 6,11 (d, J = 7,4Hz, 1H, H2), 6,19 (s, 1H, H10), 6,47 (d, J = 6,2Hz, 1H, H13), 7,21 (d, J = 8,9Hz, 1H, NH), 7,31-7,64 (m, 11H), 7,75 (d, J = 7,4Hz, 2H), 8,12 (d, J = 7,4Hz, 2H);

¹³C NMR (CDC1₃) δ 10,93, 14,63, 22,39, 22,51, 25,39, 33,07, 41,64, 46,39, 54,92, 56,47, 68,88, 73,87, 74,42, 75,78, 75,88, 77,22, 77,45, 78,29, 79,61, 80,17, 83,59, 88,01, 94,0, 94,07, 126,80, 127,31, 127,73, 128,34, 128,64, 129,07 (2), 130,16, 132,04, 132,46, 133,44, 134,35, 137,53, 139,71, 151,63, 153,06,153,15, 164,79, 167,69,171,37, 172,03, 199,33; IR(CHC1₃) 3038, 2951, 1820, 1761, 1737, 1667,1479, 1379,1250, 1220;

Analýza pro C^HnNCUOi?: vypočteno: C 51,85, H 4,10, N 1,16; nalezeno: C 61,57, H 3,86, N 1,13.

Příklad 58

Syntéza 10-deacetyi-14-hydroxytaxol-l,14-karbonátu (Ia)

Taxan Ia-diTroc (100 mg) se při 40 °C nechá několik hodin reagovat se zinkovým prachem (200 mg) v kyselině octové. Poté se reakční směs přefiltruje přes skleněný filtr a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se znovu rozpustí v dichlormethanu a sůl zinku se odfiltruje. Získaný surový produkt se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 3 : 1. Získá se čistý taxan Ia (48 mg, 72 %) ve formě bílého prášku.

*H NMR (CDC1₃): δ 1,21 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,78 (s, 3H), 1,85 (m, 1H, Η6β), 2,04 (s, 3H), 2,54 (s, 3H, 4-OAc), 2,56 (m, 1H, H6a), 2,04 (s, 3H), 2,54 (s, 3H, 4-OAc), 2,56 (m, 1H, H6a), 3,80 (d, J = 7,6 Hz, 1H, H3), 3,93 (d, J = 4,4 Hz, 1H, 2'-OH), 4,28 (m, 4H, H20, H7, OH), 4,88 (m, 3H, H5, H14, H2'), 5,16 (s, 1H, H10), 5,93 (m, 1H, H3'), 6,07 (d, J = 7,6 Hz, 1H, H2), 6,44 (d, J = 5,8 Hz, 1H, H13), 7,23-7,60 (m, 12H), 7,73 (bd, 2H), 8,14 (bd, 2H);

¹³C NMR (CDC1₃) δ 10,10, 14,22, 14,39, 21,11, 22,17, 22,61, 25,57, 36,67, 41,62, 45,97, 54,71, 57,8ž, 60,47, 69,43, 71,63, 73,82, 73,99, 74,66, 76,18, 77,27, 79,76, 80,43, 84,13, 8837, 126,79, 127,91, 128,28, 128,59, 129,07, 130,22, 131,97, 133,56, 134,25, 135,76, 136,22, 137,67, 151,89, 165,02,167,67,171,09,172,06,209,76.

