PL185778B1 - Pochodne taksanu, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanie - Google Patents
Pochodne taksanu, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanieInfo
- Publication number
- PL185778B1 PL185778B1 PL97329768A PL32976897A PL185778B1 PL 185778 B1 PL185778 B1 PL 185778B1 PL 97329768 A PL97329768 A PL 97329768A PL 32976897 A PL32976897 A PL 32976897A PL 185778 B1 PL185778 B1 PL 185778B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- formula
- hydrogen
- residue
- boc
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 title claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- -1 t-butoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 10
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical group NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000005676 cyclic carbonates Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 125000006729 (C2-C5) alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 6
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 6
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 5
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical class [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 150000003219 pyrazolines Chemical class 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 229910017852 NH2NH2 Inorganic materials 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 150000004579 taxol derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000006726 (C1-C5) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- LCBRTOBUIDCSID-ZHPRIASZSA-N 19-Hydroxy-10-deacetylbaccatin III Natural products O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(CO)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 LCBRTOBUIDCSID-ZHPRIASZSA-N 0.000 description 1
- HOJZAHQWDXAPDJ-UHFFFAOYSA-N 3-anilino-2-hydroxypropanoic acid Chemical group OC(=O)C(O)CNC1=CC=CC=C1 HOJZAHQWDXAPDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWLXLRUDGLRYDR-LUPIKGFISA-N 7-epi-10-deacetylbaccatin iii Chemical group O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-LUPIKGFISA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical group CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930190007 Baccatin Natural products 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Substances CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002100 tumorsuppressive effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/18—Bridged systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
1 Pochodne taksanu o wzorze ( 1) w którym R 1 i R2 oznaczaja atomy wodoru lub R1 oznacza atom wodoru a R2 oznacza grupe hydroksylowa, alkoksylowa lub acyloksylowa, lub R 1 i R2 razem tworza cykliczna grupe weglanowa lub cykliczna grupe tioweglanowa o wzorze R3 oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, R4 oznacza atom wodoru lub reszte izoseryny o wzorze ( 2) w którym R1 oznacza grupe C1-C5 alkilowa lub C2-C5 alkenylow a lub reszte fenylowa, R6 ma takie samo znaczenie jak R5 lub oznacza grupe t-butoksylowa. 8 Sposób wytwarzania zwiazków okreslonych w zastrz 1 , znamienny tym, ze wychodzi sie z taksanu o wzorze ( 3) w którym R1, R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, 1 poddaje sie go reakcji z hydrazyna w alkoholu PL PL PL PL PL
Description
Wynalazek dotyczy pochodnych taksanu, które wytwarza się wychodząc z 10-dezacetylo-bakkatyny III, 14-hydroksy-10-dezacetylo-bakkatyny III, 19-hydroksy-10-dezacetylo-bakkatyny III i ich estrów w pozycji 13, w reakcji odpowiedniej 10-dehydropochodnych z hydrazyną hydroksyloaminą i ich pochodnymi.
W opisie europejskiego patentu nr EP 253738 opisano pochodne taksolu z grupami hydroksylowymi w pozycjach 10 i 7 i grupą keto w pozycji 9, które to pochodne mogą być podstawione resztą izoseryny w pozycji 13; a w publikacji WO 94/25441 ujawniono antrapirazolony, które można stosować jako środki przeciwrakowe i sposób ich syntezy; z kolei publikacja , Journal of the American Chemical Society” vol. 93 No. 9, strony 2325 - 2327 donosi o wyodrębnieniu i zbadaniu właściwości pochodnych taksolu o działaniu hamującym nowotwory.
Nowe związki zawierają grupę pirazolinową obejmującą atomy węgla C7 i C9. Estry przy atomie węgla C13 z łańcuchami izoseryny z grupą funkcyjną przy atomie węgla C3' i grupie NH mają działanie cytotoksyczne na linie komórkowe najpopularniejszych nowotworów ludzkich jak również wykazują działanie przeciwnowotworowe in vivo. Związki według wynalazku są silnymi środkami cytotoksycznymi, zwłaszcza aktywnymi wobec komórek odpornych na znane środki o działaniu antyblastycznym i są silnymi środkami wywołującymi
185 778 apoptozę w tych liniach komórkowych, których działanie ma ważne znaczenie w terapii onkologicznej.
