CZ281966B6 - Způsob výroby pyrimidinových sloučenin - Google Patents

Způsob výroby pyrimidinových sloučenin Download PDF

Info

Publication number
CZ281966B6
CZ281966B6 CZ93852A CZ85293A CZ281966B6 CZ 281966 B6 CZ281966 B6 CZ 281966B6 CZ 93852 A CZ93852 A CZ 93852A CZ 85293 A CZ85293 A CZ 85293A CZ 281966 B6 CZ281966 B6 CZ 281966B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
formula
product
methanol
mixture
Prior art date
Application number
CZ93852A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ85293A3 (en
Inventor
John David Jones
Gareth Andrew Deboos
Paul Wilkinson
Brian Geoffrey Cox
Jan Michael Fielden
Original Assignee
Zeneca Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27562839&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ281966(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB909024992A external-priority patent/GB9024992D0/en
Priority claimed from GB909024960A external-priority patent/GB9024960D0/en
Priority claimed from GB919110592A external-priority patent/GB9110592D0/en
Priority claimed from GB919112833A external-priority patent/GB9112833D0/en
Priority claimed from GB919112832A external-priority patent/GB9112832D0/en
Priority claimed from GB919113914A external-priority patent/GB9113914D0/en
Priority claimed from GB919113911A external-priority patent/GB9113911D0/en
Application filed by Zeneca Limited filed Critical Zeneca Limited
Publication of CZ85293A3 publication Critical patent/CZ85293A3/cs
Publication of CZ281966B6 publication Critical patent/CZ281966B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/83—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/12—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 3 and unsubstituted in position 7

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Způsob výroby agrochemických meziproduktů obecného vzorce I, kde W je (CH.sub.3.n.O).sub.2.n.CH.CHCO.sub.2.n.CH.sub.3 .sub..n.nebo CH.sub.3.n.OCH=CCO.sub.2.n.CH.sub.3.n., Z.sup.1 .n.je atom halogenu a R.sup.1.n.,R.sup.3 .sup..n.a R.sup.4 .n.znamenají nezávisle na sobě vodík, halogen, C.sub.1-4.n.alkyl, C.sub.1-4.n.alkoxyl, acetoxy nebo acyl. Způsob spočívá v tom, že (a) se nechá reagovat sloučenina vzorce II, kde X,R.sup.1.n.,R.sup.2.n.,R.sup.3 .n.a R.sup.4 .n.mají shora uvedený význam, se sloučeninou vzorce ROCH.sub.3.n., kde R je kov, a (b) se nechá reagovat produkt z (a) se sloučeninou vzorce III, kde Z.sup.1 .sup..n.a Z.sup.2 .n.jsou atomy halogenu. Způsob výroby sloučenin vzorce II a sloučeniny vzorce II samotné. Způsob získání sloučeniny vzorce II v podstatě v čisté formě a sloučeniny vzorce II samotné. Způsob získání sloučeniny vzorce II, kde R.sup.1.n.,R.sup.2.n.,R.sup.3 .n.a R.sup.4 .n.znamenají všechny vodík, v podstatě v čisté formě.ŕ

Description

Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby fenoxypyrimidinových sloučenin, které lze použít jako meziprodukty při výrobě fungicidů, a způsobů výroby 3-(alfa-methoxy)methylenbenzofuranonů, které jsou meziprodukty v tomto způsobu.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že 3-(aIfa-methoxy)methylenbenzofuran-2(3H)-on může být připraven methylací 3-formylbenzofuran-2(3H)-onu buď diazomethanem nebo methanolickou kyselinou sírovou (J.
A. Elix a B. A. Ferguson v Australian Joumal of Chemistry 26 (5), 1079 až 91 (1973)).
Pokusy formylovat benzofuran-2(3H)-on byly popsány jako neúspěšné (A. D. Harmon a C. R. Hutchinson v Joumal of Organic Chemistry 40 (24), 3474 až 3480 (1975)).
EP-A2-0382375 popisuje sloučeniny níže uvedeného obecného vzorce VI a jejich použití jako fungicidů pro ochranu rostlin.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I
(I), ve kterém
W znamená skupinu (CH3O)2CHCHCO2CH3 nebo CH3O.CH=CCO2CH3,
Z1 představuje atom halogenu a symboly R1, R2, R3 a R4 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku nebo alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, který spočívá v tom, že se (a) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II
- 1 CZ 281966 B6
(Π ), ve kterém mají symboly R1, R2, R3 a R4 výše definovaný význam, se sloučeninou obecného vzorce ROCH3, ve kterém R představuje atom kovu, a (b) produkt ze stupně (a) se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
(III), ve kterém symboly Z1 a Z2 znamenají vždy atom halogenu.
Podle jednoho provedení vynález popisuje způsob výroby sloučeniny obecného vzorce IV
(IV), ve kterém Z1 představuje atom halogenu, s výhodou chloru, který spočívá v tom, že se nechá reagovat sloučenina vzorce X
(X), se sloučeninou obecného vzorce III, ve kterém má Z1 výše definovaný význam a Z2 znamená atom halogenu, s výhodou chloru, za přítomnosti sloučeniny obecného vzorce ROCH3, kde R představuje atom kovu.
Dalším provedením vynálezu je způsob výroby sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém Z1 představuje atom halogenu, s výhodou chloru, kterýžto způsob se provádí za přítomnosti ~>
methanolu a spočívá v tom, že se (a) nechá reagovat sloučenina vzorce X se sloučeninou obecného vzorce ROCH3, ve kterém R představuje atom kovu, a (b) produkt ze stupně (a) se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III, ve kterém má Z1 výše definovaný význam a Z2 znamená atom halogenu, s výhodou chloru.
Podle dalšího provedení vynález popisuje způsob výroby sloučeniny obecného vzorce V
N N i 1 1
A. 4 0
Z\ CH.jO.HC C02CH3
(V), ve kterém
Z1 představuje atom halogenu, s výhodou chloru, který spočívá v tom, že se (a) nechá reagovat sloučenina vzorce X se sloučeninou obecného vzorce ROCH3, ve kterém R představuje atom kovu, a (b) produkt ze stupně (a) se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III, ve kterém má Z1 výše definovaný význam a Z2 znamená atom halogenu, s výhodou chloru.
Podle ještě dalšího provedení vynález popisuje způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém W, Z1, R1, R2, R3 a R4 mají shora uvedený význam, který spočívá v tom, že se (a) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II, ve kterém R1, R2, R3 a R4 mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce ROCH3, ve kterém R je atom kovu, a (b) produkt ze stupně (a) se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III, ve kterém Z1 a Z2 mají shora uvedený význam, přičemž stupeň (b) se provádí za přítomnosti methanolu.
Podle dalšího provedení vynález popisuje způsob výroby sloučeniny obecného vzorce V, který spočívá v tom, že se nechá reagovat sloučenina, kterou lze získat reakcí sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce ROCH3, ve kterém R je atom kovu, se sloučeninou obecného vzorce III.
Podle dalšího provedení vynález popisuje způsob výroby sloučeniny obecného vzorce IV, který spočívá v tom, že se provádí za přítomnosti methanolu a nechá se reagovat sloučenina, kterou lze získat reakcí sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce ROCH3, ve kterém Rje atom kovu, se sloučeninou obecného vzorce III.
Způsobem podle vynálezu se normálně získají sloučeniny obecného vzorce I jako směs acetálu (ve kterém W je (CH3O)2CHCHCO2CH3) a akrylátu (ve kterém W je CH3O.CH=CCO2CH3). Poměr acetálu k akrylátu závisí na řadě faktorů, včetně povahy použitého rozpouštědla. Příklady rozpouštědel jsou obsaženy v tabulce I, uvedené na konci popisu. Dalším provedením vynálezu je tedy způsob výroby směsi sloučenin obecného vzorce I. ve kterém W je (CH3O) 2CHCHCO2CH3 a CH3O.CH=CCO2CH3 a Z1, R1, R2, R3 a R4 mají shora uvedený význam. Tento způsob se popřípadě provádí za přítomnosti methanolu a spočívá v tom, že se (a) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce ROCH3, ve kterém R je atom kovu, a (b) produkt ze stupně (a) se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III, ve kterém má Z1 výše definovaný význam a Z2 znamená atom halogenu, s výhodou chloru.
Podle dalšího provedení se způsobem podle vynálezu vyrobí směs sloučenin obecných vzorců IV a V v rozmezí poměrů sloučeniny obecného vzorce IV ke sloučenině obecného vzorce V 100 : 0 až 2 : 98, zejména 99 : 1 až 25 : 75 a zvláště 97 : 3 až 32 : 68, například 90 : 10 až 70 : 30 sloučeniny obecného vzorce IV ke sloučenině obecného vzorce V.
Dalším provedením vynálezu je způsob výroby směsi sloučenin obecných vzorců IV a V, ve kterých Z! má shora uvedený význam, v rozmezí poměrů sloučeniny obecného vzorce IV ke sloučenině obecného vzorce V 100 : 0 až 2 : 98. Tento způsob, který· se provádí za přítomnosti methanolu, spočívá v tom, že se (a) nechá reagovat sloučenina vzorce X se sloučeninou obecného vzorce ROCH3, ve kterém R je atom kovu, a (b) produkt ze stupně (a) se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III, ve kterém mají Z1 a Z2 shora uvedený význam.
Sloučeninu obecného vzorce V lze připravit rovněž způsobem, který spočívá v tom, že se (a) nechá reagovat sloučenina vzorce X se sloučeninou obecného vzorce ROCH3, ve kterém R je atom kovu, (b) produkt ze stupně (a) se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III na sloučeninu obecného vzorce IV, a (c) ze sloučeniny obecného vzorce IV se použitím vhodné metody eliminuje methanol, přičemž stupně (a) a (b) se provádějí za přítomnosti methanolu.
Dále lze sloučeninu obecného vzorce V, ve kterém má Z1 výše uvedený význam, připravit rovněž způsobem, který spočívá v tom, že se (a) nechá reagovat sloučenina vzorce X se sloučeninou obecného vzorce ROCH3, ve kterém R je atom kovu, (b) produkt ze stupně (a) se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III, čímž se vyrobí směs sloučeniny obecných vzorců IV a V v rozmezí poměrů sloučeniny obecného vzorce IV ke sloučenině obecného vzorce V 100 : 0 až 2 : 98, a (c) ze sloučeniny obecného vzorce IV se použitím vhodné metody eliminuje methanol, čímž se vyrobí z uvedené směsi v podstatě čistá sloučenina obecného vzorce V,
-4CZ 281966 B6 přičemž stupně (a) a (b) se provádějí za přítomnosti methanolu.
Sloučeniny, připravované způsobem podle vynálezu, lze použít jako meziprodukty k výrobě sloučenin obecného vzorce VI
(VI),
CH30.HCz C02CH3 ve kterém
R1, R2, R3 a R4 mají shora uvedený význam, a
Y a Z představuje nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu CSNH2, CONH? nebo nitroskupinu, a jejich stereoizomerů.
