JPH04338383A - 置換されたベンゾキサゼピン類及びベンゾチアゼピン類 - Google Patents

置換されたベンゾキサゼピン類及びベンゾチアゼピン類

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JPH04338383A
JPH04338383A JP4029902A JP2990292A JPH04338383A JP H04338383 A JPH04338383 A JP H04338383A JP 4029902 A JP4029902 A JP 4029902A JP 2990292 A JP2990292 A JP 2990292A JP H04338383 A JPH04338383 A JP H04338383A
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alkyl
halogen
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JP4029902A
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Hans-Joachim Kabbe
ハンス−ヨアヒム・カツベ
Helmut Heitzer
ヘルムート・ハイツアー
Andreas Knorr
アンドレアス・クノル
Claudia Hirth-Dietrich
クラウデイア・ヒルト−デイートリツヒ
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Bayer AG
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規な置換ベンゾキサゼ
ピン類及びベンゾチアゼピン類、それらの製造方法並び
に血管−及び筋肉弛緩特性を有する薬品における、特に
循環系薬剤としての利用に関する。
【０００２】
【従来の技術】血管−及び筋肉弛緩作用を有する活性化
合物（そのいくつかは循環系薬剤としても用いられる）
は既に知られている（ヨーロッパ特許第０，３８８，５
２８号参照）。しかし先行技術にみられる化合物は、化
学構造及び作用面の両方において本発明の化合物とは明
確に相違する。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明は、下記一般式（
Ｉ）
【０００４】
【化３】
【０００５】式中、Ｘは酸素又は硫黄を表わし；Ｒは水
素又は基ＣＯＲ４、ＣＯ−ＮＨＲ４、ＣＳ−ＮＨＲ４、
ＣＯ−ＯＲ４又はＳＯ２Ｒ４の１つを表わし、ここでＲ
４は各場合において水素、最大７個までのＣ原子を有す
る直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアルキル、２〜４個
のＣ原子を有するアルケニル、７〜１０個のＣ原子を有
するフェナルキル（ｐｈｅｎａｌｋｙｌ）、フェニル又
は酸素、硫黄及び窒素からなる群より選ばれる１もしく
は２個の同一もしくは相異なるヘテロ原子を含有する５
−又は６−員のヘテロアリール基を表わし；上記アルキ
ル基は随時ハロゲンで置換されていてもよく、またフェ
ニル基は随時各場合において１〜４個のＣ原子を有する
アルキル又はアルコキシで、或いはハロゲン又はニトロ
でモノ又はジ置換されていてもよい；Ｒ１は水素又は１
〜４個のＣ原子を有するアルキルを表わし；Ｒ２及びＲ
３は同一もしくは相異なり、各々随時ハロゲン原子で置
換されていてもよい１〜７個のＣ原子を有する直鎖状、
分岐鎖状もしくは環状のアルキル、１〜６個のＣ原子を
有するアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシル、
ヒドロキシル、カルボキサミド、最大７個のＣ原子を有
するアルコキシカルボニル、１〜６個のＣ原子を有する
アルキルスルホニル、フェニルスルホニル並びに窒素、
酸素及び硫黄からなる群より選ばれる１又は２個のヘテ
ロ原子を含有する５−又は６−員のヘテロアリールから
なる群より選ばれる１又は２個の置換基を表わし、又は
１〜４個のＣ原子を有するアルキル又はアルコキシ、ハ
ロゲン又はニトロでモノもしくはジ置換されていてもよ
いフェニルを表わし、又はＣＯＲ４を表わし；或いはＲ
