SK282471B6 - Taxánové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie - Google Patents
Taxánové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie Download PDFInfo
- Publication number
- SK282471B6 SK282471B6 SK1539-98A SK153998A SK282471B6 SK 282471 B6 SK282471 B6 SK 282471B6 SK 153998 A SK153998 A SK 153998A SK 282471 B6 SK282471 B6 SK 282471B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- taxane derivatives
- deacetyl
- iii
- general formula
- Prior art date
Links
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 title claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 claims abstract 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- -1 t-butoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N DL-isoserine Natural products NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000411 inducer Substances 0.000 abstract description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 abstract 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 6
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 6
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 5
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 150000003219 pyrazolines Chemical class 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- GBHCABUWWQUMAJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinoethanol Chemical compound NNCCO GBHCABUWWQUMAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 description 2
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 description 2
- YWLXLRUDGLRYDR-LUPIKGFISA-N 7-epi-10-deacetylbaccatin iii Chemical group O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-LUPIKGFISA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 150000004579 taxol derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Substances CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000002634 anti-blastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- BGWLHUWKSUTDBS-UHFFFAOYSA-N naphtho[2,3-e]indazol-1-one Chemical class C1=CC=CC2=CC3=C4C(=O)N=NC4=CC=C3C=C21 BGWLHUWKSUTDBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/18—Bridged systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Deriváty taxánu všeobecného vzorca (I), v ktorom jednotlivé symboly majú špecifický význam, majú protinádorovú aktivitu inhibujúcu bunkovú proliferáciu normálnych alebo nádorovo odolných bunkových línií a sú silnými apoptosis induktormi. Používajú sa na prípravu farmaceutických prostriedkov s cytotoxickým a protinádorovým účinkom.ŕ
Description
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka taxánových derivátov pripravovaných z 10-deacetylbakatínu III, 14-hydroxy-10-deacetylbakatínu III, 19-hydroxy-10-deacetylbakatínu III a ich esterov na C]3, reakciou príslušných 10-dehydro-derivátov s hydrazínom, hydroxylamínom a ich derivátmi.
Doterajší stav techniky
EP 253738 opisuje taxolové deriváty, ktoré nesú hydroxy ly v polohe 10 a 7 a keto v polohe 9, ktorých deriváty môžu byť substituované izoserínovým zvyškom v polohe 13; WO 94/25441 uverejňuje antrapyrazolóny, ktoré sa môžu použiť ako protirakovinové prostriedky, a spôsob ich syntézy; „Joumal of the Američan Chemical Society“, ročník 93 č. 9, strany 2325 až 2327, opisuje izoláciu a charakterizáciu taxolových derivátov, ktoré majú protinádové vlastnosti.
v ktorom R5 je C|-5 alkyl alebo fenyl,
R6 má rovnaký významy ako R5 alebo je terc.butoxyskupina.
Arylová skupina je výhodne fenylová skupina. Alkoxyskupina je výhodne metoxy alebo etoxyskupina. Acyloxyskupina je výhodne acetoxyskupina.
Zlúčeniny vzorca (I) sa pripravujú z taxánu ako východiskovej zlúčeniny vzorca (III)
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú zlúčeniny obsahujúce pyrazolínovú skupinu s C7 až C9 atómami uhlíka. Estery na C13 s izoserínovými reťazcami funkcionalizovanými na C3' a na NH majú cytotoxickú aktivitu na bunkových líniách najbežnejších ľudských nádorov, ako aj in vivo protirakovinovú aktivitu. Zlúčeniny podľa vynálezu sú účinnými cytotoxickými činidlami, najmä aktívnymi na bunkách odolných proti známym antiblastikám a sú silnými apoptosis induktormi na týchto bunkových líniách, ktorých aktivita je významne dôležitá v onkologickej terapii.
Deriváty podľa tohto vynálezu majú nasledujúci všeobecný vzorec (I)
kde R1 a R2 sú atómy vodíka alebo spolu tvoria cyklickú karbonyldioxyskupinu vzorca
Ac znamená acetyl,
R3 je vodík,
R4 je vodík alebo izoserínový zvyšok vzorca (II)
(H), v ktorom R1, R2, R3 a R4 boli definované, reakciou s hydrazínom v alkoholoch, výhodne v metanole.