Sloučenina obecného vzorce VI se vyrábí tak, že se
1) (A) eliminuje methanol ze sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém W je (CH3O)2CHCHCO2CH3, ve směsi produktů ze stupně (b) způsobu podle vynálezu, a (B) produkt ze stupně (A) se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VII
(VII), ve kterém mají symboly Z a Y shora uvedený význam, nebo se
2) (A) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce I jako produkt ze stupně (b) podle vynálezu se sloučeninou obecného vzorce VII, ve kterém mají symboly Z a Y shora uvedený význam, a (B) (i) oddělí se sloučenina obecného vzorce VI, nebo se (ii) eliminuje methanol ze sloučeniny obecného vzorce VIII
- 5 CZ 281966 B6
ve kterém mají symboly R1, R2, R3 a R4 shora uvedený význam, ve směsi produktů ze stupně (A), nebo se (iii) oddělí sloučenina obecného vzorce VIII ze směsi produktů ze stupně (A) a eliminuje se z ní methanol, nebo se
3) (A) oddělí sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých W je (CHjOjjCHCHCCbCHj a CH3O.CH=CCO2CH3 ve směsi produktů ze stupně (b) podle vynálezu a (B) (i) sloučenina obecného vzorce I, ve kterém W je CH3O.CH=CCO2CH3, se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VII, ve kterém Y a Z mají shora uvedený význam, nebo se (ii) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce I, ve kterém W je (CH3O)2CHCHCO2CH3, se sloučeninou obecného vzorce VII a z takto vytvořeného produktu se eliminuje methanol, nebo se (iii) ze sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém W je (CH3O)2CHCHCO2CH3, eliminmethanol a takto vytvořený produkt se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VII, ve kterém Y a Z mají shora uvedený význam.
Výhodně lze použít sloučeniny obecného vzorce IV a V, získané způsobem podle vynálezu, pro výrobu sloučenin obecného vzorce VI, ve kterém mají symboly Z a Y shora uvedený význam a všechny symboly R1, R2, R3 a R4 znamenají atomy vodíku.
Výhodně lze použít odpovídající sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, pro výrobu sloučenin obecného vzorce VI, ve kterém jsou substituenty Z a Y vybrány ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, atom fluoru, kyanoskupinu, skupinu CSNH2, skupinu CONH2 a nitroskupinu.
Ve výše uvedených postupech je výhodné, aby molámí poměr sloučeniny obecného vzorce II nebo vzorce X ke sloučenině obecného vzorce III byl v rozmezí 2 : 1 až 1 : 1, účelně v rozmezí 1,5 : 1 až 1 : 1.
Sloučeniny obecného vzorce II a jejich stereoisomery, používané jako meziprodukty ve způsobu podle vynálezu, lze připravit tak, že se (i) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XIV
-6CZ 281966 B6 ( XIV ),
ve kterém mají symboly R1, R2, R3 a R4 výše uvedený význam, s trimethylorthoformiátem, nebo se (ii) (a) cyklizuje sloučenina obecného vzorce IX
(IX) ve kterém mají symboly R1, R2, R3 a R4 výše uvedený význam, a (b)takto vytvořený produkt se nechá reagovat buď s trimethylorthoformiátem nebo dimethoxymethylkarboxylátem, nebo se (iii) sloučenina obecného vzorce IX, ve kterém mají symboly R1, R2, R3 a R4 výše uvedený význam, nechá reagovat s anhydridem kyseliny a trimethylorthoformiátem při vhodné teplotě, nebo se (iv) sloučenina obecného vzorce XIV, ve kterém mají symboly R1, R2, R3 a R4 výše uvedený význam, nechá reagovat s dimethylkarboxylátem.
Jeden ze způsobů výroby sloučenin obecného vzorce II spočívá v tom, že se (a) cyklizuje sloučenina obecného vzorce IX a (b) takto vytvořený produkt se nechá reagovat s trimethylorthoformiátem.
Stupeň (b) reakce je výhodné provádět za přítomnosti aktivačního činidla, jako například anhydridu kyseliny.
Sloučeniny obecného vzorce II lze vyrobit rovněž tak, že se nechá reagovat při vhodné teplotě směs sloučeniny obecného vzorce IX a sloučeniny obecného vzorce XIV s trimethylorthoformiátem a anhydridem kyseliny.
Dále lze sloučeniny obecného vzorce II vyrobit tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IX při vhodné teplotě s anhydridem kyseliny a trimethylorthoformiátem.
Sloučenina obecného vzorce ROCH3, ve kterém R je atom kovu, s výhodou alkalického kovu, například sodíku nebo draslíku, je zdrojem methoxidového aniontu. Methoxidovým aniontem je anion CH3O'. Sloučeninou obecného vzorce ROCH3 je například methoxid sodný.
Alkylové skupiny a alkylové části alkoxyskupin, halogenalkylových skupin a halogenalkoxyskupin mají buď přímý nebo rozvětvený řetězec a jedná se například o methylovou, ethylovou, n-propylovou, isopropylovou, n-butylovou nebo terc.butylovou skupinu.
Mezi atomy halogenů patří atomy fluoru, bromu a jodu a výhodně chloru.
Sloučeniny obecných vzorců I (pokud W znamená skupinu CH3O.CH=CCO2CH3), II, V, VI, X, XI a XII mohou existovat ve formě dvou geometrických izomerů, označovaných jako (E)a (Z)-izomery. Způsobem podle vynálezu se získají převážně (E)-izomery.
Tam, kde se reakce provádějí v přítomnosti methanolu, je výhodné, aby methanol byl přítomen v rozmezí 0,5 až 8 ekvivalentů, s výhodou 0,5 až 6 ekvivalentů, například 1 až 4 ekvivalenty.
Ve všech předcházejících způsobech výhodně všechny symboly R1, R2, R a R4 znamenají atomy vodíku.
Způsob podle vynálezu včetně výroby meziproduktů a použití získaných sloučenin obecného vzorce I pro výrobu sloučenin obecného vzorce VI schematicky znázorňuje následující schéma 1. V celém schématu 1 mají substituenty Z, Z1, Z2, Y, R1, R2, R' a R4 shora uvedený význam.
Schéma 1
-8CZ 281966 B6
Reakce sloučeniny obecného vzorce XIV s trimethylorthoformiátem se účelně provádí ve vhodném rozpouštědle, například v trimethylorthoformiátu, nebo v inertním rozpouštědle, jako v uhlovodíkovém rozpouštědle, například toluenu, při vhodném tlaku, s výhodou v rozmezí 0,1 až 0,5 MPa, obvykle za atmosférického tlaku, a při vhodné teplotě, s výhodou v rozmezí 20 až 180 °C, účelně 90 až 130 °C, například 95 až 110 °C. Je výhodné při této reakci použít s trimethylorthoformiátem anhydrid kyseliny, s výhodou anhydrid alkylkyseliny, například acetanhydrid nebo anhydrid kyseliny isomáselné, a v tomto případě může být vhodným rozpouštědlem anhydrid kyseliny, trimethylorthoformiát nebo směs těchto dvou rozpouštědel nebo/a inertní rozpouštědlo, jako je uhlovodíkové rozpouštědlo, například toluen.
Sloučenina obecného vzorce II může být vyrobena též dvoustupňovým postupem. V prvním stupni se cyklizuje sloučenina obecného vzorce IX, účelně zahříváním, s výhodou za přítomnosti jiné vhodné kyseliny, například ledové kyseliny octové, která je s výhodou přítomna v katalytickém množství, popřípadě v inertním rozpouštědle s vysokou teplotou varu, jako jsou uhlovodíková rozpouštědla, například toluen nebo xylen, při vhodné teplotě, s výhodou při 20 až 250 °C, účelně při 50 až 200 °C, například při 90 až 150 °C, a při vhodném tlaku v rozmezí 0,01 až 1 MPa, s výhodou při atmosférickém nebo autogenním tlaku. V případě, že je použito rozpouštědlo, je výhodné, aby teplota, při které se provádí cyklizace, byla teplotou varu uvedeného rozpouštědla nebo jeho azeotropické směsi s vodou. Dále je výhodné, aby veškerá voda, vytvořená při cyklizaci, byla v průběhu reakce odstraněna.
Druhý stupeň spočívá v tom, že se nechá reagovat produkt cyklizace sloučeniny obecného vzorce IX s trimethylorthoformiátem ve vhodném rozpouštědle, například v trimethylorthoformiátu nebo/a v inertním rozpouštědle, jako je uhlovodíkové rozpouštědlo, například toluen, při vhodné teplotě, s výhodou při 20 až 180 °C, účelně při 90 až 130 °C, například při 95 až 110 °C, čímž se získá sloučenina obecného vzorce II. Dále je výhodné, aby při této reakci byl s trimethylortho
-9CZ 281966 B6 formiátem použit anhydrid kyseliny, s výhodou anhydrid alkylkyseliny, například acetanhydrid nebo anhydrid kyseliny isomáselné. V tomto případě může vhodným rozpouštědlem být anhydrid kyseliny nebo směs trimethylorthoformiátu a anhydridu kyseliny.
Je pravděpodobné, že produktem cyklizace sloučeniny obecného vzorce IX je sloučenina obecného vzorce XIV. Oba stupně tohoto dvoustupňového způsobu mohou být spojeny do způsobu v jedné nádobě.
Sloučenina obecného vzorce II může být též připravena tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IX s anhydridem kyseliny, s výhodou s anhydridem alkylkyseliny, například s acetanhydridem nebo anhydridem kyseliny isomáselné, a trimethylorthoformiátem, popřípadě ve vhodném rozpouštědle, například v acetanhydridu nebo trimethylorthoformiátu nebo ve směsi těchto dvou rozpouštědel nebo/a popřípadě v inertním rozpouštědle, jako v uhlovodíkovém rozpouštědle, například v toluenu nebo xylenu, při vhodné teplotě, s výhodou při 20 až 250 °C, účelně při 50 až 200 °C, například při 90 až 150 °C, a při vhodném tlaku v rozmezí 0,01 až 1 MPa, s výhodou za atmosférického nebo autogenního tlaku.
Sloučenina obecného vzorce II může být též vyrobena tak, že se nechá reagovat směs sloučenin obecných vzorců XIV a IX s trimethylorthoformiátem a anhydridem kyseliny, s výhodou s anhydridem alkylkyseliny, například acetanhydridem nebo s anhydridem kyseliny isomáselné, popřípadě ve vhodném rozpouštědle, například v acetanhydridu nebo v trimethylorthoformiátu, nebo ve směsi těchto dvou rozpouštědel, nebo ve směsi jednoho nebo obou s inertním rozpouštědlem, jako je uhlovodíkové rozpouštědlo, například toluen nebo xylen, při vhodné teplotě, s výhodou při 20 až 250 °C, účelně při 50 až 200 °C, například při 90 až 150 °C, a při vhodném tlaku, s výhodou v rozmezí 0,01 až 1 MPa, obvykle za atmosférického nebo autogenního tlaku.
Za vhodných podmínek může anhydrid kyseliny, například acetanhydrid, reagovat s trimethylorthoformiátem na dimethoxymethylkarboxylát, například dimethoxymethylacetát. Proto může být sloučenina obecného vzorce II též vyrobena reakcí sloučeniny obecného vzorce XIV s dimethoxymethylkarboxylátem, s výhodou dimethoxymethylacetátem, při vhodné teplotě, s výhodou v rozmezí 20 až 180 °C, účelně 90 až 130 °C, například 95 až 100 °C. Sloučeniny obecného vzorce II a jejich stereoizomery lze tedy vyrábět tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XIV s dimethoxymethylkarboxylátem při vhodné teplotě, s výhodou v rozmezí 20 až 180 °C, účelně 90 až 130 °C, například 95 až 110 °C.
U všech způsobů výroby sloučeniny obecného vzorce II je výhodné, aby zařízení, ve kterém se způsob provádí, bylo uzpůsobeno k tomu, aby umožňovalo odstraňování těkavých vedlejších produktů.
