NO322266B1 - Taxanderivater, deres fremstilling og formuleringer som inneholder dem - Google Patents
Taxanderivater, deres fremstilling og formuleringer som inneholder dem Download PDFInfo
- Publication number
- NO322266B1 NO322266B1 NO19985187A NO985187A NO322266B1 NO 322266 B1 NO322266 B1 NO 322266B1 NO 19985187 A NO19985187 A NO 19985187A NO 985187 A NO985187 A NO 985187A NO 322266 B1 NO322266 B1 NO 322266B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- deacetyl
- compound according
- formula
- residue
- hydrogen
- Prior art date
Links
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 title claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical group NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 3
- 150000005676 cyclic carbonates Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006729 (C2-C5) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 2
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 4
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 abstract description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 abstract description 2
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 abstract 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 abstract 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 4
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- -1 cephalomannin Chemical compound 0.000 description 3
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003219 pyrazolines Chemical class 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- YWLXLRUDGLRYDR-LUPIKGFISA-N 7-epi-10-deacetylbaccatin iii Chemical group O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-LUPIKGFISA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 150000004579 taxol derivatives Chemical group 0.000 description 2
- LCBRTOBUIDCSID-ZHPRIASZSA-N 19-Hydroxy-10-deacetylbaccatin III Natural products O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(CO)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 LCBRTOBUIDCSID-ZHPRIASZSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 229910017852 NH2NH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000002634 anti-blastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- BGWLHUWKSUTDBS-UHFFFAOYSA-N naphtho[2,3-e]indazol-1-one Chemical class C1=CC=CC2=CC3=C4C(=O)N=NC4=CC=C3C=C21 BGWLHUWKSUTDBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/18—Bridged systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører slike taxanderivater som er angitt i krav 1. Taxanderivatene fremstilles utgående fra 10-deacetylbaccatin III, 14-hydroksy-10-deacetylbaccatin III, 19-hydroksy-10-deacetylbaccatin III og deres estere ved C13, ved omsetning av de tilsvarende 10-dehydroderivater med hydrazin, i en alkohol som angitt i krav 8. Oppfinnelsen vedrører også farmasøytiske blandinger som angitt i krav 10, samt anvendelse ved fremstilling av cytotoksiske og kreftmotvirkende legemidler som angitt i krav 11.
EP 253738 beskriver taxolderivater som bærer hydroksylgrup-per i stillingene 10 og 7 og en keto i stilling 9, hvilke derivater kan være substituert med et isoserinresiduum i stilling 13. WO 94/25441 beskriver antrapyrazoloner som kan brukes som kreftmotvirkende midler, og en fremgangsmåte ved deres fremstilling. " Journal of the American Chemical So-ciety", vol. 93, nr. 9, s. 2325-2327, beskriver isolering og karakterisering av taxolderivater som har svulsthemmende egenskaper.
De nye forbindelsene inneholder en pyrazolingruppe som omfatter karbonatomene C7 og Cg. Esterne ved C13 med isoserinkjeder som er funksjonalisert ved C3<1> og ved NH, har cytotoksisk aktivitet på cellelinjene av de fleste vanlige humane svulster samt en kreftmotvirkende aktivitet in vivo. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er sterke cytotoksiske midler, spesielt aktive på celler som er resistente mot kjente antiblastika, og er sterke apoptose-utløsere på disse cellelinjene, hvilken aktivitet er meget viktig innen den onkologiske terapi.
Derivatene ifølge foreliggende oppfinnelse har den følgende generelle formel (1):
hvor Ri og R2 betyr hydrogenatomer, eller Ri betyr hydrogen og R2 betyr en hydroksy-, alkoksy- eller acyloksygruppe, eller Ri og R2 sammen danner en cyklisk karbonatgruppe eller en cyklisk tiokarbonatgruppe med formel R3 betyr hydrogen eller hydroksy; R4 betyr hydrogen eller et isoserin-residuum med formel (2)
hvor R5 betyr en Ci-C5-alkyl- eller C2-C5-alkenylgruppe eller et arylresiduum, og R6 har samme betydning som R5 eller betyr en tert-butoksygruppe.
