JPH07215960A - ６Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ナフト〔１，２−ｂ〕ピラン−６−オン誘導体、その製造法及び制癌剤 - Google Patents
６Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ナフト〔１，２−ｂ〕ピラン−６−オン誘導体、その製造法及び制癌剤Info
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- JPH07215960A JPH07215960A JP1145694A JP1145694A JPH07215960A JP H07215960 A JPH07215960 A JP H07215960A JP 1145694 A JP1145694 A JP 1145694A JP 1145694 A JP1145694 A JP 1145694A JP H07215960 A JPH07215960 A JP H07215960A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】毒性が低く、治療効果の高い制癌剤を提供す
る。 【構成】下記一般式（Ｉ）で表わされる６Ｈ−ベンゾ
〔ｄ〕ナフト〔１，２−ｂ〕ピラン−６−オン誘導体及
びそれを含有する制癌剤。 【化１】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 はそれぞれ独立に水素原
子、低級アルキル基、グリコシル基、アミノアルキル
基、アミノアシル基、カルバモイル基を表す。）
る。 【構成】下記一般式（Ｉ）で表わされる６Ｈ−ベンゾ
〔ｄ〕ナフト〔１，２−ｂ〕ピラン−６−オン誘導体及
びそれを含有する制癌剤。 【化１】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 はそれぞれ独立に水素原
子、低級アルキル基、グリコシル基、アミノアルキル
基、アミノアシル基、カルバモイル基を表す。）
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規６Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕
ナフト〔１，２−ｂ〕ピラン−６−オン誘導体、その製
造法及びそれらの化合物を有効成分とする制癌剤に関す
る。
ナフト〔１，２−ｂ〕ピラン−６−オン誘導体、その製
造法及びそれらの化合物を有効成分とする制癌剤に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】６Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ナフト〔１，２−
ｂ〕ピラン−６−オンを基本骨格とする化合物が制癌作
用を有することが知られている（Takahashi, K. et a
l., J. Antibiot. 34:271-275(1981), Nakajima, S. et
al., J. Antibiot. 44:1061-1064(1991), Findlay, J.
A. et al., Can. J. Chem. 59:3018-3020(1981), Weis
s, U. et al., J. Antibiot. 35:1194-1201(1982))。し
かしながら、これら化合物は水に難溶であるなどの理由
から、いまだに医薬品として実用化されるに至ってな
い。このため、その誘導体の開発が種々検討されている
（Kikuchi, K. et al.,J. Antibiot. 46:985-991(199
3),特開平４−２６６８５号公報）。しかしながら、６
Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ナフト〔１，２−ｂ〕ピラン−６−オ
ン誘導体の活性発現には８位ビニル基が重要な役割を果
たしていることが知られており（Eguchi, T.et al., J.
Antibiot. 43:1077-1081(1990), McGee, R. et al.,
J. Am. Chem.Soc. 112:2386-2389(1990)）、これらの誘
導体はすべて８位ビニル基を有しない化合物への変換で
ある。
ｂ〕ピラン−６−オンを基本骨格とする化合物が制癌作
用を有することが知られている（Takahashi, K. et a
l., J. Antibiot. 34:271-275(1981), Nakajima, S. et
al., J. Antibiot. 44:1061-1064(1991), Findlay, J.
A. et al., Can. J. Chem. 59:3018-3020(1981), Weis
s, U. et al., J. Antibiot. 35:1194-1201(1982))。し
かしながら、これら化合物は水に難溶であるなどの理由
から、いまだに医薬品として実用化されるに至ってな
い。このため、その誘導体の開発が種々検討されている
（Kikuchi, K. et al.,J. Antibiot. 46:985-991(199
3),特開平４−２６６８５号公報）。しかしながら、６
Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ナフト〔１，２−ｂ〕ピラン−６−オ
ン誘導体の活性発現には８位ビニル基が重要な役割を果
たしていることが知られており（Eguchi, T.et al., J.
Antibiot. 43:1077-1081(1990), McGee, R. et al.,
J. Am. Chem.Soc. 112:2386-2389(1990)）、これらの誘
導体はすべて８位ビニル基を有しない化合物への変換で
ある。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、毒性
が低く、治療効果の高い８位ビニル基を有する６Ｈ−ベ
ンゾ〔ｄ〕ナフト〔１，２−ｂ〕ピラン−６−オン誘導
体を見いだし、それを制癌剤として提供することであ
る。
が低く、治療効果の高い８位ビニル基を有する６Ｈ−ベ
ンゾ〔ｄ〕ナフト〔１，２−ｂ〕ピラン−６−オン誘導
体を見いだし、それを制癌剤として提供することであ
る。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは各種の８位
ビニル基を有する６Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ナフト〔１，２−
ｂ〕ピラン−６−オン誘導体を合成し、制癌活性を持つ
化合物を鋭意検索した結果、下記一般式（Ｉ）で表わさ
れる化合物が顕著な制癌作用を有することを見い出し、
本発明を完成するに至った。
ビニル基を有する６Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ナフト〔１，２−
ｂ〕ピラン−６−オン誘導体を合成し、制癌活性を持つ
化合物を鋭意検索した結果、下記一般式（Ｉ）で表わさ
れる化合物が顕著な制癌作用を有することを見い出し、
本発明を完成するに至った。
【０００５】
【化２】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 はそれぞれ独立に水素原
子、低級アルキル基、グリコシル基、アミノアルキル
基、アミノアシル基、カルバモイル基を表わす。）
子、低級アルキル基、グリコシル基、アミノアルキル
基、アミノアシル基、カルバモイル基を表わす。）
【０００６】上記一般式（Ｉ）において、低級アルキル
基はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、イソペンチ
ル基等の炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルキル基
を表わし、グリコシル基は天然または非天然のモノ、
ジ、トリグリコシドを表わし、アミノアルキル基はメチ
ルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチ
ルアミノ基、ペンチルアミノ基等の低級アミノアルキル
基を表わす。この場合、アミノ基がアルキル基によって
更に置換されていて二級、三級または四級アミンとなっ
ていてもよい。また、アミノ基の置換基が環状構造をな
していてもよく、その場合、環内に窒素、酸素、硫黄等
のヘテロ原子を含んでいてもよく、また環上にアルキル
基、アリール基、アミノ基等の置換基があってもよい。
アミノアシル基は、アミノアセチル基、アミノプロピオ
ニル基、アミノブチロイル基等の低級アシルアミノ基を
表わし、この場合、アミノ基がアルキル基によって更に
置換されていて二級、三級または四級アミンとなってい
てもよい。また、アミノ基の置換基が環状構造をなして
いてもよく、その場合、環内に窒素、酸素、硫黄等のヘ
テロ原子を含んでいてもよく、また、環上にアルキル
基、アリール基、アミノ基等の置換基があってもよい。
カルバモイル基は窒素がアルキル基によって置換されて