Sloučeninou obecného vzorce X je 3-(alfa-methoxy)-methylenbenzofuran-2-(3H)-on.
Sloučeniny obecného vzorce IX je možno získat standardními metodami, popsanými v literatuře. Kromě metod shora popsaných pro výrobu sloučenin obecného vzorce XIV ze sloučenin obecného vzorce IX je možno pro výrobu sloučenin obecného vzorce XIV použít metod, popsaných v literatuře.
Sloučeniny obecného vzorce VI mohou být vyrobeny reakcí sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém W představuje skupinu CH3O.CH=CCO2CH3, s fenolem obecného vzorce VII, ve kterém Z a Y mají shora uvedený význam, za přítomnosti vhodné báze, s výhodou uhličitanu alkalického kovu, například sodíku nebo draslíku, popřípadě za přítomnosti vhodného katalyzátoru na bázi mědi, například halogenidu měďného, s výhodou chloridu měďného, ve vhodném rozpouštědle, s výhodou polárním, například v Ν,Ν-dimethylformamidu, a při vhodné teplotě, s výhodou v rozmezí 0 až 150 °C, například 40 až 130 °C.
- 10CZ 281966 B6
Sloučenina obecného vzorce I, ve kterém W představuje skupinu CH3OHC=CCO2CH3, může být vyrobena použitím vhodné metody k eliminaci methanolu ze sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém W znamená skupinu (CH3O)2CHCHCC>2CH3. Je výhodné, aby metoda eliminace methanolu ze sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém W představuje skupinu (CH3O)2CHCHCC>2CH3. a která může být smíšena se sloučeninou obecného vzorce I, ve kterém W znamená skupinu CH3O.CH=CCO2CH3, zahrnovala zahřívání této sloučeniny nebo směsi na teplotu v rozmezí 60 až 300 °C, popřípadě za přítomnosti vhodného katalyzátoru, s výhodou kyselého katalyzátoru, například hydrogensíranu draselného (při kterém jsou vhodnější teploty v rozmezí 100 až 300 °C, s výhodou 140 až 300 °C, například 160 až 250 °C, nejvýhodněji 140 až 160 °C) nebo p-toluensulfonové kyseliny (při které jsou vhodnější teploty v rozmezí 80 až 300 °C, s výhodou 80 až 160 °C), popřípadě za sníženého tlaku, účelně za tlaku 0,13 až 6,67 kPa, například 0,67 až 4 kPa, a popřípadě za přítomnosti vhodného rozpouštědla.
Eliminace methanolu ze sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém W představuje skupinu (CH3O)2CHCHCO2CH3, samotné nebo ve směsi se sloučeninou obecného vzorce I, ve kterém W znamená skupinu CH3O.CH=CCO2CH3, může být provedena též zpracováním kyselinou při přípravě sloučeniny nebo její směsi, následované zahříváním sloučeniny nebo její směsi na teplotu v rozmezí 100 až 300 °C, s výhodou 140 až 300 °C, například 160 až 250 °C, výhodněji 140 až 160 °C, popřípadě za sníženého tlaku, účelně za tlaku 0,13 až 6,67 kPa, například 0,67 až 4 kPa.
Směs sloučenin obecného vzorce I, kde W představuje (CH3O)2CHCHCO2CH3 a CH3O.CH=CCO2CH3. se může připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce ROCH3, s výhodou s methoxidem sodným, a reakcí takto vytvořeného produktu se sloučeninou obecného vzorce III, ve kterém Z1 a Z2 mají shora uvedený význam, přičemž oba stupně se popřípadě provádějí za přítomnosti methanolu, ve vhodném rozpouštědle, s výhodou v etheru, například v tetrahydrofuranu, terc.butyletheru nebo diethyletheru, v methylesteru, například v methylesteru alkylkyseliny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, v aromatickém uhlovodíku, například v xylenu nebo v toluenu, v acetonitrilu, pyridinu, chlorovaném uhlovodíku, například v tetrachlormethanu, v diethoxymethanu nebo methylisobutylketonu, a při vhodné teplotě, s výhodou v rozmezí -10 až 100 °C, například 0 až 50 °C. Sloučeniny obecného vzorce I mohou být izolovány ze směsi těchto dvou sloučenin použitím standardních technik, například chromatografie.
Sloučeniny obecného vzorce I lze též připravit reakcí směsi sloučenin obecného vzorce I, kde W znamená (CH3O)2CHCHCO2CH3 a CH3O.CH=CCO2CH3, nebo sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém W představuje (CH3O)2CHCHCO2CH3, s fenolem obecného vzorce VII, ve kterém Z a Y mají shora uvedený význam, za přítomnosti vhodné báze, s výhodou uhličitanu alkalického kovu, například uhličitanu sodného nebo draselného, popřípadě za přítomnosti vhodného katalyzátoru na bázi mědi, například halogen idu měďného, s výhodou chloridu měďného, ve vhodném rozpouštědle, s výhodou v polárním rozpouštědle, například v Ν,Ν-dimethylformamidu, a při vhodné teplotě, s výhodou v rozmezí 0 až 150 °C, například 40 až 130 °C.
Sloučenina vzorce X se používá ve způsobech výroby sloučenin obecných vzorců IV a V. Při ukončení těchto způsobů může část sloučeniny vzorce X zůstat v reakční směsi a je žádoucí ji izolovat pro použití v dalších reakcích.
Sloučeninu vzorce X lze získat ze směsi, obsahující sloučeninu vzorce X, acetál a akrylát způsobem, který spočívá v tom, že se (a) přivede do styku vodný roztok báze a uvedená směs, čímž se získá sloučenina obecného vzorce XI
- 11 CZ 281966 B6
ve kterém M znamená alkalický kov nebo kov alkalické zeminy a n je celé číslo o hodnotě 1 nebo 2, (β) produkt ze stupně (a) se uvede do styku s kyselinou, čímž se získá sloučenina vzorce XII
(γ) produkt ze stupně (β) se nechá reagovat s methanolem v přítomnosti silné kyseliny, a oddělí se sloučenina obecného vzorce XI nebo vzorce XII ve stupni (a) nebo (β).
Sloučeninu vzorce X lze získat ze směsi, obsahující sloučeninu vzorce X, acetál a akrylát, způsobem, který spočívá v tom, že se (a) přivede do styku vodný roztok hydroxidu alkalického kovu a uvedená směs, čímž se získá sloučenina obecného vzorce XI, ve kterém M znamená alkalický kov, například sodík nebo draslík, ale s výhodou sodík, nebo kov alkalické zeminy, například vápník, a n je celé číslo o hodnotě 1 nebo 2, (β) produkt ze stupně (a) se uvede do styku s kyselinou, čímž se získá sloučenina vzorce XII, a (γ) produkt ze stupně (β) se nechá reagovat s methanolem v přítomnosti silné minerální kyseliny, a sloučenina obecného vzorce XI nebo vzorce XII se oddělí ve stupni (a) nebo (β).
Ve stupni (a) použitou bází může být uhličitan nebo hydroxid kovu alkalické zeminy, například vápníku, ale s výhodou to je uhličitan nebo hydroxid alkalického kovu, například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný.
Ve stupni (β) použitou kyselinou může být organická kyselina, například octová kyselina, ale s výhodou je to anorganická kyselina, například kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová.
Ve stupni (γ) použitou silnou kyselinou je s výhodou silná anorganická kyselina, například kyselina sírová nebo kyselina chlorovodíková.
- 12 CZ 281966 B6
Jak je zřejmo z jejich spekter nukleární magnetické rezonance, existují sloučeniny obecného vzorce XI a obecného vzorce XII především v enolické formě.
Způsob získání sloučeniny obecného vzorce X v podstatě v čisté formě je zejména užitečný pro získání sloučeniny obecného vzorce X ze směsi, obsahující též acetál, zejména acetál obecného vzorce XVI, spíše acetál obecného vzorce IV, nebo akrylát, zejména akry lát obecného vzorce XV, spíše akrylát obecného vzorce V, nebo směs jak acetálu tak akrylátu.
V acetálu obecného vzorce XVI a v akrylátu obecného vzorce XV
(Σ7Ι)
R’ znamená buď arylovou skupinu, s výhodou fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, s výhodou pyridinylovou, pyrimidinylovou, pyrazinylovou nebo triazinylovou heterocyklickou skupinu, přičemž tento substituent je popřípadě substituován atomem halogenu, zejména chloru, fluoru nebo bromu, hydroxyskupinou, skupinou S(O)nR6, ve které n je celé číslo o hodnotě 0,1 nebo 2 a
R6 představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména methylovou skupinu, benzylovou skupinou, fenoxyskupinou nebo pyridinyloxyskupinou, přičemž poslední tři substituenty jsou popřípadě substituovány atomem halogenu, zejména chloru nebo fluoru, dále kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinou CSNH2, skupinou CONH2 nebo nitroskupinou.
Sloučenina obecného vzorce X ve v podstatě čisté formě je sloučenina více než 85% čistá.
Předcházející postup je znázorněn ve schématu 2, ve kterém Man mají shora uvedený význam.
Schéma 2
- 13 CZ 281966 B6
H (XI) (XII)
ch.och3 o
(X) , v podstatě čistá forma
Sloučenina obecného vzorce XI se připraví tím, že se vodný roztok báze, s výhodou hydroxidu sodného, a směs, obsahující sloučeninu obecného vzorce X v rozpouštědle, například ve vodě nebo v inertním uhlovodíkovém rozpouštědle, jako je xylen, přivedou do styku při vhodné teplotě, s výhodou při teplotě místnosti.
Sloučenina obecného vzorce XII se připraví tím, že se přivede do styku sloučenina obecného vzorce XI s kyselinou, organickou kyselinou, například kyselinou octovou, nebo s výhodou anorganickou kyselinou, například kyselinou chlorovodíkovou, ve vhodném rozpouštědle, například ve vodě, a při vhodné teplotě, s výhodou při teplotě místnosti.
Sloučenina obecného vzorce X se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce XII s methanolem ve vhodném rozpouštědle, například v methanolu, za přítomnosti kyseliny, s výhodou silné anorganické kyseliny, například kyseliny sírové nebo kyseliny chlorovodíkové.
Aby se získala sloučenina obecného vzorce X v podstatě v čisté formě, přidá se ke směsi, obsahující sloučeninu obecného vzorce X, suspendované ve vodě, vodná báze, s výhodou hydroxid sodný, a výsledná směs se míchá a potom přefiltruje. K filtrátu se pak přidá kyselina, s výhodou kyselina chlorovodíková, čímž se vytvoří pevný produkt, který se odfiltruje a může se vysušit. Pevný produkt se zahřívá pod zpětným chladičem v methanolu a v přítomnosti silné kyseliny, například kyseliny sírové. Po odpaření rozpouštědla se získá sloučenina obecného vzorce X v podstatě v čisté formě. Její čistota se může zvýšit krystalizací například z methanolu.
Sloučeninu obecného vzorce XI, ve kterém M znamená atom alkalického kovu a n je číslo o hodnotě 1, a její stereoizomery, lze vyrobit tak, že se při vhodné teplotě, s výhodou v rozmezí
- 14CZ 281966 B6
-20 až 100 °C, výhodněji v rozmezí -10 až 50 °C, například 0 až 30 °C, smíchá sloučenina vzorce XIII, alkoxid alkalického kovu a alkylformiát v tetrahydrofuranu.