２はＲ３と一緒になって３−又は４−員の縮合化環（ｆ
ｕｓｅｄ−ｏｎ　　ｒｉｎｇ）を形成する、で示される
、異性体混合物の形態又は異性体的に純粋な形態の、新
規２，５−メタノ−ベンゾキサゼピン類及び−ベンゾチ
アゼピン類に関する。
【０００６】本発明の化合物は筋肉及び血管細胞中のカ
チオン含量を低下させる。特にそれらはカルシウムイオ
ン及びカリウムイオンに確実に影響を有する。本発明の
化合物は好適には血管及び気管支における弛緩作用を有
し、そのため循環系疾患特に高血圧及び喘息の処置のた
めに用いることができる。
【０００７】特に重要な化合物は、Ｘが酸素又は硫黄を
表わし、Ｒが水素、ＣＯＲ４、ＣＯＮＨＲ４、ＣＳＮＨ
Ｒ４、ＣＯ−ＯＲ４又はＳＯ２Ｒ４を表わし、ここでＲ
４は最大４個のＣ原子を有するアルキル又はアルコキシ
を表わし、アルキルはフッ素又は塩素で置換されていて
もよく；或いは随時１〜４個のＣ原子を有するアルキル
又はアルコキシ、フッ素、塩素又はニトロでモノもしく
はジ置換されていてもよいフェニルを表わし；或いは随
時フッ素、塩素、メチル、エチル又はメトキシで置換さ
れていてもよいチオフェン、ピリジン又はフランからな
る群より選ばれるヘテロアリールを表わし；Ｒ１が水素
又は１〜４個のＣ原子を有するアルキルを表わし；Ｒ２
及びＲ３が同一もしくは相異なり、各々水素、ハロゲン
、ニトロ、カルボキシル、シアノ、ヒドロキシル、カル
ボキサミド、フェニル、フェニルスルホニル、１〜４個
のＣ原子を有するアルキル、１〜４個のＣ原子を有する
アルコキシ、最大５個のＣ原子を有するアルコキシカル
ボニル、１〜４個のＣ原子を有するアルキルスルホニル
、チオフェン、ピリジン又はフランからなる群より選ば
れる１又は２個の置換基を表わし；上記アルキル、アリ
ール及びヘテロアリール基は随時フッ素、塩素、ニトロ
、１〜４個のＣ原子を有するアルキル又は１〜４個のＣ
原子を有するアルコキシで置換されていてもよい、或い
はＲ２とＲ３が一緒になって３−又は４−員の縮合化環
を形成する、一般式（Ｉ）の化合物である。
【０００８】特に好適な化合物は、Ｘが酸素を表わし；
Ｒが水素、ＣＯ−Ｒ４、ＣＯ−ＮＨ−Ｒ４、ＣＯ−ＯＲ
４又はＳＯ２−Ｒ４を表わし；ここでＲ４は１〜４個の
Ｃ原子を有するアルキル又はアルコキシを表わし、アル
キルはフッ素で置換されていてもよく；Ｒ１が１〜４個
のＣ原子を有するアルキルを表わし；Ｒ２とＲ３が同一
もしくは相異なり、各々水素、ハロゲン、ニトロ、シア
ノ、最大４個のＣ原子を有するアルキル及び最大４個の
Ｃ原子を有するアルキルスルホニルからなる群より選ば
れる１又は２個の置換基を表わし、上記アルキル基はフ
ッ素で置換されていてもよい、一般式（Ｉ）の化合物で
ある。
【０００９】本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、下記一
般式（ＩＩ）
【００１０】
【化４】
【００１１】式中、Ｘ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記
の意味である、で示される化合物を、酸の存在下に不活
性有機溶媒中で６０〜２００℃、好ましくは７０〜１４
０℃の温度で縮合反応に付し、そして適当ならば形成さ
れる水を共沸留去することからなる方法により製造する
ことができる。
【００１２】用いられる酸は好ましくは高沸点の無水酸
（ａｎｈｙｄｒｏｕｓ　　ａｃｉｄｓ）、例えば硫酸、
最大１０個のＣ原子を有するアルキル−、アラルキル−
又はアリールスルホン酸類又は燐酸である。
【００１３】用いられる有機溶媒は、反応相手に対し不
活性であり、かつ反応温度で沸騰し、しかして水を共沸
で除去できるもの、例えばシクロヘキサン、石油エーテ
ル、ベンゼン、トルエン又はキシレンの如き炭化水素類
、クロロベンゼンやジクロロベンゼンの如きハロゲン化
炭化水素類、酢酸ブチルの如きエステル類又はこれらの
溶媒の混合物である。
【００１４】式（ＩＩ）の出発化合物は慣用の方法、例
えば下記一般式（ＩＩＩ）
【００１５】
【化５】
【００１６】で示されるＯ−ヒドロキシアセトフェノン
誘導体を下記一般式（ＩＶ）
【００１７】
【化６】 式中、Ｒ＊は、Ｒにおいて定義した如き、水素又は脱離
可能なアシル基を表わす、で示されるケトン類を用いて
、それ自体既知の方法（例えばＨ．Ｊ．Ｋａｂｂｅｅｔ