-37CZ 288924 B6

Příklad 59

Syntéza 13-[(2R,3S)-3-(terc.butopxykarbonyl)amino-2-hydroxy-3-fenylpropanoyl]-l 0deacetyl-14-hydroxybakatit-III-l, 14-karbonátu (Ib)

K. roztoku bakatinu lila (100 mg, 0,107 mmol) a N-t-BOC-|3-laktamu Vb-d-EE (52 mg, 0,155 mmol) v 3,0 ml tetrahydrofuranu se během 10 minut při -30 °C přidá NaHMDS 0,12 ml (1,1 ekvivalentu, l,0M roztok vtetrahydrofuranu). Analýza reakční směsi chromatografií na tenké vrstvě ukáže, že bakatin lila je zcela spotřebován. Aby se reakční směs rozložila, nalije se do lOOml kádinky, která obsahuje 10 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Reakční směs se extrahuje etherem (10 ml x 3) a poté dichlormethanem (10 ml). Spojené organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem a zkoncentrují. Získá se světle žlutá pevná látka (170 mg). Tento surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Získá se taxan 13-[(2R,3 S)-3-(terv.butoxykarbonyl)amino-2-EEO-3-fenylopropanoyl]-l O-deacetyl14-hydroxybakatin-III-l,14-karbonát (Ic-EE) (118 mg, 88%) ve formě bílé pevné látky. Získaný produkt se použije přímo pro následující stupeň, v němž se najednou odstraní chránící skupiny EE a Troc.

Surový taxan Ic-EE (157 mg) se nechá 8 hodin při teplotě místnosti reagovat se zinkovým prachem (480 mg) ve 2 ml ledové kyseliny octové. Poté se teplota zvýší na 50 °C a tato teplota se udržuje 4 hodiny. Získaný roztok se přefiltruje a filtrát se nalije do ledem chlazeného nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (20 ml). Vzniklý roztok se extrahuje dichlormethanem (20 ml), extrakt se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zkoncentruje. Získaná bílá pevná látka se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 2 : 1, jako elučního činidla. Získá se taxan Ic (63 mg, celkový výtěžek 70 % vzhledem k bakatinu lila). Získaný taxan má následující identifikační data: teplota tání 190 °C (za rozkladu), [a]²⁰ _D = -22,83° (c = 0,193, CHC1₃) ’H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 1,36 (s, 9H, t-Boc), 1,77 (s, 3H, H₁₉), 1,82 (m, 1H, H_6b), 1,87 (s, 3H, H_lg), 2,43 (bs, 3h, 4-OAc), 2,55 (m, 1H, H_6a), 3,69 (bs, 1H, OH), 3,80 (d, J = 7,5 Hz, H₃), 4,20-4,30 (m, 3H, H₂₀, H₅), 4,69 (s, 1H, OH), 4,75 (d, J = 6,7 Hz, H₁₄), 4,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H₇), 5,19 (s, 1H, Hio), 5,30 (m, IH, H₃), 5,62 (d, J = 8,6 Hz, 1H, H₂), 6,01 (d, J = 7,5 Hz, 1H, H₂), 6,45 (d, J = 5,9 Hz, 1H, H₁₃), 7,51 - 7,64 (m, 8H), 8,02 (d J = 7,3 Hz);

¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 9,97, 14,37, 21,98, 22,52, 25,69, 28,24, 29,68, 36,74, 41,67, 45,94, 57,91 69,36, 71,65, 74,09, 74,31, 74,82, 76,09, 79,64, 80,58, 83,98, 88,09, 126,61, 128,13, 128,96, 129,93, 134,18, 135,18, 135,82, 136,52, 138,00, 151,87, 155,70, 164,78, 170,64, 171,89, 209,69;

IR (in substancia) 3403, 2931, 1817 (amid), 1734,1715,1703, 1242,1085.

Analýza pro C4H51NO16: vypočteno: C 62,18, H 6,05, N 1,65, nalezeno:C 61,91, H 6,33, N 1,61.