Sloučeninu vzorce XII a její stereoizomery lze připravit tak, že se (a) nechá při vhodné teplotě, s výhodou v rozmezí -20 až 100 °C, výhodněji v rozmezí -10 až 50 °C, například 0 až 30 °C, reagovat sloučenina vzorce XIII, alkoxid alkalického kovu a alkylformiát, a
(b) takto vytvořený produkt se přivede do styku s vhodnou kyselinou.
Alkalickým kovem v alkoxidu alkalického kovu je například draslík, ale s výhodou sodík.
Alkylovými částmi v alkylformiátu a v alkoxidu alkalického kovu jsou s výhodou přímé nebo rozvětvené uhlovodíkové řetězce, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, například nezávisle na sobě methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová nebo terc.butylová skupina.
Způsob přípravy sloučeniny vzorce XII se účelně provádí tak, že se ke směsi alkoxidu alkalického kovu, s výhodou methoxidu sodného, v tetrahydrofuranu přidá benzofuran-2(3H)-on a pak se přidá roztok alkylformiátu, s výhodou methylformiátu, v tetrahydrofuranu. Po vhodné době se reakční směs přidá do vody a roztok se okyselí a extrahuje organickým rozpouštědlem, například dichlormethanem. Extrakty se spojí, promyjí vodou, organické rozpouštědlo se oddestiluje a zůstane surový produkt.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady, kromě příkladu 15, objasňují vynález. Účelem příkladu 15 je objasnit způsob podle vynálezu ve srovnání s jiným způsobem. Všechny reakce byly provedeny pod atmosférou dusíku.
Pokud jsou uvedeny hodnoty NMR, jsou selektivní. Nebylo považováno za potřebné zaznamenat každý signál.
Příklad 1
Tento příklad ilustruje přípravu 3-(alfa-methoxy)methylenbenzofuran-2(3H)-onu.
10,2 g benzofuran-2(3H)-onu, 30 ml acetanhydridu a 12,1 g trimethylorthoformiátu se míchalo 12 hodin při teplotě 100 až 105 °C. Během této doby se odebraly kapaliny s nízkou teplotou varu za použití Deanova a Stárková přístroje.
Reakční směs se nechala ochladit a odpařila se za sníženého tlaku za použití teploty vodní lázně 60 °C, čímž se získá hnědá pevná látka. Tato se rozpustila v 100 ml dichlormethanu a tento roztok se promyl dvakrát 50 ml vody, načež se odpařil za sníženého tlaku za použití teploty vodní lázně 60 °C. Získalo se tak 13,5 g surového produktu. Část tohoto surového produktu se
- 15 CZ 281966 B6 přidala k surovému produktu z podobných pokusů a všechen surový produkt se rozpustil v methanolu a zpracoval se aktivním uhlím. Potom se methanolický roztok zahříval 30 minut za varu pod zpětným chladičem, ochladil se pod 10 °C, zfiltroval se a zbytek se promyl studeným methanolem. Zbytek se vysušil ve vakuu při 50 °C, čímž se získala našedlá pevná látka o teplotě tání 102 až 103 °C.
U produktu z podobného pokusu byly zjištěny následující fyzikální hodnoty:
'HNMR (CDCIj, 250 MHz): δ 7,6(lH,s), 7,6-7,l(4H,m), 4,15(3H,s) ppm;
13C NMR(CDC13, 62,9 MHz): δ 169,9, 160,1, 152,0, 128,3, 123,9, 123,0, 122,8, 110,4, 103,9,
63.9 ppm;
hmotnostní spektrum: molekulární ion m/z 176.
Příklad 2
Tento příklad ilustruje alternativní přípravu 3-(alfa-methoxy)methylenbenzofuran-2(3H)-onu.
15,2 g o-hydroxyfenyloctové kyseliny, 95 ml toluenu a 5 ml ledové kyseliny octové se smísilo a zahřívalo pod zpětným chladičem 4 hodiny. Po této době nezůstal nerozpuštěný žádný výchozí materiál. Během této doby se shromáždilo 2,2 ml vody v Deanově a Stárkově přístroji. Reakční směs se pak ochladila a nechala se stát přes noc.
Pak se k reakční směsi přidalo 40 ml acetanhydridu a oddestilovalo se 100 ml rozpouštědla s nejnižší teplotou varu, hlavně toluenu. Po ochlazení pod 50 °C se k reakční směsi přidalo
15.9 g trimethylorthoformiátu, načež se reakční směs zahřívala 20 hodin na teplotu 100 až 105 °C. Analýza plynovou chromatografií prokázala, že zůstalo asi 5 % výchozího materiálu.
Reakční směs se zpracovala a vyčistila jako v příkladu 1.
Příklad 3
Tento příklad ilustruje alternativní přípravu 3-(alfa-methoxy)methylenbenzofuran-2(3H)-onu.
g benzofuran-2(3H)-onu, 11,3 g o-hydroxyfenyloctové kyseliny, 60 ml acetanhydridu a 23,7 g trimethylorthoformiátu se zahřívalo 14 hodin na 100 až 105 °C. Během této doby se některé těkavé produkty shromáždily v Deanově a Stárkově přístroji. Analýzou reakční směsi bylo prokázáno, že v ní bylo obsaženo ještě 5 % výchozího materiálu.
Reakční směs se odpařila za sníženého tlaku (vodní lázeň při 70 °C), čímž se získalo 28,24 g surového produktu. Ten se spojil se surovým produktem z podobného pokusu a nechal se překrystalovat na shora uvedenou sloučeninu.
Příklad 4
Tento příklad ilustruje přípravu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1, R2, R3 a R4 znamenají všechny vodík, Z1 je chlor a W je (CH3O)2CHCHCO2CH3.
8,8 g (alfa-methoxy)methylenbenzofuran-2(3H)-onu se rozpustilo ve 100 ml tetrahydrofuranu.
- 16CZ 281966 B6
K tomu se přidalo 2,78 g methoxidu sodného a 1,6 g methanolu. Po tomto přídavku reakční směs zčervenala a došlo k exotermní reakci. Teplota reakční směsi stoupla z 20 °C na 45 °C. Reakční směs se pak ochladila na 20 °C, míchala se 15 minut, přidalo se 7,45 g 4,6-dichlorpyrimidinu, načež se míchala 22 hodin. Reakční směs se pak přefiltrovala a zbytek se promyl 50 ml dichlormethanu. Filtrát a výplachy se spojily a odpařily za sníženého tlaku za použití teploty vodní lázně 30 °C. Získal se tak oranžový olej. Ten se rozpustil v 200 ml dichlormethanu, ke kterému se přidalo 100 ml vody. Směs se třepala, vodná vrstva se zneutralizovala koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a organická vrstva se oddělila a odpařila za sníženého tlaku za použití teploty vodní lázně 50 °C, přičemž zbylo 15,66 g viskozního, kalného oranžového oleje. Protonová NMR ukázala, že tento olej obsahoval hlavně sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém Z1 je chlor, W je (CH3O)2CHCHCO2CH3, X je kyslík a R1, R2, R3 a R4 znamenají vodík.
U produktu z podobného pokusu byly zjištěny následující fyzikální hodnoty:
‘H NMR (CDCI3): 5 8,6(lH,s), 7,7-7,l(4H,m), 6,9(lH,s), 5,0(lH,d), 4,2(lH,d), 3,55(3H,s), 3,4(3H,s), 3,2(3H,s) ppm;
'C NMR (CDCI3): δ 170,8, 170,4, 162,0, 158,4, 150,2, 130,0, 129,1, 127,3, 126,7, 122,4, 107,9, 104,8, 55,5, 53,6, 52.2, 48,0 ppm.
Příklad 5
Tento příklad ilustruje přípravu (E)-izomeru sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém R1, R2, R3 a R4 znamenají vodík. Z1 je chlor a W je CH3O.CH=CCO2CH3.
Malé množství viskozního, kalného oranžového oleje, připraveného v příkladu 4, se zahřívalo 30 minut na 250 °C s katalytickým množstvím hydrogensíranu draselného. Po ochlazení se reakční směs rozpustila v 50 ml dichlormethanu a pak se promyla 50 ml vody. Organická vrstva se oddělila a odpařila se za sníženého tlaku s použitím teploty vodní lázně 60 °C a zůstal odparek.
U produktu z podobného pokusu byly zjištěny následující fyzikální hodnoty:
*H NMR (CDCI3): δ 8,6( lH,s), 7,5-7, l(4H,m), 6,8(1 H,s), 3,7(3H,s), 3,6(3H,s) ppm;
l3C NMR (CDCh, 62,9 MHz): δ 170,6, 167,5, 162,1, 160,9, 155,8, 150,2, 133,1, 129,6, 126,5, 126,3, 122,2, 107,6, 107,3, 62,3, 51,9 ppm.
Příklad 6
Tento příklad ilustruje alternativní přípravu (E)-izomeru sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1, R2, R3 a R4 znamenají všechny vodík, Z1 je chlor a W je CH3O.CH=CCO2CH3.
2,84 g methoxidu sodného se suspendovalo v 30 ml methylacetátu a 1,6 g methanolu a suspenze se ochladila na 0 až 5 °C. K suspenzi se přidalo 8,8 g (alfa-methoxy)methylenbenzofuran-2(3H)-onu po částech během jedné minuty, aby se udržela teplota pod 20 °C. Reakční směs se nechala ohřát na teplotu místnosti, načež se k ní přidalo 7,45 g 4,6-dichlorpyrimidinu. Pak se reakční směs míchala přibližně 19 hodin při 20 až 25 °C, načež se ochladila na 0 až 5 °C a přidala se k ní další dávka methoxidu sodného (1 g), methanolu (0,56 g) a 4,6-dichlorpyrimidinu (2,61 g). Reakční směs se míchala 23 hodin při teplotě místnosti.
- 17 CZ 281966 B6
Reakční směs se pak sfíltrovala a zbytek se promyl dvakrát 20 ml methylacetátu. Filtrát a výplachy se spojily a odpařily se za sníženého tlaku za použití teploty vodní lázně 60 °C a po dobu dostatečně dlouhou k odstranění těkavých pyrimidinových zbytků. Získalo se tak 17,02 g viskózního, kalného červeného oleje.
Tento olej se pak zahříval 1 hodinu na 160 °C při 2,7 kPa za použití Kugelrohrova přístroje. Po této době se k oleji přidalo 0,16 g hydrogensíranu draselného a olej se udržoval 2 hodiny při 160 °C za tlaku 2,7 kPa. Olej se ochladil, rozpustil ve 100 ml dichlormethanu a tento roztok se promyl 100 ml vody, obsahující 1 ml 36% kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva se oddělila a odpařila za sníženého tlaku za použití teploty vodní lázně 30 °C, čímž se získal olej. Tento olej se zahříval 3 hodiny na 180 °C za tlaku 2,7 kPa. Analýzou bylo prokázáno, že zbývající viskózní rudý dehet (12,11 g) je surová sloučenina obecného vzorce VII. Tato surová sloučenina byla použita přímo v následujícím stupni (příklad 7).
Příklad 7
Tento příklad ilustruje přípravu sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterém R1, R2, R3 a R4 znamenají všechny vodík, Z je vodík, Y je 2-kyanoskupina a izomer je (E)-izomer.
12,11 g sloučeniny, připravené v příkladu 6, 4,15 g 2-kyanofenolu, 6,9 g uhličitanu draselného, 0,11 g chloridu měďného a 83 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se smíchalo a zahřívalo 90 minut na 120 °C. Reakční směs se pak přefiltrovala a zbytek se promyl 20 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Filtrát a výplachy se spojily a odpařily za sníženého tlaku za použití vodní lázně o teplotě 70 °C, čímž se získalo 15,87 g surového produktu.