Pochodne według wynalazku mają następujący wzór ogólny
(D w którym Ri i R2 oznaczają atomy wodoru lub Ri oznacza atom wodoru a R2 oznacza grupę hydroksylową, alkoksylową lub acyloksylową, lub Ri i R2 razem tworzą cykliczną grupę węglanową lub cykliczną grupę tiowęglanową o wzorze
R3 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, R4 oznacza atom wodoru lub resztę izoseryny o wzorze (2)
NH O r5 (2)
OH w którym R5 oznacza grupę C1-C5 alkilową lub C1-C5 alkenylową lub resztę arylową, R6 ma takie samo znaczenie jak R5 lub oznacza grupę t-butoksylową.
Grupą arylową korzystnie jest grupa fenylowa. Grupą alkoksylową korzystnie jest grupa metoksylowa lub etoksylowa. Grupa acyloksylową korzystnie jest grupa acetoksy.
Związki o wzorze (1) wytwarza się, wychodząc z taksanu o wzorze (3)
185 778 w którym Ri, R2, R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie, w reakcji z hydrazyną w alkoholach, korzystnie w metanolu.
W wyniku reakcji powstają dwa diastereoizomery w pozycji a i β na węglu C7, które można rozdzielić przez krystalizację frakcyjną lub lepiej przez chromatografię z użyciem np. kolumn z żelem krzemionkowym i mieszanin octanu etylu i heksanu jako eluentów. W reakcji z hydrazyną izomer β powstaje korzystnie w stosunku 8:2. Dlatego przedmiotem wynalazku są także dwie postacie izomeryczne. W reakcji tej można stosować, oprócz bakkatyny ΠΙ lub 14-β-hy(iroksy-bakkatyny III lub odpowiadających im węglanów lub tiowęglanów, wytwarzanych w reakcji z fosgenem lub tiofosgenem w pirydynie (włoskie opisy zgłoszeń patentowych nr MI95A000533 i MI95001022), także w odniesieniu do produktów już zestryfikowanych przy węglu Ci3, takich jak paclitaxel, cephalomanine, docetaxel i ich półsyntetyczne analogi. Wspomniane wyżej produkty, po usunięciu grupy octanowej przy atomie węgla w pozycji C10 przez traktowanie hydrazyną w metanolu, utlenia się octanem miedzi do pochodnych 10dehydro (patrz wyżej cytowane opisy włoskich zgłoszeń patentowych), które bezpośrednio przekształca się w odpowiadające im pochodne pirazolinowe przez traktowanie hydrazyną. Wydajność konwersji w różnych etapach jest niemal ilościowa. Pochodne pirazolinowe można stosować jako takie i mają one aktywność, jeśli chodzi o cytotoksyczność, porównywalną lub wyższą niż produkty wyjściowe. Otrzymane pochodne pirazolinowe można przekształcać w pochodne dihydro lub można z nich wytwarzać pochodne podstawione przy atomie azotu.
Przykładowo podano cytotoksyczność niektórych z wytworzonych związków.
Tabela 1
Wartości IC50 związków 2,4, 5, 6, palcitaxelu i docetaxelu w oddziaływaniu na linię normalnych komórek jajnikowych i na linię komórek jajnikowych odporną na adriamycynę.
| IC5o (nM) | ||
| Linia MD A | Linia MCF7 ADR, | |
| Paclitaxel | 2,4 | 2600 |
| Docetaxel | 0,8 | 700 |
| Związek z przykładu 2 | 3,1 | 600 |
| Związek z przykładu 4 | 1,2 | 264 |
| Związek z przykładu 5 | 1,4 | 190 |
| Związek z przykładu 6 | 2,1 | 102 |
Związki według wynalazku stanowią korzystnie związki z łańcuchem przy atomie węgla Ci3 zmodyfikowanym w porównaniu z paclitaxelem i docetaxelem, w których fenyl grupy fenyloizoserynowej został zastąpiony grupą izobutylową izobutenylową lub propenylową
Związki według wynalazku można wprowadzać w skład znanych preparatów farmaceutycznych, takich jak roztwory substancji czynnej w polioksyetylenowanym oleju rącznikowym, wolnym w konkretnej postaci od kationów metali wpływających niekorzystnie zarówno na trwałość substancji czynnej i ich kardiotoksyczność lub w preparatach zawierających inne zarobki, takie jak polisorbaty lub fosfolipidy, tworząc z tym ostatnim lipozomy. Związki według wynalazku można ponadto rozdrabniać razem z oligomerami cyklodekstryny, zwłaszcza z β lub γ cyklodekstryną lub przekształcać w farmaceutycznie dopuszczalne sole z kwasami do następnego podawania w całkowicie wodnym środowisku. Wynalazek ilustrują następujące przykłady.