Reakcia poskytne dva diastereoméry v α a β na C7, ktoré sa môžu oddeliť frakčnou kryštalizáciou alebo výhodnejšie chromatografiou použitím napríklad stĺpca silikagélu a zmesí octanu etylnatého a hexánu ako eluentov. V reakcii s hydrazínom sa izomér β tvorí výhodne v pomere okolo 8 : 2. Z toho dôvodu dve izoméme formy sú tiež predmetom tohto vynálezu. Reakcia môže byť použitá aj na bakatín III, ktorý má vzorec
kde R1, R3 a R4 znamenajú atóm vodíka, a R2 znamená COCH3, alebo 14^-hydroxybakatín III alebo zodpovedajúce uhľovodíky, alebo tiouhľovodíky pripravené reakciou s fosgénom alebo tiofosgénom v pyridíne (talianska prihláška vynálezu MI95A000533 a MI95001022), taktiež na produkty už esterifikované na C13, ako napríklad paclitaxel so vzor
OAc
f 0 | |
10j^ | / °H |
\A-4 7 | |
A | B / \ |
/ N | c 1 |
/1 i | ξ V-—-—x. |
OH í | H /\d\ |
OBz A 4 v— AcO |
ďalej cefalomanín, docetaxel a ich polosyntetické analógy. Po odstránení acetátu na C1() spracovaním s hydrazínom v metanole sa uvedené produkty okysličia s octanom meďnatým na 10-dehydro deriváty (pozri talianske prihlášky
SK 282471 Β6 vynálezu uvedené skôr), ktoré sú priamo konvertované na zodpovedajúce pyrazolínové deriváty spracovaním s hydrazínom. Získané výťažky sú veľmi kvantitatívne v rôznych krokoch. Pyrazolínové deriváty sa môžu použiť samotné a majú aktivitu porovnateľnú alebo vyššiu než východiskové produkty, čo sa týka cytotoxicity. Získané pyrazolínové deriváty sa môžu zmeniť na dihydro-deriváty katalytickou hydrogenáciou alebo sa môžu odvodiť na dusíku.
Cytotoxicita niektorých pripravovaných zlúčenín bude ozrejmená pomocou príkladov.
Tabuľka - IC5() zlúčenín 2, 4, 5, 6 paclitaxelu a docetaxelu na normálnej vaječníkovej bunkovej línii a na rezistentnej adriamycínovej línii.
Línia MDA | IC50 (nM) Línia MCF7-ADR, | |
Paclitaxel | 2,4 | 2600 |
Docetaxel Zlúčenina z | 0,8 | 700 |
príkladu 2 Zlúčenina z | 3,1 | 600 |
príkladu 4 Zlúčenina z | 1,2 | 264 |
príkladu 5 Zlúčenina z | 1,4 | 190 |
príkladu 6 | 2,1 | 102 |
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu výhodne obsahujú zlúčeniny s reťazcom na C13 modifikované v porovnaní s paclitaxelom a docetaxelom, v ktorom fenylizoserínový fenyl bol substituovaný s izobutyl-, izobutenyl- alebo propenylskupinou.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť zahrnuté v konvenčných farmaceutických prostriedkoch, ako napríklad v roztokoch aktívnej zložky v polyoxyetylénovom ricínovom oleji, bez kovových katiónov ovplyvňujúcich stabilitu aktívnych zložiek a ich kardiotoxicitu alebo v prostriedkoch obsahujúcich ďalšie vehikulá, ako napríklad polysorbáty alebo fosfolipidy, lipozómy tvorené fosfolipidmi. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť základom spoločne s cyklodextrínovými oligomérmi, najmä s β a γ cyklodextrínom alebo s farmaceutický prijateľnými kyselinami, vo vodnom prostredí. Nasledujúce príklady ilustrujú vynález.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Syntéza 10-deacetyl-10-dehydrobakatín III 2- alebo β-pyrazolínu