Surový produkt se rozpustil v 16 ml methanolu pod zpětným chladičem, pak se ochladil na 0 až 5 °C, vytvořené krystaly se odfiltrovaly, promyly se dvakrát 10 ml petroletheru 60-80 a vysušily se ve vakuové sušárně při 50 °C na 8,71 g tmavohnědého pevného produktu.
U produktu z podobného pokusu byly zjištěny následující fyzikální hodnoty:
'H NMR (CDC13): δ 8,4(lH,s), 7,6-7,8(2H,m), 7,5(1 H,s), 7,2-7,5(6H,m), 6,4(1 H.s), 3,7(3H,s), 3,6(3H,s) ppm.
Příklad 8
Tento příklad ilustruje alternativní přípravu (E)-izomeru sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1, R2, R3 a R4 znamenají všechny vodík, Z1 znamená chlor a W je CH3O-CH=CCO2CH3.
Surová sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Z1 znamená chlor, W je (CH3O)2CHCHCO2CH3, X je kyslík a R1, R2, R3 a R4 znamenají všechny vodík (18,03 g), připravená metodou, zahrnující zpracování kyselinou, se zahřívala 4 hodiny na 160 °C při 1,3 kPa za použití Kugelrohrova přístroje. Získala se shora uvedená sloučenina ve formě vysoce viskózního červeného oleje (13,82 g).
Příklad 9
Tento příklad ilustruje alternativní přípravu 3-(alfa-methoxy)methylenbenzofuran-2(3H)-onu.
7,95 g trimethylorthoformiátu, 25 ml anhydridu kyseliny isomáselné a 7,6 g o-hydroxyfenyl
- 18 CZ 281966 B6 octové kyseliny se smísilo a zahřívalo se 19 hodin na 100 °C. Během této doby se odebraly kapaliny s nízkou teplotou varu za použití Deanova a Stárková přístroje.
Reakční směs se pak odpařila za sníženého tlaku za použití teploty vodní lázně 85 °C, čímž se získalo 8,64 g černého oleje. Černý olej se rozpustil v horkém methanolu (20 ml) a po ochlazení tohoto roztoku se získalo 4,16 g shora uvedené sloučeniny ve formě krystalického produktu.
Příklad 10
Tento příklad ilustruje alternativní přípravu sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterém Z znamená atom vodíku. Y je kyanoskupina a R1, R2, R3 a R4 znamenají vodík a izomer je (E)-izomer.
Surová sloučenina obecného vzorce I, ve kterém X znamená atom kyslíku, R1, R2, R3 a R4 představují všechny atom vodíku, Z1 je atom chloru a W je (CH3O)2CHCHCO2CH3, připravená analogickou metodou, jaká je popsána v příkladu 4, (14,47 g), 4,26 g 2-kyanofenolu, 7,05 g uhličitanu draselného, 0,12 g chloridu měďného a 85 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se smísilo a zahřívalo 90 minut na 120 °C. Reakční směs se ochladila pod 30 °C, přefiltrovala se a zbytek se promyl 20 ml N.N-dimethylformamidu. Filtrát a výplachy se spojily a odpařily se za sníženého tlaku za použití teploty vodní lázně 80 °C, čímž se odstranil N,N-dimethyIformamid.
Výsledný černý olej se rozpustil v 15 ml horkého methanolu. Když se tento roztok nechal stát 3 týdny při teplotě místnosti, začaly se tvořit krystaly produktu.
‘H NMR tohoto produktu bylo stejné, jaké je uvedeno v příkladu 7.
Příklad 11
Tento příklad ilustruje alternativní přípravu (E)-izomeru sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1, R2, R3 a R4 znamenají všechny atom vodíku, Z1 znamená atom chloru a W je CH3O.CH=CCO2CH3.
6,25 g methoxidu sodného (0,11 mol), 100 ml methylacetátu a 3,52 g methanolu (0,11 mol) se vneslo do baňky o objemu 250 ml pod dusíkem a ochladilo se na 0 až 5 °C. K této směsi se za současného udržování teploty pod 10 °C přidalo 21,12 g (0,12 mol) 3-(alfa-methoxy)methylenbenzofuran-2(3H)-onu. Po ukončeném přidávání se reakční směs nechala ohřát na teplotu místnosti.
Pak se k reakční směsi přidalo 15,05 g (0,1 mol) 4,6-dichlorpyrimidinu a reakční směs se míchala přes noc (přibližně 20 hodin) při 20 až 25 °C, načež se nechala stát přes víkend.
Reakční směs se odpařila při 40 °C na rotační odparce a zůstal červený olej. Tento olej se rozpustil v 200 ml toluenu a přefiltroval se přes aktivní uhlí, které se promylo dalšími 50 ml toluenu. Toluenový roztok a výplachy se spojily, promyly se 200 ml vody a odpařily se při 60 ° na rotační odparce. Zůstalo 33,15 g viskózního červeného oleje.
Část viskózního červeného oleje (23,15 g) se zahřívala s 0,14 g hydrogensíranu draselného při 120 až 130 °C za tlaku 1,6 kPa jednu hodinu. Směs se pak ochladila na 80 °C a rozpustila se ve 150 ml toluenu. Toluenový roztok se promyl 150 ml vody a odpařil se na rotační odparce při 75 °C. Zůstalo 20,51 g surového produktu.
- 19CZ 281966 B6
Krystalizací surového produktu z 25 ml isopropylacetátu se získalo 10,6 g shora uvedené sloučeniny o teplotě tání 104 až 106 °C.
'H NMR (CDC13, 250 MHz): δ 8,6(lH,s), 7,5(1 H,s), 7,5-7,l(4H,m), 6,8(1 H,s), 3,7(3H,s), 3,6(3H,s) ppm.
Příklad 12
Tento příklad ilustruje přípravu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1, R2, R3 a R4 znamenají všechny atom vodíku, Z1 znamená atom chloru a W je CH3O.CH=CCO2CH3.
2,97 g (0,055 mol) methoxidu sodného a 19,6 g acetonitrilu se vneslo při teplotě místnosti do baňky a během 2 minut se přidalo 11,4 g (0,065 mol) (alfa-methoxy)methylenbenzofuran-2(3H)-onu, čímž došlo ke zvýšení teploty reakční směsi přibližně na 40 °C. Reakční směs se ochladila na teplotu místnosti a přidalo se 7,45 g (0,05 mol) 4,6-dichlorpyrimidinu, čímž se získal červenohnědý roztok, který se zahříval 6,25 hodin na 60 °C. Rozpouštědlo se oddestilovalo při 60 °C za tlaku 1,6 kPa a zůstalo 21,85 g červeného polotuhého produktu. Analýzou produktu plynovou chromatografií byla prokázána shora uvedená sloučenina v přibližně 55% koncentraci a sloučenina obecného vzorce I, ve kterém X znamená atom kyslíku, R1, R2, R3 a R4 znamenají všechny atom vodíku. Z1 je atom chloru a W je (CH3O)2CHCHCO2CH3 v přibližně 2,5% koncentraci.
Surový produkt se nechal vykrystalovat za použití isopropylacetátu, čímž se získala v úvodu tohoto příkladu uvedená sloučenina ve formě pevného produktu o teplotě tání 103 až 105 °C, který byl čistý, jak bylo prokázáno analýzou plynovou chromatografií.
U pevného produktu byly zjištěny následující fyzikální hodnoty:
*H NMR (CDCI3, 250 MHz): δ 8,6(lH,s), 7,5(lH,s), 7,2-7,5 (4H,m), 6,8(lH,s). 3,7(3H,s), 3,6(3H,s) ppm;
l3C NMR (CDCI3, 62,9 MHz): δ 170,3, 167,2, 161,8, 160,6, 158,5, 149,9, 132,8, 129,2, 126,1, 125,9, 121,9, 107,2, 106,9, 61,9, 51,5 ppm.
Hmotnostní spektroskopií byl prokázán molekulární ion při m/z 320.
Příklad 13
Tento příklad ilustruje přípravu 3-((alfa-methoxy)methylen)-5-chlorbenzofuran-2(3H)-onu.
g (0,02 M) 5-chlorbenzofuran-2(3H)-onu, 16,7 g (0,16 M) acetanhydridu a 4,24 g (0,04 M) trimethylorthoformiátu se zahřívalo 2 hodiny na 100 °C. Po této době se reakční směs ochladila na 20 °C a pak se odpařila za sníženého tlaku ve vodní lázni při 70 °C, přičemž zůstalo 3,7 g surového produktu ve formě tmavočerveného dehtu.
Dehet se rozpustil v 5 ml horkého methanolu a výsledný roztok se nechal ochladit. Z tohoto roztoku vykrystalovala pevná látka.
Shora uvedený postup rozpuštění surového produktu v horkém methanolu a odebrání krystalické pevné látky se zopakoval dvakrát, čímž se získala v úvodu tohoto příkladu uvedená sloučenina ve formě světle žlutohnědé pevné látky (0,3 g) o teplotě tání 128 až 130 °C.
-20CZ 281966 B6 ‘H NMR (CDClj, 250 MHz): δ 7,6(lH,s), 7,6-7,0(3 H,m), 4,2(3H,s) ppm.
Příklad 14
Tento příklad ilustruje přípravu 3-((alfa-methoxy)methylen)-5-acetoxybenzofuran-2(3H)-onu.
ml acetanhydridu a 1 g (0,0067 M) 5-hydroxybenzofuran-2(3H)-onu se míchalo 10 minut při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku. Po této době se přidalo 1,06 g (0,01 M) trimethylorthoformiátu a výsledná reakční směs se zahřívala 12 hodin při 100 °C ± 5 °C. Reakční směs se pak nechala ochladit na teplotu místnosti a ze směsi se oddělila růžová pevná látka.
Reakční směs se odpařila za sníženého tlaku při použití vodní lázně o teplotě 70 °C na zbytek, tvořený růžovou pevnou látkou. Růžová pevná látka se rozpustila v 50 ml dichlormethanu a výsledný roztok se promyl 50 ml studené vody. Organická vrstva se pak odpařila za sníženého tlaku na vodní lázni o teplotě 70 °C, přičemž zůstalo 1,15 g v úvodu tohoto příkladu uvedené sloučeniny ve formě růžových krystalů ve tvaru jehliček o teplotě tání 206 až 210 °C.
'H NMR (CDCIj, 250 MHz): δ 7,6(lH,s), 7,4-6,9(3H,m), 4,2(3H,s), 2,3(3H,s) ppm;
l3C NMR(CDCI3, 100,6 MHz) δ 169,8, 169,5, 160,7, 149,0, 146,6, 123,2, 121,0, 116,3, 110,6, 103,4, 63,8, 21,1 ppm.
Příklad 15
Tento příklad ilustruje alternativní přípravu 3-(alfa-methoxy)methylenbenzofuran-2(3H)-onu.
6,7 g (0,05 M) benzofuran-2(3H)-onu se rozpustilo ve 40 g toluenu pod atmosférou dusíku při 20 až 25 °C. Přidalo se 12,15 g (0,075 M) diethoxymethylacetátu a reakční roztok se zahříval na 100 až 105 °C 28 hodin za současného destilativního odstraňování nízkovroucích vedlejších produktů. Toluen a nezreagovaný diethoxymethylacetát se oddestilovaly a zůstalo 9,53 g žlutého pevného produktu, který se nechal vykrystalovat z methanolu a vysušil se při 50 °C. Získala se tak v úvodu tohoto příkladu uvedená sloučenina ve formě pevné látky o teplotě tání 101 až 102 °C.
