JP2008533074A - 抗腫瘍活性を有する半合成タキサン誘導体 - Google Patents
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Abstract
本発明は細胞毒性活性を有し、腫瘍の治療用に注射または経口経路で投与しうる一般式１の新規セコタキサン誘導体を開示する。
Description
本発明は細胞毒性活性を有する新規セコタキサン誘導体を開示する。
（発明の背景）
タキサン骨格テルペン類、特にパクリタキセル、タキソテールおよびオルタタキセル(ｏｒｔａｔａｘｅｌ)が広い抗腫瘍活性スペクトルを有することは既知である。しかし、これらの薬剤、特にタキソールの使用は経口バイオアベイラビリティの低さ、望ましくない副作用および急速な耐性の発生に主に起因するいくつかの欠点がある。これらの理由により、経口バイオアベイラビリティが改善され、副作用が減少し、耐性の出現を回避できる新規タキサン誘導体の開発には高い重要性がある。
タキサン骨格テルペン類、特にパクリタキセル、タキソテールおよびオルタタキセル(ｏｒｔａｔａｘｅｌ)が広い抗腫瘍活性スペクトルを有することは既知である。しかし、これらの薬剤、特にタキソールの使用は経口バイオアベイラビリティの低さ、望ましくない副作用および急速な耐性の発生に主に起因するいくつかの欠点がある。これらの理由により、経口バイオアベイラビリティが改善され、副作用が減少し、耐性の出現を回避できる新規タキサン誘導体の開発には高い重要性がある。
ＷＯ９６／０３３９４は、文献においてＩＤＮ５３９０、(Ａ)として既知であり、有利な薬物動態学的および薬力学的プロフィールを特徴とするセコタキサンを開示している。
前記分子は、細胞増殖周期中のチューブリン脱重合を阻害する能力に関連する細胞毒性作用を示す。近年の研究で、チューブリンＩに対する前記分子の親和性およびその発現が耐性の発生に明らかに関連するチューブリンＩＩＩに対する並外れた特異性が明らかとなっている。前記特徴はＩＤＮ５３９０に、医療行為において通常使用されているタキサン類をしのぐ治療上の利益を付与する。
（発明の開示）
本発明は、有益な薬物動態学的および薬力学的特徴を有する一般式１のＩＤＮ５３９０の類似体、セコタキサン誘導体を開示する。
本発明は、有益な薬物動態学的および薬力学的特徴を有する一般式１のＩＤＮ５３９０の類似体、セコタキサン誘導体を開示する。
一般式１
式中、ＲおよびＲ1は、同じまたは異なっていてよく、水素、直鎖もしくは分枝のＣ1〜Ｃ6アルキル、メチルチオメチルまたはＣ1〜Ｃ6アシルであり、但し、Ｒが水素またはアシルである場合Ｒ1は水素またはアシルであってはならず、逆もまた同じであり；
Ｒ2は水素、メトキシ、フッ素、塩素、臭素であり；
Ｒ3は水素、またはＲ4と一緒になってカルボニルもしくはチオカルボニル基を形成し；
Ｘは水素、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｎ3、−ＯＲ4、ＮＨＲ4である。
Ｒ2は水素、メトキシ、フッ素、塩素、臭素であり；
Ｒ3は水素、またはＲ4と一緒になってカルボニルもしくはチオカルボニル基を形成し；
Ｘは水素、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｎ3、−ＯＲ4、ＮＨＲ4である。
式１のタキサン類は、ＩＤＮ５３９０から直接、または７位および９位ヒドロキシルへの官能性付与により式２の化合物から調製することができる。
一方、式１の誘導体は式３の新規シントン
（式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、前記定義のとおり）を１３位で式４の酸の活性化誘導体でエステル化することにより調製できる。
式３のシントンは、１０−デアセチルバッカチン、１４−β−ヒドロキシ−１０−デアセチルバッカチンまたは式５の中間体から、ＷＯ９６／０３３９４において開示のとおりの還元的切断に続き式４の酸の活性化誘導体での１３位のエステル化ならびにＲおよびＲ1基の導入により容易に得ることができる。
