PL179587B1 - Nowe pochodne taksanu i sposób wytwarzania nowych pochodnych taksanu PL PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Nowe pochodne taksanu i sposób wytwarzania nowych pochodnych taksanu PL PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL179587B1
PL179587B1 PL94310827A PL31082794A PL179587B1 PL 179587 B1 PL179587 B1 PL 179587B1 PL 94310827 A PL94310827 A PL 94310827A PL 31082794 A PL31082794 A PL 31082794A PL 179587 B1 PL179587 B1 PL 179587B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
nmr
mhz
radical
tert
Prior art date
Application number
PL94310827A
Other languages
English (en)
Other versions
PL310827A1 (en
Inventor
Iwao Ojima
Ezio Bombardelli
Original Assignee
Indena Spa
Univ New York State Res Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Indena Spa, Univ New York State Res Found filed Critical Indena Spa
Publication of PL310827A1 publication Critical patent/PL310827A1/xx
Publication of PL179587B1 publication Critical patent/PL179587B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

1. Nowe pochodne taksanu o wzorze I , w którym R 1 oznacza rodnik fenylowy, R2 oznacza rodnik tert-butoksylowy lub fenylo- wy, kazdy z podstawników R3, R 5, R6 i R8 oz- nacza atom wodoru, R4 oznacza atom wodoru lub rodnik acetylowy, a R7 oznacza rodnik benzoilowy. W ZÓR 5 PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku sąnowe pochodne taksanu o silnym działaniu przeciwnowotworowym i sposób wytwarzania tych pochodnych.
Związki według wynalazku mogą stanowić substancję czynną środków farmaceutycznych i mogą być wykorzystywane do leczenia nowotworów.
Taksoljest obecnie uważany za najbardziej obiecujący, “wiodący” związek w chemioterapii raka. Taksol jest złożonym diterpenem wyodrębnionym z kory Taxus brevifolia (cisa). Taksol jest wysoce cytotoksyczny i wykazuje silne działanie przeciwnowotworowe wobec różnych nowotworów, których nie można skutecznie wyleczyć istniejącymi lekami przeciwnowotworowymi. Przykładowo, taksol został zaaprobowany przez FDA pod koniec 1992 r. jako środek do leczenia zaawansowanego rakajajnika i obecnie znajduje się w fazie 11 prób klinicznych z rakiem sutka i rakiem płuc.
Jakkolwiek taksol jest ważnym “wiodącym” związkiem w chemioterapii raka, to jednak ze względu na ograniczoną rozpuszczalność w środowiskach wodnych jego zastosowanie jest poważnie ograniczone. Jest ponadto dość powszechne, że z naturalnych “wiodących” związków
179 587 można wytworzyć pochodne będące lepszymi lekami. Rzeczywiście, francuscy badacze zsyntetyzowali nowy środek przeciwnowotworowy, dzięki modyfikacji bocznego łańcucha C-13 taksolu. Ten związek o nazwie taksoter zawiera tert-butoksykarbonyl zamiast benzoilu przy grupie aminowej w ugrupowaniu (2R,3S)-fenyloizoseryny w pozycji C-13 i grupę hydroksylową zamiast grupy acetoksylowej w pozycji C-10. Taksoter ma działanie przeciwnowotworowe lepsze od taksolu i wykazuje lepszą biodostępność. Taksoter znajduje się w fazie II prób klinicznych w Stanach Zjednoczonych Ameryki, Europie i Japonii.
Taksol i taksoter mają budowę chemiczną przedstawioną wzorami 2 i 4, odpowiednio.
Ostatnie doniesienia z prób klinicznych z użyciem taksolu i taksoteru ujawniają, że taksol daje efekty uboczne, takie jak uszkodzenia nerwów, bóle mięśni i zaburzenia rytmu serca. Taksoter także daje efekty uboczne. Przykładowo, taksoter wywołuje owrzodzenia w jamie ustnej i obniża liczbę białych ciałek krwi. Istnieją także inne, pomniejsze efekty uboczne działania tych dwóch leków.
Słaba rozpuszczalność taksolu w wodzie sprawia praktyczne trudności z jego zastosowaniem farmaceutycznym. Przykładowo, preparaty farmaceutyczne zawierające taksol mogą wymagać specjalnych nośników. Maksymalne dawki taksolu w zawierających go lekach są także ograniczone ze względu na rozpuszczalność taksolu.
Taksoter ma nieco polepszoną rozpuszczalność w wodzie, a zatem lepsze właściwości farmaceutyczne niż taksol, ale ten środek przeciwnowotworowy również stwarza problemy z rozpuszczalnością.
Stwierdzono, że 14-hydroksy-10-deacetylobakatyna III (14-OH-DAB) o wzorze 3a ma znacznie lepszą rozpuszczalność niż zwykła 10-deacetylobakatyna III. 10-deacetylobakatynę III stosuje się obecnie do wytwarzania taksolu i taksoteru. 14-OH-DAB ma wyższą rozpuszczalność, dzięki dodatkowej grupie hydroksylowej w pozycji C-14. Z tego powodu nowe przeciwnowotworowe taksany, będące pochodnymi 14-OH-DAB, mają również znacznie polepszoną rozpuszczalność w wodzie oraz właściwości farmakologiczne jako środki terapeutyczne. Lepsze właściwości farmakologiczne są, jak się uważa, związane z modyfikacją toksyczności i spektrum aktywności przeciw różnym typom raka.
Nowe taksany, będące pochodnymi 14-OH-DAB, wykazująsilne działanie przeciwnowotworowe i lepszy profil terapeutyczny. Synteza tych nowych pochodnych taksanu przebiega z wysoką wydajnością, przy minimalnej liczbie etapów syntezy.
Nowe środki przeciwnowotworowe zawierają nowe pochodne taksanu, różniące się strukturą od związków z grupy taksolu i taksoteru i wykazujące zwiększoną rozpuszczalność.
Związki o wzorze 1 są użyteczne jako środki przeciwnowotworowe lub ich prekursory.
Pochodne taksanu, zgodnie z wynalazkiem, przedstawia wzór 1, w którym R1 oznacza rodnik fenylowy, R2 oznacza rodnik tert-butoksylowy lub fenylowy, każdy z podstawników R3, R5, R6 i R8 oznacza atom wodoru, R4 oznacza atom wodoru lub rodnik acetylowy, a R7 oznacza rodnik benzoilowy.
Sposób wytwarzania pochodnych taksanu o wzorze 1, w którym R1 oznacza rodnik fenylowy, R2 oznacza rodnik tert-butoksylowy lub fenylowy, każdy z podstawników R3, R5, r6 i R8 oznacza atom wodoru, R4 oznacza atom wodoru lub rodnik acetylowy, a R7 oznacza rodnik benzoilowy, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że bakatynę o wzorze 3, w którym G,, G2, G3 i G4, niezależnie, oznaczają rodnik acylowy, alkilowy, alkenylowy, alkinylowy, niepodstawiony lub podstawiony rodnik cykloalkilowy, cykloalkenylowy, albo niepodstawiony lub podstawiony rodnik arylowy, albo grupę zabezpieczającą rodnik hydroksylowy, wybraną z grupy obejmującej metoksymetyl, metoksyetyl, 1-etoksyetyl, benzyloksymetyl, (β-trimetylosililoetoksy)metyl, tetrahydropiranyl, 2,2,2-trichloroetoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, 9-fluorenylometoksykarbonyl, 2,2,2-trichloroetoksymetyl, trimetylosilil, trietylosilil, tripropylosilil, dimetyloetylosilil, dimetylo(tert-butylo)silil. dietylometylosilil, dimetylofenylosilil i difenylometylosilil, przy czym rodnik acylowy jest wybrany z grupy obejmującej acetyl, chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl, trifluoroacetyl, propanoil, butanoil, pentanoil, heksanoil, heptanoil, cykloheksanokarbonyl, oktanoil, nonanoil,
179 587 dekanoil, undekanoil, dodekanoil, benzoil, fenyloacetyl, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl i butoksykarbonyl, podstawniki G3 i G4 mogą być połączone, tworząc strukturę cykliczną, a R7 ma wyżej podane znaczenie, poddaje się, w obecności zasady, reakcji z β-laktamami o wzorze 5, w którym G oznacza grupę zabezpieczającą rodnik hydroksylowy, wybraną z grupy obejmującej metoksymetyl, metoksyetyl, 1-etoksyetyl, benzyloksymetyl, (β-trimetylosililoetoksy)metyl, tetrahydropiranyl, 2,2,2-tricOloroetoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, 9-fluorenylometoksykarbonyl, 2,2,2-tricOloroetoksymetyl, trimetylosilil, trietylosilil, tripropylosilil, dimetyloetylosilil, dimetylo(tert-butylo)silil, dietylometylosilil, dimetylofenylosilil, difenylometylosilil, acetyl, cOloroacetyl, dicOloroacetyl, tricOloroacetyl i trifluoroacetyl, a R’i R2 mająwyżej podane znaczenia, po czym odszczepia się te grupy zabezpieczające rodnik Oydroksylowy.
Nowe taksany według wynalazku wykazują silne działanie przeciwnowotworowe wobec komórek występującego u ludzki raka sutka, niedrobnokomorkowego raka płuc, raka jajnika i raka okrężnicy. Jest zatem bardzo ważne, by opracować nowe leki przeciwnowotworowe dające mniejszą liczbę efektów ubocznycO, mające lepsze właściwości farmakologiczne i/lub lepsze spektrum aktywności wobec różnycO typów nowotworów, różniące się zarówno od taksolu, jak i od taksoteru.
Prekursory związków o wzorze 3 są łatwo dostępne. Bakatyny o wzorze 3 można wytworzyć drogą cOemicznej modyfikacji 14p-Oydroksy-10-deacetylobakatyny (14-OH-DAB), naturalnego związku znajdowanego w cisacO OimalajskicO. Sposoby wyodrębniania 14-OHDAB opisali Appendino i inni w “14β-Hydroxy-10-deacetylbaccatin III, a New Taxane from Himalayan Yew”, J. COem. Soc. Perkin Trans I, 2525-2529 (1992), którą to pracę przytacza się tu jako odnośnik literaturowy.
Bakatyny o wzorze 3 sprzęga się z β-laktamami o wzorze 5, w którym G, R, i R2 mająwyżej podane znaczenie, z wytworzeniem nowycO taksanów o wzorze 1.
β-Laktamy o wzorze 5 wytwarza się łatwo z β-laktamów o wzorze 6, które z łatwością otrzymuje się metodą cyklokondensacji cOiralnej enolanoiminy, opracowaną w laboratorium jednego z twórców niniejszego wynalazku i przedstawioną na scOemacie 1. Cyklokondensację opisano w pracacO Ojima i inni w TetraOedron, 1992, 48, Ojima i inni, J. Org. COem., 56, 1681 (1991) oraz w zgłoszeniu patentowym Stanów ZjednoczonycO Ameryki nr 07/842444 złożonym 27 lutego 1992 r., które przytacza się tu w całości jako odnośniki literaturowe. Zgodnie z tym sposobem wytwarzania β-laktamy o wzorze 6 otrzymuje się z wysoką wydajnością jako związki o ekstremalnie wysokiej czystości enancjomerycznej. ScOemat 1 ilustruje syntezę cOiralnego β-laktamu. Zgodnie ze scOematem 1 R* jest cOiralnym ugrupowaniem pomocniczym, którym może być (-)-trans-2-fenylo-1-cykloOeksyl, (-)-10-dicykloOekoylooulfamoilo-D-izobornyl lub (-)-mentyl; TMS to rodnik trimetylosililowy^, zaoadąJest diizopropyloamidek litowy lub Oeksametylodioilαzydek litowy, a G i R1 mają wyżej podane znaczenie Usuwanie grupy 4metoksyfenylowej z N-pozycji związku o wzorze 6', z wytworzeniem β-laktamów o wzorze 6, prowadzi się działaniem azotanu cerowo-amonowego (CAN).
Zgodnie ze scOematem 2 β-laktamy o wzorze 6a, w którym G oznacza triizopropylosilil (TIPS) można przeprowadzić w 3-Oydrokoy-β-lαktamy o wzorze 7, po zabezpieczeniu takimi grupami, jak etoksyetyl (EE) lub trietylosilil (TES), z wytworzeniem β-laktamów o wzorze 6. Grupy zabezpieczające grupę Oydroksylową β-laktamów o wzorze 6 można wprowadzić metodami ogólnie znanymi facOowcom. β-Laktamy o wzorze 6, w którym G oznacza (tertbutyl)dimetylosilil (TBDMS) można wytwarzać bezpośrednio drogą cyklokondensacji cOiralnej enolanoiminy, jak to opisano uprzednio. β-Laktamy o wzorze 6 można poddawać reakcji z cOlorkami acylu, cOloromrówczanami i cOlorkami karbamylu, w obecności zasady, z wytworzeniem β-laktamów o wzorze 5. Te β-laktamy o wzorze 5 można sprzęgnąć z bakaty-tiao wzorze 3.
ScOemat 3 ilustruje sprzęganie β-laktamów o wzorze 5 z bakatynami o wzorze 3, w obecności zasady, c następnie usuwanie grup zabezpieczający^, z wytworzeniem nowycO taksanów o wzorze i, z wysoką wydajnością.
179 587
Do reprezentatywnych grup zabezpieczających rodnik hydroksylowy należą metoksymetyl (MOM), metoksyetyl (MEM), 1-etoksyetyl (EE), benzyloksymetyl, (β-trimetylosililoetoksy)metyl, tetrahydropiranyl, 2,2,2-trichloroetoksykarbonyl (Troc), benzyloksykarbonyl (CBZ), tert-butoksykarbonyl (t-Boc), 9-fluorenylometoksykarbonyl (Fmoc), 2,2,2trichloroetoksymetyl, trimetylosilil, trietylosilil, tripropylosilil, dimetyloetylosilil, dimetylo(tert-butylo)silil, dietylometylosilil, dimetylofenylosilil, difenylometylosilil, acetyl, chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl i trifluoroacetyl.
Reakcja sprzęgania bakatyny o wzorze 3 z β-laktamem o wzorze 5, przedstawiono na schemacie 3, zachodzi z udziałem ugrupowania alkoholanu metalu alkalicznego usytuowanego w miejscu grupy hydroksylowej pozycji C-13 bakatyny o wzorze 3. Alkoholan można z łatwością wytworzyć drogą reakcji bakatyny z zasadą zawierającą metal alkaliczny.
Do reprezentatywnych zasad zawierających metal alkaliczny należąheksametylodisilazydek sodowy, heksametylodisilazydek potasowy, heksametylodisilazydek litowy, diizopropyloamidek sodowy, diizopropyloamidek potasowy, diizopropyloamidek litowy i wodorek sodowy, w bezwodnym organicznym rozpuszczalniku aprotonowym. Użytecznymi aprotonowymi rozpuszczalnikami organicznymi sątetrahydrofuran (THF), dioksan, eter, dimetoksyetan (DME), diglym, dimetyloformamid (DMF) oraz mieszaniny tych rozpuszczalników z heksanem, toluenem i ksylenem. Reakcję sprzęgania korzystnie prowadzi się w temperaturze od -100°C do 50°C, a korzystniej od -50°C do 25°C.
Ponadto, reakcję sprzęgania korzystnie prowadzi się w atmosferze gazu obojętnego, takiego jak azot lub argon. Ilość zasady stosowana w reakcji jest w przybliżeniu równoważna ilości bakatyny, gdy stosuje się zasady rozpuszczalne, takie jak heksametylodisilazydek sodowy, heksametylodisilazydek potasowy, heksametylodisilazydek litowy, diizopropyloamidek sodowy, diizopropyloamidek potasowy i diizopropyloamidek litowy. Zastosowanie niewielkiego nadmiaru zasady nie wpływa szkodliwie na reakcji. Gdy stosuje się zasady heterogenne, takie jak wodorek sodowy i wodorek potasowy, korzystnie stosuje się 5 -10 razy większą ilość zasady w stosunku do ilości bakatyny.
Reakcję sprzęgania alkoholanu bakatyny zazwyczaj prowadzi się przez dodanie roztworu β-laktamu w bezwodnym aprotonowym rozpuszczalniku organicznym, opisanym powyżej, w korzystnym zakresie temperatury od -100°C do 50°C, a korzystniej od -50°C do 25°C. Mieszaninę reagentów miesza się od 15 minut do 24 godzin, a postęp i zakończenie reakcji można monitorować znanymi metodami, np. z użyciem chromatografii cienkowarstwowej (TLC). Gdy ograniczający reagent ulegnie całkowitemu zużyciu, reakcję przerywa się przez dodanie zimnego roztworu solanki. Surową mieszaninę reakcyjną poddaje się obróbce z użyciem ogólnie znanych fachowcom operacji wyodrębniania, w wyniku czego otrzymuje się odpowiedni taksan. Stosunek β-laktamu do bakatyny wynosi od 2:1 do 1:2. Ze względu na ekonomikę i skuteczność, ten stosunek korzystniej wynosi około 1:1; jednak wartość tego stosunku nie jest krytyczna dla reakcji. Obróbkę można prowadzić z użyciem dowolnych, rutynowych operacji prowadzących do wyodrębnienia produktu z mieszaniny reakcyjnej.
Grupy zabezpieczające rodnik hydroksylowy można następnie usunąć z użyciem procedur ogólnie znanych fachowcom, w wyniku czego otrzymuje się żądane pochodne taksanu. Przykładowo, grupy 1 -etoksyetylowąi trietylosililową można usunąć przez dodanie 0,5N HCl w temperaturze pokojowej na 36 godzin. Grupę Troc można usunąć przez dodanie cynku i kwasu octowego w metanolu w 60°C, bez naruszania innych grup funkcyjnych w szkielecie taksanu. Inna metoda odbezpieczania, to działanie na grupy triizopropylosililową (TIPS) lub (tert-butylo)dimetylosiillową (TBDMS) jonem fluorkowym.
Związki według wynalazku nadają się do wytwarzania środków farmaceutycznych i są stosowane ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli, zwłaszcza nietoksycznych farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami lub soli z dopuszczalnymi zasadami. Te sole można wytwarzać ze związków według wynalazku sposobami znanymi w chemii.
179 587