En arylgruppe er fortrinnsvis en fenylgruppe. En alkoksy-gruppe er fortrinnsvis en metoksy- eller etoksygruppe. En acyloksygruppe er fortrinnsvis en acetoksygruppe.
Forbindelsene med formel (1) fremstilles utgående fra et taxan med formel (3)
hvor Ri, R2, R3 og R4 har de ovennevnte betydninger, ved omsetning med hydrazin i en alkohol, fortrinnsvis i metanol.
Omsetningen gir to diastereomerer i a- og p-konfigurasjon ved C7, som kan separeres ved fraksjonell krystallisering, eller enda bedre ved kromatografi ved bruk av f.eks. en kiselgelkolonne og en blanding av etylacetat og heksan som elueringsmiddel. I omsetningen med hydrazin dannes isomer p fortrinnsvis omtrent i forholdet 8:2. Derfor er de to iso-merformer også en gjenstand for foreliggende oppfinnelse. Foruten på baccatin III eller 14-p-hydroksybaccatin III eller de tilsvarende karbonater eller tiokarbonater som fremstilles ved omsetning med fosgen eller tiofosgen i pyridin (italienske patentsøknader MI95A000533 og MI95001022), kan omsetningen også utføres på produkter som allerede er forestret ved C13, så som paclitaxel, cefalomannin, docetaxel og deres semisyntetiske analoger. Etter fjerning av acetatet ved Cio ved omsetning med hydrazin i metanol, ok-sideres de ovennevnte produkter med kobberacetat til 10-dehydroderivater (jfr. de ovennevnte italienske patentsøk-nader) , som direkte omdannes til de tilsvarende pyrazolinderivater ved behandling med hydrazin. Utbyttene av omdan-nelsen er tilnærmet kvantitative i de forskjellige trinn. Pyrazolinderivatene kan brukes som sådanne, og har en aktivitet som kan sammenlignes med eller er høyere enn aktivi-teten av utgangsstoffene, med hensyn til cytotoksisiteten. De erholdte pyrazolinderivater kan omdannes til dihydrode-rivatene ved katalytisk hydrogenering, eller de kan deriva-tiseres ved nitrogenatomet.
Cytotoksisiteten av enkelte av de fremstilte forbindelser angis i det følgende i form av eksempler.
Tabell I ICso-verdier for forbindelsene 2, 4, 5 og 6, for paclitaxel og for docetaxel på en normal ovarie-cellelinje og på en adriamycin-resistent celle-linje
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter fortrinnsvis forbindelser hvor kjeden ved Ci3 er modifisert sammenlignet med paclitaxel og docetaxel idet fenyliso-serinfenylet er blitt substituert med en isobutyl-, iso-butenyl- eller propenylgruppe.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan innlemmes i konven-sjonelle farmasøytiske formuleringer, så som oppløsninger av den aktive ingrediens i polyoksyetylenert ricinusolje som er fri for spesielt metallkationer som har en ugunstig virkning på både stabiliteten av de aktive hovedingredien-ser og på deres kardiotoksisitet, eller i formuleringer som inneholder andre eksipienser, så som polysorbater eller
^ ,*«J ^^ ^— ^J ^^ I ^ V^ ^^ ^^ ^^ >W ^^ ^* ^^ ^ ^^ ^> ^^ ^^ W V^ ^~ ^^
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan dessuten males sammen med cyklodekstrinoligomerer, spesielt med P~ eller y-cyklodekstrin, eller forsaltes med farmasøytisk ak-septable syrer for å deretter administreres i et full-stendig vandig medium. De følgende eksempler skal illustre-re oppfinnelsen.