Przykład 1. Synteza 10-dezacetylo-10-dehydro-bakkatyno ΙΠ2-lubβ-pirazoliny.
Do zawiesiny 10-dezacetylo-10-dehydro-bakkatyny III (1 g, 1,845 mmola) w 15 ml metanolu dodano 11,7 ml 10% roztworu hydrazyny (31,5 mmoli). Zawiesinę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną i po 10 minutach stała się ona klarowna. Przebieg reakcji kontrolowano za pomocą TLC na żelu krzemionkowym, obserwując zanik 10
185 778
-dezacetylo-10-dehydro-bakkatyny III. (CHCl3-acetonitryl 2 : 1). Po 2 godzinach mieszaninę reakcyjną rozcieńczono H2O zakwaszoną HC1 (100 ml) i ekstrahowano EtOAc. Fazę organiczną suszono nad Na2SO4 i zatężono do suchości. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (40 g żelu krzemionkowego, eluent heksan - octan etylu 1:1). Otrzymano 687 mg β-pirazoliny i 208 mg α-pirazoliny o następujących właściwościach fizyko-chemicznych i charakterystyce spektroskopowej:
β-pirazolina: temperatura topnienia 195°C, MS+ 538, 1 H-NMR (CDC13) H2 5,80 d J 8,6, H3 3,16 d J 8,6, H5 5,04 dd, J 9,5/4,5, H6a 2,43 ddd J 13,5/9,5/4,5, H6 2,20 dd J 13,5/13,5/4,5, H7 4,20 ddd J 15,5/4,5/3,0. H13 4,69, H14 2,34 m, H16 1,23 s, H17 1,15 s, H18 1,66 s, H19 1,50 s, H20a 4,47 d J 8,6, H20b 4,33 d J 8,6, NH 6,44 br s, OH 2,33 brs/i,87 bre, Ac 2,26 s, Bz 8,14 brd6,7.
α-pirazolina: temperatura topnienia 219 - 222°C, MS+ 538“ JH-NMR (CDC13) H2 6, 04 d J 6,0, H3 3,71 d J 6,0, H5 4,93 br d J 2,5, H6 2,06 td J 14,0/14,0/2,5, 6’ 1,85 m, H7 4,39 dd J 14,0/4,2, H13 4,79 br dd J 10,0/6,5, 14a 2,46 dd J 15,0/10,0, 14b 1,88 dd J 15,0/6,5, H16 1,33 s, H17 1,23 s, H18 1,74 brs, H19 1,70 s, H2O 4,38 s, NH 6,34 brs, OH 2,63/2,00, Ac 2,36 s, Bz 8,12 brd /.6.
Przykład 2. Synteza 10-dezacetylo-10-dehydro-Paclitaxelpirazoliny.
W 10 ml metanolu rozpuszczono 400 mg 10-dehydro paclitaxelu (0,49 mmola) i dodano roztwór 10 równoważników molowych NH2NH2 (4,9 mmola, 1,5 ml) sporządzony przez rozcieńczenie 1 ml czystej NH2NH2 w 10 ml metanolu. Po reakcji w ciągu 2 godzin mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i 3 ml rozcieńczonego HC1, i ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto w przeciwprądzie a następnie suszono ją nad siarczanem sodowym i odparowano do suchości. Pozostałość poddano chromatografii przez 10 g żelu krzemionkowego, eluując mieszaniną 1 : 1 heksan/octan etylu, odzyskując frakcje zawierające paclitaxel β-pirazolinę. Otrzymano 250 mg związku o następujących właściwościach: temperatura topnienia 190°C, MS 823 (M+ NH4)+ i 'H-NMR i 13C-NMR zgodnym z wzorem związku.