　　ａｌ．Ａｎｇ．Ｃｈ．９４、２５４（１９８２））
により環化し、下記式（Ｖ）
【００１８】
【化７】
【００１９】式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記の意
味である、で示されるベンゾピラノン類を得；そしてひ
きつづき、例えばアルコール類の如き不活性溶媒中で、
例えば水素化ホウ素ナトリウムの如き複合水素化物を用
いる慣用の方法で、又は重金属触媒の存在下での接触的
水素化により、式（Ｖ）の化合物を還元することにより
製造する。
【００２０】本発明の化合物は予想できない有用な薬学
的作用スペクトルを発現する。それ故それらは循環系疾
患特に高血圧の処置のため、又は塩平衡疾患又はけいれ
んの処置のため、又は喘息の処置のための薬品の製造に
採用することができる。
【００２１】それらの興味深い作用は以下の薬学的試験
により証明することができる：本発明の化合物は自発的
高血圧のラットに対し強力かつ持続的な降圧作用を有す
る。
【００２２】この作用は知覚動物において、経口投与の
前と１、２、４、６及び２４時間後にその血圧を間接的
尾マイクロホン技術で測定することにより見出された。
【００２３】数時間も持続する強力な血圧低減は、たっ
た約５ｍｇ／ｋｇ（実施例５）の投薬後に観測された。
【００２４】本新規活性化合物は、錠剤、被覆錠剤、丸
薬、顆粒剤、シロップ剤、エアロゾル、乳剤、懸濁剤及
び液剤の如き慣用の調合剤に公知の手法で転化すること
ができる。不活性、非毒性の薬学的に好適な賦形剤又は
補助剤がこの目的に用いられる。
【００２５】
【実施例】実施態様具体例 実施例Ｉ ２０．２ｇ（０．２モル）のホルミルアミノアセトン［
Ａ．Ｔｒｅｉｂｓ　　ｕ．ａ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．８
４　　９６（１９５１）］及び２７．２ｇ（０．２モル
）のＯ−ヒドロキシアセトフェノンを１００ｍｌのトル
エンに溶かし、そして１０ｍｌのピロリドンを添加する
。 該混合物を２５℃で２０時間、そして１１５℃で２時間
撹拌する。冷却後混合物を２Ｎ　　ＨＣｌ、２Ｎ　　Ｎ
ａＯＨ及び水で順次振とうすることにより抽出し、有機
相を濃縮し、そして形成された２−メチル−２−ホルミ
ル−アミノメチルクロマン−４−オンをクロマトグラフ
ィーで単離する。融点：９６−８℃。
【００２６】実施例ＩＩ １４２ｇ（０．８７モル）のジアセチルアミノ−アセト
ン及び１２０ｇ（０．８８モル）のＯ−ヒドロキシアセ
トフェノンを４００ｍｌのトルエンに溶かし、そして１
８５ｍｌのピロリドンを添加した後、得られた混合物を
２５℃で４日間撹拌する。実施例Ｉと同様の精製をして
トルエン溶液を得、それを濃縮する。エーテルを添加す
ると、６７．８ｇの２−メチル−２−アセチルアミノメ
チル−クロマン−４−オンが沈澱する（融点：９８−１
００℃）。水性抽出液を合体し、ｎ−ブタノールと振と
うすることにより抽出する。有機相から濃縮、クロマト
グラフィー精製により更に６９ｇの同じクロマノンが得
られる。
【００２７】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３８　
　ｐｐｍ　　（ｓ，ＣＨ３）；２．０５（ｓ，ＣＨ３Ｃ
Ｏ）；２．７５（ｑ，ＣＨ２，δＡＢ＝１６．５Ｈｚ）
；３．５８（ｄ／ｑ，ＣＨ２−ＮＨ，δＡＢ＝１４．０
Ｈｚ，δＡＮＨ＝５．５Ｈｚ，δＢＮＢ＝７．０Ｈｚ）
；６．５８（ｄ／ｄ，ＮＨ）；６．９〜７．９（４芳香
族　　Ｈ）。 実施例ＩＩＩ 実施例ＩＩで得られた６０．９ｇのクロマノンを２５０
ｍｌのメタノールに溶かす。８ｇの水素化ホウ素ナトリ
ウムを３５℃以下で添加し、該混合物を２４時間撹拌し
、ＮａＢＨ４（８ｇ）を一部づつ再び添加し、混合物を
ひきつづき更に２４時間撹拌する。溶液を濃縮する。 残渣に水を添加し、形成された２−メチル−２−アセチ
ルアミノメチル−クロマン−４−オールをエーテル及び
ブタノールで抽出する。これらの抽出液を濃縮して５５
ｇの最終生成物（融点：１６８−７０℃）が得られる。
【００２８】実施例ＩＶ 実施例ＩＩで得られた２０ｇのクロマノンを１５０ｍｌ
の２Ｎ　　ＨＣｌと一緒に沸点で５時間加熱する。溶液
を２Ｎ　　ＮａＯＨで１２以上のｐＨにし、クロロベン