Eksempel 1
Syntese av 10- deacetyl- lO- dehydrobaccatin III- 2- eller pyrazolin
Til en suspensjon av 10-deacetyl-lO-dehydrobaccatin III (1 g; 1,845 mmol) i 15 ml metanol ble det tilsatt 11,7 ml 10 % hydrazinoppløsning (31,5 mmol). Suspensjonen ble oppvarmet under tilbakeløp, og etter 10 minutter ble den klar. Reaksjonen ble overvåket ved TLC på kiselgel, hvor forsvinnin-gen av 10-deacetyl-lO-dehydrobaccatin III ble observert (CHCla/acetonitril 2:1). Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med H2O, surgjort med HC1 (100 ml) og ekstrahert med EtOAc. Den organiske fase ble tørket på Na2S04 og inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved kromatografi på en kiselgelkolonne (40 g kiselgel, elueringsmiddel heksan/etylacetat 1:1). 687 mg p-pyrazolin og 208 mg pyrazolin ble erholdt, og de hadde de følgende fysikokjemiske og spektroskopiske egenskaper: P-pyrazolin: smp. 195°C, MS<+> 538, <1>H-NMR (CDCI3) H2 5,80 d J 8,6; H3 3,16 d J 8,6; H5 5,04 dd J 9,5/4,5; H6a 2,43 ddd J 13,5/9,5/4,5; H6 2,20 dd J 13,5/13,5/4,5; H7 4,20 ddd J 15,5/4,5/3,0; H13 4,69; H14 2,34 m; H16 1,23 s; H17 1,15 s; H18 1,66 s; H19 1,50 s; H20a 4,47 d J 8,6; H20b 4,33 d J 8,6; NH 6,44 br s; OH 2,33 brs/i,87 brs; Ac 2,26 s; Bz 8,14 brd 6,7.
a-pyrazolin: smp. 219-222°C, MS 538", <1>H-NMR (CDC13) H2 6,04 d J 6,0; H3 3,71 d J 6,0; H5 4,93 br d J 2,5; H6 2,06 td J 14,0/14,0/2,5; 6' 1,85 m; H7 4,39 dd J 14,0/4,2; H13 4,79, brdd J 10,0/6,5; 14a 2,46 dd J 15,0/10,0; 14b 1,88 dd J
15,0/6,5; H16 1,33 s; H17 1,23 s; H18 1,74 brs; H19 1,70 s; H20 4,38 s; NH 6,34 brs; OH 2,63/2,00; Ac 2,36 s; Bz 8,12 brd; /,6.
Eksempel 2
Syntese av 10- deacetyl- lO- dehydropaclitaxelpyrazolin
400 mg 10-dehydropaclitaxel (0,49 mmol) ble oppløst i 10 ml metanol, og til dette ble det tilsatt 10 mol. ekv. NH2NH2-oppløsning (4,9 mmol; 1,5 ml) som ble fremstilt ved fortynning av 1 ml rent NH2NH2 i 10 ml metanol. Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann og 3 ml fortynnet HC1 og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble motvasket og deretter tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Residuet ble kromatografert gjennom 10 g kiselgel under eluering med en 1:1 heksan/etylacetat-blanding mens man isolerte fraksjonene som inneholdt paclitaxel-p-pyrazolin. Man erholdt 250 mg av en forbindelse som hadde de følgende egenskaper: smp. 190°C, MS 823 (M<+>NH4)<+>, og <1>H-NMR- og <13>C-NMR-s'pektra som stemte overens med struk-turen.
Eksempel 3
Syntese av 10- dehydro- 13-( N- Boc- fenylisoserinyl)- 10- deacetylbaccatin III 1 g docetaxel ble oppløst i 50 ml tørr metanol, og til dette ble det under omrøring tilsatt 3,71 g finmalt kobberacetat. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 6 timer ved rom-temperatur. Det uoppløste kobberacetat ble avfiltrert, og oppløsningen ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble motvasket med en fortynnet ammoniakkoppløsning og deretter tørket og inndampet til tørrhet. Man erholdt et svakt gult fast stoff i 85 % utbytte, som tilsvarte 10-dehydro-13-(N-Boc-fenylisoserinyl)-10-deacetylbaccatin III. M<+> 801.