Suspenzia 10-deacetyl-10-dehydrobakatínu III (1 g, 1,845 mmol) v 15 ml metanolu sa pridala k 11,7 ml 10 % roztoku hydrazínu (31,5 mmólov). Suspenzia sa refluxovala a po 10 minútach sa stala čistou. Reakcia sa kontrolovala pomocou TLC na silikagéli pozorovaním úbytku 10-deacetyl-10-dehydrobakatínu III. (CHC13-Acetónitril 2 : 1). Po 2 hodinách sa reakčná zmes zriedila s H2O skyslenou s HCI (100 ml) a extrahovala sa s EtOAc. Organická fáza sa sušila na Na2SO4 koncentrovaním do sucha. Zvyšok sa čistil pomocou chromatografie na stĺpci silikagélu (40 g silikagélu, elučné činidlo hexán-octan etylnatý 1:1). Získalo sa 687 mg β pyrazolínu a 208 mg a pyrazolínu, ktoré majú nasledujúce fyzikálno-chemické a spektroskopické vlastnosti:
β pyrazolín: teplota topenia 195 °C, MS+ 538, ‘H-NMR (CDClj) H2 5,80 d J 8,6, H3 3,16 d J 8,6, H5 5,04 dd J 9,5/4,5, H6a 2,43 ddd J 13,5/9,5/4,5, H6 2,20 dd J 13,5/13,5/4,5, H7 4,20 ddd J 15,5/4,5/3,0, H13 4,69, H14 2,34 m, H16 1,23 s, H17 1,15 s, H18 1,66 s, H19 1,50 s, H20a 4,47 d, J 8,6, H20b 4,33 d J 8,6, NH 6,44 br s, OH 2,33 brs/i, 87brs, Ac 2,26 s, Bz 8,14 brd 6,7.
α pyrazolín: teplota topenia 219 až 222 °C, MS 538, 'H-NMR (CDClj) H2 6,04 d J 6,0, H3 3,71 d J 6,0, H5 4,93 br d J 2,5, H6 2,06 td J 14,0/14,0/2,5, 6' 1,85 m, H7 4,39 dd J 14,0/4,2, H13 4,79 br dd J 10,0/6,5, 14a 2,46 dd J 15,0/10,0, 14b 1,88 dd J 15,0/6,5, H16 1,33 s, H17 1,23 s, Hl 8 1,74 brs, H19 1,70 s, H2O 4,38 s, NH 6,34 brs, OH 2,63/2,00, Ac 2,36s, Bz 8,12 brd, /,6.
Príklad 2
Syntéza 10-deacetyl-10-dehydro-paclitaxel pyrazolínu
400 mg 10-dehydro-paclitaxelu (0,49 mmólov) sa rozpustilo v 10 ml metanolu a pridalo sa 10 mol ekvivaletného roztoku NH2NH2 (4,9 mol, 1,5 ml) pripraveného zriedením 1 ml čistého NH2NH2 v 10 ml metanolu. Po 2 hodinách sa reakčná zmes zriedila s vodou a 3 ml zriedenej HCI a extrahovala s octanom etylnatým. Organická fáza sa naopak premyla, potom sušila nad síranom sodným a odparila do sucha. Zvyšok sa chromatografoval cez 10 g silikagélu vyluhovaním so zmesou hexán/octan etylnatý 1:1, čím sa získali frakcie obsahujúce paclitaxel β pyrazolínu. Získalo sa 250 mg zlúčeniny s nasledujúcimi vlastnosťami: teplota topenia 190 ’C, MS 823 (M4 NH4)+ a Ή-NMR a ”C-NMR v zhode so štruktúrou.
Príklad 3
Syntéza 10-dehydro-13-(N-Boc-fenylizoserinyl)-10-deacetylbakatínu III g docetaxelu sa rozpustil v 50 ml suchého metanolu a počas miešania sa pridal k 3,71 g jemne mletého octanu meďnatého, reakčná zmes sa miešala počas 6 hodín pri teplote miestnosti. Nerozpustený octan meďnatý sa odfiltroval a roztok sa zriedil s vodou a extrahoval s octanom etylnatým. Organická fáza sa naopak premyla s rozriedeným roztokom amoniaku, potom sa sušila a koncentrovala do sucha. Získala sa bledožltá hmota z 85 % výťažku, zodpovedaj úceho 10-dehydro-13 -(N-Boc-fenylizoserinyl)-10-deacetylbakatínu III. M4 801.