ゼンで抽出する。濃縮後１６．４ｇの油が残り、それを
１００ｍｌのトルエンに溶かす。酢酸とギ酸の混合無水
物８ｇを添加し、そして温度を４５℃に上げる。該混合
物をつづいて６０℃で８時間加熱し、そして濃縮する。 実施例Ｉで得られた生成物と同一の２−メチル−２−ホ
ルミルアミノメチル−クロマン−４−オン１３．５ｇが
残渣から得られる。
【００２９】上記実験に従い、類似の方法で下記の化合
物が得られる： 実施例Ｖ ２−メチル−２−アセチルアミノメチル−６−クロロベ
ンゾピラン−４−オン：融点１１１−１１３℃。
【００３０】実施例ＶＩ ２−メチル−２−アセチルアミノメチル−７−メトキシ
ベンゾピラン−４−オン：融点１４５−１４７℃。
【００３１】実施例ＶＩＩ ２−メチル−２−アセチルアミノメチル−６−トリフル
オロメトキシベンゾピラン−４−オン：油状実施例ＶＩ
ＩＩ ２−メチル−２−ベンゾイルアミノメチルクロマン−４
−オン：融点１１５−１１７℃。
【００３２】実施例ＩＸ ２−メチル−２−アセチルアミノメチル−６−クロロク
ロマン−４−オール：融点１４５−１４７℃。
【００３３】実施例Ｘ ２−メチル−２−ベンゾイルアミノメチルクロマン−４
−オール：油状異性体混合物。
【００３４】実施例１
【００３５】
【化８】
【００３６】実施例ＩＩＩで得られたクロマノール７．
７ｇ、クロロベンゼン８０ｍｌ、シクロヘキサン８０ｍ
ｌ及びｐ−トルエンスルホン酸０．５ｇの混合物を、水
分離器を用いて沸点で加熱し、澄明な溶液を形成する。 ２０分後該溶液を氷冷した重炭酸ナトリウム溶液の注入
し、有機相を水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮
して４．３ｇの２−メチル−４−アセチル−２，５−メ
タノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾ
キサゼピンを得る。融点１１０−１１２℃。
【００３７】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．６（ｓ
，Ｃ−２のＣＨ３）；１．８１と２．０５（２ｓ，ＣＨ
３ＣＯ）；１．９〜２．４（２の重複したＡＢＸ　　ス
ペクトル，メタノ架橋）；３．４〜３．８（２　　ＡＢ
　　クワルテット，Ｎ−ＣＨ２）；５．０〜５　　ｐｐ
ｍ　　（２ｄ，Ｃ−５のＨ）；６．７〜７．３（ｍ，４
芳香族Ｈ）。
【００３８】実施例２
【００３９】
【化９】
【００４０】実施例１で得られたベンゾキサゼピン５ｇ
を、４Ｎ　　ＮａＯＨ　　１２ｍｌとグライム１０ｍｌ
との混合物中で還流温度下１０時間撹拌する。冷却後、
形成された最終生成物をクロロベンゼンで抽出する。混
合物を濃縮後蒸留する。２．７ｇ（６７％）の２−メチ
ル−２，５−メタノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，４−ベンゾキサゼピン（融点９１−３℃）が得られ
る。
【００４１】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）
：１．６２（ｓ，ＣＨ３）；２．１（ＣＨ２，ＡＢＸ，
δＡＢ＝１１．４Ｈｚ，δＡＸ＝分解せず，δＢＸ＝３
．５Ｈｚ）；３．２（ＣＨ２−ＮＨ，ｑ，δＡＢ＝１２
．０Ｈｚ）；４．１２（ＣＨ，ｄ，δＢＸ＝３．５Ｈｚ
）；６．７−７．２　　ｐｐｍ　　（４芳香族　　Ｈ）
。
【００４２】実施例３
【００４３】
【化１０】
【００４４】実施例２で得られたアミン３．５ｇを８ｍ
ｌのメチレンクロライドに溶かし、ギ酸と酢酸との混合
無水物２ｍｌを添加する。１日後、該混合物を濃縮し、
残渣を少量のエーテルに溶かし、そして溶液がにごるま
で石油エーテルを加える。該混合物を１日放置後、吸引
濾過する。１．６ｇの２−メチル−４−ホルミル−２，
５−メタノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−
ベンゾキサゼピンが得られる（融点１０３−５℃）。
【００４５】実施例４
【００４６】
【化１１】
【００４７】実施例２で得られたアミン８．５ｇを３０
ｍｌのテトラヒドロフランと７．３ｍｌのトリエチルア
ミンに溶かす。テトラヒドロフラン中のベンゾイルクロ
ライド６．８ｇの溶液を滴下する（温度は氷で冷却して
