SK282317B6 - Taxány, spôsob ich výroby, použitie a farmaceutické prostriedky na ich báze - Google Patents

Abstract

Taxány všeobecného vzorca (A), kde X znamená atóm vodíka alebo skupinu vzorca (C) a Y znamená R5 alebo skupinu vzorca (C), pričom v zlúčenine všeobecného vzorca (A) len jeden zo symbolov X a Y môže znamenať a skutočne znamená skupinu vzorca C; R1 je fenyl alebo izobutyl; R2 je fenyl alebo terc. butoxy; R3 je H; R4 je H alebo acetyl; R5 a R6 je každý jednotlivo H alebo sú spojené za vzniku cyklickej štruktúry, v ktorej R5 a R6 dokopy znamenajú karbonátový zvyšok, karbonyl, propylidén, butylidén, pentylidén, fenylmetylidén, metoxyfenylmetylidén, dimetoxyfenylmetylidén, dimetylmetylidén, dietyletylidén, dipropylmetylidén, dibutylmetylidén, difenylmetylidén, bis(metoxyfenyl)metylidén, metoxymetylidén, etoxymetylidén, metylén, etylén alebo propylén; R7 je benzonyl; a R8 je H; s vylúčením 13-[(2R,3S)-3-benzonylamino-2-hydroxy-3-fenyl- propanoyl]-14beta-hydroxybakatín-1,14-karbonátu a 13-[(2R,3S)-3- terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropanoyl]-14beta- hydroxybakatín-1,14-karbonátu. Spôsoby výroby zlúčenín vzorca (A) a ich použitie na liečenie nádorov zvolených zo súboru zloženého z rakoviny vaječníkov, prsníka, nemalých pľúcnych buniek a rakoviny hrubého čreva, ako aj farmaceutické prostriedky na báze zlúčenín vzorca (A).ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka nových taxánov, ktoré majú silnú protinádorovú účinnosť, prekurzorov týchto zlúčenín, spôsobov výroby týchto nových taxánov a farmaceutických prostriedkov na ich báze. Práca na tomto vynáleze bola čiastočne subvencovaná grantom od National Inštitúte of Health GM42798.

Doterajší stav techniky

Taxol je v súčasnosti považovaný za vysoko zaujímavú zlúčeninu, ktorá predstavuje vedúcu zlúčeninu v odbore chemoterapie rakoviny. Taxol je zložitý diterpén izolovaný z kôry Taxus brevifolia. Taxol má vysokú cytotoxicitu a silnú protinádorovú účinnosť proti rôznym druhom rakoviny, ktoré až doteraz nebolo možné liečiť pomocou existujúcich protinádorových liečiv. Tak napríklad bol taxol schválený FDA (Americký ústav na kontrolu liečiv), koncom roku 1992 na liečenie pokročilej rakoviny vaječníkov a v súčasnosti sa nachádza vo fáze II klinických skúšok liečby rakoviny prsníka a rakoviny pľúc.

Napriek tomu, že je taxol dôležitou vedúcou zlúčeninou pri chemoterapii rakoviny, okolnosť, že je obmedzene rozpustný vo vodných médiách, predstavuje vážne obmedzenie jeho použitia. Je tiež obvyklé, že z vedúcich zlúčenín, ktoré sa vyskytujú v prírode, je možné derivatizáciou získať lepšie liečivá. Francúzski vedci vyvinuli nové protinádorové liečivo modifikáciou bočného reťazca v polohe C-13 taxolu.

Táto zlúčenina, ktorá sa nevyskytuje v prírode, bola označená názvom „Taxot re“. Taxot re obsahuje v aminoskupine (2R,3S)-fenylizoserínového zvyšku v polohe C-13 terc.butoxykarbonylskupinu namiesto benzoylskupiny a v polohe C-10 hydroxyskupinu namiesto acetoxyskupiny. Taxot re má lepšiu protinádorovú účinnosť ako taxol a je lepšie biologicky dostupný. V súčasnosti sa taxot re nachádza vo fáze II klinických skúšok v USA, Európe a Japonsku.

Taxol a taxot re majú túto chemickú štruktúru

V nedávnej správe vzťahujúcej sa na klinické skúšky s produktmi taxol a taxot re sa uvádza, že taxol vykazuje vedľajšie účinky, ktoré spočívajú v poškodení nervov, svalovej bolesti a poruchách srdcového rytmu. Tiež taxot re má vedľajšie účinky. Tak napríklad taxot re vyvoláva bolesti v ústach a pokles počtu bielych krviniek. Existujú aj iné menšie vedľajšie účinky týchto dvoch liečiv.

Nízka rozpustnosť taxolu vo vode vyvoláva praktické problémy s jeho farmaceutickými aplikáciami. Tak napríklad farmaceutické prostriedky obsahujúce taxol môžu vyžadovať špeciálne nosiče. Maximálne dávky taxolových liečiv sú tiež obmedzené rozpustnosťou taxolu.

Taxot re má oproti tomu pomerne lepšiu, rozpustnosť vo vode a teda lepšie farmakologické vlastnosti ako taxol, no napriek tomu, rozpustnosť je pri tomto protinádorovom liečive takisto problematická.

Podstata vynálezu

Teraz sa zistilo, že 14-hydroxy-10-deacetylbakatín III (14-OH-DAB) vzorca

má podstatne vyššiu rozpustnosť ako obvyklý 10-deacetylbakatín III. 10-Deacetylbakatín III sa v súčasnosti používa na výrobu taxolu a taxot re. Vyššia rozpustnosť 14-OH-DAB je dôsledkom prídavnej hydroxyskupiny v polohe C-14. Preto sa očakáva, že nové protinádorové taxány odvodené od 14-OH-DAB budú mať podstatne zlepšenú vodorozpustnosť a farmakologické vlastnosti ako terapeutické činidlá. Predpokladá sa, že zlepšenie farmakologických vlastností má vzťah k modifikáciám toxicity a spektra aktivity proti rôznym typom rakoviny.

Úlohou tohto vynálezu bolo teda vyvinúť nové protinádorové činidlá z triedy taxolov a taxot re s určitými štruktúrnymi odlišnosťami, ktoré by sa prejavili zvýšením rozpustnosti.

Úlohou tohto vynálezu bolo ďalej vyvinúť sériu nových taxánov odvodením od 14-OH-DAB, ktoré by mali silnú protinádorovú účinnosť a zlepšený terapeutický profil. Ďalšou úlohou vynálezu bolo vyvinúť syntézu týchto nových taxánov, ktorá by prebiehala vo vysokom výťažku a s minimálnym počtom syntetických krokov.

Predmetom vynálezu sú nové taxány všeobecného
vzorca (A)
R^O.	o	OR3
z’®-		ZTS
L vXi_
	í
γο OFÚ	a’ v

kde

X znamená atóm vodíka alebo skupinu vzorca

a

Y znamená R⁵ alebo skupinu vzorca

O r* NH o «M

OR⁶

SK 282317 Β6 pričom v zlúčenine všeobecného vzorca (A) len jeden zo symbolov X a Y môže znamenať a skutočne znamená skupinu vzorca

R¹ predstavuje fenylskupinu alebo izobutylskupinu; R² predstavuje fenylskupinu alebo terc.butoxyskupinu; R³ predstavuje atóm vodíka;

R⁴ predstavuje atóm vodíka alebo acetylskupinu;

R⁵ a R⁶ predstavuje každý jednotlivo atóm vodíka alebo sú spojené za vzniku cyklickej štruktúry, v ktorej R⁵ a R⁶ spolu znamenajú karbonátový zvyšok, karbonyl, propylidén, butylidén, pentylidén, fenylmetylidén, metoxyfenylmetylidén, dimetoxyfenylmetylidén, dimetylmetylidén, dietyletylidén, dipropylmetylidén, dibutylmetylidón, difenylmetylidén, bis(metoxyfenyl)metylidén, metoxymetylidén, etoxymetylidén, metylén, etylén alebo propylén;

R⁷ predstavuje benzoylskupinu; a

R⁸ predstavuje atóm vodíka;

s vylúčením 13-[(2R,3S)-3-benzoylamino-2-hydroxy-3-fenylpropanoyl] -14-beta-hydroxybakatín-1,14-karbonátu a 13-[(2R,3S)-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropanoyl] -14beta-hydroxybakatín-1,14-karbonátu.

Zistilo sa, že tieto taxánové zlúčeniny sú užitočné ako protinádorové činidlá alebo ich prekurzory.

Pri porovnávacej skúške cytotoxicity, opísanej v článku „Structure Activity Relationships of New Taxoids Derived from 14p-hydroxy-10-deacetylbaccatin III“ v Joumal of Medicinal Chemistry 1994, 37, str. 1408 až 1410 boli v prípade zlúčenín podľa vynálezu vyrobených podľa príkladov 59 a 60, totiž 14-hydroxydocetaxel-1,14-karbonátu (zlúčenina 5a) a 14P-hydroxypaklitaxel-1,14-karbonátu (zlúčenina 5b) zistené hodnoty cytotoxicity voči bunkovým líniám ľudskej rakoviny prsníka, ne-malých buniek pľúc, vaječníkov a hrubého čreva uvedené v nasledujúcej tabuľke (v porovnaní s paklitaxelom):

Tabuľka

Cytotoxicita nových taxánov (IC50, nM)^a

bunková línie	paklltaxel	21ύδ. 5e	zlúč. 5b
A12Í	6, 112,4	6,310,4	105
A549	3,611,1	2, 110,7	33
HT-29	3,210,6	1,810,7	24
HCF7	1,710,4	1,810,8	11
HCF-7-R	29910,4	5431145	>1000

^a Koncentrácia zlúčeniny inhibujúca z 50 % rast ľudskej nádorovej bunkovej línie (Ic₅₀)

A121 - bunkové línie z karcinómu vaječníkov

A549 - bunková línia z nemalobunkového karcinómu pľúc

HT-29 - bunková línia z karcinómu hrubého Čreva

MCF7 - bunková línia z karcinómu mliečnej žľazy, ktorá je 180-násobne rezistentná voči adriamycinu

Bunkové línie boli exponované zlúčeninám počas 72 hodín, spôsobom opísaným v Skehan, P. et al., New Colorimetric Cytotoxicity Assay for Anticancer Drug Screening, J. Natl. Cancer Inst. 1990, 82, 1107 - 1112. Dáta predstavujú stredné hodnoty z aspoň troch separátnych pokusov.

Z taxánov všeobecného vzorca (A) sa dáva mimoriadna prednosť takým zlúčeninám, kde R⁵ a R⁶ sú spojené za vzniku cyklickej karbonátovej štruktúry a ostatné substituenty majú definovaný význam.

Predmetom vynálezu je ďalej tiež spôsob výroby taxánov všeobecného vzorca (A), ktorého podstata spočíva v tom, že sa

a) bakatín všeobecného vzorca (B)

kde

Z predstavuje atóm vodíka alebo G³;

G¹ predstavuje chrániacu skupiny hydroxyskupiny;

G² predstavuje acetylskupinu alebo chrániacu skupinu hydroxyskupiny;

G³ predstavuje acylskupinu alebo chrániacu skupinu hydroxyskupiny;

G⁴ predstavuje atóm vodíka alebo chrániacu skupinu hydroxyskupiny;

pričom chrániaca skupina hydroxyskupiny je zvolená zo súboru zloženého z metoxymetylskupiny, metoxyetylskupiny, 1-metyl-1-metoxyetylskupiny, 1-etoxyetyl skupiny, benzyloxymetylskupiny, (P-trimetylsilyletoxy)metylskupiny, tetrahydropyranylskupiny, 2,2,2-trichlóretoxykarbonylskupiny, benzyloxykarbonylskupiny, terc.butoxykarbonylskupiny, 9-fluorenylmetoxykarbonylskupiny, 2,2,2-trichlóretoxymetylskupiny, trimetylsilylskupiny, trietylsilylskupiny, tripropylsilylskupiny, dimetyletylsilylskupiny, dimetyl(terc.butyl)silylskupiny, dietylmetylsilylskupiny, dimetylfenylsilylskupiny a difenylmetylsilylskupiny;

pričom acylskupina je zvolená zo súboru zahŕňajúceho acetylskupiny, chlóracetylskupiny, dichlóracetylskupiny, trichlóracetylskupiny a trifluóracetylskupiny;

G³ a G⁴ môžu tiež byť spojené za vzniku cyklickej C|-C₇alkylacetalovej, C₇-Ci₃arylacetalovej, CrC^dialkylketalovej, C₁₃-C₂5diarylketalovej a C₈-C₂oalkylarylketalovej, karbonátovej alebo C_rC₃alkylénovej štruktúry; a

R⁷ má uvedený význam:

kondenzuje v prítomnosti bázy s β-laktámom všeobecného vzorca (V) ,<^R1

kde

G predstavuje chrániacu skupinu hydroxyskupiny, zvolenú zo súboru zloženého z metoxymetylskupiny, metoxyetylskupiny, I-metyl-1-metoxyetylskupiny, 1-etoxyetylskupiny, benzyloxymetylskupiny, (p-trimetylsilyletoxy)metylskupiny, tetrahydropyranylskupiny, 2,2,2-trichlóretoxykarbonylskupiny, benzyloxykarbonylskupiny, terc.butoxykarbonylskupiny, 9-fluorenylmetoxykarbonylskupiny, 2,2,2

SK 282317 Β6

-trichlóretoxymetylskupiny, trimetylsilylskupiny, trietylsilylskupiny, tripropylsilylskupiny, dimetyletylsilylskupiny, dimetyl(terc.butyl)silylskupiny, dietylmetylsilylskupiny, dimetylfenylsilylskupiny, difenylmetylsilylskupiny, acetylskupiny, chlóracetylskupiny, dichlóracetylskupiny, trichlóracetylskupiny a trifluóracetylskupiny; a

R¹ a R² majú uvedený význam pričom báza je zvolená zo súboru zloženého z nátriumhexametyldisilazidu, káliumhexametyldisilazidu, lítiumhexametyldisilazidu, nátriumdiizopropylamidu, káliumdiizopropylamidu, lítiumdiizopropylamidu, nátriumhydridu, káliumhydridu, litiumhydridu, kalciumhydridu, magnéziumhydridu, fenyllítia, metyllítia a butyllítia;

potom sa

b) odštiepia chrániace skupiny hydroxyskupin;

a prípadne sa výsledné zlúčeniny všeobecného vzorca (A), kde R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁸ predstavujú atómy vodíka, obmenia za vzniku iných zlúčenín všeobecného vzorca (A), kde R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁸ majú význam uvedený v ktoromkoľvek z nárokov 1 alebo 2.

Vo výhodnej realizácii spôsobu podľa vynálezu sa používa bakatín všeobecného vzorca (B), kde

G¹ predstavuje skupinu zvolenú zo súboru zloženého z acetylskupiny, chlóracetylskupiny, dichlóracetylskupiny, trichlóracetylskupiny a trifluóracetylskupiny, benzoylskupiny, fenylacetylskupiny, akryloylskupiny, krotylskupiny, cinnamoylskupiny, alylskupiny, benzylskupiny, metoxymetylskupiny, metoxyetylskupiny, 1-etoxyetylskupiny, tetrahydropyranylskupiny, 2,2,2-trichlóretoxykarbonylskupiny, benzyloxykarbonylskupiny, terc.butoxykarbonylskupiny, 9-fluorenylmetoxykarbonylskupiny, trimetylsilylskupiny, trietylsilylskupiny a (terc.butyl)dimetylsilylskupiny;

G² predstavuje acetylskupinu alebo G²;

G³ predstavuje skupinu zvolenú zo súboru zloženého z acetylskupiny, chlóracetylskupiny, alylskupiny, benzylskupiny, akryloylskupiny, krotylskupiny a cinnamoylskupiny;

G⁴ predstavuje atóm vodíka alebo

G³ a G⁴ môžu byť spojené za vzniku cyklickej štruktúry, v ktorej zoskupenie G³G⁴ je zvolené zo .súboru zloženého z karbonylskupiny, propylidénskupiny, butylidénskupiny, pentylidénskupiny, fenylmetylidénskupiny, dimetylmetylidénskupiny, dietylmetylidénskupiny, dipropylmetylidénskupiny, dibutylmetylidénskupiny, metoxymetylidénskupiny, etoxymetylidénskupiny, dimetylsilylénskupiny, dietylsilylénskupiny, dipropylsilylénskupiny, diizopropylsilylénskupiny, diterc.butylsilylénskupiny, difenylsilylénskupiny, metylénskupiny, etylénskupiny a propylénskupiny;

a β-laktám všeobecného vzorca (V), kde

G predstavuje skupinu zvolenú zo súboru zloženého z 1-etoxyetylskupiny, 2,2,2-trichlóretoxykarbonylskupiny, trimetylsilylskupiny, trietylsilylskupiny, terc.butyldimetylsilylskupiny a triizopropylskupiny.

Mimoriadne výhodne sa používa bakatín všeobecného vzorca (B), kde

G¹ predstavuje trietylsilylskupinu alebo 2,2,2-trichlóretoxykarbonylskupinu

G² predstavuje acetylskupinu alebo 2,2,2-trichlóretoxykarbonylskupinu;

G³ predstavuje acetylskupinu;

G⁴ predstavuje atóm vodíka; alebo

G³ a G⁴ sú spolu spojené za vzniku karbonátu;

a β-laktám všeobecného vzorca (V), kde

G predstavuje 1-etoxyetylskupinu, trietylsilylskupinu, terc.butyldimetylsilylskupinu alebo triizopropylskupinu;

pričom báza je zvolená zo súboru zloženého z nátriumhexametyldisilazidu, káliumhexametyldisilazidu, lítiumhexametyldisilazidu, nátriumdiizopropylamidu, káliumdiizop ropylamidu, lítiumdiizopropylamidu; nátriumhydridu, káliumhydridu, litiumhydridu, fenyllítia, metyllítia a butyllítia.

Pri alternatívnej výhodnej realizácii spôsobu podľa vynálezu sa používa bakatín všeobecného vzorca (B), kde G¹ predstavuje trietylsilylskupinu alebo 2,2,2-trichlóretoxykarbonylskupinu;

G² predstavuje acetylskupinu alebo 2,2,2-trichlóretoxykarbonylskupinu;

G³ predstavuje acetylskupinu;

G⁴ predstavuje atóm vodíka alebo

G³ a G⁴ sú spolu spojené za vzniku karbonátu;

a β-laktám všeobecného vzorca (V), kde G predstavuje 1-etoxyetylskupinu;

pričom báza je zvolená zo súboru zloženého z nátriumhexametyldisilazidu, káliumhexametyldisilazidu, lítiumhexametyldisilazidu a lítiumdiizopropylamidu.

Predmetom vynálezu je ďalej tiež farmaceutický prostriedok majúci antineoplastickú účinnosť, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje taxán vzorca (A) a farmaceutický vhodný nosič.

Napokon sú predmetom vynálezu tiež taxány vzorca (A) s použitím na liečenie nádorov zvolených zo súboru zloženého z rakoviny vaječníkov, prsníka, nemalých pľúcnych buniek a rakoviny hrubého čreva.

V prípade nových taxánov podľa vynálezu bola dokázaná silná protinádorová účinnosť proti rakovinovým bunkám v humánnom prsníku a nemalým rakovinovým bunkám v pľúcach, vaječníkoch a hrubom čreve. Vývoj nových protirakovinových liečiv, ktoré by boli zaťažené menšími nežiaducimi vedľajšími účinkami a ktoré by mali zlepšené farmakologické vlastnosti a/alebo spektrum účinnosti proti rôznym typom nádorov na inej báze než na báze taxolu a taxotere, je preto veľmi užitočný.