Příklad 60

Syntéza 14-[(2R,3S)-3-(N-benzoyl)amino-2-hydroxy-3-fenylpropanoyl]-10-deacetyl-14— hydroxybakatin III (Ila)

K roztoku bakatinu IVa (79,6 mg, 0,09 mmol) a N-benzoyl-P-laktamu Va-a-EE (45,8 mg, 0,14 mmol) v 3,0 ml tetrahydrofuranu se během 30 minut při -40 °C přidá NaHMDS 0,13 ml (1,2 ekvivalentu, 0,85M roztok v tetrahydrofuranu). Analýza reakční směsi pomocí chromato

-38CZ 288924 B6 grafíe na tenké vrstvě ukáže, že bakatin lila je zcela spotřebován. Reakční směs se rozloží 10 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a extrahuje etherem (10 ml x 3) a poté dichlormethanem (10 ml). Spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentrují. Získaný surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 3, jako elučního činidla. Získá se 90,2 mg (82 %) 14[(2R,3S)-3-(N-benzoyl)amino-2-EEO-3-fenylpropanoyl]-10-deacetyl-14-hydroxybakatinu III (IIa-EE( ve formě bílé pevné látky. Tento chráněný taxan se nechá 9 hodin při 60 °C reagovat se zinkem v kyselině octové. Reakční směs se přefiltruje přes skleněný filtr a filtr se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se znovu rozpustí v dichlormethanu a sůl zinku se odstraní filtrací. Získaný surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 3:1, jako elučního činidla. Získá se 33,7 mg (75 %) taxanu Ha ve formě bílého prášku, který má následující identifikační data: teplota tání 198 až 202 °C, [a]²⁰ _D = -13,2 (c = 0,38, MeOH);

’H NMR (CDClj): δ 1,17 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,74 (s, 3H, H19), 1,84 (m, 1H, H6b), 2,14 (s, 3H, H18), 2,17 (s, 3H, 4-OAc), 2,60, (m, 1H, H6a), 3/07 (bs, 1H, 2'-OH), 4,03 (d, J = 6,6 Hz, lh, H3), 4,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H, H20), 4,27 (m, 2H, H20, H7, 10-OH), 4,55 (m, 1H, H2'), 4,99 (bd, 1H, H5), 5,07 (m, 1H,H13), 5,17 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,34 (s, 1H, H10), 5,65 (d, J = 5,7 Hz, 1H, H14), 5,83 (bd, 2H, H2, H3'), 6,91 (d, J = 9,4 Hz, 1H, NH), 7,36-7,59 (m, 11H), 7,77 (bd, 2H), 8,15 (bd, 2H);

¹³C NMR (CDC1₃) δ 9,53, 15,32, 20,66, 22,08, 26,03, 29,69, 37,06, 42,85, 46,50, 54,68, 58,00, 71,63, 72,06, 73,60, 75,03, 76,60, 77,12, 78,82, 80,31, 83,98, 127,10, 127,24, 128,25, 128,42, 128,84, 129,04, 130,62, 132,51, 133,59, 135,04, 137,89, 140,68, 166,49, 168,13, 170,86, 172,12, 211,58; IR (CHCI3) n 3632, 3434, 3026,3016, 2943,2838, 1724, 1648;

Analýza pro C45H49NO14:

vypočteno: C 65,29, H 5,97, N 1,69; nalezeno.C 65,15, H 6,01, N 1,79.

Tento příklad zahrnuje deprotekční stupeň, v němž se získá taxan (Ha), jak je to patrné ze schématu 4.

Příklad 61

Syntéza 7,10-diTroc-14-[(2R,3S)-3-(terc.butoxykarbonyl)-amino-2-hydroxy-3-fenylpropanoyl]-10-deacetyl-14-hydroxybakatinu III (Ilb-diTroc)