３０℃以下に保つ）。５時間後、混合物を３００ｍｌの
氷水に注入し、生成物を吸引濾過し、エーテルで洗う。
【００４８】収率：９．１ｇ（６８％）の２−メチル−
４−ベンゾイル−２，５−メタノ−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン（融点４８−５
０℃）。
【００４９】実施例Ｘにより得られたクロマノールをク
ロロベンゼンとシクロヘキサンの混合物中でｐ−トルエ
ンスルホン酸と加熱すると、同じ生成物が得られる（実
施例１と比較せよ）。
【００５０】実施例５
【００５１】
【化１２】
【００５２】実施例１で得られた生成物２１．６ｇを１
００ｍｌの無水酢酸に溶かし、その溶液を５０℃に加熱
し、３０ｇの硝酸銅（ＩＩ）・三水和物を５０〜５５℃
で９０分かけて少しづつ添加する。該混合物をひきつづ
き同温度で更に２時間撹拌し、そして氷水とキシレンの
混合に注入する。それをキシレンで２回抽出し、抽出液
を濃縮し、残渣を少量のエーテルに溶かし、そうして形
成された２−メチル−４−アセチル−２，５−メタノ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−７−ニトロ−ベンゾキ
サゼピンを沈澱させる。収率：１７．１ｇ（６６％）；
融点１２２−１２４℃。
【００５３】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．６０（
ｓ，ＣＨ３）；１．９５と２．２０（ｓ，ＣＨ３−ＣＯ
）；２．１〜２．５（ＣＨ２，２ＡＢＸ　　マルチプレ
ット）；３．６〜３．９（Ｎ−ＣＨ２，２ＡＢ　　マル
チプレット）；４．９９と５．３２（ｄ，ＣＨ，δ＝５
．５Ｈｚ）；６．８〜８．２（３芳香族　　Ｈ）。
【００５４】実施例６
【００５５】
【化１３】
【００５６】実施例５で得られた化合物９．８ｇを１０
０ｍｌの２Ｎ　　ＨＣｌと３０ｍｌのグライム中で１０
時間還流下加熱する。冷却すると３．８ｇ（４１％）の
２−メチル−２，５−メタノ−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−７−ニトロ−ベンゾキサゼピンが塩酸塩として
得られる（融点２７３−２７６℃）。母液を２Ｎ　　Ｎ
ａＯＨでｐＨ１２にする。この混合物をエーテルで抽出
し、抽出液を濃縮し、生成物を吸引濾過する。かくして
遊離塩基の状態の上記アミン２．２ｇ（２８％）が得ら
れる（融点１０２−１０４℃）。
【００５７】実施例７
【００５８】
【化１４】
【００５９】実施例４と同様にしてベンゾイルクロライ
ドで実施例６で得られたアミンをアシル化して、２−メ
チル−４−ベンゾイル−２，５−メタノ−２，３，４，
５−テトラヒドロ−７−ニトロ−ベンゾキサゼピンが得
られる（融点１３８−１４０℃）。
【００６０】実施例８
【００６１】
【化１５】
【００６２】２−メチル−４−アセチル−２，５−メタ
ノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−ベンゾキサゼ
ピン：融点９８−１００℃。
【００６３】実施例９
【００６４】
【化１６】
【００６５】２−メチル−４−ホルミル−２，５−メタ
ノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−ニトロベンゾ
キサゼピン：融点１００−１０２℃。
【００６６】同様にして以下のベンゾキサゼピン類が得
られる。
【００６７】
【表１】
【００６８】
【表２】
【００６９】
【表３】
【００７０】
【表４】
【００７１】なお、本発明の主な実施態様を示せば以下
のとおりである。
【００７２】１．下記一般式（Ｉ）
【００７３】
【化１７】
【００７４】式中、Ｘは酸素又は硫黄を表わし；Ｒは水
素又は基ＣＯＲ４、ＣＯ−ＮＨＲ４、ＣＳ−ＮＨＲ４、
ＣＯ−ＯＲ４又はＳＯ２Ｒ４の１つを表わし、ここでＲ
４は各場合において水素、最大７個までのＣ原子を有す
る直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアルキル、２〜４個
のＣ原子を有するアルケニル、７〜１０個のＣ原子を有
するフェナルキル（ｐｈｅｎａｌｋｙｌ）、フェニル又
は酸素、硫黄及び窒素からなる群より選ばれる１もしく
は２個の同一もしくは相異なるヘテロ原子を含有する５