いてもよく、また、窒素上の置換基が環状構造をなして
いてもよい。その場合、環内に窒素、酸素、硫黄等のヘ
テロ原子を含んでいてもよく、また、環上にアルキル
基、アリール基、アミノ基等の置換基があってもよい。
基はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、イソペンチ
ル基等の炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルキル基
を表わし、グリコシル基は天然または非天然のモノ、
ジ、トリグリコシドを表わし、アミノアルキル基はメチ
ルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチ
ルアミノ基、ペンチルアミノ基等の低級アミノアルキル
基を表わす。この場合、アミノ基がアルキル基によって
更に置換されていて二級、三級または四級アミンとなっ
ていてもよい。また、アミノ基の置換基が環状構造をな
していてもよく、その場合、環内に窒素、酸素、硫黄等
のヘテロ原子を含んでいてもよく、また環上にアルキル
基、アリール基、アミノ基等の置換基があってもよい。
アミノアシル基は、アミノアセチル基、アミノプロピオ
ニル基、アミノブチロイル基等の低級アシルアミノ基を
表わし、この場合、アミノ基がアルキル基によって更に
置換されていて二級、三級または四級アミンとなってい
てもよい。また、アミノ基の置換基が環状構造をなして
いてもよく、その場合、環内に窒素、酸素、硫黄等のヘ
テロ原子を含んでいてもよく、また、環上にアルキル
基、アリール基、アミノ基等の置換基があってもよい。
カルバモイル基は窒素がアルキル基によって置換されて
いてもよく、また、窒素上の置換基が環状構造をなして
いてもよい。その場合、環内に窒素、酸素、硫黄等のヘ
テロ原子を含んでいてもよく、また、環上にアルキル
基、アリール基、アミノ基等の置換基があってもよい。
【０００７】一般式（１）においてＲ1、Ｒ2、Ｒ3 の特
に好ましい組合せとしては、Ｒ1 が水素原子、低級アル
キル基、アミノアルキル基、アミノアシル基、カルバモ
イル基、Ｒ2 がα−Ｌ−ラムノピラノシル基、Ｒ3 がメ
チル基である。ここで、低級アルキル基、アミノアルキ
ル基、アミノアシル基、カルバモイル基は上記と同じ意
味を表す。
に好ましい組合せとしては、Ｒ1 が水素原子、低級アル
キル基、アミノアルキル基、アミノアシル基、カルバモ
イル基、Ｒ2 がα−Ｌ−ラムノピラノシル基、Ｒ3 がメ
チル基である。ここで、低級アルキル基、アミノアルキ
ル基、アミノアシル基、カルバモイル基は上記と同じ意
味を表す。
【０００８】この様な化合物としては、例えば、 １−ヒドロキシ−１０−メトキシ−１２−α−Ｌ−ラム
ノピラノシル−８−ビニル−６Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ナフト
〔１，２−ｂ〕ピラン−６−オン １−メトキシ−１０−メトキシ−１２−α−Ｌ−ラムノ
ピラノシル−８−ビニル−６Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ナフト
〔１，２−ｂ〕ピラン−６−オン １−ジメチルアミノエチル−１０−メトキシ−１２−α
−Ｌ−ラムノピラノシル−８−ビニル−６Ｈ−ベンゾ
〔ｄ〕ナフト〔１，２−ｂ〕ピラン−６−オン １０−メトキシ−１−モルフォリノエチル−１２−α−
Ｌ−ラムノピラノシル−８−ビニル−６Ｈ−ベンゾ
〔ｄ〕ナフト〔１，２−ｂ〕ピラン−６−オン １０−メトキシ−１−ピペリジノエチル−１２−α−Ｌ
−ラムノピラノシル−８−ビニル−６Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕
ナフト〔１，２−ｂ〕ピラン−６−オン １０−メトキシ−１−（４−メチルピペラジノ）エトキ
シ−１２−α−Ｌ−ラムノピラノシル−８−ビニル−６
Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ナフト〔１，２−ｂ〕ピラン−６−オ
ン １−アミノアセチル−１０−メトキシ−１２−α−Ｌ−
ラムノピラノシル−８−ビニル−６Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ナ
フト〔１，２−ｂ〕ピラン−６−オン １−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセチル）−１０−メト
キシ−１２−α−Ｌ−ラムノピラノシル−８−ビニル−
６Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ナフト〔１，２−ｂ〕ピラン−６−
オン １−アミノプロピオニル−１０−メトキシ−１２−α−
Ｌ−ラムノピラノシル−８−ビニル−６Ｈ−ベンゾ
〔ｄ〕ナフト〔１，２−ｂ〕ピラン−６−オン １−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピオニル）−１０−
メトキシ−１２−α−Ｌ−ラムノピラノシル−８−ビニ
ル−６Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ナフト〔１，２−ｂ〕ピラン−
６−オン １−ジメチルカルバモイルオキシ−１０−メトキシ−１
２−α−Ｌ−ラムノピラノシル−８−ビニル−６Ｈ−ベ
ンゾ〔ｄ〕ナフト〔１，２−ｂ〕ピラン−６−オン １０−メトキシ−１−（４−メチルピペラジノカルボニ
ルオキシ）−１２−α−Ｌ−ラムノピラノシル−８−ビ
ニル−６Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ナフト〔１，２−ｂ〕ピラン
−６−オン などが挙げられる。
ノピラノシル−８−ビニル−６Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ナフト
〔１，２−ｂ〕ピラン−６−オン １−メトキシ−１０−メトキシ−１２−α−Ｌ−ラムノ
ピラノシル−８−ビニル−６Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ナフト
〔１，２−ｂ〕ピラン−６−オン １−ジメチルアミノエチル−１０−メトキシ−１２−α
−Ｌ−ラムノピラノシル−８−ビニル−６Ｈ−ベンゾ
〔ｄ〕ナフト〔１，２−ｂ〕ピラン−６−オン １０−メトキシ−１−モルフォリノエチル−１２−α−
Ｌ−ラムノピラノシル−８−ビニル−６Ｈ−ベンゾ
〔ｄ〕ナフト〔１，２−ｂ〕ピラン−６−オン １０−メトキシ−１−ピペリジノエチル−１２−α−Ｌ
−ラムノピラノシル−８−ビニル−６Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕
ナフト〔１，２−ｂ〕ピラン−６−オン １０−メトキシ−１−（４−メチルピペラジノ）エトキ
シ−１２−α−Ｌ−ラムノピラノシル−８−ビニル−６
Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ナフト〔１，２−ｂ〕ピラン−６−オ
ン １−アミノアセチル−１０−メトキシ−１２−α−Ｌ−
ラムノピラノシル−８−ビニル−６Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ナ
フト〔１，２−ｂ〕ピラン−６−オン １−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセチル）−１０−メト
キシ−１２−α−Ｌ−ラムノピラノシル−８−ビニル−
６Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ナフト〔１，２−ｂ〕ピラン−６−
オン １−アミノプロピオニル−１０−メトキシ−１２−α−
Ｌ−ラムノピラノシル−８−ビニル−６Ｈ−ベンゾ
〔ｄ〕ナフト〔１，２−ｂ〕ピラン−６−オン １−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピオニル）−１０−
メトキシ−１２−α−Ｌ−ラムノピラノシル−８−ビニ
ル−６Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ナフト〔１，２−ｂ〕ピラン−
６−オン １−ジメチルカルバモイルオキシ−１０−メトキシ−１
２−α−Ｌ−ラムノピラノシル−８−ビニル−６Ｈ−ベ
ンゾ〔ｄ〕ナフト〔１，２−ｂ〕ピラン−６−オン １０−メトキシ−１−（４−メチルピペラジノカルボニ
ルオキシ）−１２−α−Ｌ−ラムノピラノシル−８−ビ
ニル−６Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ナフト〔１，２−ｂ〕ピラン
−６−オン などが挙げられる。
【０００９】本発明の化合物は、例えば次に示す製造ル
ートにしたがって合成することができる。
ートにしたがって合成することができる。
【００１０】
【化３】 （式中、Ｂｎはベンジル基を、Ｍｅはメチル基を、Ａｃ
はアセチル基を、Ｔｆはトリフルオロメタンスルフォニ
ル基を、Ｍはメチレン基を表わす。）
はアセチル基を、Ｔｆはトリフルオロメタンスルフォニ
ル基を、Ｍはメチレン基を表わす。）