Przykład 3. Synteza 10-dehydro-13-(N-Boc-fenyloizoserynylo) -10-dezacetylobakkatyny III.
Do 1 g docetakselu rozpuszczono w 50 ml bezwodnego metanolu i dodano podczas mieszania 3.71 g drobno zmielonego octanu miedzi; mieszaninę reakcyjną mieszano wciągu 6 godzin w temperaturze pokojowej. Nierozpuszczony octan miedzi odsączono i roztwór rozcieńczono wodą i ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto w przeciwprądzie rozcieńczonym roztworem amoniaku a następnie suszono i odparowano do suchości. Otrzymano jasnożółte ciało stałe z wydajnością 85%, odpowiadające 10-dehydro-13-(N-Bocfenyloizoserynylo)-10-deza-cetylobakkatynie ΠΙ. M+ 801.
Przykład 4. Synteza 13-(N-Boc-fenyloizoserynylo)-10-dehydro-10-dezacetylo-bakkatyno ΠΙ pirazoliny.
Do 390 mg 10-dehydro-13-(N-Boc-fenyloizoserynylo)-10-dezacetylo-hakkatyny III (0,49 mmola) rozpuszczonego w 10 ml metanolu dodano 10 równoważników molowych NH2NH2 (4,9 mmoli, 1,5 ml) w postaci roztworu sporządzonego przez rozpuszczenie 1 ml czystej NH2NH2 w 10 ml metanolu. Po 2 godzinach mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i 3 ml rozcieńczonego HC1 i ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto w przeciwprądzie, suszono ją nad siarczanem sodowym i odparowano do suchości. Pozostałość poddano chromatografii przez 10 g żelu krzemionkowego, eluując mieszaniną 1 : 1 heksan/octan etylu, odzyskując frakcje zawierające docetaxel β-pirazolinę. Otrzymano 280 mg związku o następujących właściwościach: temperatura topnienia 190°C, MS 823 (M+ NH4)+ i 'H-NMR i 13C-NMR zgodnym z wzorem związku.
Przykład 5. Synteza 13-(N-Boc-3'-izobutylo)-izoserynylo-10-dehydrobakkatyno III pirazoliny.
Do roztworu 100 mg 13-(N-Boc-3'-izobutylo)-izoserynylobakkatyny III (0,12 mmola) w 2 ml etanolu dodano 10 równoważników molowych hydrazyny w postaci 10% świeżo sporządzonego roztworu w etanolu (1,2 mmola, 0,38 ml roztworu etanolowego) , a następnie w dwóch kolejnych porcjach w odstępie 12 godzin dodano 15 równoważników molowych hydrazyny Po trzech dniach reakcja deacetylowania została zakończona i mieszaninę rozcień
185 778 czono wodą i 2 ml rozcieńczonego roztworu HCl, i całość ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto wodą do uzyskania odczynu obojętnego, po czym suszono i zatężono do suchości. Pozostałość poddano chromatografii przez kolumnę z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną 4:6 octan etylu/heksan. Otrzymano 67 mg 13-(N-Boc-3'-izobutylo)-izoserynylo-10-dezacetylo-bakkatyny III.
Do roztworu 57 mg 13-(N-Boc-3'-izobutylo)-izoserynylo-10-dezacetylo-bakkatyny III (0,07 mmola) w 3 ml metanolu dodano 15 równoważników molowych sproszkowanego Cu(OAc)2 i całość mieszano w ciągu 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i ekstrahowano octanem etylu; fazę organiczną przemyto amoniakiem a następnie wodą do uzyskania odczynu obojętnego i zatężono do suchości. Pozostałość rozpuszczono w 3 ml metanolu i dodano do niej 20 równoważników molowych hydrazyny w postaci 10% roztworu hydrazyny w etanolu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w ciągu 2 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną kontrolując przebieg reakcji za pomocą TLC aż do zaniku reagentów. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i rozcieńczonym kwasem solnym i następnie eks-trahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto wodą suszono i zatężono do suchości; pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 1 : 1 heksan/octan etylu. Otrzymano 29,2 mg β-pirazoliny i 11 mg a-pirazoliny.