Príklad 4
Syntéza 13-(N-Boc-fenylizoserinyl)-10-dehydro-10-deacetylbakatín III pyrazolínu
390 mg 10-dehydro-13-(N-Boc-fenylizoserinyl)-10-deacetylbakatínu III (0,49 mmol) sa rozpustilo v 10 ml metanolu a pridalo sa k roztoku 10 mol ekvivalentného NH2NH2 (4,9 mmol, 1,5 ml), pripraveného zriedením 1 ml čistého NH2NH2 v 10 ml metanolu. Po 2 hodinách sa reakčná zmes zriedila s vodou a 3 ml zriedenej HCI a extrahovala sa s octanom etylnatým. Organická fáza sa naopak premyla, sušila sa nad síranom sodným a odparila do sucha. Zvyšok sa chromatografoval cez 10 g silikagélu vyluhovanim so zmesou hexán/octan etylnatý 1:1, získaním frakcii obsahujúcich docetaxel β pyrazolínu. Získalo sa 280 mg zlúčeniny, ktorá má nasledujúce vlastnosti: teplota topenia 190 ’C,
MS 823 (M* NH4)+ a *H-NMR a 13C-NMR v zhode so štruktúrou.
Príklad 5
Syntéza 13-(N-Boc-3'-izobutyl)-izoserinyl-1O-dehydrobakatín III pyrazolínu
Roztok 100 mg 13-(N-Boc-3'-izobutyl)-izoserinyl-bakatínu III (0,12 mmol) v 2 ml etanolu sa pridal k 10 mol ekvivalentného 10 % roztoku hydrazínového etanolu, čerstvo pripraveného (1,2 mmol, 0,38 ml etanolového roztoku), potom sa pridalo 15 mol ekvivalentného hydrazinu v dvoch za sebou idúcich periódach, v 12 h intervaloch. Po troch dňoch sa deacetylačná reakcia dokončila a zmes sa zriedila s vodou a 2 ml zriedenej HC1 a celá sa extrahovala s octanom etylnatým. Organická fáza sa premyla s vodou až kým sa nestala neutrálnou, potom sa sušila a koncentrovala do sucha Zvyšok sa chromatografoval cez stĺpcec silikagélu vyluhovaním so zmesou octanu etylnatého/hexánu 4 : 6. Získalo sa 67 mg 13-(N-Boc-3'-izobutyl)-izoserinyl10-deacetylbakatínu III.
Roztok 57 mg 13-(N-Boc-3'-izobutyl)-izoserinyl-10-deacetylbakatínu III (0,07 mmol) v 3 ml metanolu sa pridal k 15 mol ekvivalentného práškového Cu(OAc)2 a celý sa miešal počas 6 hodín. Reakčná zmes sa zriedila s vodou a extrahovala s octanom etylnatým, organická fáza sa premyla s amoniakom, potom s vodou, až kým sa zneutralizovala a koncentrovala sa do sucha. Zvyšok sa rozpustil v 3 ml metanolu a pridalo s 20 mol ekvivalentného 10 % roztoku etanol hydrazinu. Reakčná zmes sa refluxovala počas dvoch hodín, kontrolovaním reakcie pomocou TLC až kým reagcnty zmizli. Reakčná zmes sa zriedila s vodou a zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a potom sa extrahovala s octanom etylnatým. Organická fáza sa premyla s vodou, sušila a koncentrovala do sucha, zvyšok sa chromatografoval na silikagéli vyluhovaním s hexánom/octan etylnatým 1:1. Získalo sa 29,2 mg β pyrazolínu a 11 mg a pyrazolínu.