K roztoku 50 mg (0,055 mmol) bakatinu IVa v 10 ml tetrahydrofuranu se během 10 minut při 40 °C přidá 0,06 ml (0,06 mmol) NaHMDS. K získané směsi se při -40 °C přidá roztok 25 mg (0,083 mmol) N-t-BOC-p-laktamu Vb-d-EE v tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 1 hodinu a rozloží při -40 °C přídavkem nasyceného roztoku chloridu amonného. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extraktory se vysuší bezvodým uhličitanem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaný surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 1 :3, jako elučního činidla. Získá se 54,2 mg (82%) 7,10-diTroc-14-[(2R,3S)-3(terc.butoxykarbonyl)amino-2-EEO-3-fenylpropanoyI]-10-deacetyl-14-hydroxybakatinu III (Ilb-diTroc-EE) ve formě bílé pevné látky. Tento chráněný taxan Ilb-diTroc-EE se nechá při teplotě místnosti 1 hodinu reagovat s 0,5N chlorovodíkem v tetrahydrofuranu. Reakční směs se vysuší bezvodým uhličitanem sodným a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 1 : 3, jako elučního činidla. Získá se 40,0 mg (81 %) taxanu Ilb-diTroc ve formě bílého prášku.

-39CZ 288924 B6 *H NMR (CDCI3): δ 1,19 (s, 3H, H17), 1,24 (s, 3H, H16), 1,45 (s, 9H), 1,85 (s, 3H), 2,03 (m, IH, H6b), 2,34 (s, 3H, H18), 2,37 (s, 3H, 4-OAc), 2,65 (m, IH, H6a), 3/01 (d, J=5,7 Hz, IH, OH), 4,01 (d, J = 6,8 Hz, IH, H3), 4,15 (d, J = 8,4 Hz, IH, H20), 4,32 (d, J = 8,4 Hz, IH, H20), 4,36 (d, J = 5,6 Hz, IH, NH), 4,62 (d, J = 11,8 Hz, IH), 4,79 (s, 2H), 4,92 (d, J = 11,8 Hz, IH), 4,955 5,02 (m, 3H, H2', H5, OH), 5,18 (d, J = 9,5 Hz, IH, H13), 5,34 (d, J = 9,5 Hz, IH, H14), 5,63 (dd, J = 7,2, 10,5 Hz, IH, H7), 5,71 (d, J = 5,1 Hz, IH, H3'), 5,84 (d, J = 6,8 Hz, IH, H2), 6,34 (s, IH, H10), 7,29-7,60 (m, 8H), 8,12 (bd, 2H);

¹³C NMR (CDCI3) δ 15,33, 22,25, 28,11, 28,17, 28,30, 28,45, 28,50, 33,26, 42,85, 46,82, 55,98, ίο 56,51, 71,88, 73,05, 73,60, 76,22, 76,57, 77,61, 77,67, 77,88, 79,65, 80,01, 81,31, 83,54, 83,60,

94,21, 126,97, 128,29, 128,37, 128,74, 128,92, 130,48, 132,21, 133,67, 138,55, 144,71, 153,07, 153,22, 156,23,166,22, 171,04, 171,97, 200,88;

Následující příklad ilustruje pouze kondenzaci bakatinu (IVa) s β-laktamem (Vb-d) chráněným 15 EE za vzniku chráněného taxanů, jak je to patrné ze schématu 4. V tomto příkladu je získaným taxanem sloučenina Ilb-diTroc.

Příklad 62

Syntéza 14-[(2R,3S)-3-(terc.butoxykarbonyl)amino-2-hydroxy-3-fenylpropanoyl]-10deacetyl-14-hydroxybakatinu III (lib)

K roztoku 108 mg (0,09 mmol) Ilb-diTroc v 2 ml kyseliny octové a 3 ml methanolu se při teplotě 25 místnosti přidá 24é mg zinku (aktivovaného). Teplota se zvýší na 60 °C, reakční směs se míchá hodiny a poté přefiltruje přes skleněný filtr. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se znovu rozpustí v dichlormethanu. Z roztoku se odfiltruje sůl zinku, čímž se získá 116 mg surového produktu. Tento surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za požití směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 4 : 1, jako elučního činidla. Získá se 48,8 mg (70 %) 30 taxanů IIB ve formě bílého prášku.