Przykład 6. Synteza 13-(N-Boc-fenyloizoserynylo)-l,14-węglano-10-dehydro-10-dezacetylo-bakkatyno III pirazoliny.
Do roztworu 100 mg 1,14-węglanu N-Boc 14-hydroksytaksolu (0,11 mmola) w 3 ml MeOH dodano 10 równoważników molowych świeżo sporządzonego 10% etanolowego roztworu NH2NH2 (1,12 mmolą 0,36 ml roztworu etanolowego). Po 12 godzinach dodano dalsze 10 równoważników molowych (łączna ilość dodanych równoważników molowych: 20). Reakcję kontrolowano za pomocą TLC (Ex-EtOAc 3 : 7). Po 48 godzinach mieszaninę reakcyjną rozcieńczono woda i 2 ml rozcieńczonego HCl, ekstrahowano EtOAc (x3), fazę organiczną przemyto solanką suszono, przesączono, odparowano i rozdzielono metodą CC (Ex-EtOAc 6 : 4 i następnie 5:5), otrzymując 30 mg wyjściowego produktu i 40 mg pochodnej 19-dezacetylowej.
Do roztworu 40 mg pochodnej 10-dezacetylowęj (0,05 mmofa) w 3 ml MeOH dodano 15 równoważników molowych sproszkowanego Cu(OAc2) (0,69 mmola;, 138 mg). Przebieg reakcji kontrolowano za pomocą TLC (Ex-EtOAc 3 : 7). Trwała ona 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i ekstrahowano EtOAc (x3): fazę organiczną przemyto roztworem NH3: H2O 1:5 (x2) a następnie solanką Fazę organiczną odparowano, otrzymując jasnożółte ciało stałe z niemal ilościową wydajnością.
Surowy produkt utleniania za pomocą Cu(OAc)2 rozpuszczono w 2 ml MeOH i dodano do niego 20 równoważników molowych 10% etanolowego roztworu NH2NH2 (0,8 mmolą 0,25 ml roztworu etanolowego). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano wciągu 2 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną kontrolując przebieg reakcji za pomocą TLC (Ex-EtOAc 3 : 7), po czym rozcieńczono ją wodą dodano do niej 2 - 3 ml rozcieńczonego HCl i ekstrahowano EtOAc (x3). Fazę organiczną przemyto solanką suszono, mieszano, przesączono, odparowano i rozdzielono za pomocą CC z Ex-EtOAc 6:4/5: 5, otrzymując 10,5 mg pirazoliny (mieszaniny pochodnych a i β).
Claims (11)
1. Pochodne taksanu o wzorze (1)
(1) w którym Ri i R2 oznaczają atomy wodoru lub Ri oznacza atom wodoru a R2 oznacza grupę hydroksylową, alkoksylową lub acyloksylową, lub Ri i R2 razem tworzą cykliczną grupę węglanową lub cykliczną grupę tiowęglanową o wzorze
R3 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, R4 oznacza atom wodoru lub resztę izoseryny o wzorze (2)
O
Rj . (2)
OH w którym R5 oznacza grupę C1-C5 alkilową lub C2-C3 alkenylową lub resztę fenylową, R6 ma takie samo znaczenie jak R5 lub oznacza grupę t-butoksylową.
2. Związek według zastrz. 1, w którym Ri, R2, R3 i R4 oznaczają atomy wodoru.
3. Związek według zastrz. 1, w którym Ri, R2 i R3 oznaczają atomy wodoru a R4 oznacza resztę o wzorze (2) w którym R5 i Re oznaczają grupy fenylowe.
4. Związek według zastrz. 1, w którym Ri, R2 i R3 oznaczają atomy wodoru a R4 oznacza resztę o wzorze (2), w którym R5 oznacza grupę fenylową a Re oznacza grupę t-butoksylową.
5. Związek według zastrz. 1, w którym Ri, R2 i R3 oznaczają atomy wodoru a R4 oznacza resztę o wzorze (2), w którym R5 oznacza grupę izobutylową a R* oznacza grupę t-butoksylową
6. Związek według zastrz. 1, w którym Ri i R2 razem tworzą cykliczną grupę węglanową, R3 oznacza atom wodoru a R4 oznacza resztę izoseryny, w której R5 oznacza grupę fenylową a Re oznacza grupę t-butoksylową.