Príklad 6
Syntéza 13 -(N-Boc-fcnylizoserinyl)-1,14-karbonyldioxy-10-dehydro-10-deacetylbakatín III pyrazolínu
Roztok 100 mg N-Boc-14-hydroxytaxol-l,14-karbonyldioxydu (0,11 mmol) v 3 ml MeOH sa pridal k 10 mol ekvivalentného čerstvo pripraveného 10 % etanolového roztoku NH2NH2 (1,12 mmol, 0,36 ml etanolového roztoku). Po 12 hodinách sa pridalo ďalších 10 mol ekvivalentného (celkovo mol ekvivalentného pridaného: 20). Reakcia sa kontrolovala pomocou TLC (Ex-EtOAc 3 : 7). Po 48 hodinách sa reakčná zmes zriedila s vodou a 2 ml zriedenej HC1, extrahovala sa s EtOAc (trikrát), organická fáza sa premyla so soľný roztokom, sušila sa, filtrovala sa, odparovala a oddelila pomocou CC (Ex-EtOAc 6:4a potom 5.5) a získalo 30 mg východiskového produktu a 40 mg 10-deacetyl derivátu.
Roztok 40 mg 10-deacetyl derivátu (0,05 mmol) v 3 ml MeOH sa pridal k 15 mol ekvivalentného práškového Cu(OAc)2 (0,69 mmol, 138 mg). Reakcia sa kontrolovala pomocou TLC (Ex-EtOAc 3:7), ktorá trvala 24 hodín. Reakcia sa zriedila s vodou a extrahovala s EtOAc (trikrát), organická fáza sa premyla s roztokom NH3 : H2O 1 : 5 (dvakrát) a potom so soľným roztokom. Organická fáza sa odparila a získala sa bledožltá hmota vo veľmi kvantitatívnom výťažku.
Surový produkt z oxidácie s Cu(OAc)2 sa rozpustil v 2 ml MeOH a pridal sa k 20 ml ekvivalentného etanolového roztoku 10 % NH2NH2 (0,8 mmol, 0,25 ml etanolového roztoku). Reakčná zmes sa refluxovala počas 2 hodín, reakcia sa kontrolovala pomocou TLC (Ex-EtOAc 3 : 7), potom sa zriedila s vodou, pridala sa k 2 až 3 ml zriedenej HC1 a extrahovala s EtOAc (trikrát). Organická fáza sa premyla so soľným roztokom, sušila sa, miešala, filtrovala, odparovala a oddelila sa pomocou CC s Ex-EtOAc 6 : 4/5 : 5 a získalo sa 10,5 mg pyrazolu (a a β zmes).
Použité skratky:
Ac - acetyl
AcO - acetoxyskupina
Boe - terc-butyloxykarbonyl
CC - stĺpcová chromatogratia
EtOAc - etylacetát
Ex - extrakt
Ph - fenyl
TLC - tenkovrstvová chromatografia
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Taxánové deriváty všeobecného vzorca (I) kde R1 a R2 sú atómy vodíka alebo spolu tvoria cyklickú karbonyldioxyskupinu vzorcaAc znamená acetyl,R3 je vodík,R4 je vodík alebo izoserínový zvyšok vzorca (II) v ktorom R3 je Ci-5 alkyl alebo fenyl,R6 má rovnaký významy ako Rs alebo je terc.butoxyskupina.
- 2. Taxánové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorých R1, R , R3 a R4 sú atómy vodíka.
- 3. Taxánové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 2, v ktorých R1, R2 a R3 sú atómy vodíka a R4 je zvyšok vzorca (II), v ktorom R5 a R6 sú fenyl.
- 4. Taxánové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorých R1, R2 a R3 sú atómy vodíka a R4 je zvyšok vzorca (II), v ktorom R5 je fenyl a R6 je terc.butoxyskupina.
- 5. Taxánové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorých R1, R2 a R3 sú atómy vodíka a R4 je zvyšok vzorca (II), v ktorom R3 je izobutyl a R6 je terc.butoxyskupina.
- 6. Taxánové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktoiých R1 a R2 spolu tvoria cyklickú karbonyldioxyskupinu, R3 je atóm vodíka a R4 je izoserínový zvyšok vzorca (II), v ktorom R3 je fenyl a R6 je terc.butoxyskupina.