【００１１】すなわち、式（１）で表されるフッ化グリ
コシドを用いて、ナフトール誘導体（２）を過塩素酸銀
の存在下グリコシル化して、化合物（３）を得る。これ
を脱アセチル化して化合物（４）とした後に、安息香酸
誘導体（５）と脱水縮合させ、引続き塩化パラジウム存
在下環化させることにより、化合物（７）を得る。更
に、ベンジル保護基をアセチル基に変換後、８位保護基
を臭化トリメチルシリルで除去し、セレン化合物（１
１）に導き、常法により脱離反応によりビニル誘導体
（１２）を得、最後にアセチル基を除去して、化合物
（１３）を得る。
コシドを用いて、ナフトール誘導体（２）を過塩素酸銀
の存在下グリコシル化して、化合物（３）を得る。これ
を脱アセチル化して化合物（４）とした後に、安息香酸
誘導体（５）と脱水縮合させ、引続き塩化パラジウム存
在下環化させることにより、化合物（７）を得る。更
に、ベンジル保護基をアセチル基に変換後、８位保護基
を臭化トリメチルシリルで除去し、セレン化合物（１
１）に導き、常法により脱離反応によりビニル誘導体
（１２）を得、最後にアセチル基を除去して、化合物
（１３）を得る。
【００１２】上記ルートにおいて、化合物（１）のかわ
りに適当な保護されたフッ化グリコシルを用いることに
より、１０位の糖部分の異なった誘導体を調製できる。
また、糖誘導体に限らず、アルキルハライド等を用いる
ことにより、１０位アルキル置換体を得ることができ
る。
りに適当な保護されたフッ化グリコシルを用いることに
より、１０位の糖部分の異なった誘導体を調製できる。
また、糖誘導体に限らず、アルキルハライド等を用いる
ことにより、１０位アルキル置換体を得ることができ
る。
【００１３】また下記に示すように、化合物（１３）を
適当なアルキルハライド、アルキルスルフォナート、ア
シルハライド等で処理することにより、１２位の置換体
を得ることができる。
適当なアルキルハライド、アルキルスルフォナート、ア
シルハライド等で処理することにより、１２位の置換体
を得ることができる。
【００１４】
【化４】 （式中、Ｘは脱離基を、Ｒ1 、Ｍｅは前記と同じ意味を
表わす。）
表わす。）
【００１５】また化合物（５）のかわりに下記に示す化
合物（１５）を用いれば、１２位の置換体を得ることが
できる。
合物（１５）を用いれば、１２位の置換体を得ることが
できる。
【００１６】
【化５】 （式中、Ｒ3 、Ｔｆ、Ｍｅ、Ｍは前記と同じ意味を表わ
す。）
す。）
【００１７】上記の方法により製造した本発明の６Ｈ−
ベンゾ〔ｄ〕ナフト〔１，２−ｂ〕ピラン−６−オン誘
導体は、常法の単離精製手段、例えば溶媒による抽出、
クロマトグラフィ−、結晶化等によって反応混合物から
容易に分離し、かつ精製することができる。
ベンゾ〔ｄ〕ナフト〔１，２−ｂ〕ピラン−６−オン誘
導体は、常法の単離精製手段、例えば溶媒による抽出、
クロマトグラフィ−、結晶化等によって反応混合物から
容易に分離し、かつ精製することができる。
【００１８】本発明の６Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ナフト〔１，
２−ｂ〕ピラン−６−オン誘導体を制癌剤として使用す
る場合には経口投与もしくは非経口投与（筋肉内、皮
下、静脈内、坐薬等）により投与される。投与量は、症
状により異なるが、通常成人一人当たり１〜３０００ｍ
ｇの用量範囲で一般に数回に分けて１日あたり１〜９０
００ｍｇである。
２−ｂ〕ピラン−６−オン誘導体を制癌剤として使用す
る場合には経口投与もしくは非経口投与（筋肉内、皮
下、静脈内、坐薬等）により投与される。投与量は、症
状により異なるが、通常成人一人当たり１〜３０００ｍ
ｇの用量範囲で一般に数回に分けて１日あたり１〜９０
００ｍｇである。
【００１９】さらに、本発明の６Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ナフ
ト〔１，２−ｂ〕ピラン−６−オン誘導体を経口用製剤
を調製する場合には賦形剤、さらに必要に応じて結合
剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた
後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、カプセル剤な
どとする。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスター
チ、白糖、ブトウ糖、ソルビット、結晶セルロースなど
が、結合剤としては例えば、ポリビニルアルコール、ポ
リビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロー
ス、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラッ
ク、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルスターチ、ポリビニルピロリドン等が、崩壊剤として
は例えばデンプン、寒天、ゼラチン末、結晶セルロー
ス、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カ
ルシウム、デキストラン、ペクチン等が、滑沢剤として
は例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエ
チレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤と
しては医薬品に添加することが許可されているものが、
矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハ
ッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤
は、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適
宜コーティングすることはもちろん差しつかえない。
ト〔１，２−ｂ〕ピラン−６−オン誘導体を経口用製剤
を調製する場合には賦形剤、さらに必要に応じて結合
剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた
後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、カプセル剤な
どとする。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスター
チ、白糖、ブトウ糖、ソルビット、結晶セルロースなど
が、結合剤としては例えば、ポリビニルアルコール、ポ
リビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロー
ス、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラッ
ク、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルスターチ、ポリビニルピロリドン等が、崩壊剤として
は例えばデンプン、寒天、ゼラチン末、結晶セルロー
ス、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カ
ルシウム、デキストラン、ペクチン等が、滑沢剤として
は例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエ
チレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤と
しては医薬品に添加することが許可されているものが、
矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハ
ッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤
は、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適
宜コーティングすることはもちろん差しつかえない。
【００２０】注射剤を調整する場合には必要によりｐＨ
調整剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤などを添加し、常法
により皮下、筋肉内、静脈内注射剤とする。本発明の６
Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ナフト〔１，２−ｂ〕ピラン−６−オ
ン誘導体は、必要により、塩酸、硫酸、リン酸などの無
機塩、及びシュウ酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ
酸、クエン酸、酒石酸、グルタミン酸などの有機塩との
薬学的に許容しうる酸付加塩とすることができる。
調整剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤などを添加し、常法
により皮下、筋肉内、静脈内注射剤とする。本発明の６
Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ナフト〔１，２−ｂ〕ピラン−６−オ