Zwykle sole wytwarza się drogą reakcji wolnej zasady lub wolnego kwasu ze stechiometryczną ilością lub nadmiarem tworzącego żądaną sól kwasu nieorganicznego lub organicznego, w odpowiednim rozpuszczalniku lub różnych mieszaninach rozpuszczalników. Przykładowo, wolną zasadę można rozpuścić w wodnym roztworze odpowiedniego kwasu i wyodrębnić sól znanymi technikami, np. przez odparowanie roztworu. Alternatywnie, wolną zasadę można rozpuścić w rozpuszczalniku organicznym, takim jak niższy alkanol, eter, ester alkilowy lub ich mieszanina, np. metanol, etanol, eter, octan etylu, roztwór octan etylu-eter, itp., a następnie podziałać odpowiednim kwasem, z wytworzeniem odpowiedniej soli. Sól wyodrębnia się znanymi technikami, np. przez odsączenie po samorzutnym wydzieleniu się z roztworu albo przez strącenie dodatkiem rozpuszczalnika, w którym sól jest nierozpuszczalna, a potem oddzielenie soli.
Ze względu na działanie przeciwnowotworowe związki taksanowe według wynalazku można wykorzystywać w leczeniu raka. Nowe związki podaje się w postaci tabletek, pigułek, proszków, kapsułek, preparatów do iniekcji, roztworów, czopków, emulsji, dyspersji, przedmieszek do pożywienia i innych, odpowiednich preparatów'. Preparat farmaceutyczny zawiera taki związek wygodnie w postaci mieszaniny z nietoksycznym organicznym nośnikiem farmaceutycznym, zwykle w ilości 0,01 - 2500 mg lub wyższej na jednostkę dawkowania, a korzystnie 50 - 500 mg. Typowymi nośnikami farmaceutycznymi są, np. mannitol, mocznik, dekstrany, laktoza, skrobie ziemniaczana i kukurydziana, stearynian magnezowy, talk, oleje roślinne, glikole polialkilenowe, etyloceluloza, poli(winylopirolidon), węglan wapniowy, oleinian etylu, mirystynian izopropylu, benzoesan benzylu, węglan sodowy, żelatyna, węglan potasowy, kwas krzemowy i inne powszechnie stosowane dopuszczalne nośniki. Preparat farmaceutyczny może także zawierać nietoksyczne substancje pomocnicze, takie jak środki emulgujące, konserwujące, zwilżające, itp., np. monolaurynian sorbitanu, oleinian trietanoloaminy, polioksyetylenomonostearynian, tripalmitynian gliceryny, dioktylosulfobursztynian sodowy, itp.
Związki według wynalazku można także liofilizować i, w razie potrzeby, łączyć z innymi farmaceutycznie dopuszczalnymi zarobkami, z wytworzeniem preparatów odpowiednich do podawania pozajelitowego przez iniekcję. W celu takiego stosowania preparat można roztworzyć w wodzie (zwykłej lub solance) albo mieszaninie wody i rozpuszczalnika organicznego, takiego jak glikol propylenowy, etanol, itp.
Podana dawka, pojedyncza, wielokrotna lub dzienna, będzie się oczywiście różnić dla różnych związków według wynalazku, stosownie do różnej siły ich działania, doboru drogi podawania, wagi pacjenta i charakteru choroby pacjenta. Dawka stosowana dla uzyskania pożądanego efektu farmakologicznego i fizjologicznego nie podlega konkretnym ograniczeniom, lecz zazwyczaj będzie to ilość skuteczna lub molowy równoważnik fizjologicznie czynnego wolnego związku uwalnianego przez preparat w wyniku metabolizmu.
Następujące, nie stanowiące ograniczenia przykłady są ilustracją wynalazku.
Przykłady β-Laktamy o wzorze 6 otrzymuje się sposobem przedstawionym na schemacie 1, metodą cyklokondensacji chiralnej enolanoiminy, zgodnie z którąsililoksyoctany (A) poddaje się reakcji z iminami lub aldiminami (B) i (B') w obecności zasady, takiej jak diizopropyloamidek litowy lub heksametylodisilazydek litowy. Procedury wytwarzania wyjściowych związków (A), (B) i (B') opisano w przykładach 1-12. Materiały stosowane do wytwarzania (A), (B) i (B') są łatwo dostępne w handlu.
Przykład 1.
Wytwarzanie triizopropylosililoksyoctanu (-)-(1 R,2S)-2-fenylo-1 -cykloheksylu.
Roztwór hydroksyoctanu (-)-(1R,2S)-2-fenylo-1-cykloheksylu (851 mg, 3,63 mmola) wytworzono drogą ekstryfikacji chlorku benzyloksyacetylu (-)-(1 R,2S)-2-fenylo-1-cykloheksanolem, a potem hydrogenolizy. Następnie chlorek triizopropylosililu (840 mg, 4.36 mmola) i imidazol (618 mg, 9,08 mmola) w dimetyloformamidzie (DMF, 1,7 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 12-20 godzin. Mieszaninę wlano do pentanu (25 ml), a potem prz.emyto wodą i solanką. Połączone warstwy organiczne wysuszono nad bezwodnym
179 587
MgSO4 i zatężono pod próżnią. Surowy produkt poddano oczyszczaniu w krótkiej kolumnie z żelem krzemionkowym, z użyciem heksanu/chloroformu (3/1) jako eluenta, w wyniku czego otrzymano czysty triizopropylosililoksyoctan (-)-(1R,2S)-2-fenylo-1-cykloheksylu (1,35 g, wydajność 95%) w postaci bezbarwnego oleju.
Dane identyfikacyjne powyższego triizopropylosililoksyoctanu podano poniżej:
[CD]20-17,1° (c 3,15, CHCl3); IR (czysty) 1759,1730 ('CO) cm-1; ]H NMR (CDCl3) δ 0,93-0,99 (m,21H), 130-1,62 (m,4H), 1,72-2,0 (m, 3H), 2,10-2,19 (m, 1H),2,66(dt, J=11,5,4,0 Hz, 1H),3,90 (d, J=16,6 Hz, 1H), 4,07 (d, J=16,6 Hz, 1H), 5,07 (dt, J=10,6, 4,0 Hz, 1H), 7,16-7,30 (m, 5H).
Obliczono dla C23H38O3Si: C 70,72; H9,81.
Znaleziono: C 70,79; H 9,85.
Przykłady 2-4.
Wytwarzanie N-trimetylosililoimin (B)
N-Trimetylosililoaldiminy stosowane w metodzie cyklokondensacji można łatwo otrzymać drogą reakcji heksametylodisiloazydku litowego z aldehydami. Typową procedurę wytwarzania trimetylosililobenzaldiminy opisano poniżej.
Do 75 ml bezwodnego THF, w temperaturze 0°C i w atmosferze azotu, dodano 17,29 ml (75 mmoli) heksametylodisilazanu i 30 ml (75 mmoli) N-butylolitu (2,5M w heksanie). Po mieszaniu przez 1 godzinę dodano w temperaturze pokojowej 7,65 ml (75 mmoli) benzaldehydu i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Następnie za pomocą strzykawki dodano 9,52 ml (75 mmoli) świeżo przedestylowanego chlorku trimetylosililu. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. W tym czasie wytrącił się biały osad. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i warstwę wodną przeniesiono za pomocą strzykawki do kolby destylacyjnej, w atmosferze azotu. Rozpuszczalnik odparowano pod próżnią, a oleistą pozostałość poddano destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem (68°C/133 Pa), w wyniku czego otrzymano czystą N-trimetylosililobenzaldiminę w postaci bladożółtego oleju (10,6 g, 80%) o danych indentyfikacyjnych podanych poniżej.
Ή NMR (CDCl3) 5 0,18 (s, 9H), 7,33-7,36 (m, 3H), 7,72-7,75 (m, 2H), 8,89 (s, 1H), 13C NMR (CDCl3) δ-1,25, 128,34, 128,39, 131,96, 138,70, 168,32.
N-Trimetylosililo(4-metoksy)benzaldiminę i N-trimetylosililo-(3,4-dimetoksy)benzaldiminę wytworzono w ten sam sposób z 4-metoksybenzaldehydu i 3,4-dimetoksybenzaldehydu z wydajnością 78 - 82%. Dane identyfikacyjne podano dla każdego z tych związków.
Przykład 3.
N-Trimetylosililo(4-metoksy)benzaldimina.
Bladożółty olej; temperatura wrzenia 105°C/53 Pa;
Ή NMR (CDCl3^ 0,00 (s, 9H), 3,60 (s, 3H), 6,69 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,50 (d, J=8,7 Hz, 2H), 8,66 (s, 1H).
Przykład 4.
N-Trimetylosililo-(3,4-dimetoksy)benzaldimina.
Bezbarwny olej; temperatura wrzenia 140°C/27 Pa;
>H NMR δ 0,00 (s, 9H), 3,67 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 6,65 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,01 (dd, J=8,2, 1,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J=l,8 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H).
Przykłady 5 - 12.
Wytwarzanie N-(4-metoksyfenylo)aldimin (B').
Opisano typowąprocedurę wytwarzania N-(4-metoksyfenylo)(4-fluoro)benzaldiminy. Do roztworu 4,81 g (39 mmoli) p-anizydyny w 60 ml dichlorometanu dodano 4,85 g (39 mmoli) 4fluorobenzaldehydu. Mieszaninę mieszano nad bezwodnym siarczanem magnezowym w temperaturze pokojowej przez 15 godzin. Środek odwadniający odsączono i przesącz zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano surową iminę. Tę surową iminę poddano rekrystalizacji z heksanu/dichlorometanu, w wyniku czego otrzymano 7,69 g (86%) czystej N-(4metoksyfenylo)(4-fluoro)aldiminy w postaci białych igieł.
Dane identyfikacyjne dla tej iminy są następujące:
179 587
t.t. 99°C; Ή NMR (CDC^) 8 3,82 (s, 3H), 6,92 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,13 (t, J=8,6 Hz, 2H), 7,21 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,88 (dd, J=8,6, 5,7 Hz, 2H), 8,39 (s, 1H).
W ten sam sposób z dużą wydajnością wytworzono inne N-(4-metoksyfenylo)aldiminy. Dane identyfikacyjne dla tych imin podano dla każdego z tych związków.
Przykład 6.
N-(4-Metoksyfenylo)benzaldimina.
Biała substancja stała; temperatura topnienia 71 - 72°C; 'H NMR (CDClj δ 3,93 (s, 3H), 6,93 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,23 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,46 (m, 3H), 7,87 (m, 2H), 8,48 (s, 1H).
Przykład 7.
N-(4-Metoksyfenylo)(4-trifluorometylo)benzaldimina.
Białe igiełki; t.t. 124°C; ‘HNMR^DC^) δ 3,81 (s,3H),6,91 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,15 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,75 (d, J=8,6 Hz, 2H), 8,10 (d, J=8,6 Hz, 2H), 8,39 (s, 1H).
Przykład 8.
N-(4-Metoksyfenylo)furfuraldimina.
Żółte pastylki; t.t. 68-70°C; ‘HNMRCCDCfj) δ8,82 (s, 3H), 6,54 (dd, J=3,5, 1,8 Hz, 1H), 6,90 (d, J=3,5 Hz, 1H), 6,92 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,26 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,59 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H).
Przykład 9.
N-(4-Metoksyfenylo)-3-fenylopropenaldimina.
Żółte płatki; *H NMR (CDCl·,) 8 3,81 (s, 3H), 6,90-7,60 (m, 7H), 8,28 (m, 1H), (ca. 1:1 mieszanina stereoizomerów).
Przykład 10.
N-(4-Metoksyfenylo)-3-(3-furylo)propenaldimina.
Żółte igły; t.t. 71-73°C; ’HNMR(CDCl3)83,78 (s, 3H), 6,45 (dd, J=3,4, 1,6 Hz, 1H), 6,52 (d, J=3,4 Hz, 1H), 6,87 (d, J=15,8 Hz, 1H), 6,90 (d, J=8,9 Hz, 2H), 6,98 (dd, J=15,8, 8,7 Hz, 1H), 7,18 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,46 (d, J=1,6 Hz, 1H), 8,20 (d, J=8,7 Hz, 1H).
Przykład 11.
N-(4-Metoksyfenylo)-3-metylobutanaldimina.
Żółty olej; Ή NMR (CDCl·,) δ 1,02 (d, J=6,7 Hz, 6H), 2,03 (m, 1H), 2,33 (dd, J=6,9, 5,3 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 6,86 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,03 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,86 (t, J=5,3 Hz, 1H).
Przykład 12.
N-(4-Metoksyfenylo)cykloheksyloacetaldimina.
Żółty olej; Ή NMR (CDC^) δ 1,00-1,80 (m, 11H), 2,34 (dd, J=6,7, 5,4 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 6,86 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,02 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,86 (t, J=5,4 Hz, 1H); IR (czysty) 30332849, 1505, 1244, 1038, 803 cm'!
W wyniku reakcji cyklokondensacji chiralnej enolanoiminy otrzymano 4-podstawione-2azetydynony o wzorach 6 i 6' pokazane na schemacie 1. Inne azetydynony mające różne podstawniki R1 wytworzono stosując procedury podane w przykładach 13 i 15. Dane identyfikacyjne dla tych azetydynonów przedstawiono odpowiednio w przykładach 14 i 16-20.
Przykłady 13- 14.
Wytwarzanie (3R,4S)-3-sililoksy-4-podstawionych-2-azetydynonów o wzorze 6.
Opisano typową procedurę wytwarzania (3R,4S)-triizopropylosililoksy-4-fenylo-2-azetydynonu o wzorze 6a. Do roztworu 645 pl (4,6 mmola) diizopropyloaminy w 10 ml THF dodano w 0°C 1,85 ml (4,6 mmola, 2,5M) n-butylolitu. Roztwór mieszano w 0°C przez 1 godzinę, a potem w -78°C w ciągu 1 godziny dodano (z użyciem zgłębnika) ester (-)-TlPS w 15 ml THF. Mieszaninę reakcyjną mieszano w tej temperaturze przez 2 godziny, a następnie dodano w -98°C w ciągu 2 godzin 81 7 mg (4,6 mmola) N-trimetylosililobenzaldiminy w 15 ml THF. Mieszaninę reakcyjnąmieszano w tej temperaturze w ciągu nocy i pozwolono by mieszanina reakcyjna ogrzała się powoli do temperatury pokojowej. Reakcję przerwano przez dodanie nasyconego roztworu NH4CL Warstwę wodną wyekstrahowano eterem. Warstwę organiczną przemyto kolejno 3% roztworem HCl i solanką, wysuszono nad MgSO4 i zatężono. Surowy olej oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, z użyciem ETOAc/heksanów (1:5)
179 587 jako eluentu; w wyniku czego otrzymano 1,03 g (84%) (3R,4S)-triizopropylosililokoy-4-fenylo-2-azetydynonu o wzorze 6c w postaci białej substancji stałej.
Dane identyfikacyjne dla związku o wzorze 6a podano poniżej:
t.t. 76-77°C; [c^f0 +52,7° (c 1,00, CHCL); Ή NMR (300 MHz, CDCl·,) δ 0,86-0,93 (m, 21H), 4,81 (d, 1=4,7 Hz, 1H), 5,17 (dd, J=4,7, 2,6 Hz, 1H), 6,18 (bs, 1H), 7,17-7,35 (m, 5H); ‘3C NMR (75 MHz, CDCl3) 511,8, 17,4, 17,5, 59,6, 79,9, 127,9, 128,0, 128,1, 136,4, 170,0; IR (KBr) 3234, 2946-2866, 1760, 1458 cm4.
Obliczono dla C18H29NO2Si: C 67,66; H9,15 1 N 4,38.
Znaleziono: C 67,64; H 9,25 1 N4,4N
Przykład 14.
(3R,4S)-3-Triiuopropylooililokoy-4-(2-fenyloetenylo)-2-cuetydynon.
72%; bezbarwna ciecz; 'H NMR (300 MHz, CDCy δ 0,98-1,02 (m, 21H), 4,36 (dd, .14.6, 8,3 Hz, 1H), 5,09 (dd, J=2,3,4,6 Hz, 1H), 6,29 (dd, J=8,3,16,0 Hz, 1H), 6,59 (d, J=16,0 Hz, 1H), 6,83 (bs, 1H), 7,23-7,39 (m, 5H); 13CNMR(75 MHz, CDCy δ 11,79, 17,61,17,66,58,34,79,86, 126,05, 126,45, 127,90, 128,56, 134,41, 136,30, 169,69; IR (czysty) 3262, 3032, 2944, 2865, 1748, 1672, 1623 cm’1.
Obliczono dla CHNO2Si: C 69,52; H 9,04;20 31; N4,05.
Znaleziono: C 69,75; H 9,02; N 3,89.
Przykłady! - 20.
Wytwarzanie (3R,4S)-1-(4-metokoyfenylo)-3-sililokoy-4-podotcwlonycO-2-azetydynonók o wzorze 6'.
Do roztworu 2,51 mmola diizopropyloaminy w 15 ml THF dodano w -10°C 2,51 ml nbutylolitu (2,5M w THF). Po 30 minutacO powstał diizopropyloamidek litu (LDA) i roztwór ocOłodzono do -95°C. Dodano 2,17 mmola roztworu cOiralnego estru w 5 ml THF. Po 1 godzinie dodano 2,5 mmola roztworu odpowiedniej iminy w 3 ml THF. Mieszaninę reakcyjnąmieszano w -95°C w ciągu nocy i postęp reakcji śledzono metodąTLC lub metodą *H NMR. Reakcję przerwano przez dodanie nasyconego roztworuN^Cl i THF usunięto w wyparce obrotowej. Dodano eteru (10 ml) i warstwę wodną kyekstraOowano eterem (10 ml x 3). Po wysuszeniu i usunięciu rozpuszczalnika otrzymano surowy produkt, który oczyszczono drogą cOromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując Oeksanem/octanem etylu (10:1), w wyniku czego otrzymano odpowiednio czysty β-laktam. Enancjomeryczny nadmiar określono drogą HPLC z użyciem kolumny CHIRALCEL OD, stosując n-Oeksan/alkoOol izopropylowy (i-PrOH) (90:10) jako eluent.
Przykład 15.
(3R,4S)-4-Izobutylo-1-(4-metokoyfenylo)-3-triizopropylo-oililoksy-2-αzetydynon.
87%; bladożółta substancja stała; t.t. 59-60°C; [Od]20 +60,46° (c L66, CHC13); *H 1MRR (300 MHz, CDCl3) δ 0,96 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,03 (d , J=6,4 Hz , 3H), TIO-UO (m, H21H), 1,60-1,68 (m, 1H), 1,70-1,92 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,16-4,22 (m, 1H), 5,06 (d, J=5,1 Hz, 1H), 6,86 (d, 1=9,0 Hz, 2H), 7,32 (d, J=9,0 Hz, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCy δ 1^^, 17,82,17,91, 22,18,23,37,25,34,35,89,55,50,57,33,76,34,114,52,118,73,131,00,156,29,165,58; IR (KBr) 2946, 1742, 1513, 1458, 1249 cm4.
Obliczono dla C23H39NO3Si: C 68,10; H 9,70; N N,45.
Znaleziono: C 68,26; H 9,79; N
Przykład 16.
(3R,4S)-4-(Cykloheksylometylo)-1-(4-metoksyfenylo)-3-triizopropylosililoksy-2-azetydynon.
83%; substancja stała o niskiej temperaturze topnienia; [0^20 +43,7° (c 0,92, CHCy; Ή NMR (300 MHz, CDCy δ 0,85-1,95 (m, 34H), 3,78 (s, 3H), 4,19-4,25 (m, 1H), 5,05 (d, J=5,1 Hz, 1H), 6,86 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,32 (d, J=9,0 Hz, 2H); ‘3C NMR (75 MHz, CDCy δ 12,15, 17,76, 17,83, 26,12, 26,22, 26,47, 32,84, 34,22, 34,51 55,36, 56,41, 76,13, 114,30, 118,45, 130,81,155,99,165,55; IR (czysty) 2925-2865,1749,1513, 1464,1448,1389,1246,1174,1145, 1128,939,882,828, 684 cm4.