- 7. Taxánové deriváty podľa nároku 1, vybrané zo skupiny:7-dcoxy-9-deoxo-7-hydrazinyl-9-ylidén-10-deacetyl-10-dehydrobakatin III (7a a 7β izoméry),7-deoxy-9-deoxo-7-hydrazinyl-9-y lidén-10-deacetyl-10-dehydropaclitaxel,13 -(/V-Boc-feny lizoserinyl)-10-deacetyl-10-dehydrobakatin III,13-(/7-Boc-fenylizoserinyl)-7-deoxy-9-deoxo-7-hydrazinyl-9-y lidén-10-deacetyl-1O-dehydrobakatín III, 13-(Aľ-Boc-3'-izobutylizoserinyl)-7-deoxy-9-deoxo-7-hydrazinyl-9-ylidén-10-deacetyl-10-dehydrobakatín III, 13-(2V-Boc-fenylizoserinyl)-7-deoxy-9-deoxo-7-hydrazinyl-9-ylidén- 10-deacetyl-10-dehydro- 14p-hydroxybakatín 111-1,14-karbonyldioxy.
- 8. Spôsob prípravy taxánových derivátov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že na východiskové taxány vzorca (III) v ktorom R1, R2, R3 a R4 majú význam uvedený v nároku 1, sa pôsobí hydrazínom v alkoholoch.
- 9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa t ý m , že sa uskutočňuje v metanole.
- 10. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje ako aktívnu zložku taxánové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 spolu s farmaceutickým nosičom.
- 11. Použitie taxánových derivátov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na prípravu farmaceutických prostriedkov s cytotoxickým a protinádorovým účinkom.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT96MI000942A IT1283633B1 (it) | 1996-05-10 | 1996-05-10 | Derivati tassanici loro sintesi e formulazioni che li contengono |
PCT/EP1997/002198 WO1997043291A1 (en) | 1996-05-10 | 1997-04-29 | Taxane derivatives, the preparation thereof and formulations containing them |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK153998A3 SK153998A3 (en) | 1999-04-13 |
SK282471B6 true SK282471B6 (sk) | 2002-02-05 |
Family
ID=11374240
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1539-98A SK282471B6 (sk) | 1996-05-10 | 1997-04-29 | Taxánové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5955489A (sk) |
EP (1) | EP0901492B1 (sk) |
JP (1) | JP3423002B2 (sk) |
KR (1) | KR100314382B1 (sk) |
CN (1) | CN1097055C (sk) |
AT (1) | ATE220680T1 (sk) |
AU (1) | AU715748B2 (sk) |
CA (1) | CA2253912C (sk) |
CZ (1) | CZ287489B6 (sk) |
DE (1) | DE69714040T2 (sk) |
DK (1) | DK0901492T3 (sk) |
ES (1) | ES2180985T3 (sk) |
HK (1) | HK1019603A1 (sk) |
HU (1) | HU224965B1 (sk) |
IT (1) | IT1283633B1 (sk) |
NO (1) | NO322266B1 (sk) |
PL (1) | PL185778B1 (sk) |
PT (1) | PT901492E (sk) |
RU (1) | RU2168513C2 (sk) |
SK (1) | SK282471B6 (sk) |
WO (1) | WO1997043291A1 (sk) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003026673A (ja) * | 1999-03-05 | 2003-01-29 | Asahi Kasei Corp | 骨形成促進剤 |
CA2385528C (en) | 1999-10-01 | 2013-12-10 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
ITMI20012185A1 (it) | 2001-10-19 | 2003-04-19 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione della 14beta-idrossi-baccatina iii-1,14-carbonato |
ITMI20012186A1 (it) | 2001-10-19 | 2003-04-19 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione della 14-beta-idrossi-baccatina iii-1,14-carbonato |
CA2607940C (en) | 2005-05-18 | 2009-12-15 | Aegera Therapeutics Inc. | Bir domain binding compounds |
BRPI0711591A2 (pt) | 2006-05-16 | 2011-11-16 | Aegera Therapeutics Inc | composto de ligação de domìnio bir da iap |
ES2389518T3 (es) | 2008-01-18 | 2012-10-26 | Indena S.P.A. | Formas sólidas de ortataxel |
SG182724A1 (en) | 2010-02-12 | 2012-08-30 | Pharmascience Inc | Iap bir domain binding compounds |
CN113603660B (zh) * | 2021-09-02 | 2024-01-05 | 无锡紫杉药业有限公司 | 一种10-羰基多西他赛的制备方法 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2601785B1 (fr) * | 1986-07-15 | 1989-07-28 | Telecommunications Sa | Dispositif de reserve pour cable a fibre optique et le procede de mise en oeuvre |
FR2601675B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