ン誘導体は、必要により、塩酸、硫酸、リン酸などの無
機塩、及びシュウ酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ
酸、クエン酸、酒石酸、グルタミン酸などの有機塩との
薬学的に許容しうる酸付加塩とすることができる。
【００２１】
【実施例】以下実施例により、本発明を詳細に説明する
が、本発明がこれらの実施例によって限定されるもので
はない。
が、本発明がこれらの実施例によって限定されるもので
はない。
【００２２】実施例１ １−ヒドロキシ−１０−メトキシ−１２−α−Ｌ−ラム
ノピラノシル−８−ビニル−６Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ナフト
〔１，２−ｂ〕ピラン−６−オンの合成
ノピラノシル−８−ビニル−６Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ナフト
〔１，２−ｂ〕ピラン−６−オンの合成
【００２３】工程１ １−アセトキシ−５−ベンジルオキシ−４−［（２，
３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−ラムノピラノシ
ル）オキシ］ナフタレン（化合物３）の合成 モレキュラーシブ４Ａ２３０ｍｇの存在下、Ｃｐ2Ｈｆ
Ｃｌ2８６．１ｍｇ（２２７μｍｏｌ）、ＡｇＣｌＯ4９
５．０ｍｇ（４５８μｍｏｌ）、４−アセトキシ−８−
ベンジルオキシ−１−ナフトール（化合物２）５４．１
ｍｇ（１７５μｍｏｌ）を４ｍｌのフロロベンゼン中、
室温下で３０分間攪拌した。−２０℃に冷却し、２，６
−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジン８４．２ｍｇ
（４１０μｍｏｌ）のフロロベンゼン（１ｍｌ）溶液と
１−α−フロロ−２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−Ｌ
−ラムノピラノース６５．０ｍｇ（１４９μｍｏｌ）の
フロロベンゼン（３ｍｌ）溶液をゆっくり加えた。−２
０℃にて、更に１時間攪拌し、飽和重曹水を加え、２Ｎ
塩酸で中和した。セライトを用いて濾過した後、酢酸エ
チルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥し濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン／ジクロロメタン／エーテル＝７／２／１〜５／
３／２）で精製し、無色の標記化合物６６．５ｍｇ（６
１．６％）を得た。 Ｒｆ＝０．４９（ヘキサン／酢酸エチル＝７／３），Ｒ
ｆ＝０．２５（ヘキサン／ジクロロメタン／ジエチルエ
ーテル＝７／２／１）1 H NMR (CDCl3) δ 7.08-7.38(m,24H),6.81(dd,1H,J1=
7.8,J2=0.7Hz),5.60(d,1H,J=1.7Hz),5.13(d,1H,J=13.4H
z),5.03(d,1H,J=13.4Hz),4.92(d,1H,J=11.0Hz),4.74(d,
1H,J=12.5Hz),4.69(d,1H,J=12.5Hz),4.64(d,1H,J=11.0H
z),4.28(d,1H,J=11.7Hz),4.24(d,1H,J=11.7Hz),4.10(d
d,1H,J1=9.5,J2=3.2Hz),4.05(dd,1H,J1=3.2,J2=1.7Hz),
4.00 (dq,1H,J1=9.5,J2=6.4Hz),3.70(dd,1H,J1=J2=9.5H
z),2.41(s,3H),1.33(d,3H,J=6.4Hz) 高分解能ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ（Ｃ46Ｈ44Ｏ8，Ｍ+とし
て） 測定値；７２４．３０３０ 理論値；７２４．３０３６
３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−ラムノピラノシ
ル）オキシ］ナフタレン（化合物３）の合成 モレキュラーシブ４Ａ２３０ｍｇの存在下、Ｃｐ2Ｈｆ
Ｃｌ2８６．１ｍｇ（２２７μｍｏｌ）、ＡｇＣｌＯ4９
５．０ｍｇ（４５８μｍｏｌ）、４−アセトキシ−８−
ベンジルオキシ−１−ナフトール（化合物２）５４．１
ｍｇ（１７５μｍｏｌ）を４ｍｌのフロロベンゼン中、
室温下で３０分間攪拌した。−２０℃に冷却し、２，６
−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジン８４．２ｍｇ
（４１０μｍｏｌ）のフロロベンゼン（１ｍｌ）溶液と
１−α−フロロ−２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−Ｌ
−ラムノピラノース６５．０ｍｇ（１４９μｍｏｌ）の
フロロベンゼン（３ｍｌ）溶液をゆっくり加えた。−２
０℃にて、更に１時間攪拌し、飽和重曹水を加え、２Ｎ
塩酸で中和した。セライトを用いて濾過した後、酢酸エ
チルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥し濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン／ジクロロメタン／エーテル＝７／２／１〜５／
３／２）で精製し、無色の標記化合物６６．５ｍｇ（６
１．６％）を得た。 Ｒｆ＝０．４９（ヘキサン／酢酸エチル＝７／３），Ｒ
ｆ＝０．２５（ヘキサン／ジクロロメタン／ジエチルエ
ーテル＝７／２／１）1 H NMR (CDCl3) δ 7.08-7.38(m,24H),6.81(dd,1H,J1=
7.8,J2=0.7Hz),5.60(d,1H,J=1.7Hz),5.13(d,1H,J=13.4H
z),5.03(d,1H,J=13.4Hz),4.92(d,1H,J=11.0Hz),4.74(d,
1H,J=12.5Hz),4.69(d,1H,J=12.5Hz),4.64(d,1H,J=11.0H
z),4.28(d,1H,J=11.7Hz),4.24(d,1H,J=11.7Hz),4.10(d
d,1H,J1=9.5,J2=3.2Hz),4.05(dd,1H,J1=3.2,J2=1.7Hz),
4.00 (dq,1H,J1=9.5,J2=6.4Hz),3.70(dd,1H,J1=J2=9.5H
z),2.41(s,3H),1.33(d,3H,J=6.4Hz) 高分解能ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ（Ｃ46Ｈ44Ｏ8，Ｍ+とし
て） 測定値；７２４．３０３０ 理論値；７２４．３０３６
【００２４】工程２ ５−ベンジルオキシ−４−［（２，３，４−トリ−Ｏ−
ベンジル−α−Ｌ−ラムノピラノシル）オキシ］−１−
ナフトール（化合物４）の合成 １−アセトキシ−５−ベンジルオキシ−４−［（２，
３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−ラムノピラノシ
ル）オキシ］ナフタレン４１６ｍｇ（０．５７４ｍｍｏ
ｌ）のジオキサン（９ｍｌ）−メタノール（９ｍｌ）溶
液に０．２５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液４ｍｌを０℃
にて加え、５分間攪拌後、２Ｎ塩酸を加えて酸性にし
た。エーテル抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥
し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン／酢酸エチル＝８／２）で精製し、無色の
標記化合物３７５ｍｇ（９５．７％）を得た。 Ｒｆ＝０．３７（ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）1 H NMR (CDCl3) δ 6.91(dd,1H,J1=7.3,J2=1.4Hz),7.15
-7.41(m,21H),6.90(d,1H,J=8.3Hz),6.83(d,1H,J=7.0H
z),6.63(d,1H,J=8.3Hz),5.49(s,2H),5.46(d,1H,J=1.7H
z),5.12(d,1H,J=13.2Hz),4.97(d,1H,J=13.2Hz),4.94(d,
1H,J=11.0Hz),4.66(d,1H,J=12.5Hz),4.64(d,1H,J=11.0H
z),4.61(d,1H,J=12.5Hz),4.33(d,1H,J=11.7Hz),4.27
(d,1H,J=11.7Hz),4.03-4.12(m,3H),3.71(dd,1H,J1=J2=
9.5Hz),1.33(d,3H,J=6.4Hz) 元素分析値（Ｃ44Ｈ42Ｏ7として） 測定値；Ｃ：７７．１３％、Ｈ：６．２０％ 理論値；Ｃ：７７．４０％、Ｈ：６．２０％
ベンジル−α−Ｌ−ラムノピラノシル）オキシ］−１−
ナフトール（化合物４）の合成 １−アセトキシ−５−ベンジルオキシ−４−［（２，
３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−ラムノピラノシ