Eksempel 4
Syntese av 13-( N- Boc- fenylisoserinyl)- 10- dehydro- lO- deacetylbaccatin III- pyrazolin
390 mg 10-dehydro-13-(N-Boc-fenylisoserinyl)-10-deacetylbaccatin III (0,49 mmol) ble oppløst i 10 ml metanol, og til dette ble det tilsatt 10 mol. ekv. NH2NH2~oppløsning (4,9 mmol; 1,5 ml) som var blitt fremstilt ved fortynning av 1 ml rent NH2NH2 i 10 ml metanol. Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann og 3 ml fortynnet HC1, og det hele ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble motvasket, tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Residuet ble kromatografert gjennom 10 g kiselgel under eluering med en 1:1 heksan/etylacetat-blanding mens man isolerte fraksjonene som inneholdt docetaxel-p<->pyrazolin. Man erholdt 280 mg av en forbindelse som hadde de følgende egenskaper: smp. 190°C, MS 823 (M<+>NH4)<+>, og <1>H-NMR- og <13>C-NMR-spektra som stemte overens med struktu-ren.
Eksempel 5
Syntese av 13-( N- Boc- 3'- isobutyl) isoserinyl- 10- dehydrobaccatin III- pyrazolin
Til en oppløsning av 100 mg 13-(N-Boc-3'-isobutyl)iso-serinylbaccatin III (0,12 mmol) i 2 ml etanol ble det tilsatt 10 mol. ekv. nylig fremstilt 10 % hydrazinoppløsning i etanol (1,2 mmol; 0,38 ml etanoloppløsningsmiddel), og deretter ble det tilsatt 15 mol. ekv. hydrazin to ganger etter hverandre, med et 12 timers intervall mellom gangene. Etter tre dager var deacetyleringsreaksjonen fullført. Blandingen ble fortynnet med vann og 2 ml fortynnet HC1, og det hele ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble vasket med vann inntil den var nøytral, og deretter tørket og inndampet til tørrhet. Residuet ble kromatografert gjennom en kiselgelkolonne under eluering med en 4:6 etylacetat/heksan-blanding. 67 mg 13-(N-Boc-3<1->isobutyl)isoserinyl-10-deacetylbaccatin III ble erholdt.
Til en oppløsning av 57 mg 13-(N-Boc-3'-isobutyl)isoserinyl-10-deacetylbaccatin III (0,07 mmol) i 3 ml metanol til-satte man 15 mol. ekv. pulverformet Cu(OAc)2, og det hele ble omrørt i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble vasket med ammoniakk og deretter med vann inntil den var nøytral, og inndampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i 3 ml metanol, og til dette ble det tilsatt 20 mol. ekv. 10 % hydrazinoppløsning i etanol. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i to timer mens reaksjonen ble overvåket ved TLC inntil reagensmidlene var forsvunnet. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og fortynnet salt-syre og deretter ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket og inndampet til tørrhet. Residuet ble kromatografert på kiselgel under eluering med heksan/etylacetat 1:1. 29,2 mg p-pyrazolin og 11 mg a-pyrazolin ble erholdt.
Eksempel 6
Syntese av 13-( N- Boc- fenylisoserinyl)- 1, 14- karbonat- 10-dehydro- 10- deacetylbaccatin III- pyrazolin
Til en oppløsning av 100 mg N-Boc-14-hydroksytaxol-l,14-karbonat (0,11 mmol) i 3 ml MeOH ble det tilsatt 10 mol. ekv. nylig fremstilt 10 % NH2NH2-oppløsning i etanol (1,12 mmol; 0,36 ml etanoloppløsningsmiddel). Etter 12 timer ble det tilsatt ytterligere 10 mol. ekv. (samlet tilsetning: 20 mol. ekv.). Reaksjonen ble overvåket ved TLC (Ex/EtOAc 3:7). Etter 48 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann og 2 ml fortynnet HC1 og ekstrahert med EtOAc (x3). Den organiske fase ble vasket med saltvann, tørket, filtrert, inndampet og separert ved CC (Ex/EtOAc 6:4 og deretter 5:5) for å gi 30 mg utgangsprodukt og 40 mg av 10-deacetylderivatet.
Til en oppløsning av 40 mg av 10-deacetylderivatet (0,05 mmol) i 3 ml MeOH ble det tilsatt 15 mol. ekv. pulverformet Cu(OAc)2 (0,69 mmol; 138 mg). Reaksjonen ble overvåket ved TLC (Ex/EtOAc 3:7), hvilket tok 24 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med EtOAc (x3). Den organiske fase ble vasket med en 1:5 NH3:H20-oppløsning (x2) og deretter med saltvann. Den organiske fase ble inndampet for å gi et svakt gult fast stoff i tilnærmet kvan-titativt utbytte.