Nasleduje podrobnejší opis tohto vynálezu.

Nové taxány všeobecného vzorca (A), ktoré boli uvedené, sú užitočnými protinádorovými činidlami alebo ich prekurzormi. Taxány podľa vynálezu majú silnú protinádorovú účinnosť proti humánnym rakovinovým bunkám prsníka, ne-malým rakovinovým bunkám pľúc, vaječníkov a hrubého čreva.

Ako už bolo uvedené, nové taxány všeobecného vzorca (A) sa syntetizujú modifikáciou bakatínu všeobecného vzorca (B). Prekurzory všeobecného vzorca (B) sú ľahko dostupné a je možné ich vyrobiť chemickou modifikáciou 14p-hydroxy-10-deacetylbakatínu (14-OH-DAB), čo je látka vyskytujúca sa v prírode v himalájskom tise. Spôsoby izolácie 14-OD-DAB sú opísané v publikácii Appendino et al. „14p-hydroxy-10-deacetylbaccatm III, a New Taxane from Himalayan Yew“, J. Chem. Soc., Perkin trans I, 2525 až 2529 (1992). Celý obsah tejto citácie je relevantný pre opis tohto vynálezu.

β-Laktámy všeobecného vzorca (V) sa ľahko pripravujú z β-laktámov všeobecného vzorca (VI). Posledné uvedené β-laktámy sa ľahko získajú cyklokondenzáciou chirálneho enolátu s imínom. Tento spôsob bol vyvinutý v jednom z laboratórií, v ktorých pracujú pôvodcovia tohto vynálezu, a je znázornený v schéme 1. Cyklokondenzácia je opísaná v publikácii Ojima et al., Tetrahedron, 1992, 48, 6985: Ojima I. et al., J. Org. Chem. 56,1681 (1991) a v US patentovej prihláške č. 07/842 444, podanej 27. februára 1992. Všetky uvedené citácie sú tu uvedené náhradou za prenesenie ich celého obsahu do opisu tohto vynálezu. Pri tejto príprave sa β-laktámy všeobecného vzorca (VI) získajú vo vysokých výťažkoch a s extrémne vysokou enantiomerickou čistotou. Schéma I ilustruje syntézu chirálneho β-laktámu. Symbol R* v schéme I predstavuje chirálnu po4

SK 282317 Β6 mocnú skupinu, ktorou môže byť (-)-trans-2-fenyl-l-cyklohexylskupina, (-)-10-dicyklohexylsulfamoyl-D-izobornylskupina alebo (-)-metylskupina. TMS predstavuje trimetylsilylskupinu; ako báza sa môže použiť lítiumdiizopropylamid alebo lítiumhexametyldisilazid a G a R¹ majú uvedený význam. Odštiepenie 4-metoxyfenylskupiny z N-polohy (Vľ) s cieľom získania β-laktámu všeobecného vzorca (VI) sa uskutočňuje pôsobením dusičnanu ceritoamónneho (CAN).

Schéma 3

Schéma 1 g-o-ch₂-coor·

f. báze

2. R'-CH.N-TMS

3. H₂O

G-O, _,R’

(i) ⁰

Schéma 4 g-o-ch₂cooh·

CAN

G-O,_ .'^R'

Nasleduje opis schémy 2. β-Laktámy všeobecného vzorca (Vla), kde G predstavuje triizopropylsilylskupinu (TIPS), sa môžu previesť na 3-hydroxy-p-laktámy všeobecného vzorca (VII), ktoré sa prevedú chránením takými skupinami, ako je etoxyetylskupina (EE) alebo trietylsilylskupina (TES), na β-laktámy všeobecného vzorca (VI). Chrániace skupiny je možné pripojiť k hydroxyskupinám β-laktámov všeobecného vzorca (VI) spôsobmi, ktoré sú všeobecne známe odborníkom v tomto odbore. β-Laktámy všeobecného vzorca (VI), kde G predstavuje (terc.butyl)dimetylsilylskupinu (TBDMS) je možné priamo získať pri cyklokondenzácii chirálneho enolátu s imínom, ktorá bola opísaná. β-Laktámy všeobecného vzorca (VI) je možné nechať reagovať s acylchloridmi, chlórformiátmi a karbamoylchloridmi v prítomnosti bázy na β-laktámy všeobecného vzorca (V). β-Laktámy všeobecného vzorca (V) sa môžu použiť na kondenzáciu s bakatínom všeobecného vzorca (III) alebo (IV).

V schéme 3 a 4 sú ilustrované kondenzačné reakcie β-laktámu všeobecného vzorca (V) s bakatínom všeobecného vzorca (III) alebo (IV) (vzorca (III) a (IV), ako je zrejmé, predstavujú mimoriadnu realizáciu vzorca (B)) v prítomnosti bázy, po ktorej sa uskutočňuje deprotekcia za vzniku nových taxánov všeobecného vzorca (I) alebo (II) (vzorce (I) a (II), ako je zrejmé, predstavujú mimoriadnu realizáciu vzorca (A)) vo vysokom výťažku.

Takto získané taxány majú štruktúru zodpovedajúcu všeobecnému vzorcu (I) alebo (II). Významy symbolov R¹ a R⁸ sú všeobecne definované. Každý zo symbolov R¹ a R² a R nezávisle predstavuje priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, priamu alebo rozvetvenú alkenylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka alebo priamu alebo rozvetvenú alkinylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, heterocykloalkylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, cykloalkenylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, hcterocykloalkenylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, polycykloalkylovú skupinu s 6 až 20 atómami uhlíka, arylovú skupinu s 6 až 20 atómami uhlíka, heteroarylovú skupinu s 3 až 15 atómami uhlika alebo R² predstavuje tiež skupinu RO-, RS- alebo RRN-, kde R má uvedený význam,

R¹ predstavuje atóm vodíka alebo tiež R, ktorý je definovaný, R a R¹ môžu byť tiež spojené za vzniku cyklickej štruktúry obsahujúcej 2 až 10 atómov uhlíka.

R³, R⁴, R⁵ a R⁶ nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka alebo acylovú skupinu s 1 až 20 atómami uhlíka, R, ktorý je definovaný alebo chrániacu skupinu hydroxyskupiny.

R⁷ predstavuje acylovú skupinu s 1 až 20 atómami uhlíka.

R⁸ predstavuje atóm vodíka alebo chrániacu skupinu hydroxylovej skupiny.

Heteroaromatické skupiny môžu tiež obsahovať atómy kyslíka, dusika a síry. Pokiaľ ide o všeobecný vzorec (I) a (II), môže ďalej R³ predstavovať atóm vodíka alebo Gb R⁴ môže ďalej predstavovať atóm vodíka alebo G2, R⁶ môže tiež predstavovať atóm vodíka alebo G3, R⁶ môže tiež predstavovať atóm vodíka alebo G„ a R⁸ môže tiež predstavovať atóm vodíka alebo G, kde G, Gb G₂, G₃ a G₄ majú uvedený význam.

SK 282317 Β6

Každá skupina vo význame symbolu R¹, R² a R, ktorá bola uvedená, je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi zo súboru zahŕňajúceho halogén, hydroxyskupinu, aminoskupinu, merkaptoskupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, alkoxyskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, alkyltioskupinu, alkoxykarboxyskupinu, v ktorej alkylová časť obsahuje 1 až 15 atómov uhlika, aryloxyskupinu, aryltioskupinu, aryloxykarbonylskupinu, v ktorej arylová časť obsahuje vždy 6 až 20 atómov uhlíka a heteroaryltioskupinu a heteroaryloxyskupinu, v ktorej heteroarylová časť obsahuje vždy 3 až 15 atómov uhlíka.

V jednej realizácii tohto vynálezu môže R¹ predstavovať alkylovú skupinu, zvolenú zo súboru zahŕňajúceho metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, tercbutyl, pentyl, izopentyl, neoperityl, hexyl, izohexyl, heptyl, izoheptyl, oktyl, izooktyl, cyklohexylmetyl, cyklohexyletyl, benzyl, fenyletyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl a adamantyl alebo alkenylovú skupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho vinyl, alyl, 2-fenyletenyl, 2-furyletenyl, 2-pyrolyletenyl, 2-pyridyletenyl, 2-tienyletenyl alebo nesubstituovanú alebo substituovanú alkinylovú skupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho etinylskupinu a propargylskupinu alebo arylovú skupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho fenyl, tolyl, 4-metoxyfenyl, 3,4-dimetoxyfenyl, 4-fluórfenyl, 4-trifluórmetylfcnyl, 4-chlórfenyl a naftyl alebo heteroarylovú skupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho fuiyl, pyrolyl a pyridyl alebo cykloalkenylovú skupinu, zvolenú zo súboru zahŕňajúceho cyklopentyl, cyklohexenyl a cykloheptenyl alebo heterocykloalkylskupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho oxiranyl, pyrolidinyl, piperidyl, tetrahydrofúryl a tetrahydropyranyl alebo heterocykloalkenylovú skupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho dihydrofúryl, dihydropyrolyl, dihydropyranyl alebo dihydropyridyl,

R² môže predstavovať nesubstituovanú alebo substituovanú alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú alebo heteroarylovú skupinu, zvolenú zo súboru zahŕňajúceho fenyl, tolyl, 4-fluórfenyl, 4-chlórfenyl, 4-metoxyfenyl, bifenylyl, 1-naftyl, 2-naftyl, izopropyl, izobutyl, neopentyl, hexyl, cyklohexyl, cyklohexylmetyl, benzyl, fenyletyl, fenyletyl, fenyletenyl, krotyl, alyl, vinyl, propargyl, pyridyl, furyl, tienyl, pyrolidinyl a piperidyl, alebo

R² môže tiež predstavovať zvyšok so vzorcom RO-, RS- alebo RR'N-, kde R predstavuje nesubstituovanú alebo substituovanú alkylskupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, terc.butyl, pentyl, izopentyl, neopentyl, hexyl, izohexyl, heptyl, izoheptyl, oktyl, izooktyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl a adamantyl alebo alkenylovú skupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho vinyl a alyl alebo arylovú skupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho fenyl a naftyl, alebo heteroarylovú skupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho furyl, pyrolyl a pyridyl alebo cykloalkenylovú skupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho cyklopentenyl, cyklohexenyl a cykloheptenyl alebo heterocykloalkylskupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho oxiranyl, pyrolidinyl, piperidyl, tetrahydrofúryl a tetrahydropyranyl alebo heterocykloalkenylovú skupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho dihydrofúryl, dihydropyrolyl, dihydropyranyl a dihydropyridyl, R¹ predstavuje atóm vodíka alebo R, ktorý je definovaný, cyklická skupina RR'N- je zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho aziridinoskupinu, azctidinoskupinu, pyrolidinoskupinu, piperidinoskupinu a morfolinoskupinu, pričom chrániaca skupina hydroxyskupiny je zvolená zo súboru zahŕňajúceho metoxymetyl, metoxyetyl, 1-etoxyetyl, benzyloxymetyl, (-trimetylsilyletoxy)metyl, tetrahydropyranyl, 2,2,2-trichlóretoxykarbonyl, benzyloxy karbonyl, terc.butoxykarbonyl, 9-fluórfenylmetoxykarbonyl, 2,2,2-trichlóretoxymetyl, trimetylsilyl, trietylsilyl, tripropylsilyl, dimetyletylsilyl, dimetyl(terc.butyl)silyl, dietylmetylsilyl, dimetylfenylsi lyl a difenylmetylsilyl, acylskupina je zvolená zo súboru zahŕňajúceho acetyl, chlóracetyl, dichlóracetyl, trichlóracetyl a trifluóracetyl, propanoyl, butanoyl, pentanoyl, hexanoyl, heptanoyl, cýklohexánkarbonyl, oktanyol, nonanoyl, dekanoyl, undekanoyl, dodekanoyl, benzoyl, fenylacetyl, naftalénkarbonyl, indolacetyl, metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, propoxykarbonyl a butoxykarbonyl a

R⁵ a R⁶ tvoria cyklickú štruktúru s 2 kyslíkovými atómami taxánovej kostry, pričom táto cyklická skupina je zvolená zo súboru zahŕňajúceho karbonátový, metylacetalový, etylacetalový, propylacetalový, butylacetalový, fenylacetalový, dimetylketalový, dietylketalový, dipropylketalový a dibutylketalový zvyšok.

V ďalšom uskutočnení tohto vynálezu môže R¹ predstavovať fenyl, tolyl, 4-metoxyfenyl, 3,4-dimetoxyfenyl, 4-fluórfenyl, 4-trifluórmetylfenyl, 4-hydroxyfenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, pyridyl, furyl, tienyl, pyrolyl, N-metylpyrolyl, 2-fenyletyl, 2-fúryletenyl, 2-pyridyletenyl, 2-tienyletenyl, 2-fenyletyl, 2-cyklohexyletyl, cyklohexylmetyl, izobutyl alebo cyklohexyl.

R² môže predstavovať skupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho fenyl, tolyl, 4-fluórfenyl, 4-chlórfenyl, metoxyfenyl, bifenylyl, 1-naftyl, 2-naftyl, izopropyl, izobutyl, neopentyl, hexyl, heptyl, cyklohexyl, cyklohexylmetyl, benzyl, fenyletyl a fenyletenyl, alebo

R² môže tiež predstavovať zvyšok so vzorcom RO-, kde R predstavuje skupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, terc.butyl, pentyl, izopentyl, neopentyl, hexyl, izohexyl, cyklohexyl, fenyl, benzyl a 9-fluórenylmetyl, alebo

R² môže tiež predstavovať zvyšok so vzorcom RR'N-, ktorý je zvolený zo súboru zahŕňajúceho metylamino, etylamino, propylamino, izopropylamino, butylamino, izobutylamino, terc.butylamno, neopentylamino, cyklohexylamino, fenylamino alebo benzylamino, dimetylamino, dietylamino, dipropylamino, dibutylamino, dipentylamino, dihexylamino, dícyklohexylamino, metyl(terc.butyl)amino, cyklohcxyl(metyl)amino, metyl(fenyl)amino, pyrolidino, piperidino alebo morfolino,

R³ a R⁴ predstavuje vždy skupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho vodík, acetyl, chlóracetyl, dichlóracetyl, trichlóracetyl a trifluóracyl, benzoyl, fenylacetyl, akryloyl a krotyl, cinamoyl, alyl, benzyl, metoxymetyl, metoxyetyl, 1-etoxyetyl, tetrahydropyranyl, 2,2,2-trichlóretoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, terc.butoxykarbonyl, 9-fluórfenylmetoxykarbonyl, trimetylsilyl, trietylsilyl a (terc.butyl)dimetylsilyl,

R⁵ predstavuje skupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho vodík, acetyl, chlóracetyl, alyl, benzyl, akryloyl, krotyl a cinamoyl a R⁶ predstavuje vodík, pričom R⁵ a R⁶ môžu byť spojené za vzniku cyklickej štruktúry, v ktorej zoskupenie R⁵ R⁶ je zvolené zo súboru zahŕňajúceho karbonyl, propylidén, butylidén, pentylidén, fenylmetylidén, dimetylmetylidén, dietylmetylidén, dipropylmetylidén, dibutylmetylidén, metoxymetylidén, etoxymetylidén, metylén, etylén a propylén,

R⁷ predstavuje benzoylskupinu alebo cyklohexánkarbonylskupinu,

R⁸ predstavuje atóm vodíka, 1-etoxyetyl, 2,2,2-trichlóretoxykarbonyl, trimetylsilyl, trietylsilyl alebo terc.butyldimetylsilyl.

Ako reprezentatívne chrániace skupiny hydroxyskupiny je možné uviesť metoxymetyl (MOM), metoxyetyl (MEM),

1-etoxyetyl (EE), benzyloxymetyl, (-trimetylsilyletoxy)metyl, tetrahydropyranyl, 2,2,2-trichlóretoxykarbonyl (Troc); benzyloxykarbonyl (CBZ), terc.butoxykarbonyl (t-BOC), 9-fluórfenylmetoxykarbonyl (FMOC), 2,2,2-trichlóretoxymetyl, trimetylsilyl, trietylsilyl, tripropylsilyl, dimetyletylsilyl, dirnctyl(terc.butyl)silyl, dietylmetylsilyl, dimetylfenylsilyl a difenylmetylsilyl, acetyl, chlóracetyl, dichlóracetyl, trichlóracetyl alebo trifluóracetyl.

Kondenzačná reakcia bakatínu so všeobecným vzorcom (III) alebo (IV) s -laktámom so všeobecným vzorcom (V), ktorá je znázornená v schéme III a IV, prebieha na skupine alkoxidu alkalického kovu umiestenej na hydroxyskupine v polohe C-13 bakatínu so všeobecným vzorcom (III) alebo na hydroxyskupine v polohe C-14 bakatínu so všeobecným vzorcom (IV). Alkoxidy sa dajú ľahko pripraviť reakciou príslušného bakatínu s bázou obsahujúcou alkalický kov.

Ako reprezentatívne bázy obsahujúce alkalický kov je možné uviesť nátriumhexametyldisilazid, káliumhexametyldisilazid, lítiumhexametyldisilazid, nátriumdiizopropylamid, káliumdiizopropylamid, lítiumdiizopropylamid a nátriumhydrid v suchom aprotickom organickom rozpúšťadle. Ako vhodné aprotické organické rozpúšťadlá je v tejto súvislosti možné uviesť tetrahydrofiirán (THF), dioxáň, éter, dimetoxyetán (DME), diglyme, dimetylformamid (DMF) alebo zmesi týchto rozpúšťadiel s hexánom, toluénom a xylénom. Kondenzácia sa prednostne uskutočňuje pri teplote v rozmedzí od asi -100 do asi 50 °C a predovšetkým výhodne v rozmedzí od asi -50 do asi 25 °C.

Táto kondenzačná reakcia sa tiež prednostne uskutočňuje pod atmosférou inertného plynu, ako je dusík alebo argón. Množstvo bázy použitej na reakciu je prednostne približne ekvivalentné množstvu bakatínu, ak sa používajú rozpustné bázy, ako je nátriumhexametyldisilazid, káliumhexametyldisilazid, lítiumhexametyldisilazid, nátriumdiizopropylamid, káliumdiizopropylamid a lítiumdiizopropylamid. Použitie mierneho nadbytku bázy nemá na reakciu nepriaznivý vplyv. Ak sa používajú heterogénne bázy, ako je napríklad nátriumhydrid a káliumhydrid, prednostne sa používa 5 až 10 ekvivalentov bázy vzhľadom na množstvo bakatínu.