他方、式５のシントンはＷＯ０４／０２４７０６において開示のとおり１０−デアセチルバッカチンを修飾することにより調製することができる。
式４の酸はＷＯ０１／０２４０７において記載のとおり得ることができる。
以下の表に本発明のいくつかの化合物の細胞毒性データを示す。
本発明の誘導体が、耐性細胞に対して親化合物ＩＤＮ５３９０よりも高い細胞毒性活性を有することは明らかである。さらに重要なことに、これらの誘導体は野生型細胞についての活性を保持していて耐性腫瘍の細胞についての効果が増大している。従って、交差耐性指数は著しく低下している。
本発明の化合物は、既知の技術によって既知のタキサン類で使用されているのと同様または低い投与量において、非経口または経口投与用の慣用医薬製剤における配合に適している。
実施例
一般的実験手順
ＩＲスペクトルは、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＤＲ ８００１分光光度計で記録した
ＭＳ(ＥＳＩ)は、ＶＧ ７０７０ ＥＱ分析計で行った
1Ｈ−および13Ｃ ＮＭＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒ ＤＲＸ−５００(それぞれ５００および１２５ＭＨｚ)またはＢｒｕｋｅｒ ＤＲＸ−３００(３００ＭＨｚ)で記録した。溶媒シグナル(ＣＨＣｌ3／ＣＤＣｌ3、７．２７／７６．９ｐｐｍ)を内部標準として使用した
シリカゲル６０(７０−２３０メッシュ、Ｍｅｒｃｋ)をオープンクロマトグラフィーカラム(ＣＣ)に使用した
ＣＨ2Ｃｌ2およびトリエチルアミンはＣａＨ2から蒸留することにより乾燥させた
有機相はＮａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で蒸発した。
一般的実験手順
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ＣＨ2Ｃｌ2およびトリエチルアミンはＣａＨ2から蒸留することにより乾燥させた
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実施例１ １３−（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ，Ｏ−２’，４’−ジメトキシベンジリデン−β−イソブチルイソセリノイル）−９−Ｏ−メチル−Ｃ７，８−セコ−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ
ＷＯ９６／０３３９４において開示のとおりに調製した式２の誘導体１００ｍｇ（０．１０６８３ｍｍｏｌ 分子量９３６．０５）をＭｅＯＨ／ＣＨ3ＣＮ＝１：９混合液１ｍｌに溶解する。この溶液に、Ｅｔ2Ｏ中の２Ｍのトリメチルシリルジアゾメタン（ＴＭＳＣＨＮ2）６モル等量（０．６４１０ｍｍｏｌ ３２０μｌ）を加える。反応は室温で行い、副生成物として９−メチル−Ｃ−セコＤＡＢのわずかな生成を伴って約７時間後に終了する（ＴＬＣ-溶離液Ｐ.Ｅ./ＥｔＯＡｃ=６:４にて監視；Ｒｆ出発物質＝０．３２；Ｒｆ生成物＝０．２２；Ｒｆ副生成物＝０．０２）。反応物をＡｃＯＥｔで希釈し、２ＮのＨ2ＳＯ4で酸性化する。次いで、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させる。
ＷＯ９６／０３３９４において開示のとおりに調製した式２の誘導体１００ｍｇ（０．１０６８３ｍｍｏｌ 分子量９３６．０５）をＭｅＯＨ／ＣＨ3ＣＮ＝１：９混合液１ｍｌに溶解する。この溶液に、Ｅｔ2Ｏ中の２Ｍのトリメチルシリルジアゾメタン（ＴＭＳＣＨＮ2）６モル等量（０．６４１０ｍｍｏｌ ３２０μｌ）を加える。反応は室温で行い、副生成物として９−メチル−Ｃ−セコＤＡＢのわずかな生成を伴って約７時間後に終了する（ＴＬＣ-溶離液Ｐ.Ｅ./ＥｔＯＡｃ=６:４にて監視；Ｒｆ出発物質＝０．３２；Ｒｆ生成物＝０．２２；Ｒｆ副生成物＝０．０２）。反応物をＡｃＯＥｔで希釈し、２ＮのＨ2ＳＯ4で酸性化する。次いで、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させる。
粗生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィー（溶出液Ｐ.Ｅ.／ＥｔＯＡｃ＝７：３、次いで６：４）にて精製し、それにより白色粉末、融点１６５℃を得る；ＩＲ νmax(ＫＢｒ)：３４９０、１７４６、１７１９、１６５４、１３８０、１３１８、１２６５、１２４６ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，５５℃）：δ８．０９（ＡＡ'−Ｂｚ）、７．６１（Ｃ−Ｂｚ）、７．４３（ＢＢ'−Ｂｚ）、６．１４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｈ−１３）、５．５３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，Ｈ−２）、５．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｈ−５）、４．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＮＨ）、４．２６（ｂｒ ｓ，Ｈ−２０ａ，ｂ）、３．８１（ｍ，Ｈ−７ａ）、３．７６（ｓ，ＯＭｅ）、３．６７（ｍ，Ｈ−７ｂ）、１．９１（ｓ，ＯＡｃ）、１．７４（ｓ，Ｈ−１９）、１．２９（ｓ，ＢＯＣ）。０．９５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ｈ−１６，Ｈ−１９）。ＣＩ−ＭＳ ８０２（Ｃ42Ｈ59ＮＯ14）＋。
実施例２ １３−（Ｎ−Ｂｏｃ−β−イソブチル−イソセリノイル）−９−Ｏ−メチル−７−Ｏ−メチルチオメチル−Ｃ７，８−セコ−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ
実施例１の化合物１．１ｇ（１．１５７８ｍｍｏｌ；分子量９５０．０７）を乾燥ＤＭＳＯ ８．８ｍｌに溶解する。この溶液に室温でＡｃ2Ｏ ８．８ｍｌおよび氷ＡｃＯＨ ４．４ｍｌを加える。次いで反応物を３５℃に加熱し、反応は約２時間後に完了する（ＴＬＣ−溶離液Ｐ.Ｅ.／ＥｔＯＡｃ＝６：４にて監視；Ｒｆ出発物質＝０．２６；Ｒｆ生成物＝０．３８）。この溶液をＡｃＯＥｔで希釈し飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で中和する。次いで有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をシリカカラム上のクロマトグラフィー（溶出液Ｐ.Ｅ.／ＥｔＯＡｃ＝８：２）にて精製し、生成物９３４ｍｇ（８０％）を得る。
実施例１の化合物１．１ｇ（１．１５７８ｍｍｏｌ；分子量９５０．０７）を乾燥ＤＭＳＯ ８．８ｍｌに溶解する。この溶液に室温でＡｃ2Ｏ ８．８ｍｌおよび氷ＡｃＯＨ ４．４ｍｌを加える。次いで反応物を３５℃に加熱し、反応は約２時間後に完了する（ＴＬＣ−溶離液Ｐ.Ｅ.／ＥｔＯＡｃ＝６：４にて監視；Ｒｆ出発物質＝０．２６；Ｒｆ生成物＝０．３８）。この溶液をＡｃＯＥｔで希釈し飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で中和する。次いで有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をシリカカラム上のクロマトグラフィー（溶出液Ｐ.Ｅ.／ＥｔＯＡｃ＝８：２）にて精製し、生成物９３４ｍｇ（８０％）を得る。
ＭｅＯＨ ９ｍｌ中に得られた化合物９６０ｍｇ（０．９５０３ｍｍｏｌ；分子量１０１０．１９）を含む溶液にＡｃＣｌ／ＭｅＯＨ（ＭｅＯＨ １０ｍｌ中に５６０μｌ）溶液４７０μｌを加える。反応は室温で行い、混合物の色は淡青色である。反応は約３０分後に完了する（ＴＬＣ−溶離液ジクロロメタン／Ｅｔ2Ｏ＝８：２にて監視；Ｒｆ出発物質＝０．５；Ｒｆ生成物＝０．２６）。反応物に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加えることによりアルカリ化し、ＡｃＯＥｔで抽出する。次いで、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をシリカカラム上のクロマトグラフィー（溶出液Ｐ.Ｅ.／ＥｔＯＡｃ＝８：２で試験管４７本、次いで７：３）にて精製し、目的生成物７０４ｍｇ（８６％）を白色粉末として得る。ＩＲ νmax(ＫＢｒ)：３８５４、３６７６、２９５５、１７１１、１６６１、１５８３、１４５０、１２７２、１０９３、１００１、８４８、７１１ｃｍ-1。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，５０℃）：δ８．０１（ｄ，ＡＡ'−Ｂｚ）、７．５８（ｔ，Ｃ−Ｂｚ）、７．４８（ｔ，ＢＢ'−Ｂｚ）、６．０８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｈ−１３）、５．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−２）、５．２１（ｍ，Ｈ−５）、４．６５（ｄ，ＮＨ）、４．２４（ＣＨ2−Ｓ）、４．１６（Ｈ−３およびＨ−２０ａ）、３．７０（ｓ，−ＯＭｅ）、２．１２（ｓ，Ｓ−ＣＨ3）、１．９３（ｓ，ＯＡｃ）、１．３１（ｓ，ＢＯＣ）、１．３５（ｓ，Ｈ−１７）、１．２０（ｓ，Ｈ−１６）。０．９９（ｄ，Ｈ−６'）；ＥＳＩ ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］+＝８８５（Ｃ44Ｈ63ＮＯ14Ｓの計算値，８６２）。
実施例３ １３−（Ｎ−Ｂｏｃ−β−イソブチル−イソセリノイル）−９−Ｏ−メチル−Ｃ７，８−セコ−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ
ＩＤＮ５３９０ １００ｍｇ（分子量７８７．８；０．１２７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ：ＣＨ3ＣＮ＝１：９混合液６００μｌに溶解する。ヒューニッヒ塩基４４μｌ（０．２５４ｍｍｏｌ；２モル等量；分子量１２９；９９％；比重０．７４２）およびＴＭＳＣＨＮ2のヘキサン中２．０Ｍ溶液１２７μｌ（分子量１１４．２；０．２５４ｍｍｏｌ；２モル等量；比重０．７１８）をマグネチックスターラーで撹拌しながら加える。微量をＡｃＯＥｔおよび２Ｎ Ｈ2ＳＯ4で後処理した後、反応をＴＬＣ（溶離液 ｐｅｔｒｏｌ ｅｔｅｒｅ（ＰＥ）／ＥｔＯＡｃ＝６：４、ＲｆIDN5390＝０．４３；Ｒｆ生成物＝０．３３）でモニターする。３時間後、ＡｃＯＥｔおよび２ＮのＨ2ＳＯ4を加えることにより反応を後処理し、予めブラインで乾燥し、次いで、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ロータリーエバポレーターで蒸発させる。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ５ｍｌ）にかけ、石油エーテル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ７：３および６：４で溶出することにより精製し、これにより目的生成物５８ｍｇ（５７％）を得る。
ＩＤＮ５３９０ １００ｍｇ（分子量７８７．８；０．１２７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ：ＣＨ3ＣＮ＝１：９混合液６００μｌに溶解する。ヒューニッヒ塩基４４μｌ（０．２５４ｍｍｏｌ；２モル等量；分子量１２９；９９％；比重０．７４２）およびＴＭＳＣＨＮ2のヘキサン中２．０Ｍ溶液１２７μｌ（分子量１１４．２；０．２５４ｍｍｏｌ；２モル等量；比重０．７１８）をマグネチックスターラーで撹拌しながら加える。微量をＡｃＯＥｔおよび２Ｎ Ｈ2ＳＯ4で後処理した後、反応をＴＬＣ（溶離液 ｐｅｔｒｏｌ ｅｔｅｒｅ（ＰＥ）／ＥｔＯＡｃ＝６：４、ＲｆIDN5390＝０．４３；Ｒｆ生成物＝０．３３）でモニターする。３時間後、ＡｃＯＥｔおよび２ＮのＨ2ＳＯ4を加えることにより反応を後処理し、予めブラインで乾燥し、次いで、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ロータリーエバポレーターで蒸発させる。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ５ｍｌ）にかけ、石油エーテル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ７：３および６：４で溶出することにより精製し、これにより目的生成物５８ｍｇ（５７％）を得る。
実施例４ １３−（Ｎ−Ｂｏｃ−β−イソブチルイソセリノイル）−７−Ｏ−メチルチオメチル−Ｃ７，８−セコ−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ
式２の誘導体１００ｍｇ（０．１０６８ｍｍｏｌ；分子量９３６．０５）を乾燥ＤＭＳＯ ３００μｌに溶解する。この溶液にＡｃ2Ｏ ２１５μｌおよびＡｃＯＨ ３８μｌを加える。反応は室温で行い、約２０時間後に完了する（ＴＬＣシリカ−溶離液Ｐ.Ｅ.／ＥｔＯＡｃ＝７：３にて監視；Ｒｆ出発物質＝０．１２；Ｒｆ生成物＝０．２９）。酢酸を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で（泡が消失するまで）中和し、混合物をＡｃＯＥｔで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をシリカカラム上のクロマトグラフィー（溶出液Ｐ.Ｅ.／ＥｔＯＡｃ＝８：２）にて精製し、保護中間体７５ｍｇ（７５％）を得る。
式２の誘導体１００ｍｇ（０．１０６８ｍｍｏｌ；分子量９３６．０５）を乾燥ＤＭＳＯ ３００μｌに溶解する。この溶液にＡｃ2Ｏ ２１５μｌおよびＡｃＯＨ ３８μｌを加える。反応は室温で行い、約２０時間後に完了する（ＴＬＣシリカ−溶離液Ｐ.Ｅ.／ＥｔＯＡｃ＝７：３にて監視；Ｒｆ出発物質＝０．１２；Ｒｆ生成物＝０．２９）。酢酸を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で（泡が消失するまで）中和し、混合物をＡｃＯＥｔで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をシリカカラム上のクロマトグラフィー（溶出液Ｐ.Ｅ.／ＥｔＯＡｃ＝８：２）にて精製し、保護中間体７５ｍｇ（７５％）を得る。
保護中間体５０ｍｇ（０．０５０２ｍｍｏｌ；分子量９９６．１７）をＭｅＯＨ １ｍｌに溶解する。この溶液にＡｃＣｌ／ＭｅＯＨ溶液（ＭｅＯＨ １０ｍｌ中に５６０μｌ）４０μｌを加える。溶液はほぼただちに薄青色に変化し、反応は約５０分後に完了する（ＴＬＣシリカ 溶離液ＤＣＭ／Ｅｔ2Ｏ＝８：２にて監視；Ｒｆ出発物質＝０．３１；Ｒｆ生成物＝０．１）。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ3で中和し、ＡｃＯＥｔで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をシリカカラム上のクロマトグラフィー（溶出液ＤＣＭ／Ｅｔ2Ｏ＝８：２）にて精製し、目的生成物２９ｍｇ（６８％）を白色粉末として得る。−ＩＲ νmax(ＫＢｒ)：３７９８、３３０８、２９５５、１７１３、１６２５、１５０５、１３６７、１２７１、１１６６、８４７、７５９、７１１ｃｍ-1。−1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，５０℃）：δ８．００（ｄ，ＡＡ'−Ｂｚ）、７．５８（ｔ，Ｃ−Ｂｚ）、７．４９（ｔ，ＢＢ'−Ｂｚ）、６．４６（ｂｒ ｓ，９−ＯＨ）、６．０９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−１３）、５．６１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｈ−２）、５．１１（ｄ，Ｈ−５）、４．６９（ｄ，ＮＨ）、４．６３（ｄ，ＣＨ2−Ｓ）、４．３２（ｍ，Ｈ−２０ａ）、４．１７（ｍ，Ｈ−３’）、２．１３（ｓ，Ｓ−ＣＨ3）、１．８５（ｓ，ＯＡ−ｃ）、１．３３（ｓ，ＢＯＣ）、１．２４（ｓ，Ｈ−１６）。０．９７（ｓ，Ｈ−６’）。０．８８（ｓ，Ｈ−７’）；ＥＳＩ ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］+＝８７１（Ｃ43Ｈ61ＮＯ14Ｓの計算値，８４８）。
実施例５ １３−（Ｎ−Ｂｏｃ−β−イソブチルイソセリノイル）−７，９−Ｏ−ビス（メチルチオメチル）−Ｃ７，８−セコ−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ
式２の中間体５０ｍｇ(０．０５３４ｍｍｏｌ；分子量９３６．０５)を乾燥ＤＭＳＯ ４５０μｌに溶解する。この溶液にＡｃ2Ｏ ４５０μｌおよびＡｃＯＨ ２２５μｌを加える。反応は室温で行い約４８時間後に完了する（ＴＬＣシリカ−溶離液ＤＣＭ.／Ｅｔ2Ｏ＝８：２にて監視；Ｒｆ出発物質＝０．２７；Ｒｆ生成物＝０．６２）。酢酸を飽和ＮａＨＣＯ3で（泡が消失するまで）中和し、混合物をＡｃＯＥｔで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をシリカカラム上のクロマトグラフィー（溶出液Ｐ.Ｅ.／ＥｔＯＡｃ＝７：３）にて精製し、中間体２８ｍｇ（４９％）を得る。
式２の中間体５０ｍｇ(０．０５３４ｍｍｏｌ；分子量９３６．０５)を乾燥ＤＭＳＯ ４５０μｌに溶解する。この溶液にＡｃ2Ｏ ４５０μｌおよびＡｃＯＨ ２２５μｌを加える。反応は室温で行い約４８時間後に完了する（ＴＬＣシリカ−溶離液ＤＣＭ.／Ｅｔ2Ｏ＝８：２にて監視；Ｒｆ出発物質＝０．２７；Ｒｆ生成物＝０．６２）。酢酸を飽和ＮａＨＣＯ3で（泡が消失するまで）中和し、混合物をＡｃＯＥｔで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をシリカカラム上のクロマトグラフィー（溶出液Ｐ.Ｅ.／ＥｔＯＡｃ＝７：３）にて精製し、中間体２８ｍｇ（４９％）を得る。
得られた化合物１５５ｍｇ（０．１４６７ｍｍｏｌ；分子量１０５６．２９）をＭｅＯＨ １．５ｍｌに溶解する。この溶液にＡｃＣｌ／ＭｅＯＨ溶液（ＭｅＯＨ １０ｍｌ中に５６０μｌ）３５０μｌを加える。溶液はほぼただちに薄青色に変化し、反応は約２時間後に完了する（アルミナ上ＴＬＣ；溶離液Ｐ.Ｅ.／ＥｔＯＡｃ＝７：３にて監視；Ｒｆ出発物質＝０．５２；Ｒｆ生成物＝０．３７）。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で中和し、ＡｃＯＥｔで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をシリカカラム上のクロマトグラフィー（溶出液Ｐ.Ｅ.／ＥｔＯＡｃ＝８：２）にて精製し、目的生成物７２ｍｇ（５４％）を白色粉末として得る。−ＩＲ νmax(ＫＢｒ)：３８０１、３６７６、２９５５、２３６０、１７３５、１６２５、１５０７、１３６７、１２６６、１１６５、８４８、７１１ｃｍ-1。−1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，５０℃）：δ７．９６（ｄ，ＡＡ'−Ｂｚ）、７．６２（ｔ，Ｃ−Ｂｚ）、７．４８（ｔ，ＢＢ'−Ｂｚ）、６．０６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−１３）、５．９１（ｄ，Ｈ−２）、５．５０（ｄ，Ｈ−５）、５．１７（ｄ，Ｈ−２０ａ）、５，８５（ｄ，ＮＨ）、４．６９（ｄ，７−ＣＨ2−Ｓおよび９−ＣＨ2−Ｓ）、４．３５（ｍ，Ｈ−３）、２．１７（ｓ，Ｓ−ＣＨ3）、２．０８（ｓ，Ｓ−ＣＨ3）、１．９５（ｓ，ＯＡ−ｃ）、１．３３（ｓ，ＢＯＣ）。０．９７（ｓ，Ｈ−６'およびＨ−７'）；ＥＳ１ ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］+＝９３１（Ｃ45Ｈ65ＮＯ14Ｓ2の計算値，９０８）。