179 587
Obliczono dla C26H43NO3SK C 70,00; H 972 ; N 3,14.
Znaleziono: C 79,91; H9,71 ; N 3,02.
Przykład 10.
N-(4-Metoksyfenylo)-3-triizopropylosililoksy-4-(4-fluorofenylo)-2-azetydynon.
Biała substancja stała; t.t. 121-122°C; [od]20 +82,5° (c 0,024, CHCb); Ή NMR (CDC^b 0,82-0,84 (m, 18H), 0,89-1,01 (m, 3H), 3,92 (s, 3H), 5,02 (d, J=4,9 Hz, 1H), 5,11 (d, J=4,9 Hz, 1H), 9,98 (d, J=9,9 Hz, 2H), 9,99-0,25 (m, 9H); IR (CHCI3) 3050, 2904, 2898, 1048 cm'1.
Obliczono dla C25H34NO3FSi: C 69,(^ę^; H 70 72; N3116.
Znaleziono: C 67,77; H 7,83; N3U9.
Przykład 18.
1-(4-Metoksyfenylo)-3-triizopropylosililoksy-4-(4-trifluorometylofenylo)-2-azetydynon.
Biała substancja stała; t.t. 132-133°C; [aD]2° +89,0° (c 0,925, CHO3); Ή NMR (CDCl3) δ0,80-1,15 (m, 21H), 3,04 (s, 3H), 5,21 (d, J=4,9Hz, 1H), 5,20 (d, J=4,9 Hz, 1H), 9,09 (d, J=8,0 Hz, 2H), 0,25 (d, J=8,0 Hz, 2H), 0,49 (d, J=8,0 Hz, 2H), 0,90 (d, J=8,0 Hz, 2H); IR (CHCl3) 3050, 2905,2898, 1050, 808 004.
Obliczono dla C26H34NO3F3Si: C 93,29; H 9,94; N 2,84.
Znaleziono: C 93,39; H0,13; N 2,88.
Przykład 19.
1-(4-Metoksyfenylo)-3-triizopropylosililoksy-4-(2-furylo)-2-azetydynon.
Biała substancja stała; t.t. 1O9-110°C; [od]20 - 89,2° (1,4, CHC^); ’HNMR(CDCl3) δ 0,98-1,10 (m, 21H), 3,05 (s, 3H), 5,20 (d, J=4,9 Hz, 1H), 5,24 (d, J=4,9 Hz, 1H), 9,35-9,40 (m, 2H), 9,81 (d, J=9,0 Hz, 2H), 0,30 (d, J=9,0 Hz, 2H), 0,42 (m, 1H); ^NMR (CDCfj) 511,99,10,52, 10,50, 55,43, 50,19, 08,13, 110,23, 110,93, 114,44, 118,55, 131,08, 142,80, 148,51. 159,45, 195,20.
Obliczono dla C23H33NO4SK C 66,47; H 8,00; N
Znaleziono: C 66,56; H 8,13; N 3,30.
Przykład 20.
1-(4-Metoksyfenylo)-3-triizopropylosililoksy-4-[2-(2-furylo)etenylo]-2-azetydynon.
Biała substancja stała; t.t. 103,5-105,5°C; ^]20-128,4°(c 2,8, CHCl3); *HNMR(CDCl3) δ 1,05-1,09 (m, 21H), 3,09 (s, 3H), 4,99 (dd, J=4,9, 8,9 Hz, 1H), 5,15 (d, J=4,9 Hz, 1H), 9,25 (dd, J=8,6,19,0 Hz, 1H), 9,29 (d, J=3,3 Hz, 1H), 9,30 (dd, J=1,8,3,3 Hz, 1H), 9,50 (d, J=19,0 Hz, 1H), ó,83 (m, 2H), 0,34-0,41 (m, 3H); 13CNMR(CDCl3^ 12,11, 10,00, 17,74, 55,54, 91,94,70,18, 08,45, 100,88, 108,42, 111,29, 114,54, 118,00, 123,49, 123,82, 142,49, 190,99; IR (KBr) 2948, 2899, 1043, 1513, 1389, 1249, 1181, 1120 cm^
Obliczono dla C25H35NO4SK C 67,99; H 0,99; N3,17.
Znaleziono: C 68,07; H 0,94; N 3,10.
Przemianę pośrednich β-laktamów o wzorze 6' w β-laktamy o wzorze 9, przedstawioną na schemacie 1, przeprowadzono sposobem omówionym w przykładach 21 - 23. Tak otrzymane azetydynony stanowią przykłady różnych grup R1 Dane identyfikacyjne podano dla każdego związku.
Przykłady 21 -23.
Przemiana N-(4-metoksyfenylo)-e-laktamów o wzorze 9' w β-laktamy o wzorze 9.
W ciągu 20 minut w -15°C do roztworu 0,24 mmola 1-(4-metoksyfenylo)-e-laktamu w MeCN (20 ml) dodano 0,95 mmola azotanu cerowo-amonowego (CAN) w 10 ml CH3CN i 20 ml wody. Po mieszaniu przez 1 godzinę, całość rozcieńczono wodą (20 ml), a następnie mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (15 ml x 2). Połączoną warstwę organiczną przemyto kolejno wodą(0 ml), 5% roztworemNa2SO3 (10 ml x 2), 5% roztworem Na2CO3 (10 ml) i solanką(5 ml). Po wysuszeniu i usunięciu rozpuszczalnika pod próżnią, a następnie odbarwieniu węglem aktywnym, otrzymano surowy produkt. Ten produkt oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym, z użyciem heksanów/octanu etylu (3:1) jako eluentu, w wyniku czego otrzymano N-odbezpieczony β-laktam.
179 587
Przykład 21.
(3R,4S)-4-lzobutylo-3-triizopropylosililoksy-2-azetydynon.
83%; żółty olej; [cd]20 +35,45° (c 1,33, CHCl3); *H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,93 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,96 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,05-1,25 (m, 22H), 1,52 (m, 1H), 1,67 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 4,96 (dd, J=4,8, 2,4 Hz, 1H), 6,02 (bs, 1H); GC NMR (75 MHz, CDCl3) δ 12,12, 17,72, 17,80,22,29,23,08,25,35,39,08,54,45,78,04,170,00; IR (czysty) 3238,1759,1465,1184 cm4.
Obliczono dla Cl6H33NO2Si: C 64,16; H 11,1; N 4,68.
Znaleziono: C 64,17; H 10,96; N 4,47.
Przykład 22.
(3R,4S)-4-(Cykloheksylometylo)-3-triizopropylosililoksy-2-azetydynon.
85%; żółty olej; [cd]20+12,44° (c 1,46, CHCf); 'HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,97-1,25 (m, 32H), 1,40-1,70 (m, 2H), 3,80 (dt, J=8,4,4,8 Hz, 1H), 4,95 (dd, J=4,8, 2,4 Hz, 1H), 6,05 (bs, 1H); °CNMR(75 MHz, CDC^ 12,06, 17,77, 17,82, 26,16,26,25, 26,46, 33,15, 33,82, 34,85, 37,72, 53,89, 77,98, 169,98; IR (czysty) 3238, 1759, 1465, 1184 cm4.
Obliczono dla C19H37NO2Si: C 67,20; H 10,98; N 4,121.
Znaleziono: C 67,40; H 10,79; N 3,98.
Przykład 23.
Wytwarzanie (3R,4S)-3-triizopropylosililoksy-4-(2-cykloheksyloetylo)-2-azetydynonu.
Mieszaninę związku wytworzonego według przykładu 14 (100 mg, 0,29 mmola) w metanolu (10 ml) i 5% Rh-C jako katalizatora (10 mg) poddawano uwodornianiu w 50°C i pod ciśnieniem wodoru 56,25 kg/cm2 przez 20 godzin. Po odsączeniu katalizatora i odparowaniu rozpuszczalnika pod próżnią, pozostałość oczyszczono drogąchromatografii w krótkiej kolumnie z żelem krzemionkowym, z użyciem heksanu/octanu etylu (5/1) jako eluenta, w wyniku czego otrzymano 95 mg (wydajność 93%) produktu w postaci bezbarwnej cieczy.
[aD]20 -162,3° (c 1,46, CHCf); 'HNMR^DCf^ 1,07-1,72 (m, 36H), 3,61-3,67 (m, 1H), 4,94 (dd, J=2,4,4,8 Hz, 1H), 6,42 (bs, 1H); BCNMR (CDCl3)5 1^1,17,79,26,31,26,60,27,54, 33,19,33,39,33,54,37,71,56,44,77,74,17^0,15; IR (czysty) 3236 (NH), 2925,2866, 1760 ('CO), 1464, 1451, 1384, 1348, 1244 cm4.
Obliczono dla C27H39NO3Si: C 71,48; H8.66; N 3,09.
Znaleziono: C 71,35; H 8,66; N 3,01.
Przemianę 3-TlPSO-4-podstawionych-2-azetydynonów albo β-laktamów o wzorze 6 w β-laktamy o wzorze 7, przedstawioną na schemacie 2, przeprowadzono sposobem omówionym w przykładach 24-28. Dane identyfikacyjne dla otrzymanych β-laktamów podano dla każdego związku.
Przykłady 24-28.
Wytwarzanie 3-hydroksy-4-podstawionych-2-azetydynonów o wzorze 7.
Do roztworu 2,6 mmola 3-triizopropylosililoksy-4-podstawionego-2-azetydynonu w 20 ml THF dodano w temperaturze pokojowej 3,1 mmola (1M w THF) fluorku n-butylu (n-Bu4F). Po 5 godzinach rozpuszczalnik odparowano, a surowy olej oczyszczono bezpośrednio drogąchromatografii na żelu krzemionkowym, z użyciem EtOAc/heksanów (5:1) jako eluentu, w wyniku czego otrzymano 3-hydroksy-4-podstawiony-2-azetydynon.
Przykład 24.
(3R,4S)-4-Hydroksy-4-fenylo-2-azetydynon.
100%; biała substancja stała; t.t. 189-190°C; [aD]20 + 181,6° (c 0,5, CH3OH);1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 4,84 (d, J=4,7 Hz, 1H), 5,04 (d, J=4,7 Hz, 1H), 7,25-7,35 (m, 5H); IR (KBr) 3373,3252, 1732, 1494 cm4.
Obliczono dla C9H9NO2: C 66,25; H 5,56; N 8,58.
Znaleziono: C 66,42; H 5,74; N 8,62.
Przykład 25.
(3R,4S)-4-Hydroksy-4-(2-fenyloetenylo)-2-azetydynon.
82%; biała substancja stała; t.t. 143-144°C; [aD]2°+21,9° (c 1,05, MeOH); 'HNMR (300 MHz, CD3OD) δ 4,35 (ddd, J=0,8, 4,7, 7,7 Hz, 1H), 4,93 (d, J=4,7 Hz, 1H), 6,28 (dd, J=7,7, 16,0
179 587
Hz 1H), 7,18-43 (m,5H); nC NMR (75 MHz, CD3OD)5 58,95,79,63, 126,83, 127,58, 128,88, 129,61, 135,28,137,96, 172,79; IR (KBr) 3320, 3276, 1754, 1464 cm4.
Obliczono dla ChHhNO2: C 69,83; H 5,88; N 7,40.
Znaleziono: C 69,72; H 5,92; N 7,24.
Przykład 26.
(3R,4S)-3-Hydroksy-4-izobutylo-2-azetydynon.
94%; biała substancja stała; t.t. 141-142°C; [αΧ +26,6° (c 0,70, MeOH); Ή NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 0,94 (d, J=6,8 Hz, 3H), 0,97 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,45 (m, 2H), 1,71 (sept, J=6,6 Hz, 1H), 3,75 (m, 1H), 4,79 (d, J=4,7 Hz, 1H); HC NMR (75 MHz, MeOH-d4^ 22,62, 23,48, 26,53,39,90,55,47,77,76, 173,18; IR (KBr) 3274, 3178, 1762, 1685, 1155 cm4.
Anal. obliczono dla C7H13NO2: C 58,72; H 9,15; N 9,78.
Znaleziono: C1 58^5 ; H9,4l1 N 9,69.
Przykład 27 (3R,4S)-4-(Cykloheksylometylo)-3-hydroksy-2-azetydynon.
92%; biała substancja stała; t.t. 147-148°C; [α0]2θ +8,73° (c 0,573, CH3OH); 'HNMR(300 MHz, MeOH-d4^ 0,88-1,82 (m, 13H), 3,78 (m, 1H),4,79 (d, J=4,7 Hz, 1H); 'Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6)b 0,86-1,72 (m, 13H), 3,58 (m, 1H), 4,63 (m, 1H), 5,82 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,13 (d, J=5,6 1H); 13C NMR (75 MHz, MeOH-d4) δ 27,29, 27,41, 27,48, 34,07, 35,06, 36,11, 38,52, 55,02, 77,65, 173,22; IR (KBr) 3301,3219, 2915,2847, 1754, 1694, 1168 cm4.
Obliczono dla C10H17NO2: C 65^4 ; H 9,35; N 7,64.
Znaleziono: C 65>72 ; H 9,46 ; N 7,42.
Przykład 28.
(3R,4S)-4-Cykloheksylo-3-hydroksy-2-azetydynon.
W autoklawie w 90°C i pod ciśnieniem 56,25 kg/cm2 ogrzewano suspencję 500 mg (3,06 mmola) 4-fenylo-3-hydroksy-2-azetydynonu o wzorze 6a i 15 mg Rh-C w 10 ml metanolu. Po 5 dniach wodór usunięto i katalizator odsączono na celicie. Rozpuszczalnik odparowano, w wyniku czego otrzymano substancję stałą, którą poddano rekrystalizacji z octanu etylu i otrzymano 400 mg (85%) produktu w postaci białej substancji stałej.
Biała substancja stała; t.t. 140-140,5°C; [aDp +65,1° (c 0,66, CH3OH); ’H NMR (250 MHz, MeOH-d4) δ 0,75-1,10 (m, 2H), 1,12-1,35 (m, 3H), 1,40-2,00 (m, 6H), 3,28 (dd, J=9,7,4,6 Hz, 1H), 4,81 (d, J=4,6 Hz, 1H), Ή NMR (250 MHz, DMSO-d6)ó 0,75-1,00 (m, 2H), 1,10-1,35 (m, 3H), 1,37-1,55 (m, 1H), 1,58-1,85 (m, 5H), 3,10 (dd, J=9,6, 4,7 Hz, 1H), 4,67 (m, 1H), 5,87 (d, J=7,8 Hz, 1H), 8,21 (bs, 1H); 13C NMR (63 MHz, DMSO-d6) δ 25,08, 25,36, 26,07, 28,83, 29,17, 37,51, 59,04, 76,41, 170,21; IR (KBr) 3312, 3219, 2928, 1726 cm4.
Obliczono dla C9H15NO2: C1 63,88; H 8,93 ; N 8,28.
Znaleziono: C1 όβ^Ο; H 9,00 ; N 8,06.
Powstałe β-laktamy o wzorze 7 wymagały zabezpieczenia przy grupie hydroksylowej. Grupy zabezpieczające wprowadzano metodami opisanymi w przykładach 29 - 33, z wytworzeniem β-laktamów o wzorze 6. Dane identyfikacyjne dla zabezpieczonych różnymi grupami G β-laktamów podano po każdym ze związków.
Przykłady 29 - 33.
Wytwarzanie 3-(hydroksy-zabezpieczonych)-4-podstawionych-2-azetydynonów o wzorze 6.
Do roztworu 1,9 mmola 3-hydroksy-4-podstawionego-2-azetydynonu w 20 ml THF dodano w 0°C 3,9 mmola eteru etylowo-winylowego. Po 2 godzinach w 0°C mieszaninę reakcyjną rozcieńczono eterem i przemyto ją nasyconym roztworem NaHCO3. Warstwę organiczną wysuszono nad Na2CO3, przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano 3-(1etoksyetoksy)-4-podstawiony-2-azetydynon.
Przykład 29.
(3R,4S)-3-(1-Etoksyetylo)-3-fenylo-2-azetydynon.
100%; biała substancja stała; t.t. 78-80°C; 'H NMR δ (CDCl3) 0,98 (d, J=5,4 Hz), 1,05 (d, J=5,4 Hz), 3H, 1,11 (t, J=7,1 Hz), 1,12 (t, J=7,1 Hz), 3H, 3,16-3,26 (m), 3,31-3,42 (m), 3,59-3,69 (m), 2H, 4,47 (q, J=5,4 Hz), 4,68 (q, J=5,4 Hz), 1H, 4,82 (d, J=4,7 Hz), 4,85 (d, J=4,7
179 587
Hz), 1H, 5,17-5,21 (m, 1H), 6,42 (bd, 1H), 7,35 (m, 5H); IR(KBr) 3214,2983,2933, 1753, 1718, 1456 cm4.
Obliczono dla C^H^NOj: C 66,36; H 7,28; N 5,95.
Znaleziono: C 6<5,,^(^; H7,11; N 5,88.
Przykład 39.
(3R,4S)-3-(1-Etoksyetylo)-4-(2-fenyloetenylo)-2-azetydynon.
98%; biała substancja stała; t.t. 98-99°C; Ή NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,17 (t, J=7,l Hz), 1,18 (t, J=7,1 Hz), 3H, 1,26 (d, J=5,4 Hz), 1,35 (d, J=5,4 Hz), 3H, 3,44-5,52 (m), 3,60-3,68 (m), 3,75-3,82 (m), 2H, 4,41 (dd, J=4,9, 8,5 Hz, 1H), 4,81 (q, J=5,4 Hz), 4,90 (q, J=5,4 Hz), 1H, 5,11 (d, J=4,9 Hz), 5,11 (d, J=4,9 Hz), 1H, 6,01 (bs, 1H), 6,27 (dd, J=8,5, 15,9 Hz), 6,28 (dd, J=8,5, 15,9 Hz), 1H, 6,61 (d, J=15,9 Hz), 6,63 (d, J=15,9 Hz), 1H, 7,27-7,42 (m, 5H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 15,04, 20,37, 20,42, 57,22, 57,81, 61,23, 62,22, 78,77, 79,29, 99,50, 99,82, 125,5(^, 125,79, 126,59, 128,12, 128,65,134,47,134,58, 136,15,168,59,168,77; IR (KBr) 3310, 3030, 2963, 1770 cm’1.
Obliczono dla C^H^NO^ C 68,94; H 7,33 ; N 5,36.
Znaleziono: C69;13; H 7,44; N 5,16.
Przykład 31.
(3R,4S)-3-( 1 ErtoksytUOksy)-4-izobutyk--2-zztyydvnon.
100%; bezbarwny olej; [00)2° +20,93° (c 1,72,CHC^ Ή NMR (300 MHz, CDCyó0,86 (d, J=6,5 Hz, 3H), 0,92 (d, J=6,5 Hz, 3H), 1,17 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,29 (d, J=5,3 Hz), 1,34 (d, J=5,3 Hz), 3H, 1,46 (m, 2H), 1,62 (m, 1H), 3,49 (m), 3,69 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 4,79 (q, J=5,4 Hz), 4,90 (q, J=5,4 Hz), 1H, 4,87 (m, 1H), 6,78 (bs, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3^ 15,08,20,42, (21,98, 22,06), (23,15, 23,22), 25,35, (39,01, 39,10), (53,35, 53,69), (61,24, 62,24), (77,79, 77,92), (99,75, 100,05), (169,56, 169,65); IR (czysty) 3269, 2956, 2871, 1758, 1468, 1382, 1340, 1152, 1115, 1083, 1052, 936, 893 cm4.
Przykład 32.
(3R,4S)-3-(1-Cykloheksylometylo)-3-(1-etoksyctoksy)-2-azetyyynov.
100%; bezbarwny olej; [α^0 + 10,92° (c 1,42, CHCf,); Ή NMR (300 MHz, CDCl3) 50,84-1,71 (m, 13H), 1,16 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,28 (d, J=5,3 Hz), 1,33 (d, J=5,3 Hz), 3H, 3,48 (m, 1H), 3,72 (m), 3,8 (m), 2H, 4,78 (q, J=5,4 Hz), 4,85 (q, J=5,4 Hz), 1H, 4,82, (m, 1H), 6,76 (bs, 1H); !3C NMR (75 MHz, CDC^) δ 14,37, 19,72, 25,30, 25,44, 25,63, (32,02, 32,13), (33,09, 33,17), (34,03, 34,07), (36,98, 37,07), (52,15, 52,49), (60,49, 61,52), (75,97. 76,39), (99,00, 99,35), (168,98, 169,05); IR(czysty) 3278,2924,2852,1758,1448,1382,1150,1114,1086,938, 886 cm4.
Obliczono dla 0,4^5^3: C 65,85; H 9,87; N 5,49.
Znaleziono: C 66,03; H9,71; N 5,30.
Przykład 33.
(3R,4S)-3-Cykloheksylo-3-(l-ezk^.syz't()ksy)-2)-ze'tydynon.
100%; biała substancja stała; t.t. 87-89°C; [00120 +83° (c 0,76, CH3OH); 'il NMR δ (250 MHz, CDCl3) 0,84 (m, 2H), 1,07-1,34 (m, 9H), 1,66 (m, 6H), 3,32 (m, 1H), 3,42 (q, J=7,7 Hz), 3,54 (q, J=7,7 Hz), 3,65 (q, J=7,7 Hz), 3,74 (q, J=7,7 Hz), 2H, 4,81 (m, 1H), 4,80 (m), 4,90 (q, J=5,2 Hz), 1H, 6,92 (bs, 1H); IR (CHCl3) 3412, 2989,2931, 1760, 1443, 1155, 1114 cm4.
Obliczono dla C13H27NO3: C 64,70; H9,61 ; N 5,80.
Znaleziono: C 64,82; H 9?6^<; ; N 5,64.
Zabezpieczone β-laktamy o wzorze 6, w których G oznacza grupy zabezpieczające opisane we wcześniejszej części opisu, poddano reakcji z chlorkiem acylu, chloromrówczanami lub chlorkami kar0amoilb w obecności zasady, zgodnie z metodami wytwarzania opisanymi w przykładach 34-52. Powstałe β-laktamy, otrzymane jak w przykładach 34 - 52, przedstawiono na schemacie 2. Dane identyfikacyjne dla β-laktamów o wzorach 5a - 5d, w których G oznacza różne grupy zabezpieczające, podano dla każdego β-laktamu w każdym z przykładów.
179 587
Przykład 34.
Wytwarzanie 1-acylo-3-(hydroksy-zabezpieczonych)-4-podstawionych-2-azetydynonów o wzorze 5a.
Opisano typową procedurę wytwarzania (3R,4S)-1-benzoilo-3-(etoksyloetoksy)-4-fenylo-2-azetydynonów. W trakcie mieszanina w 0°C do 460 mg (1,9 mmola) roztworu β-laktamu, w którym grupa hydroksylowa jest zabezpieczona grupą etoksyetylową (EE), 4-(dimetyloamino)pirydyny DMAP (5 mg) i trietyloaminy (542 ml, 3,9 mmola) w 20 ml dichlorometanu wkroplono chlorek benzoilu (340 ml, 2,9 mmola). Łaźnię chłodzącą usunięto i mieszaninę mieszano w 25°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem NH4Cl i solanką, wysuszono nad Na2CO3 i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano oleisty surowy produkt. Ten surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii w krótkiej kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: EtOAc/heksany (1:5)), w wyniku czego otrzymano czysty produkt (611 mg, 92%) w postaci bezbarwnego oleju. IR (czysty) 3064 2933, 1798, 1682, 1450 cm4; 'HNMR (CDCl3)ół,04 (d, J=5,4 Hz), 1,14 (d, J=5,4 Hz), (3H),
1,11-1,17 (m, 3H), 3,23-3,74 (m, 2H), 4,57 (q, J=5,4 Hz), 4,76 (q, J=5,4 Hz), (1H), 5,28 (d, J=6,2 Hz, 1H), 5,43 (d, J=6,2 Hz), 5,46 (d, J=6,2 Hz) (1H), 7,30-7,65 (m, 8H).
Przykłady 35 -46.
Wytwarzanie 1-alkoksy- i 1-aryloksy-karbonylo-3-(hydroksy-zabezpieczonych)-4-podstawionych-2-azetydynonów o wzorze 5b.
Do roztworu 2,2 mmola 3-(1-etoksyetoksy)-4-podstawionego-2-azetydynonu, 5 mg DDMAP i 4,5 mmola trietyloaminy w 20 ml dichlorometanu wkroplono w 0°C 3,3 mmola chloromrówczanu alkilu rozpuszczonego w 5 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Warstwę organiczną przemyto kilkakrotnie solanką, wysuszono nad Na2CO3 i zatężono. Surową substancję stałą oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, w wyniku czego otrzymano N-zabezpieczony β-laktam.
Przykład 35.
(3R,4S)-1 -Metoksykarbonylo-3-( 1 -etoksyt4oksv)-4ffbiylo-2-aeetydynon.
62%; bladożółty olej; [(¾]20 +98,2° (c 1.1.C1IC1;): 'HNMR (250 MHz, CDCl3)50,97 (d,
J=5,4 Hz), 1,08 (d, J=5,4 Hz), 3H, 1,10 (bt, J=7,3 Hz, 3H), 3,21 (dq, J=9,5, 7,1 Hz), 3,32 (q, J=7,1 Hz), 3,64 (dq, J=9,5, 7,1 Hz), 2H, 3,76 (s), 3H, 4,48 (q, J=5,4 Hz), 4,69 (q, J=5,4 Hz), 1H, 5,11 (d, J=5,9 Hz), 5,14 (d, J=5,9 Hz), 1H, 5,23 (d, J=5,9 Hz, 1H), 7,34 (m, 5H); 13C NMR (63 MHz, CDCy δ (Μ^ 157)7), (18,84, 20,69), 55,59, (67,74, 62,36), (61,14, 61,92), (72,2 1, 77,21 ), (99,16, H^,), 128,31, ł69,26, 128,62, 128,85), (133,41, 133,58), (149,51,
149,57), (165,21,165,67); IR(czysty) 3033,6979,2957,1821,1738,1054,1440, 1336,1101 cm1
Obliczono dla C^HuNOj: C 61,42; H 6,53; N 4,78.
Znaleziono: C 61,^5; H6,51; N 4,90.
Przykład 36.
(3Rl4S)-3-Łtoksykarbonylo-23-(1-etoksyetoksy)-4-tenylo-6)azetydyyoy.
82%; bezbarwny olej; [αο]20 +100,9° (c 1,(08, CHC^); 'HNMR (250 MHz, CDCl3)δ0,45 (d, J=5,4 Hz), 1,06 (d, J=5,4 Hz), 3H, 1Ό8 (bt, J=7,3 Hz, 3H), 1J9 (t, Hz), 1,20 (t, J=7,l
Hz), 3H, 3,20 (dq, J=9,4, 7,1 Hz), 3,31 (q, 3=74 1^)3.32((.( 7J Hzz)3,63 (dq,J=9A 74 Hz,, 2H, 4,18(q, J=7,1 Hz), 4,19 (q, J=7,1 Hz), 2H, 4,47 (q, J=5,4 Hz), 4,67 (q, J=5,4 Hz), Μ,5,09(ά, J=5,8 Hz), 5,13 (d, J=5,8 Hz), 1H, 5,21 (d, J=5,8 Hz, 1H), 7,30 (m, 5H); „C NMR (63 MHz, CDCl3) δ 14,14, (14,95, ^5,07), (19,86, 20,05), (05,76, 67,35), 62,36, (61,14, 61,90), (76,18, 77,20), 99,17, 99,53), (ł27l73, 128,25, ł69,55, 128,63), (133,59, 133,77), (148,99,149,05), (165,33, 165,79); IR (czysty) 2978,2934,1814, 1731, 1646, 1540, 1456,1323, 1175, 1096 cm-1
Obliczono dla Cig^NOy C 62,53; H 6,89; N 4,56.
Znaleziono: C 62,45; H 6,63; N 4,83.
Przykład 37.
(3R,4S)-1 -y-ButoksS''kalTons'lo-3-( - -etoksyetoksy)-4-fonylo-2-azetyynnyn.
179 587
83%; bezbarwny olej; [od]20 +70,4° (c 1,25,CHC^); Ή NMR (250 MHz, CDC1)50,79 (t, J=7,3 Hz, 3H), 0,94 (d, J=5,1 Hz), 1,07 (d, J=5,1 Hz), 3H, 1,07 (t, J=7,4 Hz, 3H), 1,20 (m, 2H), 1,51 (kwintuplet, J=6,7 Hz, 2H), 3,21 (m), 3,30 (q, J=7,1 Hz), 3,61 (m), 2H, 4,09 (m, 2H), 4,46 (q, J=5,2 Hz), 4,66 (q, J=5,2 Hz), 1H, 5,07 (d, J=5,8 Hz), 5,11 (d, J=5,8 Hz), 1H, 5,19 (d, J=5,8 Hz, 1H), 7,28 (m, 5H); 13CNMR(63 MHz, CDCyb 13,50 (14,95,15,29), 18,71 (19,84,20,05), 30.42 (60,77, 62,33), (61,25, 62,02), 66,51 (76,24, 77,26), (99,17, 99,52), (127,76, 128,03, 128,22, 128,27,128,50,128,60), (133,61,133,80), (148,96,149,02), (165,40, 165,85); IR (czysty) 2961, 2933, 1817, 1732, 1653, 1456, 1394, 1250, 1099 cm-1.
Obliczono dla C|8H]5NO5: C 65,46; H7,51; N 4,18.
Znaleziono: C 64,44; H 7,57; N 4,24.
Przykład 38.
(3R,4S)-1-tert-Butoksykarbonylo-3-(1-etoksyetoksy)-4-fenylo-2-azetydynon.
83%; substancja stała; t.t. 90-91° [aD]20 +70,4° (c 1,25, CHC^); ’H NMR (250 MHz, CDCl3)50,96 (d, J=5,4 Hz), 1,08 (d, J=5,4 Hz), 3H, 1,09 (t, J=7,0 Hz), 1,10 (t, J=7,0 Hz), 3H, 1,36 (s), 1,37 (s), 9H, 3,23 (dq, J=9,5, 7,1 Hz), 3,32 (q, J=7,1 Hz), 3,65 (dq, J=9,5, 7,1 Hz), 2H, 4,48 (q, J=5,4 Hz), 4,69 (q, J=5,4 Hz), 1H, 5,03 (d, J=5,8 Hz), 5,07 (d, J=5,8 Hz), 1H, 5,18 (d, J=5,8 Hz, 1H), 7,31 (m, 5H); °C NMR (63 MHz, CDCy δ (14,98, 15,08), (19,89, 20,10), 27,84 (60,74, 62,32), (61,28, 62,08), (75,91, 76,54), (99,10, 99,41), (127,76,128,07, 128,20, 128,42, 128,85), (133,98, 134,16), 147,56 (165,61, 166,04); IR (CHCy 3025, 2982, 2932, 1809, 1725, 1601, 1497, 1331, 1256, 1152 cm-1.
Obliczono dla C18H25NO5: C 64,46; H 7,51; N4,18.
Znaleziono: C 64,50; H7,41; N4,17.
Przykład 39.
(3R,4S)-3-(1-Etoksyetoksy)-1-fenoksykarbonylo-4-fenylo-2-azetydynon.
79%; substancja stała; t.t. 50-52° [0^0 +64,9° (c 0,94, CHO3); ’H NMR (250 MHz, CDCy δ 1,00 (d, J=5,3 Hz), 1,11 (m), 3H, 1,14 (m), 3H, 3,27 (m), 3,35 (q, J=7,1 Hz), 3,70 (m). 2H, 4,54 (q, J=5,3 Hz), 4,74 (q, J=5,3 Hz), 1H, 5,25 (d, J=5,8 Hz), 5,29 (d, J=5,8 Hz), 1H, 5,34 (d, J=5,8 Hz, 1H), 7,03-7,39 (m, 10H); IR (CHCl·,) 3028,2981,2934, 1815,1744,1591, 1591,1486, 1327, 1192 cm-1.
Obliczono dla C2oH2]NO5: C 67,59; H 5,96; N 3,94.
Znaleziono: C 67,33; H 6,06 ; N 3775.
Przykład 40.
(3R,4S)-3-(1-Etoksyetoksy)-4-fenylo-1-fenylometoksykarbonylo-2-azetydynon.
44%; substancja stała; t.t. 58-60° [dd]20 +91,4 0 ( c 1,16, CHC13 ); 'HNMR 225 0 MHz, CDCy δ 5,97 (d, J=5,3 Hz), 1,09 (d, J=5,3 Hz), 3H, 1,15 (t, J=7,0 Hz), 1,11 (t, J=7,0 Hz), 3H, 3,23 (dq, J=9,5,7,1 Hz), 3,33 (q, J=7,1 Hz), 3,66 (dq, J=9,5, 7,1 Hz), 2H, 4,50 (q, J=5,4 Hz), 4,75 (q, J=5,4 Hz), 1H, 5,13 (d, J=5,6 Hz), 5,15 (d, J=5,6 Hz), 1H, 5,19 (s), 5,20 (s), 2H, 5,23 (d, J=5,6 Hz, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,26-7,37 (m, 8H); 13C NMR (63 MHz, CDCy δ (14,99, 15,10), (19,90, 25,10), (60,83, 62,41), (61,64, 62,14), 68,01, (76,31, 77,28), (99,19, 99,53), (127,37, 127,86, 128,07, 128,16, 128,36, 128,52, 128,63, 128,85), (133,49, 133,68), 134,89, (148,72, 148,78), (165,37, 165,81); IR (CHCl3) 3528, 2981, 2934, 1815, 1733, 1604, 1450, 1385, 1004 cm4.
Obliczono dla C21H23NO5: C 68,28; H6]^8; N 3779.
Znaleziono: C 68,07; H 6,43; N 302.
Przykład 41.
(3R,4S)-1-tert-Butoksykarbonylo-4-cykloheksylo-3-(1-etoksyetoksy)-2-azetydynon.
91%; bezbarwny olej; [^]2ο+62,5° (c 1,12, CH©); 1HNMR (250 MHz, CDCy δ 1,10-1,28 (m, 6H), 1,1 5 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,27 (d, J=5,4 Hz), 1,31 (d, J=5,4 Hz), 3H, 1,45 (s), 1,46 (s), 9H, 1,63-1,75 (m, 5H), 3,43 (dq, J=9,2, 7,5 Hz), 3,62 (m), 3,75 (d, J=7,0 Hz), 3,78 (d, J=7,0 Hz), 2H, 3,85 (t, J=6,1 Hz, 1H), 4,78 (q, J=5,4 Hz), 4,88 (m), 1H, 4,85 (d, J=6,1 Hz), 4,86 (d, J=6,1 Hz), 1H; l3CNMR(63 MHz, CDC^ 15,07, (20,25,20,37), (26,55,26,14), 26,26, (27,33, 27,95), (29,05, 29,20), (30,04, 30,23), (37,54, 37,64), (61,19, 62,53), (62,56, 62,32), (75,42,
179 587
71,81), 83,06,100,11,148,72,(166,70,166,76); IR (czysty) 2980,2931,2854,1807,1725,14H0, 1370, 1329, 1212, 1118 cm4.
Obliczono dla Ci^^NO! C 63,32; H9,! N 440.
Znaleziono: C 63,!; H 8,97 ; N 7,996
Przykład 42.
(3R,4S)-1 -tert-Butokoykarbonylo-3-( 1 -etoksyetoksy)-4-(2feenytoetenyto)-2cZzetydynon.
86%; biała substancja stała; t.t. 69-73°C; *H NMR (300 MHz, CDCy δ 1,16 (t, J=7, 1 Hz), 1,18 (t, J=7,1 Hz), 3H, 1,25 (d, 1=5,4 Hz), 1,36 (d, Jj5,4 Hz), 3H, 1,48 (s, 9H), 3,47 (m), 3,62 (m), 3,80 (rn); 2H; 4,6^8 (dd; >5,8 ; 8,8 Hz, 1^ , 4,82 >5,4 , 4^ (q , 5 A Hz) , 1H , 5,09 (d; >5,8
Hz), 5,11 (d, J=5,8 Hz), 1H, 6,23 (dd, J=8,8, 15,8 Hz), 6,25 (dd, J=8,8, 15,8 Hz), 1H, 6,72 (d, J=15,8 Hz), 6,73 (d, J=!,8 Hz), 1H, 7,27-7,44 (m, 5H); nC NMR (75 MHz, CDCy δ 14,98, 20,31, 27,98, 60,24, 60,85, 61,46, 62,36, 63,58, 83,38, 99,63, 99,87, 122,45, 122,63, 126,69, 128,20, 128,61, 136,15, 136,34, 136,38, 147,74, 147,79, 165,33, 161,13; IR (KBr) 3027, 3020, 2984, 2933, 1809, 1723 cm4.
Obliczono dla C20H27NO5: C 66,46; H75 33; N 3,88.
Znaleziono: C 66,60; H 7^^; ; N 3387.
Przykład 43.
(3R,4S)-1-tert-Butoksykαrbonylo-3-(1-etoksyetokoy3-4-iuobutylo-2-azetydynon.
43%; żółty olej; [α^ +77,45° (c 0,126, CHClO; Ή NMR (300 MHz, CDCy δ 0,89 (d, J=5,7 Hz, 6H), 1,41 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,25 (d, Jj5,3 Hz), 1,31 (d, J=5,3 Hz), 3H, 1,45 (s, 9H), 1,51-1,67 (m, 3H), 3,48 (dq, J=9,3, 7,1 Hz), 3,55-3,71 (m, 1H), 3,80 (dq, J=9,3, 7,1 Hz), 2H, 4,08 (q, J=6,1 Hz, 1H), 4,70 (q, J=5,3 Hz), 4,90 (q, J=5,3 Hz), 1H, 4,85 (d, J=6,1 Hz, 1H); ‘3C NMR (75 MHz, CDCy δ 14,95 (20,11,20,28), (22,42,22,59), 22,70 (24,89, 25,073, 27,83 (37,03, 37,31), (56,14, 56,38), (61,07 , 62,27), (75,65 , 75,92), 82,98, 99,91, 148,1 (166,1, 165,93; IR (czysty) 2931, 2960, 2872 (1790, 1807), (1708, 1726), (1454, 1465), 1332, 1256, 1048, 1158, 996, 955, 857, 834, 770 cm4.
Obliczono dla C^H^NO^ C 60,93; H 9,27; N 4,44.
Znaleziono: ' C 61,19; H 9,41; N 4,37.
Przykład 44.
(3R,4S)-1 -tert-Butoksykarbonylo-4-cykloOeksylometylo-3-(1-etokoyetoksy)-2-auetydynon.
93%; żółty olej; [aD]20 +75,64° (c 0,78, CHCy; lH NMR (300 MHz, CDCyb 0,81-1,74 (m, 13H), 1,19 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,48 (s, 9H), 1,30 (d, J=5,3 Hz), 1,35 (d, J=5,3 Hz), 3H, 3,45 (dq, J=9,3, 7,1 Hz), 3,62-3,71 (m), 3,78 (dq, J=9,3, 7,1 Hz), 2H, 4,01 (m, 1H), 4,81 (q, J=5,3 Hz), 4,91 (q, J=5,3 Hz), 1H, 4,86 (d, J=6,1 Hz), 4,87 (d, J=6,1 Hz), 1H;13CNMR (75 MHz, CDCy δ 15,03, 20,19, 20,36, 26,10, 26,36, 27,91, (33,17, 33,31), (33,35, 33,49), (34,33, 34,58), (35,39, H^e), (55,77, 55,99), (61,14, 62,21), (75,74, 75,90), 82,96 (99,86, 99,95), 147,96, 166,13; IR (czysty) 2979, 2923,2850, 1719, 1807, 1449, 1336, 1154 cm4.
Obliczono dla C|9H33NOl: C 64,20; H 9,36; NS/M.
Znaleziono: C 64,00; H 9,17; N 4,02.
Przykłady 45 - 50.
Wytwarzanie 1-(N-monopodstakionycO-kαrbomoilo3-3-(Oydroksy-uαbezpieczonycO3-4-podstakionycO-2-auetydynonów o wzorze 5d.
Do roztworu 0,5 mmola 3-(1-Oydroksy-uabezpieczonego3-4-podstckionego-2-azetydynonu o wzorze 6 w 6 ml tetraOydrofuranu wkroplono w -78°C 0,6 mmola n-butylolitu (n-BuLi). Po 5 minutacO dodano 1 mmol izocyjanianu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w -78°C przez 30 minut i reakcję przerwano przez dodanie 2 ml nasyconego roztworu NH4CL Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 30 ml eteru i warstwę organiczną przemyto kilkakrotnie solanką, wysuszono nadNa2CO3 i zatężono. Surową substancję stalą oczyszczono drogą cOromatografii na żelu krzemionkowym, w wyniku czego otrzymano odpowiedni N-karbomoilo-P-laktam.
Przykład 45.
(3R,4S)-3-(1-Etoksyetoksy)-1-fenylokarbomoilo-4-fenylo-2-auetydynon.
179 587
66%; bladożółta substancja stała; t.t. 152-155°C; [aD]20 +87,8° (c 9, CHCl3); ’HNMR(250 MHz, CDG3) δ 1,07 (d, J=5,4 Hz), 1,13 (d, J=5,4 Hz), 3H, 1,16 (t, J=7,1 Hz, 3H), 3,26 (dq, J=9,5, 7,1 Hz), 3,27 (q, J=7,1 Hz), 3,39 (q, J=7,1 Hz), 3,67 (dq, J=9,5, 7,1 Hz), 2H, 4,53 (q, J=5,4 Hz), 4,72 (q, .1=5,4 Hz), 1H, 5,28 (m, 2H), 6,59 (bs), 6,60 (bs), 1H, 7,10-7,55 (m, 10H), 8,68 (bs, 1H); nC NMR (63 MHz, CDG3) δ (15,04, 15,16), (19,98, 20,11), (60,99, 62,53), 61,80, (76,05, 76,66), (99,34, 99,70), (119,63,120,69,124,37,127,67, 127,95,128,^(^, 128,45,128,67,128,85, 129,04, 129,12, 130,49), 133,48, (137,03, 137,28), (147,23, 147,29), (168,12, 168,52); IR (CHCl3) 3342, 3017, 2982, 2932, 1773, 1719, 1602, 1548, 1445, 1312, 1224, 1210 cm’!
Obliczono dla C/o^N/O,: C 67,78; H 6,26; N 7,90.
Znaleziono: C 67,92; H 5,98, N 8,17.
Przykład 46.
(3R,4S)-1 -tert-Butoksykarbonylo-4-fenylo-3-( 1,111 -tricldoroeo->ksykarbonylo)-2-azetydynon.
Biała substancja stała; t.t. 122-124°C; [cd]20 +28° (c 0,5, CHG3); 1 NMR (250 MHz, CDC^b 1,39 (s, 9H), 4,43 (d, J=11,7 Hz, 1H), 4,55 (d, J=11,7 Hz, 1H), 5,28 (d, J=5,5 Hz, 1H), 5,76 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,30 (m, 5H); nC NMR (63 MHz, CDCl3) δ 27,81, 60,80, 77,03, 78,76, 84,40, 127,73, 128,58, 129,09, 131,55, 147,71, 152,17, 160,34; IR (CHCl3) 3016, 2976, 1819, 1771, 1732, 1683, 1244 cm4.
Obliczono dla C17H18Cl3NO6: C 46,54; H 4J4; N3^,99.
Znaleziono: C 46,33; H 4^4 ; N 3,33.
Przykład 47.
(3R,4S)-3-Acety]o-1-tert-butoksykarbonyio-4-fenylo-2-azetydynon.
Biała substancja stała; t.t. 63-64°C; [aD]2o +32,1° (c 0,81, ChC^); 'H NMR (250 MHz, CDCl3^ 1,37 (s, 9H), 1,65 (s, 3H), 5,22 (d, J=5,5 Hz, 1H), 5,83 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,23-7,33 (m, 5H); ^CNMR (63 MHz, CDCl3) δ 19,71, 27,81, 60,84, 75,94, 84,07, 127,43, 128,31, 128,67, 132,44, 147,25, 162,39, 168,83; IR (CHCl3) 3026, 2984, 1815, 1752, 1731, 1497, 1371, 1286, 1224, 1152, 1024 cm4.
Obliczono dla C6H,9NO5: C 62,94; H 6,27; N 4,59.
Znaleziono: C 63,17; H 6J4; N 4,52.
Przykład 48.
(3R,4S)-1-tert-Butylokarbomoilo-3-(1-etoksyetoksy)-4-fenylo-2-azetydynon.
74%;biadożółty lepki olej; [aD]2°+144,3°(c7,CHCl3); 'HNMR (250 MHz, CDCl3^0,96 (d, J=5,3 Hz), 1,05 (d, J=5,3 Hz), 3H, 1,10 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,33 (s), 1,34 (s), 9H, 3,21 (dq, J=9,3, 7,0 Hz), 3,30 (q, J=7,0 Hz), 3,33 (q, J=7,1 Hz), 3,62 (dq, J=9,1, 7,0 Hz), 2H, 4,46 (q, J=5,4 Hz), 4,66 (q, J=5,4 Hz), 1H, 5,10-5,19 (m, 2H), 6,59 (bs), 6,60 (bs), 1H, 7,23-7,36 (m, 5H); C NMR (63 MHz, CDCl3^(14,86,14,99), (19,75, 19,95), (28,81,29,30), (60,62, 61,20), (60,80, 62,29), (75,57, 76,76), (98,91, 99,34), (127,07, 127,40,; 127,70, 128,17, 128,29, 128,53), (133,71; 133,86), (148,54, 148,59), (167,67, 168,13); IR (CHCl3) 3362, 3035, 2932, 1767, 1710, 1605, 1537, 1457, 1366, 1320, 1282, 1217, 1100 cm4.
Obliczono dla C|8H26N,O4: C 64,65; H 7,84; N 8,38.
Znaleziono: ‘ C 64,46; H 7,75, N 8,39.
Przykład 49.
(3R,4S)-1-Benzylokarbomoilo-3-(1-etoksyetoksy)-4-fenylo-2-azetydynon.
50%; bladożółty lepki olej; [cd]20 +66,2° (c 8, CHCl3); Ή NMR (250 MHz, CDCl3) δ 0,99 (d, J=5,5 Hz), 1,08 (d, J=5,5 Hz), 3H, 1,12 (m, 3H), 3,16-3,40 (m), 3,63 (m), 2H, 4,35-4,55 (m), 4,69 (q,J=5,5 Hz), 3H, 5,21 (m,2H),7,03 (bs), 7,05 (bs), 1H,7,32(m, 10H); nCNMR(63 MHz, CDCl3) δ (15,01, 15,14), (19,90, 20,11), 43,83 (60,66, 62,44), (60,75, 61,54), (75,93, 77,04), (99,16, 99,56), (127,25, 127,64, 127,69, 128,17, 127,93, 128,35, 128,55, 128,64, 128,74), (133,59, 133,76), 137,80, 150,02,(167,73, 168,19); IR (CHCl3) 3379, 3090, 3033, 2980, 2930, 1773, 1707, 1604, 1536, 1455, 1319, 1270, 908 cm4.
Obliczono dla C/^N/O,: C 68,46; H 63,57; N 7,60.
Znaleziono: C 68,30; H 6,66, N 7,51.
179 587
Przykład 50.
(3R,4S)-3-( 1 -Etoksyetoksy)-1 -etylokarbomoilo-4-feyyk)-2-aztyyyyonn.
63%; bladożółty lepki olej; [aD]20 +96,7° (c 0,9, CHCl3); ’H NMR (250 MHz, CDCl3)60,9 6 (d, J=3;3 Hz^ 1,0 4 (d, J- 5;3 Hz^ 3H1 1,05-18 8 (013 3),)3 ^,1:3-399 (m),
3.59 (m), 4,45 (q, J=5,3 Hz), 4,65 (q, J=5,3, Hz), 1H, 5,16 (m, 2H), 6,60 (bs), 6,62 (bs), 1H,
7,27 (m, 5H); NMR (63 MHz, CDC^ó 14,98, (19,84,29,93), 54,72 (60,56, 61,35), (60,72, 62,35), (75,91, 77,03), (99,14, 29,54), (127,28, 127,55, 127,85, 128,27, 128,40), (135,74, 133,89), (149,87, W^), (167,62, 168,07); IR (CHC^) 3378, 3055, 2980, 2934, 1774, 1704, 1537, 1455, 1321, 1271, 1112, 1025 cm4.
Przykład 51-5)2.
Wytwarzanie 1l(N,Nldipoystawionychlkarbomoilo)l3l(hydroksylZabezpifczoyych)-4l -podstawioyychl2lazetyyynonów o wzorze 5d.
Opisano typową procedurę wytwarzania (5R,4S)-(-)-1lmorfolinokarbonylo-3-(1l etoksyetoksy)l4lfeyylol2lazetydynonu. Do roztworu 30 mg (0,13 mmola) 3-(etoksyetoksy)l4l lfeyylo-2-azetydyyoyu w 2 ml CH2O2 dodano w temperaturze pokojowej 2 mg DMAP i 0,05 ml trietyloaminy. Po 5 minutach dodano 22,9 mg (0,15 mmola) chlorku morfolinokarbonylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 20 ml CH2Cl2 i warstwę organiczną przemyto dwukrotnie solanką, wysuszono nad Na2CO3 i zatężono. Surowy stały produkt oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, w wyniku czego otrzymano czysty produkt.
87%; bladożółty olej; 'HNMR (250 MHz, CDCll)δ0,90(d, J=5,3 Hz), 1,01 (^.1=5,3^), (3H), 1,04 (t, 1=7,1 Hz), 1,18 (t, J=7,1 Hz), (3H), 3,20 (m, 4H), 3,28 (m), 3,55 (m), 3,67 (m), (2H),
3.60 (m, 4H), 4,41 (q, J=5,5 Hz), 4,63 (q, J=0,5 Hz), (1H), 5,07 (d, J=5,8 Hz), 5,08 (d, J=5,8 Hz) (1H), 5,29 (d, J=5,8 Hz), 5,32 (d, J=5,8 Hz), (1H), 7,25-7,27 (m, 5H).
Przykład 52.
(3R,4S)-(-)-1-(N,N-Dimetylokarbomoilo)-3-(1letoksyetoksy)-4lfenylo-2lazetyyyyoy.
55%; bezbarwna ciecz; 'H NMR (250 MHz, CDO3) δ 0,98 (d, J=5,4 Hz), 1,10 (d, J=5,4 Hz), (3H), 1,12 (t, 1=7,1 Hz), 1,13 (t, J=7,1 Hz), 3H, 3,16 (bs, 6H), 5,57 (m), 3,67 (m) (2H), 4,47 (q, J=5,4 Hz), 4,71 (q, J=5,4 Hz) (1H), 5,11 (d, J=5,7 Hz), 5,12 (d, J=5,7 Hz) (1H), 5,34 (t, J=5,7 Hz, 1H), 7,34 (m, 5H).
Poniższe przykłady przedstawiają sposoby wytwarzania bakatyn o wzorze 3 z użyciem 14-OH-DAB i naturalnego związku dostępnego w handlu.
Dane identyfikacyjne dla wytworzonych bakatyn przedstawiono w poniższych przykładach.
Przykład 53.
Wytwarzanie J84-węglayu 7,10^^00-14-hydroksy-J0-deacetylobakatyyy III.
14-Hydroksyl10ldfacetylobakatynę III (14-OH-DAB) (910 mg, 1,63 mmola) rozpuszczono w 18 ml bezwodnej pirydyny. Roztwór ogrzewano w 80°C i dodano 1 ml chloromrówczanu trichloroetylu. Po mieszaniu przez 5 minut dodano jeszcze 0,4 ml chloromrówczanu trichloroetylu i mieszaninę mieszano przez 30 sekund (całkowita ilość chloromrówczanu trichloroetylu; 1,4 ml, 2,15 g, 9,71 mmola, w przybliżeniu 6 równoważników). Kolbę reakcyjną usunięto z łaźni olejowej i mieszaninę reakcyjną poddano analizie metodą chromatografii cienkowarstwowej (TLC) dla potwierdzenia zakończenia reakcji. Następnie dodano kilka kropel metanolu i kawałek lodu w celu usunięcia nadmiaru chloromrówczanu. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano CHO3 i ekstrakt przemyto kolejno 0,1N kwasem solnym i nasyconym roztworem solanki. Po wysuszeniu nad bezwodnym MgSO4 i usunięciu rozpuszczalnika pozostałość oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym, z użyciem EtO Ac/heksanów (1:1) jako eluentu, w wyniku czego otrzymano 1,16 g (75%) produktu w postaci białej substancji stałej. Dane identyfikacyjne tego związku przedstawiono poniżej:
'HNMR (CDCl^ 1,20 (s, 3H, H17), 1,28 (s, 3H, H16), 1,88 (s, 3H, H19), 2,08 (m, 1H, H6p), 2,18 (s, 3H, H18), 2,33 (s, 3H, 4-OAc), 2,63 (m, 1H, H6a), 3,75 (bs, 1H, H14), 3,82 (d, J=7,1 Hz, 1H, H3), 4,20 (d, J=8,4 Hz, 1H, H20e), 4,34 (d, J=8,4 Hz, 1H, H20a), 4,61 (d, J=11,8 Hz, 1H, Troc), 4,79 (s, 2H, Troc), 4,91 (d, J=11,8 Hz, 1H, Troc), 4,97 (bs, 1H, H5), 5,01 (bs, 1H,
179 587
OH), 5,01 (bs, 1H, H13), 5,59 (dd, 1=1,2, 10,9 Hz, 1H, H0), 9,10 (d, J=0,1 Hz, 1H, H2), 9,25 (s, 1H, H10), 0,50 (m, 2H), 0,95 (m, 1H), 8,03 (d, 2H); nC NMR (CDCl3) 5 10,80, 15,22, 21,59, 22,21, 25,93, 33,05, 41,28, 49,01, 59,44, 98,93, 01,09, 05,08, 09,00, 07,54, 70,56, 09,03, 09,91, 83,49, 84,09, 88,25, 94,10, 120,80, 129,01, 129,89, 130,92, 134,38, 144,81, 152,09, 153,12, 153,18, 164,03, 100,94, 199,90.
Przykład 54.
Wytwarzanie 14-acetylo-7,10-diTroc- 14-hydroksy-DAB.
Do roztworu 594 mg (0,954 mmola) 0,10-diTroc-14-hydroksy-10-deacetylobakatyny III w 30 ml pirydyny dodano w -10°C 230 ml (3,20 mmola, 5 równoważników) chlorku acetylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w -10°C przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano EtOAc i przemyto kolejno 0,1N kwasem solnym i solanką. Ekstrakt wysuszono nad bezwodnym MgSO4 i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano surowy produkt. Surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii rzutowej w kolumnie z żelem krzemionkowym, z użyciem EtOAc/ heksanów (1:1) jako eluentu, w wyniku czego otrzymano 402 mg (95%) związku w postaci białej substancji stałej, mającego dane identyfikacyjne przedstawione poniżej:
t.t. 225-229°C; 'HNMRCCDC^ 1,10(s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,88 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,05 (m, 1H, H9P), 2,19 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,94 (m, 1H, H9a), 2,04 (s, 1H, OH), 3,19 (bs, 1H, OH), 3,98 (d, J=0,3 Hz, 1H, H3), 4,23 (d, J=8,4 Hz, 1H, H20a), 4,30 (d, J+8,4 Hz, 1H, H20β), 4,91 (d, J=11,8 Hz, 1H, TROC), 4,02 (m, 1H, H13), 4,00 (d, J=0,1 Hz, 1H, TROC), 4,91 (d, J=11,8 Hz, 1H, TROC), 4,98 (m, 1H, H5), 5,39 (d, J=5,4 Hz, 1H, H14), 5,92 (dd, J=0,1, 10,5 Hz, 1H, H0), 5,84 (d, J=0,3 Hz, 1H, H2), 9,30 (s, 1H, H10), 7,44-0,92 (m, 3H), 8,03-8,09 (m, 2H).
Obliczono dla C37H40Cl6O|6: C 46,61 ; H4,23.
Znaleziono: C 46,80; H 479.
Przykład 55.
Wytwarzanie 14-hydroksy-2-cykloheksanokarbonylo-2-debenzoilo-10-de;.icc'tylobukatyny m.
Suspencję 14-hydroksy-10-deacetylobakatyny III (500 mg, 0,899 mmola) i 5% Rh-C jako katalizatora (50 mg) w MeOH (8 ml) i EtOAc (2 ml) uwodorniano w 50°C i pod ciśnieniem wodoru 93,28 kg/cm2 przez 39 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, wypuszczono gazowy wodór, odsączono katalizator i rozpuszczalniki odparowano pod próżnią, w wyniku czego otrzymano surowy produkt. Surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym, z użyciem EtOAc/heksanów (1:1) jako eluentu, w wyniku czego otrzymano 498 mg (98%) związku w postaci białej substancji stałej, o danych identyfikacyjnych przedstawionych poniżej;
Ή NMR (DMSO^Ó 0,88 (s, 9H), 1,49 (s, 3H), 1,89 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,12-2,24 (m, 13H), 3,59 (m, 2H), 3,93 (d, J=8,0 Hz, 1H), 3,99 (d, J=0,0 Hz, 1H), 4,25 (d, .1=8,0 Hz, 1H), 4,39 (m, 1H), 4,39(s, 1H), 479 (d, J=2,0 Hz, 1H),4,88bd, J=9,1 Hz, 1H), 4,99 (d, J=0,1 Hz, 1H), 5,08 (d, J=2,0 Hz, 1H), 5,29 (d, J=0,l Hz, 1H), 5,45 (d, J=5,2 Hz, 1^1), 9,94 (d, J=9,3 Hz, 1H); °C NMR (DMSO-d9) δ 9,39, 14,51, 21,14, 22,05, 24,82, 25,04, 25,23, 29,40, 28,11, 28,44, 39,41, 42,04,42,57,45,08, 50,10, 00,00,02,21,03,22,04,08, 04,54, 05,05, 05,39, 09,80, 83,58,135,15, 139,11, 199,52, 174,62,209,80.
Przykład 59.
Wytwarzanie 7,10-diTroc-14-hydroksy-10-deacetylobakatyny III.
14-Hydroksy-10-deacetylobakatynę III (14-OH-DAB) (900 mg, 1,91 mmola) rozpuszczono w 18 ml bezwodnej pirydyny. Roztwór ogrzewano w 80°C i dodano 0,92 ml (1,42 g, 9,44 mmola, 4 równoważniki) chloromrówczanu trichloroetylu. Po wymieszaniu przez 5 minut kolbę reakcyjną usunięto z łaźni olejowej i mieszaninę reakcyjną poddano analizie metodą chromatografii cienkowarstwowej (TLC) dla potwierdzenia zakończenia reakcji. Następnie dodano kilka kropel metanolu i kawałek lodu w celu usunięcia nadmiaru chloromrówczanu. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano CHCl3 i ekstrakt przemyto kolejno 0,1N kwasem solnym i nasyconym roztworem solanki. Po wysuszeniu nad bezwodnym MgSO4 i usunięciu rozpuszczalnika pozostałość oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym, z użyciem
179 587
EtOA/Oeksanów (1:1) jako eluentu, w wyniku czego otrzymano 808 mg (55%) związku w postaci białej substancji stałej:
'H NMR (CDCy δ 1,10 (s, 3H, H17), 1,18 (s, 3H, H16), 1,83 (s, 3H, H19), 2,02 (m, 1H, ^β), 2,14 (s, 3H, H18), 2,30 (s, 3H, 4-OAc), 2,61 (m, 1H, H6a), 3,22 (m, 1H, OH), 3,61 (s, 1H, OH), 3,66 (m, 1H, OH), 3,89 (d, J=7,1 Hz, H3), 4,01 (m, 1H, H14), 4,18 (d, J=8,4 Hz, 1H, H20β3,
4,28 (d ; >8,4 Hz , 1H ; H20a) ; 4,60 (d ; >1,.9 Η,, 1H , Troć)AU tya , 1H, H13) A7; (s 2 2H , Troć), 4,83 (d; >11,9 HZ; 1H; Troć,, 4,95 (o,; 1H;H5) , 5,57 (dd; >7,1; 10,6 HZ; 1H; 117,, 5J9 (d; >7,1 Hz, 1H, H2), 6,24 (s, 1H, H10), 7,40-7,60 (m, 3H), 8,02 (bd, 2H).
Przykłady 57-59 ilustrują syntezę taksanów według wynalazku drogą sprzęgania β-laktamów o wzorze 5 z bakatynami o wzorze 3, wytworzonymi, jak w poprzednicO przykładacO. Reakcje sprzęgania zacOodzą w obecności zasady, jak to przedstawiono na scOemacie 3. W przykładzie 57 grupy Oydroksylowe w pozycji C7 i C10 były zabezpieczone, a odbezpieczanie przeprowadzono, jak w przykładzie 58. W przykładzie 59, w celu syntezy pocOodnycO taksanu, przeprowadzono zarówno sprzęganie, jak i odbezpieczanie.
Przykład 57.
Synteza 1,14-węglanu 7,10-diTroc-10-deccetylo-14-Oydrokoytaksolu.
Do roztworu bakatyny, wytworzonej według przykładu 53, (86,9 mg, 0,093 mmola) i Nbenzoilo-P-laktamu z zabezpieczoną za pomocą grupy etoksyetylokej (EE) grupą OH (47,3 mg, 0,14 mmola), w 3,0 ml THF, dodano w -40°C w ciągu 30 minut Oekoαmetylodisilazydku sodowego (NaHMDS, 0,13 ml, 1,2 równoważnika, 0,85M roztwór w THF). Analiza TlC mieszaniny reakcyjnej wykazała, że bakatyna została całkowicie zużyta. Reakcję przerwano przez dodanie 10 ml nasyconego roztworu NH4CL Mieszaninę reakcyjną wyekotraOowano eterem (10 ml x 3), a następnie dicOlorometanem (10 ml) i połączone ekstrakty przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i zatężono, w wyniku czego otrzymano surowy produkt. Produkt ten oczyszczono drogą cOromatografii w kolumnie, z użyciem EtOAc/Oeksan (1:2) jako eluentu, w wyniku czego otrzymano 95,9 mg 1,14-węglanu 2-EE-7,10diTroc-10-deacetylo-14-Oydroksytckoolu w postaci białej substancji stałej. Ten związek poddano w temperaturze pokojowej, w ciągu 1 godziny, działaniu 0,5N kwasu solnego w THF. Mieszaninę reakcyjną wysuszono i oczyszczono drogą cOromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym, z użyciem EtO Ac/Oeksan (2:3) jako eluentu, w wyniku czego otrzymano 65,5 mg (całkowita wydajność 75%) produktu w postaci białej substancji stałej o danycO identyfikacyjnycO przedstawionycO poniżej:
t.t. 178-180°C; [(¾]20 -5,9° (c 0,85, CHCy; Ή NMR (CDCyó 1,30 (s, 6H, H16, H17),
1,89 (s, 3H, H19), 1,92 (s, 3H, H18), 2,08 (m, 1H, H60), 2,56 (s, 3H, 4-OAc), 2,62 (m, 1H, H^a), 3,81 (d, J=7,4 Hz, 1H, ro), 4,09 (bs, 1H, 2'-OH), 4,24 (d, J=8,5 Hz, 1H, H20β3, 4,31 (d, J=8,5 Hz, 1H, H20α3, 4,60(d, J=11,9 Hz, 1H, Troc), 4,76 (s, 2H, Troc), 4,87-4,94 (m, 4H, Troc, H5, H2', H14), 5,55 (dd, J=7,1, 10,5 Hz, 1H, H7), 5,93 (dd, J=2,8,8,9 Hz, 1H, H3'), 6,11 (d, J=7,4 Hz, 1H, H2), 6,19 (s, 1H, H10), 6,47 (d, J=6,2 Hz, 1H, H13), 7,21 (d, J=8,9 Hz, 1H, NH), 7,31-7,64 (m, 11H), 7,75 (d, J=7,4 Hz, 2H), 8,12 (d, J=7,4 Hz, 2H); nC NMR (CDCy δ 10,93, 14,63, 22,39, 22,51, 25,39, 77,07, 41,64,46,39, 54,92, 56,47,68,88, 73,87, 74,42, 75,78, 75,88, 77,22, 77,45, 78,29, 79,61, 80,17, 83,59,88,01,94,02,94,07,126,80,127,31,127,73,128,34,128,64,129,07, (2), 170,16, 132,04, 132,46, 133,44, HAH, 137,53, 139,71, 151,63, !3,06, m,!, 164,79, 167,69, 171,37, 172,03, 199,73; IR (CHCy 3038, 2951, 1820, 1761, 1737, 1667, 1479, 1379, 1250, 1220.
Obliczono dla Cl2H49NCl6Ol9: C 51,85; H4,10; N 1,16.
Znaleziono: C 51,67; H 3,86; N 1,13.
Przykład 58.
Synteza 1,14-węglanu 10-deacetylo-14-Oydroksytakoolu.
Taksan wytworzony według przykładu 57 (100 mg) poddano w 40°C, w ciągu kilku godzin, działaniu pyłu cynkowego w kwasie octowym. Mieszaninę reakcyjnąprzesączono przez szklany filtr i przesącz zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono ponownie w CH2CL i sól cynkową odsączono, w wyniku czego otrzymano surowy produkt. Produkt ten poddano
179 587 rekrystalizacji z EtOAc/heksanu (3:1), w wyniku czego otrzymano czysty produkt (48 mg, 72%) w postaci białego proszku:
Ή NMR (CDCl! δ 1,21 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,78 (s,3H), 1,85 (m, 1H, Κ[6β), 2,04 (s, 3H), 2,54 (s, 3H, 4-OAc), 2,56 (m, 1H, H6a), 3,80 (d, J=7,6 Hz, 1H, H3), 3,93 (d, J=4,4 Hz, 1H, 2'-OH),
4,28 (m, 4H, H20, H7, OH), 4,88 (m, 3H, H5, H14, H2'), 5,16 (s, 1H, H10), 5,93 (m, 1H, H3'), 6,07 (d, J=7,6 Hz, 1H, H2), 6,44 (d, J=5,8 Hz, 1H, H13), 7,23-7,60 (m, 12H), 7,73 (bd, 2H), 8,14 (bd, 2H); 13C NMR (CDO3) δ 10,10, 14,22, 14,39, 21,11, 22,17, 22,61,25,57, 36,67,41,62, 45,97, 54,71, 57,86, 60,47, 69,43, 71,63, 73,82, 73,92, 74,66, 76,18, 77,27, 79,76, 80,43, 84,13, 88,37, \2(6j7), 1^7,40,127,9^128,59, ^)7,130,22,131,98,133,56, 134,25,135,76,136,22, 137,67, 151,89, 165,02, 167,67, 171,09, 172,06, 209,76.
Przykład 59.
Synteza 1,14-węglanu 13-(2R,3S)-3l(tert-butoksykarboyylo)amiyo-2-hydroksy-5feyylopropayoilOl10ldeacetylo-14-hydroksybakatyyy III.
Do roztworu bakatyny, wytworzonej sposobem według przykładu 53, (100 mg, 0,107 mmola) i zabezpieczonego grupąEE N-t-BOC-e-laktamu (52 mg, 0,155 mmola), w 3,0 ml THF, dodano w -30°C w ciągu 10 minut N aHMDS 0,12 ml (1,1 równoważnika, 1,0M roztwór w THF). Analiza TLC mieszaniny reakcyjnej wykazała, że bakatyna została całkowicie zużyta. W celu przerwania reakcji mieszaninę reakcyjną wlano do zawierającej 10 ml nasyconego roztworu NH4O zlewki o pojemności 100 ml. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano eterem (10 ml x 3), a następnie dichlorometanem (10 ml) i połączone ekstrakty przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i zatężono, w wyniku czego otrzymano jasnożółtą substancję stałą(170mg). Surowy produkt oczyszczono drogąchromatografii w kolumnie, zużyciem EtOAc/heksan (1:1) jako eluentu, w wyniku czego otrzymano zabezpieczony taksan, tj. J,14-węglay 13-(2R,3S)-3-(tertlbutoksykarbonylo)amiyo-2-hyyroksyl5fenylopropayoilOl10lyeacetylOlJ4lhyyroksybakatyny III (118 mg, 88%), w postaci białej substancji stałej. Produkt ten użyto bezpośrednio w następnym etapie, w celu jednoczesnego usunięcia zabezpieczających grup zabezpieczających EE i Troc.
Produkt (157 mg) poddano w temperaturze pokojowej, w ciągu 8 godzin, działaniu pyłu cynkowego w 2 ml lodowatego kwasu octowego, a następnie temperaturę podniesiono do 50°C w ciągu 4 godzin. Roztwór przesączono i przesącz wlano do lodowatego nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego (20 ml). Roztwór wyekstrahowano dichlorometanem (20 ml), a ekstrakt wysuszono nad bezwodnym MgSO4 i zatężono, w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą, którą poddano dalszemu oczyszczaniu drogi^chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym, z użyciem EtOAc/heksanu (2:1) jako eluentu i otrzymano pochodną taksanu (63 mg, całkowita wydajność 70% w przeliczeniu na wyjściowąbakatynę) o danych identyfikacyjnych przedstawionych poniżej: t.t. 190°C (rozkład); [aD]20 l22,83θ (c, 0,193, CHClj; ‘HNMR (300 MHz, CDCl^ 1,36 (s, 9H, t-Boc), 1,77 (s, 3H, H,,), 1,82 (m, 1H, Hgj, 1,87 (s, 3H, H18), 2,43 (bs, 3H, 4-OAc), 2,55 (m, 1H, H6a), 3,69 (bs, 1H, OH), 3,80 (d, J=7,5 Hz, H3), 4,20l4,50 (m, 3H, ^, H5), 4,69 (s, 1H, OH), 4,75 (d, J=6,7 Hz, Hl4), 4,92 (d, 1=8,5 Hz, 1H, H7), 5,19 (s, 1H, Hw), 5,30 (m, 1H, Hj, 5,62 (d, J=8,6 Hz, 1H, H2), 6,01 (d, J=7,5 Hz, 1H, H2), 6,45 (d, J=5,9 Hz, 1H, Hu), 7,51-7,64 (m, 8H), 8,02 (d, J=7,3 Hz); ‘3C NMR (75 MHz, CDCl^ 9,97, 14,37, 21,98, 22,52, 25,69, 28,24, 29,68, 36,74, 41,67, 45,94, 57,2J, 69,36, 71,65, 74.09, 74,31, 74,82,76,09,79,64,80,58,83,98,88,09,126,61,128,13,128,96,129,93,134,18,135,82,136,52, 138,00, 151,87, 155,70, 164,78, 170,64, 171,89, 202,62; IR (czysty) 3403, 2931, 1817 (amid), 1734, 1715, 1703, 1242, 1085.
Obliczono dla C4H51NO16: C 612,18; H1 6,05 ; N 1,65.
Znaleziono: C 6 6,93; H 6,33; Nl 1661
179 587
179 587
R1 GtV 0©VR2 o
WZÓR 5
G-O-CH^COOR®
1. zasada
G-O, g-o-ch2-coor*
2. R1-CH=N-TMS* Π
3. H2O
WÓR 6 CAN ,.R1 i h GA >*R1
1. zasada j—j
2. R1CH=N-£^OMe^Ny^
3. H2O O O,
WZÓR 6’ OMe
SCHEMAT 1
179 587
WZÓR 4
179 587
WZÓR 2
179 587
SCHEMAT
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 4,00 zł.

Claims (2)

Zastrzeżenia patentowe
1. Nowe pochodne taksanu o wzorze 1, w którym R1 oznacza rodnik fenylowy, R2 oznacza rodnik tert-butoksylowy lub fenylowy, każdy z podstawników R3, R5, R6 i R8 oznacza atom wodoru, R4 oznacza atom wodoru lub rodnik acetylowy, a R7 oznacza rodnik benzoilowy.
2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych taksanu o wzorze 1, w którym Ri oznacza rodnik fenylowy, R2 oznacza rodnik tert-butoksylowy lub fenylowy, każdy z podstawników R3, R5, R6 i R8 oznacza atom wodoru, R4 oznacza atom wodoru lub rodnik acetylowy, a R7 oznacza rodnik benzoilowy, znamienny tym, że bakatynę o wzorze 3, w którym Gb G2, G3 i G4, niezależnie, oznaczają rodnik acylowy, alkilowy, alkenylowy, alkinylowy, niepodstawiony lub podstawiony rodnik cykloalkilowy, cykloalkenylowy, albo niepodstawiony lub podstawiony rodnik arylowy, albo grupę zabezpieczającą rodnik hydroksylowy, wybraną z grupy obejmującej metoksymetyl, metoksyetyl, 1-etoksyetyl, benzyloksymetyl, (β-trimetylosililoetoksy)metyl, tetrahydropiranyl, 2,2,2-trichloroetoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, 9-fluorenylometoksykarbonyl, 2,2,2-trichloroetoksymetyl, trimetylosilil, trietylosilil, tripropylosilil, dimetyloetylosilil, dimetylo(tert-butylo)silil, dietylometylosilil, dimetylofenylosilil i difenylometylosilil, przy czym rodnik acylowy jest wybrany z grupy obejmującej acetyl, chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl, trifluoroacetyl, propanoil, butanoil, pentanoil, heksanoil, heptanoil, cykloheksanokarbonyl, oktanoil, nonanoil, dekanoil, undekanoil, dodekanoil, benzoil, fenyloacetyl, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl i butoksykarbonyl, podstawniki G3 i G4 mogą być połączone, tworząc strukturę cykliczną, a R7 ma wyżej podane znaczenie, poddaje się, w obecności zasady, reakcji z β-laktamami o wzorze 5, w którym G oznacza grupę zabezpieczającą rodnik hydroksylowy, wybranaz grupy obejmującej metoksymetyl, metoksyetyl, 1 -etoksyetyl, benzyloksymetyl, ^-trimetylosililoetoksyjmetyl, tetrahydropiranyl, 2,2,2-trichloroetoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, 9-fluorenylometoksykarbonyl, 2,2,2-trichloroetoksymetyl, trimetylosilil, trietylosilil, tripropylosilil, dimetyloetylosilil, dimetylo(tertbutylojsilil, dietylometylosilil, dimetylofenylosilil, difenylometylosilil, acetyl, chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl i trifluoroacetyl, a Rj i R2 mają wyżej podane znaczenia, po czym odszczepia się te grupy zabezpieczające rodnik hydroksylowy.
PL94310827A 1993-03-26 1994-03-24 Nowe pochodne taksanu i sposób wytwarzania nowych pochodnych taksanu PL PL PL PL PL PL PL PL PL179587B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/040,189 US5475011A (en) 1993-03-26 1993-03-26 Anti-tumor compounds, pharmaceutical compositions, methods for preparation thereof and for treatment
PCT/US1994/003215 WO1994022856A1 (en) 1993-03-26 1994-03-24 Anti-tumor compounds, pharmaceutical compositions, methods for preparation thereof and for treatment

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL310827A1 PL310827A1 (en) 1996-01-08
PL179587B1 true PL179587B1 (pl) 2000-09-29

Family

ID=21909617

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94310827A PL179587B1 (pl) 1993-03-26 1994-03-24 Nowe pochodne taksanu i sposób wytwarzania nowych pochodnych taksanu PL PL PL PL PL PL PL PL
PL94338693A PL180708B1 (pl) 1993-03-26 1994-03-24 Nowe pochodne taksanu i sposób wytwarzania nowych pochodnych taksanu PL PL PL PL PL PL PL PL

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94338693A PL180708B1 (pl) 1993-03-26 1994-03-24 Nowe pochodne taksanu i sposób wytwarzania nowych pochodnych taksanu PL PL PL PL PL PL PL PL

Country Status (19)

Country Link
US (3) US5475011A (pl)
EP (1) EP0690856B1 (pl)
JP (2) JP3157165B2 (pl)
KR (1) KR100223720B1 (pl)
CN (1) CN1067682C (pl)
AT (1) ATE229018T1 (pl)
AU (1) AU676041B2 (pl)
CA (1) CA2158147C (pl)
CZ (1) CZ288924B6 (pl)
DE (1) DE69431833T2 (pl)
DK (1) DK0690856T3 (pl)
ES (1) ES2190440T3 (pl)
HU (1) HUT73848A (pl)
NO (1) NO311722B1 (pl)
PL (2) PL179587B1 (pl)
PT (1) PT690856E (pl)
RU (1) RU2137764C1 (pl)
SK (1) SK282317B6 (pl)
WO (1) WO1994022856A1 (pl)

Families Citing this family (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6335362B1 (en) * 1991-09-23 2002-01-01 Florida State University Taxanes having an alkyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5475011A (en) * 1993-03-26 1995-12-12 The Research Foundation Of State University Of New York Anti-tumor compounds, pharmaceutical compositions, methods for preparation thereof and for treatment
US6005120A (en) 1993-07-20 1999-12-21 Florida State University Tricyclic and tetracyclic taxanes
FR2718137B1 (fr) * 1994-04-05 1996-04-26 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de trialcoylsilyl-7 baccatine III.
US5763477A (en) * 1994-07-22 1998-06-09 Dr. Reddy's Research Foundation Taxane derivatives from 14-β-hydroxy-10 deacetylbaccatin III
IT1275936B1 (it) * 1995-03-17 1997-10-24 Indena Spa Derivati della 10-deacetilbaccatina iii e della 10-deacetil-14b- idrossibaccatina iii loro metodo di preparazione e formulazioni
KR100380875B1 (ko) 1995-04-28 2003-10-10 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤 펜타사이클릭화합물
IT1275435B (it) * 1995-05-19 1997-08-07 Indena Spa Derivati della 10-desacetil-14beta-idrossibaccatina iii,loro metodo di preparazione e formulazioni che li contengono
EP0747372A1 (en) * 1995-06-06 1996-12-11 Dr. Reddy's Research Foundation Taxane derivatives from 14-beta-hydroxy-10 deacetybaccatin III
US6177456B1 (en) 1995-10-02 2001-01-23 Xechem International, Inc. Monohalocephalomannines having anticancer and antileukemic activity and method of preparation therefor
US5854278A (en) * 1995-12-13 1998-12-29 Xechem International, Inc. Preparation of chlorinated paclitaxel analogues and use thereof as antitumor agents
US5807888A (en) * 1995-12-13 1998-09-15 Xechem International, Inc. Preparation of brominated paclitaxel analogues and their use as effective antitumor agents
US5654448A (en) * 1995-10-02 1997-08-05 Xechem International, Inc. Isolation and purification of paclitaxel from organic matter containing paclitaxel, cephalomannine and other related taxanes
US5840748A (en) * 1995-10-02 1998-11-24 Xechem International, Inc. Dihalocephalomannine and methods of use therefor
US5688977A (en) * 1996-02-29 1997-11-18 Napro Biotherapeutics, Inc. Method for docetaxel synthesis
DE69734060T2 (de) 1996-05-24 2006-06-29 Angiotech Pharmaceuticals, Inc., Vancouver Zubereitungen und verfahren zur behandlung oder prävention von krankheiten der körperpassagewege
WO1998000419A1 (en) * 1996-07-02 1998-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Ortho-ester analogs of paclitaxel
KR100225535B1 (ko) * 1996-08-27 1999-10-15 정지석 파클리탁셀의 제조방법
WO1998013359A1 (de) * 1996-09-24 1998-04-02 Marigen S.A. Ultramikroemulsionen aus spontan dispergierbaren konzentraten mit antitumoral und antiviral wirksamen estern von baccatin-iii-verbindungen
US6515016B2 (en) * 1996-12-02 2003-02-04 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Composition and methods of paclitaxel for treating psoriasis
US5811452A (en) * 1997-01-08 1998-09-22 The Research Foundation Of State University Of New York Taxoid reversal agents for drug-resistance in cancer chemotherapy and pharmaceutical compositions thereof
US7288665B1 (en) 1997-08-18 2007-10-30 Florida State University Process for selective derivatization of taxanes
NZ503206A (en) 1997-08-21 2002-05-31 Univ Florida State Method of taxane synthesis by treating with a base (potassium hydride or potassium hexamethyldisilazide) and a silylating agent (trialkylsilyl halide)
US6235782B1 (en) 1998-11-12 2001-05-22 Rifat Pamukcu Method for treating a patient with neoplasia by treatment with a platinum coordination complex
US6235776B1 (en) 1998-11-12 2001-05-22 Cell Pathways, Inc. Method for treating a patient with neoplasia by treatment with a paclitaxel derivative
ITMI991483A1 (it) * 1999-07-06 2001-01-06 Indena Spa Derivati tassanici e procedimenti per la loro preparazione
AU775373B2 (en) 1999-10-01 2004-07-29 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
EP1221445B1 (en) * 1999-10-15 2008-08-20 Daiichi Sankyo Company, Limited Pentacyclic taxane compounds
CA2388063C (en) * 1999-11-24 2010-06-08 Immunogen, Inc. Cytotoxic agents comprising taxanes and their therapeutic use
US6649632B2 (en) * 2000-02-02 2003-11-18 Fsu Research Foundation, Inc. C10 ester substituted taxanes
BR0104354A (pt) * 2000-02-02 2002-01-02 Univ Florida State Res Found Taxanos substituìdos com éster c10
CZ20013429A3 (cs) 2000-02-02 2002-04-17 Florida State University Research Foundation, Inc. Taxany substituované v poloze C7 karbonátem jako protinádorová činidla
JP2003522171A (ja) 2000-02-02 2003-07-22 フロリダ・ステイト・ユニバーシティ・リサーチ・ファウンデイション・インコーポレイテッド 抗腫瘍剤としてのｃ１０カーボネート置換タキサン
US6916942B2 (en) * 2000-02-03 2005-07-12 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of C-4 carbonate taxanes
US6750246B1 (en) * 2000-02-03 2004-06-15 Bristol-Myers Squibb Company C-4 carbonate taxanes
IT1318678B1 (it) * 2000-08-10 2003-08-27 Indena Spa Procedimento per la preparazione di derivati della baccatina iii.
IT1320107B1 (it) * 2000-11-28 2003-11-18 Indena Spa Procedimento per la preparazione di derivati tassanici.
US6449899B1 (en) * 2001-03-08 2002-09-17 Council Of Scientific And Industrial Research Method for inducing improved seed germination in Podophyllum hexandrum Royle
ITMI20012186A1 (it) * 2001-10-19 2003-04-19 Indena Spa Procedimento per la preparazione della 14-beta-idrossi-baccatina iii-1,14-carbonato
ITMI20012185A1 (it) * 2001-10-19 2003-04-19 Indena Spa Procedimento per la preparazione della 14beta-idrossi-baccatina iii-1,14-carbonato
WO2003045953A1 (en) * 2001-11-29 2003-06-05 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Crystals of taxane derivative and process for their production
US7390898B2 (en) 2002-08-02 2008-06-24 Immunogen Inc. Cytotoxic agents containing novel potent taxanes and their therapeutic use
MXPA05001390A (es) 2002-08-02 2005-07-29 Immunogen Inc Agentes citotoxicos que contienen taxanos potentes novedosos y su uso terapeutico.
ITMI20021921A1 (it) 2002-09-10 2004-03-11 Indena Spa Funzionalizzazione della posizione 14 dei nuclei tassanici e sintesi di nuovi derivati antitumorali.
AU2003273671A1 (en) * 2002-10-09 2004-05-04 Phytogen Life Sciences, Inc. Novel taxanes and methods related to use and preparation thereof
US7064980B2 (en) * 2003-09-17 2006-06-20 Sandisk Corporation Non-volatile memory and method with bit line coupled compensation
US7202370B2 (en) * 2003-10-27 2007-04-10 Conor Medsystems, Inc. Semi-synthesis of taxane intermediates from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III
PE20050693A1 (es) * 2004-02-13 2005-09-27 Univ Florida State Res Found Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10
TW200533339A (en) * 2004-03-16 2005-10-16 Bristol Myers Squibb Co Therapeutic synergy of anti-cancer compounds
CA2486285C (en) * 2004-08-30 2017-03-07 Viktor S. Goldmakher Immunoconjugates targeting syndecan-1 expressing cells and use thereof
US7446126B2 (en) * 2004-10-08 2008-11-04 Indena S.P.A. Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-N-debenzoyl-paclitaxel
TW200640447A (en) * 2005-02-14 2006-12-01 Univ Florida State Res Found C10 cyclopropyl ester substituted taxane compositions
CA2599888C (en) * 2005-03-31 2010-06-15 Bioxel Pharma Inc. Preparation of taxanes from 9-dihydro-13-acetylbaccatin iii
US8207358B2 (en) * 2005-11-04 2012-06-26 Accord Healthcare Ltd. Methods for the preparation of taxanes using chiral auxiliaries
CN100516067C (zh) * 2006-01-10 2009-07-22 上海恒瑞医药有限公司 具有抗肿瘤活性的紫杉酚衍生物
US7615653B2 (en) * 2006-03-15 2009-11-10 The Research Foundation Of State University Of New York Anti-tuberculosis taxane compounds
US20100137221A1 (en) * 2007-02-27 2010-06-03 University Utah Research Foundation Peptides that interact with topoisomerase i and methods thereof
RU2370261C2 (ru) * 2007-08-03 2009-10-20 Закрытое Акционерное Общество "Биокад" Стабильная эмульсия для парентерального введения плохо растворимых в воде соединений, обладающих противоопухолевой активностью, и способ ее получения
EP2238169A1 (en) * 2007-12-26 2010-10-13 Biotest AG Method of decreasing cytotoxic side-effects and improving efficacy of immunoconjugates
BRPI0821417A2 (pt) * 2007-12-26 2015-06-16 Biotest Ag Método para diminuir a adesão de células de estroma a células tumorais que expressam cd138 em células tumorais de um indivíduo em necessidade do mesmo
SI2242772T1 (sl) * 2007-12-26 2015-03-31 Biotest Ag Imunokonjugati, ki ciljajo v CD138, in njihova uporaba
US9221914B2 (en) 2007-12-26 2015-12-29 Biotest Ag Agents targeting CD138 and uses thereof
ES2389518T3 (es) 2008-01-18 2012-10-26 Indena S.P.A. Formas sólidas de ortataxel
EP2080763A1 (en) * 2008-01-18 2009-07-22 INDENA S.p.A. Crystalline form I of ortataxel
EP2276755A4 (en) * 2008-03-31 2011-05-04 Univ Florida State Res Found C (10) -ETHYESTER- AND C (10) -CYCLOPROPYLESTER-SUBSTITUTED TAXANES
CN104524590B (zh) 2008-04-30 2019-06-21 伊缪诺金公司 交联剂和它们的用途
ES2694481T3 (es) 2008-05-23 2018-12-21 The University Of British Columbia Fármacos modificados para su uso en nanopartículas liposomales
CN101838281B (zh) * 2010-05-20 2015-02-18 上海博速医药科技有限公司 一种多西他赛手性侧链中间体的制备方法
WO2013018829A1 (ja) 2011-08-02 2013-02-07 アステラス製薬株式会社 薬剤の併用による癌治療方法
US10117932B2 (en) 2011-12-08 2018-11-06 Biotest Ag Uses of immunoconjugates targeting CD138
WO2014080251A1 (en) 2012-11-24 2014-05-30 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. Hydrophilic linkers and their uses for conjugation of drugs to cell binding molecules
JP6100627B2 (ja) * 2013-06-24 2017-03-22 株式会社パイロットコーポレーション 熱消色性筆記具インキ組成物及びそれを内蔵した筆記具
CN104650109B (zh) * 2013-11-22 2019-01-01 江苏天士力帝益药业有限公司 紫杉烷类化合物
PT3122757T (pt) 2014-02-28 2023-11-03 Hangzhou Dac Biotech Co Ltd Ligantes carregados e as suas utilizações em conjugação
US9557445B2 (en) 2015-02-24 2017-01-31 Arkema France Optical diffusion blend materials for LED lighting
CN108449940B (zh) 2015-07-12 2021-06-08 杭州多禧生物科技有限公司 与细胞结合分子的共轭偶联的桥连接体
US9839687B2 (en) 2015-07-15 2017-12-12 Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. Acetylenedicarboxyl linkers and their uses in specific conjugation of a cell-binding molecule
CN110099682B (zh) 2016-11-14 2023-03-31 杭州多禧生物科技有限公司 偶联连接体，含有此连接体的细胞结合分子-药物偶联物及其制备和应用
WO2019164891A1 (en) 2018-02-21 2019-08-29 Celgene Corporation Bcma-binding antibodies and uses thereof
CN109485593A (zh) * 2018-12-12 2019-03-19 福建紫杉园生物有限公司 一种拉洛他赛手性侧链的合成工艺
WO2022078524A2 (en) 2021-11-03 2022-04-21 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. Specific conjugation of an antibody

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4876399A (en) * 1987-11-02 1989-10-24 Research Corporation Technologies, Inc. Taxols, their preparation and intermediates thereof
FR2629819B1 (fr) * 1988-04-06 1990-11-16 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii
US4857683A (en) * 1988-12-28 1989-08-15 W. H. Brady Co. Membrane switchcores with key cell contact elements connected together for continuous path testing
US4960790A (en) * 1989-03-09 1990-10-02 University Of Kansas Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof
US5175315A (en) * 1989-05-31 1992-12-29 Florida State University Method for preparation of taxol using β-lactam
US5015744A (en) * 1989-11-14 1991-05-14 Florida State University Method for preparation of taxol using an oxazinone
US5015722A (en) * 1990-04-04 1991-05-14 Hoechst Celanese Corporation Melt-processable polyester capable of forming an anisotropic melt which exhibits a highly attractive balance between its molding and heat deflection temperatures
MX9102128A (es) * 1990-11-23 1992-07-08 Rhone Poulenc Rorer Sa Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene
IT1254517B (it) * 1992-03-06 1995-09-25 Indena Spa 14-beta idrossi-10-deacetil-baccatina iii, suoi derivati, loro prepazione ed impiego terapeutico
FR2698363B1 (fr) * 1992-11-23 1994-12-30 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux dérivés du taxane, leur préparation et les compositions qui les contiennent.
US5475011A (en) * 1993-03-26 1995-12-12 The Research Foundation Of State University Of New York Anti-tumor compounds, pharmaceutical compositions, methods for preparation thereof and for treatment

Also Published As

Publication number Publication date
HUT73848A (en) 1996-09-30
RU2137764C1 (ru) 1999-09-20
NO953796L (no) 1995-11-15
US5705508A (en) 1998-01-06
EP0690856A1 (en) 1996-01-10
EP0690856A4 (pl) 1996-02-07
JPH11322737A (ja) 1999-11-24
CA2158147A1 (en) 1994-10-13
NO953796D0 (no) 1995-09-25
JPH08508497A (ja) 1996-09-10
PL310827A1 (en) 1996-01-08
DE69431833D1 (de) 2003-01-16
PL180708B1 (pl) 2001-03-30
DK0690856T3 (da) 2003-03-31
EP0690856B1 (en) 2002-12-04
CA2158147C (en) 1999-10-05
CZ288924B6 (cs) 2001-09-12
US5475011A (en) 1995-12-12
KR960701045A (ko) 1996-02-24
ATE229018T1 (de) 2002-12-15
DE69431833T2 (de) 2003-11-06
WO1994022856A1 (en) 1994-10-13
JP3157165B2 (ja) 2001-04-16
US5599820A (en) 1997-02-04
KR100223720B1 (ko) 1999-10-15
CN1067682C (zh) 2001-06-27
HU9502642D0 (en) 1995-11-28
ES2190440T3 (es) 2003-08-01
AU676041B2 (en) 1997-02-27
SK118395A3 (en) 1996-06-05
CN1123547A (zh) 1996-05-29
AU6491694A (en) 1994-10-24
JP3145993B2 (ja) 2001-03-12
SK282317B6 (sk) 2002-01-07
CZ248095A3 (en) 1996-03-13
NO311722B1 (no) 2002-01-14
PT690856E (pt) 2003-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL179587B1 (pl) Nowe pochodne taksanu i sposób wytwarzania nowych pochodnych taksanu PL PL PL PL PL PL PL PL
FI109795B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 6,7-modifioitujen paklitakseleiden valmistamiseksi
US5821263A (en) Sulfenamide taxane derivatives
US5380751A (en) 6,7-modified paclitaxels
US6096909A (en) Taxoid anti-tumor agents and pharmaceutical compositions thereof
DE69434801T2 (de) Verfahren zur herstellung von taxanderivaten und beta-lactam zwischenprodukte
RU2243223C2 (ru) С-4 карбонатсодержащие таксаны
DE69524154T2 (de) 7-O-Ether von Taxanderivaten
JP3261550B2 (ja) フッソ化されたパクリタキセル類
US5763477A (en) Taxane derivatives from 14-β-hydroxy-10 deacetylbaccatin III
US6187916B1 (en) Process for the preparation of taxane derivatives and β-lactam intermediates therefor
PL185778B1 (pl) Pochodne taksanu, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanie
JP3208517B2 (ja) ７，８−シクロプロパタキサン類
US20050250844A1 (en) Methods of treating cancer using C-4 carbonate taxanes
KR100223114B1 (ko) 항종양화합물,그제조방법및용도
RU2419622C2 (ru) Производные таксола с противоопухолевой активностью
KR100292331B1 (ko) 플루오로탁솔
EP0747372A1 (en) Taxane derivatives from 14-beta-hydroxy-10 deacetybaccatin III

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20130324