*N NMR (CDC13, 250 MHz): δ l,5(3H,t), 4,4(2H,q), 7,l-7,6(4H,m), 7,7(1 H,s) ppm;
13C NMR(CDC13, 62,9 MHz): δ 169,8, 158,9, 151,5, 127,8, 123,6, 122,7, 122,7, 110,0, 103,2, 72,8, 15,4 ppm.
Hmotnostní spektrum: molekulární ion m/z 190.
Příklad 16
Tento příklad ilustruje přípravu 3-formylbenzofuran-2(3H)-onu.
Směs 20 g tetrahydrofuranu a 4,05 g (0,075 M) methoxidu sodného se ochladila pod atmosférou dusíku na 15 °C. V průběhu 5 minut se přidalo 6,7 g (0,05 M) benzofuran-2(3H)-onu za udržování reakční teploty pod 30 °C. Směs se ochladila na 15 až 20 °C a v průběhu 2 hodin se přidal roztok 3,9 g (0,065 M) methylformiátu v 5 g tetrahydrofuranu. Reakční směs se pak míchala 16 hodin. Výsledná žlutá suspenze se přidala do 50 g vody a roztok se okyselil asi na pH
-21 CZ 281966 B6 použitím 36% kyseliny chlorovodíkové. V úvodu tohoto příkladu uvedená sloučenina se extrahovala dvakrát 65 g dichlormethanu. Extrakty se spojily a promyly se 50 g vody. Oddestilováním dichlormethanu se získal produkt v surovém stavu ve formě voskové pevné látky (7,41 g).
Potvrzení, že produktem tohoto příkladu byl 3-formylbenzofuran-2(3H)-on, bylo provedeno srovnáním kapalných chromatografů produktu tohoto příkladu s chromatografy dříve připraveného analyzovaného vzorku 3-formylbenzofuran-2(3H)-onu.
Příklad 17
Příprava 3-(alfa-hydroxy)methylenbenzofuran-2(3H)-onu z 3-(alfa-methoxy)methylenbenzofuran-2(3H)-onu
4,5 g (0,05 mol) 47% vodného roztoku hydroxidu sodného se přidalo k suspenzi 8,8 g (0,05 mol) 3-(alfa-methoxy)methylenbenzofuran-2(3H)-onu v 50 g vody. Reakční směs se míchala 2 hodiny při teplotě místnosti a okyselila se 36% kyselinou chlorovodíkovou asi na pH 4. Pevná látka se odfiltrovala, promyla se vodou a vysušila se při 50 °C. Získalo se tak 7,8 g v nadpisu uvedené sloučeniny o teplotě tání 168 až 170 °C.
'HNMR (CDC13, 250 MHz): δ 8,1(1 H,s), 7,6(1 H,d), 7,l-7,3(3H,m) ppm.
Příklad 18
Příprava sodné soli 3-(alfa-hydroxy)methylenbenzofuran-2(3H)-onu z 3-(aIfa-methoxy)methylenbenzofuran-2(3 H)-onu
4,5 g (0,05 mol) 47% vodného roztoku hydroxidu sodného se přidalo k suspenzi 8,8 g (0,05 mol) 3-(alfa-methoxy)methylenbenzofuran-2(3H)-onu v 50 g vody. Reakční směs se míchala 2 hodiny při teplotě místnosti, načež se pevná látka odfiltrovala. Pevná látka se promyla 10 g tetrahydrofuranu a vysušila se při 50 °C. Získalo se tak 7,1 g v nadpisu uvedené sloučeniny o teplotě tání = >300 °C.
'H NMR (DMSO, 250 MHz): δ 9,4( lH,s), 7,5(1 H,d), 6,7-7,0(3 H,m) ppm;
13C NMR (DMSO, 62,9 MHz): δ 178,3, 172,7, 147,6, 129,8, 121,7, 119,6, 117,3, 107,6, 91,2 ppm.
Příklad 19
Příprava draselné soli 3-(alfa-hydroxy)methylenbenzofuran-2(3H)-onu z 3-(alfa-methoxy)methylenbenzofuran-2(3 H)-onu
1,73 g (0,026 mol) 85% hydroxidu draselného se přidalo k suspenzi 4,4 g (0,025 mol) 3-(alfamethoxy)methylenbenzofuran-2(3H)-onu ve 100 g vody. Reakční směs se míchala 2 hodiny při teplotě místnosti. Při 60 °C se za sníženého tlaku oddestilovala voda a zůstala v nadpisu uvedená sloučenina ve formě pevné látky, která se vysušila při 60 °C (4,7 g, teplota tání = > 300 °C).
'HNMR (DMSO, 250 MHz): δ 9,3( 1 H,s), 7,5(1 H.s), 6,6-6,9 (3H,m) ppm;
l3C NMR (DMSO, 62.9 MHz): δ 178,3, 172,7, 147,6, 129,8, 121,7, 119,5, 117,3, 107,6, 91,1 ppm.
Příklad 20
Příprava 3-(alfa-hydroxy)methylenbenzofuran-2(3H)-onu z jeho sodné soli
K suspenzi 6,4 g (0.035 mol) sodné soli 3-(alfa-hydroxy)methylenbenzofuran-2(3H)-onu v 50 g vody se přidalo 4,0 g (0,04 mol) 36% kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se míchala při teplotě místnosti 1 hodinu. Po této době se odfiltrovala pevná látka, která se pak promyla 10 g vody a vysušila se při 50 °C. Získala se tak v nadpisu uvedená sloučenina o teplotě tání 168 až 170 °C.
'H NMR (DMSO, 250 MHz): δ 8,1(1 H,s), 7,6(1 H,d), 7,1 -7,3(3 H,m) ppm;
13C NMR (DMSO, 62.9 MHz): δ 169,7, 160,0, 150,5, 127,0, 123,8, 123,5, 122,0, 109,9, 100,4 ppm.
Příklad 21
Příprava 3-(alfa-methoxy)methylenbenzofuran-2(3H)-onu z 3-(alfa-hydroxy)methylenbenzofuran-2(3H)-onu
4,9 g (0,03 mol) 3-(alfa-hydroxy)methylenbenzofuran-2(3H)-onu se zahřívalo pod zpětným chladičem v methanolu, který obsahoval kapku 98% kyseliny sírové, po dobu 5 hodin. Rozpouštědlo se oddestilovalo při 60 °C za sníženého tlaku, přičemž zůstalo 5,3 g zbytku, který byl identifikován jako v nadpisu uvedená sloučenina srovnáním plynových chromatografů zbytku a dříve připraveného vzorku v nadpisu uvedené sloučeniny.
Teplota tání (krystaly z methanolu) = 102 až 103 °C.
lH NMR (CDCfi, 250 MHz): δ 7,6(lH,s), 7,6(lH,d), 7,1-7,3(3H,m), 4,2(3H,s) ppm.
Příklad 22
Získání 3-(alfa-methoxy)methylenbenzofuran-2(3H)-onu ze směsi chemických sloučenin přes izolovaný 3-(alfa-hydroxy)methylenbenzofuran-2(3H)-on
K 1,1 g (0,007 mol) 3-(alfa-methoxy)methylenbenzofuran-2(3H)-onu, obsaženému ve směsi chemických sloučenin, suspendované v 200 g vody, se přidalo 0,56 g (0,007 mol) 47% vodného roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se míchala 3 hodiny při teplotě místnosti a sfiltrovala se. Filtráty se okyselily přibližně na pH 4 36% kyselinou chlorovodíkovou a pevný produkt se odfiltroval a vysušil se při 60 °C. 0,8 g pevného produktu se zahřívalo pod zpětným chladičem v methanolu, který obsahoval kapku 98% kyseliny sírové, po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo se oddestilovalo při 40 °C za sníženého tlaku a zůstalo 0,9 g v úvodu uvedené sloučeniny ve formě pevné látky.
Teplota tání (krystaly z methanolu) = 102 až 103 °C.
'HNMR(CDC13, 250 MHz: δ 7,6(lH,s), 7,6(lH,d), 7,1-7,3 (3H,m), 4,2(3H,s) ppm.
-23 CZ 281966 B6
Příklad 23
Získání 3-(alfa-methoxy)methylenbenzofuran-2(3H)-onu ze směsi chemických sloučenin přes izolovanou sodnou sůl 3-(alfa-hydroxy)methylenbenzofuran-2(3H)-on
K 3-(alfa-methoxy)methylenbenzofuran-2(3H)-onu, obsaženému ve směsi chemických sloučenin, v 20 g xylenu se přidalo 8,5 g (0,1 mol) 47% vodného roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se míchala 24 hodin při teplotě místnosti a produkt se získal filtrací. Pevný produkt se promyl 10 g vody a 8 g xylenu a vysušil se. 10 g produktu se rozmíchalo v 50 g vody a okyselil se přibližně na pH 1 pomocí 36% kyseliny chlorovodíkové, načež se produkt odfiltroval a vysušil.
7.5 g produktu se zahřívalo pod zpětným chladičem v 40 g methanolu, který obsahoval kapku 98% kyseliny sírové, po dobu 8 hodin. Oddestilováním rozpouštědla za sníženého tlaku byl produkt izolován.
Teplota tání (krystaly z methanolu) = 102 až 103 °C.
'H NMR (CDC13, 250 MHz): δ 7,6(lH,s), 7,6( 1 H,d), 7,l-7,3(3H,m), 4,2(3H,s) ppm.
Příklad 24
Příprava vápenaté soli 3-(alfa-hydroxy)methylenbenzofuran-2(3H)-onu z 3-(alfa-methoxy)methylenbenzofuran-2(3 H)-onu
3.5 g (0,02 mol) 3-(alfa-methoxy)methylenbenzofuran-2(3H)-onu se přidalo k 1,12 g (0,02 mol) oxidu vápenatého v 750 g vody. Reakční směs se míchala při teplotě místnosti 3 hodiny. Po této době se odfiltrovala pevná látka, která se promyla v 25 g vody a vysušila se při 50 °C. Získalo se tak 3,3 g žádané sloučeniny.
Teplota tání = 270 °C za rozkladu.
'H NMR (DMSO, 250 MHz): δ 9,2(lH,s), 7,5(lH,d), 6,7-7,0(3H,m) ppm.
Příklad 25
Příprava 3-(alfa-hydroxy)methylenbenzofuran-2(3H)-onu z jeho vápenaté soli
K suspenzi 3 g (0,015 mol) vápenaté soli 3-(alfa-hydroxy)methylenfuran-2(3H)-onu v 25 g vody se přidaly 2 g 36% kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se míchala při teplotě místnosti 2 hodiny. Po této době se odfiltrovala pevná látka, která se promyla 10 g vody a vysušila se při 50 °C. Získalo se tak 2,3 g žádané sloučeniny o teplotě tání 169 až 171 °C.
'H NMR (DMSO, 250 MHz): δ 8,1( 1 H,s), 7,6(1 H,d), 7,l-7,3(3H,m) ppm.
Příklad 26
Tento příklad ilustruje přípravu sloučeniny obecného vzorce V, ve kterém Z1 znamená atom chloru.