’H NMR (CDCI3): δ 1,15 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,73 (s, 3h), 1,81 (m, IH, H6b), 2,13 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,6 (m, IH, H6a), 3/03 (d, J = 5,7 Hz, IH, OH), 4,02 (d, J = 6,9 Hz, IH, H3), 4,17 (d, J = ,5 Hz, IH, H20), 4,25 - 4,34 (m, 4H, H20, H7), 4,83 (d, J = 6,0 Hz, IH), 35 4,99 (m, 2H, H2', H5), 5,18 (d, J = 9,5 Hz, IH, H13), 5,31 (s, IH, H10), 5,37 (d, J = 9,5 Hz, IH,

H14), 5,67 (d, J = 6,0 Hz, IH, H3'), 5,83 (d, J = 6,9 Hz, IH, H2), 7,31 - 7,56 (m, 8H), 8,12 (bd, 2H).

Tento příklad ilustruje stupeň deprotekce Ilb-diTroc za vzniku taxanů lib, jak je to patrné ze 40 schématu 4.

Ve výše uvedených příkladech jsou popsány vysoce promyšlené a elegantní způsoby výroby zvláště upřednostňovaných sloučenin podle vynálezu, které jsou užitečné při léčbě rakoviny.

Vynález byl popsán na provedeních, kterým se dává v současné době přednost. Odborníkům v tomto oboru je však zřejmé, že lze vynález různým způsobem modifikovat a všechny takové a další obměny spadají do rozsahu ochrany, pokud jsou učiněny v duchu vynálezu.

-40CZ 288924 B6

Claims (8)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Taxany obecného vzorce A

   R⁴O_a O OR³ <10 | <1 g/ **

   γο on⁶ V (A), kde

   X znamená atom vodíku nebo skupinu vzorce

   Y znamená R⁵ nebo skupinu vzorce

   O U

   R² 2

   ČR® přičemž ve sloučenině obecného vzorce A pouze jeden ze symbolů X a Y může znamenat a opravdu znamená skupinu vzorce

   R¹ představuje fenylskupinu nebo izobutylskupinu;

   R² představuje fenylskupinu nebo terc.-butoxyskupinu;

   -41CZ 288924 B6

   R³ představuje atom vodíku;

   R⁴ představuje atom vodíku nebo acetylskupinu;

   R⁵ a R⁶ představuje každý jednotlivě atom vodíku nebo jsou spojeny za vzniku cyklické struktury, v níž R⁵ a R⁶ dohromady znamenají karbonátový zbytek, karbony 1, propyliden, butyliden, pentyliden, fenylmethyliden, methoxyfenylmethyliden, dimethoxyfenylmethyliden, dimethylmethyliden, diethylethyliden, dipropylmethyliden, dibutylmethyliden, difenylmethyliden, bis(methoxyfenyl)-methyliden, methoxymethyliden, ethoxymethyliden, methylen, ethylen nebo propylen;

   R⁷ představuje benzoylskupinu; a

   R⁸ představuje atom vodíku;

   s vyloučením

   13-[(2R,3 S)-3-benzoylamino-2-hydroxy-3-fenylpropanoyl]-l 4beta-hydroxybakatin-l, 14karbonátu a

   13-[(2R,3 S)-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropanoyl]-l 4betahydroxykabatin-1,14-karbonátu*
2. 2. Taxany podle nároku 1 obecného vzorce A, kde R⁵ a R⁶ jsou spojeny za vzniku cyklické karbonátové struktury a ostatní substituenty mají význam definovaný v nároku 1.
3. 3. Způsob výroby taxanů obecného vzorce A podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se t í m , že se

   a) bakatin obecného vzorce B (B), kde

   Z představuje atom vodíku nebo G3

   Gi představuje chránící skupinu hydroxyskupiny,

   G2 představuje acetylskupinu nebo chránící skupinu hydroxyskupiny,

   G₃ představuje acylskupinu nebo chránící skupinu hydroxyskupiny,

   G₄ představuje atom vodíku nebo chránící skupinu hydroxyskupiny;

   přičemž chránící skupina hydroxyskupiny je zvolena ze souboru sestávajícího z methoxymethylskupiny, methoxyethoxyskupiny, 1-methyl-l-methoxyethylskupiny, 1-ethoxyethylskupiny,

   -42CZ 288924 B6 benzyloxymethylskupiny, (p-trimethylsilylethoxy)methylskupiny, tetrahydropyranylskupiny, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylskupiny, benzyloxykarbonylskupiny, terc.butoxykarbonylskupiny, 9-fluorenylmethoxykarbonylskupiny, 2,2,2-trichlorethoxymethylskupiny, trimethylsilylskupiny, triethylsilylskupiny, tripropylsilylskupiny, dimethylethylsilylskupiny, dimethyl(terc.butyl)silylskupiny, diethylmethylsilylskupiny, dimethylfenylsilylskupiny a difenylmethylsilylskupiny;

   přičemž acylskupina je zvolena ze souboru sestávajícího z acetylskupiny, chloracetylskupiny, dichloracetylskupiny, trichloracetylskupiny a trifluoracetylskupiny;

   G₃ a G₄ mohou být také spojeny za vzniku cyklické struktury; a

   R⁷ má výše uvedený význam;

   kondenzuje za přítomnosti báze s β-laktamem obecného vzorce V kde

   G představuje chránící skupinu hydroxyskupiny zvolenou ze souboru sestávajícího z methoxymethylskupiny, methoxyethylskupiny, 1 -methyl- 1-methoxyethylskupiny, 1ethoxyethylskupiny, benzyloxymethylskupiny, ((3-trimethylsilylethoxy)methylskupiny, tetrahydropyranylskupiny, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylskupiny, benzyloxykarbonylskupiny, terc.butoxykarbonylskupiny, 9-fluorenylmethoxykarbonylskupiny, 2,2,2trichlorethoxymethylskupiny, trimethylsilylskupiny, triethylsilylskupiny, tripropylsilylskupiny, dimethylethylsilylskupiny, dimethyl(ter.butyl)silylskupiny, diethylmethylsilylskupiny, dimethylfenylsilylskupiny, difenylmethylsilylskupiny, acetylskupiny, chloracetylskupiny, dichloracetylskupiny, trichloracetylskupiny a trifluoracetylskupiny; a

   R* a R² mají výše uvedený význam; přičemž báze je zvolena ze souboru sestávajícího . z natriumhexamethyldisilazidu, kaliumhexamethyldisilazidu, lithiumhexamethyldisilazidu, natriumdiizopropylamidu, kaliumdiizopropylamidu, lithiumdiizopropylamidu, natriumhydridu, kaliumhydridu, lithiumhydridu, kalciumhydridu, magneziumhydridu, fenyllithia, methyllithia a butyllithia;

   potom se

   b) odštěpí chránící skupiny hydroxyskupin;

   a popřípadě se výsledné sloučeniny obecného vzorce A, kde R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁸ představují atom vodíku obmění za vzniku jiných sloučenin obecného vzorce A, kde R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁸ mají význam uvedený v kterémkoliv z nároků 1 nebo 2.
4. 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se použije bakatinu obecného vzorce B, kde

   G] představuje skupinu zvolenou ze souboru sestávajícího z acetylskupiny, chloracetylskupinu, dichloracetylskupiny, trichloracetyl a trifluoracetylskupiny, benzoylskupiny, fenylacetylskupiny, akryloylskupiny, krotylskupiny, cinnamoylskupiny, allylskupiny,

   -43CZ 288924 B6 benzylskupiny, methoxymethylskupiny, methoxyethylskupiny, 1-ethoxyethylskupiny, tetrahydropyranylskupiny, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylskupiny, benzyloxykarbonylskupiny, terc.butoxykarbonylskupiny, 9-fluorenylmethoxykarbonylskupiny, trimethylsilylskupiny, triethylsilylskupiny a (terc.butyl)dimethylsilylskupiny;