−又は６−員のヘテロアリール基を表わし；上記アルキ
ル基は随時ハロゲンで置換されていてもよく、またフェ
ニル基は随時各場合において１〜４個のＣ原子を有する
アルキル又はアルコキシで、或いはハロゲン又はニトロ
でモノ又はジ置換されていてもよい；Ｒ１は水素又は１
〜４個のＣ原子を有するアルキルを表わし；Ｒ２及びＲ
３は同一もしくは相異なり、各々随時ハロゲン原子で置
換されていてもよい１〜７個のＣ原子を有する直鎖状、
分岐鎖状もしくは環状のアルキル、１〜６個のＣ原子を
有するアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシル、
ヒドロキシル、カルボキサミド、最大７個のＣ原子を有
するアルコキシカルボニル、１〜６個のＣ原子を有する
アルキルスルホニル、フェニルスルホニル並びに窒素、
酸素及び硫黄からなる群より選ばれる１又は２個のヘテ
ロ原子を含有する５−又は６−員のヘテロアリールから
なる群より選ばれる１又は２個の置換基を表わし、又は
随時１〜４個のＣ原子を有するアルキルもしくはアルコ
キシ、ハロゲン又はニトロでモノもしくはジ置換されて
いてもよいフェニルを表わし、又はＣＯＲ４を表わし；
或いはＲ２はＲ３と一緒になって３−又は４−員の縮合
化環を形成する、で示される、異性体混合物の形態又は
異性体的に純粋な形態の２，５−メタノ−ベンゾキサゼ
ピン類及び−ベンゾチアゼピン類。
【００７５】２．Ｘが酸素又は硫黄を表わし、Ｒが水素
、ＣＯＲ４、ＣＯＮＨＲ４、ＣＳＮＨＲ４、ＣＯ−ＯＲ
４又はＳＯ２Ｒ４を表わし、ここでＲ４は最大４個のＣ
原子を有するアルキル又はアルコキシを表わし、アルキ
ルはフッ素又は塩素で置換されていてもよく；或いは１
〜４個のＣ原子を有するアルキル又はアルコキシ、フッ
素、塩素又はニトロでモノもしくはジ置換されていても
よいフェニルを表わし；或いはフッ素、塩素、メチル、
エチル又はメトキシで置換されていてもよいチオフェン
、ピリジン又はフランからなる群より選ばれるヘテロア
リールを表わし；Ｒ１が水素又は１〜４個のＣ原子を有
するアルキルを表わし；Ｒ２及びＲ３が同一もしくは相
異なり、各々水素、ハロゲン、ニトロ、カルボキシル、
シアノ、ヒドロキシル、カルボキサミド、フェニル、フ
ェニルスルホニル、１〜４個のＣ原子を有するアルキル
、１〜４個のＣ原子を有するアルコキシ、最大５個のＣ
原子を有するアルコキシカルボニル、１〜４個のＣ原子
を有するアルキルスルホニル、チオフェン、ピリジン又
はフランからなる群より選ばれる１又は２個の置換基を
表わし；上記アルキル、アリール及びヘテロアリール基
は随時フッ素、塩素、ニトロ、１〜４個のＣ原子を有す
るアルキル又は１〜４個のＣ原子を有するアルコキシで
置換されていてもよい、或いはＲ２とＲ３が一緒になっ
て３−又は４−員の縮合化環を形成する、上記第１項の
一般式（Ｉ）の化合物。
【００７６】３．Ｘが酸素を表わし；Ｒが水素、ＣＯ−
Ｒ４、ＣＯ−ＮＨ−Ｒ４、ＣＯ−ＯＲ４又はＳＯ２−Ｒ
４を表わし；ここでＲ４は１〜４個のＣ原子を有するア
ルキル又はアルコキシを表わし、アルキルはフッ素で置
換されていてもよく；Ｒ１が１〜４個のＣ原子を有する
アルキルを表わし；Ｒ２とＲ３が同一もしくは相異なり
、各々水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、最大４個のＣ
原子を有するアルキル及び最大４個のＣ原子を有するア
ルキルスルホニルからなる群より選ばれる１又は２個の
置換基を表わし、上記アルキル基はフッ素で置換されて
いてもよい、上記第１項の一般式（Ｉ）の化合物。
【００７７】４．下記一般式（ＩＩ）
【００７８】
【化１８】
【００７９】式中、Ｘは酸素又は硫黄を表わし；Ｒは水
素又は基ＣＯＲ４、ＣＯ−ＮＨＲ４、ＣＳ−ＮＨＲ４、
ＣＯ−ＯＲ４又はＳＯ２Ｒ４の１つを表わし、ここでＲ
４は各場合において水素、最大７個までのＣ原子を有す
る直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアルキル、２〜４個
のＣ原子を有するアルケニル、７〜１０個のＣ原子を有
するフェナルキル（ｐｈｅｎａｌｋｙｌ）、フェニル又
は酸素、硫黄及び窒素からなる群より選ばれる１又は２
個の同一もしくは相異なるヘテロ原子を含有する５−又