185 778
7. Związek według zastrz. 1, wybrany spośród:
- 7-dezoksy-9-dezokso-7-hydrazynyl-9-ylidene-10-dezacetylo-10-dehydrobakkatyny ΙΠ (izomery 7α i 7β);
- 7-dezoksy-9-dezokso-7-hydrazynyl-9-ylideno-l O-dezacetylo-1O-dehydropaclitaksel;
- 13 -(N-BOC-fenyloizoserynylo)-1 O-dezacetylo-10-dehydro-bakkatyny ΙΠ;
- 13-(N-BOC-fenyloizoserynylo)-7-dezoksy-9-dezokso-7-hydrazynyl-9-ylideno-10-dezacetylo-10-dehydrobakkatyny III;
- 13-(N-BOC-3'-izobutyloizoserynylo)-7-dezoksy-9-dezokso-7-hydrazynyl-9-ylideno-l 0dezacetylo-10-dehydrobakkatyny III;
- 1,14-węglan 13-(N-BOC-fenyloizoserynylo)-7-dezoksy-9-dezokso-7-hydrazynyl-9-ylideno-1 O-dezacetylo-10-dehydro-14β-hydroksybakkatyny III;
8. Sposób wytwarzania związków określonych w zastrz. 1, znamienny tym, że wychodzi się z taksanu o wzorze (3) w którym Ri, R2, R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie, i poddaje się go reakcji z hydrazyną w alkoholu.
9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w metanolu.
10. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną związek określony w zastrz. 1 w mieszaninie z odpowiednim nośnikiem.
11. Zastosowanie związków określonych w zastrz. 1 do wytwarzania leku cytotoksycznego i przeciwnowotworowego.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT96MI000942A IT1283633B1 (it) | 1996-05-10 | 1996-05-10 | Derivati tassanici loro sintesi e formulazioni che li contengono |
| PCT/EP1997/002198 WO1997043291A1 (en) | 1996-05-10 | 1997-04-29 | Taxane derivatives, the preparation thereof and formulations containing them |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL329768A1 PL329768A1 (en) | 1999-04-12 |
| PL185778B1 true PL185778B1 (pl) | 2003-07-31 |
Family
ID=11374240
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97329768A PL185778B1 (pl) | 1996-05-10 | 1997-04-29 | Pochodne taksanu, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanie |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5955489A (pl) |
| EP (1) | EP0901492B1 (pl) |
| JP (1) | JP3423002B2 (pl) |
| KR (1) | KR100314382B1 (pl) |
| CN (1) | CN1097055C (pl) |
| AT (1) | ATE220680T1 (pl) |
| AU (1) | AU715748B2 (pl) |
| CA (1) | CA2253912C (pl) |
| CZ (1) | CZ287489B6 (pl) |
| DE (1) | DE69714040T2 (pl) |
| DK (1) | DK0901492T3 (pl) |
| ES (1) | ES2180985T3 (pl) |
| HK (1) | HK1019603A1 (pl) |
| HU (1) | HU224965B1 (pl) |
| IT (1) | IT1283633B1 (pl) |
| NO (1) | NO322266B1 (pl) |
| PL (1) | PL185778B1 (pl) |
| PT (1) | PT901492E (pl) |
| RU (1) | RU2168513C2 (pl) |
| SK (1) | SK282471B6 (pl) |
| WO (1) | WO1997043291A1 (pl) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003026673A (ja) * | 1999-03-05 | 2003-01-29 | Asahi Kasei Corp | 骨形成促進剤 |
| CA2385528C (en) | 1999-10-01 | 2013-12-10 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| ITMI20012186A1 (it) * | 2001-10-19 | 2003-04-19 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione della 14-beta-idrossi-baccatina iii-1,14-carbonato |
| ITMI20012185A1 (it) * | 2001-10-19 | 2003-04-19 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione della 14beta-idrossi-baccatina iii-1,14-carbonato |
| EP1883627B1 (en) | 2005-05-18 | 2018-04-18 | Pharmascience Inc. | Bir domain binding compounds |
| NZ572836A (en) | 2006-05-16 | 2011-12-22 | Pharmascience Inc | Iap bir domain binding compounds |
| ES2389518T3 (es) | 2008-01-18 | 2012-10-26 | Indena S.P.A. | Formas sólidas de ortataxel |
| SG10201501095WA (en) | 2010-02-12 | 2015-04-29 | Pharmascience Inc | Iap bir domain binding compounds |
| CN113603660B (zh) * | 2021-09-02 | 2024-01-05 | 无锡紫杉药业有限公司 | 一种10-羰基多西他赛的制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2601785B1 (fr) * | 1986-07-15 | 1989-07-28 | Telecommunications Sa | Dispositif de reserve pour cable a fibre optique et le procede de mise en oeuvre |
| FR2601675B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US5393886A (en) * | 1993-05-05 | 1995-02-28 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Intermediates for the synthesis of anthrapyrazolone anticancer agents |
| IT1275936B1 (it) * | 1995-03-17 | 1997-10-24 | Indena Spa | Derivati della 10-deacetilbaccatina iii e della 10-deacetil-14b- idrossibaccatina iii loro metodo di preparazione e formulazioni |
| IT1275435B (it) * | 1995-05-19 | 1997-08-07 | Indena Spa | Derivati della 10-desacetil-14beta-idrossibaccatina iii,loro metodo di preparazione e formulazioni che li contengono |
-
1996
- 1996-05-10 IT IT96MI000942A patent/IT1283633B1/it active IP Right Grant
-
1997
- 1997-04-29 CN CN97194491A patent/CN1097055C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-29 WO PCT/EP1997/002198 patent/WO1997043291A1/en active IP Right Grant
- 1997-04-29 SK SK1539-98A patent/SK282471B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-04-29 HU HU9903649A patent/HU224965B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-04-29 CA CA002253912A patent/CA2253912C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-29 ES ES97922918T patent/ES2180985T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-29 DE DE69714040T patent/DE69714040T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-29 PL PL97329768A patent/PL185778B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-04-29 JP JP54044497A patent/JP3423002B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-29 KR KR1019980709041A patent/KR100314382B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-04-29 AU AU28886/97A patent/AU715748B2/en not_active Ceased
- 1997-04-29 DK DK97922918T patent/DK0901492T3/da active
- 1997-04-29 EP EP97922918A patent/EP0901492B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-29 CZ CZ19983619A patent/CZ287489B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-04-29 US US09/155,959 patent/US5955489A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-29 AT AT97922918T patent/ATE220680T1/de active
- 1997-04-29 PT PT97922918T patent/PT901492E/pt unknown
- 1997-04-29 RU RU98122311/04A patent/RU2168513C2/ru not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-11-06 NO NO19985187A patent/NO322266B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-10-27 HK HK99104797A patent/HK1019603A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3217156B2 (ja) | 新規なフリル及びチエニル置換されたタキサン及びそれらを含有する薬剤組成物 | |
| US5756776A (en) | Semi-synthetic taxanes with anti-tumoural activity | |
| DE69329327T2 (de) | 6,7-veränderte Paclitaxele | |
| JP3217155B2 (ja) | 新規なアルコキシ置換されたタキサン及びそれらを含有する薬剤組成物 | |
| US5821263A (en) | Sulfenamide taxane derivatives | |
| PL179587B1 (pl) | Nowe pochodne taksanu i sposób wytwarzania nowych pochodnych taksanu PL PL PL PL PL PL PL PL | |
| KR100388877B1 (ko) | 10-데아세틸바카틴Ⅲ과10-데아세틸-14β-하이드록시바카틴Ⅲ 유도체, 그들의제조 방법 및 그들을 함유한 약제학적 조성물 | |
| PL185778B1 (pl) | Pochodne taksanu, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanie | |
| US5763477A (en) | Taxane derivatives from 14-β-hydroxy-10 deacetylbaccatin III | |
| EP0862563B1 (en) | 10-deacetyl-14beta-hydroxybaccatine iii derivatives, a process for the preparation thereof and formulations containing them | |
| RU2419622C2 (ru) | Производные таксола с противоопухолевой активностью | |
| RU2320652C2 (ru) | Производные таксана, функционализированные по 14-положению, и способ их получения | |
| EP0747372A1 (en) | Taxane derivatives from 14-beta-hydroxy-10 deacetybaccatin III | |
| EP1099696A2 (en) | Preparation of oxazolidine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20140429 |