Råproduktet fra oksidasjonen med Cu{0Ac)2 ble oppløst i 2 ml MeOH, og man satte til 20 mol. ekv. 10 % NH2NH2-oppløs-ning i etanol (0,8 mmol; 0,25 ml etanoloppløsningsmiddel). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer mens reaksjonen ble overvåket ved TLC (Ex/EtOAc 3:7). Det hele ble fortynnet med vann, 2-3 ml fortynnet HC1 ble satt til, og det hele ble ekstrahert med EtOAc (x3). Den organiske fase ble vasket med saltvann, tørket, blandet, filtrert, inndampet og separert ved CC med Ex/EtOAc 6:4/5:5 for å gi 10,5 mg pyrazolin (blanding av a og p).
Claims (11)
1. Forbindelse med formel (1):
hvor Ri og R2 betyr hydrogenatomer, eller Ri betyr hydrogen og R2 betyr en hydroksy-, alkoksy- eller acyloksygruppe, eller Ri og R2 sammen danner en cyklisk karbonatgruppe eller en cyklisk tiokarbonatgruppe med formel
R3 betyr hydrogen eller hydroksy;
R4 betyr hydrogen eller et isoserin-residuum med formel (2)
hvor R5 betyr en Ci-C5-alkyl- eller C2-C5-alkenylgruppe eller et fenylresiduum, og R6 har samme betydning som R5 eller betyr en tert-butoksygruppe.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Ri, R2, R3 og R4 betyr hydrogen.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Ri, R2 og R3 betyr hydrogen, og R4 betyr et residuum med formel (2) hvor R5 og R6 betyr fenyl.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Ri, R2 og R3 betyr hydrogen, og R4 betyr et residuum med formel (2) hvor R5 betyr fenyl og R6 betyr tert-butoksy.
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Ri, R2 og R3 betyr hydrogen, og R4 betyr et residuum med formel (2) hvor R5 betyr isobutyl og R6 betyr tert-butoksy.
6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Ri og R2 sammen danner en cyklisk karbonatgruppe, R3 betyr hydrogen, og R4 betyr et isoserinresiduum hvor R5 betyr fenyl og R6 betyr tert-butoksy.
7. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den utvelges fra: 7-deoksy-9-deokso-7-hydrazinyl-9-ylidin-10-deacetyl-
10-dehydrobaccatin III (7a- og 7p~isomerer), 7-deoksy-9-deokso-7-hydrazinyl-9-yliden-10-deacetyl-
10-dehydropaclitaxel, 13-(N-Boc-fenylisoserinyl)-10-deacetyl-lO-dehydro
baccatin III, 13-(N-Boc-fenylisoserinyl)-7-deoksy-9-deokso-7-hydra-
zinyl-9-yliden-10-deacetyl-lO-dehydrobaccatin III, 13-(N-Boc-3'-isobutylisoserinyl)-7-deoksy-9-deokso-7-
hydrazinyl-9-yliden-10-deacetyl-10-dehydrobaccatin III og 13-(N-Boc-fenylisoserinyl)-7-deoksy-9-deokso-7-hydra-
zinyl-9-yliden-10-deacetyl-10-dehydro-14p-hydroksybaccatin III-l,14-karbonat.
8. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse iføl-ge krav 1 utgående fra et taxan med formel (3)
hvor Ri, R2, R3 og R4 har de ovennevnte betydninger, ved omsetning med hydrazin i en alkohol.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at den utføres i metanol.