実施例６ １３−（Ｎ−Ｂｏｃ−β−イソブチルイソセリノイル）−９−Ｏ−メチル−７−Ｏ−アセチル−Ｃ７，８−セコ−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ
ＭｅＯＨ／ＣＨ3ＣＮ＝１：９混合液１ｍｌに式２の中間体（１００ｍｇ；０．１０６８ｍｍｏｌ；分子量９３６．０５）を含む溶液にＥｔ2Ｏ中の２ＭのＴＭＳＣＨＮ2を６モル等量（０．６４１０ｍｍｏｌ、３２０（ｌ）加える。室温で７時間後、反応物をＡｃＯＥｔで希釈し、２Ｎ Ｈ2ＳＯ4で酸性化する。次いで有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をＣ．Ｃ．上のクロマトグラフィー（５ｍｌ ＳｉＯ2、溶出液Ｐ.Ｅ.／ＥｔＯＡｃ＝７：３）にて精製し、生成物７１ｍｇ（７０％）を得る（対照ＴＬＣ−溶離液Ｐ.Ｅ.／ＥｔＯＡｃ＝６：４；Ｒｆ出発物質＝０．３２；Ｒｆ生成物＝０．２２；ＲｆsecoDAB＝０．０２）。
ＭｅＯＨ／ＣＨ3ＣＮ＝１：９混合液１ｍｌに式２の中間体（１００ｍｇ；０．１０６８ｍｍｏｌ；分子量９３６．０５）を含む溶液にＥｔ2Ｏ中の２ＭのＴＭＳＣＨＮ2を６モル等量（０．６４１０ｍｍｏｌ、３２０（ｌ）加える。室温で７時間後、反応物をＡｃＯＥｔで希釈し、２Ｎ Ｈ2ＳＯ4で酸性化する。次いで有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をＣ．Ｃ．上のクロマトグラフィー（５ｍｌ ＳｉＯ2、溶出液Ｐ.Ｅ.／ＥｔＯＡｃ＝７：３）にて精製し、生成物７１ｍｇ（７０％）を得る（対照ＴＬＣ−溶離液Ｐ.Ｅ.／ＥｔＯＡｃ＝６：４；Ｒｆ出発物質＝０．３２；Ｒｆ生成物＝０．２２；ＲｆsecoDAB＝０．０２）。
得られた中間体４００ｍｇ（０．４２１ｍｍｏｌ；分子量９５０．０７）をピリジン４ｍｌに溶解する。この溶液に無水酢酸５モル等量（２．１０５ｍｍｏｌ；分子量１０２．０９；１９８μｌ）を加える。反応は室温で行い、３時間後に完了し（ＴＬＣシリカ−溶離液Ｐ.Ｅ.／ＥｔＯＡｃ＝６：４にて監視；Ｒｆ出発物質＝０．３１；Ｒｆ生成物＝０．４０）、２ＮのＨ2ＳＯ4を加えて完成させ、ＡｃＯＥｔで抽出する。次いで有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をＭｅＯＨ ４ｍｌに溶解し、溶液に、ＭｅＯＨ １０ｍｌ中にＡｃＣｌ ５６０μｌを含む溶液２５０μｌを加える。２５分後飽和ＮａＨＣＯ3溶液を加えることにより反応を完成させ、ＡｃＯＥｔで抽出する（アルミナ上ＴＬＣ；溶離液Ｐ.Ｅ.／ＥｔＯＡｃ＝６：４にて監視；Ｒｆ出発物質＝０．６６；Ｒｆ生成物＝０．２６）。
粗生成物をシリカカラム上のクロマトグラフィー（溶出液Ｐ.Ｅ.／ＥｔＯＡｃ＝７：３で試験管６０本、次いで５：５）にて精製し、目的化合物２４２ｍｇ（６８％２段階）を白色粉末として得る。−ＩＲ νmax(ＫＢｒ)：３４７５、２９６１、１７４２、１７１１、１６５５、１３８５、１３６８、１２７３、１２５０、７１２ｃｍ-1。−1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，５０℃）：δ８．０６（ｄ，ＡＡ'−Ｂｚ）、７．５９（ｔ，Ｃ−Ｂｚ）、７．４６（ｔ，ＢＢ'−Ｂｚ）、６．１８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｈ−１３）、５．５９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｈ−２）、５．６５（ｍ，Ｈ−５）、４．２４（ｍ，ＮＨ，Ｈ−２０ａ，Ｈ−２０ｂ）、３．７２（ｓ，−ＯＭｅ）、２．４４（ｍ，Ｈ−６ａ）、１．８６（ｓ，ＯＡｃ）、１．２９（ｓ，ＢＯＣ）。０．９５（ｍ，Ｈ−１６，Ｈ−１９）；ＥＳＩ ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］+＝８６７（Ｃ44Ｈ61ＮＯ15の計算値，８４４）。
実施例７ １３−（Ｎ−Ｂｏｃ−β−イソブチルイソセリノイル）−７，９−ｏｆ−Ｏ−メチル−Ｃ７，８−セコ−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ
実施例２より化合物１ｇ（１．１６ｍｍｏｌ；分子量８６２．０４）を９６°ＥｔＯＨ ３５ｍｌに溶解する。この溶液に、事前に水で１回およびＥｔＯＨで４回洗浄したラネーニッケル約２２ｇを加える。反応物をＨ2下に置き、３時間マグネチックスターラーで強く撹拌する（ＴＬＣ−溶離液Ｐ.Ｅ.／ＥｔＯＡｃ＝７：３にて監視；Ｒｆ出発物質＝０．３６；Ｒｆ生成物＝０．３２）。この溶液をセライトでろ過し蒸発させる。
実施例２より化合物１ｇ（１．１６ｍｍｏｌ；分子量８６２．０４）を９６°ＥｔＯＨ ３５ｍｌに溶解する。この溶液に、事前に水で１回およびＥｔＯＨで４回洗浄したラネーニッケル約２２ｇを加える。反応物をＨ2下に置き、３時間マグネチックスターラーで強く撹拌する（ＴＬＣ−溶離液Ｐ.Ｅ.／ＥｔＯＡｃ＝７：３にて監視；Ｒｆ出発物質＝０．３６；Ｒｆ生成物＝０．３２）。この溶液をセライトでろ過し蒸発させる。
粗生成物をシリカカラム上のクロマトグラフィー（溶出液Ｐ.Ｅ.／ＥｔＯＡｃ ８：２で試験管５１本、次いで６：４）にて精製し、目的生成物６６０ｍｇ（７０％）を白色粉末として得る。−ＩＲ νmax(ＫＢｒ)：３８５０、３６７３、２９５５、２３５９、１７１１、１６５９、１５０５、１３６５、１２７２、１０９６、９３７、８９７、７１１ｃｍ-1。−1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，５０℃）：δ８．０１（ｄ，ＡＡ'−Ｂｚ）、７．５８（ｔ，Ｃ−Ｂｚ）、７．４６（ｔ，ＢＢ'−Ｂｚ）、６．０８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｈ−１３）、５．６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−２）、５．０８（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，Ｈ−５）、４．７４（ｄ，ＮＨ）、４．２７（ｍ，Ｈ−３，Ｈ−２０ａ，Ｈ−７ａ，Ｈ−７ｂ）、３．７３（ｓ，ＯＭｅ）、３．４０（ｓ，ＯＭｅ）、２．５０（ｍ，Ｈ−６ａおよびＨ−１４ｂ）、１．９２（ｓ，−ＯＡｃ）、１．３１（ｓ，ＢＯＣ）、１．３５（ｓ，Ｈ−１７）、１．２０（ｓ，Ｈ−１６）。０．９９（ｄ，Ｈ−６’）、０．９７（ｓ，Ｈ−７’）；ＥＳＩ ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］+＝８３９（Ｃ43Ｈ61ＮＯ14の計算値，８１６）。
Claims (4)
- 式１
［式中、ＲおよびＲ1は、同じまたは異なっていてよく、水素、直鎖もしくは分枝のＣ1〜Ｃ6アルキル、メチルチオメチルまたはＣ1〜Ｃ6アシルであり、但し、Ｒが水素またはアシルである場合Ｒ1は水素またはアシルではなく、逆もまた同じであり；
Ｒ2は水素、メトキシ、フッ素、塩素、臭素であり；
Ｒ3は水素、またはＲ4と一緒になってカルボニルもしくはチオカルボニル基を形成し；
Ｘは水素、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｎ3、−ＯＲ4、ＮＨＲ4である。］。 - 請求項１に記載のタキサン類を含有する医薬用組成物。
- 抗腫瘍薬を調製するための請求項１に記載のタキサン類の使用。
- 式３のシントン
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