Toluenový roztok, obsahující 1,08 g sloučeniny obecného vzorce V, ve kterém Z1 znamená atom chloru, a 5,68 g sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém Z1 znamená atom chloru, se podrobil
-24CZ 281966 B6 působení 0,285 g para-toluensulfonové kyseliny. Směs se zahřívala 5 hodin na 85 až 90 °C pod vakuem 17,3 až 220 kPa, aby se oddestiloval methanol, vytvořený při reakci. Pak se oddestiloval toluen při 80 °C pod vakuem 2 kPa, aby se získal produkt, který byl analyzován kapalnou chromatografií proti známému standardnímu vzorku. Ukázalo se, že obsahoval v úvodu tohoto 5 příkladu uvedenou sloučeninu (6,23 g).
Přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém W znamená (CH3O)2CHCHCO2CH3 (A) nebo CH3O.CH=CCO2CH3 (B), X je atom kyslíku, R1, R2, R3 a R4 znamenají všechny atom vodíku a Z1 je atom chloru, jsou uvedeny v tabulce I. Podmínky, za kterých byly přípravy provedeny, ío a jejich výsledky jsou též obsaženy v tabulce I.
V tabulce I jsou použity následující zkratky:
gc = plynová chromatografie
NaOMe - methoxid sodný
DCP = 4,6-dichlorpyrimidin
FUR = 3-(alfa-methoxy)methylenbenzofuran-2(3H)-on
MeOH = methanol
MeAc = methylacetát
Xyl = xylen
Tol = toluen
MeBut = methylbutyrát
TButE = terc.butylether
CCl4 = tetrachlormethan
DEM = diethoxymethan
MIBK. = methylisobutylketon
THF = tetrahydrofuran
DEE = diethylether
ACN = acetonitril
Pyr = pyridin
Tabulka I
Molámí poměry Produkt
rozpouštědlo MeOH FUR NaOMe DCP T°C poměry plochou gc(A);(B)
MeOH >10 1 2 2 20 97,0: 3,0
MeOH >10 1 6 6 20 96,0 : 4,0
MeAc 4,4 1,3 1,2 1 20 92,3 : 7,7
Xyl 4,4 2 1,1 1 5 91,9: 8,1
Xyl 4,4 2 1,1 1 20 91,8: 8,2
MeAc 4.4 1,3 1,1 1 20 87,5: 12,5
Tol 1 1 1 1 20 84,8: 15,2
MeBut 1 1 1 1 20 84,5: 15,5
TbutE 1 1 1 1 20 82,5 : 17,5
MeAc 1,45 1 1,5 1,6 20 82,1 : 17,9
MeOH >10 1,3 1 1 20 81,8: 18,2
Xyl 2 1,3 1,1 1 20 81,4: 18,6
MeAc 1,1 1,3 1,1 l 20 81,1 : 18,9
MeAc 1.45 1 1,5 1,6 20 80,5: 19,5
-25 CZ 281966 B6
Tabulka I - pokračování
Molámí poměry Produkt
rozpouštědlo MeOH FUR NaOMe DCP T°C poměry plochou gc (A): (B)
MeAc 1,45 1 1,5 1.6 20 80,4: 19.6
CC14 1 1 1 1 20 80,4: 19,7
DEM 1 1 1 1 20 80,0: 20.0
MIBK 1 1 1 1 20 79,5 : 20,5
MeAc 1 1 1 1 20 79,4: 20,6
THF 8 1 2 2 20 79,0: 21,0
DEE 1 1 1 1 20 78,2 : 21,8
THF 8 1 2 2 20 78,1 : 21,9
THF 1,3 1 1,3 1,3 20 77,5 : 22,5
MeAc 1 1 1 1 20 77,5 : 22,5
MeAc 1 1 1 1 20 75,5: 22,5
Tol 2 1,3 1,1 1 45 75,7: 24,3
THF 1 1 1 1 20 75,6: 24,4
THF 12 1 3 3 20 75,5 : 24,5
MeAc 1 1 1 1 20 75,5 : 24,5
MeAc 1,35 1 1,35 1,35 20 75,4: 24,6
THF 1 1 1 1 20 75,2 : 24,8
MeOH >10 1 1 1 20 74,5 : 25.8
ACN 1 1 1 1 20 74,1 : 25,9
THF 0,9 1 0,9 0,9 20 72,1 : 27,9
MeAc 1,1 1,3 1,1 1 20 69,1 : 30,9
THF 1 1 1 1 50 61,5 : 38,5
MeAc 1 1,3 1,1 1 65 60,1 : 39,9
Pyr 1 1 1 1 20 45,2: 54,8
ACN 1 1,3 1,1 1 65 43,1 : 56,9
Tol 1 1,3 1,1 1 60 41,9: 58,1
ACN 1 1,3 1,1 1 45 32,7: 67,3
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob výroby fenoxypyrimidinové sloučeniny obecného vzorce I ve kterém (I),
    -26CZ 281966 B6
    W znamená skupinu (CH3O) 2CHCHCO2CH3 nebo CH3O.CH=CCO2CH3,
    Z1 představuje atom halogenu a symboly R1, R2, R3 a R4 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se (a) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II (Π ), ve kterém mají symboly R1, R2, R3 a R4 výše definovaný význam, se sloučeninou obecného vzorce ROCH3, ve kterém R představuje atom kovu, a (b) produkt ze stupně (a) se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III (III), ve kterém symboly Z1 a Z2 znamenají vždy atom halogenu.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že stupně (a) a (b) se prováděj í za přítomnosti methanolu.
  3. 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije sloučenina obecného vzorce II, ve kterém všechny symboly R1, R2, R3 a R4 znamenají atomy vodíku.
  4. 4. Způsob podle nároku 1 k výrobě fenoxypyrimidinové sloučeniny obecného vzorce IV (ch3o)2ch (IV), co2ch3
    -27CZ 281966 B6
    ve kterém Z1 představuje atom halogenu, vyznačující se t í m , že se nechá reagovat sloučenina vzorce X ch.och. ox (X), se sloučeninou obecného vzorce III ( III ),
    ve kterém má Z1 výše definovaný význam a Z2 znamená atom halogenu, za přítomnosti sloučeniny obecného vzorce ROCH3, kde R představuje atom kovu.
  5. 5. Způsob podle nároku 1 k výrobě fenoxypyrimidinové sloučeniny obecného vzorce IV (IV ), ve kterém Z1 představuje atom halogenu, vyznačující se tím, že se provádí za přítomnosti methanolu a (a) nechá se reagovat sloučenina vzorce X
    CH.0CH se sloučeninou obecného vzorce ROCH3, ve kterém R představuje atom kovu, a (X),
    -28CZ 281966 B6 (b) produkt ze stupně (a) se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III (ΙΠ ), ve kterém má Z1 výše definovaný význam a Z2 znamená atom halogenu.
  6. 6. Způsob podle nároku 1 k výrobě fenoxypyrimidinové sloučeniny obecného vzorce V (V), ve kterém
    Z1 představuje atom halogenu, vyznačující se tím, že se (a) nechá reagovat sloučenina vzorce X (X), se sloučeninou obecného vzorce ROCH3, ve kterém R představuje atom kovu, a (b) produkt ze stupně (a) se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III (ni,) ve kterém má Z1 výše definovaný význam a Z2 znamená atom halogenu.
    -29CZ 281966 B6
  7. 7. Způsob podle nároku 1 k výrobě fenoxypyrimidinové sloučeniny obecného vzorce I
    V (O, ve kterém
    W znamená skupinu (CH3O)2CH.CHCO2CH3 nebo CH3O.CH=CCO2CH3,
    Z1 představuje atom halogenu a symboly R1, R2, R3 a R4 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se (a) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II (Π ), ve kterém mají symboly R1, R2, R3 a R4 výše definovaný význam, se sloučeninou obecného vzorce ROCH3, ve kterém R představuje atom kovu, a (b) produkt ze stupně (a) se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III ( III ), ve kterém symboly Z1 a Z2 znamenají vždy atom halogenu, přičemž se stupeň (b) provádí za přítomnosti methanolu.
    -30CZ 281966 B6
  8. 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se použije sloučenina obecného vzorce II, ve kterém všechny symboly R1, R2, R3 a R4 znamenají atomy vodíku.
    Konec dokumentu
CZ93852A 1990-11-16 1991-11-12 Způsob výroby pyrimidinových sloučenin CZ281966B6 (cs)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909024992A GB9024992D0 (en) 1990-11-16 1990-11-16 Chemical progress
GB909024960A GB9024960D0 (en) 1990-11-16 1990-11-16 Chemical process
GB919110592A GB9110592D0 (en) 1991-05-16 1991-05-16 Chemical process
GB919112833A GB9112833D0 (en) 1991-06-14 1991-06-14 Chemical process
GB919112832A GB9112832D0 (en) 1991-06-14 1991-06-14 Chemical process
GB919113914A GB9113914D0 (en) 1991-06-27 1991-06-27 Chemical process
GB919113911A GB9113911D0 (en) 1991-06-27 1991-06-27 Chemical process
PCT/GB1991/001989 WO1992008703A1 (en) 1990-11-16 1991-11-12 Process for the preparation of pyrimidine compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ85293A3 CZ85293A3 (en) 1994-04-13
CZ281966B6 true CZ281966B6 (cs) 1997-04-16

Family

ID=27562839

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ93852A CZ281966B6 (cs) 1990-11-16 1991-11-12 Způsob výroby pyrimidinových sloučenin
CZ961649A CZ283215B6 (cs) 1990-11-16 1991-11-12 Způsob výroby 3-(alfa-methyxy)methylenbenzofuranonů

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ961649A CZ283215B6 (cs) 1990-11-16 1991-11-12 Způsob výroby 3-(alfa-methyxy)methylenbenzofuranonů

Country Status (26)

Country Link
US (1) US5847138A (cs)
EP (2) EP0592435B1 (cs)
JP (1) JP3127159B2 (cs)
KR (3) KR100231969B1 (cs)
CN (2) CN1040749C (cs)
AT (2) ATE194601T1 (cs)
AU (1) AU646313B2 (cs)
BG (1) BG62047B1 (cs)
BR (1) BR9107087A (cs)
CA (2) CA2095848C (cs)
CZ (2) CZ281966B6 (cs)
DE (2) DE69132971T2 (cs)
DK (2) DK0592435T3 (cs)
ES (2) ES2148155T3 (cs)
GB (1) GB9122430D0 (cs)
GR (1) GR3034428T3 (cs)
HU (1) HU213186B (cs)
IE (1) IE913753A1 (cs)
IL (4) IL99884A (cs)
MY (1) MY107905A (cs)
NZ (2) NZ248281A (cs)
PH (1) PH31039A (cs)