ル）オキシ］ナフタレン４１６ｍｇ（０．５７４ｍｍｏ
ｌ）のジオキサン（９ｍｌ）−メタノール（９ｍｌ）溶
液に０．２５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液４ｍｌを０℃
にて加え、５分間攪拌後、２Ｎ塩酸を加えて酸性にし
た。エーテル抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥
し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン／酢酸エチル＝８／２）で精製し、無色の
標記化合物３７５ｍｇ（９５．７％）を得た。 Ｒｆ＝０．３７（ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）1 H NMR (CDCl3) δ 6.91(dd,1H,J1=7.3,J2=1.4Hz),7.15
-7.41(m,21H),6.90(d,1H,J=8.3Hz),6.83(d,1H,J=7.0H
z),6.63(d,1H,J=8.3Hz),5.49(s,2H),5.46(d,1H,J=1.7H
z),5.12(d,1H,J=13.2Hz),4.97(d,1H,J=13.2Hz),4.94(d,
1H,J=11.0Hz),4.66(d,1H,J=12.5Hz),4.64(d,1H,J=11.0H
z),4.61(d,1H,J=12.5Hz),4.33(d,1H,J=11.7Hz),4.27
(d,1H,J=11.7Hz),4.03-4.12(m,3H),3.71(dd,1H,J1=J2=
9.5Hz),1.33(d,3H,J=6.4Hz) 元素分析値（Ｃ44Ｈ42Ｏ7として） 測定値；Ｃ：７７．１３％、Ｈ：６．２０％ 理論値；Ｃ：７７．４０％、Ｈ：６．２０％
【００２５】工程３ ５−ベンジルオキシ−４−［（２，３，４−トリ−Ｏ−
ベンジル−α−Ｌ−ラムノピラノシル）オキシ］−１−
ナフチル ３−メトキシ−５−［２−（メトキシメトキ
シ）エチル］−２−（トリフロロメタンスルフォニルオ
キシ）ベンゾエート（化合物６）の合成 １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド塩酸塩（１０１ｍｇ，０．５２７ｍｍｏｌ）
と４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン４６．５ｍ
ｇ（０．３８１ｍｍｏｌ）をエーテル（２ｍｌ）中懸濁
し、３−メトキシ−５−［２−（メトキシメトキシ）エ
チル］−２−（トリフロロメタンスルフォニルオキシ）
安息香酸１４０ｍｇ（０．３６１ｍｍｏｌ）のエーテル
（５ｍｌ）溶液と５−ベンジルオキシ−４−［（２，
３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−）α−Ｌ−ラムノピラノ
シル）オキシ］−１−ナフトール１１８ｍｇ（０．１７
３ｍｍｏｌ）のエーテル（５ｍｌ）溶液を室温下で加
え、２４時間攪拌した。３Ｎ塩酸を加え、エーテル抽出
し、有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥し濃縮した。残渣
をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸
エチル＝５／５）で精製し、無色の標記化合物３７５ｍ
ｇ（９５．７％）を得た。 Ｒｆ＝０．３３（ヘキサン／酢酸エチル＝５／５），Ｒ
ｆ＝０．４８（ヘキサン／ジクロロメタン／ジエチルエ
ーテル＝４／４／２）1 H NMR (CDCl3) δ 7.75(d,1H,J=2.2Hz),7.13-7.41(m,2
5H),6.81(d,1H,J=7.3Hz),5.63(d,1H,J=1.7Hz),5.14(d,1
H,J=13.4Hz),5.05(d,1H,J=13.4Hz),4.93(d,1H,J=12.7H
z),4.76(d,1H,J=12.7Hz),4.71(d,1H,J=12.4Hz),4.65(d,
1H,J=12.4Hz),4.64(s,2H),4.29(d,1H,J=12.0Hz),4.25
(d,1H,J=12.0Hz),4.11(dd,1H,J1=9.3,J2=3.2Hz),4.07(d
d,1H,J1=3.2,J2=1.7Hz),4.01(dq,1H,J1=9.3,J2=6.1Hz),
3.96(s,3H),3.84(t,2H,J=6.6Hz),3.71(dd,1H,J1=J2=9.3
Hz),3.30(s,3H),3.01(t,2H,J=6.6Hz),1.35(d,3H,J=6.1H
z)
ベンジル−α−Ｌ−ラムノピラノシル）オキシ］−１−
ナフチル ３−メトキシ−５−［２−（メトキシメトキ
シ）エチル］−２−（トリフロロメタンスルフォニルオ
キシ）ベンゾエート（化合物６）の合成 １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド塩酸塩（１０１ｍｇ，０．５２７ｍｍｏｌ）
と４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン４６．５ｍ
ｇ（０．３８１ｍｍｏｌ）をエーテル（２ｍｌ）中懸濁
し、３−メトキシ−５−［２−（メトキシメトキシ）エ
チル］−２−（トリフロロメタンスルフォニルオキシ）
安息香酸１４０ｍｇ（０．３６１ｍｍｏｌ）のエーテル
（５ｍｌ）溶液と５−ベンジルオキシ−４−［（２，
３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−）α−Ｌ−ラムノピラノ
シル）オキシ］−１−ナフトール１１８ｍｇ（０．１７
３ｍｍｏｌ）のエーテル（５ｍｌ）溶液を室温下で加
え、２４時間攪拌した。３Ｎ塩酸を加え、エーテル抽出
し、有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥し濃縮した。残渣
をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸
エチル＝５／５）で精製し、無色の標記化合物３７５ｍ
ｇ（９５．７％）を得た。 Ｒｆ＝０．３３（ヘキサン／酢酸エチル＝５／５），Ｒ
ｆ＝０．４８（ヘキサン／ジクロロメタン／ジエチルエ
ーテル＝４／４／２）1 H NMR (CDCl3) δ 7.75(d,1H,J=2.2Hz),7.13-7.41(m,2
5H),6.81(d,1H,J=7.3Hz),5.63(d,1H,J=1.7Hz),5.14(d,1
H,J=13.4Hz),5.05(d,1H,J=13.4Hz),4.93(d,1H,J=12.7H
z),4.76(d,1H,J=12.7Hz),4.71(d,1H,J=12.4Hz),4.65(d,
1H,J=12.4Hz),4.64(s,2H),4.29(d,1H,J=12.0Hz),4.25
(d,1H,J=12.0Hz),4.11(dd,1H,J1=9.3,J2=3.2Hz),4.07(d
d,1H,J1=3.2,J2=1.7Hz),4.01(dq,1H,J1=9.3,J2=6.1Hz),
3.96(s,3H),3.84(t,2H,J=6.6Hz),3.71(dd,1H,J1=J2=9.3
Hz),3.30(s,3H),3.01(t,2H,J=6.6Hz),1.35(d,3H,J=6.1H
z)
【００２６】工程４ １−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−８−［２−（メ
トキシメトキシ）エチル］−１２−［（２，３，４−ト
リ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−ラムノピラノシル）オキ
シ］−６Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ナフト〔１，２−ｂ〕ピラン
−６−オン（化合物７）の合成 ５−ベンジルオキシ−４−［（２，３，４−トリ−Ｏ−
ベンジル−α−Ｌ−ラムノピラノシル）オキシ］−１−
ナフチル ３−メトキシ−５−［２−（メトキシメトキ
シ）エチル］−２−（トリフロロメタンスルフォニルオ
キシ）ベンゾエート８１４ｍｇ（０．７７３ｍｍｏ
ｌ）、（Ｐｈ3Ｐ）2ＰｄＣｌ2１６３ｍｇ（２３２ｍｍ
ｏｌ、３０ｍｏｌ％）、イソプロピルエチルアミン３１
５ｍｇ（２．４４ｍｍｏｌ）、ピバリン酸ナトリウム３
０２ｍｇ（２．４３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド
（６８ｍｌ）中で８０℃、４時間加熱した。室温まで冷
却後、エーテルで希釈し、３Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和
食塩水で洗浄、乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６／
４）で精製し、黄色の標記化合物３６３ｍｇ（５２．０
％）を油状物質として得た。 Ｒｆ＝０．５０（ヘキサン／酢酸エチル＝５／５），Ｒ
ｆ＝０．４６（ヘキサン／ジクロロメタン／ジエチルテ
ーテル＝４／４／２）1 H NMR (CDCl3) δ 8.84(s,1H),8.23(d,1H,J=8.6Hz),8.