10. Farmasøytisk blanding som inneholder en forbindelse ifølge krav 1 som aktiv ingrediens, blandet med en egnet bærer.
11. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 ved fremstilling av et cytotoksisk og kreftmotvirkende legemiddel.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT96MI000942A IT1283633B1 (it) | 1996-05-10 | 1996-05-10 | Derivati tassanici loro sintesi e formulazioni che li contengono |
| PCT/EP1997/002198 WO1997043291A1 (en) | 1996-05-10 | 1997-04-29 | Taxane derivatives, the preparation thereof and formulations containing them |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO985187D0 NO985187D0 (no) | 1998-11-06 |
| NO985187L NO985187L (no) | 1998-11-06 |
| NO322266B1 true NO322266B1 (no) | 2006-09-04 |
Family
ID=11374240
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19985187A NO322266B1 (no) | 1996-05-10 | 1998-11-06 | Taxanderivater, deres fremstilling og formuleringer som inneholder dem |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5955489A (no) |
| EP (1) | EP0901492B1 (no) |
| JP (1) | JP3423002B2 (no) |
| KR (1) | KR100314382B1 (no) |
| CN (1) | CN1097055C (no) |
| AT (1) | ATE220680T1 (no) |
| AU (1) | AU715748B2 (no) |
| CA (1) | CA2253912C (no) |
| CZ (1) | CZ287489B6 (no) |
| DE (1) | DE69714040T2 (no) |
| DK (1) | DK0901492T3 (no) |
| ES (1) | ES2180985T3 (no) |
| HK (1) | HK1019603A1 (no) |
| HU (1) | HU224965B1 (no) |
| IT (1) | IT1283633B1 (no) |
| NO (1) | NO322266B1 (no) |
| PL (1) | PL185778B1 (no) |
| PT (1) | PT901492E (no) |
| RU (1) | RU2168513C2 (no) |
| SK (1) | SK282471B6 (no) |
| WO (1) | WO1997043291A1 (no) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003026673A (ja) * | 1999-03-05 | 2003-01-29 | Asahi Kasei Corp | 骨形成促進剤 |
| AU775373B2 (en) | 1999-10-01 | 2004-07-29 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| ITMI20012185A1 (it) | 2001-10-19 | 2003-04-19 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione della 14beta-idrossi-baccatina iii-1,14-carbonato |
| ITMI20012186A1 (it) * | 2001-10-19 | 2003-04-19 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione della 14-beta-idrossi-baccatina iii-1,14-carbonato |
| JP4954983B2 (ja) | 2005-05-18 | 2012-06-20 | ファーマサイエンス・インコーポレイテッド | Ｂｉｒドメイン結合化合物 |
| EP2024362A4 (en) | 2006-05-16 | 2012-01-25 | Pharmascience Inc | IAP BIR DOMAIN BINDING COMPOUNDS |
| ES2389518T3 (es) | 2008-01-18 | 2012-10-26 | Indena S.P.A. | Formas sólidas de ortataxel |
| US9284350B2 (en) | 2010-02-12 | 2016-03-15 | Pharmascience Inc. | IAP BIR domain binding compounds |
| CN113603660B (zh) * | 2021-09-02 | 2024-01-05 | 无锡紫杉药业有限公司 | 一种10-羰基多西他赛的制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2601785B1 (fr) * | 1986-07-15 | 1989-07-28 | Telecommunications Sa | Dispositif de reserve pour cable a fibre optique et le procede de mise en oeuvre |
| FR2601675B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US5393886A (en) * | 1993-05-05 | 1995-02-28 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Intermediates for the synthesis of anthrapyrazolone anticancer agents |
| IT1275936B1 (it) * | 1995-03-17 | 1997-10-24 | Indena Spa | Derivati della 10-deacetilbaccatina iii e della 10-deacetil-14b- idrossibaccatina iii loro metodo di preparazione e formulazioni |
| IT1275435B (it) * | 1995-05-19 | 1997-08-07 | Indena Spa | Derivati della 10-desacetil-14beta-idrossibaccatina iii,loro metodo di preparazione e formulazioni che li contengono |
-
1996
- 1996-05-10 IT IT96MI000942A patent/IT1283633B1/it active IP Right Grant
-
1997
- 1997-04-29 CN CN97194491A patent/CN1097055C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-29 PT PT97922918T patent/PT901492E/pt unknown
- 1997-04-29 DK DK97922918T patent/DK0901492T3/da active