US5393886A (en) * | 1993-05-05 | 1995-02-28 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Intermediates for the synthesis of anthrapyrazolone anticancer agents |
IT1275936B1 (it) * | 1995-03-17 | 1997-10-24 | Indena Spa | Derivati della 10-deacetilbaccatina iii e della 10-deacetil-14b- idrossibaccatina iii loro metodo di preparazione e formulazioni |
IT1275435B (it) * | 1995-05-19 | 1997-08-07 | Indena Spa | Derivati della 10-desacetil-14beta-idrossibaccatina iii,loro metodo di preparazione e formulazioni che li contengono |
-
1996
- 1996-05-10 IT IT96MI000942A patent/IT1283633B1/it active IP Right Grant
-
1997
- 1997-04-29 PL PL97329768A patent/PL185778B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-04-29 DK DK97922918T patent/DK0901492T3/da active
- 1997-04-29 EP EP97922918A patent/EP0901492B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-29 WO PCT/EP1997/002198 patent/WO1997043291A1/en active IP Right Grant
- 1997-04-29 CA CA002253912A patent/CA2253912C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-29 JP JP54044497A patent/JP3423002B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-29 SK SK1539-98A patent/SK282471B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-04-29 CZ CZ19983619A patent/CZ287489B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-04-29 PT PT97922918T patent/PT901492E/pt unknown
- 1997-04-29 DE DE69714040T patent/DE69714040T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-29 HU HU9903649A patent/HU224965B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-04-29 CN CN97194491A patent/CN1097055C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-29 US US09/155,959 patent/US5955489A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-29 AU AU28886/97A patent/AU715748B2/en not_active Ceased
- 1997-04-29 KR KR1019980709041A patent/KR100314382B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-04-29 ES ES97922918T patent/ES2180985T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-29 RU RU98122311/04A patent/RU2168513C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-04-29 AT AT97922918T patent/ATE220680T1/de active
-
1998
- 1998-11-06 NO NO19985187A patent/NO322266B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-10-27 HK HK99104797A patent/HK1019603A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3217156B2 (ja) | 新規なフリル及びチエニル置換されたタキサン及びそれらを含有する薬剤組成物 | |
US5411984A (en) | Water soluble analogs and prodrugs of taxol | |
US5319112A (en) | Method for the conversion of cephalomannine to taxol and for the preparation of N-acyl analogs of taxol | |
US5756776A (en) | Semi-synthetic taxanes with anti-tumoural activity | |
CZ284265B6 (cs) | Deriváty baccatinu III | |
US5470866A (en) | Method for the conversion of cephalomannine to taxol and for the preparation of n-acyl analogs of taxol | |
JPH05239044A (ja) | 新規なアルコキシ置換されたタキサン及びそれらを含有する薬剤組成物 | |
JPH08502995A (ja) | フリルまたはチエニルカルボニル置換タキサンおよびそれを含有する薬剤組成物 | |
NZ244457A (en) | Substituted taxanes and antineoplastic compositions | |
CZ286959B6 (en) | Taxane, process of its preparation and pharmaceutical preparation containing thereof | |
US5750562A (en) | 10-deacetylbaccatine III and 10-deacetyl 14β-hydroxybaccatine III derivatives, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
US5356928A (en) | Cytotoxic agents | |
EP1669358A1 (en) | Cytotoxic agents comprising new taxanes | |
SK282471B6 (sk) | Taxánové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie | |
US5449790A (en) | Preparation of 10-deacetylbaccatin III and 7-protected-10-deacetylbaccatin III derivatives from 10-deacetyl taxol A, 10-deacetyl taxol B, and 10-deacetyl taxol C | |
JPH11501931A (ja) | セファロマンニンエポキシド、その類似体およびそれらの製造方法 | |
JP2008533074A (ja) | 抗腫瘍活性を有する半合成タキサン誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20140429 |