04(d,1H,J=1.3Hz),7.16-7.45(m,22H),6.94(d,1H,J=7.9H
z),5.55(d,1H,J=1.6Hz),5.18(d,1H,J=13.2Hz),5.03(d,1
H,J=13.2Hz),4.97(d,1H,J=10.9Hz),4.61-4.75(m,3H),4.
65(s,2H),4.36(d,1H,J=11.9Hz),4.29(d,1H,J=11.9Hz),
4.16(dq,1H,J1=9.2,J2=6.3Hz),4.09(s,3H),3.88(t,2H,J
=6.6Hz),3.75(dd,1H,J1=J2=9.2Hz),3.33(s,3H),3.07(t,
2H,J=6.6Hz),1.39(d,3H,J=6.4Hz)
トキシメトキシ）エチル］−１２−［（２，３，４−ト
リ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−ラムノピラノシル）オキ
シ］−６Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ナフト〔１，２−ｂ〕ピラン
−６−オン（化合物７）の合成 ５−ベンジルオキシ−４−［（２，３，４−トリ−Ｏ−
ベンジル−α−Ｌ−ラムノピラノシル）オキシ］−１−
ナフチル ３−メトキシ−５−［２−（メトキシメトキ
シ）エチル］−２−（トリフロロメタンスルフォニルオ
キシ）ベンゾエート８１４ｍｇ（０．７７３ｍｍｏ
ｌ）、（Ｐｈ3Ｐ）2ＰｄＣｌ2１６３ｍｇ（２３２ｍｍ
ｏｌ、３０ｍｏｌ％）、イソプロピルエチルアミン３１
５ｍｇ（２．４４ｍｍｏｌ）、ピバリン酸ナトリウム３
０２ｍｇ（２．４３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド
（６８ｍｌ）中で８０℃、４時間加熱した。室温まで冷
却後、エーテルで希釈し、３Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和
食塩水で洗浄、乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６／
４）で精製し、黄色の標記化合物３６３ｍｇ（５２．０
％）を油状物質として得た。 Ｒｆ＝０．５０（ヘキサン／酢酸エチル＝５／５），Ｒ
ｆ＝０．４６（ヘキサン／ジクロロメタン／ジエチルテ
ーテル＝４／４／２）1 H NMR (CDCl3) δ 8.84(s,1H),8.23(d,1H,J=8.6Hz),8.
04(d,1H,J=1.3Hz),7.16-7.45(m,22H),6.94(d,1H,J=7.9H
z),5.55(d,1H,J=1.6Hz),5.18(d,1H,J=13.2Hz),5.03(d,1
H,J=13.2Hz),4.97(d,1H,J=10.9Hz),4.61-4.75(m,3H),4.
65(s,2H),4.36(d,1H,J=11.9Hz),4.29(d,1H,J=11.9Hz),
4.16(dq,1H,J1=9.2,J2=6.3Hz),4.09(s,3H),3.88(t,2H,J
=6.6Hz),3.75(dd,1H,J1=J2=9.2Hz),3.33(s,3H),3.07(t,
2H,J=6.6Hz),1.39(d,3H,J=6.4Hz)
【００２７】工程５ １−アセトキシ−１０−メトキシ−８−［２−（メトキ
シメトキシ）エチル］−１２−［（２，３，４−トリ−
Ｏ−アセチル−α−Ｌ−ラムノピラノシル）オキシ］−
６Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ナフト〔１，２−ｂ〕ピラン−６−
オン（化合物９）の合成 １−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−８−［２−（メ
トキシメトキシ）エチル］−１２−［（２，３，４−ト
リ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−ラムノピラノシル）オキ
シ］−６Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ナフト〔１，２−ｂ〕ピラン
−６−オン（化合物７）１４６ｍｇ（０．１６２ｍｍｏ
ｌ）のメタノール（３２ｍｌ）−テトラヒドロフラン
（８ｍｌ）溶液に、８７ｍｇの１０％Ｐｄ−Ｃを加え、
常圧水素雰囲気下、室温にて４２時間攪拌した。ジクロ
ロメタンで希釈後、セライトを用いて濾過した。減圧下
で濃縮乾固後、ピリジン６ｍｌに溶解し、無水酢酸０．
５ｍｌと触媒量のジメチルアミノピリジンを加え、３０
分室温で攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有
機層を３Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄、乾燥
し濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー
（ヘキサン／酢酸エチル＝３／７）で精製し、無色の標
記化合物８８．７ｍｇ（７７．２％）を油状物質として
得た。 Ｒｆ＝０．４１（ヘキサン／酢酸エチル＝４／６），Ｒ
ｆ＝０．８２（酢酸エチル），Ｒｆ＝０．７０（ヘキサ
ン／ジクロロメタン／ジエチルエーテル＝４／４／２）1 H NMR (CDCl3) δ 9.00(s,1H),8.58(d,1H,J=8.6Hz),8.
05(d,1H,J=1.3Hz),7.61(dd,1H,J1=J2=8.6Hz),7.29(d,1
H,J=1.3Hz),7.24(d,1H,J=8.6Hz),5.65(dd,1H,J1=3.6,J2
=1.2Hz),5.58(dd,1H,J1=9.6,J2=3.6Hz),5.47(d,1H,J=1.
6Hz),5.20(dd,1H,J1=J2=9.6Hz),4.65(s,2H),4.14(dq,1
H,J1=9.6,J2=6.9Hz),4.09(s,3H),3.88(t,2H,J=6.6Hz),
3.32(s,3H),3.07(t,2H,J=6.6Hz),2.53(s,3H),2.21(s,3
H),2.09(s,3H),2.05(s,3H),1.25(d,3H,J=6.9Hz)
シメトキシ）エチル］−１２−［（２，３，４−トリ−
Ｏ−アセチル−α−Ｌ−ラムノピラノシル）オキシ］−
６Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ナフト〔１，２−ｂ〕ピラン−６−
オン（化合物９）の合成 １−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−８−［２−（メ
トキシメトキシ）エチル］−１２−［（２，３，４−ト
リ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−ラムノピラノシル）オキ
シ］−６Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ナフト〔１，２−ｂ〕ピラン
−６−オン（化合物７）１４６ｍｇ（０．１６２ｍｍｏ
ｌ）のメタノール（３２ｍｌ）−テトラヒドロフラン
（８ｍｌ）溶液に、８７ｍｇの１０％Ｐｄ−Ｃを加え、
常圧水素雰囲気下、室温にて４２時間攪拌した。ジクロ
ロメタンで希釈後、セライトを用いて濾過した。減圧下
で濃縮乾固後、ピリジン６ｍｌに溶解し、無水酢酸０．
５ｍｌと触媒量のジメチルアミノピリジンを加え、３０
分室温で攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有
機層を３Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄、乾燥
し濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー
（ヘキサン／酢酸エチル＝３／７）で精製し、無色の標
記化合物８８．７ｍｇ（７７．２％）を油状物質として
得た。 Ｒｆ＝０．４１（ヘキサン／酢酸エチル＝４／６），Ｒ
ｆ＝０．８２（酢酸エチル），Ｒｆ＝０．７０（ヘキサ
ン／ジクロロメタン／ジエチルエーテル＝４／４／２）1 H NMR (CDCl3) δ 9.00(s,1H),8.58(d,1H,J=8.6Hz),8.
05(d,1H,J=1.3Hz),7.61(dd,1H,J1=J2=8.6Hz),7.29(d,1
H,J=1.3Hz),7.24(d,1H,J=8.6Hz),5.65(dd,1H,J1=3.6,J2
=1.2Hz),5.58(dd,1H,J1=9.6,J2=3.6Hz),5.47(d,1H,J=1.
6Hz),5.20(dd,1H,J1=J2=9.6Hz),4.65(s,2H),4.14(dq,1
H,J1=9.6,J2=6.9Hz),4.09(s,3H),3.88(t,2H,J=6.6Hz),
3.32(s,3H),3.07(t,2H,J=6.6Hz),2.53(s,3H),2.21(s,3
H),2.09(s,3H),2.05(s,3H),1.25(d,3H,J=6.9Hz)
【００２８】工程６ １−アセトキシ−１０−メトキシ−８−（２−ヒドロキ
シエチル）−１２−［（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチ
ル−α−Ｌ−ラムノピラノシル）オキシ］−６Ｈ−ベン
ゾ〔ｄ〕ナフト〔１，２−ｂ〕ピラン−６−オン（化合
物１０）の合成 １−アセトキシ−１０−メトキシ−８−［２−（メトキ
シメトキシ）エチル］−１２−［（２，３，４−トリ−
Ｏ−アセチル−α−Ｌ−ラムノピラノシル）オキシ］−
６Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ナフト〔１，２−ｂ〕ピラン−６−
オン（化合物９） ３６．０ｍｇ（０．５０７ｍｍｏ
ｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍｌ）に−２０℃で臭化
トリメチルシリル１６０ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）のジ
クロロメタン溶液（５ｍｌ）を加え、１時間攪拌した。
飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリ
カゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製
し、標記化合物を３０．４ｍｇ（９０．０％）白色結晶
として得た。 Ｒｆ＝０．４１（酢酸エチル）1 H NMR (CDCl3) δ 8.96(s,1H),7.99(d,1H,J=1.3Hz),7.
60(dd,1H,J1=J2=7.9Hz),7.22-7.30(m,3H), 5.63 (dd,1
H,J1=3.6,J2=1.7Hz),5.58(dd,1H,J1=9.9,J2=3.6Hz),5.4
8(d,1H,J=1.7Hz),5.20(dd,1H,J1=J2=9.9Hz),4.17(dq,1
H,J1=9.9,J2=6.3Hz),4.07(s,1H),3.97-4.04(m,2H),3.00
(t,2H,J=6.6Hz),2.53(s,3H),2.22(s,3H),2.09(s,3H),2.
06(s,3H),1.26(d,3H,J=6.3Hz)
シエチル）−１２−［（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチ
ル−α−Ｌ−ラムノピラノシル）オキシ］−６Ｈ−ベン
ゾ〔ｄ〕ナフト〔１，２−ｂ〕ピラン−６−オン（化合
物１０）の合成 １−アセトキシ−１０−メトキシ−８−［２−（メトキ
シメトキシ）エチル］−１２−［（２，３，４−トリ−
Ｏ−アセチル−α−Ｌ−ラムノピラノシル）オキシ］−
６Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ナフト〔１，２−ｂ〕ピラン−６−
オン（化合物９） ３６．０ｍｇ（０．５０７ｍｍｏ
ｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍｌ）に−２０℃で臭化
トリメチルシリル１６０ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）のジ
クロロメタン溶液（５ｍｌ）を加え、１時間攪拌した。
飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリ
カゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製
し、標記化合物を３０．４ｍｇ（９０．０％）白色結晶
として得た。 Ｒｆ＝０．４１（酢酸エチル）1 H NMR (CDCl3) δ 8.96(s,1H),7.99(d,1H,J=1.3Hz),7.
60(dd,1H,J1=J2=7.9Hz),7.22-7.30(m,3H), 5.63 (dd,1
H,J1=3.6,J2=1.7Hz),5.58(dd,1H,J1=9.9,J2=3.6Hz),5.4
8(d,1H,J=1.7Hz),5.20(dd,1H,J1=J2=9.9Hz),4.17(dq,1
H,J1=9.9,J2=6.3Hz),4.07(s,1H),3.97-4.04(m,2H),3.00
(t,2H,J=6.6Hz),2.53(s,3H),2.22(s,3H),2.09(s,3H),2.
06(s,3H),1.26(d,3H,J=6.3Hz)
【００２９】工程７ １−アセトキシ−１０−メトキシ−１２−［（２，３，
４−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｌ−ラムノピラノシル）
オキシ］−８−ビニル−６Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ナフト
〔１，２−ｂ〕ピラン−６−オン（化合物１２）の合成 １−アセトキシ−１０−メトキシ−８−（２−ヒドロキ
シエチル）−１２−［（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチ
ル−α−Ｌ−ラムノピラノシル）オキシ］−６Ｈ−ベン
ゾ〔ｄ〕ナフト〔１，２−ｂ〕ピラン−６−オン（化合
物１０）３０．４ｍｇ（０．４５６ｍｍｏｌ）のテトラ
ヒドロフラン溶液（６ｍｌ）に室温下で、ｏ−ニトロフ
ェニルセレノシアナート１４５ｍｇ（０．６３９ｍｍｏ
ｌ）とトリｎ−ブチルフォスフィン２０６ｍｇ（１．０
２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間攪拌後、３５％過酸化水
素水３ｍｌを０℃にて加え、直ちに室温まで昇温した。
１時間攪拌後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄
し、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマ
トグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／６及びヘキ
サン／ジクロロメタン／酢酸エチル＝３／４／３）で精
製し、標記の化合物を２４．４ｍｇ（８２．５％）無色
結晶として得た。 Ｒｆ＝０．４５（ヘキサン／酢酸エチル＝４／６），Ｒ
ｆ＝０．６７（クロロホルム／アセトン＝４／６）1 H NMR (CDCl3) δ 8.99(s,1H),8.56(d,1H,J=8.6Hz),8.
17(d,1H,J=1.3Hz),7.60(dd,1H,J1=J2=8.6Hz),7.39(d,1
H,J=1.3Hz),7.24(d,1H,J=8.6Hz),6.82(dd,1H,J1=17.5,J
2=10.9Hz),6.00(d,1H,17.5Hz),5.44-5.64 (m,4H),5.20
(dd,1H,J1=J2=9.9Hz),4.13-4.22(m,4H),4.11(s,3H),2.5
2(s,3H),2.22(s,3H),2.09(s,3H),2.05(s,3H),1.58(s,3
H),1.27(d,3H,J=6.3Hz)
４−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｌ−ラムノピラノシル）
オキシ］−８−ビニル−６Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ナフト
〔１，２−ｂ〕ピラン−６−オン（化合物１２）の合成 １−アセトキシ−１０−メトキシ−８−（２−ヒドロキ
シエチル）−１２−［（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチ
ル−α−Ｌ−ラムノピラノシル）オキシ］−６Ｈ−ベン
ゾ〔ｄ〕ナフト〔１，２−ｂ〕ピラン−６−オン（化合
物１０）３０．４ｍｇ（０．４５６ｍｍｏｌ）のテトラ
ヒドロフラン溶液（６ｍｌ）に室温下で、ｏ−ニトロフ
ェニルセレノシアナート１４５ｍｇ（０．６３９ｍｍｏ
ｌ）とトリｎ−ブチルフォスフィン２０６ｍｇ（１．０
２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間攪拌後、３５％過酸化水
素水３ｍｌを０℃にて加え、直ちに室温まで昇温した。
１時間攪拌後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄
し、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマ
トグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／６及びヘキ
サン／ジクロロメタン／酢酸エチル＝３／４／３）で精
製し、標記の化合物を２４．４ｍｇ（８２．５％）無色
結晶として得た。 Ｒｆ＝０．４５（ヘキサン／酢酸エチル＝４／６），Ｒ
ｆ＝０．６７（クロロホルム／アセトン＝４／６）1 H NMR (CDCl3) δ 8.99(s,1H),8.56(d,1H,J=8.6Hz),8.
17(d,1H,J=1.3Hz),7.60(dd,1H,J1=J2=8.6Hz),7.39(d,1
H,J=1.3Hz),7.24(d,1H,J=8.6Hz),6.82(dd,1H,J1=17.5,J
2=10.9Hz),6.00(d,1H,17.5Hz),5.44-5.64 (m,4H),5.20
(dd,1H,J1=J2=9.9Hz),4.13-4.22(m,4H),4.11(s,3H),2.5
2(s,3H),2.22(s,3H),2.09(s,3H),2.05(s,3H),1.58(s,3
H),1.27(d,3H,J=6.3Hz)
【００３０】工程８ １−ヒドロキシ−１０−メトキシ−１２−α−Ｌ−ラム
ノピラノシル−８−ビニル−６Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ナフト
〔１，２−ｂ〕ピラン−６−オン（化合物１３）の合成 １−アセトキシ−１０−メトキシ−１２−［（２，３，
４−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｌ−ラムノピラノシル）
オキシ］−８−ビニル−６Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ナフト
〔１，２−ｂ〕ピラン−６−オン（化合物１２）１８．
９ｍｇ（０．０２９１ｍｍｏｌ）をメタノール（１２ｍ
ｌ）に懸濁し、ナトリウムメトキシドの１Ｍメタノール
溶液０．１５ｍｌを室温下で加えた。２時間攪拌し、０
℃に冷却後、酢酸１ｍｌと水１２ｍｌを加え、酢酸エチ
ル−テトラヒドロフランで抽出した。有機層を飽和食塩
水で洗浄し乾燥後、減圧乾固した。残渣をメタノールよ
り再結晶し、標記化合物５．９ｍｇ（４２％）を淡黄色
結晶として得た。1 H NMR (DMSO-d6) δ 9.82(s,1H),8.71(s,1H),8.02(d,1
H,J=1.5 Hz),7.88(d,1H,J=7.7Hz),7.75(d,1H,J=1.5Hz),
7.51(dd,1H,J1=J2=7.7Hz),7.02(d,1H,J=7.7Hz),6.92(d
d,1H,J1=17.6,J2=11.0Hz),6.18(d,1H,J=17.6Hz),5.50
(d,1H,J=11.0Hz),5.39(d,1H,J=1.5Hz),4.14(d,1H,J=4.4
Hz),4.97(d,1H,J=5.9Hz),4.86(d,1H,J=5.5Hz),4.08-4.1
7(m,1H),4.13(s,3H),3.75-3.86(m,2H),3.31-3.51(m,1
H),1.26(d,3H,J=6.2Hz)
ノピラノシル−８−ビニル−６Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ナフト
〔１，２−ｂ〕ピラン−６−オン（化合物１３）の合成 １−アセトキシ−１０−メトキシ−１２−［（２，３，
４−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｌ−ラムノピラノシル）
オキシ］−８−ビニル−６Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ナフト
〔１，２−ｂ〕ピラン−６−オン（化合物１２）１８．
９ｍｇ（０．０２９１ｍｍｏｌ）をメタノール（１２ｍ
ｌ）に懸濁し、ナトリウムメトキシドの１Ｍメタノール
溶液０．１５ｍｌを室温下で加えた。２時間攪拌し、０
℃に冷却後、酢酸１ｍｌと水１２ｍｌを加え、酢酸エチ
ル−テトラヒドロフランで抽出した。有機層を飽和食塩
水で洗浄し乾燥後、減圧乾固した。残渣をメタノールよ
り再結晶し、標記化合物５．９ｍｇ（４２％）を淡黄色
結晶として得た。1 H NMR (DMSO-d6) δ 9.82(s,1H),8.71(s,1H),8.02(d,1
H,J=1.5 Hz),7.88(d,1H,J=7.7Hz),7.75(d,1H,J=1.5Hz),
7.51(dd,1H,J1=J2=7.7Hz),7.02(d,1H,J=7.7Hz),6.92(d
d,1H,J1=17.6,J2=11.0Hz),6.18(d,1H,J=17.6Hz),5.50
(d,1H,J=11.0Hz),5.39(d,1H,J=1.5Hz),4.14(d,1H,J=4.4
Hz),4.97(d,1H,J=5.9Hz),4.86(d,1H,J=5.5Hz),4.08-4.1
7(m,1H),4.13(s,3H),3.75-3.86(m,2H),3.31-3.51(m,1
H),1.26(d,3H,J=6.2Hz)
【００３１】
【発明の効果】本発明の６Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ナフト
〔１，２−ｂ〕ピラン−６−オン誘導体は優れた制癌活
性を有し、医薬産業上極めて有用である。
〔１，２−ｂ〕ピラン−６−オン誘導体は優れた制癌活
性を有し、医薬産業上極めて有用である。
Claims (5)
- 【請求項１】下記一般式（Ｉ）で表わされる６Ｈ−ベン
ゾ〔ｄ〕ナフト〔１，２−ｂ〕ピラン−６−オン誘導体
またはその薬学的に許容しうる塩。 【化１】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 はそれぞれ独立に水素原
子、低級アルキル基、グリコシル基、アミノアルキル
基、アミノアシル基、カルバモイル基を表す。） - 【請求項２】Ｒ1 が水素原子、低級アルキル基、アミノ
アルキル基、アミノアシル基、カルバモイル基、Ｒ2 が
α−Ｌ−ラムノピラノシル基、Ｒ3 がメチル基である請
求項１記載の６Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ナフト〔１，２−ｂ〕
ピラン−６−オン誘導体またはその薬学的に許容しうる
塩。 - 【請求項３】Ｒ1 が水素原子である請求項２記載の６Ｈ
−ベンゾ〔ｄ〕ナフト〔１，２−ｂ〕ピラン−６−オン
誘導体またはその薬学的に許容しうる塩。 - 【請求項４】ナフトール誘導体をグリコシル化し、それ
と安息香酸誘導体を縮合環化し、さらにビニル基を形成
する工程を含むことを特徴とする請求項１記載の６Ｈ−
ベンゾ〔ｄ〕ナフト〔１，２−ｂ〕ピラン−６−オン誘
導体の製造法。 - 【請求項５】請求項１記載の６Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ナフト
〔１，２−ｂ〕ピラン−６−オン誘導体またはその薬学
的に許容しうる塩を有効成分とする制癌剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1145694A JPH07215960A (ja) | 1994-02-03 | 1994-02-03 | ６Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ナフト〔１，２−ｂ〕ピラン−６−オン誘導体、その製造法及び制癌剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1145694A JPH07215960A (ja) | 1994-02-03 | 1994-02-03 | ６Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ナフト〔１，２−ｂ〕ピラン−６−オン誘導体、その製造法及び制癌剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07215960A true JPH07215960A (ja) | 1995-08-15 |
Family
ID=11778605
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1145694A Pending JPH07215960A (ja) | 1994-02-03 | 1994-02-03 | ６Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ナフト〔１，２−ｂ〕ピラン−６−オン誘導体、その製造法及び制癌剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07215960A (ja) |
-
1994
- 1994-02-03 JP JP1145694A patent/JPH07215960A/ja active Pending
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