   G₂ představuje acetylskupinu nebo G₂;

   G₃ představuje skupinu zvolenou ze souboru sestávajícího z acetylskupiny, chloracetylskupiny, allylskupiny, benzylskupiny, akryloylskupiny, krotylskupiny a cinnamoyl;

   G₄ představuje atom vodíku; nebo

   G₃ a G₄ mohou být spojeny za vzniku cyklické striktury, v níž seskupení G₃G₄ je zvoleno ze souboru sestávajícího z karbonylskupiny, propylidenskupiny, butylidenskupiny, pentylidenskupiny, fenylmethylidenskupiny, dimethylmethylidenskupiny, diethyLmethylidenskupiny, dipropylmethylidenskupiny, dibutylmethylidenskupiny, methoxymethylidenskupiny, ethoxymethylidenskupiny, dimethylsilylenskupiny, diethylsilylenskupiny, dipropylsilylenskupiny, diizopropylsilylenskupiny, diterc.butylsilylenskupiny, difenylsilylenskupiny, methylenskupiny, ethylenskupiny a propylenskupiny;

   a β-laktamu obecného vzorce V, kde

   G představuje skupinu zvolenou ze souboru sestávajícího z 1-ethoxyethylskupin, 2,2,2trichlorethoxykarbonylskupiny, trimethylsilylskupiny, triethylsilylskupiny, terc.butyldimethylsilylskupiny, a triizopropylskupiny.
5. 5. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se použije bakatinu obecného vzorce B, ke

   Gi představuje triethylsilylskupinu nebo 2,2,2-trichlorethoxykarbonylskupinu;

   G₂ představuje acetylskupinu nebo 2,2,2-trichlorethoxykarbonylskupinu;

   G₃ představuje acetylskupinu;

   G₄ představuje atom vodíku; nebo

   G₃ a G₄ jsou spolu spojeny za vzniku karbonátu;

   a β-laktamu obecného vzorce V, kde

   G představuje 1-ethoxyethylskupinu, triethylsilylskupinu, terc.butyldimethylsilylskupinu nebo triizopropylskupinu;

   přičemž báze je zvolena ze souboru sestávajícího z natriumhexamethyldisilazidu, kaliumhexamethyldisilazidu, lithiumhexamethylhyldisilazidu, natriumdiizoopropylazidu, kaliumdiizopropylamidu, lithiumdiizopropylamidu, natriumhydridu, kaliumhydridu, lithiumhydridu, fenyllithia, methyllithia a butyllithia.
6. 6. Způsob podle nároku 3, vyznaču j í cí se tí m, že se použije bakatinu obecného vzorce B, kde

   G| představuje triethylsilyl nebo 2,2,2-trichlorethoxykarbonylskupinu;

   -44CZ 288924 B6

   G₂ představuje acetylskupinu nebo 2,2,2-trichlorethoxykarbonylskupinu;

   G3 představuje atom vodíku; nebo

   G₃ a G4 jsou spolu spojeny za vzniku karbonátu;

   a β-laktamu obecného vzorce V, kde G představuje 1-ethoxyethylskupinu;

   přičemž báze je zvolena ze souboru sestávajícího z natriumhexamethyldisilazidu, kaliumhexamethyldisilazidu, lithiumhexamethyldisilazidu a lithiumdiizopropylamidu.
7. 7. Farmaceutický prostředek vykazující antineoplastickou účinnost, vyznačující se t í m , že obsahuje taxan podle nároku 1 a farmaceuticky vhodný nosič.
8. 8. Taxany podle nároku 1 pro použití na léčbu nádorů zvolených ze souboru sestávajícího z rakoviny vaječníků, prsu, nemalých plicních buněk a rakoviny tlustého střeva.