は６−員のヘテロアリール基を表わし；上記アルキル基
は随時ハロゲンで置換されていてもよく、またフェニル
基は随時各場合において１〜４個のＣ原子を有するアル
キル又はアルコキシで、或いはハロゲン又はニトロでモ
ノ又はジ置換されていてもよい；Ｒ１は水素又は１〜４
個のＣ原子を有するアルキルを表わし；Ｒ２及びＲ３は
同一もしくは相異なり、各々随時ハロゲン原子で置換さ
れていてもよい１〜７個のＣ原子を有する直鎖状、分岐
鎖状もしくは環状のアルキル、１〜６個のＣ原子を有す
るアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシル、ヒド
ロキシル、カルボキサミド、最大７個のＣ原子を有する
アルコキシカルボニル、１〜６個のＣ原子を有するアル
キルスルホニル、フェニルスルホニル並びに窒素、酸素
及び硫黄からなる群より選ばれる１又は２個のヘテロ原
子を含有する５−又は６−員のヘテロアリールからなる
群より選ばれる１又は２個の置換基を表わし、又は随時
１〜４個のＣ原子を有するアルキル又はアルコキシ、ハ
ロゲン又はニトロでモノもしくはジ置換されていてもよ
いフェニルを表わし、又はＣＯＲ４を表わし；或いはＲ
２はＲ３と一緒になって３−又は４−員の縮合化環を形
成する、で示される化合物を、高沸点無水酸の存在下に
不活性有機溶媒中で６０〜２００℃の温度で縮合反応に
付し、そして適当ならば形成される水を共沸留去するこ
とを特徴とする下記一般式（Ｉ）
【００８０】
【化１９】
【００８１】式中、Ｘ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記
の意味を有する、で示される２，５−メタノ−ベンゾキ
サゼピン類及び−ベンゾチアゼピン類の製造方法。
【００８２】 ５．上記第１項による一般式（Ｉ）の化合物の少くとも
１種を含有する薬品。 ６．上記第１項による一般式（Ｉ）の化合物を投与する
ことを特徴とする循環系疾患の処置方法。
【００８３】７．下記一般式（ＩＩ）
【００８４】
【化２０】
【００８５】式中、Ｘは酸素又は硫黄を表わし；Ｒは水
素又は基ＣＯＲ４、ＣＯ−ＮＨＲ４、ＣＳ−ＮＨＲ４、
ＣＯ−ＯＲ４又はＳＯ２Ｒ４の１つを表わし、ここでＲ
４は各場合において水素、最大７個までのＣ原子を有す
る直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアルキル、２〜４個
のＣ原子を有するアルケニル、７〜１０個のＣ原子を有
するフェナルキル（ｐｈｅｎａｌｋｙｌ）、フェニル又
は酸素、硫黄及び窒素からなる群より選ばれる１又は２
個の同一もしくは相異なるヘテロ原子を含有する５−又
は６−員のヘテロアリール基を表わし；上記アルキル基
は随時ハロゲンで置換されていてもよく、またフェニル
基は随時各場合において１〜４個のＣ原子を有するアル
キル又はアルコキシで、或いはハロゲン又はニトロでモ
ノ又はジ置換されていてもよい；Ｒ１は水素又は１〜４
個のＣ原子を有するアルキルを表わし；Ｒ２及びＲ３は
同一もしくは相異なり、各々随時ハロゲン原子で置換さ
れていてもよい１〜７個のＣ原子を有する直鎖状、分岐
鎖状もしくは環状のアルキル、１〜６個のＣ原子を有す
るアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシル、ヒド
ロキシル、カルボキサミド、最大７個のＣ原子を有する
アルコキシカルボニル、１〜６個のＣ原子を有するアル
キルスルホニル、フェニルスルホニル並びに窒素、酸素
及び硫黄からなる群より選ばれる１又は２個のヘテロ原
子を含有する５−又は６−員のヘテロアリールからなる
群より選ばれる１又は２個の置換基を表わし、又は随時
１〜４個のＣ原子を有するアルキル又はアルコキシ、ハ
ロゲン又はニトロでモノもしくはジ置換されていてもよ
いフェニルを表わし、又はＣＯＲ４を表わし；或いはＲ
２はＲ３と一緒になって３−又は４−員の縮合化環を形
成する、で示される化合物。

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　下記一般式（Ｉ） 【化１】 式中、Ｘは酸素又は硫黄を表わし；Ｒは水素又は基ＣＯ
    Ｒ４、ＣＯ−ＮＨＲ４、ＣＳ−ＮＨＲ４、ＣＯ−ＯＲ４
    又はＳＯ２Ｒ４の１つを表わし、ここでＲ４は各場合に
    おいて水素、最大７個までのＣ原子を有する直鎖状、分
    岐鎖状もしくは環状のアルキル、２〜４個のＣ原子を有
    するアルケニル、７〜１０個のＣ原子を有するフェナル
    キル（ｐｈｅｎａｌｋｙｌ）、フェニル又は酸素、硫黄
    及び窒素からなる群より選ばれる１もしくは２個の同一
    もしくは相異なるヘテロ原子を含有する５−又は６−員
    のヘテロアリール基を表わし；上記アルキル基は随時ハ
    ロゲンで置換されていてもよく、またフェニル基は随時
    各場合において１〜４個のＣ原子を有するアルキル又は
    アルコキシで、或いはハロゲン又はニトロでモノ又はジ
    置換されていてもよい；Ｒ１は水素又は１〜４個のＣ原
    子を有するアルキルを表わし；Ｒ２及びＲ３は同一もし
    くは相異なり、各々随時ハロゲン原子で置換されていて
    もよい１〜７個のＣ原子を有する直鎖状、分岐鎖状もし
    くは環状のアルキル、１〜６個のＣ原子を有するアルコ
    キシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシル
    、カルボキサミド、最大７個のＣ原子を有するアルコキ
    シカルボニル、１〜６個のＣ原子を有するアルキルスル
    ホニル、フェニルスルホニル並びに窒素、酸素及び硫黄
    からなる群より選ばれる１又は２個のヘテロ原子を含有
    する５−又は６−員のヘテロアリールからなる群より選
    ばれる１又は２個の置換基を表わし、又は随時１〜４個
    のＣ原子を有するアルキルもしくはアルコキシ、ハロゲ
    ン又はニトロでモノもしくはジ置換されていてもよいフ
    ェニルを表わし、又はＣＯＲ４を表わし；或いはＲ２は
    Ｒ３と一緒になって３−又は４−員の縮合化環を形成す
    る、で示される、異性体混合物の形態又は異性体的に純
    粋な形態の２，５−メタノ−ベンゾキサゼピン類及び−
    ベンゾチアゼピン類。
  2. 【請求項２】　　下記一般式（ＩＩ） 【化２】 式中、Ｘは酸素又は硫黄を表わし；Ｒは水素又は基ＣＯ
    Ｒ４、ＣＯ−ＮＨＲ４、ＣＳ−ＮＨＲ４、ＣＯ−ＯＲ４
    又はＳＯ２Ｒ４の１つを表わし、ここでＲ４は各場合に
    おいて水素、最大７個までのＣ原子を有する直鎖状、分
    岐鎖状もしくは環状のアルキル、２〜４個のＣ原子を有
    するアルケニル、７〜１０個のＣ原子を有するフェナル
    キル（ｐｈｅｎａｌｋｙｌ）、フェニル又は酸素、硫黄
    及び窒素からなる群より選ばれる１又は２個の同一もし
    くは相異なるヘテロ原子を含有する５−又は６−員のヘ
    テロアリール基を表わし；上記アルキル基は随時ハロゲ
    ンで置換されていてもよく、またフェニル基は随時各場
    合において１〜４個のＣ原子を有するアルキル又はアル
    コキシで、或いはハロゲン又はニトロでモノ又はジ置換
    されていてもよい；Ｒ１は水素又は１〜４個のＣ原子を
    有するアルキルを表わし；Ｒ２及びＲ３は同一もしくは
    相異なり、各々随時ハロゲン原子で置換されていてもよ
    い１〜７個のＣ原子を有する直鎖状、分岐鎖状もしくは
    環状のアルキル、１〜６個のＣ原子を有するアルコキシ
    、ハロゲン、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシル、カ
    ルボキサミド、最大７個のＣ原子を有するアルコキシカ
    ルボニル、１〜６個のＣ原子を有するアルキルスルホニ
    ル、フェニルスルホニル並びに窒素、酸素及び硫黄から
    なる群より選ばれる１又は２個のヘテロ原子を含有する
    ５−又は６−員のヘテロアリールからなる群より選ばれ
    る１又は２個の置換基を表わし、又は随時１〜４個のＣ
    原子を有するアルキル又はアルコキシ、ハロゲン又はニ
    トロでモノもしくはジ置換されていてもよいフェニルを
    表わし、又はＣＯＲ４を表わし；或いはＲ２はＲ３と一
    緒になって３−又は４−員の縮合化環を形成する、で示
    される化合物。
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