PT (1) PT99509B (cs)
RO (1) RO111078B1 (cs)
SK (1) SK281055B6 (cs)
WO (1) WO1992008703A1 (cs)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9405492D0 (en) * 1994-03-21 1994-05-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9415291D0 (en) * 1994-07-28 1994-09-21 Zeneca Ltd Chemical process
FR2737086B1 (fr) 1995-07-24 1997-08-22 Rhone Poulenc Agrochimie Composition fongicide comprenant un compose analogue de la strobilurine
FR2739529B1 (fr) * 1995-10-05 1997-10-31 Rhone Poulenc Agrochimie Composition fongicide comprenant un compose analogue de la strobilurine
GB9617351D0 (en) * 1996-08-19 1996-10-02 Zeneca Ltd Chemical process
US6294504B1 (en) 1996-09-26 2001-09-25 Syngenta Crop Protection, Inc. Herbicidal composition
GB9622345D0 (en) * 1996-10-28 1997-01-08 Zeneca Ltd Chemical process
US5849910A (en) * 1997-09-05 1998-12-15 American Cyanamid Company Process for the preparation of unsymmetrical 4,6-bis aryloxy-pyrimidine compounds
US6277856B1 (en) 1998-09-25 2001-08-21 American Cynamid Co. Fungicidal mixtures
US6699874B2 (en) 1999-09-24 2004-03-02 Basf Aktiengesellschaft Fungicidal mixtures
US6608199B2 (en) 2000-07-07 2003-08-19 Syngenta Limited Synthesis of chlorinated pyrimidines
US6982331B2 (en) 2001-06-08 2006-01-03 Syngenta Crop Protection, Inc. Synthesis of chlorinated pyrimidines
GB0508422D0 (en) * 2005-04-26 2005-06-01 Syngenta Ltd Chemical process
CN100427481C (zh) 2005-05-26 2008-10-22 沈阳化工研究院 一种芳基醚类化合物及其制备与应用
US20070284114A1 (en) 2006-06-08 2007-12-13 Halliburton Energy Services, Inc. Method for removing a consumable downhole tool
US20080257549A1 (en) 2006-06-08 2008-10-23 Halliburton Energy Services, Inc. Consumable Downhole Tools
GB0619941D0 (en) 2006-10-09 2006-11-15 Syngenta Ltd Chemical process
IL180134A0 (en) 2006-12-17 2007-07-04 David Ovadia Process for the preparation of substituted cyanophenoxy-pyrimidinyloxy -phenyl acrylate derivatives
IL181125A0 (en) 2007-02-01 2007-07-04 Maktheshim Chemical Works Ltd Polymorphs of 3-(e)-2-{2-[6-(2-
US20080202764A1 (en) 2007-02-22 2008-08-28 Halliburton Energy Services, Inc. Consumable downhole tools
US8327926B2 (en) 2008-03-26 2012-12-11 Robertson Intellectual Properties, LLC Method for removing a consumable downhole tool
US8235102B1 (en) 2008-03-26 2012-08-07 Robertson Intellectual Properties, LLC Consumable downhole tool
CN102190640B (zh) * 2010-03-17 2013-03-27 淄博万昌科技股份有限公司 利用丙烯腈废气氢氰酸制备3-(α-甲氧基)-亚甲基苯并呋喃-2(3H)-酮的方法
CN102190629B (zh) * 2010-03-17 2012-12-12 淄博万昌科技股份有限公司 利用丙烯腈废气氢氰酸制备嘧菌酯的方法
CN102199127B (zh) * 2010-03-24 2012-12-12 淄博万昌科技股份有限公司 一种制备嘧菌酯的方法
CN102199137B (zh) * 2010-03-24 2013-03-20 淄博万昌科技股份有限公司 一种制备3-(α-甲氧基)-亚甲基苯并呋喃-2(3H)-酮的方法
CN101973943B (zh) * 2010-09-26 2012-11-21 重庆紫光化工股份有限公司 (e)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的制备方法
CN102241651B (zh) * 2011-05-25 2013-01-23 江苏七洲绿色化工股份有限公司 一种嘧菌酯中间体的制备方法
CN102276538B (zh) * 2011-08-12 2015-01-28 河北威远生化农药有限公司 嘧菌酯及其关键中间体的制备方法
CN102417498B (zh) * 2011-08-24 2015-09-09 重庆紫光化工股份有限公司 3-(α-甲氧基)甲烯基苯并呋喃-2(3H)-酮的合成方法
CN102311392B (zh) * 2011-08-24 2014-01-22 重庆紫光化工股份有限公司 嘧菌酯及其合成中专用中间体的合成方法
CN102399195A (zh) * 2011-12-08 2012-04-04 北京颖新泰康国际贸易有限公司 一种嘧菌酯中间体的合成方法
CN103664846B (zh) * 2012-08-31 2015-10-21 中国中化股份有限公司 一种3-(α-甲氧基)-亚甲基苯并呋喃-2(3氢)-酮的制备方法
CN103214423B (zh) 2013-03-20 2016-03-16 北京颖泰嘉和生物科技股份有限公司 一种丙烯酸酯类化合物的制备方法
CN103265496B (zh) 2013-05-16 2015-02-25 北京颖泰嘉和生物科技有限公司 一种嘧菌酯的制备方法
TWI621614B (zh) 2013-05-28 2018-04-21 科麥農股份有限公司 4,6-雙(芳氧基)嘧啶衍生物的製備方法
CN103467387B (zh) 2013-09-05 2016-03-16 北京颖泰嘉和生物科技股份有限公司 一种制备嘧菌酯及其中间体的方法
WO2015102016A1 (en) * 2013-12-31 2015-07-09 Bhagiradha Chemicals & Industries Limited Process for the preparation of methyl 2-[2-(6-chloropyrimidin-4-yloxy) phenyl]-3,3- dimethoxypropionate
CN104311493B (zh) * 2014-09-16 2016-08-24 重庆紫光国际化工有限责任公司 嘧菌酯的合成方法
CN104557825B (zh) * 2015-01-04 2016-06-15 尹山红 一种回收3-(α-甲氧基)-亚甲基苯并呋喃-2(3氢)-酮的方法
CN104926736B (zh) * 2015-05-29 2019-05-17 重庆紫光化工股份有限公司 一种嘧菌酯及其中间体的合成方法
CN104974097B (zh) * 2015-05-29 2018-04-17 重庆紫光化工股份有限公司 一种嘧菌酯的合成方法
CN105968057B (zh) * 2016-05-13 2019-03-26 安徽广信农化股份有限公司 一种嘧菌酯的合成工艺
CN107353255A (zh) * 2017-06-29 2017-11-17 上海应用技术大学 一种嘧菌酯中间体的合成方法
CN109721545B (zh) * 2017-10-31 2020-09-11 南通泰禾化工股份有限公司 一种嘧菌酯中间体的制备方法
CN110294716B (zh) 2018-03-23 2021-05-07 帕潘纳(北京)科技有限公司 一种嘧菌酯及其中间体的制备方法
CN108558818B (zh) * 2018-04-28 2020-08-28 帕潘纳(北京)科技有限公司 一种甲氧甲烯基化合物的制备方法
TWI705961B (zh) * 2018-11-28 2020-10-01 興農股份有限公司 亞托敏的製備方法
CN112574125A (zh) * 2020-12-01 2021-03-30 维讯化工（南京）有限公司 一种提高嘧菌酯转化率的方法
CN116239540A (zh) * 2021-12-08 2023-06-09 南通泰禾化工股份有限公司 一种嘧菌酯中间体的制备方法及其应用
CN118084805A (zh) 2022-05-26 2024-05-28 安徽广信农化股份有限公司 一种制备嘧菌酯及其中间体的方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ213630A (en) * 1984-10-19 1990-02-26 Ici Plc Acrylic acid derivatives and fungicidal compositions
DE3789117T2 (de) * 1986-04-17 1994-05-26 Zeneca Ltd Fungizide.
GB8903019D0 (en) * 1989-02-10 1989-03-30 Ici Plc Fungicides
GB8908875D0 (en) * 1989-04-19 1989-06-07 Ici Plc Fungicides

Also Published As

Publication number Publication date
CN1040749C (zh) 1998-11-18
CN1062139A (zh) 1992-06-24
IE20010171A1 (en) 2003-03-05
IL127167A (en) 2002-12-01
MY107905A (en) 1996-06-29
IE913753A1 (en) 1992-05-20
IL117709A0 (en) 1996-07-23
CZ85293A3 (en) 1994-04-13
EP0592435A1 (en) 1994-04-20
SK281055B6 (sk) 2000-11-07
AU646313B2 (en) 1994-02-17
CA2347599C (en) 2006-01-31
HU9301296D0 (en) 1993-08-30
ES2175860T3 (es) 2002-11-16
CA2347599A1 (en) 1992-05-17
IL99884A (en) 1999-05-09
US5847138A (en) 1998-12-08
DE69132971D1 (de) 2002-05-02
DE69132318D1 (de) 2000-08-17
CZ164996A3 (cs) 1998-02-18
EP0940394B1 (en) 2002-03-27
WO1992008703A1 (en) 1992-05-29
CA2095848A1 (en) 1992-05-17
DK0592435T3 (da) 2000-09-18
CA2095848C (en) 2002-03-26
SK48393A3 (en) 1993-10-06
DE69132318T2 (de) 2000-11-30
BR9107087A (pt) 1994-03-22
GR3034428T3 (en) 2000-12-29
ES2148155T3 (es) 2000-10-16
CN1219537A (zh) 1999-06-16
IL117709A (en) 1999-12-31
ATE194601T1 (de) 2000-07-15
PT99509B (pt) 1999-04-30
KR100242581B1 (ko) 2000-03-15
RO111078B1 (ro) 1996-06-28
GB9122430D0 (en) 1991-12-04
JPH06502173A (ja) 1994-03-10
PT99509A (pt) 1992-10-30
EP0940394A1 (en) 1999-09-08
NZ248281A (en) 1994-06-27
DK0940394T3 (da) 2002-07-01
DE69132971T2 (de) 2002-09-12
NZ240438A (en) 1994-06-27
HU213186B (en) 1997-03-28
CZ283215B6 (cs) 1998-02-18
IL99884A0 (en) 1992-08-18
ATE215077T1 (de) 2002-04-15
CN1096454C (zh) 2002-12-18
AU8870891A (en) 1992-06-11
KR100242580B1 (ko) 2000-03-15
BG62047B1 (bg) 1999-01-29
KR100231969B1 (ko) 1999-12-01
BG97737A (bg) 1994-03-31
PH31039A (en) 1997-12-29
JP3127159B2 (ja) 2001-01-22
HUT70593A (en) 1995-10-30
EP0592435B1 (en) 2000-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ281966B6 (cs) Způsob výroby pyrimidinových sloučenin
US4723011A (en) Preparation of substituted and disubstituted-pyridine-2,3-dicarboxylate esters
US5760250A (en) Process for the preparation of 3-(α-methoxy)methylenebenzofuranones and intermediates therefor
CZ283077B6 (cs) Způsob přípravy dialkyl-2,3-pyridindikarboxylátu a jeho derivátů z alfa,beta-nenasyceného oximu a aminobutendioátu
KR100585407B1 (ko) 피리딘-2,3-디카복실레이트 화합물의 제조를 위한 방법 및중간체
EP0794177B1 (en) Process for the preparation of unsymmertical 4,6-Bis (aryloxy pyrimidine compounds
HU212196B (en) Process for the preparation of 2-alkoxymethyl-acrolein
US5017705A (en) Production of 3,5,6-trichloropyridin-2 ol and novel intermediates thereof
JPH02289563A (ja) ｏ―カルボキシピリジル―およびｏ―カルボキシキノリルイミダゾリノンの改良製造法
EP0578849B1 (en) Process for the preparation of 1,3-dioxane-4,6-dione derivates
CZ259498A3 (cs) Způsob přípravy amidů a esterů heteroarylkarboxylových kyselin
PL168159B1 (pl) Sposób wytwarzania związków pirymidynowych
KR880001850B1 (ko) 5-플루오로 피리돈 유도체의 제조방법
RU2159239C2 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-(α-МЕТОКСИ)МЕТИЛЕНБЕНЗОФУРАНОНОВ
JP4055246B2 (ja) ５−クロロ−６−（α−フルオロアルキル）−４−ピリミドン及びその製法
JPS62249970A (ja) ピリドン−３−カルボキサミド化合物の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20111112