Kondenzácia na skupine alkoxidu kovu bakatínu sa obvykle uskutočňuje tak, že sa k derivátu bakatínu pridá roztok -laktámu v suchom aprotickom organickom rozpúšťadle, aké bolo opísané, prednostne pri teplote v rozmedzí od asi -100 do asi 50 °C a výhodne od asi -50 do 25 °C. Zmes reakčných zložiek sa mieša 15 minút až 24 hodín a postup a dokončenie reakcie je možné monitorovať pomocou známych metód, ako je napríklad chromatografia na tenkej vrstve (TLC). Po úplnom spotrebovaní obmedzujúcej reakčnej zložky sa reakčná zmes rozloží prídavkom chladného roztoku chloridu sodného. Surová reakčná zmes sa spracuje použitím štandardných izolačných postupov, ktoré sú všeobecne známe odborníkom v tomto obore, a tak sa získa zodpovedajúci taxám Pomer -laktámu k bakatínu leží v rozmedzí od 2 : 1 do 1 : 2. Prednostne sa používa pomer približne 1:1, keďže je ekonomickejší a dostatočne účinný, ale hodnota tohto pomeru nemá rozhodujúci vplyv na reakciu. Pod pojmom „spracovanie reakčnej zmesi“ sa rozumie rutinný izolačný postup, ktorý sa používa na oddelenie produktu z reakčnej zmesi.

Potom sa môžu pomocou štandardných postupov, ktoré sú všeobecne známe odborníkom v tomto obore, odštiepiť chrániace skupiny hydroxylových skupín a tak sa získajú požadované deriváty taxánu. Tak napríklad 1-etoxyetyl a trietylsilylskupinu je možné odštiepiť za 36 hodín pôsobením 0,5N kyseliny chlorovodíkovej pri teplote miestnosti. Skupinu Troc sa dá odštiepiť prídavkom zinku a kyseliny octovej v metanole. Táto reakcia je pri 60 °C skončená za 1 hodinu, bez toho aby došlo k narušeniu iných funkčných skupín alebo kostry taxánu. Iný spôsob deprotekcie spočíva v pôsobení fluoridových iónov na triizopropylsilylskupinu (TIPS) alebo (terc.butyl)dimetylsilylskupinu (TBDMS).

Zlúčeniny, podľa vynálezu, je možné spracúvať na farmaceutické prostriedky alebo prevádzať na farmaceutický vhodné soli, predovšetkým netoxické farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami alebo vhodné soli s bázami. Tieto soli je možné vyrábať konvenčnými chemickými metódami zo zlúčenín podľa vynálezu.

Obvykle sa soli vyrábajú tak, že sa na voľnú bázu alebo kyselinu pôsobí stechiometrickým množstvom alebo nadbytkom požadovanej solitvomej anorganickej alebo organickej kyseliny vo vhodnom rozpúšťadle alebo v rôznych kombináciách rozpúšťadiel. Ako príklad je možné uviesť postup, pri ktorom sa voľná báza rozpustí vo vodnom roztoku vhodnej kyseliny a zo vzniknutej zmesi sa pomocou štandardných technológií získa soľ, napríklad tak, že sa roztok odparí. Alternatívne sa môže voľná báza rozpustiť v organickom rozpúšťadle, ako je nižší alkohol, éter, alkylester alebo ich zmes, napríklad metanol, etanol, dietyléter, etylacetát, roztok etylaeetátu v dietyléteri a pod., a potom sa na vzniknutý roztok pôsobí vhodnou kyselinou za vzniku zodpovedajúcej soli. Táto soľ sa izoluje pomocou štandardných technológií, napríklad tak, že sa požadovaná soľ po spontánnej separácii z roztoku odfiltruje, ale tak, že sa vyzráža prídavkom rozpúšťadla, v ktorom je soľ nerozpustná a potom sa vyzrážaná soľ oddelí.

Vďaka antineoplastickej účinnosti je možné taxánové zlúčeniny, podľa vynálezu, používať pri liečbe rôznych druhov rakoviny. Tieto nové zlúčeniny je možné podávať vo forme tabliet, piluliek, práškových zmesí, kapsúl, injekčných prostriedkov, roztokov, čapíkov, emulzií, disperzií, krmivových premíxov a iných vhodných prostriedkov. Farmaceutické prostriedky na báze zlúčenín, podľa vynálezu, obvykle obsahujú zmes tejto zlúčeniny s vhodným netoxickým farmaceutickým organickým alebo anorganickým nosičom. Dávkovacia forma obvykle obsahuje asi 0,01 až 2500 mg alebo viac, prednostne 50 až 500 mg účinnej prísady. Ako obvyklé farmaceutický vhodné nosiče je napríklad možné uviesť manit, močovinu, dextrány, latkózu, zemiakový a kukuričný škrob, stearan horečnatý, mastenec, rastlinné oleje, polyalkylénglykoly, etylcelulózu, poly(vinyl)pyrolidón, uhličitan vápenatý, etyloleát, izopropylmyristát, benzylbenzoát, uhličitan sodný, želatínu, uhličitan draselný, kyselinu kremičitú a iné bežne používané vhodné nosiče. Tieto farmaceutické prostriedky tiež obsahujú netoxické pomocné prísady, ako sú emulgátory, konzervačné činidlá, namáčadlá a pod., ako je napríklad sorbitanmonolaurát, trietanolamínoleát, polyoxyetylénmonostearát, glyceryltripalmitát, dioktylnátriumsulfokcinát a pod.

Zlúčeniny, podľa vynálezu, je tiež možné lyofilizovať a prípadne miešať s inými farmaceutický vhodnými excipientmi s cieľom výroby prostriedkov, ktoré sa hodia na parenterálne injekčné podávanie. Pred takýmto podávaním sa prostriedok tohto typu rekonštituuje vo vode (normálnej vode alebo fyziologickom soľnom roztoku) alebo v zmesi vody a organického rozpúšťadla, ako je propylénglykol, etanol a pod.

Podávaná dávka, či už ide o jednorazovú dávku, niekoľkonásobnú dávku alebo dennú dávku, bude samozrejme závislá od konkrétne použitej zlúčeniny, podľa vynálezu, keďže zlúčeniny, podľa vynálezu, majú rôznu účinnosť. Ako ďalšie parametre, od ktorých bude podávaná dávka závislá, je možné uviesť cestu podávania, veľkosť príjemcu a povahu pacientovej choroby. Podávaná dávka nie je ob7 medzená určitými hranicami, ale obvykle pôjde o účinné množstvo alebo molámy ekvivalent fyziologicky účinnej voľnej formy vzniknutej z podaného prostriedku po metabolickom uvoľnení účinného liečiva, aby sa dosiahli požadované farmakologické a fyziologické účinky.

Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch. Tieto príklady majú výlučne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú. Pre rozsah ochrany sú rozhodujúce pripojené patentové nároky.

Príklady uskutočnenia vynálezu

-Laktámy so všeobecným vzorcom (VI) sa získajú spôsobom znázorneným v schéme I cyklokondenzáciou chirálneho enolátu s imínom. Pri tejto reakcii sa silyloxyacetát (A) nechá reagovať s imínom alebo aldimínom (B) a (B¹) za prítomnosti bázy, ako je lítiumdiizopropylamid alebo lítiumhexamefyldisilazid. Spôsoby získavania východiskových látok (A) a (B) alebo (B') sú opísané v príkladoch 1 až 12. Látky, ktoré sa používajú v príkladoch 1 až 12 na prípravu zlúčenín (A) a (B) alebo (B¹) sú ľahko obchodne dostupné.

Príklad 1

Príprava (-)-(1 R,2S)-2-fenyl-1 -cyklohexyltriizopropylsilyloxyacetátu (A)

Roztok (-)-(lR,2S)-2-fenyl-l-cyklohexylhydroxyacetátu (851 mg, 3,63 mmol) sa vyrobí tak, že sa benzyloxyacetylchloridom esterifikuje (-)-(lR,2S)-2-fenyl-l-cyklohexanol a získaný produkt sa podrobí hydrogenolýze. Potom sa triizopropylsilylchlorid (840 mg, 4,36 mmol) a imidazol (618 mg, 9,08 mmol) v dimetylfortnamide (DMF, 1,7 ml) mieša 12 až 20 hodín pri teplote miestnosti. Získaná zmes sa naleje do pentánu (25 ml) a premyje sa vodou a roztokom chloridu sodného. Spojené organické vrstvy sa vysušia bezvodým síranom horečnatým a skoncentrujú sa pri zníženom tlaku. Surový produkt sa podrobí prečisteniu na krátkom stĺpci silikagélu, použitím zmesi hexánu a chloroformu v pomere 3 : 1, ako elučného činidla. Získa sa čistý (-)-(lR,2S)-2-fenyl-l-cyklohexyltriizopropylsilyloxyacetát (1,35 g, 95 % výťažok) vo forme bezfarebného oleja.

Identifikačné údaje pre uvedený triizopropyisifyloxyacetát sú uvedené:

[&]²⁰ _d = -17,l° (C = 3,15, CHClj)

IR (in substancia) 1759,1730 (CO) cm’¹ ‘H NMR (CDCIj): 0,93 - 0,99 (m, 21H), 1,30 - 1,62 (m, 4H), 1,72 - 2,0 (m, 3H), 2,10 - 2,19 (m, 1H), 1,66 (dt, J = = 11,5,4,0 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 4,07 (d, J = = 1,6 Hz, 1H), 5,07 (dt, J = 10,6, 4,0 Hz, 1H), 7,16 - 7,30 (m, 5H).

Analýza pre Ο₂₃Η₃₈Ο₃8ί: vypočítané C 70,72, H 9,81 zistené: C 70,79, H 9,85

Príklady 2 až 4

Príprava N-trimetylsilylimínov (B)

N-Trimefylsilylaldimíny, ktoré sa používajú v cyklokondenzačných postupoch, je možné ľahko získať reakciou litiumhexametyldisilazidu s aldehydmi. Typický postup výroby N-trimetylsilylbenzaldimínov je opísaný.

K 75 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pri 0 °C pod atmosférou dusíka pridá 17,29 ml (75 mmol) hexamefyldisilazánu a 30 ml (75 mmol) n-bufyllítia (2,5M v hexáne). Zmes sa mieša 1 hodinu, a potom sa k nej pridá pri teplote miestnosti 7,65 ml (75 mmol) benzaldehydu. Získaná zmes sa 3 hodiny varí pod spätným chladičom, a potom sa k nej injekčnou striekačkou pridá čerstvo predestilovaný trimetylsilylchlorid (9,52 ml, 75 mmol). Získaná zmes sa 2 hodiny varí pod spätným chladičom; Počas procesu vznikne biela zrazenina. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu miestnosti a kvapalná vrstva sa injekčnou striekačkou prevedie do destilačnej nádoby pod atmosférou dusíka. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Získaný olejovitý zvyšok sa predestiluje pri zníženom tlaku (68 °C/133,3 Pa). Získa sa čistý N-trimefylsilylbenzaldimín vo forme svetložltého oleja (10,6 g, 80 %), ktorý má identifikačné dáta uvedené nižšie.

Ή NMR (CDCIj): 0,18 (s, 9H), 7,33 - 7,36 (m, 3H), 7,72 - 7,75 (m, 2H), 8,89 (s, 1H) ¹³C NMR (CDCIj): -1,25, 128,34, 128,39, 131,96, 138,70, 168,32

Rovnakým spôsobom sa vyrobí z 4-metoxybenzaldehydu N-trimetylsilyl-(4-metoxy)benzaldimín a z 3,4-dimetoxybenzaldehydu N-trimetylsilyl (3,4-dimetoxy)benzaldimin vo výťažkoch 78 - 82 %. Identifikačné dáta týchto imínov sú uvedené ďalej, jednotlivo za každou z týchto zlúčenín.

Príklad 3

N-Trimefylsilyl-(4-metoxy)benzaldimín

Svetložltý olej, teplota varu 105 °C/53,32 Pa 'H NMR (CDCIj): 0,00 (s, 9H), 3,60 (s, 3H), 6,69 (d, J = = 8,7 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,66 (s, 1 H).

Príklad 4

N-Trimetylsilyl-(3,4-dimetoxy)benzaldimín

Bezfarebný olej, teplota varu 140 °C/26,66 Pa 'H NMR (CDCIj): 0,00 (s, 9H), 3, 67 (s, 3H), 7,71 (s, 3H), 6,85 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,2,1,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J =1,8 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H).

Príklady 5 až 15

Príprava N-(4-metoxyfenyl)aldimínov (B¹)

Typickým postupom prípravy uvedených zlúčenín je príprava N-(4-metoxyfenyl)(4-fluór)benzaldimínu, ktorá je opísaná ďalej.

K roztoku 4,81 g (39 mmol) p-anizidínu v 60 ml dichlórmetánu sa pridá 4,85 g (39 mmol) 4-fluórbenzáldehydu. Získaná zmes sa mieša s bezvodým síranom horečnatým 15 hodín pri teplote miestnosti. Dehydratačné činidlo sa odfiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa surový imín, ktorý sa prekryštalizuje zo zmesi hexán/dichlórmetán. Získa sa 7,69 g (86 %) čistého N-(4-metoxyfenyl)-(4-fluór)benzaldimínu vo forme bielych ihličiek.

Identifikačné dáta pre tento imid sú uvedené.

Teplota topenia 99 °C 'H NMR (CDCIj): 3,82 (s, 3H), 6,92 (d, J = 8,7 Hz, 2H),

7,13 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,88 (dd,

J = 8,6,5,7 Hz, 2H), 8,39 (s, 1H)

Použitím rovnakého postupu sa pripravia ďalšie N-(4-metoxyfenyl)aldimíny vo vysokom výťažku. Identifikačné dáta pre tieto imíny sú uvedené ďalej, jednotlivo za každou z týchto zlúčenín.

SK 282317 Β6

Príklad 6

N-(4-Metoxyfeny l)benzaldimín

Biela pevná látka s teplotou topenia 71 až 72 °C Ή NMR (CDClj): 3,93 (s, 3H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,46 (m, 3H), 7,87 (m, 2H), 8,48 (s, 1H).

Príklad 7

N-(4-Metoxyfenyl) (4-trifluórmctyl)benzaldimín

Biele ihličky, teplota topenia 124 °C ’H NMR (CDClj): 3,81 (s, 3H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,39 (s, 1H)

Príklad 8

N-(4-Metoxyfenyl)furfualdimín

Žlté palety, teplota topenia 68 až 70 °C ’H NMR (CDClj): 3,82 (s, 3H), 6,54 (dd, J = 3,5, 1,8 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,31 (s, IH).

Príklad 9

N-(4-Metoxyfenyl)-3-fenylpropénaldimín

Žlté vločky, teplota topenia 119 až 121 °C ’H NMR (CDClj): 3,81 (s, 3H), 6,90 - 7,60 (m, 7H), 8,28 (m, 1H) (zmes stereoizomérov asi 1:1).

Príklad 10

N-(4-Metoxy)-3-(2-furyl)propénaldimín

Žlté ihličky, teplota topenia 71 až 73 °C ’H NMR (CDClj): 3,78 (s, 3H), 6,45 (dd, J = 3,4, 1,6 Ηζ,ΙΗ), 6,52 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,98 (dd, J = 15,8, 8,7 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 1,6 Hz), 8,20 (d, J = 8,7 Hz, 1H).

Príklad 11

N-(4-Metoxyfenyl)-3-metylbutánaldimín

Žltý olej, ’H NMR (CDClj): 1,02 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 2,03 (m, 1H), 2,33 (dd, J = 6,9,5,3 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,86 (t, J = 5,3 Hz, 1 H).

Príklad 12

N-(4-Metoxyfenyl)cyklohexylacetaldimín

Žltý olej, ’H NMR (CDClj): 1,00 - 1,80 (m, 11H), 2,34 (dd, J = 6,7, 5,4 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,86 (t, J = 5,4 Hz, 1H)

IR (in substancia) 3033 - 2849,1505,1244,1038,803 cm'¹

Pomocou cyklokondenzačných reakcií chirálneho enolát-imínu sa získajú 4-substituované-2-azetidinóny (VI) a (Vľ), ako je to znázornené v schéme 1. Ďalšie azetidinóny, ktoré obsahujú rozdielne substituenty R¹ sa vyrobia pomocou rovnakých postupov, aké sú opísané ďalej v príkladoch 13 a 15. Identifikačné dáta pre tieto azetidinóny sú charakterizované v príkladoch 14 a 16 až 20 v zodpovedajúcom poradí.

Príklady 13 až 14

Príprava (3R,4S)-3-silyloxy-4-substituovaných-2-azetidinónov (VI)

Typickým postupom prípravy uvedených zlúčenín je príprava (3R,4S)-3-triizopropylsilyloxy-4-fenyl-2-azetidinónu (Vla), ktorá je opísaná ďalej.

K roztoku 645 1 (4,6 mmol) diizopropylamínu v 10 ml tetrahydrofuránu sa pri 0 °C pridá 1,85 mi roztoku n-butyllítia (4,6 mmol, 2,5M). Získaný roztok sa mieša 1 hodinu pri 0 °C, a potom sa k nemu počas 1 hodiny pri -78 °C kyanolu pridá 1,5 g (3,8 mmol) (-) TIPS esteru v 15 ml tetrahydrofiiránu. Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri tejto teplote a potom sa k nej pri -95 °C počas 2 hodín pridá 817 mg (4,6 mmol) N-trimetylsilylbenzaldímínu v 15 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri tejto teplote a potom sa nechá pomaly ohriať na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa rozloží nasýteným roztokom chloridu amónneho. Vodná vrstva sa extrahuje éterom. Organická vrstva sa premyje 3 % kyselinou chlorovodíkovou a roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a skoncentruje sa. Surový olej sa prečistí chromatografiou na silikagéle použitím zmesi etylacetátu a hexánov v pomere 1 : 5 ako elučného činidla. Získa sa 1,03 g (84 % (3R,4S)-3-triizopropylsilyloxy-4-fenyl-2-azetidinónu (Vla) vo forme bielej pevnej látky.

Identifikačné dáta zlúčeniny (Vla) sú uvedené. Teplota topenia 76 až 77 °C, [&]²⁰ _d = +52,7° (c = 1,00, CHClj) ’H NMR (300 MHz, CDClj): 0,98 - 1,02 (m, 21H), 4,36 (dd, J = 4,6, 8,3 Hz, 1H), 5,09 (dd, J = 2,3, 4,6 Hz, 1H),

6,29 (dd, J = 8,3, 16,0 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,83 (bs, 1H), 7,23 - 7,39 (m, 5H) ”C NMR (75 MHz, CDClj): 11,79, 17,61, 17,66, 58,34, 79,86, 126,05, 126,45, 127,9, 128,56, 134,41, 136,30, 169,69

IR (in substancia) 3262, 3032, 3944, 2865, 1748, 1672, 1623 cm’’

Analýza pre C2oH₃₁N0₂Si: vypočítané: C 69,52, H 9,04, N 4,05 zistené: C 69,75, H 9,02, N 3,89

Príklad 14 (3R,4S)-3-triizopropylsilyloxy-4-(2-fenyletenyl)-2-azeti-x-dinón (VIb) %, bezfarebná kvapalina ’H NMR (300 MHz, CDClj): 0,98 - 1,02 (m, 21H), 4,36 (dd, J = 4,6, 8,3 Hz, 1H), 5,09 (dd, J = 2,3, 4,6 Hz, 1H),

6,29 (dd, J = 8,3, 16,0 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,83 (bs, 1H), 7,23 - 7,39 (m, 5H) ^I3C NMR (75 MHz, CDClj): 11,79, 17,61, 17,66, 58,34, 79,86, 126,05, 126,45, 127,9, 128,56, 134,41, 136,30, 169,69

IR (in substancia) 3262, 3032, 2944, 2865, 1748, 1672, 1623 cm¹

Analýza pre C₂₀H_3lNO2Si: vypočítané: C 69,52, H 9,04, N 4,05 zistené: C 69,75, H 9,02, N 3,89.

Príklady 15 až 20

Príprava (3R,4S)-l-(4-metoxyfenyl)-3-silyloxy-4-substituovaných-2-azetidinónov (Vľ)

K roztoku 2,51 mmól diizopropylamínu v 15 ml tetrahydrofuránu sa pri -10 °C pridá 2,51 ml roztoku n-butyllítia (2,5M v tetrahydrofuráne). Po 30 minútach sa vytvorí lí9

SK 282317 Β6 tiumdiizopropylamid (LDA) a roztok sa ochladí na -95 °C. K ochladenému roztoku sa pridá roztok 2,17 mmol chirálneho esteru v 5 ml tetrahydrofuránu. K zmesi sa po 1 hodine pridá roztok 2,5 mmol vhodného imínu v 3 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša cez noc pri -95 °C a postup reakcie sa monitoruje chromatografiou na tenkej vrstve alebo ’H NMR. Reakčná zmes sa rozloží nasýteným roztokom chloridu amónneho a v rotačnej odparke sa odstráni tetrahydrofňrán. K zvyšku sa pridá éter (10 ml) a vodná vrstva sa extrahuje éterom (10 ml x 3). Po vysušení a odparení rozpúšťadla sa získa surový produkt, ktorý sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 10:1 ako elučného činidla. Získa sa zodpovedajúci čistý -laktám. Enantiomémy nadbytok sa stanoví vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou na stĺpci CHIRALCEL OD použitím zmesi n-hexánu a izopropylalkoholu (i-PrOH) v pomere 90 : 10, ako elučného činidla.

Príklad 15 (3S,4S)-4-(izobutyl)-l-(4-metoxyfenyl)-3-triizopropylsilyloxy-2-azetidinón (Vľ-c) %, svetložltá pevná látka, teplota topenia 59 až 60 °C, [&]²⁰ _d = +60,46° (c = 1,26, CHCI,)

Ή NMR (300 MHz, CDClj): 0,96 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,10 - 1, 30 (m, 21H), 1, 60 - 1, 68 (m, IH), 1,70 - 1,92 (m, 2H), 3,75 (s, 3), 4,16 - 4,22 (m, IH), 5,06 (d, J = 5,1 Hz, IH), 6,86 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 9,0 Hz, 2H) ¹³C NMR (75 MHz, CDClj): 12,34, 17,82, 17,91, 22,18, 23,37, 25,34, 35,89, 55,50, 57,33, 76,34, 114,52, 118,73, 131,00,156,29, 165,58

IR (KBr) 2946,1741,1513,1458,1249 cm’¹

Analýza pre C₂₃H₃₄NO₃SÍ: vypočítané: C 68,10, H 9,70, N 3,45 zistené: C 68,26, II 9,85, N 3,35

Príklad 16 (3R,4S)-4-(Cyklohexylmetyl)-l-(4-metoxyfenyl)-3-triizopropylsilyloxy-2-azetidinón (Vľ-d) %, pevná látka s nízkou teplotou topenia, [&]²⁰ _d = +43,7° (c = 0,92, CHC1₃) 'H NMR (300 MHz, CDC1₃): 0,85 - 1,95 (m, 24H), 3,78 (s, 3H), 4,19 - 4,25 (m, IH), 5,05 (d, J = 5,1 Hz, IH), 6,86 (d, J = 9, Hz, 2H), 7,32 (d, J = 9,0 Hz, 2H) ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃): 12,15, 17,76, 17,83, 26,12, 26,22, 26,47, 32,84, 34,22, 34,51, 55,36, 56,41, 76,13, 114,30,118,45,130,81,155,99,165,55

IR (in substancia): 2925 - 2865, 1749, 1513, 1646, 1448, 1389,1246,1174,1145, 1128,936, 882, 828, 684 cm-¹ Analýza pre C₂₆H₄₃NO₃Si: vypočítané: C 70,06, H 9,72, N 3,14 zistené: C 69,91, H 9,71, N 3,02.

Príklad 17 l-(4-Metoxyfenyl)-3-triizopropylsilyloxy-4-(4-fluórfenyl)-2-azetidinón (VI'-í)

Biela pevná látka, teplota topenia 121 až 122 “C, [&]²⁰d = +82, 5° (C = 0,724, CHClj)

Ή NMR (300 MHz, CDC1₃): 0,82 - 8,04 (m, 18H), 0,86 - 1,01 (m, 3H), 3,62 (s, 3H), 5,02 (d, J = 4,9 Hz, ÍH), 5,11 (d, J = 4,9 Hz, IH), 6,68 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 6,69 - 7,25 (m, 6H)

IR (CHC1₃) 3050, 1974, 2868, 1748 cm’¹

Analýza pre C₂₅H₃₄NO₃FSi: vypočítané: C 67,69, H 7,72, N 3,16 zistené: C 67,77, H 7,83, N 3,19

Príklad 18 l-(4-Metoxyfenyl)-3-triizopropylsilyloxy-4-(4-trífluónnetylfenyl)-2-azetidinón (Vľ-g)

Biela pevná látka, teplota topenia 132 až 133 °C, [&]²⁰ _d = +89, 7° (c = 0,325, CHCI,) ’H NMR (CDClj): 0,87 - 1,15 (m, 21H), 3,74 (s, 3H), 5,21 (d, J = 4,9 Hz, IH), 5,27 (d, J = 4,9 Hz, IH), 6,79 (d, J = = 8,0 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,60 (d, J =8,0 Hz, 2H)

IR(CHC1₃) 3050, 2975, 2868, 1750, 878 cm’¹ Analýza pre C₂₆H₃₄NO₃F₃Si: vypočítané: C 63,26, H 6,94, N 2,84 zistené: C 63,36, H 7,13, N 2,88

Príklad 19 l-(4-Metoxyfenyl)-3-triizopropylsilyloxy-4-(2-furyl)-2azetidinón (Vľ-h)

Biela pevná látka, teplota topenia 109 až 110 °C, [&]²⁰ _d = -86-2° (C =1,4, CHClj) *H NMR (CDClj): 0,98 - 1,10 (m, 21H), 3,75 (s, 3H), 5,20 (d, J = 4,9 Hz, IH), 5,24 (d, J = 4,9 Hz, IH), 6,35 - 6,40 (m, 2H), 6,81 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,42 (m, IH) ¹³C NMR (CDC1₃): 11,96, 17,52, 17,57,5,43, 57,19,78,13, 110,23, 110,63, 114,44, 118,55, 131,08, 142,80, 148,51, 156,45,165,27.

Analýza pre C₂₃H₃jNO₄Si: vypočítané: C 66,47, H 8,00, N 3,37 zistené: C 66,56, H 8,13, N 3,30

Príklad 20 l-(4-Metoxyfenyl)-3-triizopropylsilyloxy-4-(2-(2-furyl)etenyl)-2-azetidinón (Vľ-i)

Biela pevná látka, teplota topenia 103,5 až 105,5 °C, [&]²⁰ _D =-128,4° (c = 2,8, CHC1₃) ‘H NMR (CDC1₃): 1,05 - 1,90 (m, 21H), 3,76 (s, 3H), 4,69 (dd, J = 4,9, 8,6 Hz, IH), 5,25 (d, J = 4,9 Hz, IH), 6,25 (dd, J = 8,6,16,0 Hz, IH), 6,29 (d, J = 3,3 Hz, IH), 6,37 (dd, J = = 1,8,3,3 Hz, IH), 6,57 (d, J = 16,0 Hz, IH), 6,83 (m, 2H), 7,34 - 7,41 (m, 3H) ¹³C NMR (CDClj): 12,11, 17,70, 17,74, 55,54, 61,94, 77,18, 78,45, 107,88, 108,42, 111,26, 114,54, 118,70, 123,46,213,82, 142,46, 190,99

IR (KBr) 2948, 2866, 1743, 1513, 1389, 1246, 1181, 1120 cm·¹

Analýza pre C₂₃H₃₅NO₄Si: vypočítané: C 67,99, H 7,99, N 3,17 zistené: C 68,07, H 7,94, N 3,10.

Transformácia -laktámových medziproduktov (Vľ) na

-laktámy (VI), ako je ilustrovaná v schéme 1, je opísaná v príkladoch 21 až 23. Takto získané azetidinóny, t. j. (VIc) až (VIj) ilustrujú rozdielne skupiny R¹. Identifikačné dáta pre zlúčeniny (VIc) až (VIj) sú uvedené za každou zlúčeninou.

Príklady 21 až 23

Transformácie N-(4-metoxyfenyl)-laktámov (Vľ) na -laktámy (VI)

K roztoku 0,24 mmol l-(4-metoxyfcnyl)- -laktámu v acetonitrile (20 ml) sa pri -15 °C počas 20 minút pridá 0,65 mmol dusičnanu ceritoamónneho (CAN) v 10 ml acetonitrilu a 20 ml vody. Získaná zmes sa mieša 1 hodinu a zriedi vodou (20 ml). Zriedená zmes sa extrahuje etylacetátom (15 ml x 2). Spojené organické vrstvy sa premyjú postupne vodou (7 ml), 5 % roztokom síranu sodného (10 ml x 2), 5 % roztokom uhličitanu sodného (10 ml) a roztokom chloridu sodného (5 ml). Získaná zmes sa vysuší a pri zníženom tlaku sa z nej odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa odfarbí aktívnym uhlím, čím sa získa surový produkt. Tento produkt sa ďalej prečisti chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím zmesi hexánov a etylacetátov v pomere 3 :1 ako elučného činidla, čím sa získa N-deprotegovaný -laktám.

Príkladu (3R,4S)-4-(Izobutyl)-3-triizopropylsilyloxy-2-azetidinón (Vie) %, žltý olej, [&]^m _d = +35,45° (c = 1,33, CHClj) ‘H NMR (300 MHz, CDC1₃): 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,05 - 1,25 (m, 22H), 1,52 (m, 1H), 1,67 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 4,96 (dd, J = 4,8, 2,4 Hz, 1H), 6,02 (bd, 1H) ⁿC NMR (75 MHz, CDClj): 12,12, 17,72, 17,80, 22,29, 23,08, 25,35, 39,08, 54,45, 78,04,170,00 IR (in substancia) 3238, 1759, 1465,1184 cm'¹ Analýza pre C₁₆Hj₃NO₂Si: vypočítané: C 64,16, H 11,10, N 4,68 zistené: C 64,17, H 10,95, N 4,47

Príklad 22 (3R,4S)-4-(Cyklohexylmetyl)-3-triizopropylsilyloxy-2-azetidinón (VId) %, žltý olej, [&]²⁰ _D =+12,44°(C = 1,46, CHC1₃)

Ή NMR (300 MHz, CDClj): 0,97 - 1,25 (m, 32H), 1,40 - 1,70 (m, 2H), 3,80 (dt, J = 8,4, 4,8 Hz, 1H), 4,95 (dd, J = 4,8,2,4 Hz, 1H), 6,05 (bs, 1H) ¹³C NMR (75 MHz, CDClj): 12,06, 17,77, 17,82, 26,16, 26,25, 26,46, 33,15, 33,82, 34,85, 37,72, 53,89, 77,98, 169,98

IR (in substancia) 3328, 1759, 1465, 1184 cm'¹ Analýza pre C₁₉Hj7NO₂Si vypočítané: C 67,20, H 10,98, N 4,12 zistené: C 67,40, H 10,79, N 3,98

Príklad 23

Príprava (3 R,48)-3-triizopropylsilyloxy-4-(2-cyklohexyletyl)-2-azetidinónu (VIj)

Zmes zlúčeniny (VIb) (100 mg, 0,29 mmol) v metanole (10 ml) a 5 % rodia na uhlíku (10 mg), ako katalyzátora, sa hydrogenizuje pri 50 °C a tlaku vodíka 5,5 MPa počas 20 hodín. Potom sa zo zmesi odfiltruje katalyzátor a pri zníženom tlaku sa odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí na krátkom stĺpci silikagélu, s použitím zmesi hexánu a etyl-acetátu v pomere 5 : 1 ako elučného činidla. Získa sa 95 mg (výťažok 93 %) zlúčeniny VIj vo forme bezfarebnej kvapaliny.

[&]²⁰ _d = -162,3° (c = 1,46, CHClj)

Ή NMR (CDClj): 1,07 - 1,72 (m, 36H), 3,61 - 3,67 (m, 1H), 4,94 (dd, J = 2,4,4,8 Hz, 1H), 6,42 (bs, 1H) ¹³C NMR (CDClj): 12,02, 17,79, 26,31, 26,60, 27,54, 33,19, 33,39,33,54,37,71, 56,44,77,74,170,15

IR (in substancia) 3236 ( NH), 2925, 2866, 1760, ('CO), 1464,1451,1384,1384,1244 cm'¹

Analýza pre 0₂7Η₃₉Ν0₃8ί: vypočítané: C 71,48, H 8,66, N 3,09 zistené: C 71,35, H 8,66, N 3,01

Konverzia 3 -TIPSO-4-substituovaných-2-azetidinónov alebo -laktámov VI na -laktámy VII, ako je ilustrované v schéme 2, sa uskutočňuje pomocou postupov opísaných v príkladoch 24 až 28.

Identifikačné dáta pre každý -laktám (Vila) a (Vile) nasledujú za každou zlúčeninou.

Príklady 24 až 28

Príprava 3-hydroxy-4-substituovaných-2-azetidinónov (VII)

K roztoku 2,6 mmol 3-triizopropylsilyloxy-4-substituovaného-2-azetidinónu v 20 ml tetrahydrofurán sa pri teplote miestnosti pridá 3,1 mmol (IM v tetrahydrofuráne) n-butylfluorid (NBu₄F). Po 5 hodinách sa zo zmesi odparí rozpúšťadlo a surový olej sa priamo prečistí chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi etylacetátu a hexánov v pomere 5:1, ako elučného činidla. Získa sa 3-hydroxy-4-substituovaný-2-azetidinón.

Príklad 24 (3R,4S)-3-hydroxy-4-fenyl-2-azetidinón(VIIa)

100 % biela pevná látka, teplota topenia 189 až 190 °C, [&]²⁰d =+181,6° (c = 0,5, CHClj) ’H NMR (300 MHz, CDClj): 4,84 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,25 - 7,35 (m, 5H) IR(KBr) 3373, 3252,1732,1494 cm’¹

Analýza pre C₉H₉NO₂: vypočítané: C 66,25, H 5,56, N 8,58 % zistené: C 66,42, N 5,74, N 8,62 %

Príklad 25 (3R, 4S)-3-hydroxy-4-(2-fenyletenyl)-2-azetidinón (VHb) %, biela pevná látka, teplota topenia 143 až 144 °C, [&]²⁰ _d = +21,9° (c = 1,05, MeOH) ‘H NMR (300 MHz, CDjOD): 4,35 (ddd, J = 0,8, 4,7, 7,7 Hz; 1H), 4,93 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,28 (dd, J = 7,7, 16,0 Hz, 1 H), 7,18 - 7,43 (m, 5H) ^l3C NMR (75 MHz, CDjOD): 58,95, 79,63, 126,83, 127,58,128,88,129,61,135,28,137,96,172,79 IR(KBr)3320,3276,1754,1464 cm’¹

Analýza pre C₁₁H₁NO₂: vypočítané C 69,83, H 5,86, N 7,40 zistené: C 69,72, H 5,92, N 7,24

Príklad 26 (3R,4S)-3-hydroxy-4-(izobutyl)-2-azetidinón (Vile) %, biela pevná látka, teplota topenia 141 až 142 °C, [&]²⁰ _d = +26,6° (c = 0,70, MeOH) 'H NMR (300 MHz, MeOH-d₄): 0,94 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,45 (m, 2H), 1,71 (septet, J = 6,6 Hz, t H, 3,75 (m, 1H), 4,79 (d, J = 4, 7 Hz, 1H) ^l3C NMR (75 MHz, MeOH-d₄): 22,62, 23,48, 26,53, 39,90 55,47, 77,76,173,18

SK 282317 Β6

IR (KBr) 3274,3178,1762,1685,1155 cm’¹

Analýza pre C₇H₁₃NO₂: vypočítané: C 58,72, H 9,15, N 9,78 zistené: C 58,55, H 9,41, N 9,69

Príklad 27 (3R,4S)-4-(Cyklohexylmetyl)-3-hydroxy-2-azetidmón (Vlld) %, biela pevná látka, teplota topenia 147 až 148 ’C, [&]²⁰ _d = +8,73° (c = 0,573 CHC1₃) 'H NMR (300 MHz, MeOH-d₄): 0,88 - 1,82 (m, 13H), 3,78 (m, 1H), 7,79 (d, J = 4,7 Hz, 1H) ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆): 27,29,27,41, 27,48,34,07, 35,06,36,11,38,52, 55,02,77,65,173,22

IR (KBr) 3301, 3219, 2915, 2847,1754, 1694,1168 cm’¹ Analýza pre C_l0H_í7NO₂: vypočítané: C 65,64, H 9,35, N 7,64 zistené: C 65,72, H 9,46, N 7,42

Príklad 28 (3R,4S)-4-Cyklohexyl-3-hydroxy-2-azetidinón (Vile)

Suspenzia 500 mg (3,06 mmol) 4-fenyl-3-hydroxy-2-azetidinónu Vla a 15 mg ródia na uhlíku v 10 ml metanolu sa zahrieva v autokláve na 90 °C pri tlaku 5,5 MPa. Po dňoch sa tlak vodíka uvoľní a katalyzátor sa odstráni filtráciou cez celit. Z filtrátu sa odparí rozpúšťadlo a získaná pevná látka sa prekryštalizuje z etylacetátu. Získa sa 440 mg (85 %) zlúčeniny Vile vo forme pevnej bielej látkyBiela pevná látka, teplota topenia 140 až 140,5 °C, ľ&]^2<) _D = +62,1° (c = 0,56, CH₃OH)

Ή NMR (250 MHz, MeOH-d₄): 0,75 -1,10 (m, 2H), 1,12 -

- 1,35 (m, 3H), 1,40 - 2,00 (m, 6H), 3,28 (dd, J = 9,7, 4,6 Hz, 1H), 4,81 (d, J = 4,6 Hz, 1H) ¹³CNMR (250 MHz, DMSO-d₆): 0,75 - 1,00 (m, 2H), 1,10

- 1,35 (m, 3H), 1,37 - 1,55 (m, 1H), 1,58 - 1,85 (m, 5H), 3,10 (dd, J = 9,6,4,7 Hz, IH), 4,67 (m, 1H), 5,87 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,21 (bs, 1H) ¹³CNMR (63 MHz, DMSO-d₆): 25,08, 25,36, 26,07, 28,83, 29,17,37,51,59,04, 76,41, 170,21

IR (KBr) 3312,3219,2928,1726 cm¹

Analýza pre C₉H|₅NO₂: vypočítané: C 63,88, H 8,93, N 8,28 zistené: C 63,70, H 9,00, N 8,06

Vo vzniknutých -laktámoch (VII) je potrebné chrániť ich hydroxylovú skupinu. Chrániace skupiny sa zavádzajú pomocou postupov opísaných v príkladoch 29 až 33 za vzniku -laktámov (VI). Identifikačné údaje -laktámov (VI) chránených rôznymi skupinami G sú uvedené za každou zlúčeninou (Vla-EE) až (Vle-EE).

Príklady 29 a ž 33

Príprava 3-(hydroxy-chránených)-4-substituovaných-2-azetidinónov (VI)

K roztoku 1,9 mmol 3-hydroxy-4-substituovaného-2-azetidinónu v 20 ml tetrahydrofuránu sa pri 0 °C pridá 3,9 mmol etylvinyléteru. Po 2 hodinách pri 0 °C sa reakčná zmes zriedi éterom a premyje sa nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa vysuší uhličitanom sodným, prefiltruje sa a skoncentruje. Získa sa 3-(1-etoxy etoxy )-4-substituovaný-2-azetidinón.

Príklad 29 (3R,4S)-3-(l -Etoxyctoxy)-4-fenyl-2-azetidinón (Vla-EE)

100 %, biela pevná látka, teplota topenia 78 až 80 °C, 'H NMR (CDClj): (0,98 (d, J = 5,4 Hz), 1,05 (d, J = 5,4 Hz), 3H), (3,16 - 3,26 (m), 3,31 - 3,421 (m), 3,59 - 3,69 (m) 2H), (4,47 (q, J = 5,4 Hz), 4,68 (q, J = 5,4 Hz), 1H), (4,82 (d, J = 4,7 Hz), 4,85 (d, J = 4,7 Hz), 1H), 5,17 - 5,21 (m, 1H), 6,42 (br, 1H), 7,35 (m, 5H)

IR (KBr) 3214,2983,2933,1753, +718,1456, cm¹ Analýza pre C₁₃H₁₇NO₃ vypočítané: C 66,36, H 7,28, N 5,95 zistené: C 66,46, H 7,11, N 5,88

Príklad 30 (3R,4S)-3-(l-etoxyetoxy)-4-(2-fenyletenyl)-2-azetidinón (VIb-EE) %, biela pevná látka, teplota topenia 98 až 99 °C, 'H NMR (300 MHz, CDC1₃): (1,17 (t, J = 7,1 Hz), 1,18 (t, J = 7,1 Hz), 3H), (1,26 (d, J = 5,4 Hz), 1,35 (d, J = 5,4 Hz), 3H), (3,44 - 3,52 (m), 3,60 - 3,68 (m), 3,75 - 3,82 (m), 2H), 4,41 (dd, J = 4,9, 8,5 Hz, 1H), (4,81 (q, J = 5,4 Hz, 4,90 (q, J = 5,4 Hz), 1H), (5,11 (d, J = 4,9 Hz, 5,11 (d, J = 4,9 Hz), 1H), 6,01 (bs, 1H), (6,27 (dd, J = 8,5, 15,9 Hz), 6,28 (dd, J = 8,5, 15,9 Hz), 1H), (6,61 (d, J = 15,9 Hz), 6,63 (d, J = 15,9 Hz), 1H), 7,27 - 7,42 (m, 5H) ^,3C NMR (75 MHz, CDC1₃): 15,04, 20,37, 20,42, 57,22, 57,81, 61,23, 62,22, 78,77, 79,29, 99,50, 99,82, 125,56, 125,79, 126,59, 128,12, 128,65, 134,47, 134,58, 136,15, 168,59,168,77

IR(KBr) 3310,330,2963,1770 cm¹

Analýza pre C₁₅H_I9NO₃: vypočítané: C 68,94, H 7,33, N 5,36 zistené: C 69,13, H 7,44, N 5,16

Príklad 31 (3R, 4S)-3-(l-Etoxyetoxy)-4-(izobutyl)-2-azetidinón (VIc-EE)

100 %, bezfarebný olej, [&]²⁰d = +20,93° (c = 1,72 CHC1₃) 'H NMR (300 MHz, CDC1₃): 0,86 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,17 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,29 (d, J = 5,3 Hz), 1,34 (d, J = 5,5 Hz), 3H), 1,46 (m, 2H), 1,62 (m, 1H), (3,49 (m), 3,69 (m), 3, 80 (m, 1H), (4,79 (q, J = 5,4 Hz), 4, 90 (q, J = 5,4 Hz), 1H), 4,87 (m, 1H), 6,78 (bs, 1H) ^l3C NMR (75 MHz, CDC1₃): 15,08, 20,42, (21,98, 22,06), (23,15, 23,22), 25,35, (39,01, 39,10), (53,35, 53,69), (62,24, 62,23), 77,79, 77,92), (99,75, 100,05), (169,56, 169,65)

IR (in substancia) 3269, 2965 , 2871, 1758, 1468, 1382, 1340, 1152, 1115,1083, 1052, 936, 893 cm’¹

Príklad 32 (3R,4S)-4-(Cyklometylmetyl)-3-(l-etoxyetoxy)-2-azetídinón (VId-EE)

100 %, bezfarebný olej, [&]²⁰ _d = +10,92° (c = 1,42 CHClj) 'H NMR (300 MHz, CDC1₃): 0,84 -1,71 (m, 13H), 1,16 (t, J = 7,0 Hz, 3H), (1,28 (d, J = 5,3 Hz), 1,33 (d, J = 5,3 Hz), 3H), 3,48 (m, 1H), (3,72 (m), 3,8 (m), 2H), (4,78 (q, J = 5,4 Hz), 4,85 (q, J = 5,4 Hz), 1H), 4,82 (m, 1H), 6,76 (bs, 1H) ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃): 14,37, 19,72, 25,30, 25,44,

25,63, (32,02, 32,13), (33,09, 33,17), (34,03, 34,07),

SK 282317 Β6 (36,98, 37,07), (52,15, 52,49), (60,49, 61,52), (75,97, 76,39), (99,00,99,35), (168,98,169,05)

IR (in substancia) 3278, 2924, 2852, 1,758, 1448, 1382, 1150, 1114, 1086, 938, 886 cnť¹

Analýza pre C₁₄H₂₅NO₃: vypočítané: C 65,85, H 9,87, N 5,49 zistené: C 66,03, H 9,71, N 5,30

Príklad 33 (3R,4S)-4-Cyklohexyl-3-(l-etoxyetoxy)-2-azctidinón (Vle-EE)

100 %, biela pevná látka, teplota topenia 87 až 89 °C, [&]²⁰ _d = +83° (c = 0,75 CHjOH)

Ή NMR (250 MHz, CDClj): 0,84 (m, 2H), 1,07 - 1,34 (m, 9H), 1,66 (m, 6H), 3,32 (m, IH), (3,42 (q, J = 7,7 Hz), 3,54 (q, J = 7,7 Hz), 3,65 (q, J = 7,7 Hz), 3,74 (q, J = 7,7 Hz), 2H), 4,81 (m, IH), (4,80 (m), 4,90 (q, J = 5,2 Hz), IH), 6,92 (bs, IH)

IR (CHClj) 3412, 2989, 2931, 1760, 1443, 1155, 1114 cnť¹ Analýza pre C₁₃H₂₇NOj: vypočítané: C 64,70, H 9,61, N 5,80 zistené: C 64,82, H 9,66, N 5,64

Chránené -laktámy (VI), v ktorých G predstavuje chrániace skupiny charakterizované na inom mieste opisu, sa nechajú reagovať s acylchloridmi, chlórformiátmi alebo karbamoylchloridmi v prítomnosti bázy, s použitím postupov uvedených v príkladoch 34 až 52. Výsledné -laktámy (Va) až (Vd), v ktorých G predstavuje rôzne chrániace skupiny, sú uvedené po každom -laktáme za každým príkladom.

Príklad 34

Príprava l-acyl-3-(hydroxy chránený)-4-substituovaných-2-azetidinónov (Va)

Typický postup je spôsob výroby (3R,4S)-l-benzoyl-3-(etoxyetoxy)-4-fenyl-2-azetidinónu (Va-EE), ktorý je opísaný ďalej.

K roztoku zlúčeniny Vla-EE (460 mg, 1,9 mmol), 4-(dimetylamino)pyridínu DMAP (5 mg) a trietylamínu (542 ml, 3,9 mmol) v 20 ml dichlórmetánu sa pri miešaní pri 0 °C prekvapká benzoylchlorid (340 ml, 2,9 mmol). Chladiaci kúpeľ sa odstaví a zmes sa mieša 2 hodiny pri 25 °C . Reakčná zmes sa premyje vodným roztokom chloridu amónneho a roztokom chloridu sodného, vysuší bezvodým uhličitanom sodným a skoncentruje pri zníženom tlaku. Olejovitý surový produkt sa prečistí na krátkom stĺpci silikagélu, s použitím zmesí etylacetátu a hexánov v pomere 1 : 5, ako elučného činidla. Získa sa čistá zlúčenina Va-EE (611 mg, 92 %) vo forme bezfarebného oleja. IR (in substancia) 3064 - 2933,1798,1682,1450 cm’¹ *H NMR (CDClj): (1,04 (d, J = 5,4 Hz), 1,14 (d, J = 5,4 Hz)) (3H), 1,11 -1,1 (m, 3H), 3,23 - 3,74 (m, 2H), (4,57 (q, J = 5,4 Hz), 4,76 (q, J = 5,4 Hz)) (IH), 5,28 (d, J = 6,2 Hz, IH), (5m43 (d, J = 6,2 Hz), 5,46 (d, J = 6,2 Hz)) (IH),

7,30 - 7,65 (m, 8H)

Príklady 35 a ž 46 Príprava 1-alkoxy- a l-aryloxykarbonyl-3-(hydroxy-chránený)-4-substituovaných-2-azetidinónov (Vb)

K roztoku 2,2 mmol 3-(l-etoxyetoxy)-4-substituovaného-2-azetidinónu, 5 mg DMAP, 4,5 mmol trietylamínu v 20 ml dichlórmetánu sa pri 0 °C po kvapkách pridá 3,3 mmol alkylchlórformiátu rozpusteného v 5 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miest nosti. Organická vrstva sa premyje niekoľkokrát roztokom chloridu sodného, vysuší uhličitanom sodným a skoncentruje sa. Surový pevný produkt sa prečistí chromatografíou na silikagéle, čím sa získa N-chránený -laktám.

Príklad 35 (3R,4S)-1 -Metoxykarbonyl-3-( 1 -etoxyetoxy)-4-fenyl-2-azetidinón (Vb-a-EE) %, svetložltý olej, [&]²⁰ _D =+98,2° (c =1,1 CHClj)

H NMR (250 MHz, CDClj): ((0,97 (d, J = 5,4 Hz), 1,08 (d, J = 5,4 Hz), 3H), 1,10 (bt, J = 7,3 Hz, 3H), (3,21 (dq, J = 9,5, 7,1 Hz), 3,32 (q, J = 7,1 Hz), 3,64 (dq, J = 9,5, 7,1 Hz), 2H), (3,76 (s), 3,77 (s, 3H)), 4,48 (q, J = 5,4 Hz), 4,69 (q, J = 5,4 Hz), IH), (5,11 (d, J = 5,9 Hz), 5,14 (d, J = 5,9 Hz), 1 H), 5,23 (d, J = 5,9 Hz, IH), 7,34 (m, 5H) ¹³C NMR (63 MHz, CDClj): (14,96, 15,07), (19,84, 20,69), 53,59, (60,74, 62,36), (61,14, 61,92), (76,21, 77,21), (99,26, 99,56), (127,73, 128,03, 128,31, 128,36, 128,62, 128,85), (133,41, 133,58), (149,51, 149,57), (165,21, 165,67)

IR (in substancia) 3033, 2979, 2957, 1821, 1738, 1654, 1440,1336, 1101 cm'¹

Analýza pre ΰ₁₅Η₁₉ΝΟ₅:

vypočítané: C 61,42, H 6,53, N 4,78 zistené: C 61,55, H 6,51, N 4,90

Príklad 36 (3R,4S)-1 -Etoxykarbonyl-3-( 1 -etoxyetoxy)-4-fenyl-2-azetidinón (Vb-b-EE) %, bezfarebný olej, [&]% =+100,9° (c = 1,08 CHClj) 'H NMR (250 MHz, CDClj): (0,95 (d, J = 5,4 Hz), 1,06 (d, J = 5,4 Hz), 3H), 1,08 (bt, J = 7,3 Hz, 3H), (1,19 (t, J = 7,1 Hz), 1,20 (t, J = 7,1 Hz), 3H), (3,20 (dq, J = 9,4, 7,1 Hz), 3,33 (q, J = 7,1 Hz), 3,32 (q, J = 7,1 Hz), 3, 63 (dq, J = 9,4, 7,1 Hz), 2H), (4,18 (q, J= 7,1 Hz), 4,19 (q, J = 7,1 Hz), 2H), (4,47 (q, J = 5,4 Hz), 4,67 (q, J = 5,4 Hz), IH), (5,09 (d, J = = 518 Hz), 5,13 (d, J = 5,8 Hz), IH), 5,21 (d, J = 5,8 Hz),

7,30 (m, 5H) ^l3C NMR (63 MHz, CDClj): 14,14, (14,95, 15,07), (19,86, 20,05), (60,76, 62,35), 62,36, (61,14, 61,90), (76,18, 77,10), (99,17, 99,53), (127,73, 128102, 128,25, 128,30, 128,50, 128,63), (133,59, 133,77), (148,99, 149,05), (165,33,165,79)

IR (in substancia) 2978, 2934, 1814, 1731, 1646, 1540, 1456,13231 1175,1096 cm¹

Analýza pre C₁₆H₂iNO₅: vypočítané: C 62,53, H 6,89, N 4,56 zistené: C 62,45, H 6,63, N 4,83.

Príklad 37 (3 R,4S)-1 -n-Butoxykarbonyl-3 -(1 -etoxyetoxy)-4-fenyl-2-azetidinón (Vb-c-EE) %, bezfarebný olej, [&]²⁰ _d = +70,4° (c = 1,25 CHClj) ‘H NMR (250 MHz, CDClj): 0,79 (t, J = 7,3 Hz, 3H), (0,94 (d, J = 5,1 Hz), 1,07 (d, J = 5,1 Hz), 3H), 1,07 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,20 (m, 2H), 1,51 (kvintet, J = 6,7 Hz, 2H), (3,21 (m), 3,30 (q, J = 7,1 Hz), 3,61 (m), 2H), 4,09 (m, 2H), (4,46 (q, J = 5,2 Hz), 4,66 (q, J = 5,2 Hz), IH), (5,07 (d, J = 5,8 Hz), 511 (d, J = 5,8 Hz), IH), 5,19 (d, J = 5,8 Hz, IH), 7,28 (m,5H)

SK 282317 Β6 ^,3C NMR (63 MHz, CDClj): 13,50 (14,95; 15,29), 18,71, (19,84, 20,05), 30,42, (60,77, 61,33), (61,25, 62,02), 66,51, (76,24, 77,24), (99,17, 99,52), (127,76, 128,03, 128,22, 128,27, 128,50, 128,60), (133,61, 133,80), (148,96, 149,02), (165,40,165,85)

IR (in substancia) 2961, 29331 1817, 1732, 1653, 1465, 1394,1250,1099 cm¹

Analýza pre C₁₈H₂₅NO₅:

vypočítané: C 64,46, H 7,51, N 4,18 zistené: C 64,44, H 7,57, N 4,24

Príklad 38 (3R,4S)-1 -terc.Butoxykarbonyl-3 -(1 -etoxyetoxy)-4-fenyl-2-azetidinón (Vb-d-EE) %, biela pevná látka, teplota topenia 90 až 91 °C, [&]²°d = +70,4° (c = 1,25 CHClj) ’H NMR (250 MHz, CDClj): (0,96 (d, J = 5,4 Hz), 1,08 (d, J = 5,4 Hz), 3H), (1,09 (t, J = 7,0 Hz), 1,10 (t, J = 7,0 Hz), 3H), (1,36 (s), 1,37 (s), 9H), (3,23 (dq, J = 9,5, 7,1 Hz), 3,32 (q, J = 7,1 Hz), 3,65 (dq, J = 9,5, 7,1 Hz), 2H), 14,48 (q, J = 5,4 Hz), 4,69 (q, J = 5,4 Hz), 1H), (5,03 (d, J = 5,8 Hz), 5,8 Hz), 5,07 (d, J = 5,8 Hz), 1H), 5,18 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,31 (m, 5H) ^l3C NMR (63 MHz, CDClj): (14,98, 15,08), (19,89, 20,10), 27,84, (60,74, 62,32), (62,28, 62,08), (75,91, 76,54), (99,10, 99,41), (127,76, 128,07, 128,20, 128,42, 128,85), (133,98,134,16), 147,56,(165,61,166,04)

IR (CHCI,) 3025, 2982, 2932, 1809, 1725, 1601, 1497, 1331,1256, 1152 cm’¹

Analýza pre C_1SH₂₅NO₅: vypočítané: C 64,46, H 7,51, N 4,18 zistené: C 64,50, H 7,41, N 4,17

Príklad 39 (3R,4S)-3-(l-Etoxyetoxy)-l-fenoxykarbonyl-4-fenyl-2-azetidinón (Vb-e-EE) %, biela pevná látka, teplota topenia 50 až 52 °C, [&]²⁰ _d = +64,9° (C = 0,94 CHClj) ’H NMR (250 MHz, CDClj): (1,00 (d, J = 5,3 Hz), 1,11 (m), 3H), (1,14 (m), 3H), (3,27 (m), 3,35 (q, J = 7,1 Hz), 3,70 (m), 2H), (4,54 (q, J = 5,3 Hz), 4,74 (q, J = 5,3 Hz), 1H), (5,25 (d, J = 5,8 Hz), 5,29 (d, J = 5,8 Hz), 1H), 5,34 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,03 - 7,39 (m, 10H)

IR (CHClj) 3028, 2981, 2934, 1815, 1744, 1591, 1486, 1327,1192 cm’¹

Analýza pre C₂₀H₂₁NO₅: vypočítané: C 57,59, H 5,96, N 3,94 zistené: C 67,33, H 6,06, N 3,75

Príklad 40 (3R,4S)-3-(l-Etoxyetoxy)-4-fenyl-l-fenylmetoxykarbonyl-2-azetidinón (Vb-f-EE) %, biela pevná látka, teplota topenia 58 až 60 °C, [&]²°_D =+91,4° (c =1,16 CHClj) ’H NMR (250 MHz, CDClj): (0,97 (d, J = 5,3 Hz), 1,09 (d, J = 5,3 Hz), 3H), (1,10 (t, J = 7,0 Hz), 1,11 (t, J = 7,0 Hz), 3H), (3,23 (dq, J = 9,5 7,1 Hz), 3,33 (q, J = 7,1 Hz), 3,66 (dq, J = 9,5, 7,1 Hz), 2H), (4,50 (q, J = 5,4 Hz), 4,70 (q, J = = 5,4 Hz), 1H), (5,13 (d, J = 5,6 Hz), 5,15 (d, J = 5,6 Hz), 1H), (5,19 (s), 5,20 (s), 2H), 5,23 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,21 (m,2H), 7,26 - 7,37 (m, 8H) ¹³CNMR(63 MHz, CDClj): (14,99,15,10), (19,90,20,10), (60,83, 62,41), (61,64, 62,14), 68,01, (76,31, 77,28), (99,19, 99,53), (127,37, 127,86, 128,07, 128,16, 128,36,

128,52, 128,63, 128,85),(133,49, 133,68), 134,89, (148,72, 148,78),(165,37,165,81)

IR (CHClj) 3028, 2981, 2934, 1815, 1733, 1604, 1450, 1380,1004 cm’'

Analýza pre C₂₁H₂₃NO₅:

vypočítané: C 68,28, H 6,28, N 3,79 zistené: C 68,07, H 6,43, N 3,72.

Príklad 41 (3R,4S)-l-terc.Butoxykarbonyl-4-cyklohexyl-3-(l-etoxyetoxy)-2-azetidinón (Vb-g-EE) %, bezfarebný olej, [&]²⁰ _d = +62,5° (c = 1,12 CHClj)

Ή NMR (250 MHz, CDClj): 1,10 - 1,28 (m, 6H), 1,15 (t, J = 7,0 Hz, 3H), (1,27 (d, J = 5,4 Hz), 1,31 (d, J = 5,4 Hz), 3H), (1,45 (s), 1,46 (s), 9H), 1,63 -1,70 (m, 5H), (3,43 (dq, J = 9,2,7,0 Hz), 3,62 (m), 3,75 (d, J = 7,0 Hz), 3,78 (d, J = = 7,0 Hz), 2H), 3,85 (t, J = 6,1 Hz, 1H), (4,78 (q, J = 5,4 Hz), 4,88 (m), 1H), (4,85 (d, J = 6,1 Hz), 4,86 (d, J = 6,1 Hz), Hz) ¹³C NMR (63 MHz, CDClj): 15,07, (20,25, 20,37), (26,05, 26,14), 26,26, (27,33, 27,95), (29,05, 29,20), (30,04, 30,23), (37,54, 37,64), (61,19, 62,53), (62,06, 62,32), (75,42, 75,85), 83,06,100,11,148,72,(166,70,166;76)

IR (in substancia) 2980, 2931, 2854, 1807, 1725, 1450, 1370,1329,1212, 1118 cm¹

Analýza pre Ci₈H₃₁NO₅: vypočítané; C 63,32, H 9,15, N 4,10 zistené: C 63,15, H 8,97, N 3,96.

Príklad 42 (3R,4S)-l-terc.Butoxykarbonyl-3-(l-etoxyetoxy)-4-(2-fenyletenyl)-2-azetidinón (Vb-h-EE) %, biela pevná látka, teplota topenia 69 až 73 °C, ’H NMR (300 MHz, CDClj): (1,16 (t, J = 7,1 Hz), 1,18 (t, J = 7,1 Hz), 3H), (1,25 (d, J = 5,4 Hz), 1,36 (d, J = 5,4 Hz), 3H), 1,48 (s, 9H), (3,47 (m), 3,62 (m), 3,80 (m), 2H), 4,68 (dd, J = 5,8, 8,8 Hz, 1H), (4,82 (q, J = 5,4 Hz), 4,91 (q, 5,4 Hz), 1H), (5,09 (d, J = 5,8 Hz), 5,11 (d, J = 5,8 H), 1H), (6,23 (dd, J = 8,8, 15,8 Hz), 6,25 (dd, J = 8, 8 Hz, 15,8 Hz, 1H), (6,27 (d, J = 15,8 Hz), 6,73 (d, J = 5,8 Hz), 1H), 7,27 - 7,44 (m, 5H) ¹³C NMR (75 MHD, CDClj): 14,98, 20,31, 27,98, 60,24, 60,85, 61,46, 62,36, 63,58, 83,38, 99,63, 99,87, 122,45,

122,63, 126,69, 128,20, 128,61, 136,15, 136,34, 136,38, 147,74,147,79,165,33,165,53

IR (KBr) 3027, 3020,2984, 2933,1809,1723 cm'¹

Analýza pre C₂₀H₂₇NO₅: vypočítané: C 66,46, H 7,53, N 3,88 zistené: C 66,60, H 7,50, N 3,87

Príklad 43 (3R,4S)-1 -terc.Butoxykarbonyl-3-( 1 -etoxyetoxy)-4-(izobutyl)-2-azetidinón (Vb-i-EE) %, žltý olej, [&]²⁰ _d = +77,45° (c = 0,216 CHClj) ’H NMR (300 MHz, CDClj): 0,89 (d, J = 5,7 Hz, 6H), 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3H), (1,25 (d, J = 5,3 Hz), 1,31 (d, J = 5,3 Hz), 3H), 1,45 (s, 9H), 1,51-1,67 (m, 3H), (3,48 (dq, J = = 9,3, 7,1 Hz), 2H), 4,08 (q, J = 6,1 Hz, 1H), (4,70 (q, J = = 5,3 Hz), 4,90 (q, J = 5,3 Hz), 1H), 4,85 (d, J = 6,1 Hz, 1H) ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃): 14,95, (20,11, 20,28), (22,42, 22,59), 22,70, (24,89, 25,07), 27,83, (37,03, 37,31), (56,14,

SK 282317 Β6

56,38), (61,07, 62,27), (75,65, 75,92), 82,98, 99,91, 148,1, (166,1,165,9)

IR (in substancia) 2931, 2960, 2872, (1790, 1807), (1708, 1726), (1454, 1465), 1332, 1256, 1048, 1158, 996, 955, 857, 834, 770 cm·¹

Analýza pre Ci₆H₂₉NO₅: vypočítané: C 60,93, H 9,27, N 4,44 zistené: C 61,19, H 9,41, N 4,37

Príklad 44 (3R,4S)-1 -terc.Butoxykarbonyl-4-cyklohexylmetyl-3-( 1 -etoxyetoxy)-2-azetidinón (Vb-j-EE) %, žltý olej, [&]²⁰ _d = +75,64° (c = 0,78 CHClj) ’H NMR (300 MHz, CDClj): 0,81 - 1,74 (m, 13H), 1,19 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,48 (s, 9H), (1,30 (d, J = 5,3 Hz), 1,35 (d, J = 5,3 Hz), 3H), (3,45 (dq, J = 9,3, 7,1 Hz); 3,62 - 3,71 (m), 3,78 (dq, J = 9,3, 7,1 Hz), 2H), 4,01 (m, 1H), (4,81 (q, J = 5,3 Hz), 4,91 (q, J = 5,3 Hz), 1H), (4,86 (d, J = 6,1 Hz), 4,87 (d, J = 6,1 Hz), 1H) ’³C NMR (75 MHz, CDClj): 15,03, 20,19, 20,36, 26,10, 26,36,27,91, (33,17, 33,31), (33,35, 33,49), (34,33, 34,58), (35,39, 35,68), (55,77, 55,99), (61,14, 62,21), (75,74, 75,90), 82,96, (99,86,99,95), 147,96, 166,13

IR (in substancia) 2979, 2923, 2850, 1719, 1807, 1449, 1336, U54cm·’

Analýza pre CigHjjNO;: vypočítané: C 64,20, H 9,36, N 3,94 zistené: C 64,00, H 9,17, N 4,02

Príklady 45 až 50

Príprava l-(N-monosubstituovaný karbamyol)-3-(hydroxy chránený)-4-substituovaných-2-azetidinónov(Vd)

K roztoku 0,5 mmol 3-(l-hydroxy chráncný)-4-substituovaného-2-azetidinónu (VI) v 6 ml tetrahydrofuránu sa pri -78 °C prikvapká 0,6 mmol roztoku n-butyllítia (n-BuLi). K zmesi sa po 5 minútach pridá 1 mmol izokyanátu. Získaná reakčná zmes sa mieša 30 minút pri -78 °C rozloží prídavkom 2 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho. Reakčná zmes sa zriedi 30 ml éteru a organická vrstva sa niekoľkokrát premyje roztokom chloridu sodného, vysuší uhličitanom sodným a skoncentruje sa. Surová pevná látka sa prečistí chromatografiou na silikagéle. Získa sa zodpovedajúci N-karbamoyl- -laktám (Vd).

Príklad 45 (3R,4S)-3-( 1 -Etoxyetoxy)-1 -fenylkarbamoyl-4-fenyl-2-azetidinón (Vd-a-EE) %, svetložltá pevná látka, teplota topenia 152 až 155 °C, b[&]^M _D = +87,8° (C = 0,9 CHClj)

Ή NMR (250 MHz, CDClj): (1,07 (d, J = 5,4 Hz), 1,13 (d, J = 5,4 Hz), 3H), 1,16 (t, J = 7,1 Hz, 3H), (3,26 (dq, J = 9,5, 7,1 Hz), 3,37 (q, J = 7,1 Hz), 3,39 (q, J = 7,1 Hz), 3,67 (dq, J = 9,5, 7,1 Hz), 2H), (4,53 (q, J = 5,4 Hz), 4,72 (q, J = 5,4 Hz), 1H), 5,28 (m, 2H), (6,59 (bs), 6,60 (bs), 1H), 7,10 - 7,55 (m, 10H), 8,68 (bs, 1H) ¹³C NMR (63 MHz, CDClj): (15,04, 15,16), (19,98, 20,11), (60,99, 62,53), 61,80, (76,05, 76,66), (99,34, 99,70), (119,63, 120,69, 124,37, 127,67, 127,95, 128,40, 128,45, 128,67, 128,85, 129,04, 129,12, 130,49), 133,48, (137,03, 137,28), (147,23, 147,29), (168,12,168,52)

IR (CHClj) 3342, 3017, 2982, 2932, 1773, 1719, 1602, 1548,1445, 1312, 1224, 1210 cm·’

Analýza pre C₂₀H₂₂N₂O₄: vypočítané; C 67,78, H 6,26, N 7,90 zistené: C 67,92, H 5,98, N 8,17.

Príklad 46 (3R,4S)-1 -terc.Butoxykarbonyl-4-fenyl-3-( 1,1,1 -trichlóretoxykarbonyl)-2-azetidinón(Vb-a-Troc)

Biela pevná látka, teplota topenia 122 až 124 °C, [&]²⁰ _D = +28° (c = 0,5 CHClj) ’H NMR (250 MHz, CDClj): 1,39 (s, 9H), 4,43 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 5, 28 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,76 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,30 (m, 5H) ’³C NMR (63 MHz, CDClj): 27,81, 60,80, 77,03, 78,76, 84,40, 127,73, 128,58, 129,09, 131,55, 147,71, 152,17, 160,34

IR (CHClj) 3016,2976,1819,1771,1732,1683,1244 cm·' Analýza pre Ci7H_lsCuNO₆:

vypočítané: C 46,54, H 4,14, N 3,19 zistené: C 46,33, H 4,34, N 3,33

Príklad 47 (3R,4S)-3-Acetyl-1 -terc.butoxykarbonyl-4-fenyl-2-azetidinón (Vb-a-Ac)

Biela pevná látka, teplota topenia 63 až 64 °C, [&]²⁰ _D =+32,1° (c = 0,81 CHClj) ’H NMR (250 MHz, CDClj): 1,37 (s, 9H), 1,65 (s, 3H), 5,22 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,23 - 7,33 (m, 5H) ³C NMR (63 MHz, CDClj): 19,71, 27,81, 60,84, 75,94, 84,07, 127,43, 128,31, 128,67, 132,44, 147,25, 162,39, 168,83

IR (CHClj) 3026, 2984, 1815, 1752, 1731, 1497, 1371, 1286,1224,1152, 1024 cm’

Analýza pre C6H|₉NO₅: vypočítané: C 62,94, H 6,27, N 4,59 zistené; C 63,17, H 6,14, N 4,52.

Príklad 48 (3R,4S)-l-terc.Butylkarbamoy-3-(l-etoxyetoxy)-4-fenyl-2-azetidinón (Vb-bEE) %, svetložltý viskózny olej, [&]²⁰d = +144,3° (c = 0,7 CHClj) ’H NMR (250 MHz, CDClj): (0,96 (d, J = 5,3 Hz), 1,05 (d, J = 5,3 Hz), 3H), 1,10 (t, J = 7,1 Hz, 3H), (1,33 (s), 1,34 (s), 9H), (3,21 (dq, J = 9,3, 7,0 Hz), 3,30 (q, J = 7,0 Hz), 3,33 (q, J = 7,1 Hz), 3,62 (dq, J = 9,1, 7,0 Hz), 2H), (4,46 (q, J = = 5,4 Hz), 4,66 (q, J = 5,4 Hz), 1H), 5,10 - 5,19 (m, 2H), (6,59 (bs), 6,60 (bs), 1H), 7,23 - 7,36 (m, 5H) ¹³C NMR (63 MHz, CDClj): (14,86,14,99), (19,75, 19,95), (28,81, 29,30), (60,62, 61,20), (60,80, 62,29), (75,57, 76,76), (98,91, 99,34), (127,07, 127,40, 127,70, 128,17, 128,29, 128,53), (133,71, 133,86, (148,54, 148,59), (167,67,168,13)

IR (CHClj) 3362, 3035, 2977, 2932, 1767, 1710, 1605,

1537,1457,1366,1320,1282,1217,1100 cmAnalýza pre C_I8H₂₆N₂O₄:

vypočítané: C 64,65, H 7,84, N 8,38 zistené: C 64,46, H 7,75, N 8,39.

SK 282317 Β6

Príklad 49 (3R,4S)-1 -Benzylkarbamoyl-3-( 1 -etoxyetoxy)-4-fenyl-2-azetidinón (Vb-c-EE) %, svetložltý viskózny olej, [&]²⁰ _D = +66,2° (c = 0,8 CHClj) ’H NMR (250 MHz, CDC1₃): (0,99 (d, J = 5,5 Hz), 1,08 (d, J = 5,5 Hz), 3H), 1,12 (m, 3H), (3,16 - 3,40 (m), 3,36 (m), 2H), (4,35 - 4,55 (m), 4,69 (q, J = 5,5 Hz), 3H), 5,21 (m, 2H), (7,03 (bs), 7,05 (bs), IH), 7,32 (m, 10H) ^,3C NMR (63 MHz, CDC1₃): (15,01, 15,14), (19,90, 20,11), 43,83, (60,66, 62,44), (60,75 , 61,54), (75,93 , 77,04), (99,16, 99,56), (127,25, 127,64, 127,69, 128,17, 127,93, 128,35, 128,55, 128,64, 128,74), (133,59, 133,76), 137,80, 150,02, (167,73,168,19)

IR (CHC1₃) 3379, 3090; 3033, 2980, 1773, 1707, 1604, 1536, 1455, 1319, 1270,908 cmAnalýza pre C2iH₂₄N2O₄: vypočítané: C 68,46, H 6,57, N 7,60 zistené; C 68,30, H 6,66, N 7,51

Príklad 50 (3R,4S)-3-(l -Etoxyetoxy)-1 -etylkarbamoyl-4-fenyl-2-azetidinón (Vd-d-EE) %, svetložltý olej, [&]²°_d = +96,7° (c = 0,9 CHC1₃) 'H NMR (250 MHz, CDClj); (0,96 (d, J = 5,3 Hz), 1,04 (d, J = 5,3 Hz), 3H), 1,05 -1,18 (m, 3H), (3,13 - 3,39 (m), 3,59 (m), 4H), (4,45 (q, J = 5,3 Hz), 4,65 (q, J = 5,3 Hz), IH), 5,16 (m, 2H), (6,60 (bs), 6,62 (bs), IH), 7,27 (m, 5H) ^,3C NMR (63 MHz, CDC1₃): 14,98, (19,84, 29,93), 34,79, (60,56, 61,35), (60,72, 62,35), (75,91, 77,03), (99,14, 99,54), (127,28, 127,55, 127,85, 128,27, 128,40), (133,74, 133,89), (149,87,149,93), (167,62,168,07)

IR (CHClj)3378, 3035, 2980, 2934, 1774, 1704, 1537, 1455, 1321, 1271, 1112, 1025 cm·¹.

Príklady 51 až 52

Príprava 1-(N,N-disubstituovaný karbamoyl)-3-(hydroxy chránený)-4-substituovaných-2-azetidinónov (Vd)

Ako typický postup pri príprave zlúčenín uvedených v nadpise je možné uviesť postup prípravy (3R,4S)-(-)-l-morfolínkarbonyl-3-(l-etoxyetoxy)-4-fenyl-2-azetidinón (Vc-b), ktorý je opísaný ďalej.

K roztoku 30 mg (0,13 mmol) 3-(l-etoxyetoxy)-4-fenyl-2-azetidinónu Vla-EE v 2 ml dichlórmetánu sa pri teplote miestnosti pridajú 2 mg DMAP a 0,05 ml trietylamínu. Po 5 minútach sa k zmesi pridá 22,9 mg (0,15 mmol) morfolínkarbonylchloridu. Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri tepote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi 20 ml dichlórmetánu a organická vrstva sa dvakrát premyje roztokom chloridu sodného, vysuší uhličitanom sodným a skoncentruje sa. Získaná surová pevná látka sa prečistí chromatografiou na silikagéle. Získa sa čistá zlúčenina Vc-b: 87 %, svetložltý olej.

‘H NMR (250 MHz, CDClj); (0,90 (d, J = 5,3 Hz), 1,01 (d, J = 5,3 Hz)) (3H), (1,04 (ζ J = 7,1 Hz), 1,17 (t, J = 7,1 Hz)) (3H), 3,20 (m, 4H), (3,28 (m), 3,53 (m), 3,67 (m)) (2H), 3,60 (m, 4H), (4,41 (q, J = 5,3 Hz), 4,63 (q, J = 5,3 Hz)) (IH), (5,07 (d, J = 5,8 Hz), 5,08 (d, J = 5,87 Hz)) (IH), (5,29 (d, J = 5,8 Hz), 5,32 (d, J = 5,8 Hz)) (IH), 7,23 - 7,27 (m, 5H).

Príklad 52 (3 R,4S)-(-)-1 -(N,N-Dimetylkarbamoyl)-3-( 1 -etoxyetoxy)-4-fenyl-2-azetidinón (Vc-a) %, bezfarebná kvapalina, 'H NMR (250 MHz, CDClj); (0,98 (d, J = 5,4 Hz), 1,10 (d, J = 5,4 Hz) (3H), 1,12 (t, J = 7,1 Hz), 1,13 (t, J = 7,1 Hz), 3H), 3,16 (bs, 6H), (3,37 (m), 3,67 (m)) (2H), (4,47 (q, J = = 5,4 Hz), 4,71 (q, J = 5,4 Hz)) (IH), (5,11 (d, J = 5,7 Hz), 5,12 (d, J = 5,7 Hz)) IH, 5,34 (t, J = 5,7 Hz, IH), 7,34 (m, 5H).

Príklady 53 až 56 opisujú spôsoby prípravy bakatínu (III) a (IV) s použitím 14-OH-DAB, t. j. prírodnej zlúčeniny, ktorá je dostupná na trhu. Identifikačné údaje bakatínov (Hla), (Hlb), (1IIB) a (IVa) sú uvedené za týmito príkladmi.

Príklad 53

Príprava 7,10-diTroc-14-hydroxy-10-deacetylbakatín-llI-1,14-karbonátu (IITa)

14-Hydroxy-10-deacety lbakatí nlll (14-OH-DAB) (910 mg, 1,63 mmol) sa rozpustí v 18 ml bezvodého pyridínu. Získaný roztok sa zahrieva na 80 °C a pridá sa k nemu 1 ml trichlóretylchlórformiátu. Zmes sa mieša 5 minút a pridajú sa k nej ďalšie 0,4 ml trichlóretylchlórformiátu a zmes sa mieša 30 sekúnd (celkové množstvá trichlóretylchlórformiátu: 1,4 ml, 2,15 g, 9,71 mmol, asi 6 ekvivalentov). Reakčná nádoba sa odstaví z olejového kúpeľa a reakčná zmes sa preverí chromatografiou na tenkej vrstve (TLC), aby sa potvrdilo, že reakcia je úplná. K zmesi sa potom pridá niekoľko kvapiek metanolu a kus ľadu, aby sa odstránil prebytok chlórformiátu. Reakčná zmes sa extrahuje trichlórmetánom. Extrakt sa premyje 0,lN kyselinou chlorovodíkovou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší bezvodým síranom horečnatým a odstráni sa rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéle použitím zmesi etylacetátu a hexánov v pomere 1 : 1 ako elučného činidla. Získa sa 1,16 g (75 %) zlúčeniny Hla vo forme bielej pevnej látky. Identifikačné údaje zlúčeniny Hla sú uvedené.

'H NMR (CDClj): 1,20 (s, 3H, H17), 1,28 (s, 3H, Hl 6), 1,88 (s, 3H, H19), 2,08 (m, IH, H6 ), 2,18 (s, 3H, H18), 2,33 (s, 3H, 4-OAc), 2, 63 (m, IH, H6&), 3,75 (bs, IH, H14), 3,82 (d, J = 7,1 Hz, IH, H3), 4,20 (d, J = 8,4 Hz, IH, H20), 4,34 (d, J = 8,4 Hz, IH, H20&), 4,61 (d, J = 11,8 Hz, IH, IH, Troc), 4,79 (d, 2H, Troc), 4,91 (d, J = 11,8 Jz, IH, Troc), 4,97 (bs, IH, H5), 5,01 (bs, IH, OH), 5,01 (bs, IH, H13), 5,59 (dd, J = 7,2, 10,6 Hz, IH, H7), 6,10 (d, J = 7,1 Hz, IH, H2), 6,25 (s, IH, H10), 7,50 (m, 2H), 7,65 (m, IH), 8,03 (d, 2H) ¹³C NMR (CDClj): 10,80, 15,22, 21,56, 22,21, 25,63, 33,05, 41,28, 46,71, 56,44, 68,93, 71,79, 75,78, 76,00, 76,54, 77,56, 79,03, 79,91, 83,49, 84,09, 88,25, 94,25, 94,10, 127,87, 129,01, 129,86, 130,92, 134,38, 144,81, 152,76,153,12,153,18, 164,73,170,64, 199,97.

Príklad 54

Príprava 14-acetyl-7,10-DiTroc-14-hydroxy DAB (IHb)

K roztoku 594 mg (0,654 mmol) v 7,10-diTroc-14-hydroxy-10-deacetylbakatínu III (Hla) v 30 ml pyridínu sa pri -10 °C pridá 230 ml (3,27 mmol, 5 ekvivalentov) acetylchloridu. Reakčná zmes sa mieša 24 hodín pri -10 °C a potom extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje 0,lN kyselinou chlorovodíkovou a roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a skoncentruje sa pri zníženom tlaku. Získaný surový produkt sa prečistí blesko

SK 282317 Β6 vou chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím zmesi etylacetátu a hexánov v pomere 1 : 1 ako elučného činidla. Získa sa 402 mg (65 %) zlúčeniny Illb vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 225 až 226 °C. Ďalšie identifikačné dáta pre túto zlúčeninu sú uvedené.

’HNMR (CDClj): 1,10 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,88 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,05 (m, IH, H6 ), 2,19 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,64 (m, IH, H6), 2,74 (s, IH, OH), 3,19 (bs, IH, OH), 3,98 (d, J = 7,3 Hz, IH, H3), 4,23 (d, J = 8,4 Hz, IH, H20&), 4,30 (d, J = 8,4 Hz, IH, H20), 4,61 (d, J = 11,8 Hz, IH, TROC), 4,72 (m, IH, H13), 4,77 (d, J = 7,1 Hz, IH, TROC), 4,91 (d, J = 11,8 Hz, TROC), 4,98 (m, IH, H5), 5,39 (d, J = 5,4 Hz, IH, H14), 5,62 (dd, J = 7,1, 10,5 Hz, IH, H7), 5,84 (d, J = 7,3 H, IH, H2), 6,30 (s, IH, H10), 7,44 - 7,62 (m, 3H), 8,03 - 8,06 (m, 2H).

Analýza pre C₃₇H4oCl₆Oi6; vypočítané; C 46,61, H 4,23 zistené: C 46,80, H 4,39

Príklad 55

Príprava 14-hydroxy-2-cyklohexánkarbonyl-2-debenzoy 1-10-deacetylbakatínu III (III-B)

Suspenzia 14-hydroxy-10-deacetylbakatínu III (500 mg, 0,899 mmol) a 5 % z rodia na uhlíku (50 mg) v metanole (8 ml), ako katalyzátora, a etylacetátu (2 ml) sa hydrogenizuje 36 hodín pri 50 °C pri tlaku vodíka 6,2 MPa. Po ochladení na teplotu miestnosti sa z reakčnej zmesi vypustí plynný vodík, odfiltruje sa katalyzátor a pri zníženom tlaku sa odparí rozpúšťadlo. Získaný surový produkt sa podrobí prečisteniu stĺpcovou chromatografiou na silikagéle, s použitím zmesi etylacetátu a hexánov v pomere 1 : 1 ako elučného činidla. Získa sa 498 mg (98 %) zlúčeniny III-B vo forme bielej pevnej látky, ktorej identifikačné dáta sú uvedené.

'H NMR (DMSO-d₆): 0,88 (s, 6H), 1,46 (s, 3H), 1,86 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,12 - 2,23 (m, 13H), 3,59 (m, 2H), 3,93 (d, J = 8,0 Hz, IH), 3,99 (d, J = 7,0 Hz, IH), 4,25 (d, J = = 8,0 Hz, IH), 4,36 (m, IH), 4,39 (s, IH), 4,76 (d, J = 2,0 Hz, IH), 4,88 (bd, J = 9,1 Hz, IH), 4,96 (d, J = 7,1 Hz, IH), 5,08 (d, J = 2,0 Hz, IH), 5,29 (d, J = 7,1 Hz, IH), 5,45 (d, J = 5,2 Hz, IH), 6,64 (d, J = Hz, IH) ¹³C NMR (DMSO-de): 9,36, 14,51, 21,14, 22,05, 24,82, 25,04, 25,23, 26,40, 28,11, 28,44, 36,41, 42,04, 42,56, 45,78, 57,17, 70,70, 72,21, 73,22, 74,08, 74,54, 75,05, 75,39, 79,80, 83,58, 135,15, 139,11, 169,52, 174,62, 209,87.

Príklad 56

Príprava 7,10-diTroc-14-hydroxy-10-deacetylbakatínu III (IVa)

14-Hydroxy-10-deacetylbakatín III (14-OH-DAB) (900 mg, 1,61 mmol) sa rozpustí v 18 ml bezvodého pyridínu. Roztok sa zahrieva na 80 °C a pridá sa k nemu 0,92 ml (1,42 g, 6,44 mmol, 4 ekvivalenty) trichlóretylchlórformiátu. Získaná zmes sa mieša 5 minút. Reakčná nádoba sa odstaví z olejového kúpeľa a reakčná zmes sa preverí chromatografiou na tenkej vrstve (TLC), aby sa potvrdilo, že reakcia je úplná. K zmesi sa potom pridá niekoľko kvapiek metanolu a kus ľadu, aby sa odstránil prebytok chlórformiátu. Reakčná zmes sa extrahuje trichlórmetánom. Extrakt sa premyje 0,lN kyselinou chlorovodíkovou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a odstráni sa rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéle, s použitím zmesi etylacetátu a hexánov v pomere 1 : 1 ako elučného činidla. Získa sa 808 mg (55 %) zlúčeniny IVa vo forme bielej pevnej látky. Identifikačné údaje zlúčeniny IVa sú uvedené.

‘H NMR (DMSO-d₆): 1,10 (s, 3H, H17), 1,18 (s, 3H, H16), 1,83 (s, 3H, H19), 2,02 (m, IH, H6 ), 2,14 (s, 3H, H18),

2,30 (s, 3H, 4-OAc), 2,61 (m, IH, H6&), 3,22 (m, IH, OH), 3,61 (s, IH, OH), 3, 66 (m, IH, OH), 3,89 (d, J = 7,1 Hz, H3), 4,01 (m, IH, H14), 4,18 (d, J = 8,4 Hz, IH, H20 ), 4,28 (d, J = 8,4 Hz, IH, H20&), 4,60 (d, J = 11,9 Hz, IH, Troc), 4,73 (m, IH, H13), 4,77 (s, 2H, Troc), 4,83 (d, J = = 11,9 Hz, IH, Troc), 4,95 (m, IH, H5), 5,57 (dd, J = 7,1, 10,6 Hz, IH, H7), 5,79 (d, J = 7,1 Hz, IH, H2), 6,24 (s, IH, H10), 7,40 - 7, 60 (m, 3H), 8,02 (bd, 2H).

Príklady 57 až 62 opisujú syntézu taxánov podľa vynálezu kondenzáciou -laktámov (V) s bakatínmi (III) a (IV), ktorých príprava bola opísaná v predchádzajúcich príkladoch. Kondenzačná reakcia sa uskutočňuje za prítomnosti bázy, ako je zrejmé zo schém 3 a 4. V príklade 57 je hydroxylová skupina na C7 a C10 chránená, pri postupe podľa príkladu 58 sa však uskutočni deprotekcia. V príklade 59 sa pri výrobe taxánov lb a lc uskutočňuje ako kondenzačná reakcia, tak aj deprotekcia.

Príklady 57 až 62

Syntéza 7,10-diTroc-10-deacetyl-l 4-hydroxytaxol-1,14-karbonátu (Ia-diTroc)

K roztoku bakatínu Hla (86,9 mg, 0,093 mmol) a N-benzoyl- -laktámu Va-a-EE (47,3 mg, 0,14 mmol) v 3,0 ml tetrahydrofuránu sa počas 30 minút pri -40 °C pridá nátriumhexametyldisilazid (NaHMDS) 0,13 ml (1,2 ekvivalentu, O,85M roztok v tetrahydrofuráne). Analýza reakčnej zmesi chromatografiou na tenkej vrstve ukáže, že bakatín Hla je úplne spotrebovaný. Reakčná zmes sa rozloží 10 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a extrahuje éterom (10 ml x 3) a potom dichlórmetánom (10 ml). Spojené extrakty sa premyjú roztokom chloridu sodného, vysušia sa bezvodým síranom sodným a skoncentrujú sa. Získaný surový produkt sa prečistí stĺpcovou chromatografiou s použitím zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1 : 2 ako elučného činidla. Získa sa 95,9 mg 2'-EE-7,10-diTroc-10-deacetyl-14-hydroxytaxol-1,14-karbonátu vo forme bielej pevnej látky. Táto zlúčenina sa pri teplote miestnosti nechá reagovať s 0,5N roztokom chlorovodíka v tetrahydrofuráne. Reakčná zmes sa vysuší a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéle s použitím zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 2 : 3 ako elučného činidla. Získa sa 65,5 mg (celkový výťažok 75 %) taxánu Ia-diTroc vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 178 až 180 °C, ktorej ďalšie identifikačné dáta sú uvedené ďalej.

[&]²⁰ _d = -5,9° (c = 0,85 CHC1₃)

Ή NMR (CDClj): 1,30 (s, 6H, H16,H17), 1,89 (s, 3H, H19), 1,92 (5,3H, H18), 2,08 (m, IH, H6 ), 2,56 (s, 3H, 4-OAc), 2,62 (m, IH, H6&), 3,81 (d, J = 7,4 Hz, IH, H3), 4,09 (bs, IH, 2'-OH), 4,24 (d, J = 8,5 Hz, IH, H20 ), 4,31 (d, J = 8,5 Hz, IH, H20&), 4,60 (d, J = 11,9 Hz, IH, Troc), 4,76 (s, 2H, Troc), 4,87 - 4,94 (m, 4H, Troc, H5, H2', H14), 5,55 (dd, J = 7,1, 10,5 Hz, IH, H7), 5,93 (dd, J = 2,8, 8,9 Hz, IH, H3'), 6,11 (d, J = 7,4 Hz, IH, H2), 6,19 (s, IH, H10), 6,47 (d, J = 6,2 Hz, IH, H13), 7,21 (d, J = 8,9 Hz, IH, NH), 7,31 - 7,64 (m; 11H), 7,75 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 8,12 (d, J = 7,4 Hz, 2H), ¹³C NMR (CDClj): 10,93, 14,63, 22,39, 22,51, 25,39,

33,07, 41,64, 46,39, 54,92, 56,47, 68,88, 73,87, 74,42,

75,78, 75,88, 77,22, 77,45, 78,29, 79,61, 80,17, 83,59,

88,01, 94,02, 94,07, 126,80, 127,31, 127,73, 128,34,

128,64, 129,07(2), 130,16, 132,04, 132,46, 133,44,134,35,

SK 282317 Β6

137,53, 139,71, 151,63, 153,06, 153,15, 164,79, 167,69, 171,37,172,03,199,33,

IR (CHCI,) 3038, 2951, 1820, 1761, 1737, 1667, 1479, 1379, 1250,1220,

Analýza pre C₅₂H₄9NC1₆O₁9: vypočítané: C 51,85, H 4,10, N 1,16 zistené: C 61,67, H 3,86, N 1,13

Príklad 58

Syntéza 10-deacetyl-14-hydroxytaxol-l,14-karbonátu (la)

Taxán Ia-díTroc (100 mg) sa pri 40 °C nechá niekoľko hodín reagovať so zinkovým prachom (200 mg) v kyseline octovej. Potom sa reakčná zmes prefiltruje cez sklenený filter a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa opäť rozpustí v dichlórmetáne a soľ zinku sa odfiltruje. Získaný surový produkt sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 3:1. Získa sa čistý taxán la (48 mg, 72 %) vo forme bieleho prášku.

'H NMR (CDCIj): 1,21 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,78 (s, 3H), 1,85 (m, 1H, H6 ), 2,04 (s, 3H), 2,54 (s, 3H, 4-OAc), 2,56 (m, 1H, H6&), 3,80 (d, J = 7,6 Hz, 1H, H3), 3,93 (d, J = 4,4 Hz, 1H, 2'-OH), 4,28 (m, 4H, H20, H7, OH), 4,88 (m, 3H, H5, H14, H2’), 5,16 (s, 1H, H10), 5,93 (m, 1H, H3'), 6,07 (d, J = 7,6 Hz, 1H, H2), 6,44 (d, J = 5,8 Hz, 1H, H13), 7,23 - 7,60 (m, 12H), 7,73 (bd, 2H), 8,14 (bd, 2H), ¹³C NMR (CDCIj): 10,10, 14,22, 14,39, 21,11, 22,17, 22,61, 25,57, 36,67, 41,62, 45,97, 54,71, 57,86, 60,47,

69.43, 71,63, 73,82, 73,99, 74,66, 76,18, 77,27, 79,76,

80.43, 84,13, 88,37, 126,79, 127,40, 127,91, 128,28, 128,59, 129,07, 130,22, 131,98, 133,56, 134,25, 135,76, 136,22, 137,67, 151,89, 165,02, 167,67, 171,09, 172,06, 209,76.

Príklad 59 Syntéza 13-[(2R,3S)-3-(terc.butoxykarbonyl)amino-2-hyd-roxy-3-fenylpropanoyl]-10-deacetyi-14-hydroxybakatín-III-l,14-karbonátu (Ib)

K roztoku bakatínu Illa (100 mg, 0,107 mmol) a N-t-BOC- -laktámu Vb-d-EE (52 mg, 0,155 mmol) v 3,0 ml tetrahydrofuránu sa počas 10 minút pri -30 °C pridá NaHMDS 0,12 ml (1,1 ekvivalentu, l,0M roztok v tetrahydrofuráne). Analýza reakčnej zmesi chromatografiou na tenkej vrstve ukáže, že bakatín Illa je úplne spotrebovaný. Aby sa reakčná zmes rozložila, naleje sa do 100 ml kadičky, ktorá obsahuje 10 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho. Reakčná zmes sa extrahuje éterom (10 ml x 3) a potom dichlórmetánom (10 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú roztokom chloridu sodného, vysušia bezvodým síranom sodným a skoncentrujú sa. Získa sa svetložltá pevná látka (170 mg). Tento surový produkt sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéle s použitím zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1 : 1 ako elučného činidla. Získa sa taxán 13-[(2R,3S)-3-(terc.butoxykarbonyl)amino-2-EEO-3 -fenylpropanoy 1] -10-deacetyl-14-hydroxybakatín-III-l,14-karbonát (Ic-EE) (118 mg, 88 %) vo forme bielej pevnej látky. Získaný produkt sa použije priamo pre nasledujúci stupeň, v ktorom sa naraz odstránia chrániace skupiny EE a Troc.

Surový taxán Ic-EE (157 mg) sa nechá 8 hodín pri teplote miestnosti reagovať so zinkovým prachom (480 mg) v 2 ml ľadovej kyseliny octovej. Potom sa teplota zvýši na 50 °C a táto teplota sa udržuje 4 hodiny. Získaný roztok sa prefiltruje a filtrát sa naleje do ľadom chladeného nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (20 ml). Vzniknutý roztok sa extrahuje dichlórmetánom (20 ml), extrakt sa vysuší bezvodým síranom horečnatým a skoncentruje sa.

Získaná biela pevná látka sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéle, s použitím zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 2 : 1 ako elučného činidla. Získa sa taxán Ic (63 mg, celkový výťažok 70 % vzhľadom na bakatín Illa). Získaný taxán má tieto identifikačné dáta: teplota topenia 190 °C (za rozkladu), = -22,83° (c = 0,193, CHClj) ‘H NMR (300 MHz, CDCIj): 1,36 (s, 9H, t-Boc), 1,77 (s, 3H, H₁₉), 1,82 (m, 1H, Ha,), 1,87 (s, 3H, H₁₈), 2,43 (bs, 3H, 4-OAc), 2,55 (m, 1H, H*), 3,69 (bs, 1H, OH), 3,80 (d, J = = 7,5 Hz, Hj), 4,20 - 4,30 (m, 3H, H_20> H₅), 4,69 (s, 1H, OH), 4,75 (d, J = 6,7 Hz, H₁₄), 4,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H₇), 5,19 (s, 1H, H₁₀), 5,30 (m, 1H, H₃), 5,62 (d, J = 8,6 Hz, 1H, H₂), 6,01 (d, J = 7,5 Hz, 1H, H₂), 6,45 (d, J = 5,9 Hz, 1H, H_l3), 7,51 - 7,64 (m, 8H), 8,02 (d, J= 7,3 Hz), ^,3C NMR (75 MHz, CDCIj): 9,97, 14,37, 21,98, 33,52,

25.69, 28,24, 29,68, 36,74, 41,67, 45,94, 57,91, 69,36, 71,65, 74,09, 74,31, 74,82, 76,09, 79,64, 80,58, 83,98, 88,09, 126,61, 128,13, 128,96, 129,93, 134,18, 135,82, 136,52, 138,00, 151,87, 155,70, 164,78, 170,64, 171,89,

209.69,

IR (in substancia) 3403, 2931, 1871 (amid), 1734, 1715, 1703,1242,108,

Analýza pre C₄H₅₁NO₁₆: vypočítané: C 62,18, H 6,05, N 1,65 zistené: C,61,19, H 6,33, N 1,61

Príklad 60

Syntéza 14- [(2R, 3 S)-3-(N-benzoyl)amino-2-hydroxy-3 -fenylpropanoyl]-l O-deacetyl-14-hydroxybakatín III (Ha)

K roztoku bakatínu IVa (79,6 mg, 0,09 mmol) a N-benzoyl- -laktámu Va-aEE (45,8 mg, 0,14 mmol) v 3,0 ml tetrahydrofuráne sa počas 30 minút pri -40 °C pridá NaHMDS 0,13 ml (1,2 ekvivalentu, 0,85M roztok v tetrahydrofuráne). Analýza reakčnej zmesi pomocou chromatografie na tenkej vrstve ukáže, že bakatín Illa je úplne spotrebovaný. Reakčná zmes sa rozloží 10 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a extrahuje sa éterom (10 ml x 3) a potom dichlórmetánom (10 ml). Spojené extrakty sa premyjú roztokom chloridu sodného, vysušia bezvodým síranom sodným a skoncentrujú sa. Získaný surový produkt sa prečistí stĺpcovou chromatografiou s použitím zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1 : 3 ako elučného činidla. Získa sa 90,2 mg (82 %) 14-[(2R,3S)-3-(N-benzoyl)amino-2-EEO-3-fenylpropanoyl]-10-deacetyl-l 4-hydroxybakatínu III (Ila-EE) vo forme bielej pevnej látky. Tento chránený taxán sa nechá 9 hodín pri 60 °C reagovať so zinkom v kyseline octovej. Reakčná zmes sa prefiltruje cez sklenený filter a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tíaku. Zvyšok sa opäť rozpustí v dichlórmetáne a soľ zinku sa odstráni filtráciou. Získaný surový produkt sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéle, s použitím zmesi etylacetátu a hexánov v pomere 3 :1 ako elučného činidla. Získa sa 33,7 mg (75 %) taxánu Ha vo forme bieleho prášku, ktorý má tieto identifikačné dáta: teplota topenia 198 až 202 °C, [&]²⁰ _d = -13,2° (c = 0,38, MeOH)

H NMR (CDCIj): 1,17 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,74 (s, 3H, H19), 1,84 (m, 1H, H b), 2,14 (s, 3H, H18), 2,17 (s, 3H, 4-OAc), 2,60 (m, 1H, H6a), 3,07 (bs, 1H, 2'-OH), 4,03 (d, J = 6,6 Hz, 1H, H3), 4,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H, H20), 4,27 (m, 3H, H20, H7, 10-OH), 4,55 (m, 1H, H2'), 4,99 (bd, 1H, H5), 5,07 (m, 1H, H13), 5,17 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,34 (s, 1H, H10), 5,65 (d, J = 5,7 Hz, 1H, H14), 5,83 (bd, 2H, H2,

SK 282317 Β6

H3'), 6,91 (d, J = 9,4 Hz, IH, NH), 7,36 - 7,59 (m, 1 IH), 7,77 (bd, 2H), 8,15(bd,2H), ^,3C NMR (CDClj): 9,53, 15,32, 20,66, 22,08, 26,03, 29,69, 37,06, 42,85, 46,50, 54,68, 58,00, 71,63, 72,06, 73,60, 75,03, 76,60, 77,12, 78,82, 80,31, 83,98, 127,10, 127,24, 128,25, 128,42, 128,84, 129,04, 130,62, 232,51, 133,59, 135,04, 137,89, 140,68, 166,49, 168,13, 170,86, 172,12, 211,58,

IR (CHClj) n 3632, 3434, 3026, 3016, 2943, 2838, 1724, 1648,

Analýza pre C45H49NOH: vypočítané: C 65,29, H 5,97, N 1,69 zistené: C 65,15, H 6,01, N 1,79

Tento príklad zahŕňa deprotekčný stupeň, v ktorom sa získa taxán (Ha); ako je to zrejmé zo schémy 4.

Príklad 61

Syntéza 7,10-diTroc-14-[(2R,3S)-3-(terc.butoxykarbonyl)amino-2-hydroxy-3 -fenylpropanoyl]-10-deacetyl-14-hydroxybakatínu III (Ilb-diTroc)

K roztoku 50 mg (0,055 mmol) bakatínu IVa v 10 ml tetrahydrofuránu sa počas 10 minút pri -40 °C pridá 0,06 ml (0,06 mmol) NaHMDS. K získanej zmesi sa pri -40 °C pridá roztok 25 mg (0,083 mmol) N-t-BOC-laktámu Vb-d-EE v tetrahydrofuráne. Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu a rozloží sa pri -40 °C prídavkom nasýteného roztoku chloridu amónneho. Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické extrakty sa vysušia bezvodým uhličitanom sodným a skoncentrujú sa pri zníženom tlaku. Získaný surový produkt sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéle, s použitím zmesi etylacetátu a hexánov v pomere 1 : 3 ako elučného činidla. Získa sa 54,2 mg (82 %) 7,10-diTroc-14-[(2R,3S)-3-(terc.butoxykarbonyl)amino-2-EEO-3-fenylpropanoyl]-10-deacetyl-14-hydroxybakatín III (Ilb-diTroc-EE) vo forme bielej pevnej látky. Tento chránený taxán Ilb-diTroc-EE sa nechá pri teplote miestnosti 1 hodinu reagovať s 0,5N chlorovodíkom v tetrahydrofuráne. Reakčná zmes sa vysuší bezvodým uhličitanom sodným a zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéle s použitím zmesi etylacetátu a hexánov v pomere 1 : 3 ako elučného činidla. Získa sa 40,0 mg (81 %) taxánu Ilb-diTroc vo forme bieleho prášku.

’H NMR (CDClj): 1,19 (s, 3H, H17), 1,24 (s, 3H, H16), 1,45 (s, 9H), 1,85 (s, 3H), 2,03 (m, IH, H6b), 2,34 (s, 3H, H18), 2,37 (s, 3H, 4-OAc), 2,65 (m, IH, H6a), 3,01 (d, J = = 5,7 Hz, IH, OH), 4,01 (d, J = 6,8 Hz, IH, H3), 4,15 (d, J = 8,4 Hz, IH, H20), 4,32 (d, J = 8,4 Hz, IH), H20), 4,36 (d, J = 5,6 Hz, IH, NH), 4,62 (d, J = 11,8 Hz, IH), 4,79 (s, 2H), 4,92 (d, J = 11,8 Hz, IH), 4,95 - 5,02 (m, 3H, H2', H5, OH), 5,18 (d, J = 9,5 Hz, IH, H13), 5,34 (d, J = 9,5 Hz, IH, H14), 5,63 (dd, J = 7,2, 10,5 Hz, IH, H7), 5,71 (d, J = 5,1 Hz, IH, H3¹), 5,84 (d, J = 6,8 Hz, IH, H2), 6,34 (s, IH, H10), 7,29 - 7,60 (m, 8H), 8,12 (bd, 2H), ¹³C NMR (CDClj): 15,33, 22,25, 28,11, 28,17, 28,30, 28,45, 28,50, 33,26, 42,85, 46,82, 55,98, 56,51, 71,88, 73,05 , 73,60, 76,22, 76,57, 77,61, 77,67, 77,88, 79,65, 80,01, 71,31, 83,54, 83,60, 94,21, 126,97, 128,29, 128,37, 128,74, 128,92, 130,48, 131,21, 133,67, 138,55, 144,71, 153,07, 153,22, 156,23, 166,22, 171,04, 171,97,200,88.

Nasledujúci príklad ilustruje len kondenzáciu bakatínu. (IVa) s -laktámom (Vb-d) chráneným EE za vzniku chráneného taxánu, ako je to zrejmé zo schémy 4. V tomto príklade je získaný taxán zlúčenina Ilb-diTroc.

Príklad 62

Syntéza 14-[(2R,3S)-3-(terc.butoxykarbonyl)amino-2-hydroxy-3-fenylpropanoyl]-10-deacetyl-14-hydroxybakatín III (Ilb-diTroc)

K roztoku 108 mg (0,09 mmol) Ilb-diTroc v 2 ml kyseliny octovej a 3 ml metanolu sa pri teplote miestnosti pridá 240 mg zinku (aktivovaného). Teplota sa zvýši na 60 °C, reakčná zmes sa mieša 2 hodiny a potom sa prefíltruje cez sklenený filter. Filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku a zvyšok sa opäť rozpustí v dichlórmetáne. Z roztoku sa odfiltruje soľ zinku, čím sa získa 116 mg surového produktu. Tento surový produkt sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéle, s použitím zmesi etylacetátu a hexánov v pomere 4 : 1 ako elučného činidla. Získa sa 48,8 mg (70 %) taxánu IIB vo forme bieleho prášku.

’H NMR (CDClj): 1,15 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,73 (s, 3H), 1,81 (m, IH, H6b), 2,13 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,60 (m, IH, H6a), 3,03 (d, J = 5,7 Hz, IH, OH), 4,02 (d, J = 6,9 Hz, IH, H3), 4,17 (d, J = 8,5 Hz, IH, H20), 4,25 - 4,34 (m, 4H, H20, H7), 4,83 (d, J = 6,0 Hz, IH), 4,99 (m, 2H, H2', H5), 5,18 (d, J = 9,5 Hz, IH, H13), 5,31 (s, IH, H10), 5,37 (d, J = 9,5 Hz, IH, H14), 5,67 (d, J = 6,0 Hz, IH, H3’), 5,83 (d, J = 6,9 Hz, IH, H2), 7,31 - 7,56 (m, 8H), 8,12(bd,2H).

Tento príklad ilustruje stupeň deprotekcie Ilb-diTroc za vzniku taxánu Ilb, ako je to zrejmé zo schémy 4.

V uvedených príkladoch sú opísané vysokopremyslené a elegantné spôsoby výroby osobitne uprednostňovaných zlúčenín podľa vynálezu, ktoré sú užitočné pri liečbe rakoviny.

Vynález bol opísaný na uskutočneniach, ktorým sa dáva v súčasnosti prednosť. Odborníkom v tomto obore je však zrejmé, že sa vynález dá rôznym spôsobom modifikovať a všetky také a ďalšie obmeny spadajú do rozsahu ochrany, ak sú vytvorené v duchu vynálezu.

Claims (8)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Taxány s všeobecným vzorom (A)

   R’o. O OR^a ŕ- γο OH® -⁷V

   kde

   X znamená atóm vodíka alebo skupinu vzorca

   Y znamená R⁵ alebo skupinu vzorca pričom v zlúčenine so všeobecným vzorcom (A) len jeden zo symbolov X a Y môže znamenať a skutočne znamená skupinu vzorca

   R¹ predstavuje fenylskupinu alebo izobutylskupinu;

   R² predstavuje fenylskupinu alebo terc.butoxyskupinu;

   R³ predstavuje atóm vodíka;

   R⁴ predstavuje atóm vodíka alebo acetylskupinu;

   R⁵ a R⁶ predstavuje každý jednotlivo atóm vodíka alebo sú spojené za vzniku cyklickej acetalovej, ketalovej, ortomravčanovej, karbonátovej, silylénovej alebo Ci-C₃-alkylénovej štruktúry;

   R⁷ predstavuje benzoylskupinu; a

   R⁸ predstavuje atóm vodíka.
2. 2. Taxány podľa nároku 1 všeobecného vzorca (A), kde R⁵ a R⁶ sú spojené za vzniku cyklickej karbonátovej štruktúry a ostatné substituenty majú význam definovaný nároku 1.
3. 3. Spôsob výroby taxánu so všeobecným vzorcom (A), podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že sa

   a) bakatín so všeobecným vzorcom (B)

   Z predstavuje atóm vodíka alebo G³;

   G¹ predstavuje chrániace skupiny hydroxyskupiny;

   G² predstavuje acetylskupinu alebo chrániacu skupinu hydroxyskupiny;

   G³ predstavuje acylskupinu alebo chrániacu skupinu hydroxyskupiny;

   G⁴ predstavuje atóm vodíka alebo chrániacu skupinu hydroxyskupiny;

   pričom chrániaca skupina hydroxyskupiny je zvolená zo súboru zloženého z metoxymetylskupiny, metoxyetylskupiny, 1-metyl-1-metoxyetylskupiny, 1-etoxyetylskupiny, benzyloxymetylskupiny, P-trimetylsilyletoxy)metylskupiny, tetrahydropyranylskupiny, 2,2,2-trichlóretoxykarbonylskupiny, benzyloxykarbonylskupiny, terc.butoxykarbonylskupiny, 9-fluórenylmetoxykarbonylskupiny, 2,2,2-trichlóretoxymetylskupiny, trimetylsilylskupiny, trietylsilylskupiny, tripropylsilylskupiny, dimetyletylsilylskupíny, dimetyl (terc.butyl)silylskupiny, dietylmetylsilylskupiny, dimetylfenylsilylskupiny a difenylmetylsilylskupiny;

   pričom acylskupina je zvolená zo súboru zahŕňajúceho acetylskupiny, chlóracetylskupiny, dichlóracetylskupiny, trichlóracetylskupiny a trifluóracetylskupiny;

   G³ a G⁴ môžu tiež byť spojené za vzniku cyklickej acetalovej, ketalovej, ortomravčanovej, karbonátovej, silylénovej alebo CpCj-alkylénovej štruktúry; a

   R⁷ má uvedený význam;

   kondenzuje sa v prítomnosti bázy s β-laktámom so všeobecným vzorcom (V) kde

   G predstavuje chrániacu skupinu hydroxyskupiny zvolenú zo súboru zloženého z metoxymetylskupiny, metoxyetylskupiny, 1-metyl-1-metoxyteylskupiny, 1-etoxyetylskupiny, benzyloxymetylskupiny, (p-trimetylsilyletoxy)metylskupiny, tetrahydropyranylskupiny, 2,2,2-trichlóretoxykarbonylskupiny, benzyloxykarbonylskupiny, terc.butoxykarbonylskupiny, 9-fluórenylmetoxykarbonylskupiny, 2,2,2-trichlóretoxymetylskupiny, trimetylsilylskupiny, trietylsilylskupiny, tripropylsilylskupiny, dimetyletylsilylskupíny, dimetyl(terc.butyl)silylskupiny, dietylmetylsilylskupiny, dimetylfenylsilylskupiny, difenylmetylsilylskupiny, acetylskupiny, chlóracetylskupiny, dichlóracetylskupiny, trichlóracetylskupiny a trifluóracetylskupiny; a

   R¹ a R² majú uvedený význam;

   pričom báza je zvolená zo súboru zloženého z nátriumhexametyldisilazidu, káliumhexametyldisilazidu, lítiumhexametyldisilazídu, nátriumdiizopropylamidu, káliumdiizopropylamidu, lítiumdiizopropylamidu, nátriumhydridu, káliumhydridu, lítiumhydridu, kalciumhydridu, magnéziumhydridu, fenyllítia, metyllítia a butyllítia;

   potom sa

   b) odštiepia chrániace skupiny hydroxyskupín;

   a prípadne sa výsledné zlúčeniny so všeobecným vzorcom (A), kde R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁸ predstavujú atómy vodíka, obmenia za vzniku iných zlúčenín so všeobecným vzorcom (A), kde R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁸ majú význam uvedený v ktoromkoľvek z nárokov 1 alebo 2.
4. 4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že sa použije bakatín so všeobecným vzorcom (B), kde

   G¹ predstavuje skupinu zvolenú zo súboru zloženého z acetylskupiny, chlóracetylskupiny, dichlóracetylskupiny, trichlóracetylskupiny a trifluóracetylskupiny, benzoylskupiny, fenylacetylskupiny, akryloylskupiny, krotylskupiny, cinnamoylskupiny, alylskupiny, benzylskupiny, metoxymetylskupiny, metoxyetylskupiny, 1-etoxyetylskupiny, tetrahydropyranylskupiny, 2,2,2-trichlóretoxykarbonylskupiny, benzyloxykarbonylskupiny, terc.butoxykarbonylskupiny, 9-fluorenylmetoxykarbonylskupiny, trimetylsilylskupiny, trietylsilylskupiny a (terc.butyl)dimetylsilylskupiny;

   G² predstavuje skupinu zvolenú zo súboru zloženého z acetylskupiny, chlóracetylskupiny, alylskupiny, benzylskupiny, akryloylskupiny, krotylskupiny a cinnamoylskupiny;

   G⁴ predstavuje atóm vodíka; alebo

   G³ a G⁴ môžu byť spojené za vzniku cyklickej štruktúry, v ktorej zoskupenie G³ G⁴ je zvolené zo súboru zloženého z karbonylskupiny, propylidénskupiny, butylidénskupiny, pentylidénskupiny, fenylmetylidénskupiny, dimetylmetyli20 dénskupiny, dietylmetylidénskupiny, dipropylmetylidénskupiny, dibutylmetylidénskupiny, metoxymetylidénskupiny, etoxymetylidénskupiny, dimetylsilylénskupiny, dietylsilylénskupiny, dipropylsilylénskupiny, diizopropylsilylénskupiny, diterc.butylsilylénskupiny, difenylsilylénskupiny, metylénskupiny, etylénskupiny a propylénskupiny;

   a β-laktám so všeobecným vzorcom (V), kde

   G predstavuje skupinu zvolenú zo súboru zloženého z 1-etoxyetylskupiny, 2,2,2-trichlóretoxykarbonylskupiny, trimetylsilylskupiny, trietylsilylskupiny, terc.butyldimetylsilylskupiny a triizopropylskupiny.
5. 5. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že sa použije bakatín so všeobecným vzorcom (B), kde

   G¹ predstavuje trietylsilylskupinu alebo 2,2,2-trichlóretoxykarbonylskupinu;

   G² predstavuje acetylskupinu alebo 2,2,2-trichlóretoxykarbonylskupinu;

   G³ predstavuje acetylskupinu;

   G⁴ predstavuje atóm vodíka; alebo

   G³ a G⁴ sú spolu spojené za vzniku karbonátu;

   a β-laktám so všeobecným vzorcom (V), kde

   G predstavuje 1-etoxyetylskupinu, trietylsilylskupinu, terc.butyldimetylsilylskupinu alebo triizopropylskupinu;

   pričom báza je zvolená zo súboru uloženého z nátriumhexametyldisilazidu, káliumhexametyldisilazidu, lítiumhexametyldisilazidu, nátriumdiizopropylamidu, káliumdiizopropylamidu, lítiumdiizopropylamidu, nátriumhydridu, káliumhydridu, lítiumhydridu, fenyllítia, metyllítia a butyllítia.
6. 6. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že sa použije bakatín so všeobecným vzorcom (B), kde

   G¹ predstavuje trietylsilylskupinu alebo 2,2,2-trichlóretoxykarbonylskupinu;

   G² predstavuje acetylskupinu alebo 2,2,2-trichlóretoxykarbonylskupinu;

   G³ predstavuje acetylskupinu;

   G⁴ predstavuje atóm vodíka; alebo

   G³ a G⁴ sú spolu spojené za vzniku karbonátu;

   a β-laktám so všeobecným vzorcom (V), kde G predstavuje 1 -etoxyetylskupinu;

   pričom báza je zvolená zo súboru zloženého z nátriumhexametyldisilazidu, káliumhexametyldisilazidu, lítiumhexametyldisilazidu a lítiumdiizopropylamidu.
7. 7. Farmaceutický prostriedok majúci antineoplastickú účinnosť, vyznačujúci sa tým, že obsahuje taxán podľa nároku 1 a fyziologicky vhodný nosič.
8. 8. Taxány podľa nároku 1 s použitím na liečenie nádorov zvolených zo súboru zahŕňajúceho rakovinu vaječníkov, prsníka, ne-malých pľúcnych buniek a rakovinu hrubého čreva.