JPH06502173A - ピリミジン化合物の製造方法 - Google Patents

ピリミジン化合物の製造方法

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JPH06502173A JP3518202A JP51820291A JPH06502173A JP H06502173 A JPH06502173 A JP H06502173A JP 3518202 A JP3518202 A JP 3518202A JP 51820291 A JP51820291 A JP 51820291A JP H06502173 A JPH06502173 A JP H06502173A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ピリミジン化合物の製造方法 本発明は殺菌剤（ｒｕｒ１ｇｊｃ＋ｄｅ）の製造における中間体として使用し得 るフェノキンピリミジン化合物の製造方法、上記製造方法における中間体である ３−（α−メトキシ）メチレンベンゾフラノンの製造方法、ある種の３−（α− メトキシ）メチレンベンゾフラノン、実質的に純粋な３−（α−メトキシ）メチ レンベンゾフラン−２（３Ｈ）−オンを得る方法であって、上記の化合物と他の 化合物とこの方法における中間体との混合物から、実質的に純粋な３−（α−メ トギシンメチレリンンゾフラン−２（３）１ン−オンを得る方法及び３−ポルミ ルベンゾフラン−２（３Ｈ＞−オンの製造に関する。
３−ホルミルベンゾフラン−２（３Ｈ）−オンをジアゾメタン又は硫酸含有メタ ノール（ｍｅｔｈａｎｏｌ　ｉｃ　５ｕｌｐｈｕｒｊｃ　ａｃｉｄ）でメチル化 することにより３−（α−メトキシ）メチレンベンゾフラン−２（３Ｈ）−オン を製造し得ることは公知である［Ｊ、＾、ＥＩｉｘ及びＢ、Ａ。
Ｆｅｒｇｕｓｏｎ、　Ａｕ５ｔｒａｌｉａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｒ　Ｃｈｅｍ ｉｓｔｒｙ　２６（５）　１０７９−９１（１９７３）参照］。
ベンゾフラン−２（３）１）−オンをホルミル化する試みは成功しなかったと報 告されている［Ａ、Ｄ、　Ｈａｒｗｏｎ及び（：、Ｒ，ｔｌｕｔｃｈｌｎｓｏｎ 。
Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｒ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｖ［５ｔｒｙ　−４０（２４）　 ３４７４−３４８０　（１９７５）参照］。
本発明によれば、 （ａ）式（Ｉ＋）　（式中のＲ’、Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は後記の意義を有する） の化合物と、式ＲＯＣＩ＋３（式中のＲは金属である）の化合物とを反応させ； ついで （ｂ）　（ａ）の生成物と式（ＩＩ＋）　（式中の２１及びｚ２はハロゲン原子 である）の化合物とを反応させることを特徴とする、式（１）（式％式％ ｚ１はハロゲン原子であり、　Ｒ１，ｈ２．　Ｒ３及びＲ４は、各々、水素、ハ ロゲン、Ｃｌ−４アルキル、Ｃｌ−４アルコキシ、アセトキシ又はアシルである ）の化合物の製造方法が提供される。
本発明の一つの要旨によれば、式（Ｘ）の化合物と、一般式（ＩＩ＋）（式中の ２１は後記の意義を有し、Ｚ２はハロゲン原子、好ましくは塩素である）の化合 物とを、メトキシドアニオン及び場合により他の適当な塩基の存在下で反応させ ることを特徴とする、式（ｍ（式中の２　はハロゲン原子、好ましくは塩素であ る）の化合物の製造方法が提供される。
本発明の別の要旨によれば、 （ａ）式（Ｘ）の化合物と、式ＲＯＣＨ３（式中のＲは金属である）の化合物及 び場合により他の適当な塩基とを反応させ；ついで（ｂ）　（ａ）の生成物と一 般式（ＩＩ＋）　（式中の２１は後記の意義を有し、ｚ２はハロゲン原子、好ま しくは塩素である）の化合物とを反応させることを特徴とする、一般式（ＩＶ） 　（式中の２　はハロゲン原子、好ましくは塩素である）の化合物の製造方法が 提供される。
本発明の別の要旨によれば、 （ａ）式（Ｘ）の化合物と、式ＲＯＣＨ３（式中のＲは金属である）の化合物及 び場合により他の適当な塩基とを反応させ；ついで（ｂ）　（ａ）の生成物と一 般式（ＩＩ＋）　（式中の２１は後記の意義を有し、ｚ２はハロゲン原子、好ま しくは塩素である）の化合物とを反応させることを特徴とする、一般式ｆｆ）： 　（式中の２１はハロゲン原子、好ましくは塩素である）の化合物の製造方法が 提供される。
本発明の更に別の要旨によれば、 （ａ）式（Ｉ＋）　（式中のＲ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は前記の意義を有する） の化合物と、式ＲＯＣＩ（３（式中のＲは金属である）の化合物とを反応させ； ついで （ｂ）　（ａ）の生成物と式（目１）　（式中の２１及びｚ２は前記の意義を有 する）の化合物とを反応させること、及び工程（ｂ）をメタノールの存在下で行 うことを特徴とする、式（１）（式中のｖ、ｐ’。
Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は前記の意義を有する）の化合物の製造方法が提供される。
本発明の更に別の要旨によれば、式（１１）の化合物と式ＲＯＣＨ３（式中のＲ は金属である）の化合物とを反応させることにより得られる化合物と、式（ＩＩ ＋）の化合物とを反応させることを特徴とする、式（Ｖ）の化合物の製造方法が 提供される。
本発明の更に別の要旨によれば、式（１１）の化合物とメトキシドアニオン［好 ましくは、式ＲＯＣＨ３（式中のＲは金属である）の化合物からのメトキシドア ニオン］とをメタノールの存在下で反応させて得られる化合物と、式（ＩＩ＋） の化合物とをメタノールの存在下で反応させることを特徴とする、式（ｍの化合 物の製造方法が提供される。
本発明の方法によれば、通常、式（１）の化合物はアセタール（この場合、ｖハ （ＣＨ３０）２ＣＨ９ＣＨＣＯ７ＣＨ３テある）とアクリレート（この場合、Ｖ はＣＨ３０，Ｃｌ−ＣＣ０７ＣＨ３である）との混合物として得られる（アセタ ールとアクリレートとの比率は使用される溶剤の種類を包含する多数の要因によ って変動する。溶剤の例は表１に示されている）。従って、本発明の更に別の要 旨によれば、（ａ）式（１１）の化合物と式ＲＯＣＨ３（式中のＲは金属である ）の化合物とを反応させ；ついで （ｂ）　（ａ）の生成物と式（ＩＩ＋）　（式中の２１は前記の意義を有してお り、Ｚ２はハロゲン原子、好ましくは塩素である）の化合物とを、場合により、 メタノールの存在下で反応させることを特徴とする、物の製造方法が提供される 。
本発明の更に別の要旨によれば、（ｍ　：　（Ｖ）の比率が１００：０〜２：９ ｇ　、特に、（ＩＶ）：（ｆ）ノル率７＞＜９９：１〜２５ニア５　、特に、（ Ｉ　Ｖ）　＋　（Ｖ）　（７）比率力９７：３〜３２：ａｌｌ　（例えば、（Ｉ Ｖ）：（Ｖ）の比率が９０：１０〜７０・３０）である、式（ｍの化合物と式（ Ｖ）の化合物の混合物が製造される。
本発明の更に別の要旨によれば、 （ａ）式（Ｘ）の化合物と、式１？０ｃＨ３（式中のＲは金属である）の化意義 を有する）の化合物とをメタノールの存在下で反応させることを特徴とする、（ ＩＶ）：（Ｖ）ノル率がＬＯＱ：Ｑ　〜２：９Ｂ　テある、式（ＴＶ＞の化合物 と式ｆｆ）の化合物（これらの式中の２１は前記の意義を有する）の混合物の製 造方法が提供される。
本発明の更に別の要旨によれば、 ａ）式（Ｘ）の化合物と、式ＲＯｃＨ３（式中のＲは金属である）の化合物及び 場合により他の適当な塩基とを反応させ；ｂ）　（ａ）の生成物と一般式（ＩＩ ＋）の化合物とを反応させることにより式（ＩＶ）の化合物を製造し：ついでＣ ）式（ｍの化合物から適当な方法でメタノールを除去すること；及び工程（ａ） 及び（ｂ）をメタノールの存在下で行うことを特徴とする、式ｆｆ）の化合物の 製造方法が提供される。
本発明の更に別の要旨によれば、 ａ）式＜Ｘ＞の化合物と、式ＲＯＣＨ３の化合物及び場合により他の適当な塩基 とを反応させ； ｂ）　（ａ）の生成物と一般式（ＩＩ＋）の化合物とを反応させることにより、 （ＩＶ）＋（Ｖ）ノル率ｆＪ＜　１００：Ｏ−２＋９８　テある、式（ＩＶ）　 ノ化合物と式（ｖ）の化合物の混合物を製造し：ついで、Ｃ）上記混合物中の式 （ｍの化合物から適当な方法でメタノールを除去し、それによって、上記混合物 から実質的に純粋な式（Ｖ）の化合物を得ること：及び工程（ａ）及び（ｂ）を メタノールの存在下で行うことを特徴とする、式（Ｖ）の化合物（式中の７１は 前記の意義を有する）の製造方法が提供される。
本発明によれば、更に、式（Ｘ）の化合物と式ＲＯＣＨ３（式中のＲは金属であ る）の化合物とを反応させることからなる方法の生成物が提供される。
本発明によれば、式（Ｘ）の化合物と式ＲＯＣ）１３（式中のＲは金属である） の化合物とをメタノールの存在下で反応させることからなる方法の生成物が提供 される。
本発明の更に別の要旨によれば、 （ａ）式（Ｉｔ＞の化合物と式１？０Ｃ）＋３の化合物とを反応させ；（ｂ）　 （ａ）の生成物と式（ＩＩ＋＞の化合物とを反応させ；ついで１）　（ｃ）　（ ｂ）の生成物の混合物中の、Ｖが（ＣＨ３０）２ＣＨ９ＣＨＣＯ２ＣＨ３である 式（１）の化合物からメタノールを除去し、ついで （ｄ）　（ｃ）の生成物と、式（Ｖｌｌ）　（式中の２及びＹは前記の意義を有 する）の化合物と反応させる；か又は２）　（ｃ）　（ｂ）の生成物と式ｍ１） （式中の２及びＹは前記の意義を有する）の化合物とを反応させ；ついで（ｄ） 　（＋）式（ｖｌ）の化合物を分離する；か又は、（Ｉｔ）（ｃ）からの生成物 の混合物中の１式（Ｖｌｌｌ）　（式中のＲ’　、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ’　、Ｙ及び Ｚは前記の意義を有する）の化合物からメタノールを除去するか、又は、（ｉｉ ｊ）　（ｃ）からの生成物の混合物から式（Ｖｌｌｌ）の化合物を分離しついで この化合物からメタノールを除去する：か又は、 ３）　（ｃ）（ｂ）からの生成物の混合物中の、■が（ＣＨ３０）２ＣＨ，ＣＨ ＣＯ２Ｃｌ３及びＣＨ３０，ＣＨ−ＣＣＯ２ＣＨ３である式（ｆ）の化合物を分 離し２ついで （ｄ）（１＞ＷがＣ）１３０．Ｃ）ｌ−ＣＣ０２ＣＨ３テある式（１）ノ化合物 と、式ｆｆ［Ｉ）　（式中のＹ及び２は前記の意義を有する）の化合物と　を反 応させる；か又は、 （ＩｉＮｆが（ＣＨ３０）２ＣＨ３ＣＨＣＯ７Ｃ■３テアル式（＋）ノ化合物ト 、式ｍｌ）の化合物とを反応させ、ついで、かく形成された生成物からメタノー ルを除去する；か又は、（ｉｉｊ）　’ｄｈ＜　（Ｃ）１３０）２ＣＨ，Ｃ）Ｉ ＣＯ３ＣＩ＋３テアル式（１）ノ化合物からメタノールを除去し：ついで、かく 形成された生成物と式（Ｖｌｌ）　（式中のＹ及び２は前記の意義を有する）の 化合物とを反応させる； コトヲ特徴トスル、式ｆｆ＋）　（式中（７）　Ｒ１，Ｒ２，Ｒ”　及ヒＲ’　 ハ前記の意義を有し、Ｙ及び２は、各々、水素、ハロゲン、シアノ、金物及びそ の立体異性体の製造方法が提供される。
本発明の更に別の要旨によれば、 ａ）式（Ｘ）の化合物と式ＲＯＣＨ３（式中のＲは金属である）の化合物及び場 合により他の適当な塩基とを反応させ；ｂ）　（ａ）の生成物と式（ＩＩ＋）の 化合物とを反応させることにより式（Ｖ）の化合物を製造し；ついで Ｃ）式（Ｖ）の化合物と式ｆｆｌり（式中の２及びＹは前記の意義を有する）の フェノールとを塩基の存在下で反応させることを特徴とする、式ｍ）（式中のＺ 及びＹは、各々、水素、ハロゲン、シアノ、Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は水素である） の化合物の製造方法が提供される。
本発明の更に別の要旨によれば、 ａ〕　式（Ｘ）の化合物と、式１？Ｏｃ）＋３（式中のＲは金属である）の化合 物及び場合により他の適当な塩基とを反応させ；ｂ）　（ａ）の生成物と式（Ｉ Ｉ＋）の化合物とを反応させることにより式（ｍの化合物を製造し：ついで Ｃ）式（ｍの化合物と式（Ｖｌｌ）（式中の２及びＹは前記の意義を有する）の フェノールとを塩基の存在下で反応させること及び工程（ａ）及び（ｂ）をメタ ノールの存在下で行うことを特徴とする、式（ｍ　（式中の２及びＹは、各々、 水素、ハロゲン、シアノ、本発明の更に別の要旨によれば、 ａ）式（Ｘ）の化合物と、弐ＲＯＣ’Ａ３（式中のＲは金属である）の化合物及 び場合により他の適当な塩基とを反応させ：ｂ）　（ａ）の生成物と式（ＩＩ＋ ）の化合物とを反応させることにより、＜ＩＶ）：（Ｖ）（ｆ）比率力１００： ０−２：９８　テある、式（ＩＶ）　ノ化合物と式（ｖ）の化合物の混合物を製 造し、ついで（Ｃ）上記の混合物と式ｆｆｌ　１）のフェノールとを塩基の存在 下で反応させること及び工程（ａ）及び（ｂ）をメタノールの存在下で行うこと を特徴とする、式ｆｆ＋）　（式中の２及びＹは、各々、水素、ハロゲ方法が提 供される。
本発明の更に別の要旨によれば、 ａ）式（Ｘ）の化合物と、式ＲＯＣＨ３の化合物及び場合により他の適当な塩基 とを反応させ： ｂ）　（ａ）の生成物と式（ＩＩ＋）の化合物とを反応させることにより式（１ ｖ）の化合物を製造し； Ｃ）式（ＩＶ）の化合物から適当な方法を使用してメタノールを除去して式（Ｖ ）の化合物を製造し；ついでｄ）式（Ｖ）の化合物と式（Ｖ　ｌ　ｌ　）のフェ ノールとを塩基の存在下で反応させること及び工程（ａ）及び（ｂ）をメタノー ルの存在下で行うことを特徴とする、式（Ｖｌ）　（式中の２及びＹは、各々、 水素、１１口物の製造方法が提供される。
本発明の更に別の要旨によれば、 ａ）式（Ｘ）の化合物と、式ＲＯＣＨ３の化合物及び場合により他の適当な塩基 とを反応させ： ｂ）　（ａ）の生成物と式（ＩＩ＋）の化合物とを反応させることにより、（Ｉ Ｖ）：（Ｖ）ノ比率が１００：Ｏ〜２：９８　である、式（ｍ　（７）化合物と 式（Ｖ）の化合物の混合物を製造し。
Ｃ）上記混合物中の式（１■）の化合物から適当な方法を使用してメタノールを 除去して、上記混合物から式（Ｖ）の化合物を実質的に純粋な形で製造し、つい で ｄ）式（Ｖ）の化合物と式（Ｖｌｌ）のフェノールとを塩基の存在下で反応させ ること及び工程（ａ）及び（ｂ）をメタノールの存在下で行うことを特徴とする 、式（Ｖｌ＞　（式中のＺ及びＹは、各々、水素、７１０ロであり、Ｒ１，Ｒ２ ，Ｒ３及びＲ４は水素である）の化合物の製造方法が提供される。
記の意義を有する）の化合物とオルトギ酸トリメチルとを反応させ：（ｂ）　（ ａ）の生成物と式ＲＯＣ）Ｉ３（式中のＲは金属である）の化合物とを反応させ ；ついで （ｃ）　（ｂ）の生成物と式（Ｉｌｌ）の化合物を反応させる：か又は１１）（ ａ）式（Ｘｍ　（式中〕Ｒ’　、Ｒ２，Ｒ”　及ヒＲ’　＋；！前ｇＢノ’！義 を有する）の化合物とジメトキシメチルカルボキシレートとを反応させ。
（ｂ）　（ａ）の生成物と式ＲＯＣＨ３ｃ式中のＲは金属である〕の化合物とを 反応させ；ついで （ｃ）　（ｂ）の生成物と式（１目）の化合物とを反応させる；か又は１ｉｉＭ ａ）式（ＩＸ）の化合物を環化し、ついでかく形成された生成物とオルトギ酸ト リメチル又はジメトキシメチルカルボキシレートとを反応させ： （ｂ）　（ａ）の生成物と式ＲＯＣＨ３（式中のＲは金属である）の化合物とを 反応させ二ついで （ｃ）　（ｂ）の生成物と式（ｌ　Ｉ　＋）の化合物を反応させる；ことを特徴 とする、式（＋）の化合物の製造方法が提供される。
本発明の更に別の要旨によれば、 ■）１）式（ＸＩＬＩ）の化合物とオルトギ酸トリメチルとを（好ましくは酸無 水物のごとき活性化剤の存在下で）反応させるか、又は＋１）式（ＸＶｌｌ）の 化合物と酸無水物及びオルトギ酸トリメチルとを適当な温度で反応させるか：又 は １ｉｉ）式（ＸＶｌｌ）の化合物を環化し、ついでかく形成された生成物とオル トギ酸トリメチルとを（好ましくは酸無水物のごとき活性化剤の存在下で）反応 させるか、又は ｉｖ）式（ＸＩＬＩ）の化合物と式（ＸＶＩりの化合物との混合物と、酸無水物 及びオルトギ酸トリメチルとを反応させるか；又はＶ）式（Ｘｌ１１）の化合物 とジメトキシメチルカルボキシレート（例えばジメトキシメチルアセテート）と を反応させる；ことにより、式（Ｘ）の化合物及びその立体異性体を形成させ： ２）ａ）式（Ｘ）の化合物と式ＲＯＣＨ３の化合物及び場合により他の適当記の 意義を有する）化合物とを反応させることにより、（ｍ　：　（Ｖ）の比率が１ ００：０〜２；９８である、式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物の混合物を 製造し：ついで ３）ａ）式（ｍの化合物と式（Ｖ）の化合物の混合物を適当な方法を使用して処 理して、式（１ｖ）の化合物からメタノールを除去し、かくして、上記混合物か ら式（Ｖ）の化合物を実質的に純粋な形で製造し；ついで ｂ）実質的に純粋な形の式（Ｖ）の化合物と、式（Ｖｌ＋）（式中の２及びＹは 前記の意義を有する）の化合物とを塩基の存在下で反応させて、前記したごとき 式（ｖ■）の化合物を得るか；又は４）式（１ｖ）の化合物と式（Ｖ）の化合物 の混合物又は式（ＩＶ）の化合物と、式（Ｉｌｌ）　（式中の２及びＹは前記の 意義を有する）のフェノールとを塩基の存在下で反応させて、前記したごとき式 ｆｆ＋）の化合物を得ること；及び工程（２）　（ａ）及び（２）　（ｂ）をメ タノールの存在下で行う：ことを特徴とする、式（Ｖｌ）　（式中の２及びＹは 、各々、水素、ハロゲン、シア八Ｃアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃｌ−４ 合物及びその立体異性体の製造方法が提供される。
本発明の更に別の要旨によれば、 １）０式（ＸＩＬＩ）の化合物とオルトギ酸トリメチルとを（好ましくは酸無水 物のごとき活性化剤の存在下で）反応させるか：又は１１）式（ＸＶｌｌ）の化 合物と酸無水物及びオルトギ酸トリメチルとを適当な温度で反応させるか；又は ｆｉｌ）式（ＸＶＩＩ）の化合物を環化し、ついでかく形成された生成物とオル トギ酸トリメチルとを（好ましくは酸無水物のごとき活性化剤の存在下で）反応 させるか：又は ｉｖ）式（ＸＩＬＩ）の化合物と式（ＸＶ！＋）の化合物との混合物と、酸無水 物及びオルトギ酸トリメチルとを反応させるか；又はＶ）式（ＸＩＬＩ）の化合 物とジメトキシメチルカルボキシレート（例えばジメトキシメチルアセテート） とを反応させる；ことにより、式（Ｘ）の化合物又はその異性体を形成させ；２ ）ａ）式（Ｘ）の化合物と式ＲＯＣＨ３（式中のＲは金属である）の化合層を有 する）の化合物とを反応させることにより、式（ｖ）の化合物を製造し；ついで ３）式（ｖ）の化合物と式（Ｖ目）（式中の２及びＹは前記の意義を有する）の フェノールとを塩基の存在下で反応させる−ことを特徴とする、式（Ｖｌ）　（ 式中）Ｚ、　Ｙ、　Ｒ’　、Ｒ２，Ｒ３及ヒＲ’　ハｎ記ｆ）１１ｍを有する） の化合物及びその立体異性体の製造方法が提供される。
前記した方法の全てにおいて、式（１１）又は（Ｘ）の化合物と式（Ｉｌｌ）の 化合物のモル比は２：１〜１：１であることが好ましく、１．５＋ｌ〜ｌ：ｌで あることがより好ましい。
する）の化合物とオルトギ酸トリメチルとを反応させるか：又は＋１）　（ａ） 式（ＩＸ）　（式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記の意義を有する）の化合 物を環化し、ついで （ｂ）かく形成された生成物とオルトギ酸トリメチル又はジメトキシメチルカル ボキシレートとを反応させるか；又はｉＨ）式（ＩＸ）　Ｃ式中ノＲ’　、Ｒ２ ，Ｒ３及Ｕ　Ｒ’　ｉ；を前記（７）意Ｍヲ有する）の化合物と酸無水物及びオ ルトギ酸トリメチルとを適当な温度Ｒ３及びＲ４は各々、水素、ハロゲン、Ｃ１ −４アルキル、は各々、水素、ハロゲン、Ｃｌ−４アルキル、Ｃｌ−４アルコキ シ又はアシルである）の３−α（メトキシ）メチレンベンゾフラノンの製造方法 が提供される。反応は酸無水物のごと活性化剤の存在下で行うことが好ましい。
本発明の別の要旨によれば、 ａ）式（ＩＸ）の化合物を環化し、ついでｂ）かく形成された生成物とオルトギ 酸トリメチルとを反応させることを特徴とする、一般式（１■）の化合物の製造 方法が提供される。
工程（ｂ）の反応は酸無水物のごと活性化剤の存在下で行うことが好ましい。本 発明には工程（ａ）及び（ｂ）の各々及びその組合せが包含合物の混合物とオル トギ酸トリメチル及び酸無水物とを適当な温度で反応させることを特徴とする、 一般式（１１）の化合物の製造方法が提供される。
本発明の更に別の要旨によれば、式（ＩＸ）の化合物と、酸無水物及びオルトギ 酸トリメチルとを適当な温度で反応させることを特徴とする、一般式（ＩＩ）の 化合物の製造方法が提供される。
式ＲＯＣ）＋３（式中のＲは金属、好ましくは、アルカリ金属、例えば、ナトリ ウム又はカリウムである）の化合物はメトキシドイオンの供給源である。式ＲＯ ＣＨ３の化合物は例えばナトリウムメトキシドである。
メトキシドアニオンはＣＨ３０−アニオンであり、このアニオンはアルカリ金＠ （例えばナトリウム）メトキシドの形で存在することが好ましい。
式（ＶＤの化合物は水素、弗素、シア人Ｃ３ＮＨ２、Ｃ０Ｎ）＋２及びニドａか らなる群から選ばれた可変基（ｖａｒｉａｂｌｅｓ）　Ｚ及びＹを有することが 好ましい。
アルキル部分及びアルコキシ、ハロアルキル及びハロアルコキンのアルキル部分 は直鎖であるか又は分岐鎖であり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｌ ５Ｏ−プロピル、ｎ−ブチル又はｔｅｒｔ　−ブチルである。
ハロゲンとしては弗素、臭素及び沃素、好ましくは、塩素が挙げられる。
アシルとしてはカルブアシル（ｃａｒｂａｃｙｌ）が挙げられ、このカルブアシ ルとしてはＣ１−ｅアルカノイル（例えばアセチル）及びベンジル（フェニル部 分が場合によりハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ又れる２つの幾何異性体の形で存 在し得る。本発明の方法によれば、主として、（Ｅ）−異性体が製造される。
反応をメタノールの存在下で行う場合には、メタノールは０．５〜８当量（ｅｑ ｕｉｖａｌｅｎｔ）、好ましくは、０．５〜６当量、例えば、１〜４当量の範囲 で存在させることが好ましい。
前記した方法の全てにおいてＲ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４の全てが水素であること が好ましい。
本発明の更に別の要旨によれば、１．Ｒ２，Ｒ３及びＲ４が、各々、水素、ハロ ゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃｌ−４アルコキシ、アセトキシ又はアシルであるが 、その全てが水素ではない、式（１１）の化合物が提供される。
記の意義を有する。
式（ＩＩ）の化合物は式（ＸＩＶ）の化合物とオルツギ酸トリメチルとを、適当 な溶剤（例えばオルトギ酸トリメチル又は炭化水素溶剤例えばトルエンのごとき 不活性溶剤）中で、適当な圧力、好ましくは、１〜５気圧１、通常、大気圧の下 でかつ適当な温度（好ましくは、２０〜１８０℃、好適には、９０〜１３０℃、 例えば、９５〜１１０℃）で反応させることにより調製し得る。この反応におい ては、酸無水物（好ましくは、アルキル酸無水物、例えば、無水酢酸又は無水１ ｓｏ−酪酸）をオルトギ酸トリメチルと共に使用することが好ましく、この場合 には、適当な溶剤は酸無水物、オルトギ酸トリメチル又はこれらの２者の混合物 及びｌ又は炭化水素溶剤、例えばトルエンのごとき不活性溶剤であり得る。
別法として、式（１１）の化合物は２工程法で調製し得る。第１工程は式（１ｘ ）の化合物の環化を、好適にはこの化合物を加熱することにより、好ましくは、 他の適当な酸（例えば、木酢ｌ！２）の存在下で（この酸は触媒量で存在するこ とが好ましくす、かつ、場合により、適度な高さの沸点を有するかつ不活性な溶 剤（例えば、炭化水素溶剤例えばトルエン又はキシレン）中で、適当な温度、好 ましくは、２Ｑ−２５（１℃、好適ニハ、５０〜２００℃、例えば、９０−１５ ０℃の温度テかつＱ、Ｉ〜Ｉｎ気圧の範囲の適当な圧力、好ましくは、大気圧又 は自生圧力（ａｕｔｏｇｅｎｉｃ　ｐｒｅｓｓｕｒｅ）の下で行うことからなる 。溶剤を使用する場合には、環化を行う温度はこの溶剤又はこの溶剤と水との共 沸混合物の沸点であることが好ましい。更に、環化によって生ずる水を反応中に 除去することが好ましい。
第２工程は式（ＩＸ）の化合物の環化生成物とオルトギ酸トリメチルとを、適当 な溶剤（例えば、オルトギ酸トリメチル及び／又は炭化水素溶剤例えばトルエン のごとき不活性溶剤）中でかつ適当な温度（好ましくは、２０〜１８０℃、好適 には、９０〜１３０℃、例えば、９５〜１１０℃）で反応させて、式（ＩＩ）の 化合物を得ることからなる。二の反応においては、酸無水物（好ましくは、アル キル酸無水物、例えば、無水酢酸又は無水１ｓｏ−酪酸）をオルトギ酸トリメチ ルと共に使用することが好ましい。この場合には適当な溶剤は酸無水物であるか 又はオルトギ酸トリメチルと酸無水物との混合物であり得る。
式（ＩＸ）の化合物の環化生成物は式（Ｘｍの化合物であることが好ましい。こ の２工程法の２つの工程を”ワン−ポット”法（−ｏｎｅ−ｐｏｔ″ｐｒｏｃｅ ｓｓ）中で組合せ得る。
別法として、式（１１）の化合物の調製は、式（ＩＸ）の化合物と酸無水物（好 ましくは、アルキル酸無水物、例えば、無水酢酸又は無水１ｓｏ−酪酸）及びオ ルトギ酸トリメチルとを、場合により適当な溶剤（例えば、無水酢酸又はオルト ギ酸トリメチル又はこれらの２者の混合物及び／又は、場合により、炭化水素溶 剤、例えばトルエン又はキシレンのごとき不活性溶剤）中で、適当な温度（好ま しくは、２０〜２５０℃、好適には、５０〜２００℃、例えば、９０〜１５０℃ の温度）でかつ０．１〜１０気圧の範囲の適当な圧力、好ましくは、大気圧又は 自生圧力の下で反応させることにより行い得る。
別法として、式（１１）の化合物の調製は、式（Ｘｍの化合物と式（ｌＸ）の化 合物の混合物と、オルトギ酸トリメチル及び酸無水物（好ましくは、アルキル酸 無水物、例えば、無水酢酸又は無水１ｓｏ−酪酸）とを、場合により適当な溶剤 （例えば、無水酢酸又はオルトギ酸トリメチル又はこれらの２者の混合物、又は 、これらの一方又は両者と炭化水素溶剤、例えばトルエン又はキシレンのごとき 不活性溶剤との混合物）中で、適当な温度（好ましくは、２０〜２５０℃、好適 には、５０〜２００℃、例えば、９０〜１５０℃の温度）でかつ０．１〜１０気 圧の範囲の適当な圧力、通常、大気圧又は自生圧力の下で反応させることにより 行い得る。
適当な条件下では、酸無水物（例えば、無水酢酸）はオルトギ酸トリメチルと反 応してジメトキシメチルカルボキシレート（例えば、ジメトキシメチルアセテー ト）を形成し得る。従って、更に別の方法においては、式（１［）の化合物の調 製は、式（Ｘ　Ｉ　Ｖ）の化合物とジメトキシメチルカルボキシレート（好まし くは、ジメトキシメチルアセテート）とを、適当な温度、好ましくは、２０−１ ８０℃、好適には、９０〜１３０℃（例えば、９５〜１００℃）の温度で反応さ せることにより行い得る。本発明の別の要旨によれば、式（Ｘｍの化合物とジメ トキシメチルカルボキシレートとを、適当な温度、好ましくは、２０〜１８０℃ 、好適には、９０〜１３０℃（例えば、９５〜１１０℃）の温度で反応させるこ とを特徴とする、式（１１）の化合物及びその立体異性体の製造方法が提供され る。
式（１１）の化合物の製造方法の全てについて、この方法を行う装置が揮発性副 生物を除去するのに適合するものであることが好ましい。
式（Ｘ）の化合物は３−（α−メトキ／）−メチレンベンゾフラン−２（３Ｈ） −オンである。
式（１ｘ）の化合物は標準的な文献に記載の方法で調製し得る。化合物（］Ｘ） から化合物（Ｘｍを製造するための前記した方法の他に、化合物（Ｘｍは文献に 記載の方法で調製し得る。
一般式（ｖｌ）ノ化合物はノＩｉ製は、Ｖ　ｈ＜ＣＨ３０，ＣＨ−ＣＣＯ，、Ｃ Ｈ３テアル式（１）の化合物と、一般式ｆｆｌ＋）　（式中の２及びＹは前記の 意義を有する）のフェノールとを、適当な塩基（好ましくは、アルカリ金属（例 えばナトリウム又はカリウム）炭酸塩）の存在下、かつ場合により、適当な銅触 媒（例えば、ハロゲン化銅、好ましくは、塩化第一銅）の存在下、適当な溶剤（ 例えば、極性溶剤、例えば、Ｎ、Ｎ−ジチルホルムアミド）中で、適当な温度（ 好ましくは、０〜１５０℃、例えば、４０〜１３０℃）の温度で反応させること により行い得る。
使用してメタノールを除去することによって調製し得る。Ｖがは混合物を６０〜 ３００℃の温度まで加熱すること、そしてこの加熱を、場合により適当な触媒、 好ましくは、酸触媒［例えば、硫酸水素カリウム（この場合には、１００〜３０ ０℃、好ましくは、１４０〜３００℃（例えば１６０〜２５０℃）、より好まし くは、１４０〜１６０℃の温度がより適当である）又はｐ−トルエンスルホン酸 （この場合には、８０〜３００℃、好ましくは、８０〜１６０℃の温度がより適 当である）］の存在下で、場合により減圧下で（好適には、１〜５０　ｓａＨｇ 　、例えば、５〜３０　ｓｓＨｇ）、そして、場合により、適当な溶剤の存在下 で行うことからなる。
別法として、Ｗ　、１５＜　（ＣＩ＋３０）２ＣＨ，ＣＣＯ２ＣＨ３テある式（ １）　（７：ｌ化合物がこの化合物の単独からなるか又はＶがＣＨ３０，ＣＨ− ＣＣＯ２ＣＨ３である式（＋）の化合物との混合物である場合に、Ｖが（ＣＨ３ ０）２ＣＨ４ＣＨＣ０２ＣＨ３である式（１）の化合物からのメタノールの除去 は、この化合物又は混合物を調製する時に酸性処理（ａｃｉｄｉｃｗｏｒｋ−ｕ ｐ）を行いついでこの化合物又は混合物を、場合により減圧下で（好適には、１ 〜５０ｓ−〇ｇ、例えば、５〜３０　ｗｄｇ）　、１００〜３００℃、好ましく は、１４０〜３００℃（例えば１６０〜２５０℃）、より好ましくは、１４０〜 １８０℃の温度で加熱することにより行い得る。
Ｖが（ＣＨ３０）２ＣＨ，Ｃ）ＩＣＯ□Ｃ）１３及びＣＨ３０，ＣＨ−ＣＣＯ２ ＣＨ３テア６式（１）の化合物の混合物の調製は、式（１１）の化合物と、式　 ＲＯＣＨ３の化合物（好ましくは、ナトリウムメトキシド）及び場合により他の 適当な塩基とを反応させついでかく形成された生成物と式（ＩＩ＋）（式中の２ １及びＺ２は前記の意義を有する）の化合物とを反応させることにより行い得る ；二つの工程は、場合によりメタノールの存在下、適当な溶剤（好ましくは、エ ーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルエーテル又はジエチル エーテル）、メチルエステル（例えば、（ＣＩ−４アルキル）ＣＯ２ＣＨ３）、 芳香族炭化水素（例えば、キシレン又はトルエン）、アセトニトリル、ピリジン 、塩素化炭化水素（例えば、四塩化炭素）、ジェトキシメタン又はメチルイソブ チルケトン）中で、適当な温度（好ましくは、−１０〜１００℃、例えば、０〜 ５０℃）で行われる。式（１）の化合物はこれらの二つの化合物の混合物から標 準的な方法（例えば、クロマトグラフィー）により単離し得る。
別法として、式（１）の化合物の調製は、菫が化合物と、一般式ｍｌ）　（式中 の２及びＹは前記の意義を有する）のフェノールとを、適当な塩基（好ましくは 、アルカリ金属（例えばナトリウム又はカリウム）炭酸塩）及び場合により適当 な銅触媒（例えばハロゲン化鋼、好ましくは、塩化第一銅）の存在下、適当な溶 剤（好ましくは、極性溶剤、例えば、Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で、 適当な温度（好ましくは、０〜１５０℃、例えば、４０〜１３（１℃）で反応さ せることにより行い得る。
式（１ｖ）及び式（ｖ）の化合物を製造する方法においては、式（Ｘ）の化合物 が使用される。これらの方法が完了したとき、若干の式（Ｘ）の化合物が反応混 合物中に残留することがあり得るので、他の反応で使用するためには、この化合 物を分離し得ることが好ましい。
本発明によれば、式（Ｘ）の化合物とアセタールとアクリレートとからなる混合 物から、式（Ｘ）の化合物を実質的に純粋な形で得る方法であって、 α）塩基の水溶液と上記混合物とを接触させて、式（ＸＩ）　（式中のＨ１ｔア ルカリ金属又はアルカリ土金属であり、ｎは１又は２である）の化合物を製造し ； β）工程（α）の生成物を酸と接触させて、式（Ｘｌｌ）の化合物を製造し；つ いで γ）工程（β）の生成物を強酸の存在下でメタノールと反応させ。
そして、工程（α）又は工程（β）において式（ＸＩ）又は式（Ｘｌｌ）の化合 物を分離することを特徴とする、式（Ｘ）の化合物を前記混合物から実質的に純 粋な形で得る方法が提供される。
本発明の別の要旨によれば、Ｈがアルカリ金属（＃ｆに、ナトリウム又はカリウ ム）又はアルカリ出金Ｒ（特に、カルシウム又はマグネシウム）であり、ｎが（ 必要な原子価に応じて）１又は２である、一般式（ｘｌ）の化合物が提供される 。
本発明の別の要旨によれば、式（Ｘ）の化合物とアセタールとアクリレートとか らなる混合物から、式（Ｘ）の化合物を実質的に純粋な形で得る方法であって、 α）アルカリ金属水酸化物の水溶液と上記混合物とを接触させて、式（ＸＩ）　 （式中の翼はアルカリ金属（例えばナトリウム又はカリウム、好ましくは、ナト リウム）又はアルカリ土金属（例えば、カルシウム）であり、ｎはｌ又は２であ る）の化合物を製造し：β）工程（α）の生成物を酸と接触させて、式（Ｘｌｌ ）の化合物を製造し；ついで γ）工程（β）の生成物を強酸の存在下でメタノールと反応させ：そして、工程 （α）又は工程（β）において式（ＸＩ）又は式（Ｘｌｌ）の化合物を分離する ことを特徴とする、式＜Ｘ＞の化合物を前記混合物から実質的に純粋な形で得る 方法が提供される。
工程（α）において、塩基はアルカリ土金属（ｇｇえば、カルシウム）炭酸塩又 は水酸化物であり得るが、アルカリ金属炭酸塩又は水酸化物（例えば、水酸化ナ トリウム又はカリウム）であることが好ましい。
工程（β）において、酸は有機酸（例えば、酢酸）であり得るが無機酸（例えば 、塩酸又は硫酸）であることが好ましい。
工程（γ）において、強酸は強無機酸（例えば、硫酸又は塩酸）であることが好 ましい。
式（ｘｌ）の化合物及び式（Ｘｌｌ）の化合物は、その核磁気共鳴スペクトルか ら、主として、エノール型で存在するものと思われる。
式（Ｘ）の化合物を実質的に純粋な形で得る方法は、アセタール、特に、式（Ｘ ｎ）のアセタール、特に、式（ＩＶ）のアセタールを更に含有する混合物、又は 、アクリレート、特に、式（ＸＶ）のアクリレート、特に、式ｆｆ）のアクリレ ートを更に含有する混合物、又はアセタールと７クリレートの混合物を更に含有 する混合物から式（Ｘ）の化合分はアリール（好ましくはフェニル）、ベンジル 又はヘテロアリ−ル（好ましくは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又は トリアジニルヘテロサイクル）部分であり、これらの部分は、場合により、ハロ ゲン（特に、塩素、弗素又は臭素）、ヒドロキシ、５（０）ｎＲ６（ｎは０．１ 又は２であり、Ｒ８はＣｌ−４アルキル（特に、メチル）、ベンジル、フェノキ シ又はピリジニルオキシにより置換されている（最後の三つは、場合により、ハ ロゲン（特に、塩素又は弗素）、シア人Ｃｔ　４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキ ル、Ｃｌ−４アルコキシ、Ｃｌ−４ハロアルコキシ、Ｃ３ＮＨ２、ＣＯＮＨ２又 はニトロにより置換されている）。
実質的に純粋な形の式（Ｘ）の化合物は純度が８５％以上の化合物である。
直前に述べた方法は反応工程図１１に示されている。反応工程図１１においては 、Ｎ及びｎは前記の意義を有する。
式（ｘｌ）の化合物は、塩基（好ましくは、水酸化ナトリウム）の水溶液と、式 （Ｘ）の化合物と溶剤（例えば、水又はキシレンのごとき不活性炭化水素溶剤） からなる混合物とを適当な温度、好ましくは、周囲温度で接触させることにより 調製し得る。
式（ＸＩＩ＞の化合物は、式（ｘｌ）の化合物と酸（有機酸、例えば、酢酸）又 は好ましくは無機酸（例えば塩＃）とを適当な溶剤（例えば水）中で適当な温度 （好ましくは周囲温度）で接触させることにより調製し得る。
式（Ｘ）の化合物は、式（Ｘｌｌ）の化合物とメタノールとを酸（好ましくは強 無機酸、例えば硫酸又は塩酸）の存在下、適当な溶剤（例えばメタノール）中で 接触させることによりＲＷし得る。
式（Ｘ）の化合物を実質的に純粋な形で調製するためには、水中に懸濁させた式 （Ｘ）の化合物からなる混合物に塩基（好ましくは水酸化ナトリウム）水溶液を 添加しついて得られた混合物を攪拌しついて濾過する。ついて濾液に酸（好まし くは塩酸）を添加して固体生成物を形成させ、これを濾過により捕集しついで乾 燥し得る。固体生成物を還流下でかつ強酸（例えば硫酸）の存在下で加熱する。
溶剤を蒸発させて式（Ｘ）の化合物を実質的に純粋な形で得る。（例えばメタノ ールから）結晶化させることにより純度を増大させ得る。
本発明によれば、式（Ｘｌｌ＋）の化合物とアルカリ金属アルコキシドとギ酸ア ルキルとをテトラヒドロフラン中で適当な温度（好ましくは、−２０〜１００℃ 、より好ましくは、−１０〜５０℃、例えば、０−３０℃）で反応させることを 特徴とする、一般式（Ｘｌ）　（式中のＨはアルカリ金属であり、ｎは１又は２ である）の化合物及びその立体異性体の製造方法が提供される。
本発明の特定の要旨によれば、 ａ）式（ＸＩＩ）の化合物とアルカリ金属アルコキシドとギ酸アルキルとをテト ラヒドロフラン中で適当な温度（好ましくは、−２０〜１００℃、より好ましく は、−１０〜５０℃、例えば、０〜３０℃）で反応させ；ついで ｂ）かく得られた生成物を適当な酸と接触させることを特徴とする、式（ＸＩり の化合物及びその立体異性体の製造方法が提供される。
アルカリ金属アルコキシドのアルカリ金属部分は、例えばカリウムであるが、ナ トリウムであることが好ましい。
ギ酸アルキル及びアルカリ金属アルコキシドのアルキル部分は１〜４個の炭素原 子を自存する直鎖又は分岐鎖であることが好ましい。
例えば、アルキル部分は、各々、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｊｓｏ−プロ ピル、ｎ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルである。
一般式（ＸＩＩ）の化合物を調製するためには、本発明の方法をテトラヒドロフ ラン中のアルカリ金属アルコキシド（好ましくはナトリウムメトキシド）の混合 物にベンゾフラン−２（３Ｈ）−オンを添加しついでテトラヒドロフラン中のギ 酸アルキル（好ましくはギ酸メチル）の溶液を添加することにより行うことが好 都合である。適当な時間後、反応混合物を水に添加し、溶液を酸性化しついで有 機溶剤（例えばジクロルメタン）で抽出する。抽出物を一緒にし、水で洗浄しつ いで有機溶剤を蒸留により除去して粗生成物を得る。
実施例 下記の実施例は、実施例１５以外、本発明を例示するものである。
実施例１５は本発明の方法に類似する方法を示すために包含させたものである。
全ての反応を窒素雰囲気下で行った。
ＮＭＲデーターは、これが示されている場合、選択的である：各シグナルを表示 する試みは行わなかった。実施例を通じて下記の略号を使用した。
ＩＩｐｔ−融点　ｂｒｓ−広範囲の一重項Ｓ　−一重項　ｇｃ　−ガスクロマト グラフィーｄ　−二重項　−−多重項 ｔ　−三重項　１ＩＩＳ　−質量スペクトル実施例　１ 本実施例は３−（α−メトキシ）メチレンベンゾフラン−２＜３Ｈ）−オンの製 造法を例示する。
ベンゾフラン−２（３Ｈ）−オン（１０，２ｇ）　、無水酢酸（３０Ｃ−）及び オルトギ酸トリメチル（１２，１ｇ）を１００〜１０５℃で１２時間攪拌した。
この間に低沸点液体をディーシースターク（Ｄｅａｎ　ａｎｄ　５ｔａｒｋ）装 置を使用して捕集した。
反応混合物を冷却しついで減圧下で濃縮して（６０℃の水浴温度を使用）褐色固 体を得た。これをジクロルメタン（１０口Ｃ１１３）に溶解し、この溶液を水で 洗浄しく２ｘ５００１１３）ついで減圧下で濃縮して（６０℃の水浴温度を使用 ）粗生成物（１３，５ｇ＞を得た。この粗生成物の若干を類似の実験からの粗生 成物に添加し、全粗生成物をメタノールに溶解し、活性炭で処理した。この後、 メタノール溶液を３０分間還流させ、１０℃以下に冷却し、濾過しついて残渣を 冷メタノールで洗浄した。残渣を真空下、５０℃で乾燥して、１．０２−１０３ ℃のａｐｔを有するオフホワイト色固体を得た。
同様の実験から得られた生成物からは以下のごとき物理的データ６１Ｂ９．９． １６０．１．１５２．０，１２３．９，１２３．０．１２２Ｊ、　１１０．４． １０３．９．６３．９ｐｐＩ１１０ＭＳ：分子イオンＭ／ｚ　１７Ｂ。
実施例　２ 本実施例は３−（ａ−メトギン）メチレンベンゾフラン−２（３Ｈ）−オンの別 の製造法を例示する。
Ｏ−ヒドロキシフェニル酢酸（１５２ｇ）、トルエン（９５Ｃ１１３）及び氷酢 酸（５ｃ１１３）を混合し、４時間加熱、還流させた。この時間の経過後には、 未溶解出発物質は存在しなかった。この時間中に水（２，２ｍｇ）がディーシー スターク装置内で捕集された。ついて、反応混合物を冷却し、−夜装置した。
ついで反応混合物に無水酢酸（４０Ｃ−）を添加し、低沸点溶剤（主としてトル エン）　（１００ｃｍ３）を留去した。５０℃に冷却した後、反応混合物にオル トギ酸トリメチル（＋５．９ｇ）を添加しついて反応混合物を１００〜１０５℃ で２０時間加熱した。ガスクロマトグラフィーによる分析は約５％の出発物質が 残留していることを示した。
反応混合物を実施例１と同様に処理し、精製した。
実施例　３ 本実施例は３−（α−メトキン）メチレンベンゾフラン−２（３）１）−オンの 別の製造法を例示する。
ベンゾフラン−２（３８）−オン（１０，ｇ）、Ｏ−ヒドロキシフェニル酢酸（ Ｉｌ、３ｇ）　、無水酢酸（６０ｃｍ３）及びオルトギ酸トリチル（２３７ｇ） を１００〜１０５℃で１４時間加執した。この間に、若干の揮発性生成物をディ ーシースターク装置内で捕集した。反応混合物の分析は約５％の出発物質がなお 存在していることを示した。
反応混合物を減圧下で濃縮して（７（１℃の水浴）、粗生成物（２８，２４ｇ） を得た。これを類似の実験からの粗生成物と一緒にし、メタノールから再結晶さ せて標題化合物をえた。
塩素であり、Ｖが（ＣＨ３０）２ＣＦ１．ＣＩ（Ｃｏ２Ｃ１（３である式（１） 　ノ化合物の製造法を例示する。
（α−メトキシ）メチレンベンゾフラン−２（３Ｈ）−オン（Ｌ８ｇ＞をテトラ ヒドロフラン（１００ｍｌ　）に溶解した。これにナトリウムメトキシド（２， ７！Ｉｇ）とメタノール（１，８ｇ）を添加した。添加中に反応混合物は赤色に 変化し、発熱した（反応混合物は２０℃から４５℃になった）。反応混合物を２ ０℃に冷却し、１５分間攪拌し、４．６−ジクロルピリミジン（７，４５ｇ）を 添加しついで反応混合物を２２時間攪拌した。ついで反応混合物を濾過し、残渣 をジクロルメタン（５０ｗｆｆ）で洗浄した。濾液と洗浄液を一緒にし、３０℃ の水浴温度を使用して減圧下で蒸発させてオレンジ色油状物を得た。これをジク ロルメタン（２００１ｇ）に溶解し、これに水（１００ｍＤ　）を添加した。混 合物を振盪し、水性相を濃塩酸で中和し、有機相を分離しついで減圧下で蒸発さ せて（５０℃の水浴温度を使用）、粘稠な、濁ったオレンジ色油状物（１５，ｅ ｅｇ）を得た。プロトンＮＯＲはこの油状物は、主として、からなることを示し た。
類似の実験から得られた生成物から以下のごとき物理的データーが得られた： １３ＣＮＭＲ（ＣＤ０ｇ３）、δ１７０．８．１７０．４．　ｌ［１２，０，１ ５ｇ、４．１５０．２．１３０．０．Ｌ２９．ｌ、　１２７．３．　１２Ｂ、７ ．１２２．４．　１０７．９．　ＬＯ４，８，５５，５，５３，８，５５，２， ４ｇ、Ｏｐｐ−０ であり、ＶがＣＨ３０，ＣＩ（−ＣＣＯ，、Ｃ１３ｒある式（＋）　ノ化合物（ ７）　（Ｅ）　−異性体の製造法を例示する。
少量の粘稠な、濁ったオレンジ色油状物（実施例Ａで調製）を触媒量の硫酸水素 カリウムと共に２５０℃で３０分間加熱した。冷却後、反応混合物をジクロルメ タン（５０ｔｉ　１　）に溶解し、溶液を水（５０ｔｉｌ）で洗浄した。有機相 を分離し、減圧下で蒸発させて（６０℃の水浴温度を使用）残渣を得た。
類似の実験から得られた生成物から以下のごとき物理的データーが得られた： ＩＨＮＨＲ（ＣＤＣｌ２　３　）　：　６８．８（ＬＨ，ｓ）：　７．５（ＬＨ ，ｓ）；　７．５−７．１（４Ｈ，ｉ）：８．８（ＩＨ，ｓ）；　３．７（３Ｈ ，ｓ）；　３．８（３Ｈ，ｓ）　ｐｐｍ。
１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｉ’　３．６２．９　ＭＨｚ）：６１７０．８．１Ｂ７． ５．１６２．Ｌ、　１６０．９゜１５５．８．１５０．２．１３３．１．１２９ ．６．１２Ｂ、５．１２６！　１２２．２．１０７．６゜１０７．３．８２．３ ．５１．９　ｐｐｍ。
塩素であり、ｖカＣＨ３０ＣＨ−ＣＣＯ２ＣＨ３テある式（１）ノ化合物ノ（且 ）−異性体の別の製造法を例示する。
ナトリウムメトキシド（２，１１４ｇ）を酢酸メチル（３０■１）及びメタノー ル（１，６ｇ）に溶解し、懸濁液を０〜５℃に冷却した。この懸濁液に（α−メ トキシ）メチレンベンゾフラン−２＜３Ｈ）−オン（８，８ｇ）を、温度を２０ ℃以下に保持するために１分間に亘って少量づつ添加した。
反応混合物を室温まで昇温させついて４．θ−ジクロルピリミジン（７，４５ｇ ）を添加した。反応混合物を２０〜２５℃で約１９時間攪拌した。反応混合物を ０〜５℃に冷却しついで反応混合物にナトリウムメトキシド（１，０ｇ）、メタ ノール（０，５６ｇ）及び４，６−ジクロルピリミジン（２，８１ｇ）を更に添 加した。反応混合物を室温で２３時間攪拌した。
ついで反応混合物を濾過し、残渣を酢酸メチルで洗浄した（２ｘ２０１１１）。
濾液と洗浄液を一緒にし、（６０℃の水浴温度を使用してかつ揮発性ピリミジン を除去するのに十分な時間）減圧下で蒸発させて、粘稠な、濁った赤色油状物（ １７，０２ｇ）を得た。
ついでこの油状物をクーゲルロール（Ｋｕｇ６１　ｒｏｈｒ）装置を使用して有 する水（１００ｔａｎ　）で洗浄した。有機相を分離し、減圧下で蒸発させて（ ３０℃の水浴温度を使用）、油状物を得た。この油状物を１８０℃、２０ｓａ＋ Ｈｇで３時間加熱した。分析により、残留する粘稠な赤色タール（Ｌ２．１１ｇ ）は粗化合物 ｍｌ）であることが示され、これを次ぎの工程（実施例７）で直接使用した。
実施例　７ 本実施例はＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が全て水素であり、Ｚが水素であり、Ｙが ２−シアンであり、そして異性体が（Ｅ）異性体である、式（ｖｌ）の化合物の 製造法を例示する。
実施例６で調製した化合物（１２，ｌ１ｇ）、２−シアノフェノール（４，１５ ｇ）　、炭酸カリウム（８，９ｇ）、塩化第一銅（０，１１ｇ）及びＩＪ、リー ンメチルホルムアミド（８３ｃ＋３）を混合し、１２０℃で９０分間加熱した。
ついで反応混合物を濾過し、残渣をＮ、　１７−シメチルホルムアミド（２０ｇ ＋Ｊ）で洗浄した。濾液と洗浄液を一緒にし、減圧下で蒸発させて（７０℃の水 浴温度を使用）、粗生成物（１５，８７ｇ）を得た。
粗生成物を還流下、メタノール（１６１ｇ）に溶解しついて０〜５℃に冷却した 。生成した結晶を濾別し、８０−８０石油エーテルで洗浄しく２ｘ１０　ｍｆ） 　）ついで真空中、５０℃で乾燥して、暗褐色固体（８，７１ｇ）を得た。
類似の実験から得られた生成物から以下のごとき物理的データーが得られた：　 ｌ）Ｉ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．）：　δ８．４（ＩＨ，ｓ）；　７．６−７．８ 　（２Ｈ，１ｌｌ）ニア、５（Ｉ）１．ｓ）　；　７．２−７．５（ＢＨ，ｗ） ：　６．４（ＩＨ，ｓ）：　３．７（３Ｈ，ｓ）：　３．６　（３Ｈ，ｓ）塩素 であり、ＶがＣＨ３０，ＣＨ−ＣＣＯ２ＣＨ３である式（＋）の化合物の（且） −異性体の別の調製方法を例示する。
（酸処理を含む方法により調製）　０８．０３ｇ）をクーゲルロール装置を使用 してｌ５（１℃、ＬｈｔｍＨｇて４時間加熱した。標題化合物を非常に粘稠な赤 色油状物（１３，８２ｇ）として得た。
実施例　９ 本実施例は３−（α−メトキシ）メチレンヘンシフラン−２（３Ｈ）０−ヒドロ キシフェニル酢酸（７，６ｇ）を混合し、１００℃で１９時間加熱した。この間 に低沸点液体をディーシースターク装置を使用して捕集した。
ついで反応混合物を減圧下で濃縮して（８５℃の水浴温度を使用）、黒色油状物 （８，６４ｇ）を得た。この黒色油状物を熱メタノール（２り国Ｄ）に溶解しつ いでこの溶液を冷却して標題化合物を結晶生成物（４本実施例は２が水素であり 、Ｙが２−シアノであり、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が全て水素であり、異性体 が（Ｅ）−異性体である、テ水素テアリ、ｚ１ハ塩素テアリ、Ｖ　ハ（ＣＨ３０ ）、、ＣＨ，ＣＩ（Ｃｏ２Ｃ）Ｉ３である）　（１４，４７ｇ）　（実施例４に 類似する方法で調製）、２−２７２９０分間加熱した。ついで反応混合物を３０ ℃以下に冷却し、濾過し、残渣をに、マージメチルホルムアミド（２（Ｉｇｆ＞ で洗浄した。ａ液と洗浄液を一緒にし、減圧下で濃縮して（８０℃の水浴温度を 使用）、Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミドを除去した。
得られた黒色油状物を熱メタノール（１５ｔｉＱ　）に溶解した。この溶液を室 温で３週間放置した後に、生成物の結晶が若干生成した。
この生成物の’）Ｉ　ＮＯＲは実施例７で害られたものと同一であった。
塩素であり、ｖカＣＨ３０ＣＨ−ＣＣＯ２ＣＨ３テある式（１）の化合物の（且 ）−異性体の別の製造法を例示する。
ナトリウムメトキシド（６，２５ｇ、　０．１１モル）、酢酸メチル（１００− ）及びメタノール（３，５２ｇ、　０．１１モル）を窒素雰囲気下、２５０　１ ｇフラスコに装入し、０〜５℃に冷却した。この混合物に温度を１０℃以下に保 持しなから３−（α−メトキシ）メチレンベンゾフラン−２（３Ｈ）−オン（２ １，１２ｇ、　（１，１２モル）を添加し、添加が終了後、反応混合物を室温ま で昇温させた。
ついて反応混合物に４，６−ジクロルピリミジン（１５，０５ｇ、　０．１０モ ル）を添加し、反応混合物を２０〜２５℃で一夜（約２０時間）攪拌しついて週 末に亘って放置した。
反応混合物を回転蒸発器上で４０℃で蒸発させて、赤色油状物を得た。赤色油状 物をトルエン（２００Ｉｌｌ　）に溶解し、木炭を通過させて濾過した；木炭を トルエン（５０ｇｇ）で更に洗浄した。トルエン溶液と洗浄液を一緒にし、水（ ２００ｍｇ）で洗浄しついで回転蒸発器上で６０℃で蒸発させて、粘稠な赤色油 状物（３３，１，５ｇ）を得た。
粘稠な赤色油状物の一部（２３，１５ｇ）を硫酸水素カリウム（０，１４ｇ＞と 共に１２０〜１３０℃、１２ｇｍＨｇで１時間加熱した。この混合物を８０℃に 冷却し、トルエン（１５０ｔａｆ）　）に溶解した。トルエン溶液を水（１５０ １１ｇ）で洗浄しついで回転蒸発器上で７５℃で蒸発させて、粗生成物（２０， ５１ｇ）を得た。
粗生成物を酢酸１ｓｏ−プロピル（２５１Ｎ）から再結晶させて標題化合物（１ ０，６ｇ、　ａｐｔ　１．０４〜６℃）を得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　ｇ　、２５０１４Ｈｚ）：δ８．６（ＩＨ，ｓ）＋　７ ．５（ＩＨ，ｓ）；７．５−７．１（４）１．１１）；　６．８（ＬＨ，Ｓ）； 　３．７（３Ｈ，Ｓ）：　３．Ｂ（３Ｈ，Ｓ）　ｐｐｆｆｉ。
塩素であり、ＶがＣＨ３０，ＣＨ−ＣＣＯ２ＣＨ３テある式（＋）　ノ化合物の 製造法を例示する。
ナトリウムメトキシド（２，９７ｇ、　０．０５５モル）とアセトニトリル（１ ９，６０ｇ）を周囲温度でフラスコに装入し、３−（α−メトキシ）メチレンベ ンゾフラン−２（３Ｂ）−オン（１１，４０ｇ、　０．０６５モル）を２分間に 亘って添加した；反応混合物の温度が約４０℃に上昇した。反応混合物を周囲温 度に冷却しついで４．６−ジクロルピリミジン（７，４５ｇ、　０゜０５モル） を添加して赤−褐色溶液を得、これを６０℃で６．２５時間加熱した。溶剤を６ ０℃、圧力１５＋＋ｎＨｇで留去して赤色半固体生成物（２１，８５２１カ塩素 テアリ、ｖカ（ＣＨ３０）２ＣＨ１ＣＨＣＯ□ＣＨ３テアル式（１）ノ化合物の 濃度は約２．５％であることを示した。
物を固体生成物（ＩＩ）ｔ　１０３〜１０５℃）として得た；これはガスクロマ トグラフィー分析によれば純粋であった。
この固体生成物の物理的データー下記の通りであった：９、　６１．９．５１． ５１）Ｉ）ｌ。質量スペクトル分析はｓ／ｚ　３２０におｌする分子イオンを示 した。
実施例　１３ 本実施例は　３−（（α−メトキシ）メチレン）−５−クロルベンゾフラン−２ （３８）−オンの製造法を例示する。
５−クロルベンゾフラン−２（３Ｈ）−オン（４ｇ、　０．０２モル）、無水し ついで減圧下で濃縮して（水浴温度７０℃）、粗生成物を暗赤色タール（３，７ ｇ）として得た。
このタールを熱メタノール（５１ｇ）に溶解し、得られた溶液を放冷した。溶液 から固体が晶出した。
上記したごとき、粗生成物を熱メタノールに溶解する操作と結晶固体を得る操作 を２回繰返して、標題化合物を１２８−１３０℃の融点を有する淡黄褐色固体（ ０，３ｇ）として得た。’ＨＮＭｌ？（ＣＤＣＩ３．２５０ＨＨ２）：δ７．６ （ｌ）１．ｓ）ニア、８−７．０（３Ｈ，＋＋）：４．２（３Ｈ，ｓ）　ｐｐｍ 。
実施例　１４ 本実施例は　３−（（α−メトキシ）メチレン）−５−アセトキシベンゾフラン −２（３Ｈ）−オンの製造法を例示する。
無水酢酸（２５ＩＮ　）と５−ヒドロキシベンゾフラン−２（３Ｈ）−オン　（ Ｉｇ、　０．００６７モル）を窒素雰囲気下、室温で１０分間攪拌した。
その後、オルトギ酸トリメチル（１，０６ｇ、　０．０１モル）を添加し、得ら れた反応混合物を１００℃（±５℃）で１２時間加熱した。ついで反応混合物を 室温まで冷却し、反応混合物からピンク色固体を分離させた。
反応混合物を減圧下で濃縮して（水浴温度７０℃）、ピンク色固体からなる残渣 を得た。ピンク色固体をジクロルメタン（５０ｔｉｎ　）に溶解し、得られた溶 液を冷水（５０ｍｆｌ　）で洗浄した。ついで有機ＣＤＣｌ３，２５０ＭＦＩｚ ）：δ７．６（１８，ｓ）；　７．４−８．９（３Ｈ，ａ）；　４．２（３Ｈ， Ｓ）：２．３（３Ｈ，ｓ）　Ｉ）Ｉｌｌ■０ ’ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌａ　、１００．８　ＭＨｚ）：６１ｇ９．１１．１６’１ ．５．１８０．７．１４９．０゜１４６．６．１２３．２．１２１．０．１１Ｂ 、３．１１０．６．１０３．４．６３．１１．２１．１　ｐｐ＠。
実施例　１５ 本実施例は３−（α−メトキシ）メチレンベンゾフラン−２（３Ｈ）−オンの別 の製造法を例示する。
ベンゾフラン−２（３Ｈ）−オン（６，７ｇ、　０．０５モル）を窒素雰囲気下 、２０〜２５℃でトルエン（４０ｇ）に溶解した。ジェトキシメチルアセテート （１２，１５ｇ、　０．０７５モル）を添加し、反応混合物を、低沸点副生物を 蒸留により除去しながら、１００〜１０５℃で２８時間加熱した。トルエンと未 反応ジェトキシメチルアセテートを蒸留して黄色固体生成物（９，５３ｇ）を得 、これをメタノールから再結晶させついで５０℃で乾燥させて、標題化合物を１ ０１−１０２℃のｐａｔを有する固体として得た。
６１６９．８．１５１１．９．１５１．５．１２７．８．１２３．６．１２２． ７．１１０．０．１０３．２゜７２．８．１５．４　ｐｐｍ。ＭＳ１分子イオン −／ｚ　１９０゜実施例　１６ 本実施例は３−ホルミルベンゾフラン−２（３Ｈ）−オンの調製法を例示する。
テトラヒドロフラン（２０ｇ）とナチリウムメトキシド（４，０５ｇ、　０．０ ７５モル）の混合物を窒素雰囲気下、１５℃に冷却した。反応温度を３０℃以下 に保持しながら、ベンゾフラン−２（３Ｈ）−オン（６，７ｇ、　０．０５モル ）を５分間に亘って添加した。混合物を１５〜２０℃に冷却し、テトラヒドロフ ラン（５ｇ）中のギ酸メチル（３，９ｇ、　０．０６５モル）の溶液を２時間に 亘って添加しついで反応混合物を１６時間攪拌した。害られた黄色懸濁液を水（ ５０ｇ＞に添加しついで溶液を３６％塩酸を使用して約ｐＨ４に酸性化した。標 題化合物をジクロルメタンで抽出した（２に６５ｇ）。抽出物を一緒にし、水（ ５０ｇ）で洗浄した。ジクロルメタンを蒸留して、生成物を粗製品の状態でワッ クス状固体（７，４１ｇ）として得た。
本実施例の生成物が３−ホルミルベンゾフラン−２（３Ｈ）−オンであることの 確認は、本実施例の生成物の液体クロマトグラフと、先に調製したかつ分析した ３−ホルミルベンゾフラン−２（３Ｈ）−オンの試料の液体クロマトグラフとを 比較することにより行った。
実施例　１７ ３−（α−メトキシ）メチレンベンゾフラン−２（３Ｈ）−オンからの、３−（ α−ヒドロキシ）メチレンベンゾフラン−２＜３Ｈ）−オンの調製。
水（５０ｇ）中の３−（α−メトキン）メチレンベンゾフラン−２（３１（）− オン（８，８ｇ、　０．０５モル）の懸濁液に、４７％水酸化ナトリウム水溶液 （４，５ｇ、０．０５モル）を添加した。反応混合物を周囲温度で２時間攪拌し ついで３６％塩酸を使用して約ｐＨ４に酸性化した。固体を濾過により捕集し、 水で洗浄しついで５０℃で乾燥して、標題化合物（７，８ｇ、ｍｐｔ　−１ｔｌ ｉ８−１７０℃）を得た。
’ＨＮＨＲ（ＣＤＣＮ　３．２５０　ＭＨｚ）　：δ１１．１（１８，ｓ）、　 ７．６（ＩＨ，ｄ）。
７．１−７．３（３Ｈ，■）ｐｐ−０ 実施例　１８ ３−（α−メトキシ）メチレンベンゾフラン−２（３１（）−オンからの、３− （α−ヒドロキシ）メチレンベンゾフラン−２（３Ｈ）−オンのナトリウム塩の 調製。
水（５０ｇ）中の３−（α−メトキシ）メチレンベンゾフラン−２（３１（）− オン（１１，ｌ１ｇ、　０．０５モル）の懸濁液に、４７％水酸化ナトリウム水 溶液（４，５ｇ、０．０５モル）を添加した。反応混合物を周囲温度で２時間攪 拌しついで固体を濾過により捕集した。固体をテトラヒドロフラン（１０ｇ）で 洗浄しついで５０℃で乾燥して、標題化合物（７，１ｇ。
露ｐｔ−＞３００℃）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＮＳｏ、　２５０　ＭＨｚ）　：δ９．４（ＩＨ，ｓ）、　７． ５（ＬＨ，ｄ）。
６．７−７．０（３Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；　１３ＣＮＯＲ（ＤＮＳｏ、６２．９　Ｍ Ｈｚ）＋　６１７８Ｊ。
１７２．７．１４７．６．１２！１．！１．１２１．７．１１９．６．１１７， ３．１０７．６．９１．２　ｐｐｍ。
実施例　１９ ３−（α−メトキシ）メチレンベンゾフラン−２（３８）−オンからの、３−（ α−ヒドロキシ）メチレンベンゾフラン−２（３Ｈ）−オンのカリウム塩の調製 。
水（１００ｇ）中の３−（α−メトキシ）メチレンベンゾフラン−２（３Ｈ）− オン（４，４ｇ、　０．０２５モノりの懸濁液に、８５％水酸化カリウム（１， ７３ｇ、　０．０２６モル）を添加した。反応混合物を周囲温度で２時間攪拌し た。減圧下、６０℃で水を蒸留して標題化合物を固体として得、これを６０℃で 乾燥した（４．７ｇ、コｐｔ＝＞３００℃）。
ＩＨＮ０Ｒ（ＤＮＳｏ、　２５０　ＭＨｚ）　：δ９．３（ＩＨ，Ｓ）、　７． ５（ＬＨ，Ｓ）。
６．８−６．９（３Ｈ，５）ｐｐＩＩ　０１３ＣＮＭＲ（ＤＮＳｏ８８２．９　 ＭＨｚ）；　δ　１７ｇ、３゜１７２．７．１４７．Ｂ、１２９．８．１２１． ７．１１９．５．１１７Ｊ、　１０７．６．９１．２　ｐｐｌ。
実施例　２０ ３−（α−ヒドロキシ）メチレンベンゾフラン−２（３Ｈ）−オンの、そのナト リウム塩からの調製。
水（５０ｇ）中の３−（α−ヒドロキシ）メチレンベンゾフラン−２（３Ｈ）− オンのナトリウム塩（６，４８ｇ、　０．０３５モル）の懸濁液に、３６％塩酸 （４，０ｇ、　０．０４モル）を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間攪拌 しその後、固体を濾過により捕集した。固体を水（ＬＯｇ）で洗浄しついで５０ ℃で乾燥して、標題化合物（ｍｐｔ−１８８−１７０℃）を得た。　’ＨＮＭＲ （ＤＮＳｏ　２５０　ＭＨｚ）　：　６８．１（ＩＨ，ｓ）、　７．８（ＩＨ， ｄ）。
７．１−７．３（３Ｈ，ｍ）　ｐｐｍ０１３ＣＮＭＩ？　（ＤＮＳｏ、　６２． ９　ＭＨｚ）：６１８９．７１６０．０．１５０．５．　１２７．０゜１２３、 ＬＬ２３．５．１２２．０．１０９．９．１００．４　ｐｐＩｌ１０実施例　２ １ ３−（α−ヒドロキシ）メチレンベンゾフラン−２（３Ｈ）−オンからの、３− （α−メトキシ）メチレンベンゾフラン−２（３Ｈ）−オンの調製。
３−（α−ヒドロキシ）メチレンベンゾフラン−２（３８）−オン（４，９ｇ、 ０．０３モル）を少量の９８％硫酸を含有するメタノール中で還流下、５時間加 熱した。溶剤を減圧下、６０℃で蒸留して残渣（５，３ｇ）を得た：コレは、残 渣のガスクロマトグラフと、先に調製した標題化合物の試料（ｐｉｔ（メタノー ルからの結晶）−１０２−１０３℃）のガスクロマトグラフとを比較することに より、標題化合物と同定された。
（３Ｈ，ｓ）、　４．２（３Ｈ，ｓ）　ｐｐ１１０実施例　２２ 化合物の混合物からの、単離された３−（α−ヒドロキシ）メチレンベンゾフラ ン−２（３Ｈ）−オンを経ての、３−（α−メトキン）メチレンベンゾフラン− ２（３１（）−オ、の回収。
水（２００ｇ）中に懸濁させた化合物の混合物中に含有されている３−（α−メ トキシ）メチレンベンゾフラン−２（３）１）−オン（１，１ｇ、　０．００７ モル）に、４７％水酸化ナトリウム水溶液（０，５８ｇ、　０．００７モル）を 添加した。反応混合物を周囲温度で３時間攪拌しついで濾過した。濾液を３６％ 塩酸でｐＨ約４に酸性化しついて固体生成物を濾過し、６０℃で乾燥した。固体 生成物（０，８ｇ）を少量の９８％硫酸を含有するメタノール中で還流下、４時 間加熱した。溶剤を減圧下、４０℃で蒸留して標題化合物（０，９ｇ）を固体（ ｐ■ｔ（メタノールからの結晶）−１０２−１０３℃）として得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤｆＪｌ　、　２’５０　）４Ｈｚ）　＋６７．６（１，Ｈ，ｓ ）、　７．Ｂ（Ｌ）１．ｄ）、　７．１−７．３＝　（３Ｈ，ｓ）、　４２（３ Ｈ−ｓ）　ｐｐｍ　。
実施例　２３ 化合物の混合物からの、単離された３−（α−ヒドロキシ）メチレンベンゾフラ ン−２（３１（）−オンのナトリウム塩を経ての、３−（α−メトキシ）メチレ ンベンゾフラン−２（３Ｈ）−オンの回収。
キシレン（２０ｇ）中の化合物の混合物中に含有されている３−（α−メトキシ ）メチレンベンゾフラン−２（３１（）−オンに、４７％水酸化ナトリウム水溶 液（８，５ｇ、　０．１モル）を添加した。反応混合物を周囲温度で２４時間攪 拌しついて生成物を濾過により捕集した。固体生成物を水（１０ｇ）及びキシレ ン（８ｇ）で洗浄しついで乾燥した。生成物（１０ｇ）を水（５０ｇ）に懸濁さ せついで３６％塩酸でｐＨ約１に酸性化した。
固体生成物を濾過により捕集しついで乾燥した。生成物（７，５ｇ）を少量の９ ８％硫酸を含有するメタノール（４０ｇ）中で還流下、８時間加熱した。溶剤を 減圧下で蒸留して標題化合物を得た。（ｐ■ｔ（メタノールからの結晶）−１０ ２−１０３℃）。
’ＨＮ）４Ｒ（ＣＤＣＲ３−２５０ＭＨｚ）　６７．６（ＩＨ，Ｓ）、　７．ｌ ｌ（１）１．５）、　７．１−７．３（３Ｈ，１１）、　４．２（３Ｈ，ｓ）　 ｐｐｌｌ。
３−（α−メトキシ）メチレンベンゾフラン−２（３８）−オンからの、３−（ α−ヒドロキシ）メチレンベンゾフラン−２（３Ｈ）−オンのカルシウム塩の調 製。
３−（α−メトキシ）メチレンベンゾフラン−２（３Ｈ）−オン（３，５ｇ、０ ．０２モル）を水（７５０ｇ）中の酸化カルシウム（１，１２ｇ、　０．０２モ ル）に添加した。反応混合物を周囲温度で３時間攪拌しついで生成物を濾過によ り捕集した。固体を水（２５ｇ）で洗浄しついで５０℃で乾燥して標題化合物（ ３，３ｇ＝　ａｐｔ−２７０℃（分解））を得た。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ２５０Ｍ）Ｉｚ）　：δ９．２（ＬＨ，ｓ）、　７．５（ ＬＨ，ｄ）、　６．７−７．０（３Ｈ・硼）　１）ｌ）Ｉａ 実施例　２５ ３−（α−ヒドロキシ）メチレンベンゾフラン−２＜３Ｈ）−オンの、そのカル シウム塩からのｌｌ！／ 水（２５ｇ）中の３−（α−ヒドロキシ）メチレンベンゾフラン−２（３Ｈ）− オンのカルシウム塩（３ｇ、　０．０１５モル）の懸濁液に、３６％塩酸（２， ０ｇ）を添加した。反応混合物を周囲温度で２時間攪拌しついで固体を濾過によ り捕集した。固体を水（１０ｇ）で洗浄しついで５０℃で乾燥して標題化合物（ ２，３ｇ、■ｐｔ−１６９−１７１　’Ｃ）を得た。
’Ｈ）／ＭＲ（ＤＮＳｏ　２５０　Ｍ）ｆｚ）　：　６８．１（１）１．ｓ）、 　７．８（ＩＨ，ｃｌ）。
７．１−７．３（３Ｈ，ｍ）　Ｉ）Ｉ）Ｉ　一実施例　２６ 本実施例はｚｌが塩素である式（Ｖ）の化合物の製造を例示する。
２　が塩素である式（ｖ）の化合物（１，０８ｇ）とｚｌが塩素である式（１ｖ ）の化合物（５，６８ｇ）とを含有するトルエン溶液をｐ−１−ルエンスルホン ’１１ｉ（０，２８５ｇ）で処理した。混合物を１３０−２２０膳ｔａＨｇの真 空下、８５〜９０℃で５時間加熱して、反応中の生成したメタノールを蒸留した 。
ついでトルエンを１５１１Ｈｇの真空下、８０℃で蒸留して、生成物を得た：こ の生成物を既知の標準試料に対する液体クロマトグラフィーにより分析した結果 、標題化合物（８，２３ｇ＞を含有することか示された。
ｚｌが塩素である式（１）の化合物の調製を表１に示す。製造条件及びその結果 も表１に示す。
表１においては下記の略語を使用した：ｇｃ　−ガスクロマトグラフィー ＮａＯＭｅ　−ナトリウムメトキシド ＤＣＰ　−４，８−ジクロルピリミジンＦＵＲ−３−（α−メトキシ）メチレン ベンゾフラン−２（３Ｈ）−オン ＭｅＯＨ嘗メタノール ）ｌｅＡｃ　−酢酸メチル ＭｅＢｕｔ　−酪酸メチル ＴＢｕｔＥ　−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルＣＣｌ４　−四塩化炭素 ＤＥＮ　−ジェトキシメタン Ｍ！ＢＫ　−メチルイソブチルケトン Ｔ）ＩＦ　−テトラヒドロフラン ＤＥＥ　−ジエチルエーテル ＾ＣＮ　−アセトニトリル Ｐｒｙ　−ピリジン 表　１ モル比　生成物 （ｙ、剤ＭｅＯ）Ｉ　ＦＵＲＮａＯＭｅ　ＤＣＰ　Ｔ’Ｃｇｃ領領域よる比１（ Ａ）：（Ｂン ＭｅＯＨ＞１０　１　６　６　２０　９６．０：　４．ＯＭｅＡｃ　４．４　１ ．３　１．２　ｉ　２０　９２．３　：　７．）ＭｅＡｃ　４．４　１．３　１ ．１　１　２０　’　Ｂ１．５　：　１２．５モル比　生成物 ＭｅＢｕｔ　１　１　１　１　２０　Ｂ４．５　：　１５．５ＴｂｕｔＥ　１　 １　１　１　２０　Ｂ２．５＋１７．５ＨｅＡｅ　１．４５　１　１．５　１． ６　２０　１１１２．１　：　１７．９ＨｅＯＨ＞１０　１．３　１　１　２０ 　１３１．８　：　１Ｂ、２Ｘｙ１２４．３１．１１２０８３．４：１８．６Ｈ ｅＡｅ　１．１　１．３　１．１　１　２０　Ｂ１．１　：　ＩＢ、９ＭｅＡｅ Ｌ＆５１１．５１．６２０８０．５二１９．５ＨｅＡｅ　ＩＪ５　１　１．５　 １．６　２０　８０．ｌａ　：　１９．６１（ＸｎＫ１　１　１１　２０　７９ ．５：２０．５ＨｅＡｅ　ｌ　１　１　１　２０　７９．４　：　２０．６τＦ ＩＦ　Ｂ　１　２　２　２０　７９．０：：！１．０ＤＥＥ　１　ｉ　１　１　 ２０　７Ｂ、２　：　２１．８丁ＨＦ　８　１　２　２　２０　７Ｂ、１：：１ ．９ＴＩ（Ｆ　ｉ、３　］　１．３　１．３　２０　７７．５　：　２２．５Ｔ Ｈｒ１１１１２０７５．６二２４．４丁’ＥＦ　１２　１　３　３　２０　７５ ．５：２４．５）１ｅＡｅ　１　１　１　１　２０　７５．５　：　２４．５Ｈ ｅＡｅ　ｊ、３５　１　１．３５　１．３５　２０　７５．４　：　２４．６τ ＨＦ　１　１　１　１　２０　７５．２；２４．８ＨｅＯＨ＞１０　１　１　１ 　２０　７４．５：２５．ＢＡＣＮ　１　１　１　１　２０　７４．１：２５． ９ＴＦＩＦ　、０．９　１　０．９　０．９　２０　７２．１：２７．９ト１ヒ ＾ｃ１．１１．３１．ユニ２０６９−１：３０．９溶剤　）１ｅＯＨＦＵＲＮａ ＯＭｅ　ＤＣＰ　Ｔ”ＣｇＣ領域による比率ＭｅＡｃ　１　１．３　１．１　１ 　６５　６０．１　：　３９．９Ｐｙｒ　ｌ　１　１　１　２０　＆５．２　： 　５４．８ＡＣＮ　１　１．３　１．１　１　６５　＆３．ｉ＋５６．９Ｔｏｌ 　１　１．３　１．１　１　６０　４１．９　：’　５Ｂ、に八ＣＮ　１　１． ３　１．１　１　１に５　３２．７　６７．３化学構造式 ％式％） 化学構造式 （明細瞥中） 化学構造式 ％式％） 化学構造式 （明細書中） 反応工程図１ 反応工ｆ呈Ｇり　ＩＩ 補正書の翻訳文の提出書（特許法第１８４条の８）平成５年５月１３日

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. １．（ａ）式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中のＸ．Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及び Ｒ４は後記の意義を有する）の化合物と、式ＲＯＣＨ３（式中のＲは金属である ）の化合物とを反応させ；ついで （ｂ）（ａ）の生成物と式（ＩＩＩ）：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ ＩＩ）（式中のＺ１及びＺ２はハロゲン原子である）の化合物とを反応させるこ とを特徴とする、式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中のＷは（ＣＨ３Ｏ）２ＣＨ．Ｃ ＨＣＯ２ＣＨ３又はＣＨ３Ｏ．ＣＨ−ＣＣＯ２ＣＨ３であり；Ｚ１はハロゲン原 子であり；Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は、各々、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アル キル、Ｃ１−４アルコキシ、アセトキシ又はアシルである）の化合物の製造方法 。
  2. ２．式（Ｘ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ）の化合物と、一般式（ＩＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（式中のＺ１は後記の意義を有し 、Ｚ２はハロゲン原子である）の化合物とを、メトキシドアニオン及び場合によ り他の適当な塩基の存在下で反応させることを特徴とする、一般式（ＩＶ）：▲ 数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（式中のＺ１はハロゲン原子である） の化合物の製造方法。
  3. ３．（ａ）式（Ｘ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ）の化合物と、式ＲＯＣＨ３（式中のＲ は金属である）の化合物とを反応させ；ついで （ｂ）（ａ）の生成物と一般式（ＩＩＩ）：▲数式、化学式、表等があります▼ （ＩＩＩ）（式中のＺ１は後記の意義を有し、Ｚ２はハロゲン原子である）の化 合物とを反応させること、及び、反応をメタノールの存在下で行うことを特徴と する、一般式（ＩＶ）：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（式中のＺ １はハロゲン原子である）の化合物の製造方法。
  4. ４．（ａ）式（Ｘ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ）の化合物と、式ＲＯＣＨ３（式中のＲ は金属である）の化合物及び場合により他の適当な塩基とを反応させ；ついで（ ｂ）（ａ）の生成物と一般式（ＩＩＩ）：▲数式、化学式、表等があります▼（ ＩＩＩ）（式中のＺ１は後記の意義を有し、Ｚ２はハロゲン原子である）の化合 物とを反応させることを特徴とする、一般式（Ｖ）：▲数式、化学式、表等があ ります▼（Ｖ）（式中のＺ１はハロゲン原子である）の化合物の製造方法。
  5. ５．式（Ｘ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ）の化合物と、式ＲＯＣＨ３（式中のＲ は金属である）の化合物とを反応させる方法により得られる生成物。
  6. ６．式（Ｘ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ）の化合物と、式ＲＯＣＨ３（式中のＲ は金属である）の化合物とをメタノールの存在下で反応させる方法により得られ る生成物。
  7. ７．（ａ）式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中のＸ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及び Ｒ４は後記の意義を有する）の化合物と、式ＲＯＣＨ３（式中のＲは金属である ）の化合物とを反応させ；ついで （ｂ）（ａ）の生成物と式（ＩＩＩ）：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ ＩＩ）（式中のＺ１及びＺ２はハロゲン原子である）の化合物とを反応させるこ と及び工程（ｂ）をメタノールの存在下で行うことを特徴とする、式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中のＷは（ＣＨ３Ｏ）２ＣＨ．Ｃ ＨＣＯ２ＣＨ３又はＣＨ３Ｏ．ＣＨ−ＣＣＯ２ＣＨ３であり：Ｚ１はハロゲン原 子であり；Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は、各々、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アル キル、Ｃ１−４アルコキシ、アセトキシ又はアシルである）の化合物の製造方法 。
  8. ８．ａ）式（ＩＩ）の化合物と式ＲＯＣＨ３の化合物とを反応させ；ｂ）（ａ） の生成物と式（ＩＩＩ）の化合物とを反応させ；ついで１）（ｃ）（ｂ）からの 生成物の混合物中の、Ｗが（ＣＨ３Ｏ）２ＣＨ．ＣＨＣＯ２ＣＨ３である式（Ｉ ）の化合物からメタノールを除去し；ついで （ｄ）（ｃ）の生成物と、式（ＶＩＩ）：▲数式、化学式、表等があります▼（ ＶＩＩ）（式中のＺ及びＹは後記の意義を有する）の化合物と反応させる；か又 は ２）（ｃ）（ｂ）の生成物と、式（ＶＩＩ）：▲数式、化学式、表等があります ▼（ＶＩＩ）の化合物（式中のＺ及びＹは後記の意義を有する）の化合物と反応 させ；ついで （ｄ）（ｉ）式（ＶＩ）の化合物を分離する；か又は、（ｉｉ）（ｃ）からの生 成物の混合物中の、式（ＶＩＩＩ）：▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ Ｉ）（式中のＲ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｙ及びＺは後記の意義を有する）化合物 からメタノールを除去するか、又は、（ｉｉｉ）（ｃ）からの生成物の混合物か ら式（ＶＩＩＩ）の化合物を分離しついでこの化合物からメタノールを除去する ；か又は、３）（ｃ）（ｂ）からの生成物の混合物中の、Ｗが（ＣＨ３Ｏ）２Ｃ Ｈ．ＣＨＣＯ２ＣＨ３及びＣＨ３Ｏ．ＣＨ−ＣＣＯ２ＣＨ３である式（Ｉ）の化 合物を分離し；ついで （ｄ）（ｉ）Ｗがである式（Ｉ）の化合物と、式（ＶＩＩ）：▲数式、化学式、 表等があります▼（ＶＩＩ）（式中のＹ及びＺは後記の意義を有する）の化合物 とを反応させる；か又は、 （ｉｉ）Ｗが（ＣＨ３Ｏ）２ＣＨ．ＣＨＣＯ２ＣＨ３である式（Ｉ）の化合物と 、式（ＶＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）の化合物とを反応させ、ついで、 かく形成された生成物からメタノールを除去する；か又は、 （ｉｉｉ）Ｗが（ＣＨ３Ｏ）２ＣＨ．ＣＨＣＯ２ＣＨ３である式（Ｉ）の化合物 からメタノールを除去し；ついで、かく形成された生成物と式（ＶＩＩ）：▲数 式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）（式中のＹ及びＺは後記の意義を有す る）の化合物とを反応させる；ことを特徴とする、式（ＶＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）（式中のＲ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４ は請求の範囲１に記載の意義を有し、Ｙ及びＺは、各々、水素、ハロゲン、シア ノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ ハロアルコキシ、ＣＳＮＨ２、ＣＯＮＨ２又はニトロである）の化合物及びその 立体異性体の製造方法。
  9. ９．工程（ａ）及び（ｂ）をメタノールの存在下で行う、請求の範囲１に記載の 方法。
  10. １０．ｉ）（ａ）式（ＸＩＶ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＶ）（式中のＲ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ ４は請求の範囲１に記載の意義を有する）の化合物とオルトギ酸トリメチルとを 反応させ；（ｂ）（ａ）の生成物と、式ＲＯＣＨ３（式中のＲは金属である）の 化合物とを反応させ；ついで （ｃ）（ｂ）の生成物と式（ＩＩＩ）の化合物とを反応させる；か又はｉｉ）（ ａ）式（ＸＩＶ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＶ）（式中のＲ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ ４は請求の範囲１に記載の意義を有する）とジメトキシメチルカルボキシレート とを反応させ；（ｂ）（ａ）の生成物と、式ＲＯＣＨ３（式中のＲは金属である ）の化合物とを反応させ；ついで （ｃ）（ｂ）の生成物と式（ＩＩＩ）の化合物とを反応させる；か又はｉｉｉ） （ａ）式（ＩＸ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＸ）（式中のＲ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４ は請求の範囲１に記載の意義を有する）の化合物を環化し、ついで、かく形成さ れた生成物とオルトギ酸トリメチル又はジメトキシメチルカルボキシレートとを 反応させ；（ｂ）（ａ）の生成物と、式ＲＯＣＨ３（式中のＲは金属である）の 化合物とを反応させ；ついで （ｃ）（ｂ）の生成物と式（ＩＩＩ）の化合物とを反応させる；ことを特徴とす る、式（Ｉ）の化合物の製造方法。
  11. １１．工程（ｂ）及び（ｃ）をメタノールの存在下で行う、請求の範囲１０に記 載の方法。
  12. １２．ｉ）式（ＸＩＶ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＶ）（式中のＲ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ ４は前記の意義を有する）の化合物とオルトギ酸トリメチルとを反応させる；か 又はｉｉ）（ａ）式（ＩＸ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＸ）（式中のＲ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４ は前記の意義を有する）の化合物を環化し、ついで （ｂ）かく形成された生成物とオルトギ酸トリメチル又はジメトキシメチルカル ボキシレートとを反応させる；か又はｉｉｉ）式（ＩＸ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＸ）（式中のＲ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲは 前記の意義を有する）の化合物と、酸無水物及びオルトギ酸トリメチルとを適当 な温度で反応させる；か又は ｉｖ）式（ＸＩＶ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＶ）（式中のＲ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ ４は前記の意義を有する）の化合物とジメトキシメチルカルボキシレートとを反 応させる；ことを特徴とする、式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中のＲ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４ は、各々、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アセトキ シ又はアシルである）の化合物の製造方法。
  13. １３．Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４の全てが水素である、請求の範囲１、７、８、 ９、１０、１１又は１２に記載の方法。
  14. １４．式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中のＲ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４ は、各々、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アセトキ シ又はアシルであるが、全てが水素ではない）の化合物。
  15. １５．α）後記式（Ｘ）の化合物とアセタールとアクリレートとからなる混合物 を塩基の水溶液と接触させて、式（ＸＩ）：▲数式、化学式、表等があります▼ （ＸＩ）（式中のＭはアルカリ金属又はアルカリ土金属であり、ｎは１又は２で ある）の化合物を製造し； β）工程（α）の生成物を酸と接触させて、式（ＸＩＩ）：▲数式、化学式、表 等があります▼（ＸＩＩ）の化合物を製造し；ついで ｒ）工程（β）の生成物とメタノールとを強酸の存在下で反応させ；そして、工 程（α）又は工程（β）において式（ＸＩ）又は式（ＸＩＩ）の化合物を分離す ることを特徴とする、式（Ｘ）の化合物とアセタールとアクリレートとからなる 混合物から、式（Ｘ）：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ）の化合物を実 質的に純粋な形で得る方法。
  16. １６．式（ＸＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩ）（式中のＭはアルカリ金属又はアル カリ土金属であり、ｎは１又は２である）の化合物。
  17. １７．式（ＸＩＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＩＩ）の化合物とアルカリ金属アルコ キシドとギ酸アルキルとをテトラヒドロフラン中で適当な温度で反応させること を特徴とする、式（ＸＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩ）（式中のＭはアルカリ金属又はアル カリ土金属であり、ｎは１又は２である）の化合物及びその立体異性体の製造方 法。
  18. １８．ａ）式（ＸＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＩ）の化合物とアルカリ金属アルコキ シドとギ酸アルキルとをテトラヒドロフラン中で適当な温度で反応させ；ついで ｂ）かく得られた生成物を適当な酸と接触させることを特徴とする、一般式（Ｘ ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＩ）の化合物及びその立体異性体の製 造方法。
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