- 1997-04-29 US US09/155,959 patent/US5955489A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-29 ES ES97922918T patent/ES2180985T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-29 EP EP97922918A patent/EP0901492B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-29 SK SK1539-98A patent/SK282471B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-04-29 WO PCT/EP1997/002198 patent/WO1997043291A1/en active IP Right Grant
- 1997-04-29 PL PL97329768A patent/PL185778B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-04-29 RU RU98122311/04A patent/RU2168513C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-04-29 JP JP54044497A patent/JP3423002B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-29 CA CA002253912A patent/CA2253912C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-29 DE DE69714040T patent/DE69714040T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-29 CZ CZ19983619A patent/CZ287489B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-04-29 HU HU9903649A patent/HU224965B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-04-29 AU AU28886/97A patent/AU715748B2/en not_active Ceased
- 1997-04-29 KR KR1019980709041A patent/KR100314382B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-04-29 AT AT97922918T patent/ATE220680T1/de active
-
1998
- 1998-11-06 NO NO19985187A patent/NO322266B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-10-27 HK HK99104797A patent/HK1019603A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ284265B6 (cs) | Deriváty baccatinu III | |
| HU215839B (hu) | Új, furil- és tienil-csoporttal szubsztituált taxánszármazékok és hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint eljárás előállításukra | |
| NO322266B1 (no) | Taxanderivater, deres fremstilling og formuleringer som inneholder dem | |
| AU685119B2 (en) | Oxidation products of cephalomannine | |
| NO317056B1 (no) | 10-deacetylbaccatin III- og 10-deacetyl-14<beta>-hydroksybaccatin III-derivater, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske blandinger som inneholder dem | |
| CA2187191A1 (en) | Preparation of 10-deacetylbaccatin iii and 7-protected-10-deacetylbaccatin iii derivatives from 10-deacetyl taxol a, 10-deacetyl taxol b, and 10-deacetyl taxol c | |
| CN110511197B (zh) | 一种n-呋喃酮基芳基磺酰腙类化合物及其合成方法和应用 | |
| CN111393500B (zh) | 具有共轭二烯结构c环的齐墩果酸衍生物及其制备方法和应用 | |
| von Nussbaum et al. | The High‐Intrinsic Diels− Alder Reactivity of (−)‐Galiellalactone; Generating Four Quaternary Carbon Centers under Mild Conditions | |
| Sako et al. | Syntheses of taxuspine C derivatives as functional inhibitors of P-glycoprotein, an ATP-associated cell-membrane transporter | |
| Arroyo et al. | Synthesis and photooxygenation of 2-thiofuran derivatives: a mild and direct access to O, S-dimethyl and O-methyl-S-phenyl thiomaleates | |
| JPS62195384A (ja) | 新規なカンプトテシン誘導体 | |
| US4746665A (en) | Nitro derivatives of vinblastine-type bisindoles, and pharmaceutical compositions containing them | |
| Mir et al. | TFA-mediated stereoselective aza-Michael addition for the synthesis of 3β-arylamine derivatives of withaferin A and evaluation of their anticancer potential | |
| CN110590760B (zh) | 2,1-苯并异噁唑衍生物及其合成方法和应用 | |
| JP2010270145A (ja) | １４位で官能化されたタキサン誘導体及びその製造方法 | |
| EP0982308B1 (fr) | Dérivés de 8H-(2,3-b)-pyrrolizine-8-one, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CN108530400B (zh) | C-2位和c-4位修饰的1-去氧紫杉烷类化合物及其制备方法 | |
| JPH10502067A (ja) | タキソイドのための新規ｃ−環前駆体及び新規中間体の製法 | |
| WO2013162922A1 (en) | Taxane compounds, compositions and methods | |
| FR2757859A1 (fr) | Nouveaux derives d'ellipticine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| WO2015197872A1 (fr) | Dérivés d'osw-1 et leur utilisation pour le traitement du cancer | |
| EP0747372A1 (en) | Taxane derivatives from 14-beta-hydroxy-10 deacetybaccatin III | |
| FR2902792A1 (fr) | Nouveaux derives cinnamates de tetrahydro-7h-pyrano(2,3-c)acridin-7-one, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JPH07215960A (ja) | ６Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ナフト〔１，２−ｂ〕ピラン−６−オン誘導体、その製造法及び制癌剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |